MX2008007740A - Derivados de dibenzonaftiridina y metodos para su uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con derivados de Dibenzonaftiridina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina y métodos para tratar o prevenir un trastorno proliferativo, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de este una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina.

Description

DERIVADOS DE DIBENZONAFTIRIDINA Y MÉTODOS PARA SU USO Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/857,411 , presentada en Noviembre 7, 2006, y de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/750,145, presentada en Diciembre 13, 2005, cuya descripción de cada una se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de Dibenzonaftiridina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina y métodos para tratar o prevenir un trastorno proliferativo, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de este una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es solo la segunda enfermedad cardiovascular de causa de muerte en los Estados Unidos. La American Cáncer Society estima que en el 2004, hubo 1.6 millones de casos nuevos y 655,000 muertes relacionadas con cáncer. Actualmente hay más de diez millones de americanos vivos que han sido diagnosticados con cáncer y el NIH estima el costo médico directo del cáncer en más de $100.000.000 millones por año con un adicional de $100.000.000 millones en costos indirectos debido a la pérdida de productividad -el mayor costo de cualquier enfermedad principal.

El cáncer es un proceso mediante el que se deteriora el control de los mecanismos que regulan el crecimiento celular y la diferenciación, resultando en una falla en el control del crecimiento y cambio celular. Esta falta de control origina que un tumor crezca progresivamente, se agrande y ocupe espacio en áreas vitales del cuerpo. Si el tumor invade el tejido circundante y se transporta a sitios distantes, puede resultar en la muerte del individuo.

La muerte selectiva de las células de cáncer, mientras minimiza efectos perjudiciales, en células normales, es una meta deseada en la terapia contra el cáncer.

Las modalidades utilizadas comúnmente en el tratamiento del cáncer incluyen quimioterapia, terapia de radiación, cirugía y terapia biológica (una categoría amplia que incluye tratamientos basados en genes, proteínas o células e inmunoterapia). A pesar de la disponibilidad de una variedad de agentes anticáncer la quimioterapia tradicional tiene desventajas. Muchos agentes anticáncer son tóxicos, y la quimioterapia puede originar efectos colaterales significativos, y frecuentemente peligrosos, que incluyen náusea severa, depresión de la médula ósea, daño de hígado, corazón y riñon, e inmunosupresión. Adicionalmente, muchas células de tumor desarrollan eventualmente resistencia a múltiples drogas después de ser expuestas a uno o más agentes anticáncer. Como tal, la quimioterapia de agente único solo es efectiva para un número muy limitado de cánceres. Muchas drogas quimioterapéuticas son agentes antiproliferativos, que actúan en diferentes etapas del ciclo celular. En razón a que es difícil predecir el patrón de sensibilidad de una población celular neoplásica para drogas anticáncer, o la etapa actual del ciclo celular que le sucede a una célula, es común utilizar regímenes multidroga en el tratamiento del cáncer.

A pesar de los esfuerzos significativos en investigación y los recursos que se han dirigido hacia el desarrollo de nuevos agentes anticáncer y métodos mejorados para tratar cáncer subsiste la necesidad en la técnica de compuestos novedosos, composiciones, y métodos que sean útiles para tratar cáncer con índices terapéuticos mejorados.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto la invención suministra un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 es -H, -OH, -O-alquilo d-C6, -halo, -alquenilo C2-C6, alquinilo -C2-C6, -N(R18)2, -NH-OR18 o-C(O)N(R18)2; R2 es-H, -O- alquilo d-C6, -halo, - alquenilo C2-C6, alquinilo -C2-C6, -NHR17, -N(R17)2, -NH-OR18 o -C(O)N(R18)2, tal que cuando R1 es-OH o -O-alquilo C C6, R2 es hidrógeno; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente -H, -halo, -OH, - SH, -N(R12)2, -NHOR12, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, -fenilo, -bencilo, -(CH2)n-O-alquilo C?-C6, - O-alquenilo C 2-C6, -O-alquinilo C2-C6, -O-fenilo, - S-fenilo, - NH-alquilo d-C6, -(CH2)n- C(O)-R11, -(CH2)n-OC(O)-R11, -(CH2)n-NHC(O)-R11, -S-alquilo d-C6, -S(O)-alquilo d-C6, - SO2-alquilo d-C6, -SO2NH-alquilo C C6, -SO2NH-alquenilo C2-C6, -SO2NH-alquinilo C2- C6, -Y-(CH2)k-M-CH(R14)R15, -Y-(CH2)g-R16, -Y-(CH2)k-M-(CH2)p-R16, -Y-(CH2)k-(W)a- (CH2)q-Z, -Y-(CH2)p-(Z)a-(CH2)q-Z, o tal que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 no son simultáneamente hidrógeno; R11 es-H, -alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo, -O-alquilo d-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, -O-fenilo, -S-fenilo, -S-alquilo C?-C6 o -N(R12)2; cada ocurrencia de R12 es independientemente -H, -alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo o -bencilo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -(CH2)-, ~~ N , o -N(R13)-; M es-O-, -N(R13)-, -N((C(R13)2)PN(R13)2)- o -N((C(R13)2)p-OR13)- W es-O- o -N(R13)-, Y es-O-, -S-, -(CH2)a- o -N(R? , Z es un heterociclo monocíchco no aromático de 3 a 7 miembros, un heterociclo monocíchco aromático de 5 o 6 miembros, o un heterociclo bicíchco de 8 o 12 miembros, en donde un heterociclo monocíchco no aromático de 3 a 7 miembros se puede sustituir o no sustituir independientemente en un carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo con uno o más de -R13, -N(R13)2, -OH, -OR13, -(C(R13)2)sOR13 o -(C(R13)2)SN(R13)2, cada ocurrencia de R13 es independientemente -H, -alquilo C?-C6, -CH2-alquen?lo C2-C6, -CH2-alqu?n?lo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, -fenilo, -C(O)-alqu?lo d-C6 o -C(O)-O-alqu?lo d-C6, tal que cuando R13 es-fenilo, el grupo fenilo se puede sustituir o no sustituir independientemente con uno o más de -OH, -CN, -NO2, -CF3, -alquilo C C6, -NH(Alqu?lo d-C3), -N(Alqu?lo C1-C3)2, -(CH2)a-halo, -(CH2)a-O-alqu?lo C C6, -(CH2)a-O-C(O)Alqu?lo C C6, -S-alquilo d-C6, -C(O)OH, -C(O)O-alqu?lo d-C6, -S-fenilo, -O-fen?lo, -fenilo, -bencilo, -NH-(CH2)a-fen?lo o -NHC(O)Alqu?lo C C6, R14 es-H, -(C(R13)2)rN(R 3)2 o -(C(R13)2)rOR13, R >115b e ?„s- ?H_l, R16 es -H, -halo, -N(R13)2, -OR13, -N(R13)3 + o -N(R13)-OR13, cada ocurrencia de R17 es independientemente -alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo o bencilo, cada ocurrencia de R18 es independientemente -H, -alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo o bencilo, a es 0 o 1 , g es un entero en el rango de 1 a 6; k es un entero en el rango de 1 a 4; n es un entero en el rango de 0 a 6; p es un entero en el rango de 1 a 4; q es un entero en el rango de 0 a 4; r es un entero en el rango de 1 a 4; s es un entero en el rango de 1 a 6; y cada ocurrencia de t es independientemente un entero en el rango de 1 a 3.

Los compuestos de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos (un "Derivado Dibenzonaftiridina") son útiles para tratar o prevenir un trastorno proliferativo.

La invención proporciona métodos para tratar o prevenir un trastorno proliferativo, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina.

La invención adicionalmente proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina y un portador fisiológicamente aceptable o vehículo.

Los detalles de la invención se establecen en la descripción que acompaña adelante. Todas las referencias citadas en esta especificación se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones y Abreviaturas Las siguientes definiciones se utilizan en conexión con los derivados de Dibenzonaftindina "Alquilo C?-C6" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono Los grupos Alquilo d-C6 representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y neohexilo En una modalidad, el grupo Alquilo d-C6 se sustituye con uno o más de los siguientes grupos grupos -halo, -O-(Alqu?lo d-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo d-C6 no sustituido A menos que se indique, el grupo Alquilo d-C6 no se sustituye El "alquenilo C2-C6" se refiere a un hidrocarburo msaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-6 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble Los grupos alquenilo C2-C6 representativos incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1-but?leno, 2-but?leno, isobutileno, sec-butileno, 1 -penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno y isohexeno En una modalidad, el grupo alquenilo C2-C6 se sustituye con uno o más de los siguientes grupos grupos -halo, -O-(Alqu?lo d-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo C?-C6 no sustituido A menos que se indique, el grupo alquenilo C2-C6 no se sustituye "Alqumilo C2-C6" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-6 átomos de carbono y por lo menos un enlace triple Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-but?no, isobutino, sec-butino, 1-pent?no, 2-pent?no, isopentino, 1-hex?no, 2-hexino, 3-hex?no y isohexino En una modalidad, el grupo alquenilo C2-C6 se sustituye con uno o más de los siguientes grupos grupos -halo, -O-(Alqu?lo d-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo d-C6 no sustituido A menos que se indique, el grupo alquenilo C2-C6 no se sustituye "Halo" se refiere a -F, -Cl, -Br o -I Un "cicloalquilo C3-C8 monocíchco" es un anillo de hidrocarburo saturado no aromático que contiene 3-8 átomos de carbono Los grupos cicloalquilo C3-C8 monocíchcos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo En una modalidad, el grupo cicloalquilo C3-C8 monocíchco se sustituye con uno o más de los siguientes grupos grupos -alquilo d-C6, -halo, -O-(Alqu?lo C C6), -OH, -CN, --COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo d-C6 no sustituido A menos que se indique, el grupo cicloalquilo C3-C8 monocíchco no se sustituye Un "cicloalquenilo C3-C8 monocíclico" es un anillo de hidrocarburo no aromático que contiene 3-8 átomos de carbono y que tiene por lo menos un enlace doble endocíclico Los grupos cicloalquenilo C3-C8 monocíchcos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutentlo, 1 ,3-c?clobutad?en?lo, ciclopentenilo, 1 ,3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, 1 ,3-c?clohexad?en?lo, cicloheptenilo, 1 ,3-c?cloheptad?en?lo, 1 ,4-c?cloheptad?en?lo, -1 ,3,5-c?cloheptatr?en?lo, ciclooctenilo, 1 ,3-c?clooctad?en?lo, 1 ,4-ciclooctadienilo, -1 ,3,5-c?clooctatr?en?lo En una modalidad, el grupo cicloalquenilo C3-C8 monocíclico se sustituye con uno o más de los siguientes grupos grupos -alquilo d-C6, -halo, -O-(Alqu?l? d-C6), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' o -C(O)NHR' en donde cada R' es independientemente -H o -alquilo d-C6 no sustituido A menos que se indique, el grupo cicloalquenilo C3-C8 monocíchco no se sustituye El término "heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros" se refiere a (1 ) un cicloalquilo monocíclico no aromático de 3 o 4 miembros en el que uno de los átomos de carbono del anillo se ha reemplazado con un átomo N, O o S, o (2) un cicloalquilo monocíchco no aromático de 5, 6 o 7 miembros en el que 1 a 3 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado independientemente con un átomo N, O o S En una modalidad, un átomo de carbono de un heterociclo de 3 a 7 miembros se reemplaza con un grupo carbonilo Un heterociclo monocíchco no aromático de 3 a 7 miembros se puede unir vía un nitrógeno del anillo o un átomo de carbono del anillo Ejemplos representativos de un grupo heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros incluyen, pero no se limitan a azepanilo, aziridinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, ?/-metilpiperazinilo, piperidinilo, ?/-metilpiperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinonílo, pirrolidinilo, ?/-metilpirrolidinilo, ?/-bencilpirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo y tritianilo. En una modalidad, el grupo heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros se sustituye independientemente en uno o más nitrógenos del anillo o átomos de carbono del anillo con uno o más de los siguientes grupos: -R13, -N(R13)2, -OH, -OR13, -(C(R13)2)sOR13 o -(C(R13)2)SN(R13)2, en donde R13 y s son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I). En otra modalidad, el grupo heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros no se sustituye.

El término "heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros" se refiere a un cicloalquilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros en el cual de 1 a 4 de los átomos de carbono del anillo se han reemplazado con un átomo N, O o S. El heterocíclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros se une vía a un átomo de carbono del anillo. Ejemplos representativos de un grupo heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros incluyen, pero no se limitan a furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirídinilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiofenilo, triazinilo, y triazolilo. En una modalidad, el grupo heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros se sustituye independientemente con uno o más de los siguientes grupos: -R13, -N(R13)2, -OH, -OR13, -(C(R13)2)sOR13 o -(C(R13)2)SN(R13)2, en donde R13 y s son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I). A menos que se indique, el grupo heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros no se sustituye.

