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MX2007010335A - Compuestos de isoquinolina y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Compuestos de isoquinolina y metodos de uso de los mismos.

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Publication number
MX2007010335A
MX2007010335A MX2007010335A MX2007010335A MX2007010335A MX 2007010335 A MX2007010335 A MX 2007010335A MX 2007010335 A MX2007010335 A MX 2007010335A MX 2007010335 A MX2007010335 A MX 2007010335A MX 2007010335 A MX2007010335 A MX 2007010335A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
compound
alkyl
cancer
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
MX2007010335A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szabo
Prakash Jagtap
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corp filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corp
Publication of MX2007010335A publication Critical patent/MX2007010335A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de isoquinolina, a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de isoquinolina, y a metodos para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad inflamatoria, una lesion por reperfusion, diabetes, una complicacion diabetica, lesion por reoxigenacion resultante de trasplante de organos, una condicion isquemica, enfermedad de Parkinson, insuficiencia renal, una enfermedad vascular, o cancer, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de isoquinolina.

Description

COMPUESTOS DE ISOQUINOLINA Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 60/656,638, presentada el 25 de febrero de 2005, la cual está actualmente pendiente, y la totalidad de la cual se incorpora a la presente como referencia. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a Compuestos de Isoquinolina, a composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina, y a métodos para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, una lesión por reperfusión, diabetes, una complicación diabética, lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano, una condición isquémica, enfermedad de Parkinson, insuficiencia renal, una enfermedad vascular, o cáncer, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las enfermedades inflamatorias, tales como artritis, colitis, y diabetes autoinmune, típicamente se manifiestan como trastornos distintos de aquéllos asociados con las lesiones por reperfusión, por ejemplo embolia y ataque cardíaco, y clínicamente se pueden manifestar como diferentes entidades. Sin embargo, puede haber mecanismos subyacentes comunes entre estos dos tipos de trastornos. En particular, la enfermedad inflamatoria y la lesión por reperfusión pueden inducir la síntesis de citoquina y quimiocina pro-inflamatorias, la cual a su vez puede dar como resultado la producción de radicales libres citotóxicos, tales como óxido nítrico y superóxido. El óxido nítrico y el superóxido pueden reaccionar para formar peroxinitrito (ONOO ) (Szabó y colaboradores, Shock 6:79-88, 1996). La necrosis celular inducida por ONOO" observada en la enfermedad inflamatoria y en la lesión por reperfusión, involucra la activación de la enzima nuclear de poli-(ADP-ribosa)-sintetasa (PARS). Se piensa que la activación de PARS es un paso importante en la muerte mediada por células observada en la inflamación y lesión por reperfusión Szabó y colaboradores, Trends Pharmacol. Sci. 19:287-98, 1998). Se han descrito un número de inhibidores de PARS en la técnica. Véase, por ejemplo, Banasik y colaboradores, J. Biol. Chem., 267:1569-75, 1992, y Banasik y colaboradores, Mol. Cell. Biochem., 138:185-97, 1994; las Publicaciones Internacionales Números WO 00/39104; WO 00/39070; WO 99/59975; WO 99/59973; WO 99/11649; WO 99/11645; WO 99/11644; WO 99/11628; WO 99/11623; WO 99/11311; WO 00/42040; Zhang y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., 278:590-98, 2000; White y colaboradores, J. Med. Chem., 43:4084-4097, 2000; Griffin y colaboradores, J. Med. Chem., 41:5247-5256, 1998; Shinkwin y colaboradores, Bioorg. Med. Chem., 7:297-308, 1999; y Soriano y colaboradores, Nature Medicine, 7:108-113, 2001. Los efectos adversos asociados con la administración de los inhibidores de PARS se han discutido en Milán y colaboradores, Science, 223:589-591, 1984. Los Compuestos de Isoquinolina se han discutido previamente en este campo. Por ejemplo, los inhibidores de topoisomerasa I que no son camptotecina citotóxicos se reportan en Cushman y colaboradores, J. Med. Chem., 43:3688-3698, 2300, y Cushman y en colaboradores, J. Med. Chem. 42:446-57, 1999; las indeno-[1 ,2-c]-isoquinolinas se reportan como agentes antineoplásicos en Cushman y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 00/21537; y como inhibidores de neoplasma en Hrbata y colaboradores, Publicación Internacional Número WO 93/05023. Se han reportado síntesis de Compuestos de Isoquinolina. Por ejemplo, véase Wawzonek y colaboradores, Org. Prep. Proc. Int., 14:163-8, 1982; Wawzonek y colaboradores, Can. J. Chem., 59:2833, 1981; Andoi y colaboradores, Bull. Chem. Soc. Japón, 47:1014-17, 1974; Dusemund y colaboradores, Arch. Pharm (Weinheim, Alemania), 3 17:381-2, 1984; y Lal y colaboradores, Indian J. Chem., Sect. B, 38B:33-39, 1999. Sin embargo, sigue existiendo una necesidad en la técnica de compuestos útiles para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, una lesión por reperfusión, diabetes, una complicación diabética, lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano, una condición isquémica, enfermedad de Parkinson, insuficiencia renal, una enfermedad vascular, o cáncer. La cita de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que la referencia sea técnica anterior. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): (i) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: R2 y R3 son hidrógeno; uno de los grupos R1 y R4 es -NHC(O)-(CH2)n-NR5R6, y el grupo restante es hidrógeno; R5y R6 son independientemente -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -fenilo, ó bencilo, en donde el -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -fenilo, o bencilo está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -hidroxilo, ó -NH2; ó N, Z3, y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, R5, y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por (O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y n es un entero en el intervalo de 1 a 6. En otro aspecto, la invención incluye un compuesto de la Fórmula (II): (ll) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: uno de los grupos R , R2, R3, y R4 es -NHC(0)-(CH2)n-NZ1Z2, y los grupos restantes son simultáneamente hidrógeno; uno de Z^ y Z2 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó -fenilo, y el otro de Z y Z2 es -fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde N, Z3, y Z4 se toman juntos para formar un heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde en cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Ztl y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por (O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y n es un entero en el intervalo de 1 a 6. En otro aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula (lll): (Ml) y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente -H, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, -SO2NH(CH2)n-NH2, -halógeno, -OH, -NH2, ó -A-B; R5 es O, ó NH; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-, -NH-, -(CH2)P-, -S-, ó -C(S)-; B es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -alquinílo de 2 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 14 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 5 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 14 átomos de carbono, -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros), -arilo, -NZ1Z2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbonoJ-NZTZz, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)O-arilo, ó -C(NH)NH2, cada de los cuales excepto C(O)OH, ó -C(NH)NH2, está insustituido o sustituido con uno o más de -C(O)NH2, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, ó -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); Zi y Z2 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -NM(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -NH2; ó N, Z3, y Z4 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno), o un -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), ó N, Z?, y Z2 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno) o un -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno); R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6; uno de Z5 y Z6 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -fenilo, y el otro de Z5 y Z6 es fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z7)(Z8), en donde N, Z7, y Z8 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Z5, y Z6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por -(O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 10; y cada p es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. La presente invención abarca además compuestos que tienen la Fórmula (IV): (IV) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R: R- Re R7, R8, Rs son cada uno independientemente -H, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, - SO2NH(CH2)n-NH2, -halógeno, -OH, -NH2, ó -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-, -NH-, -(CH2)P-, -S-, ó -C(S)-; B es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, -cicloalquílo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 14 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 5 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 14 átomos de carbono, -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros), -arilo, -NZ1Z2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ1Z2, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)O-arilo, ó -C(NH)NH2, cada uno de los cuales excepto -NZ^, C(O)OH, ó -C(NH)NH2, está insustituido o sustituido con uno o más de -C(O)NH2, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, ó -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); Zi y Z2 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -NH2; ó N, Z3, y Z4 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno) o un -(heterociclo bicíclíco de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), ó N, Z-i, y Z2 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno) o un -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno); R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6; uno de Z5 y Z6 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -fenilo, y el otro de Z5 y Z6 es fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z7)(Z8), en donde N, Z7, y Z8 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Z5, y Z6 se toman juntos para formar un heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por -(O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquílo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R 3 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -C(O)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -glicósido, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o más grupos -halógeno, -C(O)OH, u -OH; cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 10; y cada p es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. La presente invención abarca además compuestos de la Fórmula (V): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R3 es -NHC(O)-(CH2)n-X, y R,, R2, y R4 son simultáneamente hidrógeno; X es -OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxílo, ó -NZ1Z2; uno de Zi y Z2 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -fenilo, y el otro de Z y Z2 es -fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está ¡nsustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde N, Z3, y Z se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2) -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2l