MX2008009177A - Metodo para tratar vaginitis atrofica. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a un método y a una composición farmacéutica útiles para tratar una condición que responde a terapia de reemplazo hormonal. Específicamente, la invención está relacionada con el tratamiento a largo plazo de síntomas asociados con vaginitis atrófica. La composición contiene cantidades efectivas de un estrógeno, un compuesto de progesterona y un vehículo, portador y/o diluyente aceptados farmacéuticamente.

Description

M ÉTODO PARA TRATAR VAGINITIS ATRÓFICA Referencia cruzada con solicitudes relacionadas La presente solicitud reclama prioridad , bajo el código estadounidense 35, Sección 1 19, respecto a la solicitud provisional estadounidense número 60/760,440, presentada el 20 de enero del 2006, cuya descripción se incorpora aquí, en su totalidad , mediante referencia. Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que utilizan una combinación de un estrógeno y progesterona como terapia vaginal para el tratamiento de síntomas asociados con la vaginitis atrófica . Antecedentes de la invención La vaginitis atrófica es una enfermedad dependiente de hormonas, que involucra al tracto genital y el tracto urinario bajo. Generalmente, la vaginitis atrófica se vuelve evidente durante o después de la menopausia, y los síntomas se incrementan con la edad . Los síntomas relacionados con el envejecimiento urogenital se deben a pérdida de estrógenos por el agotamiento folicular en el ovario menopáusico . Esta pérdida de estrógeno es causa de la mayoría de los cambios genitales anatómicos, citológicos, bacteriológicos y fisiológicos que ocurren en la vagina y en el tracto urinario bajo. Con la pérdida de estrógenos, la vagina se acorta, se hace más estrecha, y las paredes vaginales se vuelven más delgadas, menos elásticas y de un color más pálido. Numerosos síntomas acompañan a estos cambios. Colectivamente, el complejo de síntomas vaginales es conocido como vaginitis atrófica. A diferencia de los síntomas vasomotores, los problemas relacionados con atrofia, tales como la dispareunia, ardor y vaginitis crónica, no desaparecen con el tiempo. La irritación y el ardor son frecuentemente resultado de una descarga crónica ocasionada por las elevaciones de pH y cambios bacteriológicos de la cavidad vaginal . El escozor, que con frecuencia interfiere con un sueño reparador, da como resultado el adelgazamiento e inflamación de la capa epitelial vulvo-genital . La presión vaginal puede deberse a la atrofia de los ligamentos de soporte pélvico, como respuesta a una reducción en el colágeno de los tejidos. Se produce resequedad vaginal , puesto que la vagina atrófica produce menos secreciones. Por esta razón , la superficie vaginal se vuelve fibrosa, con hemorragia local , ulceraciones y sangrado, el cual ocurre con frecuencia después de trauma mínimo.

Se ha sugerido que aproximadamente el 50% de mujeres sanas por encima de los 60 años de edad presentan síntomas relacionados con atrofia vaginal (losif et al . , Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinavica 1 984; 63: 257-60). Dennerstein y sus colegas examinaron la permanencia de la resequedad vaginal entre 438 mujeres durante un periodo de seguimiento de 7 años, y descubrieron que la resequedad vaginal comienza a aparecer antes de la perimenopausia, aumenta durante el periodo perimenopáusico temprano, y aumenta significativamente 2 ó 3 años después de la menopausia (Dennerstein et al . , Obstet Gynecol 2000; 96: 351 -358). En general , en aproximadamente 45% de las mujeres menopáusicas, la atrofia vaginal puede manifestarse de forma cl ínica como un síndrome de resequedad vaginal , escozor, irritación y dispareunia (Bygdeman et al . , Maturitas 1 996; 23:259-63). Los síntomas vaginales van en gravedad desde una molestia menor, hasta ser debilitantes. En los Estados Unidos, 20 millones de mujeres que se someten a terapia hormonal con estrógenos, tendrán síntomas socialmente incapacitantes relacionados con la atrofia urogenital (Samsioe, Am J Obstet Gynecol 1 998; 1 78: S245-S249). Los cambios epiteliales en la vejiga son similares a aquellos que ocurren en la vagina, y dan como resultado tejidos delgados, pálidos y fibrosos. Específicamente, los síntomas bajos urinarios incluyen disuria, frecuencia, urgencia e incontinencia (Simunic, et al . Int J Gynaecol Obstet 2003; 83: 1 87-1 97). Al menos un síntoma es reportado por 40% de las mujeres menopáusicas (Barlow, et al . Maturitas 1997; 27: 239-247). La vejiga hiperactiva es un síndrome cl ínico definido como "urgencia" o "frecuencia" con o sin incontinencia , generalmente con nocturia frecuente (Abrams, et al . Neurourol Urodyn 2002; 21 : 1 67-1 78). Se ha demostrado que la vejiga hiperactiva tiene un impacto negativo en la calidad de vida . La disfunción sexual , la cual incluye la pérdida de apetito sexual , reducción en la frecuencia de actividad sexual y reducción en la satisfacción sexual es más común en mujeres con vejiga hiperactiva (Yip, et al . Am J Obstet Gynecol . 2003; 1 88: 1 244-1248). La nocturia que se experimenta con frecuencia con la vejiga hiperactiva disminuye la calidad del sueño (Stewart, et al . World J Urol . 2003; 20: 237-336). Subsiguientemente, se ha demostrado que el aumento en la necesidad de orinar por la noche aumenta el riesgo de caer y fracturarse la cadera en mujeres mayores que padecen osteoporosis (Brown , et al. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 721 -725). La vejiga hiperactiva también impone una pesada carga funcional a toda la comunidad de servicios de salud . En los Estados Unidos, los costos totales asociados con vejiga hiperactiva son mayores a 9 mil millones de dólares anuales (Hu , et al . BJU Int. 2005; 96(suppll): 43-45). Las opciones actuales de tratamiento para vejiga hiperactiva incluyen la observación/no tomar acciones, toallas sanitarias/pañales, terapia médica, estimulación sacra y reconstrucción quirúrgica. El manejo más común de una vejiga hiperactiva consiste en administrar un relajante de músculos lisos, como pueden ser los agentes antimuscarínicos, que actúe directamente en el músculo liso. Se sabe que los tratamientos existentes presentan una cantidad de efectos secundarios, limitando así su uso debido a la descontinuación del agente. Los efectos secundarios potenciales de todos los agentes antimuscarínicos incluyen la inhibición de secreciones salivales (boca seca), de la movilidad intestinal (estreñimiento), bloqueo de los músculos del esfínter del iris y músculo ciliar del lente (visión borrosa), somnolencia , disfunción cognitiva e inhibición de la actividad de las glándulas sudoríparas. En general , los agentes antimuscarínicos en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho deberían utilizarse con cuidado, así como también en pacientes con padecimientos de obstrucción de salida de vejiga y motilidad gástrica. Para un resumen de datos sobre situaciones negativas, consulte la Tabla 1 . Tabla 1. Situaciones adversas para agentes antimuscarínicos en comparación con placebos Fármaco y Calquier Visión Boca Retención Estreñimiento Maree Dispepsia dosis AE* borrosa seca urinaria* 2.4 Tolterodina IR X X X X (1.5, X X 2 mg 4.0) 3.6 Tolterodina IR X X X X (2.9, X X 4 mg 4.4) 2.9 Tolterodina IR X X X X (2.3, X X 4 mg 3.7) Oxibutinina IR X X X 5-7.5 mg 3.3 Oxibutinina IR 1 .4 (1.1 , 1.7 (1.1 , 3.3 (1 .5, 5.9 (1.9, X X (2.3, 8.8-15 mg 1.7) 2.6) 7.1 ) 17.0) Oxibutinina X X X X X TDS 3.9 mg 2.2 Darifenacina 1.2 (1.1, 2.2(1.1, 4.1) (1.3, X 7.5 mg 1.5) 3.9) 2.9 Darifenacina 1.4 (1.1, 3.2(1.0, 2.4(1.5, 3.9) (1.7, 15 mg 1.6) 10.2) 1.8) 3.0 Solifenacina 5 X X 2.9(1.5, 5.7) (1.9, X mg 4.6) 5.8 Solifenacina 2.4(1.3, X 4.4(2.4, 8.3) (3.6, X 10 mg 4.2) 9.3) 3.2 1.5 (1.0, Trospio 40 mg 2.1 (1.4, 3.2) X (2.4, 2.1) 4.2) Todas las celdas con datos reportan razones de riesgo relativo estadísticamente significativas que favorecen al placebo. Celdas vacías = los datos no fueron adecuados para metanálisis. X = No hubo diferencia estadísticamente significativa para la intervención en comparación con Placebo * Diferenciación de prueba De: Chapple C. Eur. Urol.2005, 48:5-26.

Se ha demostrado que el uso de la hormona estriol reduce drásticamente las infecciones del tracto urinario, así como la incontinencia urgente, mejorando así marcadamente la calidad de vida de las pacientes mayores (Molander et al . , Maturitas 1 990; 1 2: 1 1 3-1 20; Samsioe et al . , Maturitas 1985; 7: 335-342; y Luisi et al . , Maturitas 1980; 2: 31 1 -9). La terapia con estriol reestableció la flora vaginal premenopáusica en mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario, reduciendo el requerimiento de antibióticos en hasta 1 6 veces, en comparación con las que no fueron complementadas (Brandberg et al . , Acta Obstet Gynecol Scand 1 984; 140:33). Además de las infecciones del tracto urinario , se piensa que la deficiencia de estrogenos observada durante la menopausia afecta el control urinario al reducir la presión de cierre uretral y aumentar la conciencia de vejiga llena, ocasionando así inconti nencia de urgencia o una vejiga hiperactiva (Cardoza, et al. Gynecol Endocrinol 1 995; 9: 75-84). Las mujeres menopáusicas se benefician de la terapia de estrogenos porque ella mejora la vasculatura del cuello de la vejiga y la mucosa de la uretra. Estudios previos han demostrado la presencia de receptores de estrogenos en el trígono y en la uretra próxima (Cardoza, et al . Gynecol Endocrinol 1 995; 9: 75-84; Versi E. Clin Obstet Gynecol 1 990; 33: 392-7). Estos hallazgos proporcionan evidencia de una acción directa de estrógeno en el tracto urinario bajo, que fue subsiguientemente considerado importante en la patogénesis y manejo del control urinario en mujeres con menopausia.