El término "heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros" se refiere a un cicloalquilo bicíclico aromático o no aromático de 8 a 12 miembros en el que uno o ambos anillos del sistema de anillo bicíclico tienen 1-4 de sus átomos de carbono del anillo se reemplazan independientemente con un átomo N, O o S. Incluidos en esta clase son los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros que se unen a un anillo benceno. Un anillo no aromático de un heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros se une vía un nitrógeno del anillo o un átomo de carbono del anillo. Un heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros aromático se une vía a un átomo de carbono del anillo. Ejemplos de heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazo lo, benztiazohlo, benztpazo lo, benztetrzo lo, bencisoxazo lo, bencisotiazohlo, bencimidazohnilo, cinolmilo, decahidroquinolinilo, 1 H-?ndazol?lo, indolenilo, indolmilo, indohzinilo, indohlo, isobenzofuranilo, isoindazo lo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinohnilo, naftipdinilo, octahidroisoquinohnilo, ftalazinilo, ptepdinilo, punnilo, quinoxahnilo, tetrahidroisoquinohnilo, tetrahidroquinohnilo, y xantenilo En una modalidad, cada anillo del grupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros se puede sustituir con uno o más de los siguientes grupos -R13, -N(R13)2, -OH, -OR13, -(C(R13)2)sOR13 o -(C(R13)2)SN(R13)2, en donde R13 y s son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I) A menos que se indique, el grupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros no se sustituye Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un humano, ratón, rata, conejillo de indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino En una modalidad, el mono es un mono rhesus En una modalidad, un sujeto es un humano La frase "sal farmacéuticamente aceptable," como se utiliza aquí, es una sal que se forma de un ácido y un grupo de nitrógeno básico de uno de los derivados de Dibenzonaftindina Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, sahcilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succmato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, besilato, mesilato, canforsulfonato, y pamoato (es decir, 1 , 1 '-met?leno-b?s-(2-OH-3-naftoato)) El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal preparada de un derivado de Dibenzonaftipdina que tiene un grupo funcional acídico, y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales álcali tal como sodio, potasio, y litio, hidróxidos de metales alcahnotérreos tal como calcio y magnesio, hidróxidos de otros metales, tal como aluminio y zinc, amoniaco, y aminas orgánicas, tal como hidroxi sustituida o no sustituida mono-, di-, o tp-alquiloaminas, diciclohexiloamina, tpbutil amina, pindina, N-metilo, N-etilamina, dietilamina, tpetilamina, mono-, bis-, o tr?s-(2-OH-alquilaminas inferiores), tal como mono-, bis-, o tr?s-(2-h?drox?et?l)am?na, tps-(h?drox?met?l)met?lam?na, o 2-h?drox?-terc-but?lam?na, o N,N-d?-alqu?lo ?nfer?or-N-(h?drox? alquilo ?nfer?or)-am?nas, tal como N,N-d?met?l-N-(2-h?drox?et?l)am?na o tr?-(2-h?drox?et?l)am?na, N-metil-D-glucamina, y aminoácidos tal como arginina, hsina, y similares Un hidrato es otro ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable Una "cantidad efectiva" cuando se utiliza en conexión con un derivado de Dibenzonaftipdina es una cantidad efectiva para tratar o prevenir un trastorno prohferativo Una "cantidad efectiva" cuando se utiliza en conexión con otro agente anticáncer es una cantidad que es efectiva para tratar o prevenir el cáncer solo o en combinación con un derivado de Dibenzonaftindina "En combinación con" incluye la administración dentro de la misma composición y dentro de composiciones separadas En el caso anterior, el agente anticáncer se administra durante un tiempo cuando el derivado Dibenzonaftipdina ejerce su efecto terapéutico o profiláctico, o viceversa Algunas estructuras químicas aquí se describen utilizando líneas punteadas y en negrilla para representar enlaces químicos Estas líneas punteadas y en negrilla describen la estereoquímica absoluta Ejemplos ilustrativos de los Derivados de Dibenzonaftipdina se describen aquí utilizando tanto estructuras químicas como nombres químicos Las siguientes abreviaturas se utilizan aquí y tienen las definiciones indicadas BOC es terc-butil carbamato, BSA es albúmina de suero bovino, DIBAL es hidruro diisobutilaluminio, DME es dimetoxietano, DMF es ?/,?/-d?met?lformam?da, DMSO es dimetilsulfóxido, Et es etilo, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, HPLC es cromatografía líquida de alto desempeño, Me es metilo, MS es espectrometría de masa, NMP es ?/-met?lp?rrol?dona, NMR es resonancia magnética nuclear, PBS es salina amortiguada con fosfato (pH 7 4), y Ph es fenilo 4.2 Los Derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) La presente invención suministra derivados de Díbenzonaftiridína de acuerdo con la Fórmula (I), adelante: (I) y sales farmacéuticamente aceptables de este, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I).

En una modalidad, R1 es -NH2.

En otra modalidad, R1 es -NH(Alquilo C C6).

En otra modalidad, R es -H En una modalidad, R1 es -NH2 y R2 es -H.

En otra modalidad, R1 es -NH(Alquilo d-C6) y R2 es -H.

En una modalidad específica, R1 es -NHCH3.

En otra modalidad específica, R1 es -NHEt. En otra modalidad específica, R1 es -OH y R2 es-H. En una modalidad, R1 es -O-alquilo d-C6. En una modalidad específica, R1 es -OCH3. En otra modalidad, R3 es-alquilo C?-C6. En una modalidad específica, R3 es -CH3. En otra modalidad, R3 es -H. En todavía otra modalidad específica, R3 es -halo. En una modalidad específica, R3 es -Cl. En aún otra modalidad específica, R3 es -O-alquilo d-C6.

En aún otra modalidad específica, R3 es -OCH3. En una modalidad, R4 es -H. En una modalidad específica, R4 es -NH2. En otra modalidad específica, R4 es -ftalimid-1-ilo. En una modalidad, R8 es -O-alquilo C C6. En una modalidad específica, R8 es -OCH3. En una modalidad, R9 es -O-alquilo C?-C6.

En otra modalidad, R9 es -OCH3 o -OEt En otra modalidad, R9 es -halo En una modalidad específica, R9 es -F En una modalidad, por lo menos uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -Y-CH2- Z-CH2-Z, en donde Z es heterociclo monocíchco no aromático de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido, un heterociclo monocíchco aromático de 5 o 6 miembros, o un 10 heterociclo bicíchco de 8 o 12 miembros En una modalidad, por lo menos uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es , , R 11 - > en donde R1, R2, G, k, p y t son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I) 0 En una modalidad, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 no son simultáneamente hidrógeno En otra modalidad, R9 es -OCH2-(heteroc?clo no aromático monocíclico de 3 a 7 25 miembros), -O(CH2)2-(heteroc?clo no aromático monocíchco de 3 a 7 miembros), - O(CH2)2(C3-C8 cicloalquilo), o -O(CH2)3-(heteroc?clo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros) En otra modalidad, R9 es -NHCH2-(heteroc?clo no aromático monocíchco de 3 a 7 30 miembros), -NH(CH2)2-(heteroc?clo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros) o - NH(CH2)3-(heteroc?clo no aromático monocíchco de 3 a 7 miembros) En otra modalidad, R9 es -N(CH3)CH2-(heteroc?clo no aromático monocíchco de 3 a 7 miembros), -N(CH3)(CH2)2-(heteroc?clo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros) o -N(CH3)(CH2)3-(heteroc?clo no aromático monocíchco de 3 a 7 miembros) En una modalidad, R°, R°, R' y R1u son cada uno -H En otra modalidad, R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H En otra modalidad, R , R , R , R' y R1u son cada uno -H y R3 es -alquilo d-C6 En todavía otra modalidad específica, R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H y R3 es -CH3 En una modalidad, R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H, R3 es -alquilo C C6, y R4 es-NH2 En una modalidad específica, R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H, R3 es -CH3, y R4 es-NH2 En una modalidad, R', Rs, Rb, R' y R1U cada -H, R es -alquilo d-C6, R* es-NH2, y R8 es -O-alquilo C C6 En una modalidad específica, R , R , R°, R' y R1U son cada uno -H, RJ es -CH3, R4 es-NH2, y R8 es -OCH3 Ejemplos ilustrativos de los derivados de Dibenzonaftindina de la Fórmula (I) incluyen los compuestos establecidos adelante y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) tienen la Fórmula (la): (la) en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I).

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R3 es -alquilo d-C6.

En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R3 es -CH3.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R3 es -H.

En todavía otra modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R3 es -halo.

En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R3 es -Cl.

En aún otra modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R3 es -O-alquilo d-C6.

En aún otra modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R3 es -OCH3.

En una modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R4 es -H.

En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R4 es -NH2.

En otra modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R4 es -ftalimid-1-ílo.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R4 es -OH.

En todavía otra modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R4 es -O-alquilo C C6.

En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R4 es -OCH3.

En una modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R8 es -O-alquilo Ci-Cß.

En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R8 es - OCH3.

En una modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R9 es -O-alquilo Ci- C 6- En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R9 es -OCH3 o -OEt.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R9 es -halo.

En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R9 es -F.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R9 es -OCH2-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros), -O(CH2)2-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros), -O(CH2)2(C3-C8 cicloalquilo), o -O(CH2)3-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros).

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R9 es -NHCH2-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros), -NH(CH2)2-(heterociclo no aromático monocíclíco de 3 a 7 miembros) o -NH(CH2)3-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros).

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R9 es -N(CH3)CH2-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros), -N(CH3)(CH2)2-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros) o -N(CH3)(CH2)3-(heterociclo no aromático monocíclico de 3 a 7 miembros).

En una modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H.

En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H y R3 es -alquilo d-C6.

En todavía otra modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H y R3 es -CH3.

En una modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R 0 son cada uno -H, R3 es -alquilo d-C6, y R4 es-NH2 En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H, R3 es -CH3, y R4 es-NH2 En una modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 cada -H, R3 es -alquilo C C6, R4 es-NH2, y R8 es -O-alqu?lo C?-C6 En una modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 son cada uno -H, R3 es -CH3, R4 es-NH2, y R8 es -OCH3 En una modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 cada -H, R3 es-alquilo C C6, R4 es-OH, y R8 es -O-alqu?lo d-C6 En otra modalidad, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R 0 cada -H, R3 es-alquilo C C6, R4 es -OCH3, y R8 es -O-alqu?lo d-C6 En todavía otra modalidad específica, para los compuestos de la Fórmula (la), R5, R6, R7 y R10 cada -H, R3 es -alquilo d-C6, R4 es-NH2, R8 es -O-alqu?lo d-C6 y R9 es -O-alquilo d-C6 En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) tienen la Fórmula (Ib) (Ib) en donde R3, R4, R8 y R9 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I).

Ejemplos ilustrativos adicionales de los derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) incluyen los compuestos de la Fórmula (Ib) como se establece adelante: y sales farmacéuticamente aceptables de estos Un Derivado Dibenzonaftipdina ilustrativo adicional de la Fórmula (Ib) es el compuesto establecido adelante lb-53 y sales farmacéuticamente aceptables de este En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) tienen la Fórmula (le) en donde R3, R4, R8, R9 y R17 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I). un ejemplo ilustrativo adicional de un derivado de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) es el compuesto de la Fórmula (le) como se establece adelante: lc-1 y sales farmacéuticamente aceptables de este.

Derivados ilustrativos de Dibenzonaftirídina se pueden también describir utilizando la nomenclatura química, como se establece adelante: y sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de estos Otro compuesto ilustrativo de la Fórmula (I) es I-4, Que se puede describir alternativamente como 2,3-dimetoxidibenzo[c,r]-2,7-naftindina. 4.3 Métodos para hacer los Derivados de Dibenzonaftiridina Ejemplos de rutas sintéticas que son útiles para hacer Derivados de Dibenzonaftiridina se establecen en los ejemplos adelante y se generalizan en los Esquemas 1-4.

El esquema 1 ilustra un método útil para hacer los Derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) en donde R1 es -NH2, R2 es -H, y P3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I). Esquema 1 Derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I), en donde R1 es -NH2 y R2 es -H en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I), R1 es -NH2 y R2 es -H. A corresponde al método A, que se describe adelante, y B corresponde al método B, que también se describe adelante.

Un compuesto anilina de la Fórmula 1 se puede hacer reaccionar con etil- (etoximetileno)-cianoacetato para proporcionar un compuesto nitrilo de la Fórmula 2. Un compuesto de la Fórmula 2 puede luego experimentar una ciclización térmica para proporcionar un compuesto quinolinona sustituido de la Fórmula 3. El compuesto de la Fórmula 3 luego se puede clorinar, por ejemplo utilizando oxicloruro de fósforo o cloruro de oxalilo, con o sin calor, para proporcionar un compuesto cloro de la Fórmula 4, que se puede hacer reaccionar adicionalmente con un compuesto anilina de la Fórmula 5 con calentamiento no bajo condiciones de microondas (método A) o utilizando radiación por microondas (método B), en un disolvente de punto de ebullición alto tal como etoxietanol, o similar, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1 es -NH2 y R2 es -H. los disolventes y reactivos, que incluyen los materiales de partida e intermedios, utilizados en todos los esquemas pretenden ser ilustrativos.

En una modalidad, La invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de la Fórmula I, que incluyen calentar los reactivos químicos disolventes de alto punto de ebullición, opcionalmente aplicando radiación por microondas.

En una modalidad del método B, las reacciones se lleva a cabo utilizando radiación por microondas con una energía de menos de 500 Watts y presión de menos de 40 psi. En otra modalidad, las reacciones se llevan a cabo utilizando radiación con microondas con una energía de menos de 300 Watts y presión de menos de 20 psi.

En una modalidad, los disolventes de alto punto de ebullición se utilizan en la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I). Los intermedios se pueden disolver o suspender en tales disolventes. Los disolventes pueden tener un punto de ebullición, a temperatura y presión estándar, de 100°C o Mayor, por ejemplo hasta 200°C o 300°C, tal como nitrobenceno, orto diclorobenceno, éter difenilo, polietilenglicol, o etioxietanol.

