MX2008008621A - Anticuerpos anti-il-23 humanos, composiciones, metodos y usos. - Google Patents

Abstract

Un anticuerpo anti-IL-23p19 humano, que incluye ácidos nucleicos aislados que codifican por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, vectores, células hospederas y métodos para hacer y utilizar los mismos, tienen aplicaciones en composiciones, métodos y dispositivos de diagnóstico y/o terapéuticos.

Description

ANTICUERPOS ANTI-IL-23 HUMANOS, COMPOSICIONES, METODOS Y USOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a anticuerpos, que incluyen las porciones o variantes especificadas, específicos para al menos una proteína IL-23 o un fragmento de la misma, así como también a anticuerpos anti-idiotipo y ácidos nucleicos que codifican dichos anticuerpos anti-IL-23p19, ácidos nucleicos complementarios, vectores, células hospederas y métodos de preparación y uso de los mismos, incluyendo formulaciones terapéuticas, administración y dispositivos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La interleucina (IL)-12 es una citocina heterodimérica secretada que comprende 2 subunidades de proteína glicosilada enlazadas por disulfuro, designadas como p35 y p40 por sus pesos moleculares aproximados. La IL-12 es producida principalmente por células presentadoras de antígeno, y maneja la inmunidad mediada por célula uniéndose a un complejo receptor de dos cadenas, que es expresado en la superficie de las células T o las células asesinas naturales (NK). La cadena beta 1 del receptor de IL-12, (IL-12R i ) se une a la subunidad p40 de IL-12, proveyendo la interacción primaria entre IL-12 y su receptor. Sin embargo, la ligación de IL-12p35 de la segunda cadena del receptor, IL-12Rp2, es la que confiere la señalización intracelular (por ejemplo, la fosforilación de STAT4) y la activación de la célula que lleva el receptor (Presky y otros, 1996). Se piensa que la señalización de IL-12 concurrentemente con la presentación de antígeno invocan la diferenciación de las células T al fenotipo T1 ayudador (Th1), caracterizado por la producción de interferón gamma (IFNy) (Trinchieri, 2003). Se cree que las células Th1 promueven la inmunidad a ciertos patógenos intracelulares, generan isotipos de anticuerpo de fijación de complemento, y contribuyen a la vigilancia inmune de tumores. De esta manera, se piensa que IL-12 es un componente significativo para los mecanismos inmunes de defensa del hospedero. Se descubrió que la subunidad de proteína p40 de IL-12 también se puede asociar con una subunidad de proteína separada, designada como p19, para formar una citocina novedosa, la IL-23 (Oppman y otros 2000). La IL-23 también señaliza por medio de un complejo receptor de dos cadenas. Puesto que la subunidad p40 es compartida entre IL-12 e IL-23, se deduce que la cadena ??-12??ß1 también es compartida entre IL-12 e IL-23. Sin embargo, la ligación de IL-23p19 del segundo componente del complejo receptor de IL-23, IL-23R, es la que confiere señalización intracelular específica de IL-23 (por ejemplo, fosforilación de STAT3) y subsiguiente producción de IL- 7 por células T (Parham y otros, 2002; Aggarwal y otros, 2003). Estudios recientes han mostrado que las funciones biológicas de IL-23 son distintas de IL-12, a pesar de la similitud estructural entre las dos citocinas (Langrish y otros, 2005). La regulación anormal de IL-12 y las poblaciones de células Th1 se ha asociado con muchas enfermedades mediadas por inmunidad, puesto que la neutralización de IL-12 por anticuerpos es efectiva para tratar modelos de animal de soriasis, esclerosis múltiple (MS), artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes mellitus dependiente de insulina (de tipo 1 ), y uveítis (Leonard y otros, 1995; Hong y otros, 1999; Malfait y otros, 998; Davidson y otros, 1998). Sin embargo, puesto que estos estudios fueron dirigidos a la subunidad p40 compartida, tanto la IL-12 como la IL-23 fueron neutralizadas in vivo. Por lo tanto, no está claro si la IL-23 o la IL-12 median la enfermedad, o si es necesario que las dos citocinas sean inhibidas para suprimir la enfermedad. Estudios recientes han confirmado mediante ratones deficientes en IL-23p19 o neutralización de anticuerpo específica de IL-23, que la inhibición de IL-23 puede proveer un beneficio equivalente a las estrategias anti-IL-12p40 (Cua y otros, 2003, urphy y otros, 2003, Benson y otros, 2004). Por lo tanto, existe una evidencia creciente de la función especifica de IL-23 en la enfermedad mediada por inmunidad. La neutralización de IL-23 sin inhibir las rutas de IL-12 podría ser entonces una terapia efectiva para la enfermedad mediada por inmunidad con un impacto limitado sobre el importante mecanismo inmune de la defensa del hospedero. Esto representaría un mejoramiento significativo sobre las opciones terapéuticas actuales.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención provee anticuerpos aislados de mamífero, que incluye sin limitación de humano, que se unen a la subunidad p19 de IL-23, anticuerpos anti-IL-23p19 (referidos también como anticuerpos IL-23p19), inmunoglobulinas, fragmentos, productos de corte y otras porciones y variantes especificadas de los mismos, asi como también composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19, anticuerpos anti-idiotipo de IL-23p19, ácidos nucleicos codificadores o complementarios, vectores, células hospederas composiciones, combinaciones, formulaciones, dispositivos, animales transgénicos, plantas transgénicas, y métodos de preparación y uso de los mismos. En un aspecto, la presente invención provee moléculas de ácido nucleico aislado que comprenden, son complementarias, o hibridan con, un polinucleótido que codifica anticuerpos anti-IL-23p19 específicos o anticuerpos anti-idiotipo, que comprende por lo menos una secuencia especificada, dominio, porción o variante de la misma. La presente invención también provee vectores recombinantes que comprenden dichas moléculas de ácido nucleico de anticuerpo anti-IL-23p19, células hospederas que contienen dichos ácidos nucleicos y/o vectores recombinantes, así como también métodos de preparación y/o uso de dichos ácidos nucleicos de anticuerpo, vectores y/o células hospederas. La presente invención también provee por lo menos un método para expresar por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 o anticuerpo anti-idiotipo de IL-23p19, en una célula hospedera, que comprende cultivar una célula hospedera como la que aquí se describe, bajo condiciones en donde por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 es expresado en cantidades detectables y/o recuperables. La presente invención también provee por lo menos una composición que comprende (a) un ácido nucleico aislado que codifica el anticuerpo anti-IL-23p19 y/o el anticuerpo que se describe en la presente; y (b) un vehículo o diluente adecuado y/o farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee por lo menos un método o composición de anticuerpo anti-IL-23p19 para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva para modular o tratar por lo menos una condición relacionada con IL-23p19 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, y/o antes, durante o después de una condición relacionada, como se conoce y/o como se describe en la presente. La presente invención también provee por lo menos una composición, dispositivo y/o método de suministro de una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de acuerdo con la presente invención. La presente invención también provee por lo menos un método o composición de anticuerpo anti-IL-23p19 para diagnosticar por lo menos una condición relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente y/o, antes, después, o durante una condición relacionada, como se conoce y/o como se describe en la presente. La presente invención también provee por lo menos una composición, dispositivo y/o método de suministro para la diagnosis de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de acuerdo con la presente invención. También se provee un dispositivo médico que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 aislado de mamífero, en donde el dispositivo es adecuado para poner en contacto o para administrar el anticuerpo anti-IL-23p19, el anticuerpo anti-idiotípico de IL-23p19, la molécula de ácido nucleico, compuesto, proteína y/o composición. También se provee un artículo de fabricación para uso farmacéutico o diagnostico en humanos, que comprende material de empaque y un recipiente que comprende una solución o una forma liofilizada de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 aislado de la presente invención. Opcionalmente el artículo de fabricación puede tener el recipiente como un componente de un dispositivo o sistema de suministro. Además, la presente invención provee cualquier invención aquí descrita.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1A muestra que los anticuerpos IL-23p19 humanos se unen específicamente a hrlL-23 pero no a hrlL-12 ni al monómero hrp40. Se muestra que un anticuerpo anti-IL-12/IL-23 p40 se une a IL23, IL-12 y el monómero p40. ELISA de IL-23/IL-12/p40 mAbs depositados sobre placas, citocinas usadas a 100 ng/ml, unión de citocina detectada con mAb12B-biotina La figura 1 B muestra que los anticuerpos IL-23p 9 humanos se unen a la IL-23 humana pero no a la IL-23 murina ni sus subunidades. Unión de citocina en la placa - mAbs inmovilizados en ELISA, mAbs depositados sobre placas, citocinas usadas a 100 ng/ml, unión de citocina que contiene p40 humana detectada con mAb12B-biotina, unión de citocina que contiene p40 murina detectada con C17.8-biotina La figura 2 muestra la unión de IL-23 a dos de los anticuerpos IL-23p19 de la invención inmovilizados en placa. Unión de IL-23 biotinilada a mAbs anti-IL-23 inmovilizados en placa La figura 3A muestra que los anticuerpos OR04083 y MOR04190 bloquean la unión normal de IL-23/IL-23R. BRBA de IL-23 bt. /IL-23R-Fc en presencia de mAbs de MOR La figura 3B muestra que los anticuerpos MOR04083 y MOR04190 no bloquean la unión normal de IL-23/IL-12ß1. Unión de IL-23 a la placa -IL-12R i-Fc en presencia de mAbs La figura 3C muestra que los anticuerpos MOR04083, MOR04190 y MOR04217 no inhiben la unión de IL-12 a IL-2Rpi-Fc. Unión de IL-12/IL-12Rb1-Fc en presencia de mAbs anti-IL-23 La figura 4 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención MOR04083 y MOR04190 inhiben la fosforilación de STAT 3 mediada por hrlL-23.

La figura 5A muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención MOR04083 y MOR04190 inhiben la producción de IL-17 mediada por hrlL-23 recombinante. Producción de IL-17 inducida por IL-23 en presencia de mAbs anti-IL-23 La figura 5B muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención MOR04083 y MOR04190 inhiben la producción de IL-17 mediada por hrlL-23 nativa. Producción de IL-17 inducida por IL-23 nativa en esplenocitos murinos en presencia o ausencia de mAbs anti-IL-23 humana. La figura 5C muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención MOR04083 y MOR04190 inhiben la producción de IL-17 mediada por IL-23 nativa del mono cinomolgus. Producción de IL-17 inducida por PBMC CM de mono cinomolgus en esplenocitos murinos en presencia de mAbs anti-IL-23 humana. La figura 6 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención MOR04083 y MOR04190 no inhiben la producción de IFNK mediada por hrlL-12. Producción de IFNg inducida por IL-12 en células NK92MI en presencia de mAbs anti-IL-23 Las figuras 7A-7C muestran que los anticuerpos IL-23p 9 de la invención MOR04083, MOR04190 y MOR04217 compiten cruzadamente uno con otro por la unión a hulL-23. Prueba de competencia de mAb anti-IL-23. Prueba de competencia de mAb anti-IL-23. Prueba de competencia de mAb anti-IL-23.

La figura 8 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049, y 05053 inhiben la producción de IL-17 mediada por hrlL-23 recombinante. Prueba de producción de IL-17 en presencia de mAbs MOR Esplenocitos murinos, IL-23 humana nativa. La figura 9 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención MOR05028, 05038, 05040, 05042, 05045, 05049, y 05053 bloquean la invención normal de IL-23/IL-23R. Unión de IL-23 a IL-23R-Fc inmovilizado en placa en presencia de mAbs MOR (se usaron 20 ng/ml de IL-23 bt.) La figura 10 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención se unen específicamente a hrlL-23 pero no a hrlL-12 ni al monómero hrp40, comparable con el anticuerpo monoclonal murino anti-IL-23p 9, mAb23A. Se muestra que el anticuerpo anti-IL-12/IL-23p40 mAb12A se une a IL-23, IL-12 y el monómero p40. IL-23/IL-12/p40 mAbs depositados en placas; citocinas usadas a 100 unión de citocina detectada con mAb12B La figura 1 1 A muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ QS bloquean la unión normal de IL-23/IL-23R. Unión de IL-23 a IL-23R-Fc inmovilizado en placa en presencia de mAbs anti-IL-23p19 (se usaron 20 ng/ml de IL-23 bt.) La figura 11 B muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ/QS no bloquean la unión normal de IL-23/IL-12RP1. Unión de IL-23 a IL-23R i-Fc inmovilizado en placa en presencia de mAbs anti-IL-23p19 (se usaron 20 ng/ml de IL-23 bt.) La figura 11 C muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ/QS no inhiben la unión de IL-12 a 12Rpi-Fc. Unión de IL-12 a IL-12R i-Fc inmovilizado en placa en presencia de mAbs anti-IL-23p19 (se usaron 20 ng/ml de IL-12, unión detectada con anti-IL-12/23p40 (C330) bt.) La figura 12 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ/QS no inhiben la producción de IFNK inducida por IL-12 en células NK92MI. Producción de IFNg inducida por IL-12 humana nativa en células NK92MI en presencia de mAbs anti-IL-23p19 La figura 13 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ/QS inhiben la producción de IL-17 mediada por hrlL-23 recombinante. Producción de IL-17 inducida por rhlL-23 en esplenocitos murinos en presencia de mAbs anti-IL-23p19 La figura 14 muestra que los anticuerpos de IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ QS inhiben la producción de IL-17 mediada por hrlL-23 nativa. Producción de IL-17 inducida por IL-23 humana nativa en esplenocitos murinos en presencia de mAbs anti-IL-23p19 La figura 15 muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/E y 3759EQ QS inhiben la producción de IL-17 mediada por IL-23 nativa de mono cinomolgus. Producción de IL-17 inducida por IL-23 de cinomolgus nativa en esplenocitos murinos en presencia de mAbs anti-IL-23p19 La figura 16A muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q EV y 3759EQ QS, y mAb23A, compiten con la unión de IL-23 a mAb23A inmovilizado. Prueba de competencia de mAb anti-IL-23 mAb23A inmovilizado en una placa a 5 ng/ml, IL-23 bt. usada a 20 ng/ml La figura 16B muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q E y 3759EQ/QS, y a un menor grado mAb23A, compiten con la unión de IL-23 al mAb 5040Q/EV inmovilizado. Prueba de competencia de mAb anti-IL-23 5040Q EV inmovilizado en una placa a 5 ng/ml, IL-23 bt. usada a 20 ng/ml La figura 16C muestra que los anticuerpos IL-23p19 de la invención 5040Q/EV y 3759EQ/QS de la invención, y el mAb23A, compiten con la unión de IL-23 a mAb 3759EQ QS inmovilizado. Prueba de competencia de mAb anti-IL-23. 3759EQ/QS inmovilizado en una placa a 5 ng/ml, IL-23 bt. usada a 20 ng/ml DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención provee anticuerpos anti-IL-23p19 aislados, recombinantes y/o sintéticos, que incluyen, sin limitación, anticuerpos de mamífero (por ejemplo, anticuerpos humanos) y anticuerpos anti-idiotipo de IL-23p19 para los mismos, así como composiciones y moléculas de ácido nucleico codificadoras que comprenden por lo menos un polinucleótido que codifica por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 o anticuerpo anti-idiotipo. La presente invención incluye, además, sin limitación, métodos de preparación y uso de dichos ácidos nucleicos y anticuerpos y anticuerpos anti-idiotipo, que incluyen composiciones, métodos y dispositivos diagnósticos y terapéuticos. Como se usa aquí, un "anticuerpo anti-IL-23p19", "anticuerpo IL-23p19", "porción de anticuerpo anti-IL-23p19" o "fragmento de anticuerpo anti-IL-23p19" y/o "variante de anticuerpo anti-IL-23p19" y similares, incluyen cualquier proteína o péptido que contiene una molécula que comprende por lo menos una porción de una molécula de ¡nmunoglobulina, tal como por ejemplo, sin limitación, por lo menos una región determinante de complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera o una porción de unión de ligando de la misma, una región variable de cadena pesada o cadena ligera, una región constante de cadena pesada o cadena ligera, una región de estructura, o cualquier porción de las mismas, o por lo menos una porción de un receptor o proteína de unión de IL-23, que puede ser incorporada en un anticuerpo de la presente invención. Dicho anticuerpo opcionalmente también afecta un ligando específico, por ejemplo, sin limitación, dicho anticuerpo modula, disminuye, aumenta, antagoniza, agoniza, mitiga, alivia, bloquea, inhibe, suprime y/o impide por lo menos una actividad y/o unión de IL-23, o la actividad o unión del receptor de IL-23, in vitro, in situ y/o in vivo. Como un ejemplo no limitativo, un anticuerpo anti-IL-23p19 adecuado, una porción especificada o variante de la presente invención, se pueden unir por lo menos a una molécula de IL-23, o a porciones, variantes o dominios especificados de la misma. Un anticuerpo anti-IL-23p19, porción o variante especificada adecuada, opcionalmente también puede afectar por lo menos una de la actividad o la función de IL-23p19, tal como por ejemplo, sin limitación, la síntesis de ARN, ADN o proteina, la liberación de IL-23, la señalización del receptor de IL-23, la separación de IL-23 de la membrana, la actividad de IL-23, la producción y/o síntesis de IL-23. El término "anticuerpo" también abarca anticuerpos, fragmentos de digestión, porciones y variantes especificadas de los mismos, incluyendo sin limitación miméticos de anticuerpo o que comprenden porciones de anticuerpo que imitan la estructura y/o función de un anticuerpo o fragmento o porción especificada del mismo, incluyendo sin limitación anticuerpos de una sola cadena, anticuerpos de un solo dominio, y fragmentos de los mismos. Los fragmentos funcionales incluyen fragmentos de unión de antígeno que se unen a una IL-23p19 de humano. Por ejemplo, la invención abarca sin limitación fragmentos de anticuerpo capaces de unirse a IL-23p19 o a porciones de la misma, incluyendo sin limitación fragmentos Fab (por ejemplo por digestión de papaína), Fab' (por ejemplo por digestión de pepsina y reducción parcial) y F(ab')2 (por ejemplo por digestión de pepsina), facb (por ejemplo por digestión de plasmina), pFc' (por ejemplo por digestión de pepsina o plasmina), Fd (por ejemplo por digestión de pepsina, reducción parcial y reagregación), Fv o scFv (por ejemplo por técnicas de biología molecular) (véase, por ejemplo, Colligan, "Immunology", supra).

Estos fragmentos se pueden producir por medio de corte enzimático o técnicas sintéticas o recombinantes, como se conoce en la técnica y se describe aquí. Los anticuerpos se pueden producir también en una variedad de formas truncadas que usan genes de anticuerpo en los cuales se han introducido uno o más codones de detención en dirección 5' del sitio de detención natural. Por ejemplo, se puede diseñar un gen de combinación que codifica una porción de cadena pesada de F(ab')2 para que incluya secuencias de ADN que codifican el dominio CHi y/o la región de gozne de la cadena pesada. Las diferentes porciones de anticuerpos se pueden unir entre sí químicamente por técnicas convencionales, o se pueden preparar como una proteina contigua usando técnicas de ingeniería genética. El término "anticuerpo humano", como se usa aquí, incluye anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de, o muy coincidentes con, secuencias de inmunoglobulina de linea germinal humana. Los anticuerpos humanos de la invención pueden incluir residuos de aminoácido no codificados por secuencias de línea germinal humana (por ejemplo, mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica de sitio in vitro o por mutación somática in vivo). De esta manera, como se usa aquí, el término "anticuerpo humano" se refiere a un anticuerpo en el cual sustancialmente cada parte de la proteína (por ejemplo CDR, estructura, dominios CL, CH (por ejemplo CH1 , Ch2, Ch3), gozne, (VL, VH)) es sustancialmente similar a un anticuerpo humano de linea germinal. Los anticuerpos humanos se han clasificado basándose en sus similitudes de secuencias de aminoácidos; véase por ejemplo http://people.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s/. De esta manera, se puede elegir un anticuerpo con una secuencia lineal similar como un molde para crear "anticuerpos humanizados", usando una búsqueda de similitud de secuencias. La "humanización" (llamada también reconfiguración o injerto de CDR) es ahora una técnica bien establecida para reducir la inmunogenicidad de los anticuerpos monoclonales (mAbs) de fuentes xenogénicas (comúnmente roedores), y para mejorar las funciones efectoras (ADCC, activación de complemento, unión de C1q). El mAb modificado se construye por ingeniería genética usando las técnicas de biología molecular; sin embargo, el simple injerto de las regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de roedor en las estructuras humanas, frecuentemente produce pérdida de la afinidad de unión y/o la especificidad del mAb original. Para humanizar un anticuerpo, el diseño del anticuerpo humanizado incluye variaciones tales como sustituciones de aminoácido conservativas en residuos de las CDRs, y resustitución de residuos del mAb de roedor en las regiones de estructura humana (retromutaciones). Las posiciones se pueden discernir o identificar por comparación de secuencias para análisis estructural, o por análisis de un modelo de homología de la estructura 3D de las regiones variables. El proceso de maduración de afinidad ha usado más recientemente colecciones de fago para variar los aminoácidos en posiciones elegidas. Similarmente, se han usado muchos enfoques para elegir las estructuras humanas más adecuadas en las cuales injertar las CDR's de roedor. Conforme aumentan los conjuntos de datos de los parámetros conocidos para las estructuras de anticuerpo, aumenta la sofisticación y refinación de estas técnicas. Se pueden usar secuencias de consenso o lineas germinales de un solo anticuerpo o fragmentos de las secuencias de estructura, dentro de cada región variable de cadena ligera o pesada de viarios mAbs humanos diferentes. Otro enfoque de humanización es modificar solo los residuos de superficie de la secuencia de roedor con los residuos más comunes encontrados en los mAbs humanos, y ha sido llamado "revestimiento" o "chapeado". Se describen secuencias de Ig humana, por ejemplo, en www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.kabatdatabase.com/top.html; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.appliedbiosystems.com; www.biodesign.com; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; Kabat y otros, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", U.S. Dept. Health (1983), cada una incorporada completamente como referencia. A menudo, el anticuerpo humano o humanizado es sustancialmente no inmunogénico en los humanos. Similarmente, los anticuerpos designados de primate (mono, mandril, chimpancé, etc.), roedor (ratón, rata, conejo, conejillo de Indias, hámster y similares), y otros mamíferos, designan tales anticuerpos específicos de especie, subgénero, género, subfamilia y familia. Además, los anticuerpos quiméricos pueden incluir cualquier combinación de los anteriores. Tales cambios o variaciones opcional y preferiblemente retienen o reducen la inmunogenicidad en los humanos u otras especies con respecto a los anticuerpos no modificados. De esta manera, un anticuerpo humano es distinto de un anticuerpo quimérico o humanizado. Se indica que un anticuerpo humano puede ser producido por un animal no humano, o célula procariótica o eucariótica, capaz de expresar genes funcionalmente reordenados de inmunoglobulina humana (por ejemplo la cadena pesada y/o la cadena ligera). Además, cuando un anticuerpo humano es un anticuerpo de una sola cadena o un solo dominio, puede comprender un péptido enlazador que no se encuentra en los anticuerpos humanos nativos. Por ejemplo, un Fv puede comprender un péptido enlazador, por ejemplo de unos dos a ocho residuos de glicina u otros residuos de aminoácido, que conecta la región variable de la cadena pesada y la región variable de la cadena ligera. Tales péptidos enlazadores se consideran de origen humano. También se pueden usar anticuerpos biespecificos, heteroespecíficos, heteroconjugados o similares que son anticuerpos monoclonales, preferiblemente humanos o humanizados, que tienen especificidades de unión por lo menos para dos antígenos diferentes. En el presente caso, una de las especificidades de unión es por lo menos para una subunidad de proteína IL-23p19, la otra es para cualquier otro antígeno. Los métodos para hacer anticuerpos biespecificos son conocidos. Tradicionalmente, la producción recombinante de anticuerpos biespecificos se basa en la coexpresión de dos pares de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina, en donde las dos cadenas pesadas tienen diferentes especificidades (Milsen y Cuello, Nature 305:537 (1983)). Debido a la distribución aleatoria de las cadenas pesada y ligera de inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una mezcla potencial de 10 moléculas de anticuerpo diferentes, de las cuales solo una tiene la estructura biespecifica correcta. La purificación de la molécula correcta normalmente se hace por medio de varios pasos de cromatografía de afinidad. Se describen procedimientos similares, por ejemplo, en WO 93/08829; patentes de EE. UU. Nos. 6210668, 6193967, 6132992, 6106833, 6060285, 6037453, 6010902, 5989530, 5959084, 5959083, 5932448, 5833985, 5821333, 5807706, 5643759, 5601819, 5582996, 5496549, 4676980, WO 91/00360, WO 92/00373, EP 03089, Traunecker y otros, EMBO J. 10:3655 (1991 ), Suresh y otros, Methods in Enzymology 121 :210 (1986), cada una incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Los anticuerpos anti-IL-23p19 útiles en los métodos y composiciones de la presente invención, se pueden caracterizar opcionalmente por alta afinidad de unión a IL-23p19, y opcional y preferiblemente tienen baja toxicidad. En particular, en la presente invención es útil un anticuerpo, fragmento o variante especificado de la invención, en el cual los componentes individuales tales como la región variable, la región constante y la estructura, individual y/o colectivamente, opcional y preferiblemente, poseen baja inmunogenicidad. Los anticuerpos que se pueden usar en la invención se caracterizan opcionalmente por su capacidad para el tratamiento de pacientes durante periodos prolongados, con alivio mensurable de los síntomas y toxicidad baja y/o aceptable. La inmunogenicidad baja o aceptable y/o la alta afinidad, asi como también otras propiedades adecuadas, pueden contribuir a los resultados terapéuticos logrados. La "inmunogenicidad baja" se define aquí como la incidencia de valores titulables de anticuerpos para el anticuerpo anti-IL-23p19 en los pacientes tratados con anticuerpo anti-IL-23p19, en menos de 25% de los pacientes tratados, de preferencia en menos de 10% de los pacientes tratados, con la dosis recomendada para el curso de terapia recomendado durante el periodo de tratamiento. Los ácidos nucleicos aislados de la presente invención se pueden usar para producir por lo menos un anticuerpo antí-IL-23p19 o variante especificada del mismo, que se puede usar para medir o efectuar en una célula, tejido, órgano o animal (incluyendo mamíferos y humanos), el diagnóstico, monitoreo, modulación, tratamiento, alivio, ayuda en la prevención de incidencia, o reducción de los síntomas de por lo menos una condición relacionada con IL-23, seleccionada sin limitación de por lo menos uno de: un trastorno o enfermedad inmune, un trastorno o enfermedad cardiovascular, un trastorno o enfermedad infecciosa, maligna y/o neurológica, u otra condición relacionada con IL-23 conocida o especificada. Tal método puede comprender administrar una cantidad efectiva de una composición o una composición farmacéutica que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de tal modulación, tratamiento, alivio, prevención o reducción de síntomas, efectos o mecanismos. La cantidad efectiva puede comprender una cantidad de aproximadamente 0.001 mg/kg a 500 mg/kg por administración única (por ejemplo bolo), múltiple o continua, o para obtener una concentración sérica de 0.01 -5000 pg/ml en el suero por administración única, múltiple o continua, o cualquier escala o valor efectivo dentro de la misma, como se hace y se determina usando los métodos conocidos que se describen aquí o se conocen en las técnicas relevantes.

Anticuerpos de la presente invención -Producción y generación Por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p 9 de la presente invención puede ser producido opcionalmente por una línea celular, una línea celular mixta, una célula inmortalizada o una población clonal de células inmortalizadas, como es bien conocido; véase, por ejemplo, Ausubel y otros, ed. "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1987-2001 ); Sambrook y otros, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 2a edición, Cold Spring Harbor, Nueva York (1989); Harlow y Lañe, "Antibodies, a Laboratory Manual", Cold Spring Harbor, Nueva York (1989); Colligan y otros, editores, "Current Protocols in Immunology", John Wiley & Sons Inc., Nueva York (1994-2001); Colligan y otros, "Current Protocols in Protein Science", John Wiley & Sons, Nueva York (1997-2001 ), cada una incorporada aquí completamente como referencia. Los anticuerpos que son específicos para las proteínas IL-23p19 humanas o fragmentos de las mismas, se pueden obtener de colecciones de anticuerpos humanos recombinantes usando un antígeno adecuado, tal como una proteína IL-23p19 aislada y/o una porción de la misma (incluyendo moléculas sintéticas tales como péptidos sintéticos). Se pueden desarrollar similarmente otros anticuerpos específicos o generales que incluyen, sin limitación, anticuerpos de mamífero. La preparación de antígenos inmunogénicos y el aislamiento de anticuerpos de colecciones humanas se pueden realizar usando cualquier técnica adecuada. En un enfoque, un anticuerpo recombinante se obtiene por despliegue de fago usando colecciones de anticuerpo (Hoogenboom H R., "Overview of antibody phage-display technology and its applications" Methods in Molecular Biology 178:1-37, 2002). En un enfoque preferido, un Fab recombinante humano se aisla de la colección HuCal Gold™ desarrollada por MorphoSys, AG (Kretzschmar, 2002), mejorada subsiguientemente en su actividad por diversificación de cásete de CDR (Knappik y otros, 2000; Krebs y otros, 2001). Los anticuerpos humanos recombinantes recuperados de las colecciones de despliegue de fago se pueden manipular por ingeniería para reemplazar ciertos residuos con aminoácidos específicos correspondientes a las secuencias de anticuerpo humano de consenso o específicas. Estas secuencias se identifican por medio de comparaciones en bases de datos de anticuerpos humanos conocidos de línea germinal o reacomodados. Secuencias de Ig humana conocidas se exponen por ejemplo en www. nebí, nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi; www.ncbi.nih.gov/igblast; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ALIGNMENTS.php; www.kabatdatabase.com/top.html; ftp.ncbi.nih.gov/repository/kabat; www.imgt.cines.fr.8104/; www.biochem.unizh.ch/antibody/index.html; www.sciquest.com; www.abcam.com; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/~pedro/research~tools.html; www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab; www.path.cam.ac.uk ~mrc7/mikeimages.html; mcb.harvard.edu/BioLinks/lmmunology.html; www.immunologylink.com; pathbox. wustl.edu/~hcenter/index.html; www.appliedbiosystems.com; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody; www.m.ehime~u.acjp/~yasuhito/Elisa.html; www.biodesign.com; www.cancerresearchuk.org; www.biotech.ufl.edu; www.isac-net.org; baserv.uci.kun.nl/~jraats/links1.html; www. recab.uni- hd.de/immuno.bme.nwu.edu; www.mrc-cpe.cam.ac.uk; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; http://www.bioinf.org.uk/abs; antibody.bath.ac.uk; www.unizh.ch; www.cryst.bbk.ac.uk/~ubcg07s; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.html; www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.jerini.de; Kabat y otros, "Sequences of Proteins of Immunological Interest", U.S. Dept. Health (1983), cada una incorporada en la presente como referencia en su totalidad. Tales secuencias de aminoácidos reemplazados se pueden usar para reducir la inmunogenicidad o reducir, aumentar o modificar la unión, afinidad, índice de activación, índice de inactivación, avidez, especificidad, vida media o cualquier otra característica adecuada, como es conocido en la técnica. En general, los residuos de CDR están directa y muy sustancialmente implicados en la afectación de la unión del antígeno. Opcionalmente los anticuerpos humanos se pueden modificar por ingeniería con retención de alta afinidad por el antigeno y otras propiedades biológicas favorables. Para lograr este objetivo, opcionalmente los anticuerpos humanos se pueden preparar por medio de un procedimiento de análisis de las secuencias parentales y varios productos conceptuales modificados por ingeniería, usando modelos tridimensionales de las secuencias parentales, modificadas por ingeniería y humanas. Los modelos tridimensionales de inmunoglobulina están comúnmente disponibles y son familiares para el experto en la materia. Están disponibles programas de computadora que ilustran y presentan visualmente las probables estructuras conformacionales tridimensionales de secuencias de inmunoglobulina candidatas seleccionadas. La inspección de estas presentaciones permite el análisis de la función probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, esto es, el análisis de residuos que afectan la capacidad de la inmunoglobulina candidata para unirse a su antigeno. De esta manera, se pueden seleccionar y combinar residuos de las secuencias humanas parentales y de referencia, a fin de obtener la característica deseada del anticuerpo, por ejemplo la afinidad por el antígeno objetivo. Alternativamente o adicionalmente a los procedimientos anteriores, la manipulación por ingeniería se puede hacer empíricamente mediante diversificación de cásete de CDR y selección de la actividad deseada, como se describe en el sistema MorphoSys HuCaL (Knappik yotros, 2000; Krebs y otros, 2001 ). Además, el anticuerpo IL-23p19 de la presente invención puede comprender una estructura de cadena ligera de línea germinal humana. En modalidades particulares, la secuencia de línea germinal de cadena ligera se selecciona de secuencias VK humanas que incluyen, sin limitación, A1 , A10, A11 , A14, A17, A18, A19, A2, A20, A23, A26, A27, A3, A30, A5, A7, B2, B3, L1 , L10, L11 , L12, L14, L15, L16, L18, L19, L2, L20, L22, L23, L24, L25, L4/18a, L5, L6, L8, L9, O1 , O11 , O12, O14, O18, 02, 04, y 08. En algunas modalidades, esta estructura de línea germinal humana de cadena ligera se selecciona de V1-1 1 , V1-13, V1-16, V1-17, V1-18, V1-19, V1-2, V1-20, V1-22, V1-3, V1-4, V1-5, V1-7, V1-9, V2-1 , V2-1 1 , V2-13, V2-14, V2-15, V2-17, V2- 19, V2-6, V2-7, V2-8, V3-2, V3-3, V3-4, V4-1 , V4-2, V4-3, V4-4, V4-6, V5-1 , V5-2, V5-4, y V5-6. Véase PCT WO 2005/005604 para una descripción de las diferentes secuencias de línea germinal. En otras modalidades, el anticuerpo de IL-23 de la presente invención puede comprender una estructura de cadena pesada de linea germinal humana. En modalidades particulares, esta estructura de linea germinal humana de cadena pesada se selecciona de VH1 -18, VH1-2, VH1-24, VH1 -3, VH1-45, VH1-46, VH1 -58, VH1 -69, VH1-8, VH2-26, VH2-5, VH2-70, VH3-1 1 , VH3-13, VH3-15, VH3-16, VH3-20, VH3-21 , VH3-23, VH3-30, VH3-33, VH3-35, VH3-38, VH3-43, VH3-48, VH3-49, VH3-53, VH3-64, VH3-66, VH3-7, VH3-72, VH3-73, VH3-74, VH3-9, VH4-28, VH4-31 , VH4-34, VH4-39, VH4-4, VH4-59, VH4-61 , VH5-51 , VH6-1 , y VH7-81. Véase PCT WO 2005/005604 para una descripción de las diferentes secuencias de línea germinal. En modalidades particulares, la región variable de cadena ligera y/o la región variable de cadena pesada comprenden una región de estructura o por lo menos una porción de una región de estructura (por ejemplo, que contiene 2 o 3 subregiones, tales como FR2 y FR3). En algunas modalidades, por lo menos FRL1 , FRL2, FRL3, o FRL4, es completamente humana. En otras modalidades, por lo menos FRH1 , FRH2, FRH3, o FRH4, es completamente humana. En algunas modalidades, por lo menos FRL1 , FRL2, FRL3, o FRL4, es una secuencia de línea germinal (por ejemplo, línea germinal humana), o comprende secuencias de consenso humanas para la estructura particular (disponibles fácilmente de las fuentes de secuencias de Ig humana conocidas, anteriormente descritas). En otras modalidades, por lo menos FRH1 , FRH2, FRH3, o FRH4, es una secuencia de línea germinal (por ejemplo, línea germinal humana), o comprende secuencias de consenso humanas para la estructura particular. En modalidades preferidas, la región de estructura es una región de estructura humana. La modificación por ingeniería de los anticuerpos de la presente invención se puede realizar usando cualquier método conocido, por ejemplo, sin limitación, los que describen Winter (Jones y otros, Nature 321 :522 (1 986); Riechmann y otros; Nature 332: 323 (1988); Verhoeyen y otros, Science 239:1534 (1988), Sims y otros, J. Immunol. 151 :2296 (1993); Chothia y Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Cárter y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta y otros, J. Immunol. 151 :2623 (1993), patentes de EE. UU. Nos: 5723323, 5976862, 5824514, 5817483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5714352, 6204023, 6180370, 5693762, 5530101 , 5585089, 5225539; 4816567, PCT7: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01 134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, cada una de las cuales se incorpora aquí completamente como referencia, incluyendo las referencias ahí citadas. En algunas modalidades, el anticuerpo comprende una región Fe alterada (por ejemplo, mutada). Por ejemplo, en algunas modalidades la región Fe se ha alterado para reducir o aumentar las funciones efectoras del anticuerpo. En algunas modalidades, la región Fe es un isotipo seleccionado de IgM, IgA, IgG, IgE, u otro isotipo. Alternativa o adicionalmente, puede ser de utilidad combinar modificaciones de aminoácido con una o más modificaciones de aminoácido adicionales que alteran la unión de C1q y/o la función de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de la región Fe de una molécula de unión de IL-23p19. El polipéptido de unión de interés particular puede ser uno que se una a C1q y que exhiba citotoxicidad dependiente del complemento. Los polipéptidos con actividad de unión de C1 q preexistente, que opcionalmente también tienen la capacidad de mediar la CTC, pueden ser modificados para incrementar una de estas actividades o las dos. Las modificaciones de aminoácido que alteran C1q y/o modifican su función de citotoxicidad dependiente del complemento, se describen por ejemplo en WO 0042072, que se incorpora aquí como referencia. Como se describió arriba, se puede diseñar una región Fe del anticuerpo IL-23p19 de la presente invención, con una función efectora alterada, por ejemplo, modificando la unión de C1 q y/o la unión de FcyR, y cambiando así la actividad de CDC y/o la actividad de ADCC. Las "funciones efectoras" son las responsables de activar o disminuir una actividad biológica (por ejemplo en un sujeto). Los ejemplos de funciones efectoras incluyen, sin limitación: unión de C1q; citotoxicidad dependiente del complemento (CDC); unión del receptor de Fe; citotoxicidad mediada por célula dependiente de anticuerpo (ADCC); fagocitosis; regulación negativa de receptores de superficie celular (por ejemplo receptor de células B; BCR), etc. Tales funciones efectoras pueden requerir que la región Fe sea combinada con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo), y se pueden determinar usando varias pruebas (por ejemplo, pruebas de unión de Fe, pruebas de ADCC, pruebas de CDC, etc.).