Desafortunadamente, solamente un pequeño porcentaje, aproximadamente 10 por ciento de quienes se beneficiarían de la terapia de estrógenos de hecho la reciben por muchas razones. Por ejemplo, las mujeres se avergüenzan de contar a su doctor o profesional del cuidado de la salud que presentan síntomas vaginales, tales como coito doloroso (Notelovitz, Intl J Gyn Obstet 1 997 ; 59:S35-9). Las mujeres también son renuentes a tomar terapia de reemplazo hormonal debido a los resultados de una prueba cl ínica reciente,. El impacto dañino de la terapia de reemplazo hormonal se volvió evidente para la comunidad de servicios de salud en su totalidad , y para el público en general , en base a los resultados del estudio PEPI (Writing Group for the PEPI Tiral, Effectos of hormone replacement therapy on endomerial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestrin I nterventions ("PEPI" Trial, JAMA 1996; 275: 370-5). Las pacientes en los estudios PEPI fueron clasificadas aleatoriamente en forma de doble ciego, controlado por placebo, con tres años de seguimiento. El estudio analizó los efectos de reemplazo hormonal de toma oral en una cantidad de parámetros, incluyendo su actividad en el endometrio. El estudio involucró a 596 mujeres que fueron asignadas específicamente de forma aleatoria, ya sea a placebo, estrógeno solamente, o alguno de los tres grupos de tratamiento con régimen de estrógeno/progesterona. Los datos históricos revelaron que diez ( 1 0%) por ciento de las mujeres que toman terapia de estrógenos no opuesta (equivalente a 0.625 mg estrógeno equino conjugado (CEE)) desarrollaría hiperplasia compleja o típica en menos de un año. Combinar CEE con progesterona cíclica o continua protegió el endometrio de cambios hiperplásticos asociados con la terapia de solamente estrogenos por si sola . Este estudio representó la primera demostración inequívoca de la importancia de desarrollar y optimizar la terapia de combinación utilizando regímenes de dosis que se seleccionan por seguridad y eficacia. El concepto de administrar un estrógeno vaginal con progesterona para evitar la hiperplasia endometrial , es menos aceptado por la comunidad médica, a pesar de un importante aumento sistemático de los niveles de estrógeno en el suero (Martin et al . , JAMA 1979; 142 : 2699-700; Mandel et al. , J Clin Endocrinal Metab 1 983; 57: 1 33-9). Tourgeman y sus colegas reportaron niveles de estradiol 1 0 veces más altos en suero después de administración vaginal contra administración oral de estradiol , mientras que las concentraciones endometriales fueron setenta veces más altas con exactamente la misma dosis (Tourgeman et al. , Am J Obstet Gynecol 1 999; 1 80: 1480-1483). La observación de una elevación significativa en los receptores de progesterona después de la terapia de administración de estriol y estradiol por vía vaginal apoya aun más la observación de su efecto estrogénico en el endometrio. El número de aumento de receptores de progesterona se reconoce como señal bioqu ímica para influencia estrogénica prolongada en tejidos sensibles a los estrogenos (Leavitt et al . , Ann . N .Y. Acad . Sci . , 286, 210-25; Horwitz et al . , J Biol . Chem. 1978, 253:2223-8; Clark, J . H . y Peck, E.J . , Iri: Female Steroids, Receptors and Function 1 979 , (Gross et al. (eds), Berlín: Springer Verlag) p. 1 03-1 4). Un efecto estrogénico en el endometrio puede apreciarse con el método anticonceptivo de anillo vaginal , que se utiliza en mujeres fértiles (Timmer et al . , Clin Pharm 2000; 39:233-242). Las hormonas son absorbidas rápida y continuamente cuando el anillo está colocado dentro de la vagina. La biodisponibilidad del etinilestradiol en el anillo vaginal después de la administración vaginal es de aproximadamente 55.6% , lo cual es comparable con la administración oral de etinilestradiol . Por esta razón , es evidente que los anticonceptivos por vía vaginal tienen absorción sistemática, al igual que la terapia de reemplazo hormonal por vía vaginal . Está bien documentado que la terapia de estrógeno vaginal ha sido asociada con proliferación endometrial e hiperplasia (Luisi et al. , Maturitas 1 980; 2: 31 1 -9; Windholm et al . , Ann Chir Gynaecol Fenn 1 974; 63: 1 86-90). Como resultado, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) ha recomendado terapia concomitante de progestina para mujeres que reciben un estrógeno vaginal (ACOG, Hormone replacemente therapy 1992. ACPG technical bulletin número 93. , Washington , D.C. ). Recientemente, la ACOG sugirió utilizar una dosis más baja de estrógeno (0.3 mg) de estrógeno equino conjugado (Premarin®), que también es conocida como formulación de baja potencia (ACOG , Genitourínary Tract Changes 2004, Vol . 104, Suplemento No. 4, Washington D.C. ). La meta era administrar estrógenos esperando que este régimen se asociaría con una baja incidencia de patología endometrial , pero desafortunadamente, esto ha fallado al tratar de obtener un beneficio clínico. Los datos utilizando una dosis baja de 0.3 mg de estrógeno equino conjugado (CEE) administrado por vía vaginal sugiere que las mujeres que utilizan aun una dosis baja de estrógeno vaginal no opuesta pueden presentar un aumento en el riesgo de carcinoma endometrial por uso de largo plazo (Handa, et al. , Obstet Gynecol 1994; 84: 21 5-8). Los datos utilizando CEE por vía oral demostraron un aumento en índices de incidencia de hiperplasia endometrial relacionada con la dosis de 3.17% (estrógenos orales conjugados 0.3 mg/d ) a 14.9% (estrógenos orales conjugados 0.45 mg/d) a 27.7% (estrógenos orales conjugados 0.625 mg/d) en un plazo de dos años. (Utian et al. , Fértil Steril 2001 ; 75: 1 065-79). Debido a reportes sobre el efecto de Premarin® sobre el endometrio, la información del producto en la guía de prescripción continúa recomendando que los médicos administren progesterona en conjunto con estrógeno con la finalidad de eliminar cualquier tejido uterino que pudiera haberse acumulado como resultado de terapia de estrógeno no opuesta . También resulta evidente que no existe una incidencia más baja de patología endometrial con el uso de otras formulaciones de estrógenos no opuestas de baja potencia, como recomienda la ACOG . Esto es apoyado por la observación histórica de úteros de mujeres que se sometieron a histerectomías. La aplicación vaginal durante tres d ías de estriol (0.5 mg de estriol ) o estradiol (0.05 mg de estradiol ) contribuyó a la sobreestimulación del endometrio con formulaciones de baja potencia (Van Haaften et al . , Gynecol . Endocrinol 1 997 ; 1 1 : 1 75-1 85). Los datos que indican un efecto estrogénico de aplicación vaginal de estriol (0.5 mg durante 1 6 d ías) en el útero, apreciados mediante escaneo con microscopio electrónico apoyan aun más el argumento de que las formulaciones no opuestas de baja potencia y administración vaginal pueden tener un efecto endometrial adverso (Englund et al . , Acta Obstet. Gynecol . Scand. 1982, 1 06 (Supl .): 23-6). Un estudio con mujeres con prolapso uterino que esperaban una histerectomía , que padecían atrofia endometrial determinada mediante un examen histológico, fueron tratadas con 2 mg de estriol por vía oral diariamente durante un promedio de 3 semanas antes de la histerectomía. En un examen histológico de los úteros después de la histerectom ía, existieron cambios hiperplásticos en 70.8% de las mujeres (Montoneri et al . , Clin Exp Obst Gyn 1 987, 1 4: 1 78-1 81 ). La evidencia continúa demostrando un aumento en el riesgo relativo de cáncer endometrial en mujeres postmenopáusicas que utilizan estriol oral . El riesgo relativo aumento con la, duración del uso, y existió un aumento mayor en el riesgo relativo para hiperplasia endometrial atípica con un índice de probabilidad de 1 .0 para los casos donde nunca se utilizó y los expuestos a las hormonas por menos de 5 años tuvieron un índice de probabilidad de 2.2. Existió un índice de probabilidad de 8.3 cuando el tratamiento fue mayor a 5 años. En el mismo estudio con formulación de baja potencia administrada por vía vaginal , existió un índice de probabilidad de 1 .0 para casos en que nunca se utilizó en comparación con la tasa de probabilidad de 2.3 para hiperplasia atrófica con al menos cinco años de uso (Weiderpass et al , Lancet 1 999: 353: 1 824-8). Más evidencia ha mostrado un aumento en el riesgo de hiperplasia endometrial después del uso vaginal de formulaciones de baja potencia (Barensten et al . , Eur J Obst & Gyn and Reprod Bio 1 997; 71 : 293-7; Kelsey et al. , Am J Epidemiol 1 982; 1 1 6: 333-42). Por lo tanto, debido a reportes sobre el efecto de formulaciones de baja potencia sobre el endometrio, se recomienda que los médicos receten progesterona en conjunto con terapia de estrógeno con la finalidad de eliminar cualquier tejido uterino que pueda haberse acumulado como resultado de la formulación de baja potencia (Head , Alt Med Rev 1998; 8(2): 1 01 -1 1 3). En general , es deseable utilizar estrógeno para tratar una variedad de padecimientos endocrinológicos. Sin embargo, es bien conocido que estos compuestos no son adecuados para administración oral debido al efecto y metabolismo de primer paso . Estas hormonas son transportadas por el sistema portal al hígado, llevando al metabolismo y rápida eliminación de estrógenos. Debido al metabolismo de los ingredientes activos en el hígado, la administración oral efectiva ha requerido niveles de dosis excesivamente altos. En el pasado , diferentes rutas de administración se han desarrollado para intentar mejorar la seguridad y la eficacia. El desarrollo de numerosos derivados esteroidales de estrógeno administrado parenteralmente, mediante inyección, transvaginal (cremas, tabletas y anillos silásticos), transdérmica (parche), y perlas subcutáneas, intranasal y percutáneos (gel ) ha llevado a los productos a evitar el metabolismo de primer paso. Esto ha llevado a la capacidad de administrar esteroides cl ínicamente efectivos. En el pasado, el uso común del estrógeno y progesterona para tratar menopausia ha involucrado administración secuencial . Este método de administración ha sido pobremente tolerado porque con frecuencia da como resultado sangrado al retirarlo, experi mentado por la paciente como periodo menstrual , y por lo tanto, no muy tolerado, con frecuencia llevando a descontinuar la terapia . Desafortunadamente, las pacientes se ven forzadas a sufrir, debido a la inaceptabilidad del tratamiento. En cambio, un régimen continuo de terapia de combinación hormonal , se ha utilizado en un intento para reducir la incidencia de sangrado al dejar el tratamiento, y lograr a amenorrea. El sangrado es una preocupación importante de las mujeres maduras postmenopáusicas. Es menos probable que un régimen continuo en este grupo de mujeres presente sangrado, y por lo tanto mantiene los beneficios de la terapia de reemplazo hormonal. Con el avance de la edad de la población estadounidense, amplificado por la entrada de la generación Baby-Boom a sus años climatéricos, la necesidad de terapia segura y efectiva de reemplazo hormonal es imperativa e importante para atender a la salud y bienestar de las mujeres maduras. La CDC reportó en 2004 un marcado incremento en el número de mujeres maduras con SI DA (AI DS Policy LAW 2004 Mar 26; 1 9 (6): 4). Desde 1 991 , los casos de SI DA entre personas de 50 años o mayores han aumentado drásticamente en más de 22 por ciento, de acuerdo con un reporte por parte de los Centros de Control de Enfermedades y Prevención . Este aumento podría explicarse debido a que hay más mujeres sexualmente activas entrando a sus años climatéricos con un diagnóstico de vaginitis atrófica. Datos recientes en mujeres han sugerido fuertemente la relevancia de una vagina atrófica y la tasa aumentada de infección por VI H . Smith y colegas demostraron que los animales tratados con estriol se vieron altamente