en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Z,, y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por (O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y n es 0 ó 1. Un compuesto de la Fórmula (I), de la Fórmula (II), de la Fórmula (lll), de la Fórmula (IV), o de la Fórmula (V), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (cada uno siendo un "Compuesto de Isoquinolina"), es útil para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria, una lesión por reperfusión, diabetes, una complicación diabética, lesión por reoxigenacíón resultante de trasplante de órgano, una condición isquémica, enfermedad de Parkinson, insuficiencia renal, una enfermedad vascular, o cáncer (cada uno siendo una "Condición"). La invención también proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición, los cuales comprenden administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevención, una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina. La invención proporciona además composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Los detalles de la invención se estipulan en la descripción acompañante que se encuentra más adelante. Aunque en la práctica o prueba de la presente invención se pueden utilizar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, ahora se describen los métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. Todas las patentes y publicaciones citadas en esta memoria descriptiva se incorporan como referencia. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 Definiciones y Abreviaturas Se utilizan las siguientes definiciones en relación con los Compuestos de Isoquinolina: El término "-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena o ramifícada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno del hidrocarburo ha sido reemplazado por un enlace individual. Los -alquilos de 1 a 5 átomos de carbono de cadena recta representativos incluyen -metilo, -etilo, -propilo normal, -butilo normal, y -pentilo normal. Los -alquilos de 1 a 5 átomos de carbono ramificados representativos incluyen -isopropilo, -butilo secundario, -isobutilo, -butilo terciario, -isopentilo, -neopentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 1 ,1-dimetil-propilo, y 1 ,2-dimetil-propilo.
El término "-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno del hidrocarburo ha sido reemplazado por un enlace individual. Los -alquilos de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta representativos incluyen -metilo, -etilo, -propilo normal, -butilo normal, y -pentilo normal, y -hexilo normal. Los -alquilos de 1 a 6 átomos de carbono ramificados representativos incluyen -isopropilo, -butilo secundario, -isobutilo, -butilo terciario, -isopentilo, -neopentilo, 1 -metil-butilo, -isohexilo, -neohexilo, -2-metil-butilo, -3-metil-butilo, 1 ,1-dimetil-propilo, y -1 ,2-dimetil-propilo.
El término "-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en donde uno de los átomos de hidrógeno del hidrocarburo ha sido reemplazado por un enlace individual. Los -alquilos de 1 a 10 átomos de carbono representativos incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, -nonilo, decilo, isopropilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isoheptilo, iso-octilo, isononilo, e isodecilo. El término "-alquenilo (de 2 a 10 átomos de carbono)", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que incluye cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. Los alquenilos (de 2 a 10 átomos de carbono) de cadena recta o ramificada representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo, y similares. El término "-alquinilo (de 2 a 10 átomos de carbono)", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo no cíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, y que incluye cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. Los -alquinilos (de 2 a 10 átomos de carbono) de cadena recta o ramificada representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3 -metil-1 -butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinílo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1 -heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octínilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo, y similares. El término "alquileno de 1 a 5 átomos de carbono-", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo acíclico de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, en donde dos de los átomos de hidrógeno del hidrocarburo han sido reemplazados por un enlace individual. Los grupos -alquileno de 1 a 5 átomos de carbono representativos incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, y pentileno. Otros grupos -alquileno de 1 a 5 átomos de carbono incluyen -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2CH2 CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)CH2-, y -CH(CH3)CH2CH(CH3)-. El término "-cicloalquilo monocíclico (de 3 a 8 átomos de carbono), como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los cicloalquilos (de 3 a 8 átomos de carbono) representativos incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciciohexilo, -cicioheptilo, y -ciclo-octilo. El término "-cicloalquilo bicíclico (de 8 a 14 átomos de carbono)", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo bicíclico que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, y cuando menos un anillo de alquilo cíclico saturado. Los -biciclo-alquilos (de 8 a 14 átomos de carbono) representativos incluyen -indanilo, -1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, -5,6,7,8-tetrahidro-naftilo, -perhidro-naftilo, y similares. El término "-cicloalquenilo monocíclico (de 5 a 8 átomos de carbono)", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono en el sistema cíclico, y de 5 a 8 átomos de carbono. Los cicloalquenilos monocíclicos (de 4 a 8 átomos de carbono) representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclo-octenilo, -ciclo-octadienilo, -ciclo-octatrienilo, -ciclo-octatetraenilo, y similares.