Por ejemplo, se puede generar una región Fe variante del anticuerpo IL-23P19, con unión de C1q mejorada y unión de FcyRIII mejorada (por ejemplo, que tenga tanto actividad ADCC mejorada como actividad CDC mejorada). Alternativamente, si se desea reducir o suprimir la función efectora, se puede construir por ingeniería una región Fe variante con actividad CDC reducida y/o actividad ADCC reducida. En otras modalidades, se puede aumentar solo una de estas actividades y opcionalmente también se puede reducir la otra actividad (por ejemplo, para generar una región Fe variante con actividad ADCC mejorada pero actividad CDC reducida, y viceversa). También se pueden introducir y manipular por ingeniería mutaciones de Fe para alterar su interacción con el receptor de Fe neonatal (FcRn) y mejorar sus propiedades farmacocinéticas. Se ha descrito una colección de variantes de Fe humana con unión mejorada al FcRn (Shields y otros, 2001 , "High resolution mapping of the binding site on human lgG1 for FcyRI, FcyRIl, FcyRIII, and FcRn and design of lgG1 variants with improved binding to the FcyR", J. Biol. Chem. 276:6591-6604). Otro tipo de sustitución de aminoácido sirve para alterar el patrón de glicosílación de la región Fe del anticuerpo IL-23p19. La glicosilación de una región Fe normalmente es N-enlazada u O-enlazada. N-enlazada se refiere a la unión de la porción de carbohidrato a la cadena lateral de un residuo de asparagina. La glicosilación O-enlazada se refiere a la unión de uno de los azúcares N-acetilgalactosamina, galactosa, o xilosa a un hidroxiaminoácido, muy comúnmente serina o treonina, aunque también se puede usar 5-hidroxiprolina o 5-hidroxilisina. Las secuencias de reconocimiento para la unión enzimática de la porción de carbohidrato a las secuencias de péptido de cadena lateral de asparagina, son asparagina-X-serina y asparagina-X-treonina, en donde X es cualquier aminoácido excepto prolina. De esta manera, la presencia de cualquiera de estas secuencias de péptido en un polipéptido crea un sitio de glicosilación potencial. El patrón de glicosilación se puede alterar, por ejemplo, suprimiendo uno o más sitios de glicosilación encontrados en el polipéptido, y/o añadiendo uno o más sitios de glicosilación que no están presentes en el polipéptido. La adición de sitios de glicosilación a la región Fe de un anticuerpo IL-23p19, se realiza convenientemente alterando la secuencia de aminoácidos de modo que contenga una o más de las secuencias de tripéptido anteriormente descritas (para sitios de glicosilación N-enlazados). Una variante de glicosilación ejemplar tiene una sustitución de aminoácido del residuo Asn 297 de la cadena pesada. La alteración también se puede hacer mediante la adición o sustitución de uno o más residuos de serina o treonina a la secuencia del polipéptido original (para sitios de glicosilación O-enlazados). Adicionalmente un cambio de Asn 297 a Ala puede remover uno de los sitios de glicosilación. En algunas modalidades, el anticuerpo IL-23p19 de la presente invención se expresa en células que expresan beta-(1 ,4)-N- acetilglucosaminiltransferasa III (GnT III), de modo que GnT III añade GIcNAc al anticuerpo IL-23p19. Unos métodos para producir anticuerpos de esta forma se provee en WO/9954342, WO/0301 1878, publicación de patente 20030003097A1 , y Umana y otros, Nature Biotechnology, 17:176-180, Feb. 1999. Usando colecciones de despliegue de péptidos se puede lograr convenientemente el examen y selección de anticuerpos para unión específica a proteínas o fragmentos similares. Este método incluye el examen de grandes colecciones de péptidos para seleccionar miembros individuales que tienen la función o estructura deseada. Es bien conocida en la técnica la selección de anticuerpos de colecciones de despliegue de péptidos. Las secuencias de péptidos desplegados pueden ser de 3 a 5000 o más aminoácidos de longitud, frecuentemente de 5-100 aminoácidos de longitud, y a menudo de 8 a 25 aminoácidos de longitud, aproximadamente. Además de los métodos de síntesis química directa para generar colecciones de péptidos, se han descrito varios métodos de ADN recombinante. Un tipo incluye el despliegue de una secuencia de péptído sobre la superficie de un bacteriófago o célula. Cada bacteriófago o célula contiene la secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia de péptido desplegada particular. Tales métodos se describen en las publicaciones de patente de PCT Nos. 91/17271 , 91/18980, 91/19818 y 93/08278. Otros sistemas para generar colecciones de péptidos tienen aspectos tanto de síntesis química in vitro como de métodos recombinantes. Véanse las publicaciones de patente de PCT Nos. 92/05258, 92/14843, y 96/19256. Véanse también las patentes de EE. UU. Nos. 5,658,754; y 5,643,768. Están disponibles comercialmente colecciones de despliegue de péptidos, vectores y equipos de selección de proveedores tales como Invitrogen (Carlsbad, California) y Cambridge Antibody Technologies (Cambridge, Reino Unido). Véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. Nos. 4704692, 4939666, 4946778, 5260203, 5455030, 5518889, 5534621 , 5656730, 5763733, 5767260, 5856456, adjudicadas a Enzon; 5223409, 5403484, 5571698, 5837500, adjudicadas a Dyax, 5427908, 5580717, adjudicadas a Affymax; 5885793, adjudicada a Cambridge Antibody Technologies; 5750373, adjudicada a Genentech; 5618920, 5595898, 5576195, 5698435, 5693493, 5698417, adjudicadas a Xoma, Colligan, supra; Ausubel, supra; o Sambrook, supra. Los anticuerpos de la presente invención también se pueden preparar usando por lo menos un ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-IL-23p19, para proveer animales o mamíferos transgénicos, tales como cabras, vacas, caballos, ovejas, conejos, y similares, que producen tales anticuerpos en su leche. Estos animales se pueden proveer usando los métodos conocidos. Véanse, por ejemplo, sin limitación, las patentes de EE. UU. Nos. 5,827,690; 5,849,992; 4,873,316; 5,849,992; 5,994,616; 5,565,362; 5,304,489, y similares, cada una de las cuales se incorpora aquí completamente como referencia. Adicionalmente, los anticuerpos de la presente invención se pueden preparar usando por lo menos un ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-IL-23p19 para proveer plantas y células vegetales cultivadas transgénicas (por ejemplo, sin limitación, tabaco y maíz) que producen tales anticuerpos, porciones o variantes especificadas, en partes de las plantas o en células cultivadas de las mismas. Como un ejemplo no limitativo, se han usado exitosamente hojas de tabaco transgénico que expresan proteínas recombinantes para proveer grandes cantidades de proteínas recombinantes, por ejemplo usando un promotor ¡nducible. Véase por ejemplo Cramer y otros, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 240:95-1 18 (1999) y las referencias ahí citadas. También se ha usado maíz transgénico para expresar proteínas de mamífero en producción comercial, con actividades biológicas equivalentes a las producidas en otros sistemas recombinantes o purificadas de fuentes naturales. Véase por ejemplo Hood y otros, Adv. Exp. Med. Biol., 464: 127-147 (1999) y referencias ahí citadas. También se han producido anticuerpos en grandes cantidades en semillas de plantas transgénicas, incluyendo fragmentos de anticuerpo, tales como anticuerpos de una sola cadena (scFv's), que incluyen semillas de tabaco y tubérculos de papa. Véase, por ejemplo, Conrad y otros, Plant Mol. Biol. 38:101-109 (1998) y las referencias ahí citadas. De esta manera, los anticuerpos de la presente invención también se pueden producir usando plantas transgénicas de acuerdo con los métodos conocidos. Véase también, por ejemplo, Fischer y otros, Biotechnol. Appl. Biochem. 30:99-108 (octubre de 1999); Ma y otros, Trends Biotechnol. 13:522-7 (1995); Ma y otros, Plant Physiol. 109:341-6 (1995); Whitelam y otros, Biochem. Soc. Trans. 22:940-944 (1994); y referencias ahí citadas.

Los anticuerpos de la invención se pueden unir a IL-23p19 humana con una amplia escala de afinidades (KD). En una modalidad preferida, por lo menos un mAb de la presente invención puede unirse opcionalmente a IL-23p19 humana con alta afinidad. Por ejemplo, un mAb humano u otro mAb se puede unir a la IL-23p19 humana con una KD igual o menor a aproximadamente 10'7 M, por ejemplo, sin limitación, 0.1-9.9 (o cualquier escala o valor en ese intervalo) X 10~7, 10"8, 10"9, 10 "10, 10~11, 10"12, 10"13, 10"14, 10"15, o cualquier escala o valor en ese intervalo, determinada por resonancia de plasmón superficial o el método Kinexa, según lo practican los expertos en la materia. En una modalidad, los anticuerpos de la invención se unen a la IL-23p19 humana con una KD entre aproximadamente 4 y aproximadamente 4400 pM. La afinidad o avidez de un anticuerpo por un antígeno se puede determinar experimentalmente usando cualquier método adecuado (véase por ejemplo Berzofsky y otros, "Antibody-Antigen Interactions", en "Fundamental Immunology", Paul W.E., ed. Raven Press, Nueva York, Nueva York (1984); Kuby Janis "Immunology", W.H. Freeman and Company, Nueva York, Nueva York (1992); y métodos ahí descritos). La afinidad medida de una interacción particular anticuerpo-antígeno puede variar si se mide bajo diferentes condiciones (por ejemplo concentración de sal, pH). De esta manera, las mediciones de afinidad y otros parámetros de unión de antigeno (por ejemplo KD, A, KD) se hacen preferiblemente con soluciones normalizadas de anticuerpo y antígeno y un amortiguador normalizado como el que aquí se describe. Se pueden hacer pruebas competitivas con el anticuerpo de la presente invención para determinar qué proteínas, anticuerpos y otros antagonistas compiten por la unión a IL-23p19 con el anticuerpo de la presente invención, y/o comparten la región de epítope. Estas pruebas, como sabe el experto en la materia, evalúan la competencia entre antagonistas o ligandos por un número limitado de sitios de unión sobre una proteína, por ejemplo p19. La proteína y/o anticuerpo se inmoviliza o insolubiliza antes o después de la competencia, y la muestra enlazada a la subunidad p19 se separa de la muestra no enlazada, por ejemplo, por decantación (cuando la proteína/anticuerpo se insolubilizó previamente), o por centrifugación (cuando la proteína/anticuerpo se precipitó después de la reacción de competencia). También, la unión competitiva se puede determinar analizando si la función se altera por la unión o falta de unión del anticuerpo a la proteína, por ejemplo si la molécula de anticuerpo inhibe o potencia la actividad enzimática, por ejemplo, de una marca. Se puede usar ELISA y otras pruebas funcionales, como es muy conocido. Algunas modalidades de los anticuerpos anti-IL-23p19 de la invención tienen las secuencias mostradas en los cuadros de secuencias que se dan más abajo. Por ejemplo, un anticuerpo anti-IL23p19 de la invención tiene una de las secuencias CDR1 de cadena ligera de SEQ ID NOs: 46-51 ; una de las secuencias CDR2 de cadena ligera de SEQ ID NOs: 52-57; una de las secuencias CDR3 de cadena ligera de SEQ ID NOs: 58-79; una de las secuencias CDR1 de cadena pesada de SEQ ID NOs: 1 -6; una de las secuencias CDR2 de cadena pesada de SEQ ID NOs: 7-39 y 146; y/o una de las secuencias CDR3 de cadena pesada de SEQ ID NOs: 40-45.

Moléculas de ácido nucleico Usando la información provista en la presente, por ejemplo, las secuencias de nucleótidos que codifican por lo menos 70-100% de los aminoácidos contiguos de por lo menos una de las regiones variables de cadena ligera de los anticuerpos de la invención (por ejemplo, las SEQ ID NOs: 136-138 y 142-144), y por lo menos una de las regiones variables de cadena pesada de los anticuerpos de la invención (por ejemplo, las SEQ ID NOs: 133-135 y 139-141 ), fragmentos especificados, variantes o secuencias de consenso de las mismas, o un vector depositado que comprende por lo menos una de estas secuencias, se puede obtener una molécula de ácido nucleico de la presente invención que codifica por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, usando los métodos aquí descritos o los que se conocen en la técnica. Las moléculas de ácido nucleico de la presente invención pueden estar en la forma de ARN, por ejemplo ARNm, ARNhn, ARNt o cualquier otra forma, o en la forma de ADN, incluyendo sin limitación ADNc y ADN genómico obtenido por clonación o producción sintética o cualquier combinación de las mismas. El ADN puede ser de triple cadena, de doble cadena o de una sola cadena, o cualquier combinación de las mismas.

Cualquier porción de por lo menos una cadena del ADN o ARN puede ser la cadena codificadora, también conocida como la cadena de sentido, o puede ser la cadena no codificadora, también referida como la cadena de antisentido. Las moléculas de ácido nucleico aislado de la presente invención pueden incluir moléculas de ácido nucleico que comprenden un marco de lectura abierto (ORF), opcionalmente con uno o más intrones, por ejemplo, sin limitación, por lo menos una porción especificada de por lo menos una CDR como CDR1 , CDR2 y/o CDR3 de por lo menos una cadena ligera (SEQ ID NOs: 46-51 , 52-57, o 58-79) o por lo menos una cadena pesada (SEQ ID NOs: 1 -6, 7-39, o 40-45); moléculas de ácido nucleico que comprenden la secuencia codificadora para un anticuerpo anti-IL-23p19 o la región variable (por ejemplo las regiones variables de cadena ligera de las SEQ ID NOs: 82-85, 93-98, 100, 102, 1 13-116 y 128-132, y las regiones variables de cadena pesada de las SEQ ID NOs: 80, 81 , 86-92, 99, 101 , 103-112, 117-127 y 147); y moléculas de ácido nucleico que comprenden una secuencia de nucleótidos sustancialmente diferente de las anteriormente descritas pero que, debido a la degeneración del código genético, todavía codifican por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como se describe aquí y/o se conoce en la técnica. Desde luego, el código genético es muy conocido. De esta manera, sería de rutina para el experto en la materia generar tales variantes degeneradas de ácido nucleico que codifican los anticuerpos anti-IL-23p19 específicos de la presente invención. Véase, por ejemplo, Ausubel y otros, supra; y tales variantes de ácido nucleico se incluyen en la presente invención. Como se indica aquí, las moléculas de ácido nucleico de la presente invención que comprenden un ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-IL-23p19, pueden incluir sin limitación aquellas que codifican la secuencia de aminoácidos de un fragmento de anticuerpo, por sí sola; la secuencia codificadora de todo el anticuerpo o una porción de la misma; la secuencia codificadora de un anticuerpo, fragmento o porción, así como también secuencias adicionales tales como la secuencia codificadora de por lo menos una guía de señal o péptido de fusión, con o sin las secuencias codificadoras adicionales anteriormente mencionadas, tales como: por lo menos un intrón, junto con secuencias no codificadoras adicionales, incluyendo sin limitación secuencias 5' y 3' no codificadoras, tales como las secuencias transcritas no traducidas que tienen una función en la transcripción, procesamiento de ARNm, incluyendo señales de empalme y poliadenílación (por ejemplo unión de ribosoma y estabilidad de ARNm); una secuencia codificadora adicional que codifica aminoácidos adicionales como los que proveen funcionalidades adicionales. De esta manera, la secuencia que codifica un anticuerpo se puede fusionar con una secuencia marcadora, por ejemplo una secuencia que codifica un péptido que facilita la purificación del anticuerpo fusionado que comprende un fragmento o porción de anticuerpo.

Polinucleótidos que hibridan selectivamente con un polinucleótido como el que se describe en la presente La presente invención provee ácidos nucleicos aislados que hibridan bajo condiciones de hibridación selectivas con un polinucleótido que se describe en la presente. Así, los polinucleótidos de esta modalidad se pueden usar para aislar, detectar y/o cuantificar ácidos nucleicos que comprenden dichos polinucleótidos. Por ejemplo, los polinucleótidos de la presente invención se pueden usar para identificar, aislar o amplificar clonas de longitud parcial o total en una colección depositada. En algunas modalidades, los polinucleótidos son secuencias genómicas o de ADNc aisladas, o complementarias de otra forma a un ADNc de una colección de ácido nucleico de humano o mamífero. Preferiblemente, la colección de ADNc comprende secuencias de longitud por lo menos 80% completa, preferiblemente por lo menos 85% o 90% completa, y muy prefenblemente de longitud por lo menos 95% completa. Las colecciones de ADNc pueden ser normalizadas para aumentar la representación de secuencias raras. Típicamente, pero no exclusivamente, se emplean condiciones de hibridación de severidad baja o moderada con secuencias que tienen una identidad de secuencia reducida con respecto a secuencias complementarias. Se pueden emplear opcionalmente condiciones de severidad moderada y alta para secuencias de identidad mayor. Las condiciones de baja severidad permiten la hibridación selectiva de secuencias que tienen aproximadamente 70% de identidad de secuencia y se pueden emplear para identificar secuencias ortólogas o parálogas. Opcionalmente, los polinucleótidos de esta invención codificarán por lo menos una porción de un anticuerpo codificado por los polinucleótidos que se describen en la presente. Los polinucleótidos de esta invención abarcan secuencias de ácido nucleico que se pueden emplear para hibridación selectiva con un polinucleótido que codifica un anticuerpo de la presente invención. Véase, por ejemplo, Ausubel, supra; Colligan, supra, cada una incorporada completamente como referencia.

Construcción de ácidos nucleicos Los ácidos nucleicos aislados de la presente invención se pueden hacer usando (a) métodos recombinantes, (b) técnicas sintéticas, (c) técnicas de purificación, y/o (d) combinaciones de los mismos, como es bien conocido en la técnica. Convenientemente, los ácidos nucleicos pueden comprender secuencias además del polinucleótido de la presente invención. Por ejemplo, se puede insertar en el ácido nucleico un sitio de clonación múltiple que comprende uno o más sitios de restricción de endonucleasa para ayudar al aislamiento del polinucleótido. También se pueden insertar secuencias traducibles para ayudar a aislar el polinucleótido traducido de la presente invención. Por ejemplo, una secuencia marcadora de hexa-histidina provee un medio conveniente para purificar las proteínas de la presente invención. El ácido nucleico de la presente invención, excluyendo la secuencia codificadora, es opcionalmente un vector, adaptador, o enlazador para clonación y/o expresión de un polinucleótido de la presente invención. Para optimizar su función en la clonación y/o expresión, para ayudar al aislamiento del polinucleótido, o para mejorar la introducción del polinucleótido en una célula, se pueden añadir secuencias adicionales a dichas secuencias de clonación y/o expresión. El uso de vectores de clonación, vectores de expresión, adaptadores y enlazadores es bien conocido (véase, por ejemplo, Ausubel, supra; o Sambrook, supra).

Métodos recombinantes para construir ácidos nucleicos Las composiciones de ácido nucleico aislado de esta invención, tales como ARN, ADNc, ADN genómico, o cualquier combinación de los mismos, se pueden obtener de fuentes biológicas usando cualquier metodología de clonación conocida para el experto en la materia. En algunas modalidades se usan sondas de oligonucleótido que hibridan selectivamente bajo condiciones severas con los polinucleótidos de la presente invención, para identificar la secuencia deseada en una colección de ADNc o ADN genómico. El aislamiento de ARN y la construcción de colecciones de ADNc y genómico son bien conocidos para las personas con conocimientos medios en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, supra; o Sambrook, supra).

Métodos de selección y aislamiento de ácido nucleico Se puede examinar una colección de ADNc o genómico usando una sonda basada en la secuencia de un polinucleótido de la presente invención, como la que se describe en la presente. Las sondas se pueden usar para hibridar con secuencias de ADN genómico o ADNc para aislar genes homólogos en los mismos organismos o en diferentes organismos. Los expertos en la materia apreciarán que se pueden emplear en el ensayo varios grados de severidad de hibridación, y la hibridación o el medio de lavado pueden ser severos. Conforme las condiciones de hibridación se hacen más severas, debe haber un mayor grado de complementariedad entre la sonda y el objetivo para que ocurra formación del dúplex. El grado de severidad se puede controlar por medio de uno o más de la temperatura, fuerza iónica, pH y la presencia de un disolvente parcialmente desnaturalizante, tal como formamida. Por ejemplo, la severidad de hibridación se varía convenientemente cambiando la polaridad de la solución de reactivo, por ejemplo, mediante manipulación de la concentración de la formamida dentro de la escala de 0% a 50%. El grado de complementariedad (identidad de secuencia) requerido para una unión detectable varia de acuerdo con la severidad del medio de hibridación y/o el medio de lavado. El grado de complementariedad será óptimamente de 100% o 70-100%, o cualquier escala o valor dentro de este intervalo. Sin embargo, se debe entender que las variaciones menores de secuencia en las sondas e iniciadores se pueden compensar reduciendo la severidad del medio de hibridación y/o lavado. Los métodos de amplificación de ARN o ADN son muy conocidos y se pueden usar de acuerdo con la presente invención sin mayor experimentación basándose en la enseñanza y guia aquí presentadas. Los métodos conocidos de amplificación de ADN o ARN incluyen, sin limitación, reacción en cadena de polimerasa (PCR) y procesos de amplificación relacionados (véanse, por ejemplo, las patentes de EE. UU. Nos. 4,683,195, 4,683,202, 4,800,159, 4,965,188, de Mullís y otros; 4,795,699 y 4,921 ,794 de Tabor y otros; 5,142,033 de Innis; 5,122,464 de Wilson y otros; 5,091 ,310 de Innis; 5,066,584 de Gyllensten y otros; 4,889,818 de Gelfand y otros; 4,994,370 de Silver y otros; 4,766,067 de Biswas; 4,656, 134 de Ringold), y amplificación mediada por ARN que usa ARN de antisentído como un molde para la secuencia objetivo para la síntesis de ADN de doble cadena (patente de EE. UU. No. 5,130,238, de Malek y otros, con la marca NASBA); el contenido completo de estas referencias se incorpora aquí como referencia (véase, por ejemplo, Ausubel, supra; o Sambrook, supra). Por ejemplo, se puede usar tecnología de reacción en cadena de polimerasa (PCR) para amplificar las secuencias de polinucleótidos de la presente invención y genes relacionados, directamente de colecciones de ADN genómico o ADNc. La PCR y otros métodos de amplificación in vitro también pueden ser de utilidad, por ejemplo, para clonar secuencias de ácido nucleico que codifican proteínas para ser expresadas; para hacer ácidos nucleicos para usar como sondas para detectar la presencia del ARNm deseado en las muestras; para secuenciación de ácido nucleico; o para otros propósitos. Ejemplos de las técnicas adecuadas para dirigir al experto en los métodos de amplificación in vitro, se encuentran en Berger, supra, Sambrook, supra, y Ausubel, supra, así como también en la patente de EE. UU. No. 4,683,202 (1987); e Innis y otros, "PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications" ed. Academic Press Inc., San Diego, California (1990). Se tienen disponibles comercialmente equipos para la amplificación de PCR genómica. Véase, por ejemplo, el equipo Advantage-GC Genomic PCR (Clontech). Adicionalmente, por ejemplo, se puede usar proteina 32 del gen T4 (Boehringer Mannheim) para mejorar el rendimiento de productos de PCR largos.

Métodos sintéticos para construir ácidos nucleicos Los ácidos nucleicos aislados de la presente invención también se pueden preparar por medio de síntesis química directa por métodos conocidos (véase, por ejemplo, Ausubel y otros, supra). La síntesis química generalmente produce un oligonucleótido de una sola cadena, que se puede convertir en ADN de doble cadena por hibridación con una secuencia complementaria, o por polimerización con una ADN polimerasa usando la cadena única como molde. El experto en la materia reconocerá que aunque la síntesis química de ADN puede estar limitada a secuencias de aproximadamente 100 o más bases, se pueden obtener secuencias más largas por ligación de secuencias más cortas.

Casetes de expresión recombinante La presente invención también provee casetes de expresión recombinante que comprenden un ácido nucleico de la presente invención. Una secuencia de ácido nucleico de la presente invención, por ejemplo una secuencia de ADNc o genómico que codifica un anticuerpo de la presente invención, se puede usar para construir un cásete de expresión recombinante que se puede introducir por lo menos en una célula hospedera deseada. Un cásete de expresión recombinante comprenderá típicamente un polinucleótido de la presente invención, ligado operativamente a secuencias reguladoras de iniciación de transcripción que dirigirán la transcripción del polinucleótido en la célula hospedera en cuestión. Se pueden emplear promotores heterólogos y no heterólogos (es decir, endógenos) para dirigir la expresión de los ácidos nucleicos de la presente invención. En algunas modalidades, los ácidos nucleicos aislados que sirven como promotor, incrementador u otros elementos, se pueden introducir en la posición apropiada (en dirección 3', 5' o en el intrón) de una forma no heteróloga de un polinucleótido de la presente invención, a fin de regular positiva o negativamente la expresión de un polinucleótido de la presente invención. Por ejemplo, los promotores endógenos pueden ser alterados in vivo o in vitro por mutación, supresión y/o sustitución. Vectores y células hospederas La presente invención también se refiere a vectores que incluyen moléculas de ácido nucleico aislado de la presente invención, células hospederas que son construidas por ingeniería genética con los vectores recombinantes, y la producción de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p 9 mediante técnicas recombinantes, como es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, Sambrook y otros, Ausubel y otros, supra, cada una incorporada aquí completamente como referencia. Opcionalmente, los polinucleótidos pueden estar unidos a un vector que contiene un marcador seleccionable para propagación en un hospedero. En general, se introduce un vector plasmidico en un precipitado, tal como un precipitado de fosfato de calcio, o en un complejo con un lipido cargado. Si el vector es un virus, se puede empaquetar in vivo usando una línea celular de empaquetamiento y después se puede transducir en células hospederas. El inserto de ADN debe estar ligado operativamente a un promotor apropiado. Las construcciones de expresión contienen además sitios de iniciación y terminación de transcripción, y en la región transcrita, un sitio de unión de ribosoma para traducción. La porción codificadora de los transcritos maduros expresada por las construcciones, preferiblemente incluirá un inicio de traducción al comienzo y un codón de terminación (por ejemplo UAA, UGA o UAG) colocado apropiadamente al final del ARNm por traducir, prefiriéndose UAA y UAG para expresión en células de mamífero o eucarióticas. Los vectores de expresión, preferiblemente pero opcionalmente, incluirán por lo menos un marcador seleccionable. Dichos marcadores incluyen, sin limitación, por ejemplo, resistencia a metotrexate (MTX), dihidrofolato reductasa (DHFR, patentes de EE. UU. Nos. 4,399,216; 4,634,665; 4,656, 134; 4,956,288; 5, 149,636; 5,179,017), ampicilina, neomicina (G418), ácido micofenólico o glutamina sintetasa (GS, patentes de EE. UU. Nos. 5,122,464; 5,770,359; 5,827,739), para cultivo de células eucarióticas, y genes de resistencia a tetraciclina o ampicilina para cultivo en E. coli y otras bacterias o procariotes (las patentes anteriores incorporadas aquí completamente como referencia). Los medios y condiciones de cultivo apropiados para las células hospederas arriba descritas son conocidos en la técnica. Los vectores adecuados serán fácilmente evidentes para el técnico experto. La introducción de una construcción de vector en una célula hospedera se puede efectuar por medio de transfección con fosfato de calcio, transfección mediada por DEAE-dextrano, transfección mediada por Iipido catiónico, electroporación, transducción, infección u otros métodos conocidos. Tales métodos se describen en la técnica, por ejemplo Sambrook, supra, capítulos 1-4 y 16- 8; Ausubel, supra, capítulos 1 , 9, 13, 15, 16. Por lo menos un anticuerpo de la presente invención puede ser expresado en una forma modificada, por ejemplo una proteina de fusión, y puede incluir no solo señales de secreción sino también regiones funcionales heterólogas adicionales. Por ejemplo, se puede añadir una región de aminoácidos adicionales, particularmente aminoácidos cargados, al extremo N de un anticuerpo, para mejorar la estabilidad y persistencia en la célula hospedera, durante la purificación, o durante el manejo y almacenamiento subsiguiente. También se pueden añadir porciones de péptido a un anticuerpo de la presente invención para facilitar la purificación. Tales regiones se pueden remover antes de la preparación final de un anticuerpo o por lo menos un fragmento del mismo. Dichos métodos se describen en muchos manuales estándares de laboratorio, tales como Sambrook, supra, capítulos 17.29-17.42 y 18.1-18.74; Ausubel, supra, capítulos 16, 17 y 18. Las personas con conocimientos medios en la materia conocen muchos sistemas de expresión disponibles para la expresión de un ácido nucleico que codifica una proteina de la presente invención. Alternativamente, los ácidos nucleicos de la presente invención pueden ser expresados en una célula hospedera mediante activación (por manipulación) en una célula hospedera que contiene ADN endógeno que codifica un anticuerpo de la presente invención. Tales métodos son muy conocidos, por ejemplo, como se describe en las patentes de EE. UU. Nos. 5,580,734, 5,641 ,670; 5,733,746 y 5,733,761 , incorporadas aquí completamente como referencia. Las células de mamífero son ilustrativas de cultivos celulares útiles para la producción de anticuerpos, porciones o variantes especificadas de los mismos. Los sistemas de células de mamífero estarán frecuentemente en forma de monocapas de células, aunque también se pueden usar suspensiones de células de mamífero o biorreactores. Se han desarrollado en la técnica varias líneas de células hospederas adecuadas, capaces de expresar proteínas glicosiladas intactas, e incluyen las líneas de células COS- 1 (por ejemplo ATCC CRL 1650), COS-7 (por ejemplo, ATCC CRL-1651), HEK293, BHK21 (por ejemplo, ATCC CRL-10), CHO (por ejemplo, ATCC CRL 1610) y BSC-1 (por ejemplo, ATCC CRL-26), células Cos-7, células CHO, células de hep G2, células P3X63Ag8.653, SP2/0-Ag14, células 293, células HeLa, y similares, que están fácilmente disponibles, por ejemplo, de la American Type Culture Collection, Manassas, Virginia (www.atcc.org). Las células hospederas preferidas incluyen células de origen linfoide, tales como células de mieloma y linfoma. Las células hospederas particularmente preferidas son las células P3X63Ag8.653 (Número de registro ATCC CRL-1580) y SP2/0-Ag14 (Número de registro ATCC CRL-1851 ). En una modalidad particularmente preferida, la célula recombinante es una célula P3X63Ab8.653 o SP2/0-Ag14. Los vectores de expresión para estas células pueden incluir una o más de las siguientes secuencias de control de expresión, sin limitación, un origen de duplicación; un promotor (por ejemplo, promotores SV40 tardíos o tempranos), el promotor de CMV (patentes de EE. UU. Nos. 5,168,062; 5,385,839), un promotor HSV tk, un promotor de pgk (fosfoglicerato cinasa), un promotor EF-1 alfa (patente de EE. UU. No. 5,266,491 ), por lo menos un promotor de ¡nmunoglobulina humana; un incrementador, y/o sitios de información de procesamiento, tales como sitios de unión de ribosoma, sitios de empalme de ARN, sitios de poliadenilación (por ejemplo un sitio de adición de poli-A T Ag grande de SV40), y secuencias de terminación de transcripción. Véase por ejemplo Ausubel y otros, supra; Sambrook y otros, supra. Otras células útiles para la producción de ácidos nucleicos o proteínas de la presente invención son conocidas y están disponibles, por ejemplo, del catálogo de lineas celulares e hibridomas de la American Type Culture Collection (www.atcc.org) u otras fuentes conocidas o comerciales. Cuando se emplean células hospederas eucarióticas, típicamente se incorporan en el vector secuencias de poliadenilación o de terminación de transcripción. Un ejemplo de una secuencia de terminación es la secuencia de poliadenilación del gen de la hormona de crecimiento bovino. También se pueden incluir secuencias de empalme preciso del transcrito. Un ejemplo de una secuencia de empalme es el intrón VP1 de SV40 (Sprague y otros, J. Virol. 45:773-781 (1983)). Adicionalmente, se pueden incorporar en el vector secuencias de gen para controlar la duplicación en la célula hospedera, como se conoce en la técnica.

Purificación de un anticuerpo Un anticuerpo anti-IL-23p19 se puede recuperar y purificar de cultivos de células recombinantes por métodos bien conocidos que incluyen, sin limitación, purificación de proteína A, precipitación con sulfato de amonio o etanol, extracción con ácido, cromatografía de intercambio aniónico o catiónico, cromatografía de fosfocelulosa, cromatografía de interacción hidrofóbica, cromatografía de afinidad, cromatografía de hidroxilapatita y cromatografía de lectina. Para purificación también se puede emplear cromatografía de líquidos de alto rendimiento ("HPLC"). Véase, por ejemplo, Colligan, "Current Protocols in Immunology", o "Current Protocols in Protein Science", John Wiley & Sons, Nueva York, Nueva York (1997-2000), por ejemplo los capítulos 1 , 4, 6, 8, 9, 10, cada uno incorporado aquí completamente como referencia. Los anticuerpos de la presente invención incluyen productos purificados naturalmente, productos de síntesis química y productos producidos por técnicas recombinantes de un hospedero eucariótico, por ejemplo células de levadura, planta superior, insecto y mamífero. Dependiendo del hospedero empleado en un procedimiento de producción recombinante, el anticuerpo de la presente invención puede ser glicosilado o no glicosilado, siendo preferido el glicosilado. Tales métodos se describen en muchos manuales estándares de laboratorio, por ejemplo Sambrook, supra, secciones 17.37-17.42; Ausubel, supra, capítulos 10, 12, 13, 16, 18 y 20; Colligan, "Protein Science", supra, capítulos 12-14; todas incorporadas completamente como referencia.

Anticuerpos anti-IL-23p19 Un anticuerpo anti-IL-23p 9 de acuerdo con la presente invención incluye cualquier proteína o péptido que contiene una molécula que comprende por lo menos una porción de una molécula de inmunoglobulina, por ejemplo, sin limitación, por lo menos una porción de unión de ligando (LBP), por ejemplo, sin limitación, una región determinante de complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera, o una porción de unión de ligando de la misma, una región variable de cadena pesada o cadena ligera, una región de estructura (por ejemplo, FR1 , FR2, FR3, FR4, o fragmento de la misma, que comprende opcionalmente por lo menos una sustitución, inserción o supresión), una región constante de cadena pesada o cadena ligera (por ejemplo, que comprende por lo menos una CH1 , hingel , hinge2, hinge3, hinge4, CH2, o CH3, o fragmento de las mismas, comprendiendo opcionalmente por lo menos una sustitución, inserción o supresión), o cualquier porción de las mismas, que se pueden incorporar en un anticuerpo de la presente invención. Un anticuerpo de la invención puede incluir o ser derivado de cualquier mamífero, por ejemplo, sin limitación, un humano, ratón, conejo, rata, roedor, primate o cualquier combinación de los mismos, y similares. Los anticuerpos aislados de la presente invención comprenden las secuencias de aminoácidos de anticuerpo que aquí se describen codificadas por cualquier polinucleótido adecuado, o cualquier anticuerpo aislado o preparado. Preferiblemente, el anticuerpo humano o fragmento de unión de antigeno se une a la IL-23p 9 humana y, por tanto neutraliza parcial o sustancialmente por lo menos una actividad biológica de la proteina. Un anticuerpo, o porción o variante especificada del mismo, que neutraliza parcialmente, o de preferencia sustancialmente, por lo menos una actividad biológica de por lo menos una proteína o fragmento de IL-23, se puede unir a la proteína o fragmento y así inhibe las actividades mediadas por la unión de IL-23 al receptor de IL-23, o por medio de otros mecanismos mediados o dependientes de IL-23. Como se usa aquí, el término "anticuerpo neutralizante" se refiere a un anticuerpo que puede inhibir una actividad dependiente de IL-23 en aproximadamente 20-120%, de preferencia por lo menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100%, o más, dependiendo del ensayo. La capacidad de un anticuerpo anti-IL-23p19 para inhibir una actividad dependiente de IL-23 se determina preferiblemente mediante por lo menos una prueba adecuada para la proteína o receptor de IL-23, como aquí se describe y/o como se conoce en la técnica. Un anticuerpo humano de la invención puede ser de cualquier clase (IgG, IgA, IgM, IgE, IgD, etc.), o isotipo, y puede comprender una cadena ligera kappa o lambda. En una modalidad, el anticuerpo humano comprende una cadena pesada de IgG o un fragmento definido, por ejemplo, por lo menos uno de los isotipos, lgG1 , lgG2, lgG3 o lgG4 (por ejemplo ?1 , ?2, ?3, o ?4). Anticuerpos de este tipo se pueden preparar empleando un ratón transgénico u otro mamífero transgénico no humano que comprende por lo menos un transgen de cadena ligera humana (por ejemplo IgG, IgA e IgM), como se describe aquí y/o como se conoce en la técnica. En otra modalidad, el anticuerpo anti-IL-23p19 humano comprende una cadena pesada de lgG1 y una cadena ligera de lgG1. Por lo menos un anticuerpo de la invención se une a por lo menos un epitope específico para por lo menos una proteina IL-23p19, subunidad, fragmento, porción, o cualquier combinación de los mismos. El epitope puede comprender por lo menos una región de unión de anticuerpo que comprende por lo menos una porción de la proteína, dicho epitope está comprendido preferiblemente de por lo menos una porción extracelular, soluble, hidrofílica, externa o citoplásmica de la proteina. El epitope especificado puede comprender cualquier combinación de por lo menos una secuencia de aminoácidos de por lo menos 1 -3 aminoácidos, hasta toda la porción especificada de aminoácidos contiguos de los residuos de aminoácido de la SEQ ID NO: 145 (que contiene la secuencia inicial de señal de 19 aminoácidos para la subunidad de proteína p19) (o los residuos de aminoácido 74-86 de la secuencia p19 sin la inclusión de la secuencia de señal), por ejemplo los residuos de aminoácido 93, 93-94, 93-95, 93-96, 97-99, 100-102 de la SEQ ID NO: 145, etc., que incluye cualquier porción o combinación de estas secuencias. Generalmente, el anticuerpo o fragmento de unión de antígeno de la presente invención comprenderá una región de unión de antígeno que comprende por lo menos una región determinante de complementariedad (CDR1 , CDR2, y CDR3) o variante de por lo menos una región variable de cadena pesada; y por lo menos una región determinante de complementariedad (CDR1 , CDR2, y CDR3) o variante de por lo menos una región variable de cadena ligera. Opcionalmente, Las secuencias de CDR pueden derivar de secuencias de línea germinal humana, o de secuencias que coinciden estrechamente con las secuencias de línea germinal. Por ejemplo, se pueden usar las CDR's de una colección sintética derivada de CDR's originales de ratón. Como un ejemplo no limitativo, el anticuerpo o porción de unión de antígeno o variante puede comprender por lo menos una de las CDR3 de cadena pesada, por ejemplo seleccionada de las SEQ ID NOs: 1 -6, 7-39 y 146, o 40-45, y/o una CDR3 de cadena ligera, por ejemplo seleccionada de las SEQ ID NOs: 46-51 , 52-57, o 58-79. En una modalidad particular, el anticuerpo o fragmento de unión de antígeno puede tener una región de unión de antígeno que comprende por lo menos una porción de por lo menos una CDR de cadena pesada (es decir, CDR1 , CDR2 y/o CDR3) (por ejemplo las que se describen en la presente). En otra modalidad particular, el anticuerpo, o porción de unión de antígeno o variante, puede tener una región de unión de antígeno que comprende por lo menos una porción de por lo menos una CDR de cadena ligera (es decir, CDR1 , CDR2 y/o CDR3) (por ejemplo las que se describen en la presente). En una modalidad preferida, las tres CDR's de cadena pesada y las tres CDR's de cadena ligera del anticuerpo o fragmento de unión de antígeno, se pueden preparar uniendo químicamente las diversas porciones del anticuerpo (por ejemplo CDR's, estructura) usando las técnicas convencionales, preparando y expresando una molécula de ácido nucleico (es decir, una o más), que codifica el anticuerpo, usando técnicas convencionales de ADN recombinante, o usando cualquier otro método adecuado. El anticuerpo anti-IL-23p19 puede comprender por lo menos una de: una región variable de cadena pesada o ligera que tiene una secuencia de aminoácidos definida. Por ejemplo, en una modalidad preferida, el anticuerpo anti-IL-23p19 comprende por lo menos una de: por lo menos una región variable de cadena pesada seleccionada opcionalmente de las SEQ ID NOs: 80, 81 , 86-92, 99, 101 , 103-112, 117-127, y 147, y/o por lo menos una región variable de cadena ligera seleccionada opcionalmente de las SEQ ID NOs: 82-85, 93-98, 100, 102, 1 13-116, y 128-132. Los anticuerpos que se unen a la IL-23p19 humana y que comprenden una región variable definida de cadena pesada o ligera se pueden preparar usando los métodos adecuados. El anticuerpo, porción o variante especificada, se pueden expresar usando el ácido nucleico codificador o una porción del mismo en una célula hospedera adecuada.