protegidos contra transmisión vaginal de VIS (8.3% de tasa de infección) en comparación con animales tratados solamente con crema base (75% de tasa de infección) (Smith et al . , AI DS 2004; 1 8: 1 637-1 643). En datos humanos, las mujeres con niveles suprimidos de estrógeno tuvieron un incremento de dos a tres veces en el índice de infección de VI H (Martin et al. , J Infect D * is 1 998, 1 78: 1 053-1 059). Los datos humanos y los datos derivados en el modelo en macacos sustentan la hipótesis de que el epitelio vaginal es una barrera natural e importante contra la infección por VI H en mujeres, y que las alteraciones hormonales de esta barrera pueden mejorar sus efectos de protección (del estrógeno). Este registro combinado de seguridad de estriol en mujeres y datos sobre factores de riesgo de transmisión vaginal de VI H sustenta el uso de estriol vaginal en mujeres que tienen bajos niveles de estrógeno, para reducir su riesgo de transmisión heterosexual. Existe una clara necesidad en la técnica por proporcionar una terapia hormonal de administración vaginal efectiva y segura para tratar síntomas de la menopausia, incluyendo vaginitis atrófica, y que evite los efectos adversos asociados con la absorción sistémica de largo plazo de una terapia local no opuesta de terapia de estrógenos, y que aminore los eventos adversos que acompañan a los agentes antimuscarínicos. La ruta preferida de administración para tratar síntomas relacionados con la vaginitis atrófica sería ¡ntravaginal, puesto que se trata del tejido objetivo, y existe un efecto local directo sobre el tracto urinario bajo. Sin embargo, el efecto de la combinación de progesterona y estrógeno suministrados vaginalmente como terapia de reemplazo hormonal en una unidad de dosis única es desconocido; una formulación activa intravaginal que contenga estrógeno y progesterona en una sola unidad de dosis nunca ha sido desarrollada. La presente invención , basada en nuevas observaciones clínicas, atiende a esta necesidad al proporcionar una novedosa composición farmacéutica que combina estrógeno y progesterona en forma de dosis de una sola urédad . Más aún, la invención describe una formulación seguía y clínicamente efectiva necesaria para tratar síntomas de vajpiitis atrófica, dando como resultado menopausia quirúrgica , menopausia iatrogénica, menopausia natural y padecimientos que llevan a amenorrea (con presencia de útero) manifestándose nomo menopausia. Breve descripción de la invención La invención sé reviere a una composición farmacéutica que es efectiva en el tratamiento de síntomas urogenitales asociados con vaginitis atrófica. La composición farmacéutica contiene cantidades efectivas de un compuesto de estrogeno, preferiblemente estriol micronizado, y un compuesto de progesterona, preferiblemente progesterona micronizada. La cantidad efectiva de progesterona es efectiva para reducir el riesgo concomitante de efectos uterinos adversos asociados con la administración a largo plazo de estrógenos no opuestas. La composición puede también contener portadores, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere además a un método para tratar síntomas urogenitales asociados con vaginitis atrófica . El método incluye la administración de una composición farmacéutica que contiene cantidades efectivas de un compuesto de estrogeno, un compuesto de progesterona y portadores, vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El método para tratar vaginitis atrófica reduce sustancialmente el riesgo concomitante de efectos uterinos adversos asociados con administración no opuesta de estrógenos. En una modalidad específica, la administración de la composición se continúa durante al menos 3 meses, al menos 6 meses, preferiblemente al menos 1 2 meses, más preferiblemente durante al menos 1 8 meses e idealmente durante un periodo mayor a 24 meses. En la modalidad específica , la composición se administra como un supositorio vaginal . En otra modalidad , la composición se administra como crema vaginal . Estos y otros aspectos de la invención se discuten en mayor detalle en la descripción y los ejemplos. Descripción detallada de la invención La presente invención ventajosamente proporciona un método y una composición farmacéutica en el tratamiento de síntomas asociados con padecimientos de deficiencia hormonal que responden a estrógeno, tales como vaginitis atrófica. La presente invención proporciona un régimen de tratamiento de largo plazo, por ejemplo, mayor a tres meses de tratamiento continuo, hasta más de 24 meses de tratamiento continuo, y que minimice y/o evite riesgos a la salud asociados con terapias de reemplazo hormonal . La invención se basa, en parte, en la excelente eficacia y seguridad del estriol , con progesterona micronizada , en el tratamiento de vaginitis atrófica. Los términos utilizados en esta especificación generalmente tienen sus significados ordinarios en la materia, dentro del contexto de la presente invención y en el contexto específico en que cada término se utiliza. Ciertos términos se definen a continuación para proporcionar gu ía adicional para describir las composiciones y métodos de la invención, y como fabricarlos y utilizarlos. Defin iciones El término "aproximadamente" significa dentro de un rango de error aceptable para el valor específico, determinado por una persona de conocimientos ordinarios en la materia , que dependerá en parte de cómo dicho valor es medido y determinado , es decir, las limitaciones del sistema de medida. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 3 o más de 3 desviaciones estándar, como se practica en la técnica . Alternativamente, "aproximadamente" puede significar un rango de hasta 20% , preferiblemente de hasta 10%, más preferiblemente de hasta 5% , y aun más preferiblemente hasta 1 % de un valor dado. Alternativamente, y específicamente con respecto de sistemas o procesos biológicos, el término puede significar dentro de un orden de magnitud, preferiblemente dentro de 5 veces, y más preferiblemente dentro de 2 veces un valor. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares que "son generalmente consideradas seguras" (GRAS), por ejemplo, que son fisiológicamente tolerables y que comúnmente no producen una reacción alérgica o similar, como puede ser molestia gástrica, mareos o similares, cuando se administra a un animal . Preferiblemente, como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia regulatoria federal o un gobierno estatal , o incluido en la Farmacopea estadounidense, u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con que se administra el compuesto. Dichos portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, debido a su alta insolubilidad en agua, aceites, incluyendo los de petróleo, animal , vegetal o de origen sintético, tales como el aceite de cacahuate, el aceite de soya , aceite mineral , aceite de ajonjol í o similares. Se puede utilizar portadores tales como micelos o dextranos para suministrar el agente en una solución o suspensión acuosa . Los portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E .W. Martin . El término "cantidad", como se utiliza aquí se refiere a la cantidad o concentración, como sea apropiado para el contexto. En la presente invención , la cantidad efectiva de un compuesto de estrógeno se refiere a una cantidad suficiente para tratar síntomas asociados con vaginitis atrófica . La cantidad efectiva de un compuesto de progesterona se refiere a una cantidad suficiente para contrarrestar los efectos proliferantes no deseados del compuesto de estrógeno. La cantidad efectiva de un fármaco que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía de acuerdo con factores tales como la potencia del fármaco en particular, la ruta de administración de la formulación y el sistema médico utilizado para administrar la formulación. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco específico puede ser seleccionada por los expertos en la materia con la debida consideración de dichos factores. Como se utiliza aquí, el término "urogenital" se refiere al tracto genital y al tracto urinario bajo, que son todos parte del síndrome de vaginitis atrófica.

Formulación farmacéutica Compuestos de estrógeno Un "estrógeno" o "compuesto de estrógeno" se define aquí como cualquiera de las estructuras descritas en la 1 1 a edición de "Steroids" , de Steroids Inc. , Wilton N . H . , incorporado aquí mediante referencia . Incluidos en esta definición se encuentran los estrógenos no esferoidales descritos en la referencia antes mencionada. Otros compuestos de estrógenos incluidos en esta definición son los derivados de estrógenos, metabolitos de estrógeno, precursores de estrógeno y moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM ). También se incluye a las mezclas de más de un estrógeno o compuesto de estrógeno. Los ejemplos de dichas mezclas de proporcionan en la Tabla I I de la patente estadounidense número 5,554,601 (consultar columna 5). Los ejemplos de estrógenos que tienen utilidad ya sea solos o en combinación con otros agentes se proporcionan, por ejemplo, en la patente estadounidense 5,554,601 . El ß-estrógeno es el ß-isómero de compuestos de estrógeno. El -estrógeno es el a-isómero de compuestos de estrógeno. El término "estradiol" es ya sea a ó ß-estradiol , a menos que se identifique específicamente. El término "E2" es sinónimo de ß-estradiol , 1 7ß-estradiol , y ß-?2. a?2 y a-estradiol es el a-isómero de ß?2 estradiol . En una modalidad específica, el compuesto de estrógeno es estriol, preferiblemente estriol micronizado. El estriol es una hormona sexual esteroidea de origen natural . Se trata de un estrógeno endógeno, formado principalmente mediante metabolismo periférico de estrogenos de ovario. El estradiol secretado en los ovarios se oxida reversiblemente en estrona, ambos pueden convertirse irreversiblemente en estriol . La mayoría del estriol proviene de la estrona , aunque los datos han reportado una conversión directa de androsteneidona a estriol sin pasar a través de la reserva de sangre de estrona. Como sucede con otros estrogenos, el estriol se enlaza a receptores intranucleares después de difundirse a lo largo de las membranas celulares/nucleares, con una activación subsiguiente de síntesis de ARN para mensajero selectivo; las proteínas/enzimas producidas mediante dicho efecto regularon la actividad celular hormonal específica. Aunque de forma diferente a como sucede con otros estrogenos, el estriol no se enlaza a la blobulina enlazante de hormonas sexuales (SHBG), solamente una parte del estradiol circulante se encuentra disponible para entrar en las células. Por otra parte, el estriol presenta una afinidad mucho más baja para enlazarse a SHBG; por lo tanto, un porcentaje mayor se encuentra disponible para actividad biológica. El estriol se describe químicamente como 16-alfa, 1 7-beta estra 1 ,3,5 ( 1 0) trieno 3, 16, 1 7-triol . Presenta una fórmula empírica de Ci 8H2403 y un peso molecular de 2.88.38. La forma estructural es: La potencia estrogénica parece ser específica al tejido. El efecto corriente debajo de activación de receptores de estrógeno depende de los ligandos (McKenna et al. , Endocr Rev 1 999 ; 20: 321 -44; Kuiper et al . , Endocrinology 1 997; 1 38:863-70). Además, el complejo resultante de ligando/receptor no es reconocido en la misma forma por todas las células, lo cual se debe en parte al patrón de genes activos y a los reguladores conjuntos de receptores de esteroides, los cuales modulan el receptor de estrógeno (ER) de expresión genética. Este hallazgo explica cómo es que los ligandos diferentes de ER (estriol , tamoxifén y estradiol) manifiestan diferentes respuestas en los mismos tipos celulares y cómo el mismo ligando ocasiona diferentes respuestas en diferentes tipos celulares. Por ejemplo, los datos demuestran que el tamoxifén (un compuesto