En una modalidad, el método A y el método B adicionalmente incluyen el uso de un catalizador de protón, tal como hidrocloruro de piridina, ácido para-toluenosulfónico, PPTS, una combinación de estos, o similares El Esquema 2 ilustra métodos útiles para hacer los compuestos de la Fórmula (I), en donde uno o más de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -OH, -OY o -NHY, en donde Y es-alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -fenilo Esquema 2 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I), y Y es-alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C6 o -fenilo Un compuesto fluoro sustituido de la Fórmula 6 se puede hacer reaccionar con (i) NaOH en DMSO para proporcionar los compuestos hidroxi sustituidos correspondientes de la Fórmula 7, (n) un compuesto de la Fórmula YOH en la presencia de una base adecuada, tal como NaH, para proporcionar los compuestos alcoxi sustituidos correspondientes de la Fórmula 8; o (m) un compuesto de la Fórmula NH2Y bajo condiciones de microondas en NMP para proporcionar los compuestos amino sustituidos correspondientes de la Fórmula 9 Aunque los métodos descritos en el Esquema 2 ilustran específicamente las transformaciones químicas para el grupo R9 de los derivados de Dibenzonaftiridina, se debe entender que los métodos descritos en el Esquema 2 son métodos generales que son útiles para hacer los Derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) en donde uno o más de cualquiera de los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se pueden sustituir con un grupo -OH, -OY o -NHY, en donde Y es-alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -fenilo.

En adición, un compuesto de la Fórmula 6 se puede hacer reaccionar: (i) con un compuesto de la Fórmula NaSH en la presencia de a base para proporcionar derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) en donde uno o más de cualquiera de los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se sustituyen con un grupo -SH, o (ii) con un compuesto de la Fórmula HSY en la presencia de una base para proporcionar derivados de Dibenzonaftiridína de la Fórmula (I) en donde uno o más de cualquiera de los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se sustituye con un grupo -SY, en donde Y es-alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -fenilo.

El Esquema 3 ilustra un método útil para hacer los Derivados de Dibenzonaftiridína de la Fórmula (I) en donde R1 es -NH2, R2 es -H, y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R 0 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I).

Esquema 3 Los derivados de la Fórmula (I) En donde R es -NH2 y R2 es -H. en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I).

Un compuesto nitrilo de la Fórmula 4 se puede acoplar de forma cruzada con un compuesto de ácido fenil borónico de la Fórmula 10 utilizando condiciones de acoplamiento Suzuki como se describe, por ejemplo, en Miyaura er al., Chem. Rev., 95:2457 (1995), para proporcionar los Derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) en donde R1 es -NH2, R2 es -H, y R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I). Alternativamente, las sales de cesio se pueden utilizar en lugar de carbonato de sodio, tal como carbonato de cesio o fluoruro de cesio.

El esquema 4 ilustra un método útil para hacer un derivado Dibenzonaftirídina de la Fórmula (I), en donde uno o más de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -halo, -CN, -SO2CI, -CH3, vinilo, o -C(O)-Y, y Y es-alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -fenilo. Esquema 4 Derivados de dibenzonaftipiridina de la Fórmula (I), en donde G' es -halo, -CN, -S jCl, -CH3> vinyl , o -C(0)-Y en donde R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definió anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I), G' es -halo, -CN, -SO2CI, -CH3, vinílo, o -C(O)-Y, y Y esalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -fenilo.

Un compuesto amíno sustituido de la Fórmula 11 (que se puede preparar utilizando los métodos descritos en el Esquema 1) se puede diazotizar utilizando, por ejemplo, NaNO2 para proporcionar un intermedio diazo de la Fórmula 12. Ver March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms y Structure, Cuarta Edición, John Wiley y Sons, p. 635-637 (1992). La sal de diazonio de la Fórmula 12 luego se puede colocar con numerosos grupos funcionales como se describe en March, p. 723-725, para proporcionar un derivado de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) en donde uno o más de los grupos R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se sustituyen con -halo, -CN, -SO2CI, -metilo, -vinílo, o -C(O)(Alquilo C?-C6). Aunque los métodos descritos en el Esquema 2 ¡lustran específicamente transformaciones químicas para el grupo R4 de los derivados de Dibenzonaftiridína, se debe entender que los métodos descritos en el Esquema 4 son métodos generales los cuales son útiles para hacer los derivados de Dibenzonaftiridina de la Fórmula (I) en donde uno o más de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es -halo, -CN, -SO2CI, -CH3, vinilo, o -C(O)-Y, y Y es-alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o -fenilo.

Los Compuestos que se pueden hacer utilizando los métodos proporcionados anteriormente en los Esquemas 1-4 se pueden derivar utilizando métodos conocidos por un experto en la técnica de la síntesis orgánica en orden para proporcionar el alcance entero de los derivados de Dibenzonaftiridína de la Fórmula (I). 4.4 Métodos para utilizar los Derivados de Dibenzonaftiridina De acuerdo con la invención, los derivados de Dibenzonaftiridina se administran a un sujeto en necesidad del tratamiento o prevención de un trastorno proliferatívo. 4.4.1 Métodos para tratar o Prevenir un trastorno proliferativo Un trastorno proliferativo se puede tratar o prevenir medíante la administración de una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina.

Los trastornos prohferativos que se pueden tratar o prevenir al administrar una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftipdina incluyen, pero no se limitan a, cáncer, fibroides uterinos, hiperplasia prostática benigna, pohposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, sopasis, glomerulonefptis, reestenosis seguida por angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, una enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de transplante, choque endotóxico, una infección fúngica, una afección asociada con apoptosis defectuosa, o una enfermedad prohferativa que depende de la actividad PDK-1 En una modalidad, el trastorno prohferativo es cáncer En otra modalidad, el trastorno prohferativo es un trastorno prohferativo que depende de la actividad PDK-1 4.4.2 Métodos para tratar o Prevenir Cáncer Los Derivados de Dibenzonaftipdina se pueden utilizar para tratar o prevenir el cáncer La invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftipdina Ejemplos de cánceres tratables o prevenibles utilizando los Derivados de Dibenzonaftipdina incluyen, pero no se limitan a, un cáncer que expresa PDK-1 , los cánceres descritos adelante en la Tabla 1 , y metástasis de estos TABLA 1 Los tumores sólidos, incluyen pero no se limitan a fibrosarcoma mixosarcoma liposarcoma condrosarcoma sarcoma osteogénico cordoma angiosarcoma endoteliosarcoma limfangiosarcoma limfangioendoteliosarcoma sinovioma mesotelioma tumor Swing leiomiosarcoma rabdomiosarcoma Cáncer de colón cáncer colorectal cáncer de riñon cáncer de páncreas cáncer óseo cáncer de pecho cáncer de ovario cáncer de próstata cáncer de esófago cáncer de estómago cáncer oral cáncer nasal cáncer de garganta carcinoma de célula escamosa carcinoma de célula basal adenocarcinoma carcinoma de glándula sudorípara carcinoma de glándula sebácea carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncogénico carcinoma de célula renal hepatoma carcinoma de ducto biliar coriocarcinoma semínoma carcinoma embrional tumor Wilms cáncer cervical cáncer uterino cáncer testicular carcinoma de célula pequeña de pulmón carcinoma de vejiga cáncer de pulmón carcinoma epitelial cáncer de piel melanoma neuroblastoma retinoblastoma Los cánceres de médula ósea, incluyen pero no se limitan a: leucemia linfoblástica aguda ("ALL") leucemia linfoblástica aguda de célula B leucemia linfoblástica aguda de célula T leucemia míeloblástica aguda ("AML") leucemia promielocítica aguda ("APL") leucemia monoblástíca aguda leucemia eritroleucémica aguda leucemia megacarioblástica aguda leucemia mielomonocítica aguda leucemia no linfocítica aguda leucemia no diferenciada aguda Leucemia mielocítica crónica ("CML") leucemia linfocítica crónica ("CLL") tpcoleucemia mieloma múltiple Linfomas Enfermedad de Hodgkm Linfomas no Hodgkm Mieloma múltiple Macroglobuhnemia Waldenstrom Enfermedad de cadena pesada Pohcitemia vera cánceres del cerebro y del SNC ghoma astrocitoma pilocítico astrocitoma astrocitoma anaplásico ghoblastoma multiforme meduloblastoma craniofapngioma ependimoma pinealoma hemangioblastoma neuroma acústico oligodendroglioma meningioma schwannoma vestibular adenoma tumor de cerebro metastásico meningioma tumor espinal meduloblastoma En una modalidad el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer colorectal, cáncer próstata, una leucemia, un linfoma, un cáncer de piel, un cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello.

En otra modalidad el cáncer es cáncer metastásico.

En aún otra modalidad específica el cáncer es un cáncer que expresa PDK-1.

En todavía otra modalidad específica, el sujeto ha experimentado previamente o está actualmente experimentando el tratamiento del cáncer. Tales tratamientos previos incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia anterior, terapia de radiación, cirugía o inmunoterapia, tal como vacunas para el cáncer.

Los Derivados de Dibenzonaftiridina son también útiles para el tratamiento o la prevención de un cáncer originado por un virus. Tales virus incluyen virus del papiloma humano, que puede conducir a un cáncer cervical (ver, por ejemplo. Hernandez-Avila eí al., Archives of Medical Research (1997) 28:265-271 ); Epstein-Barr virus (EBV), que puede conducir a un linfoma (ver, por ejemplo. Herrmann ef al., J Pathol (2003) 199(2): 140-5); virus de la hepatitis B o C, que puede conducir a un carcinoma de hígado (ver, por ejemplo. El-Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8); virus de leucemia de célula T humana (HTLV)-I, que puede conducir a una leucemia de célula T (ver por ejemplo. Mortreux eí al., Leukemia (2003) 17(1):26-38); infección por virus de herpes humano 8, que puede conducir a un sarcoma Kaposi (ver, por ejemplo. Kadow ef al., Curr Opin Investíg Drugs (2002) 3( 1): 1574-9); e infección por Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que puede conducir a a cáncer como una consecuencia de inmunodeficiencia (ver, por ejemplo. Dal Maso eí al., Lancet Oncol (2003) 4(2): 110-9).