El término "-cicloalquenilo bicíclíco (de 8 a 14 átomos de carbono)", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo bicíclíco que tiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono en cada anillo, y de 8 a 14 átomos de carbono. Los -cicloalquenilos bicíclicos (de 8 a 14 átomos de carbono) representativos incluyen -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1 ,2,7,8-tetrahidro-naftalenilo, y similares. Un "heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno" se refiere a un grupo cicloalquilo monocíclico aromático o no aromático de 3 a 7 miembros, en donde uno de los átomos de carbono del anillo del grupo cicloalquilo ha sido reemplazado con un átomo de nitrógeno, y de 0 a 4 de los átomos de carbono de los anillos restantes del grupo cicloalquilo pueden ser independientemente reemplazados con un átomo de N, O, ó S. Los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno pueden estar unidos por medio de un átomo de nitrógeno, azufre, o carbono. Los ejemplos representativos de los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, oxazinilo, tíazínilo, díazinilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, ísoxazolilo, piridinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, orfolinio, y morfolinilo. En una modalidad, un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno está sustituido con hasta tres grupos independientemente seleccionados a partir de: -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. El término "glicósido", como se utiliza en la presente, se refiere a un azúcar de hexosa o pentosa que forma un enlace a- ó ß-glicosídico. Los ejemplos representativos de los glicósidos incluyen, pero no se limitan a, ribosa, desoxi-ríbosa, fructosa, galactosa, ácido glucurónico, y glucosa. "Halógeno" es -F, -Cl, -Br, ó -I. Un "sujeto" es un mamífero, por ejemplo un ser humano, ratón, rata, conejillos de indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o un primate no humano, tal como un mono, chimpancé, mandril, o Rhesus. En una modalidad, el sujeto es un ser humano. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como las sales de acetato, amsonato (4,4-diamino-estilbeno-2,2-disulfonato), bencen-sulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, butirato, edetato de calcio, canfor-sulfonato, camsilato, carbonato, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolil-arsanilato, hexafluoro-fosfato, hexil-resorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxi-naftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, ucato, napsilato, nitrato, sal de N-metil-glucamin-amonio, 3-hidroxí-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluen-sulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfo-salicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, triyoduro, y valerato. Un hidrato es otro ejemplo de una sal farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de mesilato. En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de canfor-sulfonato. Una "cantidad efectiva", cuando se utiliza en conexión con un Compuesto de Isoquinolina, es una cantidad que es efectiva para el tratamiento o la prevención de una Condición. Una "cantidad efectiva", cuando se utiliza en conexión con otro agente contra el cáncer, es una cantidad que es efectiva para el tratamiento o la prevención de cáncer, solo o en combinación con un Compuesto de Isoquinolina. "En combinación con" incluye la administración dentro de la misma composición o dentro de composiciones separadas. En el último caso, el agente contra el cáncer se administra durante un tiempo en que el Compuesto de Isoquinolina ejerza su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa. Las siguientes abreviaturas utilizadas en la presente tienen los siguientes significados: AIBN es azo-bís-isobutironitrilo, DIEA es di-isopropil-etil-amina, DMF es dimetil-formamida, DMSO es sulfóxido de dimetilo, DPPA es difenil-fosforilazida, Et3N es trietíl-amina, EtOH es etanol, MeCN es acetonitrilo, MeOH es metanol, NaH es hidruro de sodio, NBS es N-bromo-succinimida, PPA es poli-ácido fosfórico, py es piridina, THF es tetrahidrofurano, y TMZ es temozolomida. 