Códigos de aminoácidos Frecuentemente se abrevian los aminoácidos que integran los anticuerpos anti-IL-23p19 de la presente invención. Las designaciones de aminoácido se pueden indicar designando el aminoácido con su código de una sola letra, su código de tres letras, nombre, o codones de tres nucleótidos, como es bien entendido en la técnica (véase Alberts B. y otros, "Molecular Biology of the Cell", tercera edición, Garland Publishing Inc. Nueva York, 1994). Un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención puede incluir una o más sustituciones, supresiones o adiciones de aminoácido, ya sea de mutaciones naturales o manipulación humana, como se especifica en la presente. Los aminoácidos en un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención que son esenciales para la función se pueden identificar mediante los métodos conocidos, tales como mutagénesis dirigida al sitio o mutagénesis de exploración de alanina (por ejemplo, Ausubel, supra, capítulos 8, 15; Cunningham y Wells, Science 244:1081-1085 (1989)). Este último procedimiento introduce mutaciones únicas de alanina en cada residuo de la molécula. Se prueba entonces la actividad biológica de la molécula muíante resultante, por ejemplo, por lo menos una actividad neutralizante de IL-23. Los sitios que son críticos para la unión de anticuerpo también se pueden identificar mediante análisis estructural tal como cristalización, resonancia magnética nuclear o marcación de fotoafinidad (Smith y otros, J. Mol. Biol. 224:899-904 (1992), y de Vos y otros, Science 255:306-312 (1992)). Los anticuerpos anti-IL-23p19 de la presente invención pueden incluir, sin limitación, por lo menos una porción, secuencia o combinación seleccionada de 5 hasta todos los aminoácidos contiguos de las secuencias de región variable de las SEQ ID NOs: 82-85, 93-98, 100, 102, 1 13-1 16, y 128-132 y SEQ ID NOs: 80, 81 , 86-92, 99, 101 , 103-1 12, 1 17-127, y 147. Variantes no limitativas que pueden incrementar o mantener por lo menos una de las actividades mencionadas incluyen, sin limitación, cualquiera de los polipéptidos anteriores que comprende además por lo menos una mutación que corresponde a por lo menos una sustitución en los residuos, que varía entre las secuencias de aminoácido variantes descritas. Un anticuerpo anti-IL-23p19 puede comprender opcionalmente un polipéptido con una secuencia de aminoácidos que varía de las secuencias aquí descritas (por ejemplo una o más sustituciones conservativas de las secuencias aquí provistas). También, más específicamente, la presente invención comprende variantes de la secuencia de aminoácidos de una región variable de cadena ligera de las SEQ ID NOs: SEQ ID NOs: 82-85, 93-98, 100, 102, 1 13-1 16, y 128-132, o la secuencia de aminoácidos de una región variable de cadena pesada de las SEQ ID NOs: 80, 81 , 86-92, 99, 101 , 103-1 12, 1 17-127, y 147. Como apreciarán los expertos en la materia, la presente invención incluye por lo menos un anticuerpo biológicamente activo de la presente invención. Los anticuerpos biológicamente activos tienen una actividad específica de por lo menos! 20%, 30% o 40%, y preferiblemente por lo menos 50%, 60% o 70%, y de preferencia por lo menos 80%, 90% o 95%-100%, o más, que el anticuerpo natural (no sintético), endógeno o relacionado y conocido. Los métodos para probar y cuantificar la actividad enzimática y la especificidad de substrato son bien conocidos para los expertos en la materia. En otro aspecto, la invención se refiere a anticuerpos humanos y fragmentos de unión de antígeno, como se describen aquí, que están modificados por la unión covalente de una porción orgánica. Tales modificaciones pueden producir un anticuerpo o fragmento de unión de antígeno con propiedades farmacocihéticas mejoradas (por ejemplo, aumento de la vida media en el suero in vivo). La porción orgánica puede ser un grupo polimérico hidrofílico lineal o ramificado, grupo de ácido graso, o grupo de éster de ácido graso. En modalidades particulares, el grupo polimérico hidrofílico puede tener un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 120,000 Daltons, y puede ser un polialcanoglicol (por ejemplo polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG)), polímero de carbohidrato, polímero de aminoácido, o polivinilpirrolidona, y el grupo de ácido graso o éster de ácido graso ¡puede comprender de aproximadamente ocho a aproximadamente cuarenta átomos de carbono. Los anticuerpos modificados y los fragmentos de unión de antigeno de la invención pueden comprender una o más porciones orgánicas que están enlazadas covalentemente al anticuerpo, directamente o indirectamente. Cada porción orgánica que está enlazada a un anticuerpo o fragmento de unión de antígeno de la invención puede ser independientemente un grupo polimérico hidrofílico, un grupo de ácido graso o un grupo de éster de ácido graso. Como se usa aquí, el término "ácido graso" abarca ácidos monocarboxílicos y ácidos dicarboxílicos. Un "grupo polimérico hidrofílico", como se usa aquí el término, se refiere a un polímero orgánico que es más soluble en agua que en octano. Por ejemplo, la polilisina es más soluble en agua que en octano. De esta manera, la invención incluye un anticuerpo modificado por la unión covalente de polilisina. Los polímeros hidrofílicos adecuados para modificar los anticuerpos de la invención pueden ser lineales o ramificados e incluyen, por ejemplo, polialcano glicoles (por ejemplo PEG, monometoxi-polietilenglicol (mPEG), PPG, y similares), carbohidratos (por ejemplo dextrano, celulosa, oligosacáridos, polisacáridos y similares), polímeros de aminoácidos hidrofílicos (por ejemplo polilisina, poliarginina, poliaspartato y similares), óxidos de polialcano (por ejemplo óxido de polietileno, óxido de polipropileno y similares) y polivinilpirrolidona. Preferiblemente, el polímero hidrofílico que modifica el anticuerpo de la invención tiene un peso molecular de aproximadamente 800 a aproximadamente 150,000 Daltons como una entidad molecular separada.

Por ejemplo, se puede usar PEG50oo y PEG2o,ooo, en donde el subíndice es el peso molecular promedio del polímero en Daltons. El grupo polimérico hidrofílico puede estar sustituido con uno a aproximadamente seis grupos alquilo, ácido graso o éster de ácido graso. Los polímeros hidrofilicos que están sustituidos con un grupo de ácido graso o éster de ácido graso se pueden preparar empleando los métodos adecuados. Por ejemplo, un polímero que comprende un grupo amino puede estar acoplado con un carboxilato del ácido graso o éster de ácido graso; y un carboxilato activado (por ejemplo activado con ?,?-carboníldümidazol) en un ácido graso o éster de ácido graso, puede estar acoplado con un grupo hidroxilo en un polímero. Los ácidos grasos y ésteres de ácido graso para modificar los anticuerpos de la invención pueden estar saturados o pueden contener una o más unidades de insaturación. Los ácidos grasos que son adecuados para modificar los anticuerpos de la invención incluyen, por ejemplo, n-dodecanoato (Ci2, laurato), n-tetradecanoato (C 4, míristato), n-octadecanoato (CIB, estearato), n-eicosanoato (C20t araquidato), n-docosanoato (C22, behenato), n-triacontanoato (C3o), n-tetracontanoato (C4o), c/s-A9-octadecanoato (Ci8, oleato), A5,8,1 , 14-eicosatetraenoato todo cis (C20, araquidonato), ácido octanodioico, ácido tetradecanodioico, ácido octadecanodioico, ácido docosanodioíco, y similares. Los ésteres de ácido graso adecuados incluyen monoésteres de ácidos dicarboxílícos que comprenden un grupo alquilo inferior lineal o ramificado. El grupo alquilo inferior puede comprender de uno a cerca de doce átomos de carbono, de preferencia de uno a cerca de seis átomos de carbono. Los anticuerpos humanos modificados y fragmentos de unión de antígeno se pueden preparar usando los métodos adecuados, tales como reacción con uno o más agentes modificadores. Un "agente modificador" como se usa aquí, se refiere a un grupo orgánico adecuado (por ejemplo polímero hidrofílico, ácido graso, éster de ácido graso) que comprende un grupo activador. Un "grupo activador" es una porción química o grupo funcional que bajo las condiciones apropiadas puede reaccionar con un segundo grupo químico, formando con ello un enlace covalente entre el agente modificador y el segundo grupo químico. Por ejemplo, los grupos activadores reactivos de amina incluyen grupos electrofílicos tales como tosilato, mesilato, halógeno (cloro, bromo, flúor, yodo), ésteres de N-hidroxisuccinimilo (NHS) y similares. Los grupos activadores que pueden reaccionar con tioles incluyen, por ejemplo, maleimida, yodoacetilo, acriloilo, piridildisulfuros, tiol de ácido 5-tiol-2-nitrobenzoico (TNB-tiol), y similares. Un grupo funcional aldehido se puede acoplar a moléculas que contienen amina o hidrazida, y un grupo azida puede reaccionar con un grupo de fósforo trivalente para formar enlaces de fosforamidato o fosforimida. Los métodos adecuados para introducir grupos activadores en moléculas son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Hermanson G.T., "Bioconjugate Techniques", Academic Press, San Diego, California (1996)). Un grupo activador puede estar enlazado directamente al grupo orgánico (por ejemplo, polímero hidrofílico, ácido graso, éster de ácido graso), o por medio de una porción enlazadora, por ejemplo un grupo divalente de Ci-Ci2l en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados con un heteroátomo tal como oxigeno, nitrógeno o azufre. Las porciones enlazadoras adecuadas incluyen, por ejemplo, tetraetilenglicol, -(CH2)3-, -NH-(CH2)6-NH-, -(CH2)2-NH- y -CH2-0-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-. Los agentes modificadores que comprenden una porción enlazadora se pueden producir, por ejemplo, haciendo reaccionar una mono-Boc-alquildiamina (por ejemplo mono-Boc-etilendiamina, mono-Boc-diaminohexano), con un ácido graso en presencia de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), para formar un enlace de amida entre la amina libre y el carboxilato de ácido graso. El grupo protector Boc puede ser removido del producto por tratamiento con ácido trifluoroacético (TFA) para exponer una amina primaria que se puede acoplar con otro carboxilato como se describe, o se puede hacer reaccionar con anhídrido maleico, y el producto resultante se cicliza para producir un derivado maleimido activado derivado del ácido graso (véase, por ejemplo, Thompson y otros, WO 92/16221 , cuya enseñanza completa se incorpora aquí como referencia). Los anticuerpos modificados de la invención se pueden producir haciendo reaccionar un anticuerpo humano o fragmento de unión de antígeno con un agente modificador. Por ejemplo, las porciones orgánicas se pueden enlazar al anticuerpo de manera no específica de sitio empleando un agente modificador reactivo de amina, por ejemplo un éster NHS de PEG. Los anticuerpos humanos modificados o sus fragmentos de unión de antígeno también se pueden preparar reduciendo enlaces disulfuro (por ejemplo enlaces disulfuro intracadena) de un anticuerpo o fragmento de unión de antigeno. El anticuerpo o fragmento de unión de antígeno reducido se puede hacer reaccionar entonces con un agente modificador reactivo de tiol para producir el anticuerpo modificado de la invención. Los anticuerpos humanos y sus fragmentos de unión de antígeno modificados, que comprenden una porción orgánica que está enlazada a sitios específicos de un anticuerpo de la presente invención, se pueden preparar usando métodos adecuados, tales como proteólisis inversa (Fisch y otros, Bioconjugate Chem., 3: 147-153 (1992); Werlen y otros, Bioconjugate Chem., 5:411-417 (1994); Kumaran y otros, Protein Sci., 6(10):2233-2241 (1997); Itoh y otros, Bioorg. Chem. 24(1 ): 59-68 (1996); Capellas y otros, Biotechnol. Bioeng., 56(4):456-463 (1997)), y los métodos descritos en Hermanson G.T., "Bioconjugate Techniques", Academic Press, San Diego, California (1996).

Anticuerpos anti-idiotipo para composiciones de anticuerpo anti- IL-23p19 Además de anticuerpos anti-IL-23p19 monoclonales, la presente invención también está dirigida a un anticuerpo anti-idiotípico (anti-ld), específico para tales anticuerpos de la invención. Un anticuerpo anti-ld es un anticuerpo que reconoce determinantes únicas asociadas generalmente con la región de unión de antígeno de otro anticuerpo. El anti-ld se puede preparar inmunizando un animal de la misma especie y tipo genético (por ejemplo raza de ratón) como la fuente del anticuerpo Id, con el anticuerpo o una región que contiene la CDR del mismo. El animal inmunizado reconocerá y responderá a los determinantes idiotípicos del anticuerpo inmunizante y producirá un anticuerpo anti-ld. El anticuerpo anti-ld también se puede usar como un "inmunógeno" para inducir una respuesta inmune en otro animal, produciendo el llamado anticuerpo anti-anti-ld. La presente invención también provee por lo menos una composición de anticuerpo anti-IL-23p19 que comprende por lo menos uno, por lo menos dos, por lo menos tres, por lo menos cuatro, por lo menos cinco, por lo menos seis o más anticuerpos anti-IL-23p19, como se describe aquí y/o como se conoce en la técnica, provistos en una composición, mezcla o forma no natural. Estas composiciones comprenden composiciones no naturales que contienen por lo menos una o dos variantes, dominios, fragmentos o variantes especificados de longitud completa, suprimidos C-terminalmente y/o N-terminalmente, de la secuencia de aminoácidos del anticuerpo anti-IL-23p19, seleccionada del grupo que consiste en 70-100% de los aminoácidos contiguos de las SEQ ID NOs: 1 -132, 146 y 147, o fragmentos, dominios o variantes especificados de las mismas. Las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 preferidas incluyen por lo menos uno o dos fragmentos, dominios o variantes de longitud completa, de por lo menos una CDR o LBR que contiene porciones de la secuencia de anticuerpo anti-IL-23p19 aquí descrita, por ejemplo 70-100% de las SEQ ID NOs: 1 -132, 146 y 147, o fragmentos, dominios o variantes especificados de las mismas. Composiciones preferidas adicionales comprenden 40-99% de por lo menos una de 70-100% de las SEQ ID NOs: 1 -132, 146 y 147, o fragmentos, dominios o variantes especificados de las mismas. Estos porcentajes de composición son en peso, volumen, concentración, molaridad o molalidad como soluciones líquidas o secas, mezclas, suspensión, emulsiones, partículas, polvo, o coloides, como es conocido en la técnica o se describe en la presente.

Composiciones de anticuerpo que comprenden ingredientes terapéuticamente activos adicionales Las composiciones de anticuerpo de la invención pueden comprender opcionalmente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto o proteína seleccionada de por lo menos uno de: un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el sistema cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (SNC), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para el tracto respiratorio, un fármaco para el tracto gastrointestinal (Gl), un fármaco hormonal, un fármaco para el balance de fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un agente antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, un fármaco oftálmico, ótico, o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, o similares. Dichos fármacos son muy conocidos, incluyendo sus formulaciones, indicaciones, dosificación y administración que se presentan aquí (véase por ejemplo, "Nursing 2001 Handbook of Drugs", 21a edición, Springhouse Corp., Springhouse, Pensilvania, 2001 ; "Health Professional's Drug Guide 2001", ed., Shannon, W'ilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, Nueva Jersey; "Pharmacotherapy Handbook", Wells y otros, ed., Appleton & Lange, Stamford, Connecticut, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia). El fármaco antiinfeccioso puede ser por lo menos uno seleccionado de amebicidas o por lo menos un antiprotozoario, antihelmíntico, antimicótico, antimalárico, antituberculoso, o por lo menos un antileproso, aminoglucósidos, penicilinas, cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, fluoroquinolonas, antivirales, antiinfecciosos macrólidos, y antiinfecciosos misceláneos. El fármaco del CV puede ser por lo menos uno seleccionado de inotrópicos, antiarrítmicos, antianginosos, antihipertensivos, antilipidémicos y fármacos cardiovasculares misceláneos. El fármaco del SNC puede ser por lo menos uno seleccionado de analgésicos no narcóticos o por lo menos uno seleccionado de antipiréticos, fármacos antiinflamatorios no esferoidales, narcóticos o por lo menos un analgésico opioide, sedantes hipnóticos, anticonvulsivantes, antidepresivos, ansioliticos, antisicóticos, estimulantes del sistema nervioso central, antiparkinsonianos y fármacos para el sistema nervioso central misceláneos. El fármaco del SNA puede ser por lo menos uno seleccionado de colinérgicos (parasimpaticomiméticos), anticolinérgicos, adrenérgicos (simpaticomiméticos), bloqueadores adrenérgicos (simpaticolíticos), relajantes del músculo esquelético y bloqueadores neuromusculares. El fármaco para el tracto respiratorio puede ser por lo menos uno seleccionado de antihistamínicos, broncodilatadores, expectorantes o por lo menos antitusivo, y fármacos respiratorios misceláneos. El fármaco para el tracto Gl puede ser por lo menos uno seleccionado de antiácidos o por lo menos un adsorbente o por lo menos un antiflatulento, enzima digestiva o por lo menos un solubilizador de cálculos vesiculares, antidiarreicos, laxantes, antieméticos y fármacos antiulcerosos. El fármaco hormonal puede ser por lo menos uno seleccionado de corticosteroides, andrógenos o por lo menos un esteroide anabólico, estrógeno o por lo menos una progestina, gonadotropina, fármaco antidiabético o por lo menos un glucagón, hormona tiroidea, antagonista de la hormona tiroidea, hormona pituitaria, y fármaco de tipo paratiroideo. El fármaco para el balance de fluidos y electrolitos puede ser por lo menos uno seleccionado de diuréticos, electrolitos o por lo menos una solución de reemplazo, acidulante o por lo menos un alcalinizante. El fármaco hematológico puede ser por lo menos uno seleccionado de hematinicos, anticoagulantes, derivados de la sangre y enzimas tromboliticas. Los agentes antineoplásicos pueden ser por lo menos uno seleccionado de fármacos alquilantes, antimetabolitos, antineop'lásicos antibióticos, antineoplásicos que alteran el balance hormonal, y antineoplásicos misceláneos. El fármaco inmunomodulador puede ser por lo menos uno seleccionado de inmunosupresores, vacunas o por lo menos un toxoide, antitoxina o por lo menos un antiveneno, suero inmune, y modificador de la respuesta biológica. Los fármacos oftálmicos, óticos y nasales pueden ser por lo menos uno seleccionado de antiinfecciosos oftálmicos, antiinflamatorios oftálmicos, mióticos, midriáticos, vasoconstrictores oftálmicos, fármacos oftálmicos, óticos y nasales misceláneos. El fármaco tópico puede ser por lo menos uno seleccionado de antiinfecciosos locales, escabicidas o por lo menos un pediculicida o corticosteroide tópico. El fármaco nutricional puede ser por lo menos uno seleccionado de vitaminas, minerales o calóricos; véase por ejemplo el contenido del "Nursing 2001 Drug Handbook", supra. El amebicida o antiprotozoario puede ser por lo menos uno seleccionado de atovaquone, clorhidrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, metronidazol, clorhidrato de metronidazol e isetionato de pentamidina. El antihelmíntico puede ser por lo menos uno seleccionado de mebendazol, pamoato de pirantel y tiabendazol. El antimicótico puede ser por lo menos uno seleccionado de anfotericina B, complejo de anfotericina B y sulfato de colesterilo, complejo de anfotericina B y lípido, anfotericina B liposomal, fluconazol, flucitosina, griseofulvina micronizada, griseofulvina ultramicronizada, itraconazol, ketoconazol, nistatina y clorhidrato de terbinafina. El antimalárico puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, doxiciclina, sulfato de hidroxicloroquina, clorhidrato de mefloquina, fosfato de primaquina, pirimetamina y pirimetamina con sulfadoxina. El antituberculoso o antileprótico puede ser uno seleccionado de clofazimina, cicloserina, dapsona, clorhidrato de etambutol, isoniazida pirazinamida, rifabutina, rifampina, rifapentina y sulfato de estreptomicina. El aminoglucósido puede ser por lo menos uno seleccionado de sulfato de amikacina, sulfato de gentamicina, sulfato de neomicina, sulfato de estreptomicina y sulfato de tobramicina. La penicilina puede ser por lo menos una seleccionada de amoxicilina/clavulanato de potasio, amoxicilina trihidratada, ampicilina, ampicilina de sodio, ampicilina trihidratada, ampicilina sódica/sulbactan sódico, cloxacilina de sodio, dicloxacilina de sodio, mezlocilina de sodio, nafcilina de sodio, oxacilina de sodio, penicilina G benzatinica, penicilina G potásica, penicilina G procainica, penicilina G sódica, penicilina V potásica, piperacilina de sodio, piperacilina de sodio /tazobactam de sodio, tricarcilina disódica y tricalcilina disódica /clavulanato de potasio. La cefalosporina puede ser por lo menos una seleccionada de cefaclor, cefadroxilo, cefazolina de sodio, cefdinir, clorhidrato de cefepima, cefexima, cefmetazol de sodio, cefonocid de sodio, cefoperazona de sodio, cefotaxima de sodio, cefotetan disódica, cefoxitina de sodio, cefpódoxima proxetil, cefprozil, ceftazidima, ceftibuten, ceftizoxima de sodio, ceftriaxona de sodio, cefuroxima axetil, cefuroxime de sodio, clorhidrato de cefalexina, cefalexina monohidratada, cefradina, y loracarbef. La tetraciclina puede ser por lo menos una seleccionada de clorhidrato de demeclociclina, doxiciclina de calcio, doxiciclina hiclato, clorhidrato de doxiciclina, doxiciclina monohidratada, clorhidrato de minociclina, y clorhidrato de tetraciclina. La sulfonamida puede ser por lo menos una seleccionada de cotrimoxazol, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, y sulfisoxazol acetilo. La fluoroquinolona puede ser por lo menos una seleccionada de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, clorhidrato de lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y mesilato de trovafloxacina. La fluoroquinolona puede ser por lo menos una seleccionada de mesilato de alatrofloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, levofloxacina, clorhidrato de lomefloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina y mesilato de trovafloxacina. El antiviral puede ser por lo menos uno seleccionado de sulfato de abacavir, aciclovir de sodio, clorhidrato de amantadina, amprenavir, cidofovir, mesilato de delavirdine, didanosina, efavirenz, famciclovir, fomivirsen de sodio, foscarnet de sodio, ganciclovir, sulfato de indinavir, lamivudina, lamivudina/zidovudina, mesilato de nelfinavir, nevirapina, fosfato de oseltamivir, ribavirina, clorhidrato de rimantadina, ritonavir, saquinavir, mesilato de saquinavir, estavudina, clorhidrato de valaciclovir, zalcitabina, zanamivir y zidovudina. El antiinfeccioso macrólido puede ser por lo menos uno seleccionado de azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina base, estolato de eritromicina, etilsuccinato de eritromicina, lactobionato de eritromicina y estearato de eritromicina. El agente antiinfeccioso misceláneo puede ser por lo menos uno seleccionado de aztreonam, bacitracina, cloranfenicol sucinato de sodio, clorhidrato de clindamicina, palmitato clorhidrato de clindamicina, fosfato de clindamicina, imipenem y cilastatina de sodio, meropenem, nitrofurantoína en macrocristales, nitrofurantoína en microcristales, quinupristina/dalfopristina, clorhidrato de espectinomicína, trimetoprim, y clorhidrato de vancomicina (véase, por ejemplo, p. 24-214 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El agente ¡notrópico puede ser por lo menos uno seleccionado de lactato de amrinona, digoxina, y lactato de milrinona. El agente antiarrítmico puede ser por lo menos uno seleccionado de adenosina, clorhidrato de amiodarona, sulfato de atropina, tosilato de bretilio, clorhidrato de diltiazem, disopiramida, fosfato dé disopiramida, clorhidrato de esmolol, acetato de flecainida, fumarato de ibutilida, clorhidrato de lidocaina, clorhidrato de mexiletina, clorhidrato de moricizina, fenitoina, fenitoína de sodio, clorhidrato de procainamida, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de propranolol, bisulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, sulfato de quinidina, sotalol, clorhidrato de tocainida y clorhidrato de verapamilo. El agente antianginoso puede ser por lo menos uno seleccionado de besilato de amlodipidina, nitrito de amilo, clorhidrato de bepridilo, clorhidrato de diltiazem, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, nadolol, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, nitroglicerina, clorhidrato de propranolol, verapamilo y clorhidrato de verapamilo. El agente antihipertensivo puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de acebutolol, besilato de amlodipina, atenolol, clorhidrato de benazeprilo, clorhidrato de betaxolol, fumarato de bisoprolol, candesartan cilexetil, captopril, clorhidrato de carteolol, carvedilol, clonidina, clorhidrato de clonidina, diazóxido, clorhidrato de diltiazem, mesilato de doxazosin, enalaprilat, maleato de enalaprilo, mesilato de eprosartan, felodipina, mesilato de fenoldopam, fosinopril de sodio, acetato de guan benz, sulfato de guanadrel, clorhidrato de guanfacina, clorhidrato de hidralazina, ¡rbesartan, isradipina, clorhidrato de labetalol, lisinoprilo, losartan de potasio, metildopa, clorhidrato metildopato, succinato de metoprolol, tartrato de metoprolol, minoxidil, clorhidrato de moexiprilo, nadolol, clorhidrato de nicardipina, nifedipina, nisoldipina, nitroprusiato de sodio, sulfato de penbutolol, perindopril erbumina, mesilato de fentolamina, pindolol, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de quinaprilo, ramiprilo, telmisartan, clorhidrato terazosin, maleato de timolol, trandolaprilo, valsarían y clorhidrato de verapamilo. El agente antilipidémico puede ser por lo menos uno seleccionado de atorvastatina de calcio, cerivastatina de sodio, colestiramina, clorhidrato de colestipol, fenofibrato (micronizado), fluvastatina de sodio, gemfibrozil, lovastatina, niacina, pravastatina de sodio y simvastatina. El fármaco del CV misceláneo puede ser por lo menos uno seleccionado de abciximab, alprostadil, clorhidrato de arbutamina, cilostazol, bisulfato de clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida, clorhidrato de midodrina, pentoxifillina, clorhidrato de ticlopidina y clorhidrato de tirofiban (véase, por ejemplo, p. 215-336 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El analgésico no narcótico o antipirético puede ser por lo menos uno seleccionado de paracetamol, aspirina, trisalicilato de colina magnesio, diflunisal y salicilato de magnesio. El fármaco antiinflamatorio no esferoidal puede ser por lo menos uno seleccionado de celecoxib, diclofenaco de potasio, diclofenaco de sodio, etodolac, fenoprofeno de calcio, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indometacina de sodio trihidratada, ketoprofeno, ketorolaco trometamina, nabumetona, naproxeno, naproxeno de sodio, oxaprozin, piroxicam, rofecoxib y sulindac. El analgésico narcótico u opiode puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de alfentanilo, clorhidrato de buprenorfina, tartrato de butorfanol, fosfato de codeina, sulfato de codeina, citrato de fentanilo, sistema transdérmico de fentanilo, fentanilo transmucosal, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de metadona, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, tartrato de morfina, clorhidrato de nalbufina, clorhidrato de oxicodona, pectinato de oxicodona, clorhidrato de oximorfona, clorhidrato de pentazocina, clorhidrato de pentazocina y clorhidrato de naloxona, lactato de pentazocina, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propóxifeno, clorhidrato remifentanilo, citrato sufentanilo y clorhidrato de tramadol. El sedante hipnótico puede ser por lo menos uno seleccionado de hidrato de doral, estazolam, clorhidrato de flurazepam, pentobarbital, pentobarbital de sodio, fenobarbital de sodio, secobarbital de sodio, temazepam, triazolam, zaleplon y tartrato de zolpidem. El anticonvulsivante puede ser por lo menos uno seleccionado de acetazolamida de sodio, carbamazepina, clonazepam, clorazepato dipotásico, diazepam, divalproex de sodio, etosuximida, fosfenitoina de sodio, gabapentina, lamotrigina, sulfato de magnesio, fenobarbital, fenobarbital de sodio, fenitoína, fenitoina de sodio, fenitoína de sodio (prolongada), primidona, clorhidrato de tiagabina, topiramato, valproato de sodio y ácido valproico. El antidepresivo puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de amitriptilina, pamoato de amitriptilina, amoxapina, clorhidrato de bupropion, bromhidrato de citalopram, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de desipramina, clorhidrato de doxepina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de imipramina, pamoato de imipramina, mirtazapina, clorhidrato nefazodona, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de paroxetina, sulfato de fenelzina, clorhidrato de sertralina, sulfato de tranilcipromina, maleato de trimipramina y clorhidrato de venlafaxina. El fármaco ansiolitico puede ser por lo menos uno seleccionado de alprazolam, clorhidrato de buspirona, clordiazepóxido, clorhidrato de clordiazepóxido, clorazepato dipotásico, diazepam, clorhidrato de doxepina, embonato de hidroxizina, clorhidrato de hidroxizina, pamoato de hidroxizina, lorazepam, meprobamato, clorhidrato midazolam y oxazepam. El fármaco antisicótico puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de clorpromazina, clozapina, decanoato de flufenazina, enantato de fluefenazina, clorhidrato de flufenazina, haloperidol, decanoato de haloperidol, lactato de haloperidol, clorhidrato de loxapina, succinato de loxapina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de molindona, olanzapina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, fumarato de quetiapina, risperidona, clorhidrato de tioridazina, tiotixeno, clorhidrato de tiotixeno y clorhidrato de trifluoperazina. El estimulante del sistema nervioso central puede ser por lo menos uno seleccionado de sulfato de anfetamina, cafeína, sulfato de dextroanfetamina, clorhidrato de doxapram, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de metilfenidato, modafinil, pemolina y clorhidrato de fentermina. El agente antiparkinsoniano puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de amantadina, mesilato de benztropina, clorhidrato de biperiden, lactato de biperiden, mesilato de bromocriptina, carbidopa-levodopa, entacapona, levodopa, mesilato pergolida, diclorhidrato de pramipexol, clorhidrato de ropinirol, clorhidrato de selegilina, tolcapona y clorhidrato de trihexifenidilo. El fármaco misceláneo del sistema nervioso central puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de bupropion, clorhidrato de donepezilo, droperidol, maleato de fluvoxamina, carbonato de litio, citrato de litio, clorhidrato de naratriptan, nicotina polacrilex, sistema transdérmico de nicotina, propofol, benzoato de rizatriptan, clorhidrato de sibutramina monohidratado, succinato de sumatriptán, clorhidrato de tacrina y zolmitriptán (véase, por ejemplo, p. 337-530 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El agente colinérgico (por ejemplo, parasimpaticomimético) puede ser por lo menos uno seleccionado de cloruro de betanocol, cloruro de edrofonio, bromuro de neostigmina, metilsulfato de neostigmina, salicilato de fisostigmina y bromuro de piridostigmina. El anticolonérgico puede ser por lo menos uno seleccionado de sulfato de atropina, clorhidrato de diciclomina, glicopirrolato, hiosciamina, sulfato de hiosciamina, bromuro de propantelina, escopolamina, butilbromuro de escopolamina y bromhidrato de escopolamina. El adrenérgico (simpaticomimético) puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de dobutamina, clorhidrato de dopamina, bitartrato de metaraminol, bitartrato de norepinefrina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de seudoefedrina y sulfato de seudoefedrina. El bloqueador adrenérgico (simpaticolítico) puede ser por lo menos uno seleccionado de mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida y clorhidrato de propranolol. El relajante del músculo esquelético puede ser por lo menos uno seleccionado de baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, clorhidrato de ciclobenzaprina, dantrolena de sodio, metocarbamol y clorhidrato de tizanidina. El bloqueador neuromuscular puede ser por lo menos uno seleccionado de besilato de atracurio, besilato de cisatracurio, cloruro de doxacurio, cloruro de mivacurio, bromuro de pancuronio, bromuro de pipecuronio, bromuro de rapacuronio, bromuro de rocuronio, cloruro de succinilcolina, cloruro de tubocurariná y bromuro de vecuronio (véase, por ejemplo, p. 531-84 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El antihistamímico puede ser por lo menos uno seleccionado de maleato de bromofeniramina, clorhidrato de cetirizina, maleato de clorfeniramina, fumarato de clemastina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato de difenhidramina, clorhidrato de fexofenadina, loratadina, clorhidrato de prometazina, teoclato de prometazina y clorhidrato de triprolidina. El broncodilatador puede ser por lo menos uno seleccionado de albuterol, sulfato de albuterol, aminofilina, sulfato de atropina, sulfato de efedrina, epinefrina, bitartrato de epinefrina, clorhidrato de epinefrina, bromuro de ipratropio, isoproterenol, clorhidrato de isoproterenol, sulfato de isoproterenol, clorhidrato de levalbuterol, sulfato de metaproterenol, oxtrifilina, acetato de pirbuterol, xinafoato de salmeterol, sulfato de terbutalina y teofilina. El expectorante o antitusivo puede ser por lo menos uno seleccionado de benzonatato, fosfato de codeina, sulfato de codeina, bromhidrato de dextrometorfano, clorhidrato de difenhidramina, guaifenesina y clorhidrato de hidromorfona. El fármaco respiratorio misceláneo puede ser por lo menos uno seleccionado de acetilcisteina, dipropionato de beclometasona, beractant, budesonida, calfactant, cromolina de sodio, domase alfa, epoprostenol de sodio, flunisolida, propionato de fluticasona, montelukast de sodio, nedocromil de sodio, palivizumab, triamcinolona acetonida, zafirlukast y zileuton (véase, por ejemplo, p. 585-642 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El antiácido, adsorbente o antiflatulento puede ser por lo menos uno seleccionado de carbonato de aluminio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, magaldrato, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, simeticona y bicarbonato de sodio. La enzima digestiva o solubilizador de cálculos vesiculares puede ser por lo menos uno seleccionado de pancreatina, pancrelipasa y ursodiol. El antidiarreico puede ser por lo menos uno seleccionado de atapulguita, subsalicilato de bismuto, policarbófilo de calcio, clorhidrato de difenoxilato y sulfato de atropina, loperamida, acetato de octreotido, tintura de opio y tintura de opio alcanforado. El laxante puede ser por lo menos uno seleccionado de bisacodilo, policarbófilo de calcio, cáscara sagrada, extracto fluido aromático de cáscara sagrada, extracto fluido de cáscara sagrada, aceite de ricino, docusato de calcio, docusato de sodio, glicerina, lactulosa, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, sulfato de magnesio, metilcelulosa, aceite mineral, polietilenglicol o solución de electrolito, psilium, sen y fosfatos de sodio. El antiemético puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de clorpromazina, dimenhidrinato, mesilato de dolasetron, dronabinol, clorhidrato de granisetron, clorhidrato de meclizina, clorhidrato de metocloproamida, clorhidrato de ondansetron, perfenazina, proclorperazina, edisilato de proclorperazina, maleato de proclorperazina, clorhidrato de prometazina, escopolamina, maleato de tietilperazina y clorhidrato de trimetobenzamida. El fármaco antiulceroso puede ser por lo menos uno seleccionado de cimetidina, clorhidrato de cimetidina, famotidina, lansoprazol, misoprostol, nizatidina, omeprazol, rabeprozol de sodio, ranitidina, citrato de bismuto, clorhidrato de ranitidina y sucralfato (véase, por ejemplo, p. 643-95 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El corticosteroide puede¡ ser por lo menos uno seleccionado de betametasona, acetato de betametasona o betametasona fosfato de sodio, betametasona fosfato de sodio, acetato de cortisona, dexametasona, acetato de dexametasona, dexametasona fosfato de sodio, acetato de fludrocortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, hidrocortisona fosfato de sodio, hidrocortisona succinato de sodio, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, metilprednisolona succinato de sodio, prednisolona, acetato de prednisolona, prednisolona fosfato de sodio, tebutato de prednisolona, prednisona, triamcinolona, triamcinolona acetonida y diacetato de triamcinolona. El andrógeno o esteroide anabólico puede ser por lo menos uno seleccionado de danazol, fluoximesterona, metiltestosterona, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, testosterona, cipionato de testosterona, enantato de testosterona, propionato de testosterona y sistema transdérmico de testosterona. El estrógeno o progestina puede ser por lo me'nos uno seleccionado de estrógenos esterificados, estradiol, cipionato de estradiol, sistema transdérmico de estradiol /acetato de noretindrona, valerato de estradiol, estrógenos (conjugados), estropipato, etinilestradiol, etinilestradiol y desogestrel, etinilestradiol y diacetato de etinodiol, etinilestradiol y desogestrel, etinilestradiol y diacetato de etinodiol, etinilestradiol y levonorgestrel, etinilestradiol y noretindrona, etinilestradiol y acetato de noretindrona, etinilestradiol y norgestimato, etinilestradiol y norgestrel, etinilestradiol y noretindrona y acetato y fumarato ferroso, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol y noretindrona, noretindrona, acetato de noretindrona, norgestrel y progesterona. La gonadroptropina puede ser por lo menos una seleccionada de acetato de ganirelix, acetato de gonadorelina, acetato de histrelina y menotropinas. El antidiabético o glucagón puede ser por lo menos uno seleccionado de acarbosa, clorpropamida, glimepirida, glipizida, glucagón, gliburida, insulinas, clorhidrato de metformina, miglitol, clorhidrato de pioglitazona, repaglinida, maleato de rosiglitazona y troglitazona. La hormona tiroidea puede ser por lo menos una seleccionada de levotiroxina de sodio, liotironina de sodio, liotrix y tiroide. El antagonista de la hormona tiroidea puede ser por lo menos uno seleccionado de metimazol, yoduro de potasio, yoduro de potasio (solución saturada), propiltiouracilo, yodo radioactivo (131 l-yoduro de sodio) y solución de yodo fuerte. La hormona pituitaria puede ser por lo menos una seleccionada de corticotropina, cosintropina, acetato de desmopresina, acetato de leuprolide, corticotropina de depósito, somatrem, somatropina y vasopresina. El fármaco de tipo paratiroideo puede ser por lo menos uno seleccionado de calcifediol, calcitonina (humana), calcitonina (de salmón), calcitriol, dihidrotaquisterol y etidronato disódico (véase, por ejemplo, p. 696-796 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El diurético puede ser por lo menos uno seleccionado de acetazolamida, acetazolamida de sodio, clorhidrato de amilorida, bumetanida, clortalidona, etacrinato de sodio, ácido etacrinico, furosemida, hidroclorotiazida, indapamida, manitol, metolazona, espironolactona, torsemida, triamtereno y urea. El electrolito o solución de reemplazo puede ser por lo menos uno seleccionado de acetato de calcio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato calcio, gluconato de calcio, lactato de calcio, fosfato (dibásico) de calcio, fosfato (tribásico) de calcio, dextrano (alto peso molecular), dextrano (bajo peso molecular), hetastarch, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de potasio, bicarbonato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, solución inyectable de Ringer, solución inyectable de Ringer (lactada) y cloruro de sodio. El acidulante o alcalinizante puede ser por lo menos uno seleccionado de bicarbonato de sodio, lactato de sodio y trometamina (véase, por ejemplo, p. 797-833 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El hematinico puede ser por lo menos uno seleccionado de fumarato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, sulfate ferroso (seco), hierro dextrano, hierro sorbitol, complejo de polisacárido-hierro y complejo de gluconato férrico de sodio. El anticoagulante puede ser por lo menos uno seleccionado de ardeparina de sodio, dalteparina de sodio, danaparoid de sodio, enoxaparina de sodio, heparina de calcio, heparina de sodio y warfarina de sodio. El derivado de la sangre puede ser por lo menos uno seleccionado de albúmina al 5%, albúmina al 25%, factor antihemofílico, complejo de antiinhibidor de coagulante, antitrombina III (humana), factor IX (humano), complejo de factor IX, y fracciones de proteína del plasma. La enzima trombolítica puede ser por lo menos una seleccionada de alteplasa, anistreplasa, reteplasa (recombinante), estreptocinasa y urocinasa (véase, por ejemplo, p. 834-66 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El fármaco alquilante puede ser por lo menos uno seleccionado de busulfan, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina, clorhidrato de mecloretamina, melfalan, clorhidrato de melfalan, estreptozocina, temozolomida y tiotepa. El antimetabolito puede ser por lo menos uno seleccionado de capecitabina, cladribina, citarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo, hidroxiurea, mercaptopurina, metotrexate, metotrexate de sodio y tioguanina. El antibiótico antineoplásico puede ser por lo menos uno seleccionado de sulfato de bleomicina, dactinomicina, citrato de daunorrubicina liposomal, clorhidrato de daunorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de doxorrubicina liposomal, clorhidrato de epirrubicina, clorhidrato de idarrubicina, mitomicina, pentostatina, plicamicina y valrrubicina. El antineoplásico que altera el balance hormonal puede ser por lo menos uno seleccionado de anastrozol, bicalutamida, fosfato de estramustina de sodio, exemestano, flutamida, acetato de goserelina, letrozol, acetato de leuprolide, acetato de megestrol, nilutamida, citrato de tamoxifeno, testolactona y citrato de toremifena. El antineoplásico misceláneo puede ser por lo menos uno seleccionado de asparaginasa, bacilo Calmette-Guerin (BCG) (¡ntravesical vivo), dacarbazina, docetaxel, etopósido, fosfato de etopósido, clorhidrato de gemcitabina, clorhidrato de irinotecan, mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, paclitaxel, pegaspargasa, porfimer de sodio, clorhidrato de procarbazina, rituximab, tenipósido, clorhidrato de topotecan, trastuzumab, tretinoin, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina y tartrato de vinorelbina (véase, por ejemplo, p. 867-963 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El inmunosupresor puede ser por lo menos uno seleccionado de azatioprina, basiliximab, ciclosporina, daclizumab, inmunoglobulina de linfocito, muromonab-CD3, micofenolato mofetil, clorhidrato de micofenolato mofetil, sirolimo y tacrolimo. La vacuna o toxoide puede ser por lo menos uno seleccionado de vacuna BCG, vacuna del cólera, toxoides de difteria y tétanos (adsorbidos), toxoides de difteria y tétanos y vacuna adsorbida de pertusis acelular, toxoides de difteria y tétanos y vacuna de pertusis de célula completa, vacunas conjugadas de Haemophilius b, vacuna de la hepatitis A (inactivada), vacuna de la hepatisis B (recombinante), vacuna del virus de la influenza 1999-2000 tipos trivalentes A y B (antigeno de superficie purificado), vacuna del virus de la influenza 1999-2000 tipos trivalentes A y B (subvirión o subvirión purificado), vacuna del virus de la influenza 1999-2000 tipos trivalentes A y B (virión completo), vacuna del virus de la encefalitis japonesa (inactivado), vacuna de la enfermedad de Lyme (OspA recombinante), vacuna del virus (vivo) de sarampión, paperas y rubéola, vacuna del virus (vivo atenuado) de sarampión, paperas y rubéola, vacuna del virus del sarampión (vivo atenuado), vacuna de polisacárido meningocócico, vacuna del virus del sarampión (vivo), vacuna de la plaga, vacuna neumocócica (polivalente), vacuna de poliovirus (inactivado), vacuna de poliovirus (vivo, oral, trivalente), vacuna de la rabia (adsorbida), vacuna de la rabia (célula diploide humana), vacuna del virus (vivo) de la rubéola y paperas, vacuna del virus (vivo, atenuado) de la rubéola, toxoide del tétanos (adsorbido), toxoide del tétanos (fluido), vacuna de la tifoidea (oral), vacuna de la tifoidea (parenteral), vacuna del polisacártido Vi tifoide, vacuna del virus de la varicela, y vacuna de la fiebra amarilla. La antitoxina o antiveneno puede ser por lo menos uno seleccionado de antiveneno de la araña viuda negra, antiveneno de Crotalidae (polivalente), antitoxina de la difteria (equina), y antiveneno de Micrurus fulvius. El suero inmune puede ser por lo menos uno seleccionado de inmunoglobulina de citomegalovirus (intravenosa), inmunoglobulina de la hepatitis B (humana), inmunoglobulina intramuscular, inmunoglobulina intravenosa, inmunoglobulina de la rabia (humana), inmunoglobulina intravenosa (humana) del virus sincitial respiratorio, inmunoglobulina Rh0(D) (humana), inmunoglobulina Rh0(D) intravenosa (humana), inmunoglobulina del tétanos (humana) e inmunoglobulina de varicela-zoster. El modificador de la respuesta biológica puede ser por lo menos uno seleccionado de aldesleukin, epoetin alfa, filgrastim, glatiramer acetato inyectable, interferón alfacon-1 , interferón alfa-2a (recombinante), interferón alfa-2b (recombinante), interferón beta-1a, interferón beta-1 b (recombinante), interferón gamma-1 b, clorhidrato de levamisol, oprelvekin y sargramostim (véase, por ejemplo, p. 964-1040 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El agente antünfeccioso oftálmico se puede seleccionar de bacitracina, cloranfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, eritromicina, sulfato de gentamicina, ofloxacina al 0.3%, sulfato de polimixina B, sulfacetamida de sodio al 10%, sulfacetamida de sodio al 15%, sulfacetamida de sodio al 30%, tobramicina y vidarabina. El agente antiinflamatorio oftálmico puede ser por lo menos uno seleccionado de dexametasona, dexametasona fosfato de sodio, diclofenaco de sodio al 0.1 %, fluorometolona, flurbiprofeno de sodio, ketorolaco trometamina, acetato de prednisolona (suspensión) y prednisolona fosfato de sodio (solución). El miótico puede ser por lo menos uno seleccionado de cloruro de acetilocolina, carbacol (infraocular), carbacol (tópico), yoduro de ecotiofato, pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina y nitrato de pilocarpina. El midriático puede ser por lo menos uno seleccionado de sulfato de atropina, clorhidrato de ciclopentolato, clorhidrato de epinefrina, borato de epinefrilo, bromhidrato de homatropina, clorhidrato de fenilefrina, bromhidrato de escopolamina y tropicamida. El vasoconstrictor oftálmico puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina y clorhidrato de tetrahidrozolina. El agente oftálmico misceláneo puede ser por lo menos uno seleccionado de clorhidrato de apraclonidina, clorhidrato de betaxolol, tartrato de brimonidina, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de dipivefrina, clorhidrato de dorzolamida, difumarato de emedastina, fluoresceina de sodio, ketotifeno fumarato, latanoprost, clorhidrato de levobunolol, clorhidrato de metipranolol, cloruro de sodio (hipertónico) y maleato de timolol. El agente ótico puede ser por lo menos uno seleccionado de ácido bórico, peróxido de carbamida, cloranfenicol y condensado de oleato de trietanolamina polipéptido. El fármaco nasal puede ser por lo menos uno seleccionado de dipropionato de beclometasona, budesonida, sulfato de efedrina, clorhidrato de epinefrina, flunisolida, propionato de fluticasona, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de tetrahidrozolina, triamcinolona acetonida y clorhidrato de xilometazolina (véase, por ejemplo, p. 1041-97 del "Nursing 2001 Drug Handbook"). El agente antiinfeccioso local puede ser por lo menos uno seleccionado de aciclovir, anfotericina B, crema de ácido azelaico, bacitracina, nitrato de butoconazol, fosfato de clindamicina, clotrimazol, nitrato de econazol, eritromicina, sulfato de gentamicina, ketoconazol, acetato de mafenida, metronidazol (tópico), nitrato de miconazol, mupirocina, clorhidrato de naftifina, sulfato de neomicina, nitrofurazona, nistatina, sulfadiazina de plata, clorhidrato de terbinafina, terconazol, clorhidrato de tetraciclina, tioconazol y tolnaftato. El escabicida o pediculicida puede ser por lo menos uno seleccionado de crotamiton, lindano, permetrin y piretrinas. El corticosteroide tópico puede ser por lo menos uno seleccionado de dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexametasona fosfato de sodio, diacetato de diflorasona, fluocinolona acetonida, fluocinonida, flurandrenolida, propionato de fluticasona, halcionida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrócortisona, valerato de hidrocortisona, furoato de mometasona y triamcinolona acetonida (véase, por ejemplo, p. 1098-1136 del "Nursing 2001 Drug Hándbook"). La vitamina o mineral puede ser por lo menos uno seleccionado de vitamina A, complejo de vitamina B, cianocobalamina, ácido fótico, hidroxocobalamina, leucovorina de calcio, niacina, niacinamida, clorhidrato de piridoxina, riboflavina, clorhidrato de tiamina, vitamina C, vitamina D, colecalciferol, ergocalciferol, análogo de vitamina D, doxercalciferol, paricalcitol, vitamina E, análogo de vitamina K, fitonadiona, fluoruro de sodio, fluoruro de sodio (tópico), oligoelementos, cromo, cobre, yodo, manganeso, selenio y zinc. El agente calórico puede ser por lo menos uno seleccionado de infusiones de aminoácidos (cristalinos), infusiones de aminoácidos en dextrosa, infusiones de aminoácidos con electrolitos, infusiones de aminoácidos con electrolitos en dextrosa, infusiones de aminoácidos para falla hepática, infusiones de aminoácidos para alto estrés metabólico, infusiones de aminoácidos para falla renal, dextrosa, emulsiones de grasa y triglicéridos de cadena media (véase, por ejemplo, p. 1137-63 del "Nursing 2001 Drug Hándbook"). Las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención pueden comprender adicidnalmente por lo menos cualquier cantidad adecuada y efectiva de una comp¡osición o composición farmacéutica que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 que se pone en contacto o se administra a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de dicha modulación, tratamiento o terapia, comprendiendo además, opcionalmente, por lo menos un agente seleccionado de por lo menos un antagonista de TNF (por ejemplo, sin limitación, un antagonista químico o de protema de TNF, anticuerpo o fragmento monoclonal o policlonal de TNF, un receptor de TNF soluble (por ejemplo, p55, p70, o p85), o fragmento, polipéptido de fusión del mismo, o un antagonista de molécula pequeña de TNF, por ejemplo proteína de unión de TNF I o II (TBP-I o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept, CDP-571 , CDP-870, afelimomab, lenercept y similares), un antirreumático (por ejemplo metotrexate, auranofin, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfalazina), un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo, aminoglicósido, antifúngico, antiparasitario, antiviral, carbapenem, cefalosporina, fluoroquinolona, macrólido, penicilina, sulfonamida, tetraciclina, otro antimicrobiano), un antisoriático, corticosteroide, esferoide anabólico, agente relacionado con la diabetes, mineral, nutriente, agente tiroideo, vitamina, hormona relacionada con el calcio, antidiarreico, antitusivo, antiemético, antiulceroso, laxante, anticoagulante, eritropoyetina (por ejemplo epoetin alfa), filgrastim (por ejemplo G-CSF, neupogen), sargramostim (GM-CSF, Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo basiliximab, ciclosporina, daclizumab), hormona de crecimiento, fármaco de reemplazo hormonal, modulador del receptor de estrógeno, midriático, cicloplégico, agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico, agente radiofarmacéutico, antidepresivo, agente antimaniaco, antisicótico, ansiolítico, hipnótico, simpaticomimético, estimulante, donepezil, tacrina, medicación para el asma, beta-agonista, esferoide para inhalación, inhibidor de leucotrieno, metilxantina, cromolina, epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), citocina o antagonista de citocina. Ejemplos no limitativos de tales citocinas incluyen, sin limitación, cualquiera de IL-1 a IL-28 (por ejemplo, IL-1 , IL-2, etc.). Las dosificaciones adecuadas son muy conocidas. Véase, por ejemplo, Wells y otros, editores, "Pharmacotherapy Handbook", 2a edición, Appleton and Lange, Stamford, Connecticut (2000); "PDR Pharmacopeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000", edición de lujo, Tarascón Publishing, Loma Linda, California (2000), cada una de estas referencias se incorpora aquí completamente como referencia. Estos agentes anticancerosos o antiinfecciosos también pueden incluir moléculas de toxina que se asocian, enlazan, coformulan o coadministran por lo menos con un anticuerpo de la presente invención. La toxina puede actuar para destruir selectivamente la célula o tejido patogénico. La célula patogénica puede ser de cáncer u otra célula. Tales toxinas pueden ser, sin limitación, toxina purificada o recombinante o fragmento de toxina que comprende por lo menos un dominio citotóxico funcional de toxina, por ejemplo seleccionado de por lo menos uno de ricino, toxina de la difteria, una toxina de veneno, o una toxina bacteriana. El término toxina también incluye tanto endotoxinas como exotoxinas producidas por cualquier bacteria o virus, natural, mutante o recombinante, que puede causar cualquier condición patológica en humanos y otros mamíferos, incluyendo choque de toxina que puede resultar en muerte. Estas toxinas pueden incluir, sin limitación, enterotoxina termolábil (LT) y enterotoxina termoestable (ST) de E. coli enterotóxica, citotoxina de Shigella, enterotoxinas de Aeromonas, toxina 1 de síndrome de choque tóxico (TSST-1 ), enterotoxina estafilocócica A (SEA), B (SEB) o C (SEC), enterotoxinas estreptocócicas y similares. Tales bacterias incluyen, sin limitación, las cepas de una especie de E. coli enterotóxica (ETEC), E. coli enterohemorrágica (por ejemplo las cepas del serotípo 0157:H7), especies de estafilococos (por ejemplo Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes), especies de Shigella (por ejemplo Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii y Shigella sonnei), especies de Salmonella (por ejemplo Salmonella typhi, Salmonella cholera-suis, Salmonella enteriditis), especies de Clostridium (por ejemplo Clostridium períringens, Clostridium dificile, Clostridium botulinum), especies de Camphilobacter (por ejemplo Camphilobacter jejuni, Camphilobacter fetus), especies de Heliobacter (por ejemplo Heliobacter pylori), especies de Aeromonas (por ejemplo Aeromonas sobria, Aeromonas hydrophila, Aeromonas caviae), Pleisomonas shigelloides, Yersina enterocolitica, especies de Vibrios (por ejemplo Vibrios cholerae, Vibrios parahemolyticus), especies de Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa y Streptococci. Véase, por ejemplo, Stein ed., "INTERNAL MEDICINE" 3a ed., p. 1-13, Little, Brown and Co., Boston, (1990); Evans y otros, eds., "Bacterial Infections of Humans: Epidemiology and Control", 2a ed., p. 239-254, Plenum Medical Book Co., Nueva York (1991); Mandell y otros, "Principies and Practice of Infectious Diseases", 3a ed., Churchill Livingstone, Nueva York (1990); Berkow y otros, eds., "The Merck Manual", 16a edition, Merck y Co., Rahway, Nueva Jersey, 1992; Wood y otros, FEMS Microbiology Immunology, 76:121 -134 (1991 ); Marrack y otros, Science, 248:705-71 1 (1990), el contenido de las cuales se incorpora aquí completemante como referencia. Los compuestos, composiciones o combinaciones de anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención pueden comprender, adicíonalmente, por lo menos uno de cualquier auxiliar adecuado, por ejemplo, sin limitación, diluente, aglutinante, estabilizador, amortiguador, sal, disolvente lipofílico, conservador, adyuvante o similares. Se prefieren auxiliares farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitativos y métodos de preparación de tales soluciones estériles son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, sin limitación, Gennaro, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18a edición, Mack Publishing Co. (Easton, Pensilvania) 1990. Se pueden seleccionar rutinariamente vehículos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para el modo de administración, solubilidad y/o estabilidad de la composición, fragmento o variante de anticuerpo anti-IL-23p19, como es bien conocido en la técnica o como se describe en la presente. Los excipientes y aditivos farmacéuticos útiles en la presente composición incluyen, sin limitación, proteínas, péptidos, aminoácidos, lípidos y carbohidratos (por ejemplo azúcares, que incluyen monosacáridos, di-, tri-, tetra- y oligosacáridos; azúcares modificados como alditoles, ácidos aldónicos, azúcares esterificados y similares; y polisacáridos o polímeros de azúcar), que pueden estar presentes individualmente o en combinación, que comprenden solos o en combinación de 1 % a 99.99% en peso o volumen. Los excipientes de proteina ejemplares incluyen albúmina de suero, tal como seroa|búmina humana (HSA), albúmina humana recombinante (rHA), gelatina, caseína, y similares. Los componentes de aminoácido/anticuerpo representativos, que también pueden funcionar con una capacidad amortiguadora, incluyen alanina, glicina, arginina, betaína, histidina, ácido glutámico, ácido aspártico, cisteina, lisina, leucina, isoleucina, valina, metionina, fenilalanina, aspartame, y similares. La glicina es un aminoácido preferido. Los excipientes de carbohidrato adecuados para usar en la invención incluyen, por ejemplo, monosacáridos tales como fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbósa y similares; disacáridos como lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa y similares; polisacáridos como rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones y similares; y alditoles como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol[ sorbitol (glucitol), mioinositol y similares. Los excipientes de carbohidrato preferidos para usar en la presente invención son el manitol, trehalosa y rafinosa. Las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19 también pueden incluir un amortiguador o un agente ajustador de pH, el amortiguador siendo una sal preparada de un ácido ¡o base orgánico. Los amortiguadores representativos incluyen las sales de ácido orgánico tales como ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético o ácido itálico; Tris, clorhidrato de trometamina o amortiguadores de fosfato. Los amortiguadores preferidos para usar en las presentes composiciones son las sales de ácido orgánico, tales como citrato. Adicionalmente, las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p 9 de la invención pueden incluir excipientes/aditivos poliméricos tales como polivinilpirrolidonas, ficoles (un azúcar polimérico), dextratos (por ejemplo ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil- -ciclodextrina), polietilenglicoles, agentes saborizantes, agentes antimicrobianos, edulcorantes, antioxidantes, agentes de antiestática, agentes tensoactivos (por ejemplo polisorbatos tales como "TWEEN 20" y "TWEEN 80"), lipidos (por ejemplo fosfolípidos, ácidos grasos), esteroides (por ejemplo colesterol) y agentes quelantes (por ejemplo EDTA). Estos y otros excipientes y/o aditivos farmacéuticos conocidos adecuados para usar en las composiciones de anticuerpo anti-IL-23p19, porción o vanante de acuerdo con la invención, son conocidos en la técnica, por ejemplo como se describen enl "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19a edición, Williams & Williams (1995), y en el "Physician's Desk Reference", 52a edición, Medical Economics, Montvale, Nueva Jersey (1998), cuyas descripciones se incorporan completamente en la presente como referencia. Los materiales de vehículo o excipiente preferidos son los carbohidratos (por ejemplo sacáridos y alditoles) y los amortiguadores (por ejemplo citrato), o los agentes poliméricos. Una molécula de vehículo ejemplar es el mucopolisacárido ácido hialurónico, que pueden ser útil para suministro intraarticular.