Los derivados de Dibenzonaftiridina se pueden también administrar para prevenir la progresión de un cáncer, que incluye pero no se limita a los cánceres listados en la Tabla 1 Tal uso profiláctico incluye que en el crecimiento celular no neoplásico de hiperplasia, metaplasia, o más particularmente, ha ocurrido displasia Alternativamente o en adición a la presencia de crecimiento anormal de célula se caracteriza como hiperplasia, metaplasia, o displasia, la presencia de una o más características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, se exhibe m vivo o se exhibe m vitro por una muestra celular de un sujeto, puede indicar la administración profiláctica/terapéutica deseable de los derivados de dibenzonaftipdina Tales características de un fenotipo transformado incluyen cambios morfológicos, adehsión floja de sustrato, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia de fjación, liberación de proteasa, incremento en el transporte de azúcar, reducción del requerimiento de suero, expresión de antígenos fetales, desaparición de la proteína de superficie celular de 250,000 dalton, etc (ver también id , at pp 84-90 para características asociadas con un fenotipo maligno o transformado) En una modalidad específica, leucoplacia, una lesión displásica o hiperplásica que parece benigna del epitelio, o enfermedad de Bowen, un carcinoma in situ, son también tratables o prevenibles de acuerdo con los métodos actuales En otra modalidad, la enfermedad fibrocística (hiperplasia cística, displasia mamaria, particularmente adenosis (hiperplasia epitelial benigna)) es tratable o prevenible de acuerdo con los métodos presentes En otras modalidades, un sujeto que exhibe uno o más de los siguientes factores predispuestos para la malignidad pueden administrar una cantidad de un derivado de Dibenzonaftipdina la cual es efectiva para tratar o prevenir el cáncer una translocación cromasomal asociada con una malignidad (por ejemplo El cromosoma Filadelfia para leucemia mielogenosa crónica, t(14,18) para hnfoma folicular), poliposis familiar o síndrome de Gardner, gamopatía monoclonal benigna, un parentesco de primer grado con personas que tienen un cáncer o enfermedad precancerosa muestra un patrón de herencia Mendehano (genético) (por ejemplo Poliposis familiar Del colon, síndrome de Gardner, exostosis hereditaria, adenomatosis poliendocpna, carcinoma tiroide medular con producción amiloide y feocromocitoma, síndrome de Peutz-Jeghers, neurofibromatosis de Von Reckhnghausen, retinoblastoma, tumor de cuerpo carótido, melanocarcinoma cutáneo, melanocarcinoma infraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectasia, síndrome Chediak-Higashi, albinismo, anemia aplásica Fanconi, y síndrome Bloom, y exposición por agentes carcinógenos (por ejemplo, fumar, exposición de segunda mano a fumar, e inhalación de o estar en contacto con ciertos químicos) .3.2 Combinación de quimioterapia para el tratamiento del Cáncer En una modalidad, los métodos presentes para tratar el cáncer o prevenir el cáncer adicionalmente comprenden administrar otro agente anticáncer En una modalidad, la presente invención suministra métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, el método que comprende la administración de una cantidad efectiva de (i) un derivado de Dibenzonaftipdina y (n) otro agente anticáncer En una modalidad, (i) un derivado de Dibenzonaftipdina y (n) otro agente anticáncer se administran en dosis empleadas comúnmente cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento del cáncer En otra modalidad, (i) un derivado de Dibenzonaftipdina y (II) otro agente anticáncer actúa sinergísticamente y se administran en dosis que son menos que las dosis empleadas comúnmente cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento del cáncer La dosificación de (i) un derivado de Dibenzonaftipdina, y (n) otro agente anticáncer administrado así como también el horario de la dosificación pueden depender de vanos parámetros, incluyendo, pero no limitado a, el cáncer a ser tratado, la salud general del sujeto, y la discreción del médico que administra Un derivado de Dibenzonaftipdina se puede administrar antes de (por ejemplo 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas antes), concurrentemente con , o posteriormente a (por ejemplo 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) la administración de otro agente anticáncer a un sujeto en necesidad de este En vanas modalidades, i) un derivado de Dibenzonaftipdina, y (n) otro agente anticáncer se administran 1 minuto aparte, 10 minutos aparte, 30 minutos aparte, menos de 1 hora aparte, 1 hora a 2 horas aparte, 2 horas a 3 horas aparte, 3 horas a 4 horas aparte, 4 horas a 5 horas aparte, 5 horas a 6 horas aparte, 6 horas a 7 horas aparte, 7 horas a 8 horas aparte, 8 horas a 9 horas aparte, 9 horas a 10 horas aparte, 10 horas a 11 horas aparte, 11 horas a 12 horas aparte, no más de 24 horas aparte, o no más de 48 horas aparte En una modalidad, i) un derivado de Dibenzonaftipdina, y (n) otro agente anticáncer se administran dentro de 3 horas de cada uno En otra modalidad, i) un derivado de Dibenzonaftipdina, y (n) otro agente anticáncer se administran 1 minuto a 24 horas aparte En una modalidad, una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftindina y una cantidad efectiva de otro agente anticáncer está presentes en la misma composición En una modalidad, esta composición es útil para administración oral En otra modalidad, esta composición es útil para administración intravenosa Los Cánceres que se pueden tratar o prevenir al administrar un derivado de Dibenzonaftipdina y otro agente anticáncer incluyen, pero no se limitan a, la lista de cánceres establecidas en la Tabla 1 En una modalidad el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de próstata, una leucemia, un hnfoma, un cáncer de piel, un cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello El Derivado Dibenzonaftipdina y el otro agente anticáncer pueden actuar aditivamente o sinergísticamente Una combinación sinergística de un derivado de Dibenzonaftipdina y otro agente anticáncer pueden permitir el uso de dosificaciones inferiores de uno o ambos de estos agentes y/o dosificaciones menos frecuentes de uno o ambos de los derivados de Dibenzonaftipdina y otros agentes anticáncer y/o para administrar los agentes menos frecuentes pueden reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento del cáncer En adición, un efecto sinergístico puede resultar en la eficacia mejorada de estos agentes en el tratamiento del cáncer y/o la reducción de cualesquier efectos secundarios indeseados adversos asociados con el uso del agente solo En una modalidad, un derivado de Dibenzonaftipdina y otro agente anticáncer actúan sinergísticamente cuando se administran en dosis típicamente empleadas cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento del cáncer En otra modalidad, un derivado de Dibenzonaftindina y otro agente anticáncer actúan smergísticamente cuando se administran en dosis que son menos de las dosis típicamente empleadas cuando tales agentes se utilizan como monoterapia para el tratamiento del cáncer En una modalidad, la administración de una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftipdina y una cantidad efectiva de otro agente anticáncer inhibe la resistencia de un cáncer al derivado Dibenzonaftipdina y/o el otro agente anticáncer En una modalidad, el cáncer es un tumor sólido En una modalidad, otros agentes anticáncer útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, una droga listada en la Tabla 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de estas TABLA 2 Agentes alquilatantes Mostazas de Nitrógeno Ciclofosfamida Ifosfamida Trofosfamida Chorambucil Nitrosoureas Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Alquilosulfonatos Busulfan Treosulfan Tnazenas Dacarbazina Procarbazina Temozolomida Complejos de Platinos Cisplatin Carboplatin Aroplatin Oxahplatin Plantas Alcaloides Alcaloides Vinca Vincnstina Vmblastma Vindesma Vinorelbina Taxanos Paclitaxel Docetaxel Inhibidores de Topoisomerasa ADN Epipodofilinas Etoposida Teniposida Topotecan Ipnotecan 9-am?nocamptotec?na Camptotecina Cpsnatol Mitomicinas Mitomicina C Anti-folatos Inhibidores DHFR Metotrexato Tpmetrexato Inhibidores deshidrogenasa IMP ácido Micofenóhco Tiazofupn Ribavinn El CAR Inhibidores de Reductasa Ribonuclótida Deferoxamma Análogos Pipmidina Análogos Uracilo 5-Fluorourac?lo Fluoxurídina Doxifluridina Ralitrexed Análogos Citosína: Citarabina Citosina arabinosida Fludarabina Gemcitabina Capecitabina Análogos Purina: Mercaptopurina Tioguanina O-6-bencilguanina Antimetabolitos ADN: 3-HP 2'-deoxi-5-fluorouridína 5-HP alfa-TGDR afidicolin glicinato ara-C 5-aza-2'-deoxicitidina beta-TGDR ciclocitidina Guanazol ¡nosina glicodialdehído macebecin II Pirazoloimidazol Terapias Hormonales: Antagonistas del Receptor: Anti-estrógenos: Tamoxifen Raloxífeno Megestrol Agonistas LHRH: Goserelin Leuprolida acetato Anti-andrógenos: Flutamida Bicalutamida Retinoides/Deltoides Ácido Cis-retinoico Derivado de Vitamina A: Todos los ácidos trans retínoicos (ATRA-IV) Análogos de Vitamina D3: EB 1089 CB 1093 KH 1060 Terapias fotodinámicas: Vertoporfin (BPD-MA) Ftalocianina Fotosensitizador Pc4 Demetoxi-hipocrelin A (2BA-2-DMHA) Citocinas: Interferon-a Interferon-ß Interferon-? Factor de Tumor de necrosis lnterleucina-2 Inhibidores de Angiogénesis: Angiostatina (fragmento plasminógeno) Antitrombina antiangíogénica lll Angiozima ABT-627 Bay 12-9566 Benefin Bevacizumab BMS-275291 Inhibidor derivado de cartílago (CDI) CAÍ Fragmento de complemento CD59 CEP-7055 Col 3 Combretastatin A-4 Endostatina (fragmento de colágeno XVIII) Fragmento de Fibronectina Gro-beta Halofuginona 5 Heparinasas Fragmento de Heparina hexasacarida HMV833 Gonadotropina coriónica humana (hCG) IM-862 Interleucinas Kringle 5 (fragmento de plasminógeno) 15 Marimastat Inhibidores de Metaloproteinasa 2-Metoxiestradiol MMI 270 (CGS 27023A) MoAb lMC-1 C1 1 Neovastat NM-3 Panzem PI-88 25 Inhibidor Placental de ribonucleasa Inhibidor de activador de Plasminógeno factor-4 de plaqueta (PF4) Prinomastat Fragmento Prolactin 16kD Proteína relacionada con Proliferin (PRP) PTK 787/ZK 222594 Retinoides Sohmastat Squalamina SS 3304 SU 5416 SU6668 SU11248 Tetrahidrocortisol-S Tetratiomolibdato Talidomida Trombospond?n-1 (TSP-1) TNP-470 Factor de crecimiento Transformador beta (TGF-ß) Vasculostatin Vasostatin (fragmento calreticulm) ZD6126 ZD 6474 Inhibidores de famesil transferasa (FTI) Bisfosfonatos Agentes Antimitóticos Alocolcicina Halichondnn B Colchicina Derivado colchicina Dolastatina 10 Maitansina Rhizoxin Tiocolcicina Cisteína tptilo Otros Inhibidores de Isoprenilación Neurotoxinas Dopaminérgicas Ion 1 -met?l-4-fen?lp?r?d?n?o Inhibidores de ciclo celular Staurospopna Actinomicinas Actinomicina D Dactmomicina Bleomicinas Bleomicina A2 Bleomicina B2 Peplomicina Antracic nas Daunorubicma Doxorubicina Idarubicina Epirubicina Pirarubicma Zorubicina Mitoxantrona Inhibidores MDR Verapamil Inhibidores Ca2+ATPasa Tapsigargina Otros agentes anticáncer adecuados adicionales útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a abiraterona, acivicina, aclarubicina, acodazol, acronina, acilfulveno, adecipenol, adozelesin, aldesleucina, un antagonista ALL-TK, altretamina, ambamustma, ambomicma, ametantrona, amidox, amifostma, aminoglutetimida, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacnna, anagrelida, anastrozol, yrografo da, un inhibidor de angiogénesis, antarelix, antramicma, un modulador de apoptosis de gen, ácido apurínico, ara-CDP-DL-PTBA, deaminasa arginina, L-asparaginasa, asper n, asulacpna, atamestano, atpmustina, axinastatina 1 , axinastatina 2, axmastatina 3, azacitidma, azasetron, azatoxina, azetepa, azatyrosine, azotomicina, batimastat, benzodepa, bisantreno, bisnafida, bizelesina, brequinar, bropipmina, balanol, un antagonista BCR/ABL, beta-aletina, betaclamicina B, ácido betulínico, bisazipdinilspermina, bisnafida, bistrateno A, bizelesina, calcipotpol, calfostin C, calusterona, canappox IL-2, carubicina, carboxiamidotpazol, CaRest M3, CARN 700, carzelesma, castanospermina, cecropm B, cetrorelix, cloroqumoxalina, cicaprost, cirolemicina, cladpbina, clotpmazol, colismicma A, colismicma B, conagenina, crambescidin 816, cpsnatol, cryptophycm 8, derivados de cpptoficina A, curacina A, ciclopentantraqumonas, cicloplatam, cipemicina, citostatina, dachximab, decitabina, dehidrodidemnina B, deslorehna, dexifosfamida, dexormaplatina, dexrazoxana, dexdiaziquona, didemnin B, didox, dietilnorspermma, d?h?dro-5-ac?t?d?na, dihidrotaxol, dioxamicina, difenil spiromustina, docosanol, dolasetron, droloxifeno, dronabinol, duazomicina, duocarmicina SA, ecomustina, edatrexato, eflornitina, elsamitrucina, enloplatina, enpromato, epipropidina, erbulozol, esorubicina, estramustina, estramustina, un antognista de estrógeno, etanidazol, etoppna, exemestano, fadrozol, fazarabina, fenretinida, finastepda, flavopindol, flezelastina, fluasterona, fluorodaunorunicina, floxupdina, flurocitabina, forfenimex, formestano, fostnecina, fotemustina, gadolinio texafipna, galocitabina, ganirehx, un inhibidor gelatinasa, un inhibidor de glutationa, hepsulfam, herbimicina A, hereguhna, hexametileno bisacetamida, hipepcina, ácido ibandrónico, idoxifeno, idramantona, ilmofosina, ilomastat, imatinib mesilato, imidazoacpdonas, imiquimod, un inhibidor IGF-1 , lobenguano, yodoipomeanol, iproplatina, irsogladina, isobengazol, isohomohahcondpn B, itasetron, jasplakinohda, leucovopna, levamisol, leuprorehna, harozol, hssoclinamida 7, lobaplatina, lombpcina, lometrexol, lonidamina, losoxantrona, lovastatina, loxopbina, lurtotecan, lutetio texafinna, lisofihna, manostatina A, masoprocol, maspina, un inhibidro de matriz metaloproteinasa, mecloretamina, acetato de melfalan megestrol, metoclopramida, mifeppstona, miltefosina, mipmostim, mitoguazona, mitolactol, mitonafida, mofaroteno, molgramostim, mopidamol, un inhibidor de gen resistente a múltiples drogas, mipaporona, N-acetildmahna, nafarehna, nagrestip, napavina, nafterpina, nartograstim, nedaplatina, nemorubicina, ácido nepdrónico, nilutamida, nisamicina, una mostaza de nitrógeno, un modulador de óxido nítrico, una nitrosourea, nitruhna, nocodazol, octreotida, okicenona, onappstona, oracina, ormaplatina, osaterona, oxaunomicma, palauamina, ácido palmitoilpamidrónico, panaxitpol, panomifeno, parabactina, pazehptina, pegaspargasa, peldesina, pehomicina, pentamustina, pentosano, pentostatina, pentrozol, peplomicina, perfosfamida, perflubrona, perfosfamida, fenazinomicina, un inhibidor fosfatasa, picibanil, pilocarpina, pipobromano, piposulfan, piptrexim, placetina A, placetina B, phcamicina, porfiromicina, plomestano, sodio porfímero, porfiromicina, prednimustina, prednisona, prostaglandin J2, microalgal, puromicina, pirazoloacpdina, pirazofupn, un antagonista raf, raltitrexed, ramosetron, un inhibidor de proteína transferasa farnesil ras, un inhibidor ras-GAP, retehptina desmetilada, retinamida Rll, pboppna, rogletimida, rohitucina, romurtida, roquinimex, rubiginona B1 , ruboxilo, safingol, saintopin, SarCNU, sarcofitol A, sargramostim, semustina, un modulador de transducción de señal, simtrazeno, sizofiran, sobuzoxano, solverol, sonermm, ácido esparfósicod, esparfosato, esparsomicina, espicamicina D, espiromustina, espiroplatina, esplenopentina, espongistatina 1 , un inhibidor de división de vastago celular, estipiamida, estreptonigpna, un inhibidor estromehsina, sulfinosina, suradista, suramm, swainsonina, tahsomicina, talimustina, tauromustina, tazaroteno, tecogalan, tegafur, telurapipho, un inhibidor telomerasa, teloxantrona, temoporfina, teroxirona, testolactona, tetraclorodecaóxido, tetrazomina, tahblastina, tiamippna, tiocorahna, trombopoyetina, timalfasina, timotpnano, tirapazamina, titanoceno, topsentina, toremifeno, trestolona, tretmoina, tpacetilupdina, tpcipbina, tpmetrexato, tpptorehna, tropisetron, tubulozol, turostepda, un inhibidor de tirosina cinasa, ubenimex, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida, vapohna B, velaresol, veramina, verteporfina, vinxaltina, vinepidina, vinghcinato, vinleurosina, vmrosidina, vinzohdina, vitaxina, vorozol, zanoterona, zeniplatina, zilascorb, zinostatina, y zorubicina En vanas modalidades, el otro agente anticáncer es un agente alquilatante, un agente que contiene platino, una antracichna, un alcaloide vinca, un taxano, un inhibidor de topoisomerasa o un inhibidor de angiogénesis En una modalidad, el otro agente anticáncer se administra oralmente En otra modalidad, el otro agente anticáncer se administra intravenosamente .3.3 Multi-Terapia para el Cáncer Los derivados de Dibenzonaftipdina se pueden administrar a un sujeto que ha experimentado o está experimentando uno o más terapias anticáncer adicionales que incluyen pero no se limitan a, cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia, tal como vacunas para el cáncer En una modalidad, La invención proporciona métodos para tratar o prevenir cáncer que comprende administrar a un sujeto en necesidad de este (a) una cantidad de un derivado de Dibenzonaftipdina efectivo para tratar o prevenir el cáncer, y (b) otra terapia anticáncer que incluye pero no se limita a, cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia, tal como una vacuna para el cáncer En una modalidad, la otra terapia anticancer es terapia de radiación En otra modalidad, la otra terapia anticáncer es cirugía En todavía otra modalidad específica, la otra terapia anticáncer es inmunoterapia En una modalidad específica, los métodos presentes para tratar o prevenir el cáncer comprenden administrar un derivado de Dibenzonaftipdina y terapia de radiación La terapia de radiación se puede administrar concurrentemente con, antes de, o posteriormente al derivado Dibenzonaftipdina, en una modalidad, por lo menos una hora, 5 horas, 12 horas, un día, una semana, un mes, o vanos meses (por ejemplo, hasta tres meses), antes o posterior a la administración de los derivados de Dibenzonaftipdina Cuando la otra terapia anticáncer es terapia de radiación, cualquier protocolo de terapia de radiación se puede utilizar dependiendo del tipo de cáncer a ser tratado Por ejemplo, pero no como vía de limitación, se puede administrar Radiación con rayos X, en particular, megavoltage de alta energía (la radiación es mayor de 1 MeV de energía) se puede utilizar para la muerte de tumores, y haz de electrón y ortovoltaje de Radiación con rayos X se pueden utilizar para cánceres de piel Los rayos Gama emiten radioisótopos, tal como isótopos radioactivos de radio, cobalto y otros elementos, también se pueden administrar Adicionalmente, en una modalidad La invención proporciona métodos para el tratamiento del cáncer utilizando un derivado de Dibenzonaftipdina como una quimioterapia alternativa o terapia de radiación en donde la quimioterapia o la terapia de radiación resultan en efectos negativos en el sujeto a ser tratado El sujeto a ser tratado puede, opcionalmente, ser tratado con otra terapia anticáncer tal como cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia Los derivados de Dibenzonaftipdina también se pueden utilizar in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos tipos cánceres, que incluyen pero no se limitan a leucemias y hnfomas, en donde tal tratamiento involucra transplantes de célula madre autólogos Esto puede involucrar un proceso en el que las células madre hematopoyéticas análogas del sujeto se cosechan y se purgan de todas las células cancerígenas, luego la población celular de médula ósea restante del sujeto se erradica por vía de la administración de un derivado de Dibenzonaftipdina y/o radiación, y las células madre resultantes se ponen en infusión de regreso en el sujeto posteriormente se suministra cuidado de soporte mientras la función de la médula ósea se restaura y se recupera al sujeto. 4.5 Administración Terapéutica/Profiláctica En una modalidad, La invención proporciona composiciones útiles para tratar o prevenir un trastorno proliferatívo. Las composiciones son adecuadas para uso interno y comprende una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina y un portador fisiológicamente aceptable o vehículo.