estrogénico que compite con estrógeno natural en sitios receptores) protege contra el cáncer de mama pero puede ocasionar cáncer uterino. Los datos demuestran que aproximadamente 1 5 veces más estrógenos conjugados que el estriol , fueron necesarios para inducir el mismo grado de maduración vaginal y endurecimiento de las células, que ocasionó hiperplasia endometrial (Hustin et al. , Acta Cytologica 1977; 21 : 225-228). En el mismo estudio, el estriol fue menos potente que los estrógenos conjugados al ocasionar crecimiento uterino (Phillips et al. , Maturitas 1 984; 5: 147-52): El estriol es un estrógeno más potente en el objetivo de eliminar los síntomas relacionados con la atrofia vaginal por su alta eficacia en reducir el pH vaginal . Es también bien sabido que la terapia de reemplazo de estrógeno induce la normalización del epitelio vaginal y por lo tanto ayuda a reestablecer la microflora normal y el pH fisiológico en la vagina , dando como resultado un aumento en la resistencia de las células vaginales epiteliales a la infección . La reducción en el estrógeno circulante que ocurre con la menopausia lleva a una reducción en el contenido de glicógeno de las células epiteliales de la vagina, el cual a su vez inhibe la producción de ácido láctico por lactobacilos. Por lo tanto , el pH vaginal es un útil indicador para el estudio del epitelio vaginal , y para monitorear los efectos del tratamiento de estrógenos en la atrofia vaginal . Con la menopausia, el pH vaginal se incrementa del normal de 3.5 a 4.0 (que favorece a los lactobacilos) hasta 6.0 a 8.0, que favorece a organismos patogénicos. El pH vaginal solamente se redujo a 5.2 en 0.3 mg de estrógeno conjugado después de 1 6 semanas de terapia (Marx et al. , Maturitas 2004; 47: 47-54). El pH vaginal se redujo a 4.8 en mujeres con menopausia tratadas con un anillo liberador de estradiol durante 24 semanas (Lose et al. , BJOG 2000 Aug ; 1 07(8): 1029-34), donde el pH vaginal se redujo marcadamente a 4.1 2 en mujeres menopáusicas tratadas con óvulos de estriol a 1 mg durante 24 semanas. ( Dessole et al . , Menopause 2004; 1 1 : 49-56. La capacidad del estriol para reducir marcadamente el pH lo hae un agente ideal para reducir las infecciones recurrentes del tracto urinario en mujeres menopáusicas. Las infecciones del tracto urinario son muy comunes en mujeres postmenopáusicas, con 1 5% de mujeres por encima de los 60 años de edad que presentan episodios recurrentes frecuentes. La terapia local de reemplazo de estrógenos por medios intravaginales reestablece las mucosas vaginales, uretrales y trigonales atróficas, estimula la proliferación de lactobacilos y reduce el pH , y como consecuencia de estos resultados, reduce la colonización por Enterobacteriaceae, y previene la bacteriuria. Una reducción significativa en el pH vaginal y una reducción en la tasa de colonización vaginal con Enterobacteriaceae se observó con la terapia de estriol ; los lactobacilos (ausentes antes de la terapia) reaparecieron después de un mes en 61 % de las pacientes que recibieron el estriol , pero en ninguna de las que recibió el placebo (Raz et al . , N Engl J Med 1 993; 329; 753-6). Además, se ha demostrado que la terapia con estriol vaginal es efectiva para aliviar la urgencia urinaria (56%), la incontinencia de urgencia (58%) y la nocturia (54% ) (Lose et al . , BJOG 2000; 107(8): 1029-34). En la presente invención, la cantidad de estriol micronizado presente en la composición depende de la concentración de la composición final . En una modalidad , el estriol micronizado se encuentra presente en cantidades que van de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1 0 mg por dosis, preferiblemente de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 1 mg por dosis. El estriol micronizado está acompañado preferiblemente de un compuesto de progesterona para reducir el riesgo concomitante de efectos uterinos adversos asociados con la administración a largo plazo de estrógenos no opuestas, particularmente durante la menopausia . Progesterona La progesterona es una hormona sexual esteroidal de origen natural , y está definida como un compuesto que actúa sobre el útero para inducir cambios en el endometrio, característicos del embarazo, y que mantiene el embarazo en animales. El receptor de la progesterona se encuentra bajo el control dual de estrógeno y progesterona , las cuales actúan secuencialmente para regular concentraciones celulares del receptor de progesterona. El receptor de la progesterona del endometrio se aumenta con estrógeno mediante un aumento mediado con estrógeno en niveles de ARN del mensajero de receptor de progesterona , y aumento en la síntesis de proteínas. Es regulado a la baja por su propio ligando, progestágeno, en los niveles transcripcional y posttrascripcional . En el útero humano, altas concentraciones de progesterona dan como resultado la inhibición de acciones de estrógeno. La reducción en síntesis del receptor de estrógeno se debe a la reducción mediada por progesterona en niveles de ARN de mensajero de receptor de estrógeno. En general , al reducir las acciones proliferantes del estrógeno, la progesterona permite que ocurra la diferenciación. Además, las progestógenas reducen de forma efectiva las acciones estrogénicas al regular hacia abajo los receptores de estrógeno. Son, por lo tanto, la maquinaria bioquímica inducida por el estrógeno, y la actividad mitótica, las que deben ser inhibidas para evitar hiperplasia del endometrio. La progesterona tiene la fórmula química pregn-1 -eno-3,20-diona. Tiene un peso molecular de 314.47 y una fórmula empírica C12H3o02. La fórmula estructural es: (II). Los compuestos de progesterona que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, sin limitarse a ellos, progesterona (progesterona micronizada) y progestina (progesterona sintética). Los estudios han demostrado que la progesterona micronizada (progesterona) es más segura que la progesterona sintética (progestina) como puede ser el Acetato de Medroxiprogesterona (MPA). La Tabla 2 compara la Medroxiprogesterona (MPA) contra la Progesterona Micronizada (MP), demostrando la seguridad relativa de la MP por encima de la MPA. Tabla 2 MPA: afecta de forma adversa el perfil de I íp id os y niega los efectos benéficos de los estrógenos Perfil de lípidos MP: no niega los efectos benéficos del estrógeno y mejora modestamente niveles de colesterol.

MPA: contraindicado a pacientes con disfunción hepática. Función hepática MP: no afecta a las enzimas hepáticas ni ocasiona efectos secundarios relacionados con el hígado. MP: puede ocasionar retención de fluidos y edema, aumenta la incidencia de CHD, accidente cerebrovascular y VTE, y disminuye los efectos cardioprotectores de los estrógenos. MP: tiene acción antihipertensiva, y Eventos puede utilizarse de forma segura para cardiovasculares tratar preclampsia. Y con estrógeno, previene vasoespasmos coronarios (en monos rhesus) y mejora los efectos benéficos del estrógeno en isquemia miocárdica ejercida-inducida en mujeres menopáusicas. MPA: se ha descubierto que ocasiona deterioro de tolerancia a la glucosa, o hiperinsulemina o ambas. Glucosa/Insulina MP: aumenta la respuesta pancreática a la glucosa y aumenta la liberación de insulina.

MPA: puede ocasionar insomnio, depresión mental y ansiedad. Sueño y humor MP: Mejora la calidad del sueño y tiene propiedades de sedante. Si se compara con un régimen que contenga MPA, las mujeres que utilizaron Calidad de vida/síntomas HRT que contenía MP experimentaron de la menopausia una mejora importante en síntomas y 80% (The writing group for the PEPI Trial, JAMA, Enero 1995; 273:199-208; Physicians Desk Reference, 44 ed, 1990; Bolaji, EUROBS (1993), 48:61-68; Darj, Gynecol. Endocrinol. 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En una modalidad , el compuesto de progesterona se encuentra presente en cantidades que van desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por dosis, preferiblemente el rango es de 25 mg a aproximadamente 50 mg por dosis, más preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg por dosis, lo cual es suficiente para contrarrestar o inhibir la actividad proliferante del compuesto de estrógeno. La finalidad de la terapia de progesterona es evitar o limitar la hiperplasia endometrial asociada con el uso de estrógenos. Con la finalidad de lograr esto, no es necesario inducir un endometrio de secreción total , porque este podría producir un efecto negativo como pudiera ser el sangrado de retiro. Las dosis más bajas de progesterona, que por diseño inicialmente dejan el endometrio con secreción parcial , podrían resultar en sangrado irregular o sangrado muy ligero. Sin embargo, el resultado esperado y deseado es la amenorrea , que ocurrirá con el tiempo. Las dosis bajas de diversas progesteronas administradas secuencialmente, como en el caso de una dosis oral de 1 00 mg de progesterona micronizada, son suficientes para inhibir los niveles de receptores de estrógeno en el endometrio, así como la actividad mitótica (King et al . , Fértil Steril 1991 ; 56: 1 034-1 039). Más aún , el uso de crema de progesterona transdérmica ( 1 5 mg y 40 mg de progesterona micronizada) administrada dos veces al día , tuvo un efecto equivalente de antiproliferación sobre el endometrio premenopáusico estimulado con estrógenos (Leonetti et al . , Fértil Steril 2003; 79: 221 -22). Las dosis de 1 00 mg de progesterona micronizada transvaginal indujeron con mayor frecuencia (p<0.005 a los seis meses y p<0.001 después de un año) un endometrio cuasifuncional de secreciones, ocasionando un ciclo mensual cíclico, dando como resultado la eliminación del endometrio (Ferrero et al . , Minerva Ginecol 2002; 54: 51 9-30). En general , la potencia relativa de una dosis oral de 200 mg de progesterona micronizada es equivalente a la de una dosis vaginal de 90 mg de progesterona micronizada . Dado que una dosis oral de 1 00 mg de progesterona micronizada proporciona protección suficiente al endometrio, una dosis aproximada de 45 mg de progesterona micronizada por vía vaginal debería proporcionar suficiente protección al endometrio. Más aún, la concentración de suero de 25 mg y 50 mg de progesterona micronizada administrada como supositorios vaginales fue similar entre ambos grupos (7.27 ng/ml y 8.84 ng/ml respectivamente) (Von Eye Corleta et al . , Gynecol Obstet Invest 2004; 58 (2): 1 05-8). Constituyentes adicionales Los compuestos de estrógeno y progesterona de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas con constituyentes adicionales para administración vaginal por medio de supositorios, cremas, espumas, geles (incluyendo, pero no limitándose a soluciones y suspensiones acuosas), bálsamos, tabletas, óvulos, pesarios y anillos, así como otros portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la materia. En una modalidad de la invención, el estrógeno y progesterona son formulados con una base grasa . La base puede seleccionarse de entre, pero no se limita a , base JAB , base JC, base de polietilenglicol , crema emoliente, crema desvanecida ligera , base vanpen, base cosmética H RT y mezclas de ellas. Cuando el modo de administración es a través de supositorio vaginal , preferiblemente, la base es JAB . La base JAB es una formulación combinada que contiene Base K, Base C, y Base M , también conocidas como Bases B , J y F, respectivamente. La Base K está compuesta de diestearato de PEG-8. La Base C está compuesta de aceite vegetal hidrogenado. La Base M está compuesta de Acetato de Vitamina E. El rango para la base JAB o BJF en un supositorio es desde aproximadamente 1 .0 g hasta aproximadamente 1 .40 g, preferiblemente de aproximadamente 1 .28 g. El peso de los ingredientes activos e inactivos es de aproximadamente 300 mg o menor. Cuando los compuestos son formulados en crema vaginal , la base preferida es