Formulaciones Como se indicó arriba, la invención provee formulaciones estables, que comprenden preferiblemente un amortiguador de fosfato con solución salina o una sal elegida, así como soluciones y formulaciones preservadas que contienen un conservador y también formulaciones preservadas de uso múltiple adecuadas para uso farmacéutico o veterinario, que comprenden por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en una formulación farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones preservadas contienen por lo menos un conservador conocido o seleccionado opcionalmente del grupo que consiste en por lo menos uno de fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, nitrito fenilmercúrico, fenoxietanol, formaldehído, clorobutanol, cloruro de magnesio (por ejemplo hexahidratado), alquilparabeno (metilo, etilo, prppilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal, polímeros, o mezclas de los mismos, en un diluente acuoso. Se puede usar cualquier concentración o mezcla adecuada como se conoce en la técnica, por ejemplo aproximadamente 0.0015%, o cualquier escala, valor o fracción en ese intervalo. Los ejemplos no limitativos incluyen: sin conservador, m- cresol aproximadamente 0.1-2% (por ejemplo 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.9, 1 .0%), alcohol bencílico aproximadamente 0.1-3% (por ejemplo 0.5, 0.9, 1 .1 , 1.5, 1.9, 2.0, 2.5%), timerosal aproximadamente 0.001-0.5% (por ejemplo 0.005, 0.01 %), fenol aproximadamente 0.001-2.0% (por ejemplo 0.05, 0.25, 0.28, 0.5, 0.9, 1.0%), alquilparabeno(s) 0.0005-1.0% (por ejemplo 0.00075, 0.0009, 0.001 , 0.002, 0.005, 0.0075, 0.009, 0.01 , 0.02, 0.05, 0.075, 0.09, 0.1 , 0.2, 0.3, 0.5, 0.75, 0.9, 1.0%), y similares. Como se indicó arriba, la invención provee un articulo de fabricación que comprende material de empaque y por lo menos un frasco que comprende una solución de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 con los amortiguadores y/o conservadores preestablecidos, opcionalmente en un diluente acuoso, en donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que indica que tal solución se puede mantener durante un período de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 20, 24, 30, 36, 40, 48, 54, 60, 66, 72 horas o más. La invención comprende además un articulo de fabricación que comprende material de empaque, un primer frasco que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 liofilizado, y un segundo frasco que comprende un diluente acuoso de amortiguador o conservador preestablecido, en donde dicho material de empaque comprende una etiqueta que instruye a un paciente para reconstituir el anticuerpo anti-IL-23p19 en el diluente acuoso para formar una solución que se puede mantener durante un período de veinticuatro horas o más. El anticuerpo anti-IL-23p19 usado de acuerdo con la presente invención se puede producir por medios recombinantes, incluyendo de célula de mamífero o preparaciones transgénicas, o se puede purificar de otras fuentes biológicas, como aquí se describe o como se conoce en la técnica. La escala del anticuerpo anti-IL-23p19 en el producto de la presente invención incluye cantidades que producen después de reconstitución, si está en un sistema húmedo/seco, concentraciones de aproximadamente 1.0 pg/ml a aproximadamente 1000 mg/ml, aunque son operables concentraciones más bajas y más altas, y dependen del vehículo de suministro considerado; por ejemplo, para formulaciones en solución será diferente que para un parche transdérmico, o para métodos de suministro pulmonar, transmucosal u osmótico, o de microbomba. Preferiblemente, el diluente acuoso comprende opcionalmente un conservador farmacéuticamente aceptable. Los conservadores preferidos incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo y similares), cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, deshidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos. La concentración del conservador usado en la formulación es una concentración suficiente para producir un efecto antimicrobiano. Tales concentraciones dependen del conservador seleccionado y son determinadas fácilmente por el técnico experto. De preferencia, y opcionalmente, se pueden agregar al diluente otros excipientes, por ejemplo agentes de isotonicidad, amortiguadores, antioxidantes, y mejoradores de conservación. Un agente de isotonicidad, tal como glicerina, se usa comúnmente a concentraciones conocidas. Preferiblemente se agrega un amortiguador fisiológicamente tolerado para dar un mejor control de pH. Las formulaciones pueden cubrir una amplia escala de pH's, por ejemplo pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, siendo las escalas preferidas de apróximadamente 5 a aproximadamente 9, y es muy preferida una escala de pH de aproximadamente 6.0 a aproximadamente 8.0. Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención tienen un pH de entre aproximadamente 6.8 y aproximadamente 7.8. Los amortiguadores preferidos! incluyen amortiguadores de fosfatos, de preferencia fosfato de sodio, particularmente solución salina amortiguadora de fosfatos (PBS). Para reducir la agregación, opcionalmente se pueden agregar a las formulaciones o composiciones otros aditivos tales como solubilizadores farmacéuticamente aceptables, como Tween 20 (monolaurato de polioxietilen(20)-sorbitán), Tween 40 (monopalmitato de polioxietilen(20)-sorbitán), Tween 80 (monooleato de polioxietilen(20)-sorbitán), Pluronic F68 (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno), y PEG (polietilenglicol), o agentes tensoactivos no iónicos como polisorbato 20 u 80 o poloxámero 184 o 188, polioles Pluronic®, otros copolímeros de bloque, y quejantes como EDTA y EGTA. Estps aditivos son particularmente útiles si se usa una bomba o recipiente de plástico para administrar la formulación. La presencia del agente tensoactivo (farmacéuticamente aceptable reduce la tendencia de la proteina a agregarse.

Las formulaciones de la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende mezclar por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y un conservador seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol, p-cresol, o-cresol, clorocresol, alcohol bencílico, alquilparabeno (metilo, etilo, propilo, butilo, y similares), cloruro de benzalconio, deshidroacetato de sodio y timerosal, o mezclas de los mismos, en un diluente acuoso. El mezclado del anticuerpo anti-IL-23p19 (por lo menos uno) y el conservador en un diluente acuoso se efectúa usando los procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, se combina una cantidad adecuada medida de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 en una solución amortiguadora, con el conservador deseado en una solución amortiguadora, en cantidades suficientes para proveer la proteína y el conservador a las concentraciones deseadas. La persona con conocimientos medios en la materia reconocería variaciones de este procedimiento. Por ejemplo, el orden en el que se agregan los componentes; si se usan aditivos adicionales; la temperatura y el pH al cual se prepara la formulación; todos son factores que se pueden optimizar conforme a la concentración y los medios de administración usados. Las formulaciones reclamadas se pueden proveer a los pacientes como soluciones transparentes o como frascos dobles que comprenden un frasco de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 liofilizado que se reconstituye con un segundo frasco que contiene agua, un conservador y/o excipientes, preferiblemente un amortiguador de fosfatos y/o solución salina y una sal elegida en un diluente acuoso. Ya sea un solo frasco de solución o dos frascos para reconstitución, se pueden usar múltiples veces y pueden ser suficientes para una sola aplicación o para ciclos múltiples de aplicación de tratamiento del paciente, y así proveen un régimen de tratamiento más conveniente que el actualmente disponible. Los presentes artículos de fabricación reclamados son útiles para administración durante un período que va desde inmediatamente hasta veinticuatro horas o más. Por consiguiente, los artículos de fabricación actualmente reclamados ofrecen ventajas significativas al paciente. Las formulaciones de la invención opcionalmente se pueden guardar sin peligro a temperaturas desde aproximadamente 2 °C hasta aproximadamente 40°C y retienen la actividad biológica de la proteína por períodos prolongados, permitiendo indicar en una etiqueta en el envase que la solución se puede mantener y/o usar durante un período de 6, 12, 18, 24, 36, 48, 72 o 96 horas o más. Si se usa diluente preservado, dicha etiqueta puede incluir una indicación de uso de hasta 1-12 meses, medio año, año y medio, y/o dos años. Las soluciones de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la invención se pueden preparar por un procedimiento que comprende mezclar por lo menos un anticuerpo en un diluente acuoso. El mezclado se efectúa usando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Para preparar un diluente adecuado, por ejemplo, una cantidad adecuada medida de por lo menos un anticuerpo en agua o amortiguador, se combina en cantidades suficientes para proveer la proteína y opcionalmente un conservador o amortiguador a las concentraciones deseadas. Una persona con conocimientos medios en la materia reconocería variaciones de este procedimiento. Por ejemplo, el orden en el que se agregan los componentes; si se usan aditivos adicionales; la temperatura y el pH al cual se prepara la formulación; son todos factores que se pueden optimizar conforme a la concentración y los medios de administración usados. Los productos reclamados se pueden proveer a los pacientes como soluciones transparentes o como frascos dobles que comprenden un frasco de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 liofilizado que se reconstituye con un segundo frasco que contiene el diluente acuoso. Ya sea un solo frasco de solución o dos frascos para reconstitución, se pueden usar múltiples veces y pueden ser suficientes para una sola aplicación o para ciclos múltiples de aplicación de tratamiento del paciente, y así proveer un régimen de tratamiento más conveniente que el actualmente disponible. Los productos reclamados se pueden proveer indirectamente a los pacientes suministrando a las farmacias, clínicas u otras de estas instituciones e instalaciones, soluciones transparentes o frascos dobles que comprenden un frasco de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 liofilizado que se reconstituye con un segundo frasco que contiene el diluente acuoso. La solución transparente en este caso puede ser de hasta un litro o incluso de mayor tamaño, suministrando un depósito grande desde el cual se pueden recuperar porciones más pequeñas de la solución de anticuerpo, una o múltiples veces para transferirlas a frascos más pequeños para ser provistos por la farmacia o clínica a sus clientes y/o pacientes. Los dispositivos conocidos que comprenden estos sistemas de frasco único incluyen los dispositivos de pluma-inyector para el suministro de una solución, tales como BD Pens, BD Autojector®, Humaject®, NovoPen®, B-D® Pen, AutoPen®, y OptiPen®, GenotropinPen®, GenotronormPen®, HumatroPen®, Reco-Pen®, RoferonPen®, Biojector®, Iject®, J-tip Needle-Free Injector®, Intraject®, Medi-Ject®, por ejemplo, hechos o desarrollados por Becton Dickenson (Franklin Lakes, Nueva Jersey, www.bectondickenson.com), Disetrohic (Burgdorf, Suiza, www.disetronic.com; Bioject, Portland, Oregon (www.bioject.com); National Medical Products, Weston Medical (Peterborough, Reino Unido, www.weston-medical.com), Medi-Ject Corp (Minneapolis, Minesóta, www.mediject.com). Los dispositivos reconocidos que comprenden un sistema de doble frasco incluyen los sistemas de pen-inyector, para reconstituir un fármaco liofilizado en un cartucho para el suministro de la solución reconstituida, tal como HumatroPen®. Ejemplos de otros dispositivos adecuados incluyen jeringas prellenadas, autoinyectores, inyectores sin aguja y equipos de infusión IV sin aguja. Los productos actualmente reclamados incluyen material de empaque. El material de empaque provee, además de la información requerida por las agencias reguladoras, las condiciones bajo las cuales se puede usar el producto. El material de empaque de la presente invención provee instrucciones para que el paciente reconstituya el anticuerpo anti-IL-23p19 en el diluente acuoso, para formar una solución y para usar la solución durante un periodo de 2-24 horas o más, para el producto húmedo/seco de dos frascos. Para el producto de solución de un solo frasco, la etiqueta indica que dicha solución se puede usar por un período de 2-24 horas o más. Los productos actualmente reclamados son útiles para el uso humano del producto farmacéutico. Las formulaciones de la presente invención se pueden preparar mediante un procedimiento que comprende mezclar por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y un amortiguador seleccionado, preferiblemente un amortiguador de fosfatos que contiene solución salina o una sal elegida. El mezclado del anticuerpo anti-IL23p19 y un amortiguador en un diluente acuoso se efectúa usando los procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Para preparar una formulación adecuada, por ejemplo, se combina una cantidad medida de por lo menos un anticuerpo en agua o amortiguador con el agente amortiguador deseado en agua, en cantidades suficientes para proveer la proteína y amortiguador a las concentraciones deseadas. Una persona con conocimientos medios en la materia reconocería variaciones de este procedimiento. Por ejemplo, el orden en que se agregan los componentes; si se usan aditivos adicionales; la temperatura y el pH al cual se prepara la formulación; son todos factores que se pueden optimizar conforme a la concentración y los medios de administración usados.

Las formulaciones estables o preservadas reclamadas se pueden proveer a los pacientes como soluciones transparentes o como frascos dobles que comprenden un frasco de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 liofilizado que se reconstituye con un segundo frasco que contiene un conservador o amortiguador, y excipientes en un diluente acuoso. Ya sea un solo frasco de solución o dos frascos para reconstitución, se pueden reutilizar múltiples veces y pueden ser suficientes para un solo tratamiento o para ciclos múltiples de tratamiento de paciente, y así proveen un régimen de tratamiento más conveniente que el actualmente disponible. Otras formulaciones o métodos para estabilizar el anticuerpo anti-IL-23p19 pueden producir una solución no transparente de polvo liofilizado que comprende el anticuerpo. Entre las soluciones no transparentes están las formulaciones que comprenden suspensiones en partículas, dichas partículas siendo una composición que contiene el anticuerpo anti-IL-23p19 en una estructura de dimensión variable y conocida diversamente como microesfera, micropartícula, nanopartícula, nanoesfera o liposoma. Tales formulaciones de partículas relativamente homogéneas, esencialmente esféricas, que contienen un agente activo, se pueden hacer poniendo en contacto una fase acuosa que contiene el agente activo y un polímero en una fase no acuosa, seguido por evaporación de la fase no acuosa para ocasionar la coalescencia de las partículas de la fase acuosa, como se enseña en US 4,589,330. Se pueden preparar micropartículas porosas usando una primera fase que contiene el agente activo y un polímero disperso en un disolvente continuo, y removiendo dicho disolvente de la suspensión por medio de secado por congelación o dilución-extracción-precipitación, como se enseña en US 4,818,542. Los polímeros preferidos para dichas preparaciones son copolimeros o polímeros naturales o sintéticos seleccionados del grupo que consiste en gelatina, agar, almidón, arabínogalactano, albúmina, colágeno, ácido poliglicólico, ácido poliláctico, glicólído-L(-)-lacturo, poli(épsilon-caprolactona), poli(épsilon-caproláctona-CO-ácido láctico), poli(épsilon-caprolactona-CO-ácido glicólico), poli(ácido ß-hidroxibutírico), óxido de polietileno, polietileno, pol¡(alquil-2-cianoacrilato), poli(metacrilato de hidroxietílo), poliamidas, poli(amínoácidos), poli(2-hidroxietil-DL-aspartamída), poli(éster urea), poli(L-fenilalanina /etilenglicol/1 ,6-diisocianatohexano) y poli(metacrilato de metilo). Los polímeros particularmente preferidos son los poliésteres, tales como ácido poliglicólico, ácido poliláctico, glicólído-L(-)-lacturo, poli(épsilon-caprolactona), poli(épsilon-caprolactona-CO-ácído láctico) y poli(épsilon-caprolactona-CO-ácidó glicólico). Los disolventes útiles para disolver el polímero y/o el agente activo incluyen: agua, hexafluoroisopropanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, hexano, benceno, o hexafluoroacetona sesquihidratada. El procedimiento de dispersión de la fase que contiene el agente activo con una segunda fase, puede incluir forzar a presión dicha primera fase a través de un orificio en una boquilla para afectar la formación de gota. Se pueden producir formulaciones de polvo seco mediante procedimientos diferentes de la liofilización, por ejemplo mediante secado por aspersión o extracción del disolvente por evaporación o precipitación de una composición cristalina, seguida por uno o más pasos para remover el disolvente acuoso o no acuoso. La preparación de una formulación de anticuerpo secada por aspersión se enseña en US 6,019,968. Las composiciones de polvo seco basadas en anticuerpo se pueden producir secando por aspersión solucionés o suspensiones del anticuerpo y opcionalmente excipientes en un disolvente, bajo condiciones para proveer un polvo seco respirable. Los disolventes pueden incluir compuestos polares como agua y etanol, que se pueden secar fácilmente. La estabilidad del anticuerpo se puede mejorar realizando los procedimientos de secado por aspersión en ausencia de oxigeno, por ejemplo bajo un manto de nitrógeno, o usando nitrógeno como el gas de secado. Otra formulación relativamente seca es una dispersión de una pluralidad de microestructuras perforadas, dispersas en un medio de suspensión que comprende normalmente un propulsor de hidrofluoroalcano, como se enseña en WO 9916419. Las dispersiones estabilizadas se pueden administrar al pulmón de un paciente usando un inhalador dosificador. Buchi Ltd o Niro Corp. fabrican equipo útil para la preparación comercial de medicamentos secados por aspersión. El anticuerpo anti-IL-2Í3p19 de las formulaciones o soluciones estables o preservadas que se describen en la presente, se puede administrar a un paciente de acuerdo con la' presente invención por medio de una variedad de métodos de suministro que incluyen inyección se o im; suministro transdérmico, pulmonar, transmucosal, implante, bomba osmótica, cartucho, microbomba, u otros medios apreciados por el técnico experto, como es bien conocido en la materia.