Los derivados de Dibenzonaftiridina se puede administrar en cantidades que son efectivas para tratar o prevenir un trastorno proliferativo en un sujeto.

La administración de los Derivados de Dibenzonaftiridina se puede llevar a cabo vía cualquier modo de administración para los agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración local o sistémica tal como oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o modos de administración tópica. En algunos casos, la administración resultará en la liberación de un derivado de Dibenzonaftiridina en el torrente sanguíneo.

En una modalidad, los Derivados de Dibenzonaftiridina se administran oralmente.

Dependiendo del modo para llevar a cabo la administración, las composiciones pueden estar en forma de dosificación sólida, semí-sólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, pildoras, cápsulas de liberación en el tiempo, elíxires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones, o similares, preferiblemente en dosificaciones unitarias y consistente con prácticas farmacéuticas convencionales. Así mismo, ellos también se pueden administrar en forma intravenosa (bolo e infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, utilizando formas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas ilustrativas incluyen comprimidos y cápsulas de gelatina que comprende un derivado de Dibenzonaftiridina y un portador fisiológicamente aceptable o vehículo Los portadores ilustrativos o vehículos incluyen a) un diluyente, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina, b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o pohetilenghcol, también para comprimidos, c) un hgador, por ejemplo, silicato de aluminio magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tal como glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tal como acacia, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrohdona, si se desea, d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantano, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes, y/o e) absorbentes, colorantes, sabopzantes y endulzantes El líquido, particularmente inyectable, las composiciones pueden, por ejemplo, ser preparadas mediante disolución, dispersión, etc Por ejemplo, el derivado Dibenzonaftipdina se disuelve en o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, ghcerol, etanol, y similares, una forma tal de una solución o suspensión isotónica inyectable Los derivados de Dibenzonaftipdina se pueden también formular como un supositorio que se puede preparar de emulsiones o suspensiones grasas, utilizando polialquilenglicoles tal como propilenglicol, como el portador Los derivados de Dibenzonaftipdina también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de hposoma, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos, que contienen colesterol, esteaplamina o fosfatidilcohnas En algunas modalidades, una película de componentes de lípido se hidrata con una solución acuosa de droga a un lípido en forma de capa que encapsula la droga, como se describe en la Patente Estadounidense No 5,262,564 Los derivados de Dibenzonaftipdina también se pueden suministrar para el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales para los cuales las moléculas del derivado Dibenzonaftipdina se acoplan Los Derivados de Dibenzonaftipdina también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de droga objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero piran, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol, o polietileneóxidopolílisina sustituido con residuos de palmitoilo. Adicionalmente, los Derivados de Dibenzonaftiridina se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles en alcanzar la liberación controlada de droga, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliepsilon, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranes, policianoacrilatos y copolímeros de bloque anfípáticos o reticulados de hidrogeles.

La administración inyectable Parenteral se puede utilizar para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, como soluciones o suspensiones sólidas o formas sólidas adecuadas para disolver en líquido antes de inyección.

Una modalidad, para administración parenteral emplea la implantación de un sistema de liberación sostenida o liberación lenta, de acuerdo con la Patente U.S. No. 3,710,795, incorporada aquí como referencia.

Las composiciones se pueden esterilizar o contener cantidades no tóxicas de adyuvantes, tal como preservantes, e stabilizantes, agen tes emulsificantes o de humectantes, promotores de solución, sale para regular la presión osmótica de los agentes amortiguantes del pH, y otras sustancias, que incluyen pero no se limitan a, acetato de sodio u oleato de trietanolamína. En adición, ellos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con una mezcla convencional, métodos de granulación o cubierta, respectivamente, y las composiciones farmacéuticas presentes pueden contener de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 99%, preferiblemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 70% del derivado Dibenzonaftiridina por peso o volumen.

El régimen de dosificación utilizando el derivado Dibenzonaftiridína se puede seleccionar de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del sujeto; la severidad de la afección a ser tratada; la ruta de administración: la función renal o hepática del sujeto; y el derivado Dibenzonaftiridina particular empleado. Una persona experta en la técnica puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de la droga útil para tratar o prevenir un trastorno proliferatívo.

Las cantidades de dosificación efectivas de los derivados de Dibenzonaftiridina, cuando se administran a un sujeto, están en el rango de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1000 mg del derivado Díbenzonaftiridina por día. Las Composiciones para uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100.0, 250.0, 500.0 o 1000.0 mg del Derivado Dibenzonaftiridina. En una modalidad, las composiciones están en la forma de un comprimido que se puede clasificar. Los niveles de plasma efectivos de los derivados de Dibenzonaftiridina pueden estar en el rango de aproximadamente 0.002 mg a aproximadamente 50 mg por kg de peso corporal por día. La cantidad de un derivado de Dibenzonaftiridina que es efectiva en el tratamiento o prevención del cáncer se puede determinar por técnicas clínicas que son conocidas por aquellos expertos en la técnica. En adición, los ensayos in vitro e in vivo se pueden emplear opcionalmente para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosis precisa a ser empleada también puede depender de la ruta de administración, y la seriedad del trastorno proliferativo a ser tratado y se puede decidir de acuerdo con el juicio del practicante y debido a las circunstancias del sujeto, por ejemplo, estudios clínicos publicados. Las cantidades de dosificación efectiva adecuadas, sin embargo, pueden estar en el rango de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 h, aunque ellos son típicamente de aproximadamente 500 mg o menos por cada 4 horas. En una modalidad la dosificación efectiva es aproximadamente 0.01 mg, 0.5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.6 g, aproximadamente 1.8 g, aproximadamente 2.0 g, aproximadamente 2.2 g, aproximadamente 2.4 g, aproximadamente 2.6 g, aproximadamente 2.8 g, aproximadamente 3.0 g, aproximadamente 3.2 g, aproximadamente 3.4 g, aproximadamente 3.6 g, aproximadamente 3.8 g, aproximadamente 4.0g, aproximadamente 4.2 g, aproximadamente 4.4 g, aproximadamente 4.6 g, aproximadamente 4.8 g, y aproximadamente 5.0 g, cada 4 horas. Las dosificaciones equivalentes se puede administrar guante varios periodos de tiempo que incluyen pero no se limitan a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. Las cantidades de dosificación efectivas descritas aquí se refieren a un total de cantidades administradas; que es, si se administra más de un derivado Dibenzonaftiridina, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada.

El régimen de dosificación utilizando el derivado Dibenzonaftiridina se puede seleccionar de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del sujeto; la severidad del trastorno proliferatívo a ser tratado; la ruta de administración; la función renal o hepática del sujeto; y el derivado Dibenzonaftiridina particular empleado. Una persona experta en la técnica puede fácilmente determinar y prescribir la cantidad efectiva de la droga requerida para prevenir, controlar o detener el progreso del trastorno proliferativo.

Los derivados de Dibenzonaftiridina se pueden administrar una dosis diaria única, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces diariamente. Adicionalmente, los derivados de Dibenzonaftiridina se puede administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o vía rutas transdérmicas, utilizando aquellas formas de parches para la piel transdérmicos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para administrar en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la dosificación de la administración puede ser continua algo se permite a través del régimen de dosificación. Otras preparaciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, aerosoles y geles, en donde la concentración del derivado Dibenzonaftiridina varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 15%, p/p o p/v.

En una modalidad, las composiciones comprenden una cantidad de cada uno de un derivado de Dibenzonaftipdina y otro agente anticáncer que unidos son efectivos para tratar o prevenir el cáncer En otra modalidad, la cantidad del derivado Dibenzonaftipdina y otro agente anticáncer es por lo menos aproximadamente 0 01 % de los agentes de quimioterapia de combinación combinados por peso de la composición Cuando está previsto para administración oral, esta cantidad puede variar de aproximadamente 0 1% a aproximadamente 80% por peso de la composición Algunas composiciones orales pueden comprender de aproximadamente 4% a aproximadamente 50% de un derivado de dibenzonaftipdina y otro a gente anticáncer Otra s composiciones de la presente invención se preparan como tal a unidades de dosificación parenteral que contienen de aproximadamente 0 01% a aproximadamente 2% por peso de la composición Los derivados de Dibenzonaftipdina se pueden ensayar in vitro o m vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de uso en humanos Los sistemas de modelo animal se pueden utilizar para demostrar segundad y eficacia Los métodos presentes para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto pueden comprender adicionalmente administrar otro agente terapéutico o profiláctico al sujeto administrando un derivado de Dibenzonaftindina En una modalidad el otro agente terapéutico o profiláctico se administra en una cantidad efectiva El otro agente terapéutico o profiláctico incluye, pero no se limita a, un agente anti-inflamatopo, un agente anti falla renal, un agente anti-diabético, y un agente anti enfermedad cardiovascular, un agente antiemético, un factor estimulador de colonia hematopoyético, un agente anxiolítico, y un agente analgésico En una modalidad adicional, el derivado Dibenzonaftipdina se puede administrar antes de, concurrente con, o después de un agente antiemético, o en el mismo día, o Dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada otra En otra modalidad, el derivado Dibenzonaftipdina se puede administrar antes de, concurrente con, o después de un factor estimulante de colonia hematopoyético, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas de cada otra En todavía una modalidad, el derivado Dibenzonaftipdina se puede administrar antes de, concurrente con, o después de un agente analgésico opioide o no opioide, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada otra En aún otra modalidad específica, el derivado Dibenzonaftipdina se puede administrar antes de, concurrente con, o después de un agente anxiolítico, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas o 72 horas de cada otra Cantidades efectivas de otros agentes terapéuticos son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica Sin embargo, esto está dentro del alcance del experto en la técnica para determinar el otro agente terapéutico óptimo del rango de la cantidad efectiva En una modalidad de la invención, en donde, otro agente terapéutico se administra a un sujeto, la cantidad efectiva del derivado Dibenzonaftipdina es menos de su cantidad efectiva que sería en donde el otro agente terapéutico no se administra En este caso, sin limitarse por la teoría, se creen que el derivado Dibenzonaftipdina y el otro agente terapéutico actúan smergísticamente para tratar o prevenir el cáncer Los agentes Antieméticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, dompendona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, tnmetobenzamida, ondansetrona, granisetrona, hidroxizina, acetileucina monoetanolamma, alizappda, azasetrona, benzquinamida, bietanautina, bromoppda, buclizina, cleboppda, cichzina, dimenhidpnato, difenidol, dolasetrona, mechzina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpipda, tetrahidrocanabinol, tietilperazina, tioproperazina, y tropisetrona Los factores estimulantes de la colonia hematopoyética útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, filgrastima, sargramostima, molgramostima y epoyetina alfa Los agentes analgésicos opioides útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, morfina, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopona, apomorfina, normorfma, etorfina, buprenorfina, mepepdina, lopermida, anilepdina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, levorfanol, dextrometorfan, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadona y propoxifeno.