4.2 Los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (I) La presente invención proporciona Compuestos de Isoquinolina de acuerdo con la Fórmula (I) siguiente: (l) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula (I). En una modalidad, R1 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6), y R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6), y R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, R5 y R6 son cada uno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, R5 y R6 son cada uno metilo. En una modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En todavía otra modalidad, n es 3. En todavía otra modalidad, n es 4. En una modalidad adicional, n es 5. En otra modalidad, N, R5 y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxílo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-( alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En diferentes modalidades, -N(R5)(R6) es: Los ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (I) incluyen a los compuestos de la Fórmula (la), como se estipulan en seguida: (la) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (I) incluyen a los compuestos de la Fórmula (Ib), como se estipulan en seguida: (Ib) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4.3 Los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (II) La presente invención proporciona Compuestos de Isoquinolina de acuerdo con la Fórmula (II) siguiente: (ll) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2,R3, y R4 son como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula (II). En una modalidad, R1 es -NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2), y R2, R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R2 es -NHC(0)-(CH2)n-N(Z,)(Z2) , y R1, R3 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R3 es -NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2), y R1, R2 y R4 son cada uno hidrógeno. En todavía otra modalidad, R4 es -NHC(O)-(CH2)n-N(Z1)(Z2), y R1, R2 y R3 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 2. En todavía otra modalidad, n es 3.
En todavía otra modalidad, n es 4. En una modalidad adicional, n es 5. En otra modalidad, N, Z1 F y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En diferentes modalidades, -N(Z?)(Z2) es: en donde X = -H, -OMe, -CN. -F. -Cl. -Br. ó -I.
Los ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (II) incluyen los compuestos de la Fórmula (lia), como se estipulan en seguida: (lia) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (II) incluyen a los compuestos de la Fórmula (llb), como se estipulan en seguida: (llb) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (II) incluyen a los compuestos de la Fórmula (Me), como se estipulan en seguida: y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (II) incluyen a los compuestos de la Fórmula (lid), como se estipulan en seguida: (lid) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4.4 Los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (lll) La presente invención proporciona Compuestos de Isoquinolina de acuerdo con la Fórmula (lll) siguiente: en donde R1, R¿, RJ, R Rs, Rb, R', RB, R9, y R11 se definen anteriormente para los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (lll). En una modalidad, R1, R2, R3, y R4 son independientemente -H, -F, -NO2, -NH2, -OH, u -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono). En otra modalidad, R1, R2, R3, y R4 son cada uno -H. En todavía otra modalidad, R2, R3, y R4 son cada uno -H. En otra modalidad, R6 y R9 son cada uno -H. En otra modalidad, R6, R7, R8, y R9 son cada uno -H. En todavía otra modalidad, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y R9 son cada uno -H. En una modalidad, R5 es O. En otra modalidad, R5 es S. En todavía otra modalidad, R5 es NH. En otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -A-B, en donde A es -NHC(O)-, y B es -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ1Z2. En todavía otra modalidad, R8 es -H, y R7 es -A-B, en donde A es -NHC(O)-, y B es -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ?Z2.
En todavía otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -A-B, en donde A es -SO2NH; B es -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Z?)(Z2); y N, Z-i, y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno. En una modalidad adicional, R8 es -H, y R7 es -A-B, en donde A es -SO2NH-; B es -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Z1)(Z2); y N, Z-?, y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno.
En otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -NHC(O)CH2N(CH3)2. En otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -SO2NH(CH2)3-(N-morfolino). En una modalidad adicional, R8 es -H, y R7 es -SO2NH(CH2)3-(N-morfolino). En una modalidad adicional, R1-R4 son cada uno -H, R5 es O, y R11 es -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ1Z2. En otra modalidad, N, Z5, y Z6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-( alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En diferentes modalidades, R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6, en donde -N(Z5)(Z6) es: X ?x Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (lll) incluyen a los compuestos de la Fórmula (Illa), como se estipulan en seguida: (Illa) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4.5 Los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (IV) La presente invención proporciona Compuestos de Isoquinolina de acuerdo con la Fórmula (IV) siguiente: (IV) en donde R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R11, y R 3 se definen anteriormente para los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (IV). En una modalidad, R1, R2, R3, y R4 son independientemente -H,-F, -NO2, -NH2, -OH, u -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono). En otra modalidad, R1, R2, R3, y R4 son cada uno -H. En todavía otra modalidad, R2, R3, y R4 son cada uno -H. En otra modalidad, R6 y R9 son cada uno -H. En otra modalidad, R6, R7, R8, y R9 son cada uno -H.
En todavía otra modalidad, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, y R9 son cada uno -H. En otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -A-B, en donde A es-NHC(O)-, y B es -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ1Z2. En todavía otra modalidad, R8 es -H, y R7 es -A-B, en donde A es -NHC(O)-, y B es -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ1Z2.
En todavía otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -A-B, en donde A es -SO2NH-; B es -(alquíleno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Z1)(Z2); y N, Z y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno. En una modalidad adicional, R8 es -H, y R7 es -A-B, en donde A es -SO2NH-; B es -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Z1)(Z2); y N, Z1f y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno. En otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -NHC(O)CH2N(CH3)2. En otra modalidad, R7 es -H, y R8 es -SO2NH(CH2)3-(N-morfolino). En una modalidad adicional, R8 es -H, y R7 es -SO2NH(CH2)3-(N-morfolino). En otra modalidad, los compuestos de la Fórmula (IV) son aquéllos en donde R1, R7, y R8 son -H. En otra modalidad, N, Z5, y Z6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-( alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-( alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. En diferentes modalidades, R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6, en donde N(Z5)(Z6) es: o . X* x™ y° OCH2CH3 Otros ejemplos ilustrativos ae ios compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (IV) incluyen a los compuestos de la Fórmula (IVa), como se estipula en seguida: (IVa) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en donde R13, n, Z5, y Z6 son como se estipulan anteriormente para los compuestos de la Fórmula IV. 4.6 Los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (V) La presente invención proporciona Compuestos de Isoquinolina de acuerdo con la Fórmula (V) siguiente: (V) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula (V). En una modalidad, R3 es - HC(0)-(CH2)n-N(Z )(Z2), y R1, R2 y R4 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, R3 es -NHC(O)-(CH2)n-OH, y R1, R2 y R4 son cada uno hidrógeno. En una modalidad, n es 1. En otra modalidad, n es 0. En todavía otra modalidad, Z^ es H, y Z2 es propilo. Otros ejemplos ilustrativos de los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (V) incluyen a los compuestos 59 y 60, como se estipulan en seguida: 59 60 4.7 Métodos para Elaborar los Compuestos de Isoquinolina Los métodos útiles para elaborar los Compuestos de Isoquinolina se estipulan en los Ejemplos que se encuentran más adelante, y se generalizan en los Esquemas 1 y 2.