Aplicaciones terapéuticas La presente invención también provee un método para modular o tratar por lo menos una enfermedad relacionada con IL-23, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, como se conoce en la técnica o se describe en la presente, usando por lo menos un anticuerpo IL-23p19 de la presente invención, por ejemplo, administrando o poniendo en contacto la célula, tejido, órgano, animal o paciente, con una cantidad terapéutica efectiva del anticuerpo IL-23p19. La presente invención también provee un método para modular o tratar por lo menos una enfermedad relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye sin limitación, por lo menos una de: obesidad, enfermedad inmune, enfermedad cardiovascular, enfermedad infecciosa, enfermedad maligna o enfermedad neurológica. La presente invención también provee un método para modular o tratar por los menos una enfermedad inmune relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye sin limitación, por lo menos una de: artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil sistémica, artritis soriática, espondilitis anquilosante, úlcera gástrica, artropatías seronegativas, osteoartritis, osteólisis, desprendimiento aséptico de implantes ortopédicos, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome de antifosfolípido, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, fibrosis pulmonar idiopática, vasculitis sistémica /granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis /procedimientos de reversión de vasectomia, enfermedades alérgicas/atópicas, asma, rinitis alérgica, eczema, dermatitis de contacto alérgica, conjuntivitis alérgica, neumonitis de hipersensibilidad, transplantes, rechazo de transplante de órgano, enfermedad de injerto contra hospedero, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de sepsis, sepsis de gram positivos, sepsis de gram negativos, sepsis de negativos de cultivo, sepsis fúngica, fiebre neutropénica, urosepsis, meningococcemia, trauma/hemorragia, quemaduras, exposición a radiación ionizante, pancreatitis aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, artritis reumatoide, hepatitis inducida por alcohol, patologías inflamatorias crónicas, sarcoidosis, patología de Crohn, anemia de células falciformes, diabetes, nefrosis, enfermedades atópicas, reacciones de hipersensibilidad, rinitis alérgica, fiebre del heno, rinitis perenne, conjuntivitis, endometriosis, asma, urticaria, anafilaxis sistémica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedad hemolítíca, trombocitopenía, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de transplante de riñon, rechazo de transplante de corazón, rechazo de transplante de hígado, rechazo de transplante de páncreas, rechazo de transplante de pulmón, rechazo de transplante de médula ósea (BMT), rechazo de aloinjerto de piel, rechazo de transplante de cartílago, rechazo de injerto de hueso, rechazo de transplante de intestino delgado, rechazo de implante de timo fetal, rechazo de transplante de paratiroides, rechazo de xenoinjerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de aloinjerto, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynaud, diabetes de tipo B resistente a la insulina, asma, miastenia grave, citotoxicidad mediada por anticuerpo, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammopatia monoclonal y síndrome de cambios de la piel), polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammopatia monoclonal, síndrome de cambios de la piel, síndrome de antifosfolípido, pénfigo, escleroderma, enfermedad del tejido conectivo mixto, enfermedad idiopática de Addison, diabetes mellitus, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, vitíligo, vasculitis, síndrome de post-cardiotomía MI, hipersensibilidad de tipo IV, dermatitis de contacto, neumonitis de hipersensibilidad, rechazo de aloinjerto, granulomas debidos a organismos intracelulares, sensibilidad a fármacos, idíopatía metabólica, enfermedad de Wilson, hemacromatosis, deficiencia de alfa-1-antitrípsina, retinopatia diabética, tiroíditis de Hashimoto, osteoporosís, evaluación del eje hipotalámico-pituitaria-adrenal, cirrosis biliar primaría, tiroíditis, encefalomielitís, caquexia, fibrosis quística, enfermedad pulmonar crónica neonatal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), linfohistíocitosis hematofagocítíca familiar, condiciones dermatológicas, soríasis, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, falla renal aguda, hemodiálísis, uremia, toxicidad, preeclampsia, terapia okt3, terapia anti-cd3, terapia de citocina, quimioterapia, terapia de radiación (incluyendo por ejemplo, sin limitación, astenia, anemia, caquexia y similares), intoxicación crónica por salicilato, y similares, véase, por ejemplo, el "Merck Manual", 12a-17a ediciones, Merck & Company, Rahway, Nueva Jersey (1972, 1977, 1982, 1987, 1992, 1999), "Pharmacotherapy Handbook", Wells y otros, eds., segunda edición, Appleton and Lange, Stamford, Connecticut (1998, 2000), cada una incorporada completamente como referencia. La presente invención también provee un método para modular o tratar por lo menos una enfermedad cardiovascular en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, sin limitación, por lo menos uno de: síndrome de choque cardiaco, infarto de miocardio, falla congestiva cardiaca, ataque cerebral, ataque isquémico, hemorragia, síndrome coronario agudo, arteriesclerosis, aterosclerosis, restenosis, enfermedad aterosclerótica diabética, hipertensión, hipertensión arterial, hipertensión renovascular, síncope, choque, sífilis del sistema cardiovascular, falla cardiaca, cor pulmonale, hipertensión pulmonar primaria, arritmias cardiacas, latidos ectópicos atriales, aleteo atrial, fibrilación atrial (sostenida o paroxístíca), síndrome de postperfusíón, respuesta de inflamación de derivación cardiopulmonar, taquicardia auricular caótica o multifocal, taquicardia QRS estrecha regular, arritmias especificas, fibrilación ventricular, arritmias del fascículo de His, bloqueo atrioventricular, bloqueo de ramificación de fascículo, trastornos isquémicos de miocardio, enfermedad de la arteria coronaria, angina de pecho, infarto de miocardio, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestiva dilatada, cardiomiopatia restrictiva, enfermedades cardiacas valvulares, endocarditis, enfermedad pericárdica, tumores cardiacos, aneurismas aórtico y periférico, disección aórtica, inflamación de la aorta, oclusión de la aorta abdominal y sus ramificaciones, trastornos vasculares periféricos, trastornos arteriales oclusivos, enfermedad aterosclerótica periférica, tromboangitis obliterante, trastornos arteriales periféricos funcionales, fenómeno y enfermedad de Raynaud, acrocianosis, eritromelalgia, enfermedades venosas, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfoderma, lipedema, angina inestable, lesión de reperfusión, síndrome postbombeó, lesión de isquemia-reperfusión, y similares. Dicho método puede comprender opcionalmente administrar una cantidad efectiva de una composición o composición farmacéutica que comprende por lo menos un anticúerpo anti-IL-23p19, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de dicha modulación, tratamiento o terapia. La presente invención también provee un método para modular o tratar por lo menos una enfermedad infecciosa relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, sin limitación, por lo menos una de: infección bacteriana! aguda o crónica, procesos infecciosos o parasitarios agudos o crónicos, incluyendo infecciones bacterianas, virales y fúngicas, infección de VIH /neuropatía de VIH, meningitis, hepatitis (por ejemplo, A, B o C, o similares), artritis séptica, peritonitis, neumonía, epiglotitis, E. coli 0157:h7, síndrome urémico hemolítico /púrpura trombocitopénica trombolítica, malaria, fiebre hemorrágica de dengue, leishmaniasis, lepra, síndrome de choque tóxico, miositis estreptocócica, gangrena gaseosa, tuberculosis por mycobacterium, Mycobacterium avium intracelular, neumonía por Pneumocystis carínii, enfermedad inflamatoria pélvica, orquitis/epididimitis, legionela, enfermedad de Lyme, influenza a, virus de Epstein-Barr, síndrome hemofagocítico asociado con virus, encefalitis viral /meningitis aséptica, y similares. La presente invención también provee un método para modular o tratar por lo menos una enfermedad maligna relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, sin limitación, por lo menos una de: leucemia, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica aguda, ALL de células B, células T o FAB, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielógena aguda, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia de célula pilosa, síndrome mielodisplásico (MDS), linfoma, enfermedad de Hodgkin, linfoma maligno, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, carcinoma colorrectal, carcinoma pancreático, carcinoma nasofaríngeo, histiocitosis maligna, síndrome paraneoplásico /hipercalcemia de malignidad, tumores sólidos, cáncer de la vejiga, cáncer de la mama, cáncer colorrectal, cáncer endometríal, cáncer de la cabeza, cáncer del cuello, cáncer no poliposo hereditario, linfoma de Hodgkin, cáncer del hígado, cáncer del pulmón, cáncer del pulmón de célula no pequeña, cáncer del ovario, cáncer pancreático, cáncer de la próstata, carcinoma de célula renal, cáncer testicular, adenocarcinomas, sarcomas, melanoma maligno, hemangioma, enfermedad metastásica, resorción de hueso relacionada con el cáncer, dolor de hueso relacionado con el cáncer, y similares. La presente invención también provee un método para modular o tratar por lo menos una enfermedad neurológica relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, sin limitación, por lo menos una de: enfermedades neurodegenerativas, esclerosis múltiple, cefalea de migraña, complejo de demencia por SIDA, enfermedades desmielinizantes tales como esclerosis múltiple y mielitis transversal aguda; trastornos extrapiramidales y cerebelares tales como lesiones del sistema corticoespinal; trastornos de los ganglios básales; trastornos de movimiento hipercinético tales como corea de Huntington y corea senil, trastornos de movimiento inducidos por fármacos, tales como los inducidos por fármacos que bloquean los receptores de dopamina del SNC; trastornos de movimiento hipocinéticos como la enfermedad de Parkinson; parálisis supranuclear progresiva; lesiones estructurales del cerebelo; degeneraciones espinocerebelares como ataxia espinal, ataxia de Friedreich, degeneración cortical cerebelar, degeneración de sistemas múltiples (Mencel, Dejerine-Thomas, Shi-Drager y Machado-Joseph); trastornos sistémicos (enfermedad de Refsum, abetalipoprotemia, ataxia, telangiectasia y trastorno mitocondrial de múltiples sistemas); trastornos de núcleo desmielinizantes como esclerosis múltiple, mielitis transversal aguda; y trastornos de la unidad motora tales como atrofias musculares neurogénicas (degeneración de células de asta anterior, tales como esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal infantil y atrofia muscular espinal juvenil); enfermedad de Alzheimer; síndrome de Down en edad mediana; enfermedad difusa de cuerpos de Lewy; demencia senil de tipo cuerpos de Lewy; síndrome de Wernicke-Korsakoff; alcoholismo crónico; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Hallerrorden-Spatz; demencia pugilística; lesión neurotraumática (por ejemplo lesión de la médula espinal, lesión del cerebro, concusión, concusión repetitiva); dolor; dolor inflamatorio; autismo; depresión; ataque cerebral; trastornos cognitivos; epilepsia; y similares. Dicho método puede comprender opcionalmente administrar una cantidad efectiva de una composición o composición farmacéutica que comprende por lo menos un anticuerpo TNF o porción o variante especificada, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de dicha modulación, tratamiento o terapia; véase, por ejemplo, "The Merck Manual", 16a edición, Merck & Company, Rahway, Nueva Jersey (1992). La presente invención también provee un método de modulación o tratamiento de por lo menos una herida, trauma o lesión de tejido relacionada con IL-23, o una condición crónica relacionada, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluye, sin limitación, por lo menos una de: lesión corporal o trauma asociado con cirugía oral, que incluye cirugía periodontal, extracciones dentales, tratamiento endodóntico, inserción de impantes dentales, aplicación y uso ¡de prótesis dentales; o en donde la herida se selecciona del grupo que consiste en heridas asépticas, heridas contusas, heridas de incisión, heridas de laceración, heridas no penetrantes, heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas perforantes, heridas de punción, heridas sépticas, heridas de infarto y subcutáneas; o en donde la herida se selecciona del grupo que consiste en úlceras isquémicas, llagas de presión, fístulas, mordidas severas, quemaduras térmicas y heridas de sitio de donador; o en donde la herida es una herida aftosa, una herida traumática o una herida asociada con herpes. Las heridas y/o úlceras normalmente se encuentran sobresaliendo de la piel o sobre una superficie de la mucosa, o como resultado de un infarto en un órgano ("ataque"). Una herida puede ser el resultado de un defecto del tejido blando o de una lesión, o de una condición subyacente. En el presente contexto, el término "piel" se refiere a la superficie más externa del cuerpo de un animal, incluyendo un humano, y abarca la piel intacta o casi intacta, y también una superficie de piel dañada. El término "mucosa" se refiere a la mucosa dañada o no dañada de un animal, tal como un humano, y puede ser la mucosa oral, bucal, aural, nasal, pulmonar, ocular, gastrointestinal, vaginal o rectal. En el presente contexto, el término "herida" denota una lesión corporal con interrupción de la integridad normal de las estructuras de tejido. El término también abarca los términos "llaga", "lesión", "necrosis" y "úlcera". Normalmente el término "llaga" es un término popular de casi cualquier lesión de la piel o membrana mucosa, y el término "úlcera" es un defecto local, o excavación, de la superficie de un órgano o tejido, que se produce por el desprendimiento de tejido necrótico. Lesión se refiere en general a cualquier defecto del tejido. La necrosis se refiere al tejido muerto originado de infección, daño, inflamación o infarto. El término "herida" usado en el presente contexto denota cualquier herida (véase más abajo una clasificación de heridas) y en cualquier etapa particular del proceso de cicatrización, incluyendo la etapa antes de que se haya iniciado cualquier cicatrización, o incluso antes de hacerse una herida específica como una incisión quirúrgica (tratamiento profiláctico). Los ejemplos de heridas que se pueden prevenir y/o tratar de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, heridas asépticas, heridas contusas, heridas de incisión, heridas de laceración, heridas no penetrantes (es decir, heridas en las que no hay interrupción de la piel pero hay daño de las estructuras subyacentes), heridas abiertas, heridas penetrantes, heridas de perforación, heridas de punción, heridas sépticas, heridas subcutáneas, etc. Los ejemplos de llagas son llagas de cama, aftas, llagas de frío, llagas de presión, etc. Los ejemplos de úlceras son, por ejemplo, úlcera péptica, úlcera duodenal, úlcera gástrica, úlcera gotosa, úlcera diabética, úlcera isquémica hipertensiva, úlcera de estasis, úlcera venosa, úlcera sublingual, úlcera de submucosa, úlcera sintomática, úlcera trófica, úlcera tropical y úlcera venérea, por ejemplo causada por gonorrea (incluyendo uretritis, endocervicitis y proctitis). Las condiciones relacionadas con heridas o llagas que se pueden tratar exitosamente de acuerdo con la invención, son las quemaduras, ántrax, tétanos, gangrena gaseosa, escarlatina, erisipela, sicosis barbae, foliculitis, impétigo contagioso, o impétigo aniipolloso, etc. Frecuentemente hay cierto traslapo en el uso de los términos "herida" y "úlcera", y "herida" y "llaga", y además muchas veces los términos se usan al azar. Por lo tanto, como se mencionó arriba, en el presente contexto, el término "herida" abarca los términos "úlcera", "lesión", "llaga" e "infarto", y los términos se usan indiscriminadamente a menos que se indique de otra manera. Los tipos de heridas que se pueden tratar de acuerdo con la invención también incluyen (i) heridas generales, tales como por ejemplo heridas quirúrgicas, traumáticas, infecciosas, isquémicas, térmicas, químicas y ampollosas; (ii) heridas especificas de la cavidad oral, tales como por ejemplo heridas postextracción, heridas endodónticas, especialmente en el tratamiento de quistes y abscesos, úlceras y lesiones de origen bacteriano, viral o autoinmune, heridas mecánicas, químicas, térmicas, infecciosas y liquenoides; son ejemplos específicos las úlceras de herpes, estomatitis aftosa, gingivitis ulcerativa aguda necrosante y síndrome de boca ardiente; y (iii) heridas de la piel, tales como por ejemplo neoplasmas, quemaduras (por ejemplo químicas, térmicas), lesiones (bacterianas, virales, autoinmunes), mordeduras e incisiones quirúrgicas. Otra forma de clasificar las heridas es como (i) pérdida pequeña de tejido debido a incisiones quirúrgicas, abrasiones menores y mordeduras menores, o (ii) pérdida significativa de tejido. Este último grupo incluye úlceras isquémicas, llagas por presión, fístulas, laceraciones, mordeduras severas, quemaduras térmicas y heridas de sitio de donador (en tejidos blando y duro) e infartos. Otras heridas que son de importancia con respecto a la presente invención son las heridas como las úlceras isquémicas, llagas por presión, fístulas, mordeduras severas, quemaduras térmicas y heridas de sitio de donador. Las úlceras isquémicas y las llagas por presión son heridas que normalmente cicatrizan muy lentamente, y especialmente en dichos casos es de gran importancia para el paciente un proceso de cicatrización mejorado y más rápido. Además, los costos implicados en el tratamiento de los pacientes que sufren de tales heridas se reducen notablemente cuando la cicatrización mejora y ocurre más rápidamente. Las heridas de sitio de donador son heridas que ocurren por ejemplo con respecto a la remoción de tejido duro de una parte del cuerpo hacia otra parte del cuerpo, por ejemplo en un transplante. Las heridas que se originan de dichas operaciones son muy dolorosas y por lo tanto una cicatrización mejorada es muy valiosa. El término "piel" se usa en un sentido muy amplio que abarca la capa epidérmica de la piel y -en aquellos casos en donde la superficie de la piel está más o menos lesionada- también la capa dérmica de la piel. Aparte del estrato córneo, la capa epidérmica de la piel es la capa más externa (epitelial), y a |a capa de tejido conectivo más profunda de la piel se le llama dermis. La presente invención también provee un método para modular o tratar soriasis, artritis soriática, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y neuritis óptica, entre otras enfermedades enlistadas arriba como relacionadas con IL-23, en una célula, tejido, órgano, animal o paciente, que incluyen, sin limitación, por lo menos una de: enfermedad inmune, enfermedad cardiovascular, enfermedad infecciosa, enfermedad maligna y/o enfermedad neurológica. Dicho método puede comprender opcionalmente administrar una cantidad efectiva de por lo menos una composición o composición farmacéutica que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de dicha modulación, tratamiento o terapia. Cualquier método de la presente invención puede comprender administrar una cantidad efectiva de una composición o composición farmacéutica que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de dicha modulación, tratamiento o terapia. Dicho método puede comprender opcionalmente la coadministración o terapia de combinación para tratar tales enfermedades o trastornos, en donde la administración de dicho anticuerpo anti-IL-23p19, porción o variante especificada del mismo, comprende además administrar, antes, durante y/o después, por lo menos un agente seleccionado de por lo menos un antagonista de TNF (por ejemplo, sin limitación, un antagonista químico o de proteina de TNF, anticuerpo o fragmento monoclonal o policlonal de TNF, un receptor de TNF soluble (por ejemplo, p55, p70, o p85), o fragmento, polipéptido de fusión del mismo, o un antagonista de molécula pequeña de TNF, por ejemplo la proteina de unión de TNF I o II (TBP-I o TBP-II), nerelimonmab, infliximab, etanercept (Enbrel™), adalimulab (Humira™), CDP-571 , CDP-870, afelimomab, lenercept y similares), un antirreumático (por ejemplo, metotrexate, auranofin, aurotioglucosa, azatioprina, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo aminoglicósido, antifúngico, antiparasitario, antiviral, carbapenem, cefalosporina, fluorquinolona, macrólido, penicilina, sulfonamida, tetraciclina, otro antimicrobiano), un antipsoriático, corticosteroide, esferoide anabólico, agente relacionado con la diabetes, mineral, nutriente, agente tiroideo, vitamina, hormona relacionada con calcio, antidiarreico, antitusivo, antiemético, antiulceroso, laxante, anticoagulante, eritropoyetina (por ejemplo epoetin alfa), filgrastim (por ejemplo G-CSF, Neupogen), sargramostim (GM-CSF, Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo basiliximab, ciclosporina, daclizumab), hormona de crecimiento, fármaco de reemplazo hormonal, modulador del receptor de estrógeno, midriático, cicloplégico, agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico, agente radiofarmacéutico, antidepresivo, agente antimaniaco, antisicótico, ansiolítico, hipnótico, simpaticomimético, estimulante, donepezil, tacrina, medicación para el asma, beta-agonista, esteroide para inhalación, inhibidor de leucotrieno, metilxantina, cromolina, epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), citocina o antagonista de citocina. Las dosificaciones adecuadas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Wells y otros, editores, "Pharmacotherapy Handbook", 2a edición, Appleton and Lange, Stamford, Connecticut (2000); "PDR Pharmacopeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000", edición de lujo, Tarascón Publishing, Loma Linda, California (2000), "Nursing 2001 Handbook of Drugs", 21 a edición, Springhouse Corp., Springhouse, Pensilvania, 2001 ; "Health Professional's Drug Guide" 2001 , ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, Nueva Jersey, cada una de las cuales se incorpora aquí completamente como referencia. Los antagonistas de TNF adecuados para las composiciones, terapia de combinación, coadministración, dispositivos y/o métodos de la presente invención (que comprende además por lo menos un anticuerpo, porción y vanante especificadas del mismo de la presente invención), incluyen, sin limitación, anticuerpos anti-TNF (por ejemplo, por lo menos un antagonista de TNF como se define arriba), fragmentos de unión de antígeno de los mismos y moléculas receptoras que se unen específicamente a TNF; compuestos que impiden y/o inhiben la síntesis de TNF, la liberación de TNF o su acción sobre células objetivo, tales como talidomida, tenidap, inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo pentoxifilina y rolipram), agonistas del receptor de adenosina A2b e incrementadores del receptor de adenosina A2b; compuestos que impiden y/o inhiben la señalización del receptor de TNF, tales como los inhibidores de cinasa de proteina activada por mitógeno (MAP); compuestos que bloquean y/o inhiben la separación de TNF de la membrana, tales como inhibidores de metaloproteinasa; compuestos que bloquean y/o inhiben la actividad de TNF, tales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (por ejemplo captopril); y compuestos que bloquean y/o inhiben la producción y/o síntesis de TNF, tales como los inhibidores de cinasa de MAP.

Como se usa aquí, un "anticuerpo del factor de necrosis tumoral", "anticuerpo TNF", "anticuerpo TNFa", o fragmento y similares, reduce, bloquea, inhibe, suprime o impide la actividad de TNFa in vitro, in situ y/o preferiblemente in vivo. Por ejemplo, un anticuerpo TNF humano adecuado de la presente invención se puede unir a TNFa e incluye anticuerpos anti-TNF, fragmentos de unión de antígeno de los mismos, y mutantes o dominios especificadosespecificos de los mismos, que se unen específicamente a TNFa. Un anticuerpo o fragmento TNF adecuado también puede disminuir, suprimir, impedir y/o inhibir la síntesis de ARN, ADN o proteína de TNF, la liberación de TNF, la señalización del receptor de TNF, la separación de TNF de la membrana, la actividad de TNF, la producción y/o síntesis de TNF. Un ejemplo de un anticuerpo o antagonista de TNF es el anticuerpo quimérico cA2. En la literatura se describen ejemplos adicionales de anticuerpos monoclonales anti-TNF que se pueden usar en la presente invención (véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. No. 5,231 ,024, Móller, A. y otros, Cytokine 2(3):162-169 (1990); la solicitud de EE. UU. No. 07/943,852 (presentada el 1 1 de septiembre de 1992); Rathjen y otros, publicación internacional No. WO 91/02078 (publicada el 21 de febrero de 1991); Rubin y otros, publicación de patente No. EPO 0 218 868 (publicada el 22 de abril de 1987); Yone y otros, publicación de patente EPO No. 0 288 088 (26 de octubre de 1988); Liang y otros, Biochem. Biophys Res. Comm. 137:847-854 (1986); Meager y otros, Hybridoma 6:035-31 1 (1987); Fendly y otros, Hybridoma 6:359-369 (1987); Bringman y otros, Hybrídoma 6:489-507 ( 987); y Hirai y otros, J. Immunol. Meth. 96:57-62 ( 987)).

Moléculas de receptor de TNF Las moléculas de receptor de TNF preferidas útiles en la presente invención son aquellas que se unen a TNFa con alta afinidad (véase por ejemplo Feldmann y otros, publicación internacional No. WO 92/07076 (publicada el 30 de abril de 1992); iSchall y otros, Cell 61 :361-370 (1990); y Loetscher y otros, Cell 61 :351 -359 ¡(1990), dichas referencias se incorporan aquí completamente como referencia), y que opcionalmente poseen baja inmunogenicidad. En particular, son útiles en la presente invención los receptores de superficie celular de TNF de 55kDa (p55 TNF-R) y de 75kDa (p75 TNF-R). También son útiles en la presente invención las formas truncadas de estos receptores, que comprenden los dominios extracelulares (ECD) de los receptores, o porciones funcionales de los mismos (véase por ejemplo Corcoran y otros, Eur. J. Biochem. 223:831-840 (1994)). Se han detectado en la orina y el suero formas truncadas de los receptores de TNF que comprenden el ECD, como proteínas de unión inhibidoras de TNFa de 30 kDa y 40 kDa (Engelmann H. y otros, J. Biol. Chem. 265:1531-1536 ( 990)). Las moléculas multiméricas de receptor de TNF y moléculas de fusión de inmunorreceptor de TNF, y derivados y fragmentos o porciones de las mismas, son ejemplos adicionales de moléculas de receptor de TNF que son útiles en los métodos y composiciones de la presente invención.

Las moléculas multiméricas de receptor de TNF útiles en la presente invención comprenden todo el ECD, o una porción funcional del mismo, de dos o más receptores de TNF enlazados por medio de uno o más enlazadores de polipéptido, u otros enlazadores no peptídicos como polietilenglicol (PEG). Un ejemplo de tal molécula de fusión de inmunorreceptor de TNF es la proteina de fusión receptor de TNF /IgG. Se han descrito en la literatura moléculas de fusión de inmunorreceptor de TNF y los métodos de su producción (Lesslauer y otros, Eur. J. Immunol. 27:2883-2886 (1991 ); Ashkenazi y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 88:10535- 0539 (1991); Peppel y otros, J. Exp. Med. 174:1483-1489 (1991 ); Kolls y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 97:215-219 (1994); Butler y otros, C tokine 6(6):616-623 (1994); Baker y otros, Eur. J. Immunol. 24:2040-2048 (1994); Beutler y otros, patente de EE. UU. No. 5,447,851 ; y solicitud de patente de EE. UU. No. 08/442,133 (presentada el 16 de mayo de 1995), cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia). También se pueden encontrar métodos para producir moléculas de fusión de inmunorreceptor en Capón y otros, patente de EE. UU. No. 5,1 16,964; Capón y otros, patente de EE. UU. No. 5,225,538; y Capón y otros, Nature 337:525-531 (1989), que se incorporan aquí en su totalidad como referencia. Las citocinas incluyen cualquier citocina conocida; véase por ejemplo CopewithCytokines.com. Los antagonistas de citocina incluyen sin limitación cualquier anticuerpo, fragmento o mimético, cualquier receptor soluble, fragmento o mimético, cualquier antagonista de molécula pequeña, o cualquier combinación de los mismos.

Tratamientos terapéuticos Cualquier método de la presente invención puede comprender un método para tratar un trastorno mediado por IL-23, que comprende administrar una cantidad efectiva de una composición o composición farmacéutica que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, a una célula, tejido, órgano, animal o paciente en necesidad de dicha modulación, tratamiento o terapia. Dicho método puede comprender opcionalmente la coadministración o terapia de combinación para tratar dichas enfermedades o trastornos, en donde la administración de dicho anticuerpo anti-IL-23p19 (por lo menos uno), porción o variante especificada del mismo, comprende también administrar antes, al mismo tiempo, o después, por lo menos un agente seleccionado de por lo menos un fármaco antiinfeccioso, un fármaco del sistema cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (SNC), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para el tracto respiratorio, un fármaco para el tracto gastrointestinal (Gl), un fármaco hormonal, un fármaco para el balance de electrolitos, un fármaco hematológico, un antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, oftálmico, ótico, nasal, tópico, nutriente, o similar, por lo menos un antagonista de TNF (por ejemplo, sin limitación, un anticuerpo TNF o fragmento del mismo, un receptor soluble de TNF o fragmento del mismo, proteínas de fusión del mismo, o un antagonista de TNF de molécula pequeña), un antirreumático (por ejemplo metotrexate, auranofin, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de oro y sodio, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalazina), un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano (por ejemplo aminoglicósido, antifúngico, antiparasitario, antiviral, carbapenem, cefalosporina, fluorquinolona, macrólido, penicilina, sulfonamida, tetraciclina, otro antimicrobiano), un antisoriático, corticosteroide, esteroide anabólico, agente relacionado con la diabetes, mineral, nutriente, agente tiroideo, vitamina, hormona relacionada con calcio, antidiarreico, antitusivo, antiemético, antiulceroso, laxante, anticoagulante, eritropoyetina (por ejemplo epoetin alfa), filgrastim (por ejemplo G-CSF, neupogen), sargramostim (GM-CSF, Leukine), una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor (por ejemplo basiliximab, ciclosporina, daclizumab), hormona de crecimiento, fármaco de reemplazo hormonal, modulador del receptor de estrógeno, midriático, cicloplégico, agente alquilante, antimetabolito, inhibidor mitótico, agente radiofarmacéutico, antidepresivo, agente antimaniaco, antisicótico, ansiolítico, hipnótico, simpaticomimético, estimulante, donepezil, tacrina, medicación para el asma, beta-agonista, esteroide para inhalación, inhibidor de leucotrieno, metilxantina, cromólina, epinefrina o análogo, dornasa alfa (Pulmozyme), citocina o antagonista de citocina. Estos fármacos son muy conocidos, incluyendo formulaciones, indicaciones, dosificación y administración (véase, por ejemplo, "Nursing 2001 Handbook of Drugs", 21a edición, Springhouse Corp., Springhouse, Pensilvania, 2001 ; "Health Professional's Drug Guide" 2001 , ed., Shannon, Wilson, Stang, Prentice-Hall, Inc, Upper Saddle River, Nueva Jersey; "Pharmcotherapy Handbook", Wells y otros, ed., Appleton & Lange, Stamford, Connecticut, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia). Típicamente, el tratamiento de las condiciones patológicas se efectúa administrando una cantidad o dosis efectiva de por lo menos una composición de anticuerpo anti-IL-23p19 que totaliza, en promedio, una escala de por lo menos 0.01 mg a 500 mg, de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por kg de peso de paciente por dosis, y de preferencia de por lo menos aproximadamente 0.1 mg a 100 mg de anticuerpo/kg de peso de paciente por administración única o múltiple, dependiendo de la actividad específica del agente activo contenido en la composición. Alternativamente, la concentración en suero efectiva puede comprender 0.1-5000 pg/ml de concentración en suero por administración única o múltiple. Las dosificaciones adecuadas son conocidas por los profesionales médicos, y por supuesto dependerán del estado de la enfermedad particular, la actividad específica de la composición administrada, y del paciente particular sometido al tratamiento. En algunos casos, para lograr la cantidad terapéutica deseada puede ser necesario proveer administración repetida, es decir administraciones individuales repetidas de una dosis particular monitoreada o medida, en donde las administraciones individuales se repiten hasta alcanzar la dosis diaria o efecto deseado.

Opcionalmente, las dosis preferidas pueden incluir aproximadamente 0.1 -99 mg/kg/administración, y/o 100-500 mg/kg/administración, o cualquier escala, valor o fracción de las mismas, o para lograr una concentración en suero de aproximadamente 0.1-5000 pg/ml por administración única o múltiple, 6 cualquier escala, valor o fracción de las mismas. Una escala de dosis preferida para el anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención es de aproximadamente 1 mg/kg, hasta aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 6 mg/kg, o aproximadamente 12 mg/kg de peso corporal del paciente. Alternativamente, la dosis administrada puede variar dependiendo de factores conocidos, tales como las características fármacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; edad, salud y peso del receptor; naturaleza y magnitud de los síntomas, tipo del tratamiento concurrente, frecuencia de tratamiento y efecto deseado. Usualmente una dosificación de ingrediente activo puede ser de aproximadamente 0.1 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Para obtener los resultados deseados usualmente sqn efectivos de 0.1 mg/kg a 50 mg/kg, y de preferencia de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg por administración, o en forma de liberación sostenida. Como un ejemplo no ¡limitativo, se puede dar un tratamiento a humanos o animales como una dosificación única o periódica de aproximadamente 0.1 mg/kg a 100 mg/kg de por lo menos un anticuerpo de la presente invención, o cualquier escala, valor o fracción de la misma, por día, en por lo menos uno de los días 1-40, o alternativamente o adicionalmente por lo menos una de las semanas 1-52, o alternativamente o adicionalmente uno de los años 1-20, o cualquier combinación de los mismos, usando dosis únicas, de infusión, o repetidas. Las formas de dosis (composiciones) adecuadas para administración interna contienen generalmente de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por unidad o recipiente. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo estará presente ordinariamente en una cantidad de aproximadamente 0.5-99.999% en peso basado en el peso total de la composición. Para administración parenteral, el anticuerpo se puede formular como una solución, suspensión, emulsión o polvo liofilizado en asociación, o provisto separadamente, con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de dichos vehículos son agua, solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y albúmina de suero humano al 1 -10%. También se pueden usar liposomas y vehículos no acuosos tales como aceites fijos. El vehículo o polvo liofilizado puede contener aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo cloruro de sodio, manitol) y estabilidad química (por ejemplo amortiguadores y conservadores). La formulación se esteriliza por cualquier técnica conocida o adecuada. Se describen vehículos farmacéuticos adecuados en la edición mas reciente del "Remington's Pharmaceutical Sciences", A. Osol, un texto de referencia estándar en este campo.

Administración alternativa Se pueden usar muchos modos conocidos y desarrollados de acuerdo con la presente invención para administrar cantidades farmacéuticamente efectivas de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 de la presente invención. Aunque se usa la administración pulmonar en la presente descripción, se pueden usar otros modos de administración de acuerdo con la presente invención con resultados adecuados. Los anticuerpos IL-23p19 de la presente invención se pueden suministrar en un vehículo, como una solución, emulsión, coloide, o suspensión, o como un polvo seco usando cualquiera de una variedad de dispositivos y métodos adecuados para administración por inhalación u otros modos aquí descritos o conocidos en la técnica.

Formulaciones y administración parenteral Las formulaciones para administración parenteral pueden contener como excipientes comunes agua o solución salina estéril, poliaquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, naftalenos hidrogenados y similares. Se pueden preparar soluciones acuosas u oleosas para inyección usando un emulsionante o humidificador apropiado y un agente de suspensión de acuerdo con los métodos conocidos. Los agentes para inyección pueden ser un agente diluente inocuo, no administrable oralmente, tal como una solución acuosa o una solución o suspensión inyectable estéril en un disolvente. Como vehículo o disolvente utilizable son adecuados: el agua, solución de Ringer, solución salina isotónica, etc.; como un disolvente o disolvente de suspensión ordinario se puede usar un aceite no volátil estéril. Para estos fines se puede usar cualquier tipo de aceite y ácido graso no volátil, incluyendo aceites grasos o ácidos grasos naturales, sintéticos o semisintéticos; mono-, o di- o triglicéridos naturales, sintéticos o semisintéticos. La administración parenteral es conocida e incluye, sin limitación, medios convencionales de inyecciones, un dispositivo de inyección sin aguja con presión de gas como se describe en la patente de EE. UU. No. 5,851 ,198, y un dispositivo perforador de láser como se describe en la patente de EE. UU. No. 5,839,446, incorporadas completamente aquí como referencia.

Suministro alternativo La invención se refiere además a la administración de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por un medio parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal o transdérmico. Se puede preparar una composición de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 para usar por administración parenteral (subcutánea, intramuscular o intravenosa) o cualquier otra vía de administración, particularmente en forma de soluciones o suspensiones líquidas; particularmente para uso en administración vaginal o rectal, en formas semisólidas tales como por ejemplo, sin limitación, cremas y supositorios; para administración bucal o sublingual, por ejemplo, sin limitación, en forma de tabletas o cápsulas; o para administración intranasal, por ejemplo, sin limitación, en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles o ciertos agentes; o para administración transdérmica, por ejemplo, sin limitación, en gel, ungüento, loción, suspensión o sistema de suministro de parche con incrementadores químicos tales como sulfóxido de dimetilo, para modificar la estructura de la piel o para aumentar la concentración de fármaco en el parche transdérmico (Junginger y otros en "Drug Permeation Enhancement"; Hsieh, D.S., Eds., p. 59-90 (Marcel Dekker, Inc. Nueva York 1994), incorporada completamente aquí como referencia), o con agentes oxidantes que permiten la aplicación sobre la piel de formulaciones que contienen proteínas y péptidos (WO 98/53847), o con aplicación de campos eléctricos para crear rutas de transporte transitorio, tales como electroporación, o para aumentar la movilidad de los fármacos cargados a través de la piel, tal como iontoforesis, o aplicación de ultrasonido, tal como sonoforesis (patentes de EE. UU. Nos. 4,309,989 y 4,767,402) (las publicaciones y patentes anteriores se incorporan completamente aquí como referencia).

Administración pulmonar/nasal Para administración pulmonar, preferiblemente se suministra una composición de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p 9 en un tamaño de partícula efectivo par alcanzar las vías respiratorias inferiores del pulmón o los senos. De acuerdo con la invención, se puede suministrar por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 mediante cualquiera de una variedad de dispositivos de inhalación o nasales conocidos para la administración de un agente terapéutico por inhalación. Estos dispositivos, capaces de depositar formulaciones de aerosol en la cavidad nasal o alvéolos de un paciente, incluyen inhaladores dosificadores, nebulizadores, generadores de polvo seco, atomizadores y similares. También se conocen en la técnica otros dispositivos adecuados para dirigir la administración pulmonar o nasal de anticuerpos. Todos estos dispositivos pueden hacer uso de formulaciones adecuadas para el suministro del anticuerpo en un aerosol. Dichos aerosoles pueden estar comprendidos de soluciones (tanto acuosas como no acuosas) o partículas sólidas. Los inhaladores dosificadores como el inhalador dosificador Ventolín® típicamente utilizan un gas propulsor y requieren de activación durante la inspiración (véase por ejemplo WO 94/16970, WO 98/35888). Los inhaladores de polvo seco como Turbuhaler™ (Astra), Rotahaler® (Glaxo), Diskus® (Glaxo), Spiros™ (Dura), los dispositivos comercializados por Inhale Therapeutics, y el inhalador de polvo Spinhaler® (Fisons), utilizan activación por respiración de un polvo mixto (US 4668218, Astra, EP 237507 Astra, WO 97/25086, Glaxo, WO 94/08552, Dura, US 5458135, Inhale, WO 94/06498, Fisons, incorporadas completamente aquí como referencia). Los nebulizadores como AERx™ Aradigm, el nebulizador Ultravent ® (Mallinckrodt) y el nebulizador Acorn II® (Marquest Medical Products) (US 5404871 , Aradigm, WO 97/22376), las anteriores referencias siendo incorporadas aquí completamente como referencia, producen aerosoles de soluciones, mientras que los inhaladores dosificadores, inhaladores de polvo seco, etc., generan aerosoles de partículas pequeñas. Estos ejemplos específicos de dispositivos de inhalación disponibles comercíalmente se consideran representativos de los dispositivos específicos adecuados para la práctica de esta invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Preferiblemente, una composición que comprende por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 es suministrado por medio de un inhalador o un atomizador de polvo seco. Existen varias características deseables de un dispositivo de inhalación para administrar por lo menos un anticuerpo de la presente invención. Por ejemplo, el suministro mediante el dispositivo de inhalación es convenientemente confiable, reproducible y preciso. El dispositivo de inhalación puede suministrar opcionalmente pequeñas partículas secas, por ejemplo menores de aproximadamente 1 pm, de preferencia de aproximadamente 1-5 pm para una buena respirabilidad.

Administración de composiciones de anticuerpo IL-23p19 como una atomización Se puede producir una atomización que incluye una composición de anticuerpo IL-23p19, forzando bajo presión una suspensión o solución de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 a través de una boquilla. El tamaño y configuración de la boquilla, la presión aplicada y la velocidad de alimentación del liquido se pueden elegir para lograr la salida deseada y el tamaño de partícula deseado. Una electroaspersión se puede producir por medio de un campo eléctrico en contacto con una alimentación capilar o de boquilla. Convenientemente, las partículas de una composición de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 suministrado por un atomizador tienen un tamaño de partícula menor de aproximadamente 10 pm, de preferencia en la escala de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y de preferencia de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm. Las formulaciones de una composición de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, adecuadas para usar con un atomizador, incluyen típicamente la composición de anticuerpo en una solución acuosa a una concentración de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg de una composición de por lo menos de un anticuerpo anti-IL-23p19, por mi de solución, o mg/ml, o cualquier escala, valor o fracción dentro de ese intervalo. La formulación puede incluir agentes tales como un excipiente, amortiguador, agente de isotonicidad, conservador, agente tensoactivo y, preferiblemente, zinc. La formulación también puede incluir agentes o excipientes para estabilizar la composición de anticuerpo, tales como un amortiguador, agente reductor, proteina de relleno, o carbohidrato. Las proteínas de relleno útiles para formular las composiciones de anticuerpo incluyen albúmina, protamina, o similares. Los carbohidratos típicos útiles para formular las composiciones de anticuerpo incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa, o similares. La formulación de la composición de anticuerpo también puede incluir un agente tensoactivo que puede reducir o impedir la agregación inducida por superficie de la composición de anticuerpo, ocasionada por la atomización de la solución al formar un aerosol. Se pueden emplear varios agentes tensoactivos convencionales, tales como ésteres y alcoholes de ácido graso de polioxietileno y ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitol. Las cantidades por lo general varían entre 0.001% y 14% en peso de la formulación. Los agentes tensoactivos especialmente preferidos para los fines de esta invención son monooleato de polioxietilensorbitán, polisorbato 80, polisorbato 20 o similares. También se pueden incluir en la formulación agentes adicionales conocidos para formular una proteína, como los anticuerpos IL-23p19, o porciones o variantes especificados.

Administración de las composiciones de anticuerpo IL-23 19 mediante un nebulizador Las composiciones de anticuerpo de la invención se pueden administrar por medio de un nebulizador, tal como por ejemplo un nebulizador de chorro o un nebulizador ultrasónico. Normalmente, en un nebulizador de chorro se usa una fuente de aire comprimido para crear un chorro de aire de alta velocidad a través de un orificio. Conforme el gas se expande mas allá de la boquilla, se crea una región de baja presión que extrae la solución de la composición de anticuerpo a través de un tubo capilar conectado a un depósito de líquido. La corriente de líquido del tubo capilar es cortada en filamentos inestables y gotas conforme sale del tubo, creando el aerosol. Se puede emplear una gama de configuraciones, velocidades de flujo y tipos de deflector para obtener las características de rendimientos deseadas de un determinado nebulizador de chorro. En un nebulizador ultrasónico se usa energía eléctrica de alta frecuencia para crear energía vibracional, mecánica, empleando típicamente un transductor piezoeléctrico. Esta energía es transmitida a la formulación de la composición de anticuerpo, ya sea directamente o a través de un fluido de acoplamiento, creando un aerosol que incluye la composición de anticuerpo. Convenientemente, las partículas de la composición de anticuerpo suministradas por un nebulizador tienen un tamaño de partícula menor de aproximadamente 10 pm, de preferencia en la escala de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y de preferencia de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 3 pm. Las formulaciones de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p 9 adecuadas para usarse con un nebulizador, ya sea de chorro o ultrasónico, incluyen normalmente una concentración de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg de por lo menos una proteína de anticuerpo anti-IL- 23p19 por mi de solución. La formulación puede incluir agentes tales corno un excipiente, un amortiguador, un agente de isotonicidad, un conservador, un agente tensoactivo y, preferiblemente, zinc. La formulación también puede incluir un excipiente o agente para éstabilizar la composición de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, tal como un amortiguador, un agente reductor, una proteína de relleno, o un carbohidrato. Las proteínas de relleno más útiles para formular una composición de por lo menos de un anticuerpo anti-IL-23p19, incluyen albúmina, protamina o similares. Los carbohidratos típicos útiles para formular por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 incluyen sacarosa, manitol, lactosa, trehalosa, glucosa o similares. La formulación de por lo menos un anticuerpo anti-lll-23p19 también puede incluir un agente tensoactivo que puede reducir o impedir la agregación inducida en superficie de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, ocasionada por la atomización de la solución al formar un aerosol. Se pueden emplear varios agentes tensoactivos convencionales tales cpmo ésteres y alcoholes de ácido graso de polioxietileno y ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán. Las cantidades varían por lo general entre 0.001 % y 4% en peso de la formulación. Los agentes tensoactivos especialmente preferidos para los fines de esta invención, son monooleato de polioxietilensorbitán, polisorbato 80, polisorbato 20, o similares. También se pueden incluir en la formulación agentes conocidos para formular una proteína, tal como una proteína de anticuerpo.