Los agentes analgésicos no opiodes útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aspirina, celecoxib, rofecoxib, diclofinac, diflusinal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, indometacina, ketorolac, meclofenamato, ácido mefanámico, nabumetona, naproxen, piroxicam y sulindac.

Los agentes anxíolíticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, buspirona, y benzodiazepinas tal como diazepam, lorazepam, oxazapam, clorazepato, clonazepam, clordiazepóxido y alprazolam. 4.6 Kits La invención abarca kits que pueden simplificar la administración de un derivado de Dibenzonaftiridina a un sujeto.

Un kit típico de la invención comprendes una forma de dosificación unitaria de un derivado de Dibenzonaftiridina. En una modalidad la forma de dosificación unitaria es un contenedor, que puede ser estéril, que contiene una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina y un portador fisiológicamente aceptable o vehículo. El kit puede comprender adicionalmente una etiqueta o instrucciones impresas que instruyen el uso del derivado Dibenzonaftiridina para tratar o prevenir el cáncer. El kit también puede comprender adicionalmente una forma de dosificación unitaria de otro agente terapéutico o profiláctico, por ejemplo, un contenedor que contiene una cantidad efectiva de otro agente terapéutico o profiláctico u otro a gente anticáncer. En una modalidad el kit comprendes un contenedor que contiene una cantidad efectiva de un derivado de Dibenzonaftiridina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico o profiláctico. Ejemplos de otro agente terapéutico o profiláctico y otros agentes anticáncer incluyen, pero no se limitan a, aquellos listados anteriormente.

Los kits de la invención pueden comprender adicíonalmente un dispositivo que es útil para administrar las formas de dosificación unitaria. Ejemplos de tal un dispositivo incluyen, pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador, y una bolsa de enema La invención adicionalmente se describe en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis de los derivados de Dibenzonaftipdina y demuestran sus utilidades para tratar o prevenir un trastorno prohferativo EJEMPLOS Métodos Generales Los intermedios sintéticos seleccionados y Derivados de Dibenzonaftipipdina ilustrativos se caracterizan sobre la base de su punto de fusión, 1H RMN y/o datos MS Se obtiene el espectro 1H RMN utilizando un espectrómetro Bruker AM-400 (400 MHz) y se reportan valores de cambios químicos (d) en partes por millón (ppm) Se obtienen los datos de espectrometría de masa utilizando un instrumento Agilent MSD LC/MS empleando un modo de ionización API- equipado con una columna de fase inversa Aquasil C18 (temperatura de columna 40° C), se eluye en un índice de flujo de 0 800 mL/mín utilizando el siguiente gradiente de una fase móvil que consiste de de una mezcla de 0 1 % de Ácido Fórmico en agua (por volumen) y 0 1 % de Ácido Fórmico en acetonitplo (por volumen) Tabla de Gradientes Tiempo (min) % de ácido fórmico en acetonitplo 0 0 2 5 100 4 0 100 4 1 0 5 5 0 Se monitorea la salida de columna utilizando detección UV a 215 nm, 230 nm, 254 nm, 280 nm, y 300 nm Se calculan los tiempos de retención HPLC para Derivados de Dibenzonaftipipdina ilustrativos utilizando este procedimiento y se determina la pureza de los compuestos a 254 nm Ejemplo 1 Síntesis del Compuesto lb-38 Etapa A Preparación de éster de etilo de ácido 2-c?ano-3-(3, 4-d?metox?fen?lam?no)acríl?co Se diluye 3,4-d?metox?an?l?na (30 6 g, 200 mmol) con tolueno (80 mL) y a la solución resultante se agrega et?l(etox?met?leno)c?anoacetato (33 8 g, 200 mmol) La reacción resultante se calienta a 100° C y se le permite agitar durante 1 hora, luego se calienta a 125° C y se le permite agitar durante 15 minutos La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo para proporcionar un residuo crudo, que se recpstaliza a partir de EtOAc para proporcionar éster de etilo de ácido 2-c?ano-3-(3,4-d?metox?fen?lam?no)acríl?co como un sólido tostado (40 0 g, 72%) pf 166-170° C, MS (ES+) miz 277 2 [M + H] Etapa B Preparación de 6, 7-d?metox?-4-oxo-1,4-d?h?droqu?nol?na-3-carbon?tplo Una mezcla de éster de etilo de ácido 2-c?ano-3-(3,4-d?metox?fen?lam?no)acríl?co (de la Etapa A, 40 g, 145 mmol) y Dowtherm A (1 2 L) se calienta a reflujo y se le permite agitar bajo atmósfera de nitrógeno durante 10 horas La mezcla de reacción resultante luego se le permite enfriar a 50° C y se diluye con hexano La suspensión resultante se filtra y el sólido recolectado se lava secuencialmente con hexano y cloruro de metileno, luego se seca m vacuo para proporcionar 6,7-d?metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?droqu?nol?na-3-carbonitplo como un sólido café (21 1 g, 63%) pf 330-350° C dec, 1H RMN (DMSO-c/ßJ d 12 57 (s,1 H), 8 59 (s, 1 H), 7 44 (s, 1 H), 7 03 (s, 1H), 3 89 (s, 3H), 3 87 (s, 3H), MS (ES+) m/z 231 0 [M + H] Etapa C Preparación de 4-cloro-6, 7-d?metox?qu?nol?na-3-carbon?tr?lo Una mezcla de 6,7-d?metox?-4-oxo-1 ,4-d?h?droqu?nol?na-3-carbon?tplo (de la Etapa B, 20 g, 87 mmol) y POCI3 (87 mL) se calienta a reflujo y se le permite agitar durante 2 horas La mezcla de reacción se enfría a 70° C y se concentra m vacuo para proporcionar un residuo crudo El residuo crudo se diluye con cloruro de metileno y la solución resultante se enfría a 0° C y a la solución resultante se agrega K2CO3 acuoso hasta que la solución esté a pH 8-9. La solución resultante se le permite agitar durante 30 minutos a 25° C, luego se transfiere a un embudo de separación. La capa orgánica se recolecta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra a través de celita, y se concentra in vacuo para proporcionar 4-cloro-6,7-dimetoxíquinolina-3-carbonitrilo como un sólido blancuzco (19.8 g, 92%). Una muestra recritalizada a partir de cloruro de metíleno se caracteriza como sigue: pf 220-223° C; 1H RMN (DMSO-d6J d 8.98 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H).

Etapa D: Preparación del Compuesto lb-38 (utilizando el Método A): Una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitr¡lo (de la Etapa C, 2.5 g, 10 mmol), 1 ,3-díaminobenceno (2.4g, 20 mmol), y 2-etoxietanol (50 mL) se calienta a reflujo y se le permite agitar durante aproximadamente 15 horas. La mezcla de reacción resultante se concentra in vacuo para proporcionar un residuo crudo, que se diluye con acetato de etilo (300 mL) y la solución resultante se transfiere a un embudo de separación. La capa orgánica se recolecta y se lava secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado (200 mL) y solución salina (200 mL). La capa orgánica luego se recolecta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, luego se concentra in vacuo para proporcionar un residuo crudo. El residuo crudo se purifica utilizando cromatografía de columna flash (120 g columna de gel de sílice, se eluye con 12.5% de amoniaco 0.2 N en metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto lb-38 como un sólido amarillo (2.6g, 79% de rendimiento). MS 335 [M+H]; MS (ES+) miz 335.1 [M + H]; 1H RMN (DMSO-d6): d 9.4 (1 H, s); 8.4 (1 H, d); 8.2 (1 H, s); 7.5 (1 H, s); 6.9 (1 H, br); 6.8 (1 H, d); 5.4 (2H, br); 4.0 (3H, s); 3.9 (1 H, s); 2.4 (3H, s), HPLC: Rt = 2.08 minutos.

Ejemplo 2 Síntesis del Compuesto lb-2 Utilizando el Método A Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbonitrilo (25 mg, 0.10 mmol), 2,6-diaminotolueno (49mg, 0.40, mmol) y clorhidrato de piridina (58 mg, 0.50 mmol) en 2 mL de 2-etoxietanol se calienta a 130° durante 8 h. Se forma 10,11-dimetoxi- 4-metildibenzo[c,/]-2,7-naftirid¡na-3,6-diamina lb-2 en 65% de rendimiento con base en la integración LC/MS.

Utilizando el Método B Una mezcla agitada de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carbon¡trilo (25 mg, 0.10 mmol), 2,6-diaminotolueno (24 mg, 0.20 mmol) y clorhidrato de piridina (12 mg, 0.10 mmol) en 2 mL de 2-etoxietanol se calienta a 210° en un horno microondas durante 1 h utilizando un límite de energía de 300 Watts y una presión interior en el recipiente de reacción de menos de 20 psi. Se forma 10,11-dimetoxi-4-metildibenzo[c,/]-2,7-naftir¡dina-3,6-diamina lb-2 en 80% de rendimiento con base en integración LC/MS. La mezcla de reacción se concentra in vacuo para proporcionar un residuo crudo, que se diluye con acetato de etilo y la solución resultante se transfiere a un embudo de separación. La capa orgánica se recolecta y se lava secuencíalmente con bicarbonato de sodio saturado y solución salina. La capa orgánica luego se recolecta, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, luego se concentra in vacuo para proporcionar un residuo crudo. El residuo crudo se purifica utilizando cromatografía de columna flash utilizando un gradiente de 5% a 10% de amoniaco 0.2 N en metanol/cloruro de metileno. Rendimiento aislado: 72%. El compuesto lb-2: HPLC: Rt = 2.13 min; MS (ES+) miz 335.1 ; [M + H]. HRMS: 335.15122 [M+H]; 335.15026 [calculado]; 1H RMN (DMSO-d6): d 9.4 (1 H, s); 8.4 (1 H, d); 8.2 (1 H, s); 7.5 (1 H, s); 6.9 (1 H, br); 6.8 (1 H, d); 5.4 (2H, br); 4.0 (3H, s); 3.9 (1 H, s); 2.4 (3H, s); IR (cm'1). No se observa la absorción de los grupos ciano en aproximadamente 2200 cm"1.