Esquema 1 en donde: n es como se define anteriormente para la Fórmula a Fórmula (II); R5 y R6 son como se definen anteriormente para la Fórmula (I); Z? y Z2 son como se definen anteriormente para la Fórmula (II); X es un grupo saliente, tal como bromuro o cloruro; Rb es -Cl, -Br, -I, -OMs, -OTs, u -OTf; Re es -NO2; Rf es -NH2; Rg es -NHC(O)-(CH2)n-X; y Rh es -NHC(O)-(CH2)n-NZ1Z2 ó -NHC(O)-(CH2)n-N(R5)(R6). En una modalidad, Rb es -Br. Procedimiento General para la Preparación de los Compuestos de la Fórmula 56 A una solución del anhídrido homoftálico (11b) (aproximadamente 1 equivalente) en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, se le agrega un compuesto de la Fórmula 51 (de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes), seguido por una base adecuada, tal como trietíl-amina (de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se deja agitándose durante aproximadamente 1 hora, en cuyo tiempo, aparece un precipitado. Luego la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 20 horas, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra. El sólido recolectado se lava con acetonitrilo y se seca al vacío para proporcionar un compuesto de la Fórmula 53. El compuesto 52 se puede preparar a partir de anhídrido homoftálico (11b) y anhídrido benzoico en dos pasos. El anhídrido homoftálico y el anhídrido benzoico se hacen reaccionar en un solvente adecuado, tal como piridina, en la presencia de un ácido, tal como HCl, subsecuentemente se hacen reaccionar con anhídrido acético en piridina, y se calientan a reflujo, y luego se ponen a reflujo en la presencia de una amina, tal como NH3 en MeOH, para proporcionar el compuesto de la Fórmula 52. A una solución del compuesto de la Fórmula 52 ó 53 en un solvente adecuado, tal como dímetil-formamida, se le agrega un agente de reducción, tal como formato de amonio, en la presencia de paladio sobre carbón. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura de aproximadamente 90°C a 100°C, se enfría a temperatura ambiente, y se filtra para proporcionar un compuesto de la Fórmula 54. El compuesto de la Fórmula 54 se puede hacer reaccionar con X-(CH2)n-COCI, bajo condiciones efectivas para formar una amida de la Fórmula 55. El compuesto de la Fórmula 55 se puede hacer reaccionar con una amina de la fórmula HNZtZ2, o una amina HNR5R6, en la presencia de un solvente, tal como etanol o dimetil-formamida, y se calienta a reflujo para formar el compuesto de la Fórmula 56. Los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (lll) se pueden hacer empleando los métodos descritos en seguida en el Esquema 2, en donde R1 a R10 son como se definen anteriormente para los compuestos de la Fórmula (lll). Esquema 2 63 Un compuesto de la Fórmula 61 (véase Wacker y colaboradores, Tet. Lett., 43:5189-5191, 2002; y Bourdais y colaboradores, J. Het. Chem., 12: 1111-1115, 1975, para los métodos útiles para elaborar los compuestos de la Fórmula 61) se puede acoplar con DPPA, para proporcionar los intermediarios de carbonato correspondientes de la Fórmula 62, los cuales entonces se pueden ciclar térmicamente mediante el reflujo de los compuestos de la Fórmula 62 en difenil-éter, o mediante el calentamiento de los compuestos puros de la Fórmula 62 hasta entre 300°C y 350°C, para proporcionar los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (lll). De una manera alternativa, los Compuestos de Isoquinolina de la Fórmula (lll) se pueden hacer utilizando un proceso de acoplamiento/ciclación de un recipiente, mediante la reacción de un intermediario de bromo de la Fórmula 63 con un nitrilo aromático de la Fórmula 64, en la presencia de hidruro de sodio. Un Compuesto de Isoquinolina de la Fórmula (IV) se puede hacer mediante la reacción de un Compuesto de Isoquinolina de la Fórmula (lll) con un compuesto que tiene la fórmula: (a) R13X, en donde X es un grupo saliente, tal como halógeno; o (b) R13-C(O)-O-(C(O)-R13, bajo condiciones bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. En cualquier caso, R13 es como se define anteriormente para los compuestos de la Fórmula (IV). 4.8 Usos de los Compuestos de Isoquinolina De conformidad con la invención, los Compuestos de Isoquinolina se administran a un sujeto que necesite el tratamiento o la prevención de una Condición. 