Administración de las composiciones de anticuerpo IL-23p 9 por medio de un inhalador dosificador En un inhalador dosificador (MDI), están contenidos en un bote un propulsor, por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 y cualquier otro excipiente o aditivo como una mezcla que incluye un gas comprimido licuado. La activación de la válvula dosificadora libera la mezcla como un aerosol que contiene partículas preferiblemente en la escala de tamaño de menos de aproximadamente 10 pm, de preferencia aproximadamente de 1 pm a 5 pm, y muy de preferencia aproximadamente de 2 pm a 3 pm. El tamaño de partícula deseada del aerosol se puede obtener empleando una formulación de composición de anticuerpo producida por varios métodos conocidos para el experto en la materia, incluyendo molido por chorro, secado por aspersión, condensación en punto crítico, o similares. Los inhaladores dosificadores preferidos incluyen los fabricados por 3M o Glaxo, y empleando un propulsor de hidrocarburo clorado. Las formulaciones de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 para usar con un dispositivo inhalador dosificador, incluirán generalmente un polvo finamente dividido que contiene por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 como una suspensión en medio no acuoso, por ejemplo suspendido en un propulsor con la ayuda de un agente tensoactivo. El propulsor puede ser cualquier material convencional usado para este fin, tal como clorofluorocarburo, un hidrorclorofluorocarburo, un hidrofluorocarburo o un hidrocarburo, incluyendo triclofluorometano, diclorodifluorometano, diclorotetrafluoroetanol y 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano, HFA-134a (h¡drofluoroalcano-134a), HFA-227 (hidrofluoroalcano-227), o similares. Preferiblemente el propulsor es un hidrofluorocarburo. El agente tensoactivo se puede elegir para estabilizar el anticuerpo anti-IL-23p19 (por lo menos uno) como una suspensión en el propulsor, para proteger el agente activo contra degradación química y similares. Los agentes tensoactivos adecuados incluyen trioleato de sorbitán, lecitina de soya, ácido oleico, o similares. En algunos casos se prefieren aerosoles de solución usando disolventes tales como etanol. También se pueden incluir en la formulación agentes adicionales conocidos para formular una proteina. Una persona con conocimientos medios en la materia reconocerá que los métodos de la presente invención se pueden realizar mediante la administración pulmonar de composiciones de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19 por medio de dispositivos no descritos en la presente.

Formulaciones y administración oral Las formulaciones para administración oral se basan en la coadministración de adyuvantes (por ejemplo, resorcinoles y agentes tensoactivos no iónicos tales como éter de polioxietilenoleilo y éter de n-hexadecilpolietileno), para aumentar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como también en la coadministracion de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato (DFF) y trasilpl) para inhibir la degradación enzimática. En el documento US 6,309,663 se1 enseñan formulaciones para suministrar agentes hidrofílicos que incluyen proteínas y anticuerpo, y una combinación de por lo menos dos agentes tensoactivos, para administración oral, bucal, mucosal, nasal, pulmonar, transmembranal vaginal o rectal. El compuesto constituyente activo de la forma de dosisdosificada de tipo sólido para administración oral se puede mezclar por lo menos con un aditivo, que incluye sacarosa, lactosa, celulosa, manitol, trehalosa, rafinosa, maltitol, dextrano, almidones, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatina, colágeno, caseína, albúmina, polímero sintético o semisintético y glicérido. Estas formas de dosis también pueden contener otros tipos de aditivos, por ejemplo agente diluente inactivo, lubricante tal como estearato de magnesio, parabeno, agente conservador tal como ácido sórbico, ácido ascórbico, alfa-tocoferol, antioxidante tal como cisterna, desintegrante, aglutinante, espesante, agente amortiguador, agente edulcorante, agente saborízante, agente de perfume, etc. Tabletas y pildoras se pueden procesar adicionalmente en preparaciones entéricas recubiertas. Las preparaciones líquidas para administración oral incluyen preparaciones de emulsión, jarabe, elíxir, suspensión y solución, adecuadas para uso médico. Estas preparaciones pueden contener agentes diluentes inactivos usados ordinariamente en dicho campo, por ejemplo agua. También se han descrito liposomas como sistemas de suministro de fármaco para insulina y heparina (patente de EE. UU. No. 4,239,754). Mas recientemente, se han usado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mixtos (proteinoides) para suministrar agentes farmacéuticos (patente de EE. UU. No. 4,925,673). Además, se usan compuestos vehículos descritos en la patente de EE. UU. No. 5,879,681 , y en la patente de EE. UU. No. 5,5,871 ,753, para suministrar agentes biológicamente activos por vía oral que son conocidos en la técnica.

Formulaciones y administración mucosal Una formulación para administrar por vía oral un agente bioactivo encapsulado en uno o más excipientes de polímero o copolímero biocompatible, preferiblemente un polímero o copolímero biodegradable, produce microcápsulas que debido a su tamaño adecuado hace que el agente alcance los agregados linfáticos de folículo y sean incorporadas por estos, conocidos de otra manera como "parche de Peyer" o "GALT" del animal, sin pérdida de efectividad debida al paso del agente a través del tracto gastrointestinal. En los tubos bronquiales (BALT) y en el intestino delgado se pueden encontrar agregados linfáticos de folículo similares. Los tejidos anteriormente descritos son referidos en general como tejidos linforreticulares asociados mucosalmente (MALT). Para absorción a través de superficies mucosales, las composiciones y los métodos de administración de por lo menos un anticuerpo anti-IL-23p19, incluyen una emulsión que comprende una pluralidad de partículas de submicras, una macromolécula mucoadhesiva, un péptido bioactivo y una fase acuosa continua que promueve la absorción a través de las superficies mucosales, logrando la mucoadhesión de las partículas de emulsión (patente de EE. UU. No. 5,514,670). Superficies de mucosa adecuadas para la aplicación de las emulsiones de la presente invención pueden incluir las vías de administración corneal, conjuntival, bucal, sublingual, nasal, vaginal, pulmonar, gástrica, intestinal y rectal. Las formulaciones para administración vaginal o rectal, por ejemplo supositorios, pueden contener como excipientes, por ejemplo, polialquilenglicoles, vaselina, manteca de cacao y similares. Las formulaciones para administración intranasal pueden ser sólidas y pueden contener como excipiente, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas u oleosas de gotas nasales. Para administración bucal, los excipientes incluyen azúcares, estearato de calcio, estearato de magnesio, almidón pregelatinizado, y similares (patente de EE. UU. No. 5,849,695).

Formulaciones y administración transdérmica Para administración transdérmica, el anticuerpo anti-IL-23p19 se encapsula en un dispositivo de suministro tal como un liposoma o nanopartículas, micropartículas o microcápsula o microesferas poliméricas (referidas colectivamente como micropartículas, a menos que se indique de otra manera). Se conocen varios dispositivos adecuados, incluyendo micropartículas hechas de polímeros sintéticos, tales como ácidos polihidroxílicos como ácido poliláctico, ácido poliglicólico y copolímeros de los mismos, poliortoésteres, polianhídridos, y polifosfazenos, y polímeros naturales tales como colágeno, poliaminoácidos, albúmina y otras proteínas, alginato y otros polisacáridos, y combinaciones de los mismos (patente de EE.

UU. No. 5,814,599).

Administración y formulaciones de liberación prolongada Algunas veces puede ser conveniente suministrar los compuestos de la presente invención al sujeto durante períodos prolongados, por ejemplo, durante períodos de una semana a un año, de una sola administración. Se pueden utilizar varias formas de dosis de liberación lenta, depósito o implante. Por ejemplo, una forma de dosis puede contener una sal inocua farmacéuticamente aceptable de los compuestos que tienen un bajo grado de solubilidad en los fluidos corporales, por ejemplo (a) una sal de adición de ácido con un ácido polibásico tal como ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido tánico, ácido pamoico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácidos naftaleno mono- o disulfónico, ácido poligalacturónico y similares; (b) una sal con un catión metálico polivalente tal como zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio y similares, o con un catión orgánico formado por ejemplo de N-N dibencil-etilendiamina o etilendiamina; o (c) combinaciones de (a) y (b), por ejemplo una sal de tanato de zinc. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención o, de preferencia una sal relativamente insoluble tal como las recién mencionadas, se pueden formular en un gel adecuado para inyección, por ejemplo un gel de monoestearato de aluminio, por ejemplo con aceite de ajonjolí. Las sales particularmente preferidas son las sales de zinc, las sales de tanato de zinc, las sales de pamoato, y similares. Otros tipos de formulación de depósito de liberación lenta para inyección contendrían el compuesto o sal disperso para ser encapsulado en un polímero de degradación lenta, inocuo, no antigénico, tal como por ejemplo un polímero de ácido poliláctico /ácido poliglicólico, por ejemplo como se describe en la patente de EE. UU. No. 3,773,919. Los compuestos o, de preferencia las sales relativamente insolubles como las arriba descritas, también se pueden formular en pellas silásticas de matriz de colesterol, particularmente para usar en animales. Formulaciones adicionales de depósito o implante de liberación lenta, por ejemplo liposomas de gas o líquido, son conocidas de la literatura (patente de EE. UU. No. 5,770,222 y "Sustained and Controlled Reléase Drug Delivery Systems", J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1978). Habiendo descrito en general la invención, ésta se entenderá mas fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos que se proveen a manera de ilustración y no se consideran limitativos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Aislamiento de anticuerpos específicos humanos anti-IL-23 humana por despliegue de fago Se han descrito métodos generales para la selección de anticuerpos específicos de antígeno de las colecciones HuCAL preparadas en MorphoSys (Knappik y otros, 2000; Krebs y otros, 2001 ; Rauchenberger y otros, 2003). Se usaron subconjuntos de reserva específicos de la región Vh de la colección de fab HuCAL Gold™ (Kretzschmar & von Ruden, 2002), para la selección de anticuerpos contra IL-23 humana recombinante (hrlL-23). Se usaron varias estrategias de selección diferente que incluyen: 1. Selección contra la proteína IL-23 recombinante que se inmovilizó directamente sobre plástico, con o sin preadsorción de la colección sobre la proteína IL-12 humana recombinante (hrlL-12) adsorbida también directamente sobre plástico. Las proteínas hlL-23 y hlL-12 recombinantes se produjeron en Centocor. 2. Selección con proteina IL-23 recombinante en solución, seguida por recuperación del fago enlazado por captura de la proteína hlL-23 sobre un mAb de hrlL-12p40 inmovilizado. Las selecciones se realizaron con o sin preadsorción de la colección sobre la proteína recombinante hrlL-12 capturada con el mismo mAb. 3. Selección con proteína hrlL-23 con químicamente biotinilada en solución, seguida por captura del fago enlazado con cuentas magnéticas recubiertas con SA. Las selecciones se efectuaron con o sin proteína hrlL-12 en exceso molar como un competidor. ADN de fagémido recuperado se convirtió en masa en un vector de expresión de Fab, y se seleccionaron clonas individuales después de transformación por su unión a hrlL-23 pero no a hrlL-12. La secuenciación de las clonas positivas identificó 76 Fabs únicos.

EJEMPLO 2 Caracterización de Fabs Se produjeron y purificaron Fabs positivos como se describió anteriormente (Knappik y otros, 2000; Krebs y otros, 2001 ; Rauchenberger y otros, 2003), y se confirmó la especificidad de unión a hrll_-23 pero no a hrlL-12, ni a la subunidad p40 de hrlL-12, (hrp40) en pruebas similares a las que se describen más abajo en el ejemplo 3. Los Fabs confirmados se analizaron para determinar (1) la inhibición de la unión de hrlL-23 al receptor de IL-23 humano (hlL-23R) o al receptor de IL-12 humano ß1 (hlL-12Rp1), (2) ausencia de inhibición de la unión de hrlL-12 a IL-12R1LP1 , (3) inhibición de la unión de hrlL-23 a células TALL-104 que expresan naturalmente IL-23R e IL-12R 1 , y (4) afinidad de unión a hrlL-23, hrlL-12 y la subunidad hrp40. La especificidad de unión y la afinidad se resumen en el cuadro 1 , y la inhibición de la unión de hrlL-23 a hlL-23R se enlista en el cuadro 2. En el cuadro 1 Fab12A es un estándar de referencia derivado de un mAb específico de IL-12p40. En el cuadro 2 IL-23R-Fc es un estándar de referencia que corresponde al dominio extracelular del IL-23R humano fusionado a un Fe humano. En general, las pruebas de inhibición de receptor fueron similares a las que se describen más abajo en el ejemplo 4 para los derivados de mAb de estos Fabs. Una prueba adicional fue medir la inhibición de la unión de rhlL-23 a las células TALL104. Estas células expresan los receptores humanos de IL-23 e IL-12R beta 1 . De los 13 Fabs candidatos 10 tenían el perfil de actividad deseado de falta de reactividad con proteínas IL-12 o p40 humanas en cualquier prueba, e inhibición por lo menos parcial de la unión de rhlL-23 al receptor de IL-23. Las secuencias de CDR de seis de los Fabs (4083, 4190, 4205, 4217, 4649, y 4658) se muestran en el cuadro 4 (en negrita). Las secuencias de la región V completas para estos Fabs se muestran en el cuadro 8. Producción de Fabs en un formato de lgG1 humana Los Fabs candidatos se clonaron en vectores de formato de mAb lgG1 humana /kappa o lambda, y se produjeron por transfeccion transitoria en células HEK293 para análisis ulterior como mAbs. En general, 1 1 de los 13 Fabs activos mostraron un perfil deseado como mAbs. Son específicos para IL-23 e inhibieron por lo menos parcialmente la unión de IL-23 humana a la proteina de fusión IL-23R-Fc humana (cuadro 3). Las pruebas y resultados se citan en los ejemplos siguientes.

EJEMPLO 3 Especificidad de subunidad de los mAbs hlL-23p19 derivados del I despliegue de fago de anticuerpo Se evaluaron mAbs anti-hlL-23 de ratón purificados en una prueba de ELISA de captura de citocina para determinar su especificidad de subunidad de antígeno. Brevemente, mAbs de IL-23 se depositaron sobre placas y se incubaron con 100 ng/ml de hrlL-23, hrlL-12 y hrp40, respectivamente. Después de la incubación con mAb anti-p40 biotinilado, la unión se detectó usando estreptavidina conjugada con HRP. Se usaron como controles un mAb anti-p40 y un mAb anti-IL- 2 (20C2, No. De catálogo 555065, BD Pharmingen, San Diego, California), con especificidad conocida. Las figuras 1A y 1 B muestran la especificidad de unión para dos de estos mAbs, MOR04083 (igual que 4083) y MOR04190 (igual que 4190). La figura 1A muestra que los mAbs se unen específicamente a hrlL-23 pero no a hrlL-12 ni al monómero hrp4Ó. Como la subunidad IL-23p19 se debe asociar covalentemente con p40 para ser secretada de las células de mamífero, los mAbs de IL-23 que o reconocen el monómero p40 se deben unir a la subunidad IL-23p19 sola, o a un epítope de unión del heterodimero p19-p40. Por lo tanto, estos mAbs de IL-23 son referidos como los mAbs IL-23p19. En comparación, las 3 proteínas (hrlL-23, hrlL-12 y hrp40) se unen al mAb 12A, un anticuerpo específico anti-p40 humano neutralizador. La figura 1 B muestra que los mismos mAbs no se unen a IL-23 murina ni a p40 murino. En un formato inverso, los mAbs inmovilizados tienen curvas de unión similares a hrlL-23 en solución (figura 2), consistentemente con su afinidad de unión comparable como Fabs (figura 1 ). La especificidad de unión de éstos y los otros mAbs candidatos se resume en el cuadro 3.

EJEMPLO 4 Inhibición de la unión del receptor de IL23 por medio del mAbs IL-23p19 Para demostrar que los mAbs IL-23p 9 son anticuerpos neutralizantes contra la subunidad p19, se probó la inhibición causada por los mAbs de la unión de IL-23 e IL-23R. En este experimento, una proteína de fusión IL-23R-Fc humana se inmovilizó en una placa. Esta proteina de fusión consiste en el dominio extracelular del receptor de IL-23 humano fusionado a un segmento Fe humano. Se agregó a la placa hrlL-23 biotinilada, sola o después de preincubación con mAbs IL-23p19 individuales. Se usó IL-23R soluble (IL-23R-Fc) como control positivo. La unión de IL-23 se detectó con estreptavidina conjugada con HRP. Como se muestra en la figura 3A, los mAbs MOR04083 y MOR04190 impiden la unión IL-23/IL-23R con una potencia aproximadamente 3 veces menor que el IL-23R-Fc soluble. Tampoco hubo inhibición por B21 M, un mAb con especificidad no relacionada. En contraste, cuando se inmovilizó en una placa IL-12R 1 , estos mAbs no inhibieron la unión IL-23/IL-12R 1 (figura 3B). La unión de IL-23 fue inhibida por el mAb neutralizante de p40 CNTO 1275 (igual que mAb 12A), como era de esperarse. Similarmente, estos mAbs no bloquearon la unión IL-12/IL- 12RP1 (figura 3C). El CNTO 1275 sirvió nuevamente como un control positivo. La inhibición selectiva de la unión IL-23/IL-23R, y la ausencia de interferencia con la unión de IL-12 o IL-23 a IL- 2R i , también muestran que estos mAbs de IL-23p19 no se unen a la subunidad p40 y por lo tanto son anticuerpos anti-IL-23p 9 humanos neutralizantes. Los estudios de inhibición de receptor con estos mAbs se resumen en el cuadro 3.

EJEMPLO 5 Neutralización de la función biológica de IL-23 con mAbs de IL-23p19 Se sabe que IL-23 induce la fosforilación de STAT3 intracelular y la producción de IL-17 por parte de las células T. Por lo tanto, se probó la capacidad de los mAbs IL-23p19 para inhibir estas funciones biológicas de la IL-23 humana. En un experimento, células asesinas naturales (NKL) se estimularon con hrlL-23, sola o después de incubación con los mAbs MOR04083 y MOR0190, a 20 ug/ml y 0 ug/ml, respectivamente. El mAb 12A (1 ug/ml) fue el control positivo y C8.3 (10 ug/ml), un mAb anti-p40 humano no neutralizante, el control negativo. Las células tratadas se tiñeron con anticuerpos anti-fosfo-STAT3 conjugados con fluorocromo y se analizaron por citometria de flujo intracelular (figura 4). Estos mAbs inhiben completamente la fosforilación de STAT3, aunque con una potencia más baja que el mAb anti-p40 neutralizante 12A. La potencia más baja de los mAbs de IL-23p19 probablemente refleja su afinidad relativamente débil. En otro experimento, 'esplenocitos murinos recién aislados se trataron con hrlL-23 preincubada con mAbs IL-23p19 titulados o mAbs de control. Se usó como control positivo hrlL-23 sin preincubación con anticuerpo. Después de tres días de cultivo, los sobrenadantes celulares se recogieron y se analizaron por ELISA usando un equipo doble de ELISA para IL-17 (R&D Systems). Como se muestra en la figura 5A, los mAbs de IL-23p19 MOR04083 y MOR04190 inhibieron la producción de IL-17 mediada por hrlL-23. Estos mAbs también inhibieron la producción de IL-17 inducida por IL-23 nativa producida por PBMC's humanas (figura 5B) y de mono cinomolgus (figura 5C). En comparación, se probó la capacidad de los mAbs de IL-23p19 para inhibir la producción de IFNy inducida por hrlL- 2. Brevemente, células NK92MI se trataron con IL- 2 preincubada con mAbs de IL-23p19 titulados o mAbs de control (figura 6). Se usó como control negativo IL-12 sin preincubación con anticuerpo, y CNTO 1275 como control positivo. El análisis de ELISA realizado 24 horas después de la estimulación no mostró ningún efecto de los mAbs de IL-23p19 MOR04083 y 4190 sobre la producción de IFNy inducida por IL-12, demostrando que los anticuerpos no se unen ni neutralizan la subunidad p40 compartida por IL-12 e IL-23. Los resultados de estas pruebas se resumen en el cuadro 3.

EJEMPLO 6 Identificación de epítope de los mAbs de IL-23p19 Se realizaron análisis de unión competitiva para determinar si los mAbs IL-23p19 neutralizantes se unen a epitopes de IL-23p19 similares o diferentes. Los resultados para mAbs MOR04083, MOR04190 y MOR04217 se muestran en la figura 7. Los mAbs de IL-23 se depositaron individualmente sobre placas de ELISA. Se agregaron mAbs de competencia, seguido por la adición de hrlL-23 biotinilada. Como control positivo se usó el mismo mAb para depositar que el mAb competidor ("autocompetencia"). La unión de IL-23 se detectó usando estreptavidina. Los tres mAbs mostraron competencia cruzada en grados variables, indicando la unión en sitios espacialmente relacionados.

EJEMPLO 7 Maduración de afinidad de Fabs neutralizantes candidatos Se seleccionaron los Fabs MOR04083, 04190, 04649 y 04658 para maduración de afinidad independiente basándose en la caracterización anterior en formatos de Fab y mAb. Utilizando la característica de cásete del sistema HuCal™ (Knappik y otros, 2000), se construyeron dos colecciones de fagos variantes para cada Fab, una para la CDR3 de la región variable de cadena ligera (VL), y el otro para CDR2 de la región variable de cadena pesada (VH). Estas colecciones se seleccionaron contra hrlL-23 biotinilada en solución bajo severidad variable de lavado y concentración de antígeno. Se recuperaron 35 Fabs únicos, cada uno mostrando mejoramiento de la actividad de unión con respecto al Fab parental inicial. Subsiguientemente, se seleccionaron tres Fabs adicionales (5267, 5268 y 5269; todos variantes de VL-CDR3 de 4083) en una segunda ronda de selección. Las secuencias de CDR de los Fabs parentales, los derivados maduros de las colecciones de VL-CDR3 o VH-CDR2, y variantes de esas secuencias, se muestran en los cuadros 4A y 4B. En el cuadro 8 se muestran las secuencias completas de la región V.

EJEMPLO 8 Producción y caracterización de Fabs maduros de afinidad Los 38 Fabs seleccionados se produjeron, se purificaron y se caracterizaron esencialmente como se describe en los ejemplos 2-4 anteriores. Diez de los Fabs dieron rendimientos muy bajos o mostraron patrones heterogéneos en cromatografía de exclusión de tamaño y se excluyeron de análisis ulterior. Los 28 Fabs restantes se analizaron para determinar su especificidad de unión, afinidad e inhibición de la unión del receptor. Todos los Fabs fueron específicos para IL-23p19 y tuvieron una afinidad 10-500 veces superior por hrlL-23 que los Fab parentales correspondientes (cuadros 5 y 6). Todos mostraron valores de CI50 mejorados para inhibición de la unión de hrlL-23 a la proteina de fusión IL-23R-Fc y, como los Fabs parentales, no inhibieron la unión de IL-23 ni IL-12 a la proteina de fusión Fe del receptor IL-12Rb1 (cuadros 5 y 6). Como se esperaba de estos resultados, ninguno de los Fabs inhibió la unión de hrlL-23 a las células TALL-104, medida por citometria de flujo, consistentemente con la ausencia similar de inhibición con los Fabs parentales.

EJEMPLO 9 Producción y caracterización de los Abs maduros de afinidad en un formato de mAb Se clonaron 34 de los 35 Fabs seleccionados en vectores de formato mAb lgG1 humana /kappa o lambda, y se produjeron como mAbs mediante transfección transitoria en células HEK293 para análisis ulterior. Todos los anticuerpos se evaluaron para determinar la inhibición de la producción de IL-17 como se describe arriba en el ejemplo 5 (cuadro 7). En la mayoría de los casos, cada uno de los derivados maduros fue más potente que su progenitor correspondiente, con mejoramientos en Cl50 de hasta 200 veces. Las propiedades bioquímicas de los 34 mAbs se evaluaron mediante SDS-PAGE y cromatografía de exclusión de tamaño para indicaciones de agregación, heterogeneidad de cadena, y formación incompleta de enlace disulfuro entre las cadenas pesada y ligera y en la región de gozne. Del análisis bioquímico y de actividad combinada se seleccionaron 7 mAbs para un análisis más detallado, por lo menos uno de cada anticuerpo parental original. Los anticuerpos MOR05058 y 05059, derivados de las colecciones de diversidad VL CDR3 de MOR04649, se excluyeron de este conjunto (véanse los ejemplos 10 y 1 1 ). Todos los candidatos seleccionados inhibieron la producción de IL-17 inducida por IL-23 nativa de PBMCs humanas (figura 8) y de mono cinomolgus (no mostrado). Como se esperaba, todos inhibieron la unión de hrlL-23 a la proteina de fusión hrlL-23R-Fc con una potencia mayor que la del mAb de control IL-23A (figura 9). Con la posible excepción de MOR05053, estos mAbs seleccionados no inhibieron la bioactividad de IL-12 nativa (no mostrado), consistentemente con la ausencia de unión de los disponibles como Fabs para la proteína hrlL-12.

EJEMPLO 10 Producción y caracterización de mAbs de combinación de cadena cruzada Los Fabs MOR04190, 04649 y 4658 parentales produjeron los Fabs mejorados de las colecciones de diversidad VH CDR2 y VL CDR3. Los Fabs derivados de MOR04649 fueron de interés particular debido a su actividad relativamente potente de los dos tipos de colecciones. Sin embargo, el Fab MOR04649 parental contiene un sitio de N-glicosilación enlazado predicho pero potencialmente desfavorable en VH CDR2 que no está presente en ninguno de los 6 Fabs mejorados derivados de la colección VH CDR2. Para eliminar este sitio de glicosiláción y probar el potencial de actividad mejorada, las cadenas pesadas de MOR05042 y 05045 se expresaron con las cadenas ligeras de MOR05058 y 5059 en células HEK293 (cuadro 4C -mAbs 42-58, 42-59, 45-58, y 45-59). Ninguna de las combinaciones fueron antagonistas más potentes (producción de IL-17 e inhibición de la unión de IL-23 a IL-23R) que los mAbs de cadena donadora respectivos, y cada uno mostró mayor tendencia a la agregación según la cromatografía de exclusión de tamaño (no mostrada).

EJEMPLO 11 Mutagénesis de sustitución de mAbs maduros seleccionados y su caracterización Se introdujeron sustituciones de aminoácido en mAbs seleccionados para eliminar el sitio de glicosilacion N-enlazado predicho o conformar los extremos amino de las regiones variables con su secuencia de región V de línea germinal humana predicha más cercana. El sitio de glicosilacion N-enlazado predicho en la Vh de 5058 y 5059 ("NYS" en CDR2, igual que en el Vh parental de MOR04649), se eliminó por sustitución de arginina (4649r) o ácido aspártico (4649d) de la asparagina en la posición 59 (numeración directa). Las secuencias de CDR de estas regiones VH se muestran en el cuadro 4A y las secuencias completas de región V se dan en el cuadro 8. Estas variantes se produjeron por expresión transitoria en células HEK 293 y se purificaron por cromatografía de afinidad de proteína A. Estos mAbs mostraron una potencia mejorada con respecto a los anticuerpos parentales en su inhibición de la producción de IL-17. La sustitución de arginina en MOR05059 tuvo el mejor perfil basado en la actividad y caracterización bioquímica y se denominó mAbs 3759 (cuadro 4C). Se seleccionaron los mAbs 504O y 3759 como las guías principales basándose en sus actividades y caracterización bioquímica. Las sustituciones de aminoácido se introdujeron para conformidad con la secuencia de anticuerpo de línea germinal humana y se hizo sustitución de un solo aminoácido en la región VL= 5040 para invertir una mutación de estructura de vuelta a la línea germinal, sustituyendo con una valina la treonina en la posición 86. Las secuencias de aminoácidos cambiadas del formato de mAb original fueron de la siguiente manera: Anticuerpo VH VL 5040 E(3) a Q D(1) a E, T(86) a V 3759 Q(1)E(3) a EQ D(1 )l(2) a QS El cambio de E3 a Q en VH en los dos anticuerpos es la reversión de una sustitución E introducida por clonación del Fab en el vector de formato mAb. Q estaba presente en esta posición en los Fabs originales y se puede usar como una variante a la sustitución E en varios mAbs. Estas variantes se designan como 5040Q EV y 3759EQ/QS. Las regiones V componentes de 5040Q EV son 5040 VH y 4190EV VL (cuadro 4C). Las regiones V componentes de 3759EQ QS son 4649rE VH y 5059QS VL (cuadro 4C). Las secuencias de las CDRs y las regiones V completas de las cadenas componentes de los dos anticuerpos se muestran en los cuadros 4 y 8, respectivamente. Se pueden identificar sustituciones similares para cualquiera de los candidatos por comparación con sus secuencias de linea germinal humana predichas. Los mAbs 5040Q/EV y 3759EQ/QS se produjeron por expresión transitoria en células HEK 293 y se purificaron por cromatografía de afinidad de proteína A. Estos mAbs retienen especificidad completa para IL-23 humana con respecto a IL- 2 y p40, como se muestra en la figura 10. Estos mAbs inhiben la unión de IL-23 humana recombinante a IL-23R-Fc, y son más potentes que la referencia, mAb23A (figura A). Como era de esperarse de su perfil de especificidad, no inhiben la unión de IL-23 (figura 1 1 B) ni IL-12 (figura 1 1 C) a IL-12Rpi . Consistentemente con este patrón de inhibición de receptor, estos mAbs no inhiben la producción de IFNy inducida por IL-12 en las células NK92M1 (figura 12), pero inhiben la producción de IL-17 inducida por IL-23 recombinante (figura 13) y nativa (figura 14) en esplenocitos murinos. Estos mAbs también muestran una inhibición muy fuerte de la inducción de IL-17 por IL-23 nativa del mono cinomolgus (figura 15), mostrando un alto grado de reactividad cruzada con IL-23 del mono cinomolgus. Estos mAbs también inhibieron la fosforilación de STAT3 inducida en células NK humanas por IL-23 humana recombinante (no mostrado). Los mAbs 5040Q/EV y 3759EQ/QS reconocen epítopes colocados cercanamente en IL-23, como lo muestra su inhibición de la unión de mAB23A (figura 16A) y su competencia recíproca entre si (figuras 16B y 16C). El epítope de mAb23A se ha mapeado sobre p19 humana en la región alrededor de I93-G105: I93HQGLIFYEKLLG 105· Los resultados de competencia muestran que los epitopes para mAbs 5040Q/E y 3759EQ/QS están en la misma región.

EJEMPLO 12 Variantes de secuencia codificadora de los mAbs SO O0^ y 3759EQ/QS y su caracterización La secuencia codificadora de las regiones variables de los anticuerpos se construyó por ingeniería en tres vanantes de secuencias codificadoras diferentes para evaluar el impacto sobre la expresión de estas proteínas. La primera variante usó los codones obtenidos de la colección original, con unas pocas sustituciones de nucleótidos para remover sitios de empalme de ARNm de consenso. La segunda variante, intercambio de codón de linea germinal (GCE), se diseñó alineando las secuencias de aminoácidos de la región variable con los genes de línea germinal, identificando el gen de linea germinal coincidente más cercano, y reemplazando los codones de la secuencia codificadora original con los codones sinónimos que son utilizados en el gen de línea germinal. En las posiciones en donde el residuo de aminoácido no tiene una coincidencia con los genes de linea germinal, fue sustituido el codón original con el codón que se usa a la frecuencia más alta en proteínas humanas altamente expresadas. La tercera variante de codón fue diseñada reemplazando los codones de anticuerpo iniciales con el codón que es usado a la frecuencia más alta en proteínas humanas altamente expresadas. Cada variante de codón se expresó, como se midió por transfección transitoria en células HEK 293 y células CHO. Este resultado muestra que se pueden establecer transfectantes de línea celular estables en estas células y probablemente otras células hospederas, y se puede usar la variante que se expresa más altamente para el desarrollo de una linea de células de producción. Los mAbs se evalúan como se describe en el ejemplo 1 , además de otros análisis de las propiedades funcionales y bioquímicas y biofísicas. El cuadro 9 muestra las secuencias de nucleótidos variables de la cadena pesada y ligera para las variantes de mAb 5040Q/EV y 3759EO/QS. Para los fines de esta invención, se determina 70-100% de identidad de secuencia de aminoácidos o nucleótidos (es decir, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, o cualquier escala o valor dentro de éstos), usando un algoritmo de computadora adecuado, como es conocido en la técnica.

EJEMPLO 13 Anticuerpo anti-IL-23p19 en el modelo de soriasis de ratón La variante de mAb 3759EQ/QS se evaluó con respecto a su capacidad para suprimir aspectos de la soriasis en un modelo de ratón humanizado. Piel no lesionada de pacientes de soriasis se transplantó en ratones ¡nmunodeficientes y después de la aceptación de los injertos, el proceso soriático se activó por inyección intradérmica de células T activadas autólogas. Los ratones se trataron por vía intraperitoneal una vez a la semana con 10 mg/kg de anticuerpo. Ratopes de control se trataron con vehículo o con ciclosporina A. Los pesos corporales de los ratones se determinaron en una base semanal. Después de tres semanas de tratamiento, se sacrificó a los ratones y se evaluaron las biopsias de piel transplantada con respecto al grosor epidérmico, citoqueratina 16 y los números de células HLA-DR y Ki-67 positivas en la epidermis. Este estudio muestra que el anticuerpo anti-IL23p19 fue efectivo para inhibir el engrosamiento epidérmico y la proliferación de queratinocito (por ejemplo, tinción de Ki-67), a una dosis de 10 mg/kg. El grado de inhibición fue comparable al alcanzajdo con ciclosporina A. El tratamiento con anticuerpo no estuvo asociado con supresión significativa de HLA-DR ni i citoqueratina 16. El tratamiento con ciclosporina A tampoco tuvo un efecto significativo sobre HLA-DR ni citoqueratina 16. Estos datos sugieren que el anticuerpo puede ser efectivo para suprimir la hiperplasia epidérmica en la soriasis. El modelo de ratón humanizado de soriasis se basa en los experimentos descritos por Wrone-Smith y otros, 1996, "Dermal injection of immunocytes induces psoriasis". J. Clin. Invest. 98:1878-1887. Es el único modelo preclínico disponible en el : cual se pueden monitorear ¡n vivo los efectos de los fármacos sobre el desarrollo de una lesión soriática humana. Para ejecutar el modelo, biopsias de piel no lesionada (5 mm) de pacientes voluntarios con soriasis se transplantan en ratones receptores inmunodeficientes. Simultáneamente, los pacientes donan sangre de la cual se aislan células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y se conservan en frío. Las PBMC son estimuladas con superantígeno durante un período de 48 horas antes de la inyección intradérmica en la piel transplantada autóloga (tres semanas después del transplante). Las células activadas inyectadas reaccionan con la piel humana dando como resultado la hiperproliferación de la epidermis. La lesión se caracteriza por rebordes alargados (regulares e irregulares) e hiperplasia epidérmica marcada de queratinocitos con diferenciación alterada. Materiales y métodos Sustancia de prueba Peso molecular de Ab 150,000 daltons Solubilidad en agua >20 mg/ml Control de compañía PBS Compuesto de referencia Ciclosporina A Peso molecular 1202.63 daltons Proveedor Wako GmbH Número de lote EWP5926 Número de catálogo 039-16301 Condiciones de almacenamiento : 2-10°C Vehículo para el compuesto de referencia Hidroxipropilcelulosa (HPC) Proveedor : Nippon Soda Co., Ltd Japón Número de lote : HPLC-L 9004-64-2 Número de catálogo : NDA-101 1 Condiciones de almacenamiento : ±21 °C La sustancia de prueba se analizó en el modelo de ratón humanizado de soriasis en un agente de formulación. Los compuestos se almacenaron a 4°C hasta su uso. La ciclosporina A y la solución de hidroxipropilcelulosa (vehículo de CsA) fueron provistas y preparadas por TNO. La hidroxipropilcelulosa al 0.5% se preparó en agua destilada y se esterilizó a una temperatura de 120°C durante 25 minutos. Después de la esterilización, la HPC se guardó 4°C hasta usarse. Inmediatamente antes del tratamiento intraperitoneal, se pesó la cantidad requerida de CsA y se mezcló con vehículo usando un mortero. Se preparó una suspensión homogénea estable mezclando una cantidad requerida pulverizada de CsA con el vehículo de HPC, hasta un volumen total de 200 µ? por ratón (resuspendido segundos antes del tratamiento). Ratones Nomenclatura: NIH-^sf69 Foxn1nu Btk*id, código de cepa 201 (homocigótico); Origen: la mayoría denominados comúnmente NIH-l l l, se desarrolló en el National Institutes of Health, Bethesda. Además del gen nude, que resulta en la ausencia de timo y función de células T, este ratón tiene otras dos mutaciones importantes para regular la función del sistema inmune. Estas son designadas como el defecto inmune ligado a x (xid) y beige (bg). Los ratones beige tiénen una deficiencia severa en células asesinas naturales (NK) (Roder y otros, 1979). Los ratones con la mutación xid tienen defectos funcionales en los linfocitos B (Scher y otros, 1980). Esta triple deficiencia tiene el efecto de que estos ratones pueden servir como hospederos para lineas de tumor, que no crecerán o crecerán muy lentamente en los ratones sin pelo. El injerto de células madre hematopoyéticas humanas en ratones bg-nu-kid ha sido descrito por Kamel-Reid y Dick (1988). La magnitud en la deficiencia de linfocitos B y células NK independientes de células T en los NIH-lll no ha sido establecida. Color: sin pelo, piel pigmentada gris claro a oscuro. Ratones BNX machos (homocigoto NIH-lll), de 8 semanas de edad, fueron provistos por Charles River (EE. UU.) y suministrados a TNO. Se aclimataron a las condiciones de laboratorio durante por lo menos siete dias antes del transplante. Los ratones se mantuvieron en cuartos ventilados con 9-1 1 cambios de aire por hora y se mantuvieron a una temperatura de 22 ± 3°C y una humedad relativa promedio de 55% (40-70%). La iluminación fue artificial con una secuencia de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad. Antes del transplante, los ratones se alojaron individualmente en jaulas macrolon de tipo 2 sobre aserrín. Después bel transplante los ratones se alojaron individualmente en jaulas ventiladas. El reporte de salud de estos ratones recibido del proveedor no mostró patógenos en estos animales. Antes del transplante en los ratones, éstos se aclimataron durante una semana. Después del transplante, los ratones con transplante aceptado (determinado por examen macroscópico con respecto a la apariencia general, daño, heridas, integración y enrojecimiento), se distribuyeron aleatoriamente en los grupos de tratamiento. Los criterios de aleatorización aplicados fueron la prevención de: 1. La unión de biopsias coincidentes de donador en un grupo. 2. La distribución de biopsias coincidentes de donador en grupos de dosis escalada tanto como fuera posible. Se consideraron adecuados 61 ratones trasplantados (de un total de 72 ratones transplantados) para su inclusión en el estudio, y esto permitió 9 grupos de ratones (6 a 7 ratones por grupo). Subsiguientemente, PBMCs activadas de los pacientes (0.5x106/transplante) se inyectaron en los transplantes autólogos (día 0). En general, los fenotipos de PBMCs activadas (después de cultivo durante 48 horas y antes de la inyección), determinados regularmente por citometría de flujo (no evaluada en este estudio), muestran células CD3+ (20-85% de la población total de células), células CD4+ (20-60% de la población total de CD3), células CD8+ (20-55% de laj población total de CD3), CD4+ CD8+ (5-20% de la población total de CD3), células CD25+ (30-65% de la población total de CD3), células HLA-DR+ (5-20% de la población total de CD3), células CD69+HLA-DR+ combinadas (10-55% de la población total de CD3), células CD54+ (50-85% de la población total de CD3), y células CD49d+ (10-60% de la población total de CD3). Además, de la mayoría de los marcadores de activación y emigración anteriormente mencionados son regulados positivamente en comparación con el día 0 o 1 después de la activación in vitro por SEB. Los ratones se trataron desde el día -1 hasta el día 21 mediante administración intraperítoneal de 200 µ? de compuesto o vehículo. Un grupo de control se trató por vía oral con CsA. El efecto del tratamiento con anticuerpo anti-IL2319 se evaluó en un estudio de 21 días a una dosis ip semanal de 10 mg/kg. Ratones tratados con el vehículo (PBS) sirvieron como control negativo. Se administró ciclosporina A (20 mg/kg, por vía oral) una vez al día durante un período de 21 días y sirvió como control positivo. El peso corporal se midió una vez a la semana, empezando 3 dias antes de comenzar el tratamiento. Parámetros de resultado Grosor epidérmico (pm) HLA-DR (epidermis) Ki-67 (epidermis) Citoqueratina 16 (epidermis) Preparación de las biopsias de piel y transplante Se obtuvo el consentimiento informado de todos los donadores de piel. Todos los pacientes adultos fueron diagnosticados clínicamente por un dermatólogo como pacientes que sufrían de soriasis vulgar. Los pacientes no padecían soriasis extensa ni rebasaban una puntuación de PASI de 6. Los pacientes no se sometieron a terapia de luz o cualquier terapia sistémica (por ejemplo, metotrexate, ciclosporina o cualquier terapia dirigida a TNF-a). Los pacientes se aceptaron como donadores si usaban localmente corticosteroides, cuando era necesario, o cremas básicas para impedir la resequedad de la piel. La edad, sexo o duración/historia de la enfermedad no fueron parte de los criterios de inclusión o exclusión. De cada paciente de soriasis se obtuvieron tres biopsias de piel no lesionada (5 mm de diámetro) y aproximadamente 30 mi de sangre. Después de tomar las biopsias de piel y remover la grasa subcutánea, las biopsias de piel se guardaron en tubos estériles que contenían vendajes quirúrgicos estériles humedecidos con solución salina a una temperatura de aproximadamente +4°C. El transporte de la piel y la sangre al laboratorio se efectuó en el transcurso de 7 horas después de la recolección. Células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) se aislaron de la sangre por centrifugación por densidad y se conservaron en frío a -1 0°C. Las biopsias de piel se transplantaron en ratones BNX inmunodeficientes en el panículo carnoso (región posterior del cuello) después de la remoción quirúrgica de todo el grosor de la piel de los ratones. Las biopsias de piel humana reemplazaron la piel de ratón recién retirada y se cubrieron con cinta quirúrgica Op-site (Smith y Nephew, Hoofddorp, Holanda), seguido por cinta quirúrgica regular. Los ratones se revisaron una vez al día con respecto a la integridad de los vendajes. En caso de pérdida o daño del vendaje, inmediatamente se aplicó un vendaje nuevo. Tres semanas después del transplante, las biopsias se integraron bien en el tejido del ratón; mantuvieron todas las características humanas y no sobrecrecieron con el tejido de ratón. Antes de distribuir los ratones aleatoriamente en los diferentes grupos de tratamiento, las biopsias se examinaron y registraron con respecto a su apariencia general, daño, o heridas, y diferencias en el color de la piel de las biopsias que pertenecen al donador. Subsiguientemente solo se incluyeron biopsias intactas y se distribuyeron aleatoriamente en el estudio como se describe arriba. Las biopsias no se incluyeron en caso de daño/herida del injerto, o en caso de que una biopsia que pertenece a un donador difiriera extensamente con respecto al color de la piel. Subsiguientemente, a estos transplantes integrados e incluidos se les inyectaron PBMCs autólogas activadas con superantígeno (véase más abajo). Células mononucleares de sangre periférica de donador Las PBMCs de los donadores se cultivaron durante un período de 48 horas en IMDM (Biowhitaker, Lote No. 2MB0103) suplementado con suero fetal de becerro (10%) y estimulado con 1 pg/ml de enterotoxina B de estafilococo (SEB; Toxin Technology, Florida, EE. UU.; Lote No. 51497B), en presencia de 40 U/ml de IL-2 recombinante humana (Preprotech Inc, provista por Tebu-bio cat.no. 200-02). Las células se cultivaron en placas de cultivo de fondo plano de 24 pocilios (Costar). Después de cultivar durante 48 horas, las células se cosecharon y se lavaron dos veces con PBS que contenía albúmina de suero bovino al 0.5%, y una vez con PBS solo. Las PBMCs se resuspendieron en PBS a 5 x 106 células viables por mi, y se inyectaron 10?µ? por vía intradérmica en los transplantes de piel autóloga para iniciar la* diferenciación soriática anormal. C riocon serva ció n de tejidos de biopsia y recolección de suero Para obtener los tejidos de biopsia humana, se sacrificó a los ratones mediante asfixia con C02. Las biopsias se extrajeron manteniendo adherido un pequeño borde de piel de ratón. Rápidamente después de la disección, las biopsias se incrustaron en Tissue-Tec y se congelaron en nitrógeno liquido para ser almacenadas en recipientes de aluminio marcados. Rápidamente después del sacrificio, se extrajo la sangre mediante punción cardiaca en tubos no coagulados. Las muestras de sangre se dejaron coagular a temperatura ambiente durante 45 minutos. Antes de centrifugar (1400 RPM durante 10 minutos a 4°C), las muestras se colocaron en hielo fundido durante 1 hora. Rápidamente después de centrifugar, los sobrenadantes de suero se recolectaron y guardaron a -80°C.