base JC. La base JC está compuesta de un emoliente o crema desvanecida, incluyendo, por ejemplo, Versábase PCCA y Base M . Entonces, la composición farmacéutica puede incluir uno o más aditivos, dependiendo del portador farmacéuticamente aceptable, un conservador, un colorante, un enlazante, un agente de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un diluyente, un lubricante, un plastificante, un aceite o cualquier combinación de cualquiera de los antes mencionados. Los aditivos farmacéuticamente adecuados y aceptables incluyen , sin limitarse a ellos, etanol ; agua ; glicerol ; gel de aloe vera; alantoina ; glicerina; aceites de vitamina A y E ; aceite mineral; propionato de miristilo PPG2; aceites vegetales y solcetal . Los enlazantes adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, almidón; gelatina; azúcares naturales tales como la glucosa, sacarosa y lactosa; edulcorantes de maíz; gomas naturales y sintéticas, tales como la acacia, tragacanto, goma vegetal y alginato de sodio; carboximetilcelulosa; polietilenglicol ; ceras y similares. Los desintegradores adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, almidón tal como el almidón de maíz, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los lubricantes adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, acetato de sodio y similares. La composición puede incluir además conservadores adecuados, por ejemplo, benzoato de sodio y otros aditivos que puedan hacer a la composición más adecuada para aplicarse, por ejemplo cloruro de sodio, el cual afecta la osmolaridad de la preparación. Los agentes adecuados de dispersión y suspensión incluyen, sin limitarse a ellos, gomas naturales y sintéticas, tales como la bentonita, goma vegetal, tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y gelatina. Un diluyente farmacéutico adecuado es el agua, pero no se limita a ella . Los ejemplos de aditivos adicionales incluyen , sin limitarse a ellos, sorbitol ; talco; ácido esteárico y fosfato dicálcico. Modos de admi nistración Muchos métodos pueden utilizarse para administración vaginal de la formulación de la invención . Estos incluyen la administración vaginal de cremas, supositorios, espumas, geles (incluyendo, pero no limitándose a soluciones y suspensiones acuosas), bálsamos, tabletas, óvulos, pesarios y anillos. En cierta modalidad de la invención , los compuestos de estrógeno y progesterona pueden formularse juntos o por separado. La dosis efectiva puede variar, dependiendo de factores tales como la condición del paciente, la gravedad de los síntomas de la enfermedad y la manera en que se administra la composición farmacéutica. Las composiciones son formuladas, preferiblemente, por unidad de dosis, o etiquetadas para suministrar una cantidad tal que cada dosis contenga de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 10 mg por unidad de dosis de estrógeno, y de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por unidad de dosis de progesterona. La composición farmacéutica puede encontrarse en "forma de unidad de dosis", lo cual se refiere a unidades físicas discretas adecuadas para dosis unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos; cada una de dichas unidades contiene una cantidad predeterminada de material activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con uno o más de los diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente adecuados descritos con anterioridad. Métodos de tratamiento Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse a un animal, preferiblemente a un ser humano, que requiera de ella para tratar síntomas asociados con vaginitis atrófica. La invención describe una formulación segura y clínicamente efectiva necesaria para tratar síntomas vaginales que son el resultado de menopausia quirúrgica, menopausia iatrogénica, menopausia natural y condiciones que lleven a amenorrea (con útero presente, manifestándose así como menopausia (consultar Tabla 3). Tabla 3 . An orexia nerviosa . Adenoma cromofobo . Amenorrea hipotalámica funcional . Falla gonádica . Gónada disgenética . Síndrome de ovario resistente a la gonadotropina . Hipogonadismo hipogonadotróf ico . Disfunción del hipotálamo 9. Falla del hipotálamo 10. Deficiencia aislada de gonadotropina . Destrucción de la pituitaria Síndrome de ovario poliquístico 13. Destrucción de ovario Falla prematura en ovario . Disgenesia gonadal pura Falla de la pituitaria 17. Etiología del hipotálamo . Etiología del ovario 19. Etiología de la pituitaria 20. Disfunción de la pituitaria La composición farmacéutica puede utilizarse para tratar diversos padecimientos de la vagina, uretra y vejiga, incluyendo pero no limitándose a dolor, ardor, irritación, comezón, resequedad, presión, frecuencia urinaria e incontinencia. El compuesto, composición farmacéutica o unidad de dosis de la presente invención puede administrarse por si solo en dosis apropiadas definidas por rutinas de pruebas con la finalidad de obtener la más grande eficacia minimizando cualquier efecto colateral potencialmente adverso. En ciertos aspectos de la presente invención, la terapia de combinación puede utilizarse para tratar una disfunción de la vejiga, y más específicamente la vejiga hiperactiva. Los síntomas urinarios bajos incluyen la disuria, frecuencia, urgencia e incontinencia (Simunic, et al. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83: 187-197). La vejiga hiperactiva o hiperactiva, definida como "urgencia" o "frecuencia" con o sin incontinencia de urgencia, generalmente con nocturia frecuente. De acuerdo con esto, la presente invención además puede incluir uno o más anticolinérgicos, que inhiben la transmisión de impulsos nerviosos parasimpáticos y por lo tanto reducen los espasmos de los músculos lisos, por ejemplo, la vejiga . Los compuestos anticolinérgicos incluyen, sin limitarse a ellos, antagonistas del .receptor muscarínico, antagonistas del receptor nicotínico y agentes de bloqueo neuromuscular despolarizantes. Los agentes anticolinérgicos contemplados por la presente invención incluyen a aquellos conocidos en la materia, como por ejemplo, pero no limitándose a ellos, darifenacina, diciclomina , oxibutinina y tolterodina. El agente anticolinérgico puede utilizarse con estrógeno o con progesterona, o con la combinación de estrógeno y progesterona. La dosis diaria del compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo con una variedad de factores tales como estados subyacentes de las enfermedades, la condición del individuo, peso, edad y modo de administración . Para administración vaginal , las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en formas de dosis unitaria que contengan idealmente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 25 mg por dosis, preferiblemente a aproximadamente 1 mg:25 mg por dosis, preferiblemente 1 mg:30 mg por dosis, preferiblemente a aproximadamente 1 mg : 50 mg por dosis, incluso hasta 1 mg: 100 mg del estrógeno:progesterona de la presente invención para el ajuste sintomático de la dosis del paciente a tratar. En contraste con otros protocolos de terapia de reemplazo hormonal, la administración vaginal puede continuar durante al menos 3 meses, preferiblemente durante al menos 6 meses, más preferiblemente durante al menos 1 2 meses. En una modalidad específica, el tratamiento continuará al menos durante 1 8 meses, más preferiblemente durante al menos 24 meses. En otra modalidad , el tratamiento es continuo durante el resto de la vida del paciente. Las formulaciones específicas de estriol o progesterona micronizada , y particularmente de ambas, se prefieren para dicho uso de largo plazo. Ejemplos Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invención, y no deberán considerarse como limitantes al alcance de la misma de ninguna manera. Ejemplo 1 : Supositorio vaginal de estróqeno/progesterona en pacientes con vaginitis atrófica El presente ejemplo describe un estudio abierto de Fase 1 -2, aleatorio, ciego sencillo, controlado con placebo y de dosis múltiple del perfil de seguridad de un supositorio vaginal de estrógeno/progesterona (JC-001 ) en pacientes postmenopáusicas que sufren de vaginitis atrófica. Los objetivos son los siguientes: ( 1 ) El objetivo del estudio es evaluar entre mujeres postmenopáusicas la eficacia entre los regímenes con placebo, estrógeno no opuesta y dos regímenes combinados de estrógeno-progesterona para el tratamiento de vaginitis atrófica, y evaluar su seguridad relativa. (2) Comparar la eficacia de las preparaciones vaginales una con otra, y con el placebo para aliviar los síntomas de vaginitis atrófica cuando la eficacia se mida mediante la mejora atrofia vaginal medida tanto objetiva como subjetivamente. La medición objetiva de la mejora incluye la medida del pH vaginal y de la presencia de lactobacilos vaginales. Las medidas subjetivas de mejora incluirán la evaluación del investigador de la apariencia de la vagina incluyendo la cavidad vaginal de mucosa, puntos rojos de sangrado, carácter fibroso y resequedad ; y la evaluación del paciente de los síntomas relacionados con la resequedad y la irritación. (3) Comparar la seguridad de las preparaciones vaginales una con otra y con el placebo, específicamente el efecto del tratamiento sobre la estimulación del endometrio. El perfil de seguridad incluirá un análisis de la estimulación endometrial , medida por los resultados de biopsia del endometrio. La prueba reportará los hallazgos histológicos en el endometrio en mujeres postmenstruales que fueron destinadas aleatoriamente a recibir placebo, estrógeno no opuesta y dos regímenes combinados de estrógeno y progesterona. La población del estudio incluye a mujeres de todas las razas, con útero y sin importar el uso previo de hormonas, a las que se pide participar en el estudio. Las participantes se encuentran entre las edades de 45 a 64 en su visita para la distribución aleatoria , y han cesado de menstruar al menos un año antes de su ingreso . Las participantes tienen hormona estimulante del fol ículo (FS H ) mayor o igual a 40 mU I/mL. Cada participante será informado de los efectos colaterales posibles del diseño del estudio y de la importancia médica de estos efectos secundarios posibles. Después de que se proporciona la información, se obtiene el consentimiento firmado de todos los participantes. El estudio está diseñado para distribuir aleatoriamente a un total de 20 mujeres, 5 en cada una de las ramas de estudio. Los criterios de exclusión incluyen lo siguiente: 1 . El último periodo menstrual antes de la edad de 44, o menos de 12 meses antes de la clasificación. 2. Concentraciones de FSH en suero menores a 40 mU I/mL. 3. Un índice de masa corporal mayor o igual a 40 kg/m2. 4. Uso de los siguientes fármacos o agentes: coumadina o heparina; hormonas de la menopausia en los tres meses previos a la clasificación; uso significativo de fitoestrógenos sin prescripción en los 3 meses previos a la clasificación . 5. La paciente no ha recibido un diagnóstico de vaginitis atrófica, medido mediante pH vaginal menor a 5. La evaluación de un investigador de la apariencia vaginal no consistente con un diagnóstico de vaginitis atrófica (presencia de color normal de mucosa y rugosidad normal ). La determinación por parte de la participante de que los síntomas como irritación y resequedad no están relacionados con atrofia . 6. Un historial médico de ablación del endometrio. 7. Un historial médico de evento tromboembólico, asociado con el uso previo de estrógenos 8. Cáncer de mama o una mamografía que sea positiva, o sospecha de cáncer de mama en la línea de base del pecho, o cáncer de mama ocurrido en un gemelo idéntico. 9. Cáncer del endometrio o hiperplasia del endometrio basada en biopsia clínica. 10. Infarto al miocardio en los 6 meses previos a la visita inicial de muestreo, o enfermedad cardiaca coronaria que requiere de antiarrítmicos o digital i s o falla cardiaca congénita. 