Ejemplo 3 Síntesis de los Compuestos lb-3, lb-4, lb-17, lb-18 y lb-53 Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo 3,4-dietoxianilina por 3,4-dimetoxianilina en la Etapa A, y 2,6-diaminotolueno por 1 ,3-diaminobenceno en la Etapa C, se prepara el Compuesto lb-3. MS 363 [M+H], HPLC: Rt = 2.40 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo 3-fluoro-4-metoxianilína por 3,4-dimetoxíanilina en la Etapa A, y 2,6-diaminotolueno por 1 ,3-diaminobenceno en la Etapa C, se prepara el Compuesto lb-4. MS 323 [M+H], HPLC: Rt = 1.75 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo 3,4-d?(2-metoxi-etoxi) anilina por 3,4-d?metox?an?l?na en la Etapa A, y 2,6-d?am?notolueno por 1 ,3-diaminobenceno en la Etapa C, se prepara el Compuesto lb-17 MS 423 [M+H], HPLC Rt = 1 74 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo 3-(2-cloroetox?)-4-metox?an?l?na por 3,4-d?metox?an?l?na en la Etapa A, y 2,6-d?am?notolueno por 1 ,3-d?am?nobenceno en la Etapa C, se prepara el Compuesto lb-18 MS 383 [M+H], HPLC Rt = 1 78 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y sustituyendo 3-?/.?/-dimetilanilma por 1 ,3-d?am?nobenceno en la Etapa C, se prepara el Compuesto lb-53 MS 349 [M+H], HPLC Rt = 2 48 minutos Ejemplo 4 Síntesis del Compuesto lb-9 Una mezcla de 10-fluoro-1 1-metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na (32 mg, 0 10 mmol), 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na (26 mg, 0 20 mmol) y 1 -met?l-p?rrol?d?n-2-ona (3 mL) se calienta a 200° C en un horno microondas durante 3 horas La mezcla de reacción resultante se purifica utilizando HPLC para proporcionar Compuesto lb-9 (15 mg, 35%) MS 433 [M+H], HPLC Rt = 1 31 min Ejemplo 5 Síntesis de los Compuestos lb-5 a lb-8 y lb-12 a lb-15 Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo ?/-met?l-3-(?/,?/-d?met?lam?no)-prop?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto lb-5 MS 419 [M+H] HPLC Rt = 1 40 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo ?/-met?l-2-(?/,?/-d?met?lam?no)-et?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto Ib-6 MS 405 [M+H], HPLC Rt = 1 39 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo 3-(1-met?l-p?peraz?n-4-?l)-prop?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto lb-7 MS 460 [M+H], HPLC Rt = 1 31 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo 3-(morfol?n-4-?l)-prop?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto lb-8 MS 447 [M+H], HPLC Rt = 1 32 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo 3-(p?rrold?n-1-?l)-prop?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto lb-12 MS 431 [M+H], HPLC Rt = 1 35 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo 2-(p?rrold?n-1-?l)-et?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto lb-13 MS 417 [M+H], HPLC Rt = 1 35 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo 2-(N,N-d?met?lam?no)-et?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto lb-14 MS 391 [M+H], HPLC Rt = 1 30 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 y sustituyendo 3-(?/,?/-d?met?lam?no)-prop?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-et?lam?na, se prepara el Compuesto lb-15 MS 405 [M+H], HPLC Rt = 1 31 minutos Ejemplo 6 Síntesis del Compuesto lb-10 Se diluye 2-(Morfol?n-4-?l)-etanol (26 mg, 0 20 mmol) con DMF (2 mL) y a la solución resultante se agrega hidruro de sodio (8 mg, 0 2 mmol) La reacción resultante se le permite agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se agrega 10-fluoro-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na (32 mg, 0 10 mmol) a la mezcla de reacción La reacción resultante se calienta a 70° C y se le permite agitar durante 2 horas, luego se concentra in vacuo para proporcionar un residuo crudo, que se purifica utilizando HPLC para proporcionar Compuesto lb-10 (14 mg, 33%) MS 434 [M+H], HPLC Rt = 1 36 minutos Ejemplo 7 Síntesis de los Compuestos lb-11, lb-16, lb-19 a lb-35, lb-42 a lb-48, y lb-50 Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-(morfol?n-4-?l)-propanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-11 MS 448 [M+H], HPLC Rt = 1 40 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo ?/-met?l-4-hidroximetil-pipepdine por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-16 MS 432 [M+H], HPLC Rt = 1 44 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(azet?d?n-1-?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-19 MS 390 [M+H], HPLC Rt = 1 47 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(N,N-d?met?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-20 MS 392 [M+H], HPLC Rt = 1 40 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-(?/, /-d?met?l)-propanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-21 MS 406 [M+H], HPLC Rt = 1 44 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(p?rrold?n-1-?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-22 MS 418 [M+H], HPLC Rt = 1 44 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(?/,?/-d?et?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-23 MS 420 [M+H], HPLC Rt = 1 47 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(p?pd?n-2-?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-24 MS 426 [M+H], HPLC Rt = 1 60 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(?/-met?l-p?rrold?n-2-?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-25 MS 432 [M+H], HPLC Rt = 1 49 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(p?per?d?n-1-?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-26 MS 432 [M+H], HPLC Rt = 1 48 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-(?/,?/-d?et?l)-propanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-27 MS 434 [M+H] HPLC Rt = 1 50 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(az?r?d?n-1-?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-28 MS 446 [M+H], HPLC Rt = 1 53 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-(p?pepd?n-1-?l)-propanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-29 MS 446 [M+H], HPLC Rt = 1 51 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-(?/,?/-d?met?lam?no)-prop?lam?na por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-30 MS 449 [M+H], HPLC Rt = 1 33 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(?ndol-3-?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-31 MS 464 [M+H], HPLC Rt = 2 04 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(4-?/,?/-d?met?lfen?l)-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-32 MS 468 [M+H], HPLC: Rt = 1.67 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-(?/-metilpiperidin-4-il)-etanol por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-33. MS 446 [M+H], HPLC: Rt = 1.52 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-hidroximetil-?/-metilpiperidine por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-34. MS 432 [M+H], HPLC: Rt = 1.49 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-(pirrolidin-1-il-2-ona)-propanol por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-35. MS 446 [M+H], HPLC: Rt = 1.75 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 3-metil-1-butanol por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-40. MS 391 [M+H], HPLC: Rt = 2.66 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo neopentíl alcohol por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-41. MS 405 [M+H], HPLC: Rt = 2.72 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-benciloxi-etanol por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-42. MS 469 [M+H], HPLC: Rt = 2.59 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 1-(bencil-pirroldín-2-il)-metanol por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-43 MS 494 [M+H], HPLC: Rt = 1.65 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo [1-(1-metil-pirrolídin-2-ilmetil)-pirroldin-2-il]-metanol por 2-(morfolin-4-il)-etanol, se prepara el Compuesto lb-44. MS 501 [M+H], HPLC: Rt = 1.36 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-c?clohex?lo-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-45 MS 417 [M+H], HPLC Rt = 2 21 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-c?cloprop?l-etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-46 MS 389 [M+H], HPLC Rt = 1 96 minutos Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 6 y sustituyendo 2-etox?etanol por 2-(morfol?n-4-?l)-etanol, se prepara el Compuesto lb-47 MS 393 [M+H], HPLC Rt = 2 22 minutos Ejemplo 8 Síntesis del Compuesto lb-36 Una mezcla de 10,1 1-d?metox?-4-met?ld?benzo[c, í]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na (1 0 g, 3 0 mmol), anhídrido itálico (0 46 g, 3 1 mmol) y ácido acético (10 mL) se calienta a 1 15° C y la reacción resultante se le permite agitar durante 48 horas, luego se enfría a temperatura ambiente La mezcla de reacción resultante se concentra m vacuo y el residuo resultante se diluye con acetato de etilo (250 mL) La solución resultante se lava con hidróxido de sodio acuoso (1 N), luego solución salina La capa orgánica se recolecta, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra in vacuo El residuo resultante se purifica utilizando cromatografía de columna flash (gel de sílice con 3% de eluyente de metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el Compuesto lb-36 como un sólido amarillo (1 0 g, 72%) MS 465 [M+H], HPLC Rt = 2 34 minutos Ejemplo 9 Síntesis del Compuesto I-3 Una mezcla de Compuesto lb-36 (del Ejemplo 8, 33 mg, 0 070 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (22 mg, 0 1 1 mmol) y pipdina (1 mL) se calienta a 60° C y la reacción resultante se le permite agitar durante 1 hora La mezcla de reacción resultante se enfría a temperatura ambiente y se concentra in vacuo El residuo resultante se trata con hidrazina (0 5 mL en 1 mL etanol) y la reacción resultante se le permite agitar durante 18 horas a temperatura ambiente La mezcla de reacción resultante luego se purifica utilizando HPLC para proporcionar el Compuesto 1-3 (10 mg, 44%) MS 320 [M+H], 1H RMN (DMSO-d6) d 9 34 (1 H, s), 9 26 (1 H, s), 8 79 (1 H, d), 8 35 (1 H, s), 7 63 (1 H, s), 7 29 (1 H, d), 5 86 (2H, br), 4 08 (3H, s), 4 01 (3H, s), 2 58 (3H, s) HPLC Rt = 1 82 minutos Ejemplo 10 Síntesis del Compuesto lc-1 Se diluye el compuesto lb-36 (del Ejemplo 8, 46 mg, 0 10 mmol) con DMF (2 mL) y se agrega a la reacción resultante yodometano (21 mg, 0 15 mmol) La reacción resultante se calienta a 60° C y se le permite agitar durante 15 horas La mezcla de reacción resultante se concentra in vacuo para proporcionar un residuo crudo que se trata con hidrazina (0 5 mL en 1 mL de etanol) y la reacción resultante se le permite agitar a temperatura ambiente durante 15 horas La mezcla de reacción luego se purifica utilizando HPLC para proporcionar Compuesto lc-1 (14 mg, 40%) MS 349 [M+H], HPLC Rt = 2 26 minutos Ejemplo 11 Síntesis del Compuesto lb-1 Se diluye 4-Cloro-6,7-d?metox?-qu?nol?na-3-carbon?tr?lo (del Ejemplo 1 , Etapa C, 25 mg, 0 10 mmol) con DME (2 mL) y se agrega a la solución resultante ácido (2-boc-aminofenil) borónico (26 mg, 1 1 mmol), íeíra/ /s-tr?fen?lfosf?napalad?o(0) (2 mg, 2% molar), y carbonato de sodio acuoso (2 0 M, 0 2 mL) La reacción resultante se calienta a 80° C y se le permite agitar durante 16 horas La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se purifica utilizando HPLC para proporcionar Compuesto lb-1 (15 mg, 53% de rendimiento) MS 306 [M+H], HPLC Rt = 2 96 minutos Ejemplo 12 Síntesis del Compuesto lb-39 Una mezcla de 10,11-d?metox?-4-met?ld?benzo[c, í -2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na (0 17g, 0 50 mmol), 2 mL de ácido acético (2 mL), 0 8 mL de agua (0 8 mL) y HCl concentrado (0.22 mL) se enfría a 0° C y a la solución resultante se agrega en forma de gota una solución acuosa de nitrito de sodio (76 mg, 1.1 mmol, en 0.3 mL de agua). La reacción resultante se le permite agitar a 0° C durante 30 minutos, luego se agrega ácido hipofosforoso (2.4 mL, 50% en peso de solución en agua). La reacción resultante se le permite agitar a 0° C durante 8 horas luego se le permite calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza utilizando bicarbonato de sodio acuoso y la solución neutralizada se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se recolecta, se concentra in vacuo y el residuo crudo resultante se purifica utilizando HPLC para proporcionar lb-39 como un sólido (44 mg, 28%). MS 320 [M+H]; 1H RMN (DMSO-d6): d 9.44 (1 H, s); 8.61 (1 H, d); 8.14 (1 H, s); 7.61 (1 H, s); 7.50 (1 H, d); 7.31 (1 H, m); 4.03 (3H, s); 4.02 (3H, s); 2.53 (3H, s). HPLC: Rt = 2.42 minutos.

Ejemplo 13 Síntesis del Compuesto lb-48 Se diluye 10-Fluoro-1 1-metoxi-4-metildibenzo[c, í]-2,7-naftiridina-3,6-diamina (16 mg, 0.050 mmol) con DMSO (1 mL) y a la solución resultante se agrega hidróxido de sodio (10 mg, 0.25 mmol). La reacción resultante se calienta a 80° C y se le permite agitar durante 15 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se purifica utilizando HPLC para proporcionar Compuesto lb-48 (5.4 mg, 34% de rendimiento). MS 321 [M+H], HPLC: Rt = 1.87 minutos.

Ejemplo 14 Síntesis del Compuesto lb-49 Una mezcla de 10,1 1-dimetoxi-4-metildibenzo[c, í -2,7-naftiridina-3,6-diamina (40 mg, 0.12 mmol), ácido acético (0.5 mL), agua (0.2 mL) y HCl concentrado (0.06 mL) se enfría a 0° C. A la solución resultante se agrega en forma de gota una solución acuosa de nitrito de sodio (19 mg, 0.28 mmol, en 1 mL de agua) y la reacción resultante se le permite agitar durante 30 minutos a 0° C. A la mezcla de reacción resultante se agrega cloruro de cobre (I) (15 mg, 0.15 mmol), luego agua (1.0 mL) y la reacción resultante se calienta a 100° C y se le permite agitar durante 1 hora. La reacción luego se le permite enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, y el filtrado se concentra ¡n vacuo para proporcionar un residuo crudo que se purifica utilizando HPLC para proporcionar el Compuesto lb-49 (5.0 mg, 12%). MS 354 [M+H], HPLC: Rt = 2.71 minutos.

Ejemplo 15 Síntesis del Compuesto lb-50 Utilizando el método descrito en el Ejemplo 14, y sustituyendo 20% de ácido sulfúrico acuoso (2 mL) y tolueno (4 mL) por cloruro de cobre (I) y agua, se prepara el Compuesto lb-50. MS 336 [M+H], HPLC: Rt = 2.02 minutos.

Ejemplo 16 Síntesis del Compuesto lb-51 Se diluye 6-Amino-10,11-dimetoxi-4-metildibenzo[c, /]-2,7-naftiridin-3-ol (10 mg, 0.03 mmol) con DMSO (1 mL) y se agrega a la solución resultante sulfato de dimetilo (6.0 mg, 0.047 mmol), luego carbonato de potasio (6 mg, 0.1 mmol). La reacción resultante se le permite agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, luego la mezcla de reacción se purifica utilizando HPLC para proporcionar el Compuesto lb-51 (2.4 mg, 22%). MS 350 [M+H], HPLC: Rt = 2.39 minutos.

Ejemplo 17 Síntesis del Compuesto 1-1 Utilizando el método descrito en el Ejemplo 16 y sustituyendo 6-metoxi-10,11-dimetoxi-4-metildibenzo[c, í]-2,7-naftirídin-3-ol por 6-amino-10,11-dimetoxi-4-metíldibenzofc, í]-2,7-naftir¡d¡n-3-ol, se prepara el Compuesto 1-1. MS 365 [M+H], HPLC: Rt = 2.95 minutos Ejemplo 18 La Actividad Inhibidora PDK-1 in vitro Para los Derivados de Dibenzonaftipiridina Ilustrativos Se puede determinar la capacidad de los Derivados de Dibenzonaftipiridina ilustrativos para inhibir PDK-1 in vitro utilizando el ensayo ELISA como se describe en Kobayashi eí al., Biochem. J. 339:319-328 (1999) y Park et al., EMBO J. 18:3024-3033 (1999).

En este ensayo in vitro, la cinasa PDK-1 fosforila SGK1 en Treonina 256. Luego de 17 minutos, la reacción se apaga por vía de la adición de urea. El 6xHIS etiquetado SGK1 luego se une a un pozo de 96 placas Ni-NTA HisSorb y el SGK1 fosforilado se detecta utilizando anticuerpo anti-fosfo SGK derivado de conejo como el anticuerpo primario y HRP acoplado a anticuerpo anti-conejo como el anticuerpo secundario. El HRP luego se detecta utilizando un Sustrato Quimioluminíscente.