Evaluación histológica Se realizó tinción histológica en los tejidos crioconservados. Se prepararon secciones transversales diagonales (10 pm), cubriendo todas las capas de la piel (no mostrado: el estrato córneo y la epidermis de la biopsia transplantada están localizadas encima; el tejido murino forma el basamento para la piel humana transplantada).

Tinción con hematoxilina para determinar el grosor epidérmico Tres secciones seleccionadas del centro de la biopsia se tiñeron con hematoxilina-eosina y se evaluaron a una amplificación de 200 veces. Se midió el grosor usando el sistema de procesamiento y análisis de imagen LeicaQWin (Leica Imaging Systems Ltd, versión 2.2a, Cambridge, Inglaterra). El grosor de reborde se midió como un parámetro representativo para el desarrollo de las lesiones. Si no estaban presentes rebordes claros (o inter-rebordes), se dio un valor medio suponiendo que la epidermis es un reborde largo. De cada sección se incluyó en el grosor promedio el resultado de un mínimo de 4 observaciones microscópicas. A partir de esto se calculó el grosor epidérmico promedio ("corregido") por corrección para la amplificación microscópica. Tinción de HLA-DR Dos secciones por biopsia se tiñeron con anti-HLA-DR humano de ratón (antígeno NCL-LN3, Nova Castra, lote 109207) y se evaluaron a una amplificación microscópica de 400x. El número total de células positivas en la epidermis en secciones representativas se determinó y se presentó como el número de células HLA-DR positivas por observación. De cada sección el resultado mínimo de 4 observaciones microscópicas se incluyó en el valor medio [tinciones inmunohistoquímicas epidérmicas y dérmicas de pacientes de soriasis con placa de lesión muestran un aumento de la expresión de HLA- DR, suministrando más apoyo a la hipótesis de que mecanismos inmunológicos desempeñan una función importante en la patogénesis de la soriasis; véase también Gotlieb y otros, J. Exp. Med, 1986].

Tinción de Ki-67 (proliferación de queratinocito) Dos secciones se tiñeron con anti-Ki-67 humana de ratón (BD Biosciences 556003) y se evaluaron a una amplificación microscópica de 400x. El número total de células positivas en la epidermis en secciones representativas se determinó y se presentó como el número de células Ki-67 positivas por mm2. Para cada sección, los resultados de un mínimo de 4 observaciones microscópicas se incluyó el valor medio [KI-67 es una proteína específica del ciclo celular que puede detectar células en división activa; en lesiones de la piel soriática, Ki-67 es un marcador muy específico para la hiperproliferación de queratinocito o epidérmica, que es una característica clave de la soriasis; véase también Wraight y otros, J. Invest. Dermatol, 997].

Tinción de CK-16 (expresión de citoqueratina 16) Una sección representativa se tiñó con anti-citoqueratina 16 humana de ratón (Chemicon, Cat. no CBL273, fecha de caducidad febrero del 2007), y se evaluó a una amplificación microscópica de 400x. La expresión de citoqueratina-16 en la epidermis se determinó de acuerdo con un método de puntuación para evaluar la distribución de CK-16 en una escala de 3 puntos, descrita por Jongh y otros, J. Invest Dermatol 125: 1 163-1 173, 2005. De acuerdo con la escala de puntuación, una puntuación de 0 representa la ausencia de CK-16, una puntuación de 1 representa la distribución remendada de CK-16, y una puntuación de 2 representa una distribución continua de CK-16. Para cada sección de biopsia se evaluó la longitud completa de la epidermis. Las puntuaciones acumulativas e incidencia por grupo se determinaron y presentaron [la regulación de la diferenciación de queratinocito es particularmente importante en la soriasis, y uno de los marcadores importantes de la piel hiperproliferativa y soriática en diferenciación es la citoqueratina 16; véase también Bigliardi y otros, J. Invest. Dermatol, 2000]. Análisis estadístico Se realizaron análisis estadísticos básicos de la siguiente manera: la significancia de las diferencias entre todos los grupos de tratamiento se trató usando análisis de varianza (ANOVA). Cada ANOVA significativa fue seguida por pruebas LSD post hoc (diferencia menos significativa), para determinar la significancia de la diferencia entre cada grupo de tratamiento y el grupo de control. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando el programa de software estadístico SPSS 1 1.5 para Windows (SPSS Inc., Chicago, Illinois, EE. UU.).

Interpretación de los valores de p: • p< 0.05 indica diferencias estadísticamente significativas · 0.05 < p < 0.10 se considera como una tendencia • p > 0.10 se considera no significativo Los ratones tratados con PBS se presentan como "vehículo". Los ratones tratados con 20 mg/kg de ciclosporina A se presentan como "CsA (20 mg/kg)". Transplante Para este estudio, 24 pacientes con soriasis donaron 3 biopsias de piel no lesionada y de 26 a 30 mi de sangre. De esta manera, se transplantó un total de 72 biopsias. Tres semanas después del transplante, 1 1 transplantes se consideraron inadecuados para su inclusión en el estudio. Por lo tanto, podría incluirse en esté estudio un total de 61 ratones (85%). Para los criterios de aleatorización e inclusión véase también "2.2 Diseño de estudio" y "2.5 Preparaciones de las biopsias de piel y transplantes". Debido a la tinción basal (incluso después de volver a teñir secciones nuevas de tejido fresco), algunos de los portaobjetos teñidos para HLA-DR no se pudieron evaluar. Los controles de tinción no mostraron irregularidades (véase más abajo) y desafortunadamente no hay explicación de esto. Los controles que se usaron fueron una sección de tejido de referencia que mostró resultados similares como en experimentos previos, una sección de tejido de referencia de piel con lesión que mostró la expresión de HLA-DR correspondiente como en los experimentos previos, y finalmente, por portaobjetos histológicos, se incluyó una sección de tejido con un control de anticuerpo de isotipo lgG2b que no mostró resultados falsos positivos ni alta tinción basal. Características del modelo de prueba La evaluación histológica de los ratones tratados con vehículo, 21 días después de la inyección de PBMCs activadas por SEB, mostró un grosor de epidermis promedio de 176.8 ± 28.1 , 29.7 ± 8.0 de células Ki-67 positivas por mm2 en la epidermis, 14.9 ± 7.1 de células HLA-DR positivas por mm2 en la epidermis, y una puntuación acumulativa de 6 para la expresión de CK-16 en la epidermis. El tratamiento con CsA resultó en una reducción significativa del grosor epidérmico a 105.5 ± 1 1.3 ym (p=0.003) en comparación con ratones tratados con vehículo. Estos resultados corresponden a una reducción de 40% en comparación con el vehículo. El número de células Ki-67 positivas disminuyó significativamente a 15.6 ± 4.3 por mm2; p=0.027. El número de células HLA-DR positivas disminuyó a 9.6 ± 4.6 por mm2, pero este efecto no alcanzó significado estadístico. La expresión de CK-16 disminuyó a una puntuación acumulativa de 3, pero esto no alcanzó significado. Ninguno de los tratamientos mostró un cambio significativo de peso corporal en comparación con el vehículo. Efecto de tratamiento con anticuerpo Grosor epidérmico: El tratamiento con anticuerpo anti-IL23p19 mostró una supresión significativa del engrosamiento epidérmico (120.0 ± 17.4 pm) a una dosis de 10 mg/kg (p=0.020). Ki-67: El tratamiento ip con anticuerpo antí-IL23p19 a una dosis de 10 mg/kg resultó en una supresión significativa de la proliferación de queratinocito (p=0.010).

HLA-DR: El tratamiento no estuvo asociado con supresión significativa de HLA-DR. CK-16: Aunque la expresión de CK-16 estuvo asociada claramente con un efecto inhibidor después de tratamiento con CsA y el anticuerpo anti-IL23p19, el tratamiento no alcanza significado estadístico.

Conclusiones En este estudio, el anticuerpo anti-IL23p19 administrado por vía intraperitoneal, una vez a la semana a una dosis de 10 mg/kg, se evaluó con respecto a su efecto sobre el desarrollo de la soriasis en la piel no lesionada de pacientes de soriasis transplantada sobre ratones inmunodeficientes. El tratamiento se inició un día antes de la inyección de las células T autológas activadas y continuó hasta 21 días después de la inyección de PBMC. El tratamiento con PBS (vehículo) sirvió como control negativo. La ciclosporina A (20 mg/kg, oral) sirvió como control positivo. Se evaluó el peso corporal, grosor epidérmico, la proliferación de queratinocitos (células Ki-67 positivas), puntuación de citoqueratina 16, y el número de células HLA-DR positivas. El tratamiento con CsA suprimió significativamente el engrosamiento epidérmico y la proliferación de queratinocito (células Ki-67 positivas) en 40% (p=0.007) y 53% (p=0.027), respectivamente, en comparación con el control de vehículo. El tratamiento con anticuerpo anti-IL23p19 a 10 mg/kg mostró un efecto significativo sobre la supresión de engrosamiento epidérmico en 32%, y la proliferación de queratinocitos (Ki-67) en 41 %, en comparación con el control de vehículo. Ninguno de los tratamientos mostró inhibición significativa de la expresión de HLA-DR ni CK-16. La falta de eficacia de CsA, o cualquiera de los compuestos sobre la expresión de HLA-DR podría estar asociada con una actividad inmunológica insuficiente en general, determinada por la expresión de HLA-DR en el momento de sacrificar a los ratones, 21 días después de la inyección de PBMC. En comparación con estudios realizados anteriormente, los resultados muestran menos expresión de HLA-DR sin una explicación sustancial. Además, ninguno de los compuestos mostró un efecto sobre el peso corporal. El peso corporal se evaluó en vista del bienestar del animal. La pérdida de peso o inhibición de crecimiento es un efecto secundario común del tratamiento murino con CsA o agentes ¡nmunosupresores en general. Todo junto, el tratamiento con el anticuerpo anti-IL23p19 parece una propuesta prometedora en el tratamiento de la soriasis.

CUADRO 1 Especificidad de unión de Fabs candidatos CUADRO 2 CI50 de Fabs candidatos en la prueba de hrlL-23/hlL-23R MOR0 # CI50 [nM] 4083 4.6+/-3.9 4086 Inhibición incompleta 4185 280 4190 4.8+?2 4205 38 4217 16 4235 190 4491 10 ~ 50% inhibición 4647 2.1 4649 0.2+/-0.2 4651 36 4655 286 4658 0.7 IL-23R-Fc 1.8+/-1.8 CUADRO 3 Caracterización de los anticuerpos parentales en un formato de mAb mAb Unión de IL-23 Pruebas bioquímicas de la Prueba de pSTAT3 Bioensayo Prueba de producción de IL-17 inducida por IL- unión del receptor de IL-12 en 23 NK92MI MOR# Especificidad IL-12/IL- IL-23/IL- IL-23/IL- Resultados a la IFNg en Neutralización Neutralización Neutralización subunidad hrll-23 12Rb 12Rb1 23R concentración células de rlL-17 de IL-23 de indicada NK92MI humana nativa IL-23 ciño nativa 4083 (k) p19 - - + +/- at10 - + + + +a 20 4190 (k) p19 - - + + a 10 - + + + 4649 (?) p19 - - + +/- a 1 - + + + + a 10 4658 (?) p19 - - +/- -/+ a 10 - -/+ + + 4205 p19 - - -/+ + a 10 N/d - N/d N/d — 4217— P19 - a 10 N/d - -/+ - N/d - N/d- 4185 P19 - - -/+ -a 7 N/d - N/d N/d 4235 P19 - - -/+ -a 10 N/d - N/d N/d • i 4090 P19 - - - N/d N/d - N/d N/d 4647 P19 - - +/- -a 10 - - N/d N/d 4491 P19 - - +/- -a 10 - - N/d N/d 4651 P19 - - +/- -a 10 - - N/d N/d 4085 ?19· - - - - a 3 - - N/d N/d 4086 P19* - - - - a 5 N/d +*** N/d N/d 4655 P19* - - - - a 10 - +*** N/d N/d 4193 IL-12/IL-23p40 - - -/+ - a 6 + + N/d N/d 4201 IL-12/IL-23p40 - +, sin -/+ N/d + + N/d N/d titulación 4704 IL-12/IL-23p40 ·/+" */+ -/+ + a 10 + + N/d N/d Símbolo Descripción Sin inhibición -/+ Inhibición ligera +/- Inhibición incompleta, débil + Inhibición * No se une a rhlL-23 enlazada sin maca de His (de R&D Systems) Inhibe mejor IL-12 R&D que IL-12 CNTO *** Causa muerte celular a concentración alta n/d No realizado CUADRO 4A Secuencias CDR de región variable He de anticuerpos candidatos CUADRO 4A (Continuación) Todos los anticuerpos expresados como Fabs tienen Q en el residuo 3 en Vh, mientras que cuando se expresaron como mAbs, la mayoría tenían E en el residuo 3. **X, es D o S; X2 es S, V, D, o T; X3 es N, S, o G; X4 es Y, W, T, H, V, S, o A; X5 es , D, R, K, o W !! Z, es G, I, o L; Z2 es I o S; Z3 es I, P, N, o D; Z4 es P, G, o A; Z5 es I, M, P, T, H, N, o V; Z6 es F, I, G, o L; Z7 G o I; Z8 es H, Y, N, o G; Z9 es A o T; Z10 es N,.W, o Y ++a, es S o A; a2 es T o G; a3 es P o L; a4 es S o N; a5 es S, M, o L; a6 es I o V ##b, es T, F, D, o S; b2 es S, I, A, T, R, o L; b3 es N, T, L, S, o G; b4 es T, Y, S, o I; b5 es P o L; b6 es F o P CUADRO 4B Secuencias CDR de región V Le de anticuerpos candidatos VL L-CDR1 L-CDR2 L-CDR3 Comentarios Clona # (SEQ ID NO:) (SEQ ID NO:) (SEQ ID NO:) 4083 3 ASQSVLGNYLA GASSRAT (52) HQYGSISTT (58) Acierto primario (46) 5267 QQYSHLLIT (59) Maduración de afinidad 5268 QQYSHISLT (60) Maduración de afinidad 5269 QQFAHILLT (61) Maduración de afinidad 4190 3 RASQSVSSNYLA YASRRAT (53) QQTSNTPFT (62) Acierto primario (47) 4190tv QQTSNTPFT Más sustituciones E1 & V86 5029 QQFITYLPT (63) Maduración de afinidad 5030 QQDALSPFT (64) Maduración de afinidad 5031 QQDRGTPFT (65) Maduración de afinidad 5032 QQSLNIPFT (66) Maduración de afinidad 5057 QQDTSSPFT (67) Maduración de afinidad 4190x QQbjb2b3b,b5b6FT## Predicha (68) 4205 ?1 SGSSSNIGSYYVN GNTHRPS (54) QTYASLGPGEV Acierto primario (48) (69) 4217 RASQSIFYNLA GASNRAT (55) QQYSSEPVT (70) Acierto primario (49) 4649 ?1 TGSSSNIGSGYDVH GNSKRPS (56) SSWT- - PSSW Acierto primario (50) (71) 5058 SSWTDTPNMIV Maduración de (72) afinidad 5059 ASWTDGLSLW Maduración de (73) afinidad 5059us ASWTDGLSLW Más sustituciones Q1 , S2 4649X aiSWTDa2a3a4a5a6V+ Predicha + (74) 4658 ?2 TGTSSDVGGYNSVS SVSSRPS (57) SSYDTNKPL Acierto primario (51) (75) 5060 GSYDVYGRFYV Maduración de (76) afinidad 5061 SSYYFYLQRIV Maduración de (77) afinidad 5062 QTYYFSYSGPV Maduración de (78) afinidad 5063 GSWDPIFSYEV Maduración de (79) afinidad CUADRO 4C Anticuerpos producidos, purificados y evaluados Nombre VH VL Fab*" MAb* Comentarios de Ab 4083 4083 4083 X X 5028 5028 4083 X X 5267" 4083 5267 X (en progreso) 5268" 4083 5268 X (en progreso) 5269" 4083 5269 X (en progreso) 4190 4190 4190 X X 5033 5033 4190 X 5034 5034 4190 X X 5036 5036 4190 X X 5037 5037 4190 X 5038 5038 4190 X X 5040 5040 4190 X 5040u,tv 5040 4190tv X Retrosustitución Vh-Q3 en mAb 5029" 4190 5029 X 5030" 4190 5030 X 5031 " 4190 5031 X 5032" 4190 5032 X 5057" 4190 5057 X 4205 4205 4205 X X 4217 4217 4217 X X 4649 4649 4649 X X 5041 5041 4649 X X 5042 5042 4649 X X 42-58 5042 5058 X Par 5058 VL con VH que carece de sitio de glicosilación de CDR2 42-59 5042 5059 X Par 5059 VL con VH que carece de sitio de glicosilación de CDR2 5043 5043 4649 X X 5044 5044 4649 X X 5045 5045 4649 X X 45-58 5045 5058 X Par 5058 VL con VH que carece de sitio de glicosilación de CDR2 45-59 5045 5059 X Par 5059 VL con VH que carece de sitio de glicosilación de CDR2 CUADRO 4C (Continuación) * Excepto como se indica en la columna de "comentarios", posición 3 en la cadena pesada fue Q en los Fabs y E en los mAbs. ** Las cadenas ligéras kappa de afinidad madura de 4083 y 4190 contienen una sustitución T a V con respecto a los progenitores en FW3 (FAVYYC). V es un residuo de linea germinal en esta posición. # Varios Fabs enlistados como "afinidad madura" mostraron algo de agregación durante la purificación y por lo tanto no se evaluaron. Se evaluaron anteriormente como aciertos como muestras crudas.

CUADRO 5 Caracterización de Fabs deiafinidad madura: especificidad, neutralización del receptor y afinidad CUADRO 6 Caracterización de Fabs de afinidad madura: especificidad, neutralización dé receptor y afinidad CUADRO 7 Caracterización de anticuerpos de afinidad madura en formato de mAb: Inhibición de la lproduccion de IL-17 mAb Cl50, ug/ml 5042 0.00127 5045 0.001396 5040 0.002641 5058 0.002847 5041 ! 0.003007 5054 0.003227 5053 0.00493 5059 0.01062 5044 0.01414 5043 0.01439 5049 0.01616 5048 0.01624 5052 0.0178 5047 0.02342 5050 0.02766 5038 0.02815 5046 0.04281 5029 0.04907 mAb23A 0.05415 5030 0.06458 5051 0.0663 5055 0.09155 5056 0.09198 5028 0.1039 5057 0.1 103 5039 ; 0.1606 5036 0.1702 5032 ! 0.1716 5034 0.1854 5063 0.1981 5062 0.1989 5031 0.2149 4190 0.218 4649 0.2758 5033 j 0.2834 5061 i 0.3087 5037 0.3364 4083 ! 1.395 4658 1.956 Inhibición de la unión de hrlL-23 a la proteína de fusión IL-23R-Fc. Valores de CI50 de las curvas de titulación. Los mAbs (véase el cuadro 4C) se enlistan en orden de potencia decreciente. Los anticuerpos maduros se agrupan de acuerdo con sus progenitores respectivos: rosa (5028 es de 4083); (5040, 5038, 5029, 5030, 5057, 5036, 5032, 5034, 5033, y 5037 están con 4190); (5042, 5045, 5058, 5041 , 5059, 5044, 5043, 5046, y 4083 están con 4649); (5054, 5053, 5049, 5048, 5052, 5047, 5050, 5051 , 5055, 5056, 5039, 5063, 5062, y 5061 están con 4658). #MAb 23A es un mAb de referencia anti-IL-23 humano de murino.