1 1 . Accidente cerebro vascular o TIA (cuando haya sucedido). 12. Melanoma maligno (cuando haya sucedido). 13. Cualquier tipo de cáncer (excepto cáncer cutáneo no melanonomatoso) diagnosticado menos de 5 años antes de la clasificación. 14. Enfermedad crónica del hígado. 1 5. Cualquier otra enfermedad que sea un grave riesgo para la vida. 16. Lal paciente no es capaz de demostrar la capacidad de utilizar adecuadamente el supositorio vaginal previo a su participación , no comprende inglés, no se encuentra en capacidad de cooperar con los procedimientos del estudio y es poco probable que permanezca con el área de estudio durante un año. El estriol en una dosis de 1 mg se suministra con el programa de dosis de mantenimiento 3 veces por semana después de una dosis de carga, y se suministra en formato de supositorio. Este esquema de dosis se selecciona porque ( 1 ) los datos cl ínicos han demostrado que una dosis por debajo de los 0.5 mg ha fallado en la restauración de la población de lactobacilos y también en la reducción del pH vaginal en pacientes menopáusicas; (2) se recomienda como programa de dosis utilizar una dosis baja o estrógeno de baja potencia por vía vaginal 3 veces por semana como mantenimiento después de la dosis de carga; y (3) los estudios sobre tabletas de estrógeno y anillos vaginales proporcionan datos insuficientes para recomendar estar alternativas para el tratamiento de vaginitis atrófica . Se utiliza además un agente progestacional específico, y se sabe que el tipo de progesterona podría influenciar marcadamente los niveles de lípidos. Por razones de seguridad se selecciona la progesterona micronizada, la cual es progesterona de origen natural , en vez de utilizar progestina sintética . Datos previos han comparado la biodisppnibilidad de la progesterona por vía oral y vía vaginal , y estos muestran que las concentraciones más altas de progesterona en el plasma para las dos formulaciones no son significativamente diferentes y tienen una biodisponibilidad similar. Además, los datos mostraron que la potencia relativa para la capacidad de inducir seguridad en el endometrio con la dosis recomendada de progesterona para terapia oral es de 200 mg ; y que con la suspensión vaginal de progesterona, es de 90 mg . Los estudios han demostrado que una dosis de 1 00 mg de progesterona micronizada por vía vaginal 1 2 días/meses dio como resultado un endometrio tipo funcional de secreciones. Por lo tanto, una dosis aproximada de 50 mg de progesterona micronizada y 25 mg de progesterona micronizada se utilizaron para evaluar los efectos en el endometrio de la terapia vaginal de hormonas en el estudio actual . Los reg ímenes de tratamiento seleccionados para el estudio tienen cuatro grupos: (1 ) Placebo; (2) Estriol 1 mg; (3) Estriol 1 mg y progesterona micronizada 25 mg; y (4) Estriol 1 mg y progesterona micronizada 50 mg. Las pacientes clasificadas aleatoriamente para el tratamiento recibirán placebo JC-002 como parte del doble ciego. El placebo intravaginal está compuesto de Base MBK, 1 .2500 g . El placebo intravaginal es un supositorio igual al supositorio JC-001 de estriol/progesterona. La identidad de la preparación del estudio se oculta en la parte cubierta de la etiqueta. Las pacientes que fueron dirigidas aleatoriamente al grupo del placebo recibirán un supositorio de Base JAB y se administrarán ellas mismas el placebo vaginal. Las formulaciones de fármacos se muestran en la Tabla 4, como sigue: Tabla 4 Los pacientes se clasificaron aleatoriamente en números iguales a uno de los siguientes tratamientos: supositorio vaginal que contiene 1 mg de estriol y 50 mg de progesterona micronizada por día, durante dos semanas, y luego tres veces por semana a partir de ahí (n=5); supositorio vaginal que contiene 1 mg de estriol y 25 mg de progesterona micronizada por día durante dos semanas, y luego tres veces por semana a partir de ahí (n=5); supositorio vaginal que contiene 1 mg de estriol por día durante dos semanas y tres veces por semana a partir de ahí (n=5); o placebo (n=5). Las pacientes se insertan el supositorio intravaginalmente una vez al día durante 2 semanas. A partir de eso, las pacientes se insertan el supositorio tres veces por semana con al menos un intervalo mayor a 2 días entre tratamientos para mantener la respuesta terapéutica. Las pacientes son evaluadas en eficacia y seguridad a los 3, 6 y 1 2 meses. También se contacta a las pacientes por teléfono en la semana 2 después de la dosis inicial de carga para determi nar cualquier evento adverso. En la visita inicial de muestreo , se obtiene un historial médico y se lleva a cabo un examen físico general y pélvico. Cada participante completa un cuestionario relacionado con síntomas de atrofia urogenital . Además, un pH vaginal se medirá con un medidor de pH , y se obtendrá un cultivo vaginal mediante un cotonete a lo largo de la pared lateral dentro del introito vaginal , y se inoculará inmediatamente para aislar lactobacilos en línea base 3,6 y 1 2 meses para determinar la eficacia. La biopsia del endometrio se llevará a cabo en la línea de base 3, 6 y 1 2 meses para establecer el perfil de seguridad (consultar detalles bajo la sección de procedimientos de histología del endometrio). La Tabla 5 resume la colección de datos. Tabla 5. Programa de recolección de datos v muestras (0-12 meses) Parámetro evaluado Línea de base Mes 3 Mes 6 Mes 12 Historia ginecológica y médica X Examen físico completo X pH vaginal X X X X Lactobacilos vaginales X X X X Atrofia vaginal X X X X Resequedad vaginal X X X X Irritación vaginal X X X X Biopsia endometrial X X X X Efectos adversos X X X Evaluación del desempeño X X X Hormona estimulante del folículo (FSH) X Incluido en la recolección de datos y procedimientos en visitas anuales se encuentra el examen pélvico y un papanicolau cervical , en caso necesario. Las visitas no programadas se conducen como se requieren en respuesta a problemas notados por el participante o el investigador. Más aún, en cada visita programada se revisará un diario de síntomas, reportes de sangrado vaginal , uso de medicamentos y enfermedades en el periodo. Se obtendrá tejido del endometrio utilizando técnicas estándar de biopsia , sin importar el d ía del ciclo menstrual de la mujer. Las biopsias se llevan a cabo con una cánula Pipelle. Los resultados de la biopsia para mujeres en quienes el investigador está seguro de haber entrado dentro del útero pero no fue capaz de obtener tejido (debido a presunta atrofia) se clasifican como normales. En las mujeres en que la entrada al útero es imposible (estenosis cérvica o intolerancia al procedimiento) en la línea de base no serán asignadas a un grupo de estudio. Si esto ocurre en las visitas de seguimiento, la mujer descontinuará el uso del fármaco. Se llevará a cabo una biopsia no programada para evaluar sangrado vaginal anormal o problemático, o como seguimiento a un diagnóstico anterior de hiperplasia. Las muestras se fijarán en formalina al 4% no regulada en pH , y las secciones 4-um se tiñeron con hematoxilina y eosina. El mismo patólogo, quien desconoce el régimen de tratamiento del paciente, interpretará los resultados de la biopsia . Los criterios para el diagnóstico de hiperplasia del endometrio y la terminología utilizada para clasificar la hiperplasia del endometrio se utilizarán de acuerdo con los criterios estándar. La histolog ía para el endometrio recolectada en la l ínea de base, a tres meses, seis meses y doce meses o en visita no programada por biopsia, curetaje o histerectomía. Ejemplo 2: Formulación de composición farmacéutica en forma de crema El presente ejemplo proporciona formulaciones de composiciones farmacéuticas para tratar síntomas asociados con vaginitis atrófica como crema vaginal . La Tabla 6 resume los constituyentes y sus cantidades. Tabla 6 Concentración 1 /25 mg/g 1/50 mg/g 1 mg/g Placebo Estriol 0.001 O g 0.0010 g 0.001 O g , 0 P rogé ste roña 0.0250 g 0.0500 g 0 0 0.0250 0.0500 0.005 Propilen glicol (agente humectante) 0 mL mL mL Base JC (Base B y Base M) La Base B es crema emoliente 0.949 g 0.899 g 0.994 g o g La Base M es acetato de vitamina E Líquido USP (1 Ul/mg) El volumen total de cada dosis es 1 g para cada concentración . Eiemplo 3: Formulación de composiciones farmacéuticas en forma de crema El presente ejemplo proporciona formulaciones de una composición farmacéutica para tratar síntomas asociados con vaginitis atrófica como crema vaginal . La Tabla 7 resume los constituyentes y sus cantidades. Tabla 7 Eiemplo 4: Formulación de composición farmacéutica en forma de crema El presente ejemplo proporciona formulaciones de una composición farmacéutica para tratar síntomas asociados con vaginitis atrófica como supositorio vaginal . La Tabla 8 resume los constituyentes y sus cantidades. Tabla 8 Ejemplo 5: Estudio de eficacia y seguridad con estriol y progesterona vaginal en una unidad de dosis única para el tratamiento de vaginitis atrófica en pacientes menopáusicas Se exploró la formulación de la combinación de estriol y progesterona al mezclarlos y administrarlos como una sola unidad de dosis a once ( 1 1 ) pacientes. Las pacientes iban en edad desde los 51 años hasta los 75 años, con una media de edad de 59 años. Todas las mujeres presentaron resequedad vaginal como síntoma de atrofia vaginal . Se trató a todas las mujeres utilizando una combinación de estriol y progesterona en un supositorio vaginal a administrarse una vez al día durante dos semanas, seguido de un régimen de mantenimiento de dos veces por semana . Cinco mujeres recibieron dosis de 1 mg de estriol y 25 mg de progesterona . Seis mujeres recibieron dosis de 1 mg de estriol y 30 mg de progesterona . Se tomaron muestras de sangre aproximadamente 3 a 5 horas después de la inserción del supositorio. Como se muestra en la Tabla 9, las pacientes del estudio reportaron mejora en el síntoma de resequedad vaginal por atrofia después del tratamiento con el supositorio de combinación de estriol y progesterona al mes 3 del tratamiento. Tanto el tratamiento de 1 mg de estriol/25 mg de progesterona (n = 5) como el de 1 mg de estriol/30 mg de progesterona (n=6) dieron como resultado una mejora en el índice de resequedad vaginal (escala de calificación ) cuando se comparó con los valores base (donde "0" significa nada de resequedad y "1 0" significa resequedad extrema. La evaluación ginecológica incluye además una determinación de pH vaginal . El pH vaginal fue medido utilizando una tira indicadora. No existió diferencia significativa entre los dos grupos de dosis en valores de pH medio y resequedad vaginal en la l ínea base o en el seguimiento a los tres meses, o entre los cambios en estos valores (Tabla 9). Existió una diferencia significativa en el cambio medio entre la l ínea de base y a 3 meses en valores de pH y resequedad vaginal dentro de cada grupo de dosis (Tabla 9). Tabla 9 Modificaciones clínicas i nducidas por terapia intravaginal de estriol/progesterona: pH vaginal v resequedad vaginal * Valor-P de análisis Mann-Whitner para diferencia en medios entre ambas dosis. + Valor-P de análisis de rango Wilcoxon Signed para cambio en medias dentro de cada dosis. Hubo algo de absorción de progesterona a través de la mucosa vaginal , como lo demostró la evidencia de niveles de progesterona en suero, aunque los niveles no variaron grandemente y estuvieron dentro del rango normal (el rango de niveles de fase luteal normal va de 1 .8 ng/ml a 26 ng/ml ). Estos datos indican biodisponibilidad sistémica de progesterona , que parece arrojar niveles cercanamente confinados a niveles de progesterona de fase luteal . Estos datos serían consistentes con las dosis necesarias reportadas en la literatura médica, suficientes para tener un efecto antiproliferante reportado para ocurrir con un endometrio postmenopáusico