La Tabla 3 muestra los datos de inhibición PDK-1 para Derivados de Dibenzonaftipiridina ilustrativos que se obtienen utilizando el ensayo descrito anteriormente en el Ejemplo 18.

Tabla 3 Datos de Inhibición PDK-1 para Derivados de Dibenzonaftipiridina Ilustrativos 15 20 25 Los resultados en la Tabla 3 muestra que los Derivados de Dibenzonaftipindina sonefectivos en inhibir el PDK-1 De acuerdo con esto, los Solicitantes consideran que los Derivados de Dibenzonaftipipdina son útiles para tratar o prevenir un trastorno proliferativo, tal como cáncer La presente invención no está limitada en el alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos o esquemas, que están destinados como ilustraciones de unos pocos aspectos de la invención y cualesquier modalidades que sean equivalentes están dentro del alcance de esta invención. De hecho, varias modificaciones de la invención en adición a aquellas mostradas y descritas aquí llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica y están destinadas a caer dentro del alcance de las reivindicación adjuntas.

Se ha citado un número de referencias, las descripciones completas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1 es -H, -OH, -O-alqu?lo d-C6, -halo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -N(R 8)2, NH-OR18 o -C(O)N(R18)2, R2 es-H, -O-alqu?lo d-C6, -halo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -NHR17, -N(R17)2, -NH- OR18 o -C(O)N(R18)2, tal que cuando R1 es-OH o -O-alqu?lo C C6, R2 es hidrógeno, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente -H, -halo, -OH, - SH, -N(R12)2, -NHOR12, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, -alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, -fenilo, -bencilo, -(CH2)n- O-alqu?lo d-C6, -O-alquen?lo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, -O-fen?lo, -S-fenilo, -NH- alquilo d-C6, -(CH2)n-C(O)-R11, -(CH2)n-OC(O)-R11, -(CH2)n-NHC(O)-R11, -S- alquilo d-C6, -S(O)-alqu?lo d-C6, -SO2-alqu?lo d-C6, -SO2NH-alqu?lo C C6, - SO2NH-alquen?lo C2-C6, -SO2NH-alqu?n?lo C2-C6, -Y-(CH2)k-M-CH(R14)R15, -Y- (CH2)g-Rlb, -Y-(CH2)k-M-(CH2)p-Rld, -Y-(CH2)k-(W)a-(CH2)q-Z, -Y-(CH2)p-(Z)a (CH2)q-Z, o tal que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 no son simultáneamente hidrógeno; R11 es-H, -alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo, -O-alquilo C C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, -O-fenilo, -S-fenilo, -S-alquilo C C6 o - N(R12)2; cada ocurrencia de R12 es independientemente -H, -alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo o -bencilo; cada ocurrencia de G es independientemente -O-, -S-, -(CH2)-, N 0 -N(R13)-; M es-O-, -N(R13)-, -N((C(R13)2)pN(R13)2)- o -N((C(R13)2)p-OR13)-; W es-O- o -N(R13)-; Y es-O-, -S-, -(CH2)a- o -N(R13)-; Z es un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros, un heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros, o un heterociclo bicíclico de 8 o 12 miembros, en donde un heterociclo monocíclico no aromático de 3 a 7 miembros se puede sustituir o no sustituir independientemente en un carbono del anillo o átomo de nitrógeno del anillo con uno o más de -R13, -N(R13)2, -OH, -OR13, - (C(R13)2)sOR13 o -(C(R13)2)SN(R13)2; cada ocurrencia de R13 es independientemente -H, -alquilo d-C6, -CH2.aiquenilo C2-C6, - CH2-aiqu¡nilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, -fenilo, -C(O)-alquilo d-C6 o -C(O)-O-alquilo C?-C6, tal que cuando R13 es -fenilo, el grupo fenilo se puede sustituir o no sustituir independientemente con uno o más de -OH, -CN, - NO2, -CF3, -alquilo d-C6, -NH(Alquilo C C3), -N(Alquilo d-C3)2, -(CH2)a-halo, - (CH2)a-O-alquílo C C6, -(CH2)a-O-C(O)Alquilo d-C6, -S-alquílo d-C6, -C(O)OH, - C(O)O-alquilo C C6, -S-fenilo, -O-fenilo, -fenilo, -bencilo, -NH-(CH2)a-fenilo o - NHC(O)Alquílo C C6; R14 es-H, -(C(R13)2)rN(R13)2 o -(C(R13)2)rOR13; R15 es-H, -(C(R13)2)rN(R13)2 o -(C(R 3)2)rOR13; R16 es -H, -halo, -N(R13)2, -OR13, -N(R13)3 + o -N(R13)-OR13; cada ocurrencia de R 7 es independientemente -alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo o bencilo; cada ocurrencia de R18 es independientemente -H, -alquilo d-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -fenilo o bencilo; a es 0 o 1 ; g es un entero en el rango de 1 a 6; k es un entero en el rango de 1 a 4; n es un entero en el rango de 0 a 6; p es un entero en el rango de 1 a 4; q es un entero en el rango de 0 a 4; r es un entero en el rango de 1 a 4; s es un entero en el rango de 1 a 6; y cada ocurrencia de t es independientemente un entero en el rango de 1 a 3.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R1 es -NH2 y R2 es -H.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R3 es-alquilo d-C6.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R4 es-NH2.
5. 5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R4 es -O-alquilo C C6.
6. 6. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R4 es -OH.
7. 7. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R8 y R9 son cada uno -O-alquilo Cr C6.
8. 8. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H.
9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H, R3 es -alquilo d-C6, y R4 es -NH2.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H, RJ es -alquilo C C6, R es-NH2, y R° es -O-alquilo C C6.
11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H, R3 es -alquilo C C6, R4 es -NH2, R8 es -O-alquilo d-C6 y R9 es -O-alquilo Cr C6.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 8, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H, R3 es -alquilo d-C6, R4 es -OH, y R8 es -O-alquilo d-C6.
13. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H, R3 es -alquilo d-C6, R4 es -OH, R8 es -O-alquilo d-C6 y R9 es -O-alquilo C 14 El compuesto de la reivindicación 8, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H, R3 es -alquilo C C6, R4 es -OCH3, y R8 es -O-alqu?lo C C6 15 El compuesto de la reivindicación 14, en donde R2, R5, R6, R7 y R10 son cada uno - H, R3 es -alquilo d-C6, R4 es -OCH3, R8 es -O-alqu?lo d-C6 y R9 es- O-alqu?lo d- C6 16 El compuesto de la reivindicación 1 en donde por lo menos uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es 17 Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo fisiológicamente aceptable 18 Un método para tratar un trastorno proliferativo, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad de este una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 19 El método de la reivindicación 18, en donde el trastorno proliferativo es cáncer 20 El método de la reivindicación 19, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de próstata, una leucemia, un hnfoma, un cáncer de piel, un cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o cáncer de cabeza y cuello 21 El método de la reivindicación 19, que comprende adicionalmente la administración de otro agente anticáncer El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 10,11 -d?metox?d?benzo[c,f]-2,7-naft?pd?n-6-am?na, 10,11 -d?metox?-4-met?ld?benzo[c, f]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10,11 -d?etox?-4-met?ld?benzo[c, í]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 10-fluoro-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, ?/10-[3-(d?met?lam?no)prop?l]-11-metox?-?/10,4-d?met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?na-3,6,10-tpam?na, ?/10-[2-(d?met?lam?no)et?l]-11-metox?-?/10,4-d?met?ld?benzo[c,r]-2,7-naft?pd?na-3,6,10-tpamina, 11-metox?-4-met?l-?/10-[3-(4-met?lp?peraz?n-1-?l)prop?l]d?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na- 3,6,10-tpam?na, 11-metox?-4-met?l-?/10-(3-morfol?n-4-?lprop?l)d?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6,10-tnamina, 11-metox?-4-met?l-?/10-(2-morfol?n-4-?let?l)d?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?na-3,6,10-tpamina, 11-metox?-4-met?l-10-(2-morfol?n-4-?letox?)d?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 11-metox?-4-met?l-10-(3-morfol?n-4-?lpropox?)d?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6-diamina, 11-metox?-4-met?l-?/10-(3-p?rrol?d?n-1-?lprop?l)d?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6,10-tpamina, 11-metox?-4-met?l-?/0-(2-p?rrol?d?n-1-?let?l)d?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6,10-tpamina, ?/10-[2-(d?met?lam?no)et?l]-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6,10-tpamina, ?/10-[3-(d?met?lam?no)prop?l]-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6,10-tnamina, 11-metox?-4-met?l-10-[(1-met?lp?pepd?n-4-?l)metox?]d?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-diamina, 10,11-b?s(2-metox?etox?)-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-(2-cloroetox?)-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-(2-az?r?d?n-1-?letox?)-11-metox?-4-met?ldtbenzo[c,r]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 10-[2-(d?met?lam?no)etox?]-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?na-3,6-diamina, 10-[3-(d?met?lam?no)propox?]-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-diamina, 11-metox?-4-met?l-10-(2-p?rrol?d?n-1-?letox?)d?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 10-[2-(d?et?lam?no)etox?]-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 11-metox?-4-met?l-10-(2-p?pd?n-2-?letox?)d?benzo[c,r]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 11-metox?-4-met?l-10-[2-(1-met?lp?rrol?d?n-2-?l)etox?]d?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?na-3,6-diamina, 11 -metox?-4-met?l-10-(2-p?per?d?n-1 -?letox?)d?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-[3-(d?et?lam?no)propox?]-11-metox?-4-met?ld?benzo[c, ]-2,7-naft?r?d?na-3,6-diamina, 10-(2-azepan-1-?letox?)-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 11-metox?-4-met?l-10-(3-p?pepd?n-1-?lpropox?)d?benzo[c, ]-2,7-naft?r?d?na-3,6-diamma, 10-{2-[[2-(d?met?lam?no)et?l](met?l)am?no]etox?}-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-[2-(1H-?ndol-3-?l)etox?]-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?na-3,6-diamina, 10-{2-[4-(d?met?lam?no)fen?l]etox?}-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-diamina, 11-metox?-4-met?l-10-[2-(1-met?lp?pepd?n-4-?l)etox?]d?benzo[c,r]-2,7-naft?pd?na-3,6-diamma, 11-metox?-4-met?l-10-[(1-met?lp?per?d?n-3-?l)metox?]d?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6-diamina, 1-{3-[(7,10-d?am?no-2-metox?-9-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?n-3-?l)ox?]prop?l}p?rrol?d?n-2-ona, 2-(6-am?no-10,11-d?metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?n-3-?l)-1/--?so?ndol- 1,3(2/-/)-d?ona, 10,11-d?metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?n-3-am?na, 10,11-d?metox?-?/1,?/1-d?met?ld?benzo[c,r]-2,7-naft?r?d?na-1,6-d?am?na, 10,11-d?metox?d?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 2,3-d?metox?d?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na, 10,11 -d?metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?n-6-am?na, 11-metox?-4-met?l-10-(3-met?lbutox?)d?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-(3,3-d?met?lbutox?)-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-[3-(benc?lox?)propox?]-1 1-metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-{[(2S)-1-benc?lp?rrol?d?n-2-?l]metox?}-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,r 2,7- naft?pd?na-3,6-d?am?na, 11-metox?-4-met?l-10-[((2S)-1-{[(2S)-1-met?lp?rrol?d?n-2-?l]met?l}p?rrol?d?n-2- ?l)metox?]d?benzo[c,r]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 10-(2-c?clopent?letox?)-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 10-(2-c?cloprop?letox?)-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 10,1 1 -d?metox?-?/6,4-d?met?ld?benzo[c,f]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?am?na, 10-(2-etox?etox?)-11-metox?-4-met?ld?benzo[c,f]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, 7,10-d?am?no-2-metox?-9-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?n-3-ol, 3-cloro-10,1 1-d?metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?n-6-am?na, 6-am?no-10,11-d?metox?-4-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?n-3-ol, 3,10,11 -tr?metox?-4-met?ld?benzo[c,/]-2,7-naft?pd?n-6-am?na, 2,3,7, 10-tetrametox?-9-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?pd?na, 10, 11 -d?metox?-4-met?ld?benzo[c, í]-2,7-naft?r?d?na-3,6-d?ol, 10-am?no-3-metox?-9-met?ld?benzo[c,í]-2,7-naft?r?d?n-2-ol, o 11 -metox?-10-(2-metox?etox?)-4-met?ld?benzo[c,f]-2,7-naft?pd?na-3,6-d?am?na, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos 23 Una composición que comprende una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22 y un vehículo fisiológicamente aceptable 24 Un método para tratar un trastorno prohferativo, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad de este una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 22 25 El método de la reivindicación 24, en donde el trastorno proliferativo es cáncer 26 El método de la reivindicación 18, en donde el sujeto es un humano Un método para elaborar un compuesto de la reivindicación 1 , que comprende calentar reactivos químicos en un disolvente que tiene un punto de ebullición mayor de 100°C, los reactivos por lo tanto se hacen reaccionar para formar un compuesto de la reivindicación 1 El método de la reivindicación 27, en donde el disolvente es orto diclorobenceno, éter difenilo, polietilenghcol, nitrobenceno, o etoxietanol El método de la reivindicación 27, en donde el disolvente es etoxietanol El método de la reivindicación 27, que comprende adicionalmente utilizar un catalizador de protón El método de la reivindicación 30, en donde el catalizador comprende clorhidrato de pipdina, ácido para-toluenosulfónico, o PPTS, o una combinación de estos Un método para elaborar un compuesto de la reivindicación 1 , que comprende aplicar radiación por microondas a los reactivos químicos, que reaccionan para formar un compuesto de la reivindicación 1