CUADRO 8 Secuencias de mAbs IL-23p19 iniciales y sus derivados maduros y modificados por ingeniería Familia MOR04083 (SEQ ID NOS : 80 & 81) i 117 4083 Yh (1) Q QL QSGAEVKKPGSSWVSOtAGCXjTrSFra SWVBQAPGQ^ Y MELSSLB BE D T AVY Y CARDIYAGMDVWGQGT IiVTV SS 5028 Vb U) QV0LVQSGAE\7KKI¾66VELVSCKA£GGTFSNYAISW\mQ yf£B LS SLRSEDTAVY YCARD I YAGMD WGQG T LVTVSS (SEQ ID NOS: 82-85) 1 108 ao83 V¡ (i) DIVLIOSPATLSlSPGERAILSCT^SQSVLGfriIAÍTOQOKPGQAPM.ÍlYGASSRATGVPARFSGSGSGTDFTIjTiaSL EPEDrAVYICHflYGSlSTTFGQGTKVEIK 5268 Vk (l) DIVlTQSPArLSI^PGERATLSCRASQSVl^ ^IjAWYQQKPGQM'I iLIYGASSRATGVPARFSGSGSGIDFTLTISSL EPEDFAVYYCqQy.hISLTFGQGTKVB3K 5267 Vk (1) DIVLTQSPATLSLSI^RATLSCWVSQSVLGiraAWYQQKPGWPRlLIYGASSRATGVPARrSGSGSGTDFTlTISSL BPEDFAVYYCqQYshlilTFGQGrKVBIK 5269 Vk (1] DlVT,TQ3PATLSLS->GERATLSCA¾6QSVI£híYto^ EPEDFAVYTfCqQf ahí I1TFGQGIKVBIK Familia MOR04190 (SEQ ?? NOS: 86-92) i 127 4190 Vh (1) Q^LVQSGAEV CKPGSSVI /SCKASGGTFSS-mSWyR^ Ytffi L S S LRSEDTAVY YCARSKKGHY €GW T YPI ÍMFOLWGCíGTI: VTV55 5035 Vh (1) 1 QVQLVQSGAEVKHPGSSVKVSCKASGGTFS SNYI SWVRQAPGQGbFWMGi 11 PpiGn ?>· Y QKFQGSVT J. TA DES TS TA YMLSSLRSEIWAVTfYCARSRRGKyGGMTVPT^iMFDLWGClGTLVTVSS 5G40 V (1) QVQTjVQSGAEWKPGSSVKVSCRASGGTFSSVyiSWVRQAPGQGIiEWM^ YWELSSLRSEDJAV7YCA-H3KKSKYGGMTYPI- MFDL'/JG¿GrLVTVSS 5036 Vh |1) QVQI,VQSGAEAWXP5SSVKV3CKASGG"FESN'YI5WV1{QAI;GQGIJEWMG-£na lGgtw_ AQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAV^YCARSKK^^ 5G34 Vh II) QVQbVQSGAEV«5PGSSVKVSCKASGGTFSS-VyiSWVRQA?GQ^ YKETiSSL SEDTAWYCAHSX SMYGGWTYPLV!KFnLWGQGTLVTVrjS 503fi h (X) QVQ0VQSGAEVKKPGSSVKVSC A3GGT?SSNYISW\/1¾^ Y^LSSLSSEDTAVYYCARSr-aGMYGGWrYPU -IFDLWGQGTI.V VSS 5037 h (1) QVQIA¾SGABVKKFGSSV10A3CKASGGTFSS mSWW^ yKELSSLHSEDTAVYYCARSK SMYGGWrYPLM-lFDLWSQGTI.V'lVSS CUADRO 8 (Continuación (SEQ ID NOS: 93-SO) ioe 4190 Vfc íl! PIVLtCSPA.TLSIS;G5RATÍSCRA;C!SySSM7L¾ SPEDFATYYCCQrSNTPr^FGCGTKVF-IK OlSO' k !L) Er/LTCSPAILSLSPG£IUi?lSCRAcQSVSSNY-JWY^^ 3PEDFAvr.CQQTSNTPr*rPGC'2T VEIK 3029 Vk (1! DrVItOSPATLSlE?GEPATLSCJ 5 SVSSNYIJiWyC<)KPGCAPRr,L.T YaE3<ATGVPArvFSG5GSGTDrrLTISSl-EP3 DFftvJYCCQf i t y lpTFGQGT VE IX 5330 Vi. (1) DI^TCSPArLSLS?GEjyTlSCFAS0S 55NyLAWyCQ reQA? Ll.I YA£í®ATG !?AKPS SGSGTDFTI.TI SSL SPEDFA-wX'/COQialSPFTFGQGT VEIK 5-03I Vk (1) nIVLVC3PAl SLSPGeRATl·SC?SQSV55NY]AK?G0KPGCA^ B?F,DFAvYYCOQ(lrgl'P>"I'PGOGi-KVEÍ 3032 Vk (l) DrVLTG": PATLSLSPGERATI SCRASQ3VSSH2IAKYCQ PG<}A?',U.LI ? .ASHPATGVPARFSGSGSSTDFriTI SSL 3 PE DFAvYYCQQs I i PF FGCG'i' Vi: IK MOR04205 (SEQ ID NO: 99) 116 4205 Vh (1) (SEQ ID NO: IDO) J. 110 4203 VI (1) DI VMü?gSV5GA?G3RVTISCSgj^SjT gg Y^TOYQQLPGTAPKI,!.! YGMTHRPS SVPDRFSGSK5G TSASLAI TGI> CSEDEADY YCQ-'YASLGPGEVrGGGTtLTVL MOR04217 (SEQ ID NO: 101) 1 121 4217 Vh (i) QVQLVESGGGLVQFGG£JjRL5CAASGFT!T£i^YW T JVRQ PC^ YI.0mlSLP^.EDTAV Y nRGrrW5rGhfYFAMKGQGTI,VT 3S (SEQ ID NO: 102} i 107 4217 Vk (i; DIVI<TQSPATLSLSira J>TLSCPASQSÍ^^ P3DF¾TY:CCC!QYSSE.PVTFGQGTKVEIft CUADRO 8 (Continuación) Familia MOR04649 (SfíQ ID NOS: 103-112) 1 117 4649 Vh (1) QVQLVQSGAEVKKPGKSI^SCKG3GYSF5^ YLCHSSLyASDT?^. YC. RWY¾PFllVWGGGrLV? .Se 4£49d Vh (1) QVOL QSGAZWKFüESLKISCKGSr -IFSNYWXCW RCHPGKGiEKMGra OPSNSYTdYSPSFQCQVT 13ADKSISTA YICKSSLXXSDTAJíYYCJü^íIYYKPFtíVííGQGTLXnrVSS 464Sr Vh <1) QVQLVQSG/üiVKKF^ESLKISCKGS ySFSNYWIGWVRCMPGKj^ YI¾WSSLKASDIAMYYCA5.WYY PFDVWGQGXLVTVSS 4649r" Vh (1) eVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSXYWIGíF/ROHPG SL yLQWSSLXASDTAMYYCAÍ JYYKPFDVWC¾GTLVTVSS 5046 Vh (1) QVQLVQSGAÍVXXPGESLKI SCKGSGY3 FSNYV IGJVRQMEGKGtEWMGI I DPVDSul' Y S P3FQGQVT IS ADXS IS'i' A WWSSLKASDTAMYYCAR YYKPFDVWGQGTLVTVSS S044 h ¡i.) QVQlVQSGAEVKKPGESL:<I5CKGSGYS?£lÍYKIGfVRaK?GKGLE5MGIlGPSgrStrwYñ?5F{K;QVTXSADKSIS^A YL3 SSLKASDTA YYCA¾WYYKPFDVWSQGTLVTVSS 5043 h ¡1) QVQLVQSGAEV KPSF^lKISCKGSGYSFS^^IGW'v^O PGKGLEW GflsPdgSh^ys't'SFQGQ^TISADKSIS'rA Yr.QWSSTjKASD AMYYCARWYYKPrD WGQGnj r SS 5 y 41 Vh (I) QVQl-VQSGAEVXXPGESl^I SCKGSGYSFSWY I GWraO^ VLQ SSLKASD AMY yCARWyyKPFCVKGQGTLVTVSS 5042 Vh (1) Q QL QSGAE KKPGESLKISCKGSG SFSimUGvmU-MPGK^ Y LCWS ÜIi ASDXAM Y Y CARWYY p FDVWGCG TLVT S S 504. r; Vn (1J QVQLVQSGAE\¾KPGESLXISCKGSGYSrSNTíWIGW^ YIjQKSSL?ASD?AMYYCAKWYYKPFDV GQGTLVTV5S sitio de glicosilación de consenso N-enlazado en 4649 Vh (SEQ ID NOS: 113-116) 111 4649 VL (1 ) l?:i.VÍTOPPSVSGAPGQRVTrSCTGSSSMIGSGYDVHWYQCLPGTAPKLLIYG SK¾PSCVPURFSGSKSGTr,AS.lJ.lÍG LQSSDEAEY V SSWT— PSSVVFGGGTiajTVX 5353 VL (l Dr^l^'QPPSVSGAPGORVTISCTGSSSlJIGSGYDVHWyXJLPCTAPSLLIYGNSKRPGGVPD FSGS SG'rSASLAITG LOSEDEADYyCSSVITdtPrcmiVFGGGtXLTVl, 5059 VL (1) DIVLTQl'L'SVSGAPGQRVT I SCTGSSSMSSGYDVHWYQJLPGTAP LL YGNSKR-PSGVPDRFSGSKSG'í'SAoLAI TG LQS2DEADYYCar>WTdgl5.lVVTGGG?KITVTj 5059o5VI (1! QSVLTOL'L'SVSGAFGQRVTISCTGSSSNI^SG DVnWY QLPGIAPriLIÍGNSKRPSG^/PDRFSSSF^GTSASLAITG LQSEDEADYYCaS Tdg.'i.SlWFGGG-i'KLTVL CUADRO 8 (Continuación) Familia MOR04658 (SSQ ID NOS: 117-127) 1 5053 Vh (1) QVQLVESGSSLVQíGGSLUkSCAAEGF i'FSS FGMSWVRQAI'GKGL-EWVSNI ehkyt. sy tTYYAaSVKGR ??? SRDUSKN TLYLQ lNSLRAEDTAVryCARYWGTPyLMQFC WGQGTLVTVEE 5039 ??? (1) QVQLVESGGGLVOPGGSLP-LSCAASGPTPSSPGMSWXmQAPG GLEKVSNIehkylnyafyyAaSWG FTISBDNSKN TLXLQM SLRAE DrAVYrCARy GTPyiJ-lQFDIJWGOGTLVTVS S 5055 Vh 11) QVQl ESGGGL CPGGSLRLSCAASGFTrsSPümrmCAPG^^ TJjYLQMNSI-RAECIAVYyCARYWGTPYIiMQFDlJWGCG TLVTVS5 5056 Vh (1) QVQLVESGGGLVQPGGSLMSCAASGFTFSSFGMS X^CAPGKGLElWSGlehlcylsyaiYYAagVKGHFTlSRDN-SKK TLyXQWSbRAEDrAWYCARYWGTPYIuQFDllWGQGTLVTVSS 5Ü54 (1) QVQIAmSGGGLVQPGGSUUjSCAASGFTFSSFG&SWVRQAFGKGLEW^ ^LY) ^ñI-RABD?AVYya¾H-YWG?PYLM0?DNWGQ3TI T SS (SEQ ID NO: 147) 5047 Vh (3) QVQrATJSGGGTjVOPGGSLRLSCAASGFTFSSFGMS RQAPGKGLEWS ^^ RABnTA YyCAJlY GTPyL QFDHWGQGTL TVSS (SEQ ID ÍIOS: I2P.-1.12) i 1LI 4658 VL (i) DIALTQPASV!jGSPGQSIWSCTOrSSDyGGyW^^ LQAE PZAjyyCSSYD'rMKPLWFGGGü' L'i'VT- 5061 VL (I) DXJ -VQPASVSGSPGQSITI5CT ?SSDVG yNSVSWyQQHPG APKI.MiySVSSR?SGVSMRFSGSK5GKTASLriSG LQAE DEA DYYCSS Yyí ylqriWGGGTKJVWJ. 5062 VL (i; DI? ?QPASVSGSF<KSITISCTGTSSI)VGGyN5VSWyCQHP:;KAPK¾Kry.3VSSRESGVSN FSGSK£G>fTASITr5G LQ7-8D2ADyyCq yyfs e yGGG KL? L 5060 VL (1) DIÍ-LTQP SVSSSPGQEITISr.TGTRSn G y>~SVr>HYQ^ LOAEDEADl'yCgSYDvygrf FGGGl'KLTVL 5063 VI (1) DIAL?QPASVSGS GQKI?I5CTGTSSD GGYySVSW CQKPGyJU^^ LQ/iEDEADyyCgSvrpif syfiVFGGGT'ÍT.l'VL CUADRO 9 Secuencias de nucleótidos IL-23 p195040Q,tv VH-GCE (SEQ ID NO:133): (la secuencia de aminoácidos de VH es 5040Vh) Q V Q L V C S S A E V K ? G S S CAGGTGCA3C TGGTGCAGTC TGGGGCTGAG GTGAAGAAGC CTGGGTCCTC GTCCACGTCG ACCACG CAG ACCCCGACTC CAC 1CTTCG 3ACCCAGGAG CDR1 - V K V S C K A S G G I T S S N Y I GGTGAAGGTC TCCTGCAAGG C7TCTGGAGG CACCTTCAGC A GCAA ACA CCACTTCCA3 AGGACGTTCC GAAGACCTCC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT • S W V R Q ? P G Q G I> B Vi ? G I TCAGCTGGGT GCGACAGGCC CCTGGACAAG GGCTTGAGTG GATGGGGATC AGTCGACCCA CGCTGTCCGG GGACC GTIC CCGAAC CAC CTACCCCTAG CD 2 S P G T G I N A Y Y A Q K F Q G R AGCCCTGGCA CCGGTATCAA CGCATACTAC GCACAGAAGT TCCAGGGCAG TCGGGACCGT GGCCATAGTT GCGTATGATG CGTGTCTTCA AGGTCCCGTC • V T I T A D B S T S T A Y M E 1. S AGTCACGATT ACCGCGGACG AATCCACGAG CACAGCCTAC ATGGAGCTGft TCAGTGC AA TGGCGCCTGC TTAGGTGCTC GTGTCGGATG TACCTCGACT CDR3 • S L R S E D T A V Y Y C A R S GCAGCCTGAG ATCTGAGGAC ACGGCCGTGT ATTACTGTGC GAGAAGCAAG CGTCGGACTC TAGACTCCTG TGCCGGCACA TAATGACACG CTCTTCGTTC CDR3 K G M G G W T Y P L M M F D L W AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG TTCCCGTACA TGCCGCCGAC CTGGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C CCCGGTCCCG TGGGACCACT GG ACTCG'i'C G CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p195040° VH-HCO (SEQ ID N0134): (la secuencia de aminoácidos de VH es 5040Vh) Q V Q L V Q S G A S V K P G S S · CAGGTGCAC-C TGGTGCAGAG CGGCGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCAGCAG GTCCACG CG ACCACGTCTC GCCGCGGCTC CACTTCTTCG GGCCGTCGTC CDR1 • V K V S C ? S G G T F S S N Y I · CGTGAAGGTG AGCTGCAAGG CCAGCGGCGG CACCTTCAGC AGCAACTACA GCACTTCCAC TCGACGTTCC GGTCGCCGCC GTGGAAGTCG TCGTTGATGT • S W V R Q A F G Q G L E W M G I TCAGCTGGGT GCGCCAGGCC CCCGGCCAGG GCCTGGAGTG GATGGGCATC AGTCGACCCA CGCGGTCCGG GGGCCGGTCC CGGACC CAC CTACCC3TAG CDR2 S P G T G I N A Y Y A Q K F Q G R -AGCCCCGGCA CCGGCATCAA CGCCTACTAC GCCCAGAAGT TCCAGGGCCG TCGGGGCCGT GGCCGTAGTT GCGGATGATG CGGGTCTTCA AGGTCCCGGC • V T I T A D E S T S T A Y M E L S -CGTGACCATC ACCGCCGACG A3AGCACCAG CACCGC TAC ATGGAGCTGA GCACTGGTAG TGGCGGCTGC TCTCGTGGTC GTGGCGGATG TACCTCGACT • S L R ? ? ? T A V Y Y C A R 3 K GCAGCCTGCG CAGCGAGGAC ACCGCCGIGT ACTACTGCGC CCGCAGCAAG CG CGGACGC STCGCTCCTG TGGCGGCACA TGATGACGCG GGCGTCGTTC CDR3 K G M Y G G W T Y P L M M F D X. W · AAGGGCATGT ACGGCGGCTG GACCTACCCC CTGATGATGT TCGACCTGTG TTCCCGTACA TGCCGCCGAC C GGATGGGG GACTACTACA AGCTGGACAC GGGCCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG C CCCGGTCCCG TGGGACCACT GGCACTCGTC G CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p195040QEV VH- O (SEQ ID NO:135): (la secuencia de aminoácidos de VH es 5040Vh) Q V Q L V Q 3 G A E V K P G S S CAGGTGCAAT TGGTTCAGTC CGCGCGGAA GTGAAAAAAC CGGGCAGCAG GTCCACGTTA ACCAAGTCAG ACCGCGCCTT CACTTTT7TG GCCCGTCGTC CDR1 ; V K S C K A 3 G G T F S S N Y I CGTGAAAGTG AGCTGCAAAG CCTCCGGAGG CACTTTTTCT TCTAATTATA GCACTTTCAC TCGACGTTTC GGAGGCCTCC GTGAAAAAGA AGATTAATAT • S W V R Q A P G Q G L E W M G I 101 T'i'TCTTGGGT GCGCCAAGCC CCT3GGCAGG GTCTCGAGTG GATGGGCATT AAAGAACCCA CGCGGTTCGG GGACCCGTCC CAGAGCTCAC CTACCCGTAA CDR2 5 P G T G I N A Y Y A Q K F Q G R · 151. TCTCCTGGTA CTGGTATTAA TGCTTATTA? GCTCAGAAGT TTCAGGGTCG AGAGGACCAT GACCATAATT ACGAATAATA CGAGTCTTCA AAGTCCCAGC - V T 1 T A D E S T S T A Y M E X> S -201 GGTGACCATT ACCGCGGATG AAAGCACCAG CACCGCGTAT ATGGAACTGA CCACTGGTAA TGGCGCCTAC TTTCGTGGTC 3TGGCGC A TACCTTGACT • 3 L R S E D T A V Y Y C A R 3 K 251 GCAGCCTGCG TAGCGAAGAT ACGSCCGTGT ATTATTGCGC GCGTTCTAAG CGTCGGACGC ATCGCTTCTA GCCGGCACA TAATAACGCG CGCAAGATTC CDR3 K G Y G G T Y P L K M F. D L W -501 AAGGGTATG ATGGTGGTTG GACTTATCCT CTTAIGATGT TTGATCTTTG T C CC A ACA TACCACCAAC CTGAATAGG& GAATACTACA AACTAGAAAC - G Q G T L V T V 5 S 351 GGGCCAAGGC ACCCTG3TGA CGGT AGCTC A CCCGG TCCG TGGGACCACT GCCAATCGAG T CUADRO 9 (Continuación) IL-23p195040' VK-HCO (SEQ ID NO:136): (la secuencia de aminoácidos de VK es 4190 ) B 1 V L T Q S ? A T L S L S P E " 1 SAGATCGTGC TGACCCAGAG CCCCGCCACC CTGAGCCTGA GCCCCGGCGA CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGGCGGTGG 3ACTCGGACT CGGG3CCGCT CDR1 • R A ? I. S C R A 3 Q S V S S 11 Y L · i GCGCGCCACC CTGAGCTGCC GCGCCAGCCA GAGCGTGAGC AGCAACTACC CG GCGGTGG GACTCGACGG CGCGGTCGGT C CGCACTCG TCGTTGATGG • A W Y Q Q P G Q A P R l> L I Y 1 GGCCTGGTA CCAGCAGAAG GCCGGCCAGG CCCCCCGCCT GC GAl'CTAC ACCGGACCAT GSTCGTCTTC GGGCCGGTCC GGGGGGCGGA CGACTAGATG CDR2 Y A 3 R R A T G V P A H F S G S G · .1 TACGCCAGCC GCCGCGCCAC CGGCGIGCCC GCCCGCTTCA GCGGCAGC3G ATGCGGTCGG CGGCGCGGTG GCCGCACGGG CGGGCGAAGT CGCCGTCGCC " S G T D F T L T 1 S S 1» E P S D F · 1 CAGCGGCACC GAC TCACCC TGACCATCAG CAGCCTGGAG CCCGAGGACT GTCGCCGTGG CT'SAAGTGGG ACTGGTAGTC GTCGGftCCTC GGGCTCCTGA COR 3 • A V Y Y C Q Q T S T P ? T F G 1 TCGCCÜTGTA CTACTGCCAG CAGACCAGCA ACACCCCCTT CACCTTCGGC AGCGGCACAT GATGACGGTC GTCTGGTCGT TGTGGGGGA GTGGAAGCCG Q G T K V E I K 1 CAGGGCACCA AGGTGGAGAT CAAG GTCCCGTGGT TCCACCTCTA GTTC CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p195040QEV V -HCO (SEQ ID NO:137): (la secuencia de aminoácidos de VK es 4190EV) F. I L T Q S F A T L S 1, S P G B - 1 GAAATTGTGT GACACAGTC TCCAGCCACC CTGTCTTTGT CTCCAGGGGA CTTTAACACA ACTGTGTCAG AGGTCGGTGG GACAGAAACA GAGGTCCCCT CDRI • R A T L S C R A 3 Q S V S S N Y L - SL AAGAGCCACC C CTCCTGCA GGGCCAGTCA GAGTGTTAGC AGCAACTACT TTCTCGGT3G GAGAGGACG7 CCCGGTCAGT CTCACAATCG TCGT GATGA - A W Y Q Q P G Q P R L L I Y 10 J TAGCCTGGTA CCAACAGAAA CC GGCCAGG CTCCCAGGCT CCTCATCTAT ATCGGACCAT GGTTGTCTTT GGACCGGTCC GAGGGTCCGA GGAGTAGATA CDR2 Y S R R A T G V ? A "R F S G S G -15.1 TACGCATCCC GCAGGGCCAC TGGCGTGCCA GCCAGGTTCA GTGGCAGTGG ATGCGTA.GGG CGTCCCGGTG ACCGCACGGT CGGTCCAAGT CACCGTCACC - S G T D F T L I S 3 L 3 F E ? F -201 GTCTGGG CA GACTTCACTC TCACCATCAG CAGCCTAGAG CCTGAAGATT CAGACCCTGT CTGAAGTGAG AGTGGTAGTC GTCGGATCTC GGACTTCTAA CDR3 - A V Y Y C Q Q T S T F F F G 2?·>\ TGCAGTTTA TTACTGTCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC AACGTCAAAT AATGACAGTC GTCTGAAGAT TATGAGGAAA ATGGAAACCG Q G T V E I X SOI CAGGG ACGA AAGTTGAAAT ???? GTCCCATGCT TTCAACTTTA AT T CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p195040' VK-HCO (SEQ ID NO:138): (la secuencia de aminoácidos de VK es 4190") E I V L T Q S P A T L S S P G E GAGATCGTGC TGACCCAGAG CCCGGCGACC CTGAGCCIGT CTCCGGGCGA CTCTAGCACG ACTGGGTCTC GGGCCGCTGG GACTCGGACA GAGGCCCGCT CDR1 • R A h S C A S 0 S V £ S N ACGTGCGACC CTGAGCTGCA GAGCGAGCCA GTCTGTTTCT TCTAATTATC GCACGCTGG GACTCGACGT CTCGCTCGGT CAGACAAAGA AGATTAATAG TGGCTTGGTA CCAGCAGAAA CCAGGTCAAG CACCGCGTCT ATTAATTTAT ACCGAAC CAT GGTCGTCTTT GGTCCAGTTC GTGGCGCAGA TAAT ??? CDR2 Y A S R A T V P A B F S G S G TATGCTTCTC GTCGTGCAftC TGGGGTCCCG GCGCGTTTTA GCGGCTCTGG ATACGAAGAG CAGCACGTTG ÁCCCCAGGGC CGCGCAAAAT CGCCGAGACC • S G T D F L T I S S L E P E D F ATCCGGCACG GATTTTACCC TGACCATTAG CAGCCTGGAA CCTGAAGACT TAGGCCGTGC CTAAAATGGG ACTG3TAATC GTCGGACCTT GGACTTCTGA CDR3 - A V Y Y C Q Q T S N T ? F T F G TTGCGGTGTA TTATTGCCAG CAGACTTCTA ATACTCCTTT TACCTTTGGC AACGCCACAT AATAACÜGTC GTCTGAAGAT ATGAGGAAA ATGGAAACCG Q G T K V El I CAGGGTACGA AAGTTGAAAT TAAA GTCCCATGCT TTCAACTTTA A'i' CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p193759EQ,0S VH-GCE (SEQ ID NO:139): (la secuencia de aminoácidos de VH es 4649rE) GAGGTGCAGC TGGTGCAGTC .JSGAGCAGAG GTGAAAAA5C CCGGGGAGTC C CCACGTCG ACCACGTCAG ACCTCGTCTC CACTTTTTCG GGCCCCTCAG CDR1 • X· I 3 C K G s G y 3 P S N y W T TCTGAAGATC TCCT-5TAAGG GTTCTGGATA CAGCTTTASC AACTACTGGA AGACTTC AG AGGACATTCC CAA5ACCTAT GT'CGAAA CG TTGATGACCT - G W V 3. Q P G K G L 3 W M G ? 101 TCGGCTGGGT GC5CCAGATG CCCGGGAAAG GCCTGGAGTG GATGGGGATC AGCCGACCCA CGCGGTCTAC GGGCCCTTTC CGGACCTCAC C AGCCCTAG CO 2 I D I' S N S Y T Y S P S ? Q G Q 151 A'i'CGACCC A GCAAC CTTA CACCAGATAC AGCCCGTCCT TCCAAGGCC& TAGCTGGGAT CGTTGAGAAT GTGGTCTATG TCGGGCAGGA AGGTTCCGGT • V T I S A D K S I S ? A ? I» Q W S 201 GGTCACCATC TCAGCCGACA AGTCCATCAG CACCGCCTAC CTGC GTGGA CCAGTGGTAG AGTCGCCTGT TCAGGTAGTC GTGGCGGATG GACGTCACCT - G L ? S D T A M Y Y C A R W Y 251 GCAGCCTGAA GGCCTCGGAC ACCGCGAÍGT ATTACTGTGC GAGATGGTAC CGTCGGACTi CCGGAGCCTG TGGCGGTACA TAATGACACG CTCTACCA-TG Y K P ¥ . D V W G Q G 1» V T V S S 301 TACAAGCCCT TCGACGTGTG GGGCCAGGGC ACCCTGSTGA CCGTGAGCAG A GTTCGGGA AGCTGCACAC CCCGGTCCCG TGGGACCAC? GGCACTCGTC 3¿1 CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p193759""°5 VH-HCO (SEQ ID NO:140): (la secuencia de aminoácidos de VH es 4649rE) E V Q L V O S G A E V K ? G E S GAGGTGCAGC i'GG'fGCAGAG CGGCGCCGAG GTGAAGAAGC CCGGCGAGAG C CCACGTCG ACCACGTCTC. GCCGCGGCTC CACTTCTTCG GGCCGCrCTC CDR1 - L X I S C G S G ? S F S U Y W CCIGAAGATC AGCTGCAAGG GCAGCGGCTA C7.GCTTCAGC AACTACXGGA GGACTTCTAG JCGACGTTCC CGTCGCCGAT GTCGAAGTCG TTGATGACCT • G W V R Q M P G G L E W M G I TCGGCTGGGT GCGCCAGATG CCCGGCAAGG GCCTGGAGTG GATGG3CATC AGCCGACCCA CGCGGTCTAC GGGCCGTTCC CGGACCTCAC CTACCCGTAG CDR2 I D ? S N S Y T R Y S P 5 F Q G Q ATCGACCCCA GCAACAGCT CACCCGCTAC AGCCCCAGCT TCCAGGGCCA TAGCTGGGGT CGTTGTCGAT GTGGGCGATG TCGGGG'f CGA AGG!FCCCGG-C - V T I S A D K S I S ? A Y L Q W S GGTGACCATC AGCC-CCGACA AGAGCATCAG CACCGCCl'AC CTGCAGTGGA CCACTGGTAG TCGCGGCTGT TCTCGTAGTC GTGGCGGATG GACGTCAGCT ¦ S I K A S D V A M Y C A R Y GCAGCCTGAA GGCCAGCGAC ACCGCCATGT ACTACTGCGC CCGCTGSTAC CGTCGGACTT CCGGICGCTG TGGCGG TACA TGATGACGCG GGCGACCATG CDR3 Y P F fí V W G Q G T L V T V S S TACAAGCCCT CGACGTGTG .GGGOCAGGGC ACCCTGGTGA CCGTGAGCAG ATGTTCGGGA AGC1*GCACAC CCCGG CCCG TGGGACCAGT GGCACTCGTC CUADRO 9 (Continuación) IL-23p193759EI VH- OR (SEQ ID NO:141): (la secuencia de aminoácidos de VH es 4649rE) E V Q L V Q S G A S V K K P G S S AGGTGCAAÍ TGGTTCAGAG CGGCGCGGAA GTGAAAAAAC CGGGCGAAAG Cl'CCACGTTA ACCAAGTCTC GCCGCGCCTt CACTTTTTTG GCCCGCTTTC CDR1 • L K I S C K G S G V S F S N Y CCTGAAAATT AGCTGCAAAG GTTCCGGATA TTCCtTTTCT ?????G-JGGA GGACTITTAA SCGACGTTTC CAAGGCCTAT AAGGAAAAGA TTAATAACCT - G K R Q P G X G L B W M G X 1 XTGGTTGGGT GCGCCAGAHG CCrGGGAASG GTCTCGAGTG GATGGGCATT AACCAACCCA CGCGGTCTAC GGACCCTTCC CAGAGC CAC CTACCCGTAA CDR2 i D p s N s y T R y s ? s F O G Q 1 ATCGA CCGT CTAATAGCTA TACCvGCTAT rCÜCCGAGCT TOAGGGCCA TAGGTAGGCA GATTATCGAT ATGGGOGA A AGAGGCTCGA AAGTCCCGGT - V T ? S A D K S I S T A Y L Q W R 1 GGTGACGAPT AGCGCGGATA AAAGGATTAG CACCGCGifAT CTTCAATGGA CCACTGG AA TCGCGCCT l' TTTCGTAATC GTGGCGCATA GAAGTTACCT • S L K A S D ¾ A K Y Y C A R W Y :1 GCAGCCTGAA AGCGAGCGAT ACGGCCATGT AT ATTGCGC GCGTTGGTAT CGTCGGACrr TCGCTCGCTA TGCCGGTACA TAAS'AACGCG CGCAACCATA CDR3 Y K ? F D V W G G G L V G V S S 1 TATAAGCCTT TTGATGTTTG GGGCCAAGGC ACCCTGGTGA CGGTTAGCTC Al'ATTCGGAA AACTACAAAC CCCGGI CCG TGGGACCACT GCCAATCGAG • S 1 A T CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p193759tQ,Q5 VL-GCE (SEQ ID NO:142): (la secuencia de aminoácidos de VL es 5059OS) Q S V L T Q P P S V S G A P G Q R CA3TCTG2GC TGACGCAGCC GCCCTCAGTG TCTGGGGCCC CAGGGCAGAG GTCAGACACG ACTGCGTCGG CGGGAGTCAC AGACCCCGGG STCCCGTC TC CD.R1 • V T I S C G 5 5 3 N I G S G V D GGTCACCATC TCCTGCACTG GGAGCAGCTC C&ACA C GG AGCGGTl'ATG CCAGTGGTAG AGGACGTGAC CCTCGTCGAG GTTGTAGCCÜ TGGCGAATAC • V H W ? Q C L P G T A F K L L I ATGTAGACTG GTACCAGCAG CTTCCAGGAA CAGCCCCCAA ACTCCTCATC TACATGTGAC CA GGTCGTC GAAGGTCCTT GTCGGGGGTT TGAGGAGTAG CDR2 G S K P S G V P D R F S G S TATGGTAACA GCAAGCGGCC CTCAGGSGTC CCTGACCGAT TCTCTGGC C ATACCATT5T CGTTCGCCGG GAGTCCCCAG GGACTGGCTA AGAGACCGAG - K S G T S A S L A : T G L Q S E D CAAGTCTGGC ACCTCAGCCT CCCTGGCCAT CACTGGGCTC CAGAGCGAGG GTTCAGACCG TGGAGTCGGA GGGACCGGTA GTGACCCGAG GTCTCGCTCC CDR3 - E A D Y Y c A 5 T ? G L S L ATGAGGCTGA TTATTACTGC GCCAGCTGGA CCGACGGCC? GAGCCTGGTG TACTCCGACr AATAATGACG CGGTCGACCT GGCTGCC 55A C CGGACCAC V F G G G T K L T V L G GTGTTCGGCG GCGGCACCAA GC GACCGTG C GGGC CACAAGCCGC CGCCG GGTT CGACTGGCAC GACCCG CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p193759tQQS VL-HCO (SEQ ID NO:143): (la secuencia de aminoácidos de VL es 5059QS) Q S V L G Q P P S V S G ? ? G Q R : -1-i\-'5C:GrGC TGACGCAGCC CCCCAGCGTG AGCGGCGCCC CCGGCCAGCG r^:-'.; -;:C-CACG ACYG3GTCGG GGGGTCGCAC TCGCCGCGGG GGCCGGTCGC CDR1 ' V T I fí C T G S S 5 K I G $ G ? D CGKSACCATC AGCTGCAGCG GCAGCAGCAG CAACATCGGC AGCGGCTACG GCACTGGrAG ÍCGACGTGGC CGTCG CGTC GTTGTAGCCG TCGCCGATGC • V H W Y Q Q L P G T A. P K L L I i 01 ACGtGCACTG GSACCAGCAG CTGCCCGGCA CCGCCCCCAA GCTGCTGATC TGCACGTGAC CATGGr GTC GACGGGCCGT GGCGGGGGTT CGAC3ACTAG CD 2 Y G N S Í> S G V P D R F S G S -151 TACGGCAACA GCAAGCGCCC CAQCGGCGTG CCCGACCGCT TCAGCGGCAG ATGCCGTTGT CGTTCGCGGG jGTCGCCGCAC GGGCTGGCGA AGTCGCCGTC - K ß G T 5 A S L A I T G L Q S E D ?,01 CAAGAGC GGC ACCAGCGCCA GCC GGCCAT CACCG3CCTC CAGAGCGAGG GTTCTCGCCG IPGGTCGCGGT CGGACCGGTA G'CGGCCGGAG GTCTCGCTCC CDU3 • B A D ' Y Y C A S W D G L 3 L V 25 i ACGAGGCCGA CTACTACTGT , GCCAGCTGGA CCGACGGCCT GAGCCTGGTG TGCTCCGGCT GATGATGACA CGG'TCGA CT GGCSTGCC GA CTCGGACCAC V F G G G T K L T V L G 301 GTGT'l'CGGCG- GCGGCACCAA GCl'GACCGÍG CTGGGC CACAAGCCGC. CGCCGTGGTV CGACTGGCAC GACCCG CUADRO 9 (Continuación) IL-23 p193759' VL-MOR (SEQ ID NO:144). (la secuencia de aminoácidos de VL es 5059 ) Q S V. h T Q l1 5 S V S G A P G Q R OfcGfcGCGTGC TGACCCAGCÜ GCCTTCAGTG AGTGSCGCAC CAGGTOAGCG ¦'ST rCGCACG ACTGGGTCGG CGGAAGTCAC TCACCGCG'fG GTCCAGTCGC CD 1 • V T I S C T G S S 3 F I G S G y D TGTGACCATC TCGTGTACGG GCAGCAGCAG CAAC TTGGT TCTGGTT&TG ACACTG3TAG AGCACATGCC CGTCGTCGTC GTTGTAACCA AGACCAATAC - V H S Y Q Q L P G T A P K £ 1, 1 ATGTGCATTG GTACCAGCAG TTGCCCGGGA CGGCGCCGAA ACTTCTGATT 'f ACACGTAAC CATGGTCGTC AACGGGCCCT GCCGCGGCTT TGAAG AC G AA CD3.2 Y G S K R P 3 G V P D F S G S TArGGTAAT'J? CTAAGCGTCC CTCAGGCGTG CCGGATCGTT TTAGCGGATC ATACCATTAA GATTCRCAGG GAGTCCGCAC GGCCTAGCAA AA TCGCCTAG • S G T S A S L A I T G L Q S E D CAAAAGCGGC ACCAGCGCGA GCCTTGCGAT TACGGGCCIG CAAAGCGAAG GTTTTCGCCG TGG CGCGC ¿GGAACGCTA ATGCCCGGAC GTTTCGCTTC CDR3 ' E A ? Y ? C A S W T D G T S I: V ACGAAGCGGA TTATTATTGC éCtTCTTGGA CTGATGGTC'Í: TTCTCT GT" TGC TCGCCT AATAATAACG CGAAGMO- GACTACCAfiA AAGAGAACAA V F G G G T K L T V 1, G GTGTTTGGCG GCGGCACGAA GTTAACCGTT CTTGGC CACAAACCGC CGCCGTGCTT CAATTGGCAA GAACCG CUADRO 10 SEQ ID NO: 145 (subunidad IL-23p19 humana) Met Leu Gly Ser Arg Ala Val táet Leu Leu Leu Leu Leu Pro Trp Thr 1 5 10 15 Ala Gln Gly Arg Ala Val Pro Gly Gly Ser Ser Pro Ala Trp Thr Gln 20 25 30 Cys Gln Gln Leu Ser Gln Lys Leu Cys Thr Leu Ala Trp Ser Ala His 35 40 45 Pro Leu Val Gly Kis Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr 50 55 60 Thr Asn Asp Val Pro His lie Gln Cys Gly Asp Gly Cys Asp Pro Gln 65 70 75 80 Gly Leu Arg Asp Aan Ser Gln Phe Cys Leu Gln Arg He His Gln Gly 85 90 95 Leu lie Phe Tyr Glu Lys Leu Leu Gly Ser Asp lie ?he Thr Gly Glu 100 105 110 Pro Ser Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Ala Gln Leu His Ala Ser Leu 115 120 125 Leu Gly Leu Ser Gln Leu Leu Gln Pro Glu Gly His His Trp Glu Thr 130 135 140 Gln Gln lie Pro Ser Leu Ser Pro Ser Gln Pro Trp Gln Arg Leu Leu 145 150 155 160 Leu Arg Phe Lye lie Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val 7.1a Val Ala 165 170 175 Ala Are Val Phe Ala His Gly Ala Ala Thr Leu Ser Pro 190 185 CUADRO 11 Tratamiento Grosor Ki-67 (1 ) HLA-DR CK-16, Peso epidérmico Media (1 ), Media Puntuación corporal en (pm) Media ±SEM ±SEM acumulativa el punto ±SEM e incidencia final (% de (2) peso inicial) ±SEM Vehículo 176.8 ± 28.1 29.7 ± 8.0 14.9 ± 7.1 6 (4/7) 109.9 ± 0.7 CsA (20 105.5 ± 11.3$ 15.6 ± 4.3$ 9.6 ± 4.6 3 (2/7) 105.9 ± 2.1 mg/kg) Anticuerpo 120.0 ± 17.4s 12.3 + 3.7* 7.9 ± 4.9 3 (2/6) 1 12.3 ± 1.0 anti-IL23p19 (10 mg/kg) 1 Número de células positivas por mm2 de epidermis. 2 Sistema de puntuación histológica de acuerdo con Jongh y otros, J. Invest Dermatol 125: 1163-1 173, 2005 Grosor epidérmico: ANOVA P = 0.010 Pruebas post hoc LSD: $p = 0.003 en comparación con el vehículo * p = 0.001 en comparación con el vehículo ** p = 0.025 en comparación con el vehículo # p < 0.001 en comparación con el vehículo ## p = 0.063 en comparación con el vehículo &p = 0.020 en comparación con el vehículo Ki-67: ANOVA P = 0.009 Pruebas post hoc LSD: $p = 0.027 en comparación con el vehículo * p = 0.008 en comparación con el vehículo ** p = 0.048 en comparación con el vehículo # p = 0.007 en comparación con el vehículo ## p = 0.031 en comparación con el vehículo &p = 0.010 en comparación con el vehículo HLA-DR: ANOVA P = 0.768 CK-16: ANOVA P=0.573 Peso corporal: ANOVA P=0.691 Será evidente que la invención se puede practicar de otra manera distinta la que se describe particularmente en la descripción y los ejemplos anteriores. Son posibles muchas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las enseñanzas anteriores y por lo tanto están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (71)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que es completamente humano, generado de despliegue de fago y se une a la IL-23p19 humana o a un fragmento de la misma.

2. - El anticuerpo aislado de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se une a la IL-23p19 humana en uno o más de los residuos de aminoácido 93-105 de la SEQ ID NO: 145.

3. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende por lo menos una región variable de cadena ligera, dicha región variable de cadena ligera comprendiendo por lo menos un miembro del grupo que consiste en: una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera 1 de la región determinante de complementariedad (CDRL1 ), seljeccionada del grupo que consiste en las aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID

4. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende por lo menos una región variable de cadena pesada, dicha región variable de cadena pesada comprendiendo por lo menos un miembro del grupo que consiste en: una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada 1 de la región determinante de complementariedad (CDRH1 ), seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 1-6; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:7-39 y 146; y una secuencia de aminoácidos de CDRH3 seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:40-45.

5. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende la región variable de cadena ligera que se reclama en la reivindicación 3, y la región variable de cadena pesada que se reclama en la reivindicación 4.

6. - El anticuerpo de IL-23p19 aislado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque comprende por lo menos una región de estructura humana adyacente a la región determinante de complementariedad (por lo menos una).

7. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende por lo menos una región variable cadena ligera, dicha región variable de cadena ligera comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera 1 de la región determinante de complementariedad (CDRL1), seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:46-51 ; una secuencia de aminoácidos de CDRL2 seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:52-57; y una secuencia de aminoácidos de CDRL3 seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:58-79.

8. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende por lo menos una región variable de cadena pesada, dicha región variable de cadena pesada comprendiendo: una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada 1 de la región determinante de complementariedad (CDRH1 ), seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:1-6; una secuencia de aminoácidos de CDRH2 seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS.7-39 y 146; y una secuencia de aminoácidos de CDRH3 seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:40-45.

9. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende la región variable de cadena ligera que se reclama en la reivindicación 7, y la región variable de cadena pesada que se reclama en la reivindicación 8.

10. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera, seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:82-85, 93-98, 100, 102, 1 3-116, y 128-132.

11. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada, seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:80, 81 , 86-92, 99, 101 , 103-112, 117-127, y 147.

12. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende la región variable de cadena ligera que se réclama en la reivindicación 10, y la región variable de cadena pesada que se reclama en la reivindicación 11.

13.- Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera, que tiene por lo menos 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOS:82-85, 93-98, 100, 102, 113-116, y 128-132.

14. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada, que tiene por lo menos 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 80, 81 , 86-92, 99, 101 , 103-112, 117-127, y 147..

15. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende la región variable de cadena ligera que se reclama en la reivindicación 13, y la región variable de cadena pesada que se reclama en la reivindicación 14.

16.- Un anticuerpo que se une competitivamente a IL-23p19 con el anticuerpo de IL-23p19 aislado que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

17. - El anticuerpo de IL-23p19 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque se une a IL-23p19 con al menos una afinidad seleccionada de por lo menos 10"9 M, por lo menos 10"10 M, por lo menos 10'11 M, y por lo menos 10"12 M, por lo menos 10'13 M, por lo menos 10'14 M, y por lo menos 10"15 M, determinada por resonancia de plasmón de superficie o el método de Kinexa.

18. - El anticuerpo de IL-23p19 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, caracterizado además porque modula sustancialmente por lo menos una actividad de por lo menos un polipéptido de IL-23.

19. - Una molécula de ácido nucleico aislado que codifica por lo menos un anticuerpo IL-23p19 aislado como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15.

20. - Una molécula de ácido nucleico aislado que comprende por lo menos una de: una secuencia de nucleótidos de la región variable de cadena ligera seleccionada del grupo que consiste en las SEQ NOS: 136-138 y 142-144; y una secuencia de nucleótidos de la región variable de cadena pesada seleccionada del grupo que consiste en las SEQ NOS: 133-135 y 139-141.

21. - Un vector de ácido nucleico aislado que comprende la molécula de ácido nucleico aislado que se reclama en las reivindicaciones 19 o 20.

22. - Una célula hospedera procariótica o eucariótica que comprende la molécula de ácido nucleico aislado que se reclama en las reivindicaciones 19 o 20.

23.- La célula hospedera de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque es por lo menos una seleccionada de células COS-1 , COS-7, HEK293, BHK21 , CHO, BSC-1 , Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, células de mieloma, o linfoma, o cualquier célula derivada, inmortalizada o transformada de las mismas.

24.- Un método para producir por lo menos un anticuerpo IL- 23p19, que comprende traducir la molécula de ácido nucleico que se reclama en las reivindicaciones 19 o 20, bajo condiciones in vitro, in vivo, o in situ, de tal manera que el anticuerpo IL-23p19 es expresado en cantidades detectables o recuperables.

25. - Una composición que comprende por lo menos un anticuerpo IL-23p19 aislado como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, y por lo menos un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable.

26. - La composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque comprende por lo menos un compuesto o polipéptido seleccionado de una marca detectable o reportero, un antagonista de TNF, un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el sistema cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (SNC), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para el tracto respiratorio, un fármaco para el tracto gastrointestinal (Gl), un fármaco hormonal, un fármaco para el balance de fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un agente antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina, y un antagonista de citocina.

27. - Un anticuerpo anti-idiotipo o fragmento del mismo que se une específicamente a por lo menos un anticuerpo de IL-23p19 como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

28.- El uso de una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un anticuerpo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, para la elaboración de un medicamento útil para tratar una condición relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano o animal.

29. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde la condición relacionada con IL-23 se selecciona del grupo que consiste en soriasis, artritis soriática, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, neuritis óptica, y síndrome aislado clínicamente.

30. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 0.001-50 mg/kilogramo de dichas células, tejido, órgano, o animal.

31. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por medio de por lo menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal y transdérmico.

32. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde el medicamento está además adaptado para ser administrable antes, concurrentemente o después de por lo menos una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto o polipéptido seleccionado de una marca detectable o reportero, un fármaco antiinfeccioso, 213 un fármaco para el sistema cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (SNC), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para el tracto respiratorio, un fármaco para el tracto gastrointestinal (Gl), un fármaco hormonal, un fármaco para el balance de fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un agente antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina, y un antagonista de citocina.

33.- Un dispositivo médico que comprende un anticuerpo de IL-23p19 como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, caracterizado porque es adecuado para poner en contacto o administrar dicho anticuerpo IL-23p19 por medio de por lo menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intraabdominal, ¡ntracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebelar, intracer broventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal y transdérmico.

34.- Un artículo de fabricación para uso farmacéutico o diagnóstico en humanos, que comprende material de empaque y un recipiente que comprende una solución o una forma liofilizada de un anticuerpo IL-23p19 como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15.

35. - El artículo de fabricación de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque dicho recipiente es un componente de un dispositivo o sistema de suministro parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, de bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, o transdérmico.

36. - Un método de producción de un anticuerpo IL-23p19 aislado como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, que comprende proveer una célula hospedera o animal transgénico, o planta o célula de planta transgénica, capaz de expresar dicho anticuerpo en cantidades recuperables.

37. - Un anticuerpo de IL-23p19 producido mediante el método que se reclama en la reivindicación 36.

38. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena ligera, codificada por la secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 136-138 y 142-144.

39. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de cadena pesada, codificada por la secuencia de nucleotidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 133-135, y 139-141.

40. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende la secuencia de la región variable de cadena ligera de la reivindicación 38, y la secuencia de la región variable de cadena pesada de la reivindicación 39.

41. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de la región variable de cadena ligera, codificada por una secuencia de nucleotidos que tiene por lo menos 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 136-138, y 142-144.

42. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende una secuencia de la región variable de cadena pesada, codificada por una secuencia de nucleotidos que tiene por lo menos 95% de identidad con cualquiera de las secuencias de nucleotidos seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NOs: 133-135, y 139-141.

43. - Un anticuerpo de IL-23p19 aislado que comprende la secuencia de la región variable de cadena ligera de la reivindicación 41 , y la secuencia de la región variable de cadena pesada de la reivindicación 42.

44. - Un anticuerpo que se une competitivamente a IL-23p19 con el anticuerpo de IL-23p19 aislado que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38-43.

45. - El anticuerpo IL-23p19 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-43, caracterizado además porque se une a IL-23p19 con al menos una afinidad seleccionada de por lo menos 10"9 M, por lo menos 10" 10 M, por lo menos 10"11 M, y por lo menos 10"12 M, por lo menos 10"13 M, por lo menos 10"14 M, y por lo menos 10~15 M, determinada por resonancia de plasmón de superficie o el método de Kinexa.

46.- El anticuerpo de IL-23p19 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-43, caracterizado además porque modula sustancialmente por lo menos una actividad de por lo menos un polipéptido de IL-23.

47. - Una molécula de ácido nucleico aislado que comprende por lo menos una secuencia de nucleotidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38, 39, 41 y 42.

48. - Un vector de ácido nucleico aislado que comprende la molécula de ácido nucleico aislado que se reclama en la reivindicación 47.

49. - Una célula hospedera procariótica o eucariótica que comprende la molécula de ácido nucleico aislado que se reclama en la reivindicación 47.

50. - La célula hospedera de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque es por lo menos una célula seleccionada de COS-1 , COS-7, HEK293, BHK21 , CHO, BSC-1 , Hep G2, 653, SP2/0, 293, HeLa, células de mieloma, o linfoma, o cualquier célula derivada, inmortalizada o transformada de las mismas.

51. - Un método para producir por lo menos un anticuerpo IL- 23p19, que comprende traducir la molécula de ácido nucleico que se reclama en la reivindicación 47, bajo condiciones in vitro, in vivo, o in situ, de tal manera que el anticuerpo IL-23p19 es expresado en cantidades detectables o recuperables.

52. - Una composición que comprende por lo menos un anticuerpo IL-23p19 aislado como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38-43, y por lo menos un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable.

53. - La composición de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada además porque comprende por lo menos un compuesto o polipéptido seleccionado de una marca detectable o reportero, un antagonista de TNF, un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el sistema cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (SNC), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para el tracto respiratorio, un fármaco para el tracto gastrointestinal (Gl), un fármaco hormonal, un fármaco para el balance de fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un agente antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina, y un antagonista de citocina.

54. - Un anticuerpo anti-idiotipo o fragmento del mismo que se une específicamente a por lo menos un anticuerpo de IL-23p19 como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38-43.

55. - El uso de una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un anticuerpo como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38-43, para la elaboración de un medicamento útil para tratar una condición relacionada con IL-23 en una célula, tejido, órgano o animal.

56. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde la condición relacionada con IL-23 se selecciona del grupo que consiste en soriasis, artritis soriática, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, neuritis óptica, y síndrome aislado clínicamente.

57. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde dicha cantidad efectiva es de aproximadamente 0.001 -50 mg/kilogramo de dichas células, tejido, órgano, o animal.

58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable por medio de por lo menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabrónquial, intraabdominal, ¡ntracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebelar, ¡ntracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, ¡ntrahepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal y transdérmico.

59. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 55, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable antes, concurrentemente o después de por lo menos una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto o polipéptido seleccionado de una marca detectable o reportero, un fármaco antiinfeccioso, un fármaco para el sistema cardiovascular (CV), un fármaco para el sistema nervioso central (SNC), un fármaco para el sistema nervioso autónomo (SNA), un fármaco para el tracto respiratorio, un fármaco para el tracto gastrointestinal (Gl), un fármaco hormonal, un fármaco para el balance de fluidos o electrolitos, un fármaco hematológico, un agente antineoplásico, un fármaco inmunomodulador, un fármaco oftálmico, ótico o nasal, un fármaco tópico, un fármaco nutricional, una citocina, y un antagonista de citocina.

60.- Un dispositivo médico que comprende un anticuerpo de IL- 23p19 como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38-43, caracterizado porque es adecuado para poner en contacto o administrar dicho anticuerpo IL-23p19 por medio de por lo menos un modo seleccionado de parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, I intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraosteal, ¡ntrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, ¡ntrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal y transdérmico.

61.- Un artículo de fabricación para uso farmacéutico o diagnóstico en humanos, que comprénde material de empaque y un recipiente que comprende una solución o una forma liofilizada de un anticuerpo IL-23p19 como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38-43.

62. - El artículo de fabricación de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque dicho recipiente es un componente de un dispositivo o sistema de suministro parenteral, subcutáneo, intramuscular, intravenoso, intraarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginoso, intracavitario, intracelial, ¡ntracerebelar, intracerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrico, intrahepático, intramiocárdico, intraosteal, intrapélvico, intrapericárdico, intraperitoneal, intrapleural, intraprostático, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácico, intrauterino, intravesical, de bolo, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, o transdérmico.

63. - Un método de producción de un anticuerpo IL-23p19 aislado como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 38-43, que comprende proveer una célula hospedera o animal transgénico, o planta o célula de planta transgénica, capaz de expresar dicho anticuerpo en cantidades recuperables.

64. - Un anticuerpo de IL-23p19 producido mediante el método que se reclama en la reivindicación 63.

65.- Cualquier invención descrita en la presente.

66.- Un método in vitro para diagnosticar una condición relacionado con IL-23 en una célula o tejido que comprende poner en contacto una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, con dicha célula o tejido.

67. - El método in vitro de conformidad con la reivindicación 66, caracterizado además porque la condición relacionada con IL-23 se selecciona del grupo que consiste en soriasis, artritis soriática, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, neuritis óptica, y síndrome clínicamente aislado.

68. - El método in vitro de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado además porque dicha cantidad efectiva es aproximadamente 0.001 -50 mg/kilogramos de dichas células o tejido.

69.- Un método in vitro para diagnosticar una condición relacionado con IL-23 en una célula o tejido que comprende poner en contacto una composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 38-43, con dicha célula o tejido.

70.- El método in vitro de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque la condición relacionada con IL-23 se selecciona del grupo que consiste en soriasis, artritis soriática, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, neuritis óptica, y síndrome clínicamente aislado.

71 .- El método in vitro de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado además porque dicha cantidad efectiva es aproximadamente 0.001 -50 mg/kilogramos de dichas células o tejido.