estimulado con estrógenos. La Tabla 1 0 resume las concentraciones de suero de progesterona. Tabla 10 Mujeres con deficiencia de estrógeno recibieron regímenes de tratamiento ( 1 mg de estriol/25 mg de progesterona [n = 5]; i mg estriol/30 mg de progesterona [n=5]) dos veces por semana, durante aproximadamente doce meses, y se obtuvo una mamografía después de un año de tratamiento . Los diez resultados de mamografía fueron normales. Los resultados indican que no existe aumento en el riesgo de contraer cáncer de mama con la terapia de reemplazo de combinación hormonal por vía vaginal , en contraste con la terapia oral o transdérmica de reemplazo de combinación hormonal . La Tabla 1 1 resume los hallazgos de la mamografía . Tabla 1 1 Ejemplo 6: Estudio de eficacia y seguridad con estriol y progesterona vaginal en una u nidad de dosis ú nica para el tratamiento de vaginitis atrófica en pacientes menopáusicas Se llevó a cabo un estudio piloto para investigar si la combinación de un supositorio vaginal de estriol y progesterona es efectiva y segura en el tratamiento de vaginitis atrófica en mujeres postmenopáusicas. La formulación del fármaco de la prueba se encuentra en la Tabla 1 2. Las participantes recibieron el siguiente tratamiento: Supositorio vaginal que contiene 1 mg de estriol y 30 mg de progesterona por d ía durante dos semanas, y luego tres veces a la semana a partir de ahí (n= 1 9). La recolección de los datos se resume en la Tabla 1 3. Tabla 12: Formulación del fármaco de prueba Tabla 13: Programa de recolección de datos (0 a 6 meses) Línea Semana Semana Semana Variable evaluada base 2 12 24 Historia médica X X X pH vaginal X X X Análisis de orina X X X Citología vaginal X X X Auto evaluación de frecuencia X X X urinaria Auto evaluación de la libido X X X Auto evaluación de resequedad X X X vaginal Estriol y progesterona en suero X X X X Biopsia endometrial X X Hormona Estimulante del Folículo X en suero Examen físico X X X En este estudio la muestra fue de 1 9 participantes. Los 1 9 sujetos presentaban síntomas de vaginitis atrófica . La atrofia vaginal y endometrial se presentó en todos los casos. Un estudio previo de mujeres postmenopáusicas con vaginitis atrófica reportó un índice Medio de Maduración Vaginal (VM I ) y valores de pH de 39.5 y 6.2 respectivamente (Marx, et al . , Maturitas 2004; 47:47-54). En base a estos datos, asumiendo que las desviaciones estándar de las diferencias no sean mayores a 14 para VMI y 0.8 por pH vaginal , un tamaño de muestra de 1 8 tendría un poder mayor de 80% para detectar un cambio del 25% en la VM I y del 1 0% en el pH vaginal . Además, si la verdadera tasa de híperplasia endometrial es del 1 %, un tamaño de muestra de 1 8 mujeres tendría 98.6% de poder para excluir tasas mayores a 25% (es decir, la probabilidad de observar solamente 0 a 1 eventos es menor a 0.05 cuando la tasa verdadera es del 25% , mientras que la probabilidad es de 0.986 cuando la tasa verdadera es del 1 % ). Los puntos finales primarios en este estudio incluyen cambios en el índice de Maduración Vaginal , autodeterminación de la resequedad vaginal , frecuencia urinaria y libido y pH vaginal definido como la diferencia entre la línea base y las mediciones de seguimiento a 3 y 6 meses. Los puntos finales secundarios incluyeron la presencia de un resultado anormal de biopsia endometrial a los 6 meses, definido como evidencia histológica de efecto estrogénico prolongado o hiperplasia endometrial , y cambios en las concentraciones de estriol y progesterona en el suero, definidos como la diferencia entre la línea base y las mediciones de seguimiento de la segunda semana, tercer y sexto meses. Las estadísticas descriptivas proporcionadas para los puntos finales continuos del estudio incluyeron la media, mediana , desviación estándar e intervalos de confianza del 95% . Las estadísticas descriptivas proporcionadas para puntos finales categóricos incluyeron frecuencias, porcentajes e intervalos de confianza del 95% . Los valores faltantes de una variable se ingresaron utilizando al menos el valor observado para la participante. Las estadísticas descriptivas se proporcionaron con y sin ingreso de valores faltantes. Los casos cero de hiperplasia del endometrio en los regímenes hormonales en el estudio se interpretaron como un riesgo de largo plazo que no es mayor al 1 4% con un nivel de confianza del 95% en base a la ecuación ( 1 -Riesgo Máximo)n=0.05 (Hanely et al. , JAMA 1 983, 249: 1 743-45).

Sin embargo, esta cifra no refleja el riesgo a largo plazo, ya que ningún producto vaginal de estrógeno y progesterona se ha estudiado a largo plazo. El riesgo a largo plazo observado en la terapia oral de combinación de estrógeno y progesterona tuvo tasas de hiperplasia del endometrio menores al 1 % durante un estudio de 3 años. Los resultados anticipados incluirían tasas similares de hiperplasia del endometrio (menores a 1 % ) cuando se utiliza un producto vaginal de combinación de estrógeno y progesterona . No hubo efectos adversos durante el periodo de tratamiento de 3 meses. Todos los sujetos regresaron a evaluación después del tratamiento de tres meses, y 1 8 reportaron un alivio satisfactorio del síntoma de resequedad vaginal. Un sujeto reportó un alivio subjetivo ligero del síntoma de resequedad vaginal , a pesar de la mejora objetiva en atrofia vaginal . El tratamiento produjo una mejora significativa del índice de resequedad vaginal entre el inicio y la visita de 1 2 semanas. Hubo una mejora significativa en el índice de maduración vaginal, observado entre el inicio y la visita de la semana 1 2. Hubo una mejora significativa en la frecuencia urinaria de vejiga hiperactiva entre el inicio y la visita de la semana 1 2. Además, hubo una mejora significativa en el trastorno de deseo hipoactivo (libido) entre el inicio y la visita de la semana 1 2. Las tablas 14 y 1 5 resumen las modificaciones cl ínicas con una terapia hormonal de combinación de estriol y progesterona por vía vaginal . Tabla 14 - Mediana de puntos desíntomas, niveles de estriol y progesterona v diferencias pareadas entre las visitas inicial v de las semanas 2 y/o 12. N Mediana* Intervalo* PT VMI al inicio 19 40.0 0 - 55.0 VMI en la semana 12 19 57.5 47.5-75.0 Diferencia pareada 19 25.0 0-50.0 < 0.001 pH al inicio 19 6.0 5.0 - 7.5 pH en la semana 12 19 4.5 4.2 - 5.3 Diferencia pareada 19 -1.5 -2.5- -0.3 < 0.001 Vaginal Dryness Enrollment 19 9.0 6.0-10.0 Vaginal Dryness 12-Week 19 2.0 0-7.0 Diferencia pareada 19 -5.0 -9.0- -2.0 <0.001 Libido al inicio 11 4 1 - 6.0 Libido en la semana 12 11 0 0-5.0 Diferencia pareada 11 -2.0 -5.0- -1.0 0.003 Frecuencia urinaria al inicio 12 3.5 1 - 5.0 Frecuencia urinaria en la semana 12 12 0 0 - 1.0 Diferencia pareada 12 -3.5 -4.0- -1.0 0.002 Estriol en suero al inicio (ng/mL) 19 0.1 0.1 - 0.1 Estrio! en suero 2 semanas antes de 6 0.1 0.1 - 0.16 inserción (ng/mL) Diferencia pareada (antes de inserción - 6 0 0 - 0.06 0.2 inicio) Estriol en suero 2 semanas después de 6 0.16 0.1 - 0.35 inserción (ng/mL) Diferencia pareada (después de inserción - 6 0.06 0 - 0.25 0.04 inicio) Estriol en suero al inicio (ng/mL) 19 0.1 0.1 - 0.1 Estriol en suero 2 semanas antes de 13 0.1 0.1 - 0.25 inserción (ng/mL) Diferencia pareada (antes de inserción - 13 0 0 - 0.15 0.1 inicio) Estriol en suero 2 semanas 1 después de 13 0.25 0.1 - 0.71 inserción (ng/mL) Diferencia pareada (después de inserción - 13 0.15 0 - 0.61 0.003 inicio) Progesterona en suero al inicio (ng/mL) 19 0.5 0.3 - 1.2 Progesterona en suero 2 semanas antes de 6 4.2 0.9 - 8.3 inserción (ng/mL) Diferencia pareada (antes de inserción - 6 3.6 0.2 - 7.8 0.03 inicio) Progesterona en suero 2 semanas después 6 6.6 4.2 - 10.0 de inserción (ng/mL) Diferencia pareada (después de inserción - 6 6.0 3.5 - 9.5 0.03 inicio) Progesterona en suero al inicio (ng/mL) 19 0.5 0.3 - 1.2 Progesterona en suero 2 semanas antes de 13 1 .2 0.8 - 9.0 inserción (ng/mL) Diferencia pareada (antes de inserción - 13 0.8 -0.3 - 8.9 0.004 inicio) Progesterona en suero 2 semanas después 15 7.9 3.7 - 15.3 de inserción (ng/mL) Diferencia pareada (después de inserción - 15 6.9 3.0 - 14.9 0.001 inicio) * Un valor negativo indica una reducción desde el inicio, mientras que un valor positivo indica un aumento desde el inicio + Valor-P de análisis de rango Wilcoxon Signed que comparó el valor de inicio con los valores de las semanas 2 y/o 1 2 para cada participante. Tabla 1 5 - Presencia de síntomas de libido v frecuencia uri naria al i nicio v en la visita de la semana 12. 12 semanas Síntoma P* Presente (n) Ausente (n) Libido al inicio 0.02 Presente 4 7 Ausente 0 8 Frecuencia urinaria al inicio 0.001 Presente 1 11 Ausente 0 7 * Valor-P de estudio McNemar, que comparó la presencia y ausencia de síntomas entre el inicio y la visita de la semana 1 2 para cada participante. Además, a las mujeres con deficiencia de estrógeno que recibieron régimen de tratamiento de 1 mg de estriol/30 mg de progesterona tres veces por semana durante aproximadamente doce semanas (3 meses) se les tomó una muestra de sangre, obtenida aproximadamente de 4 a 5 horas después de la inserción del supositorio. Existió algo de absorción de progesterona a través de la mucosa vaginal , como lo demostró la evidencia de niveles de progesterona en el suero , aunque los niveles no variaron grandemente y cayeron dentro del rango normal (el rango de niveles de fase luteal normal va de 1 .8 ng/ml a 26 ng/ml ). Estos datos indican disponibilidad sistémica de progesterona que parece arrojar niveles cercanamente confinados a niveles de progesterona de fase luteal . Una vez más, estos datos (concentración media del suero de 7.7 ng/ml) serían consistentes con las dosis necesarias reportadas en la literatura médica, suficientes para tener un efecto antiproliferante (superior a 5 ng/ml ) reportado para ocurrir con un endometrio postmenopáusico estimulado con estrógenos. La Tabla 16 resume las concentraciones de suero de progesterona después de la administración de una terapia de combinación hormonal por vía vaginal administrada tres veces por semana. Las Tablas 1 7 y 1 8 demuestran que no existieron diferencias significativas entre la concentración de progesterona del inicio y la concentración previa a la inserción en la semana 2 y en la semana 1 2, por lo tanto sugiriendo una absorción sistémica mínima. En general , estos resultados indican que los efectos sistémicos de la administración de progesterona serían sustancialmente menores que los de la dosis administrada por vía oral. Tabla 16 - Concentraciones de progesterona en suero después de la administración de un supositorio vagi nal de estriol/progesterona tres veces por semana a mujeres postmenopáusicas. Paciente Dosis de progesterona Suero (ng/mL) 1 30 8.1 2 30 5.2 3 30 7.9 4 30 4.1 5 30 8.1 6 30 1 5.3 7 30 8.4 8 30 10.6 9 30 5.3 10 30 8.2 1 1 30 5.7 12 30 10.7 13 30 6.8 14 30 7.6 15 30 3.7 Media 7.7 Tabla 17 - Presencia y ausencia de nivel de proqesterona = 5 nq/ml entre el inicio v la visita de segunda semana para cada participante inicio Síntoma = 5 ng/mL < 5 ng/mL P* (n) (n) Progesterona 2 semanas antes de la 1.0 inserción = 5 ng/mL 0 1 < 5 ng/mL 0 5 Progesterona 2 semanas después de la 0.06 inserción = 5 ng/mL 0 5 < 5 ng/mL 0 1 * Valor-P de prueba McNemar, que comparó la presencia y ausencia de nivel de progesterona de = 5 ng/ml entre la visita inicial y la visita de dos semanas para cada participante. Tabla 1 8 - Presencia y ausencia de n ivel de progesterona > 5 ng/ml entre la visita inicial v la visita de la semana 1 2 para cada participante * Valor-P de prueba McNemar, que comparó la presencia y ausencia de nivel de progesterona de > 5 ng/ml entre la visita inicial y la visita de la semana 1 2 para cada participante. Cinco pacientes fueron sometidos a una biopsia del endometrio (EMB) después de seis meses de tratamiento. Los resultados fueron consistentes en un efecto antiproliferante en el útero, lo cual es consistente con lo reportado en una terapia de reemplazo de combinación hormonal por vía oral o transdérmica . Por lo tanto, la dosis vaginal de progesterona de 30 mg fue suficiente para tener un efecto antiproliferante en el endometrio postmenopáusico estimulado con estrógenos. La Tabla 19 resume los cambios del endometrio. Tabla 19 - Resumen de cambios en biopsia del endometrio desde la línea base hasta resultados anormales más extremos en el mes La medición de los niveles de estriol con la administración de una ruta oral ha mostrado un nivel sistémico significativamente más grande de la hormona con administración oral. La Tabla 20 demuestra que la dosis de 1 mg de estriol que convirtió la citolog ía vaginal y el pH vaginal a niveles premenopáusicos no mostró diferencias significativas entre la concentración de suero en la semana 2 y nuevamente en la semana 1 2 antes de la inserción . En general , los resultados indican que los efectos sistemáticos de la administración de estriol serían sustancialmente menores a los de la dosis entregada de forma oral . Tabla 20 - niveles medios de estriol v d iferencias pareadas entre las visitas inicial y de 2 y 12 semanas.

* Valor-P de prueba de rango de Wilcoxon , que comparó el valor inicial con el valor de la semana 12 para cada participante. En resumen , los datos mostraron una mejora entre la l ínea media de base y el tercer mes en el índice de maduración vaginal (n=9); pH (n = 1 9); grado de resequedad vaginal (n=1 9); libido (n = 1 1 ); y frecuencia urinaria (n= 1 2). El EMB de los seis meses en 5 pacientes demostró un efecto antiproliferante. 1 5 pacientes con niveles de progesterona en suero indicaron un efecto antiproliferante. 1 3 pacientes con niveles de estriol en el suero mostraron absorción sistémica mínima. Es de notar que 1 0 pacientes que tomaron el fármaco de prueba durante un año no tuvieron cambios en los hallazgos de la mamografía . La presente invención no deberá verse limitada en su alcance por las modalidades específicas descritas aquí . De hecho, diversas modificaciones de la invención , además a las descritas aquí, serán evidentes para los expertos en la materia, a partir de la descripción anterior y de los dibujos anexos. Se pretende que dichas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Además deberá comprenderse que todos los valores son aproximados, y que se proporcionan como descripción . A lo largo de la presente solicitud se cita a patentes, solicitudes de patente, publicaciones, descripciones de producto y protocolos, cuyas divulgaciones se incorporan aqu í mediante referencia en su totalidad , para cualquier propósito.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición farmacéutica para administración vaginal a un sujeto que necesita de ella , que incluye una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de estrógeno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de progesterona, y una cantidad terapéuticamente efectiva de un portador farmacéuticamente aceptable para administración vaginal , caracterizado porque la composición es útil en el tratamiento de síntomas urogenitales asociados con vaginitis atrófica. 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición se prepara como supositorio vaginal . 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de estrógeno es estriol micronizado. 4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de progesterona es progesterona micronizada. 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto de estrógeno es estriol micronizado y caracterizada además porque el compuesto de progesterona es progesterona micronizada . 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada además porque el estriol micronizado se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente 1 mg por dosis. 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada además porque el estriol micronizado se encuentra presente en cantidades de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1 0 mg por dosis. 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada además porque el estriol micronizado se encuentra presente en cantidades de aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 1 .0 mg por dosis. 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada además porque la progesterona micronizada se encuentra presente en cantidades de aproximadamente 5 mg a 500 mg por dosis. 1 0. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada además porque la progesterona micronizada se encuentra presente en cantidades de aproximadamente 25 mg a 50 mg por dosis. 1 1 . La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además porque el estriol micronizado y la progesterona micronizada se encuentran presentes en cantidades de aproximadamente 1 mg :25 mg respectivamente por dosis. 12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además porque el estriol micronizado y la progesterona micronizada se encuentran presentes en cantidades de aproximadamente 1 mg:30 mg respectivamente por dosis. 1 3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada además porque el estriol micronizado y la progesterona micronizada se encuentran presentes en cantidades de aproximadamente 1 mg:50 mg respectivamente por dosis. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que además incluye al menos un constituyente seleccionado del grupo que incluye aditivos, portadores farmacéuticamente aceptables, base de ácido graso, un conservador, un colorante, un enlazante, un agente de suspensión , un agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un diluyente, un lubricante, un plastificante, aceites y mezclas de ellos. 1 5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada además porque la progesterona micronizada se proporciona en una dosis terapéuticamente efectiva para reducir el riesgo concomitante de efectos uterinos adversos asociados con administración de estrógeno no opuesta a largo plazo durante la menopausia. 1 6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición incluye además un agente de suspensión. 1 7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizada además porque el agente se suspensión es gel de sílice micronizado. 1 8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 7, caracterizada además porque la cantidad de gel de sílice micronizado es de 0.020 g por unidad de dosis. 1 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha composición incluye además una base de ácido graso. 20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 9, caracterizada además porque la base de ácido graso está compuesta de base JAB para supositorio. 21 . Un método para tratar síntomas urogenitales de vaginitis atrófica, el cual incluye administrar una composición farmacéuticamente aceptable que incluye cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de estrógeno y de un compuesto de progesterona. 22. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el estrógeno es un estriol micronizado. 23. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la progesterona es progesterona micronizada. 24. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el estrógeno es un estriol micronizado y la progesterona es progesterona micronizada. 25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizado además porque la cantidad terapéuticamente efectiva de progesterona es efectiva para reducir el riesgo concomitante de efectos urinarios adversos asociados con administración de estrógeno no opuesta a largo plazo durante la menopausia . 26. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la incidencia de efectos secundarios asociados con el tratamiento antimuscarínico es reducida. 27. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque la cantidad de 0.5 mg de estriol micronizado combinada con 25 mg de progesterona micronizada administrada vaginalmente ocasiona un efecto antiproliferante en el endometrio. 28. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque el estrógeno y la progesterona se encuentran presentes en cantidades de dosis de 1 mg de estriol micronizado:50 mg de progesterona micronizada, caracterizado además porque la administración vaginal ocasiona un efecto antiproliferante en el endometrio. 29. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque la cantidad de 1 mg de estriol micronizado combinado con 25 mg de progesterona micronizada administrada por vía vaginal ocasiona un efecto antiproliferante en el endometrio. 30. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque el estrógeno y la progesterona se encuentran presentes en cantidades de una dosis de 1 mg de estrioi micronizado:30 mg de progesterona micronizada, caracterizado además porque la administración vaginal ocasiona un efecto antiproliferante en el endometrio . 31 . El método de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la administración se continúa durante al menos 3 meses. 32. El método de acuerdo con la reivindicación 31 , caracterizado además porque la administración se continúa durante al menos 6 meses. 33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, caracterizado además porque la administración se continúa durante al menos 12 meses. 34. El método de acuerdo con la reivindicación 33, caracterizado además porque la administración se continúa durante al menos 18 meses. 35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, caracterizado además porque la administración se continúa durante al menos 24 meses. 36. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque el estrógeno y la progesterona se encuentran presentes en cantidades de dosis de 1 .0 mg de estrioi micronizado: 100 mg de progesterona micronizada, caracterizado además porque la administración vaginal induce un endometrio totalmente secretor que da como resultado sangrado de retiro. 37. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque el estrógeno y la progesterona se encuentran presentes en cantidades de dosis de 1 .0 mg de estriol micronizado :50 mg de progesterona micronizada , caracterizado además porque la administración vaginal induce un endometrio de secreción parcial que da como resultado un sangrado irregular muy ligero y ningún sangrado de retiro. 38. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque el estrógeno y la progesterona se encuentran presentes en cantidades de dosis de 1 .0 mg de estriol micronizado:30 mg de progesterona micronizada , caracterizado además porque la administración vaginal induce un endometrio de secreción parcial que da como resultado un sangrado irregular muy ligero y ningún sangrado de retiro. 39. El método de acuerdo con la reivindicación 24, caracterizado además porque el estrógeno y la progesterona se encuentran presentes en cantidades de dosis de 1 .0 mg de estriol micronizado:25 mg de progesterona micronizada, caracterizado además porque la administración vaginal induce un endometrio de secreción parcial que da como resultado ningún sangrado irregular y ningún sangrado de retiro. 40. El método de la reivindicación 21 , caracterizado además porque el compuesto de estrógeno y el compuesto de progesterona se administran como un supositorio vaginal o una crema vaginal . 41 . El método de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado además porque las composiciones farmacéuticas se administran en cantidades terapéuticamente efectivas para reducir síntomas de vejiga hiperactiva. t 42. El método de acuerdo con la reivindicación 41 , caracterizado además porque los síntomas de vejiga hiperactiva incluyen frecuencia, urgencia, nocturia y urgencia de incontinencia . 43. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 , que además incluye un agente anticolinérgico. 44. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , caracterizado además porque la composición farmacéutica incluye además un agente anticolinérgico.