4.5.1 Tratamiento o Prevención de una Enfermedad Inflamatoria Los Compuestos de Isoquinolina se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. Las enfermedades inflamatorias pueden presentarse cuando existe una inflamación del tejido corporal. Éstas incluyen respuestas inflamatorias locales e inflamación sistémica. Los ejemplos de las enfermedades inflamatorias que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, rechazo de trasplante de órgano; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulares, incluyendo artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, y enfermedades óseas asociadas con una mayor resorción ósea; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como ileítis, colitis ulcerativa, síndrome de Barrett, y enfermedad de Crohn; enfermedades inflamatorias del pulmón, tales como asma, síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias de los ojos, incluyendo distrofia córnea, tracoma, oncocerciasís, uveítis, oftalmitis simpática y endoftalmitis; enfermedades inflamatorias crónicas de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñon, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefrítis, y nefrosis; enfermedades inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis, y eczema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con SIDA y enfermedad de Alzheímer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, y encefalitis viral o autoinmune; así como otras diferentes enfermedades que puedan tener componentes inflamatorias significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia crónica del hígado, y trauma del cerebro y de la médula espinal. La enfermedad inflamatoria también puede ser una inflamación sistémica del cuerpo, ejemplificada por choque gram-positivo o gram-negativo, choque hemorrágico o anafiláctico, o choque inducido por quimioterapia de cáncer en respuesta a las citoquinas pro-inflamatorias, por ejemplo choque asociado con las citoquinas pro-inflamatorias. Este choque puede ser inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapéutíco que se administre como un tratamiento para el cáncer. En una modalidad, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria del pulmón, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria de los ojos, choque gram-positivo, choque gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático, o choque quimioterapéutico. 4.5.2 Tratamiento o Prevención de una Lesión por Reperfusión Los Compuestos de Isoquinolina se pueden utilizar para tratar una lesión por reperfusión. La reperfusión se refiere al proceso mediante el cual se reasume el flujo sanguíneo en los vasos sanguíneos en seguida de isquemia, tal como ocurre en seguida de constricción u obstrucción del vaso. La lesión por reperfusión puede resultar en seguida de un episodio que se presente naturalmente, tal como un infarto de miocardio, embolia, o durante un procedimiento quirúrgico en donde se bloquee intencional o no intencionalmente el flujo sanguíneo en los vasos. Los ejemplos de las lesiones por reperfusión que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión intestinal, lesión por reperfusión de miocardio, y lesión por reperfusión resultante de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma aórtico, cirugía de endarterectomía de carótida, o choque hemorrágico. En una modalidad, la lesión por reperfusión resulta de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma aórtico, cirugía de endarterectomía de carótida, o choque hemorrágico. 4.5.3 Tratamiento o Prevención de Lesión por Reoxigenación Resultante de Trasplante de Órgano Los Compuestos de Isoquinolina se pueden utilizar para tratar o prevenir la lesión por reoxigenacíón resultante de trasplante de órgano. Los ejemplos de las lesiones por reoxigenación que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, trasplante de los siguientes órganos: corazón, pulmón, hígado, riñon, páncreas, intestino, y córnea. En una modalidad, la lesión por reoxígenación resultante de trasplante de órgano ocurre durante el trasplante del órgano. 4.5.4 Tratamiento o Prevención de una Condición Isquémica Los Compuestos de Isoquinolina se pueden utilizar para tratar o prevenir una condición isquémica. Los ejemplos de las condiciones isquémicas que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, angina estable, angina inestable, isquemia de miocardio, isquemia hepática, isquemia de arteria mesentérica, cardiopatía isquémica, isquemia intestinal, isquemia de miembro crítico, isquemia de miembro crítico crónica, isquemia cerebral, isquemia cardíaca aguda, y enfermedad isquémica del sistema nervioso central, tal como embolia o isquemia cerebral. En una modalidad, la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, embolia, cardiopatía isquémica, o isquemia cerebral. 4.5.5 Tratamiento o Prevención de Insuficiencia Renal Los Compuestos de Isoquinolina se pueden utilizar para tratar o prevenir insuficiencia renal. En una modalidad, la insuficiencia renal es insuficiencia renal crónica. En otra modalidad, la insuficiencia renal es insuficiencia renal aguda. 4.5.6 Tratamiento o Prevención de una Enfermedad Vascular Los Compuestos de Isoquinolina se pueden utilizar para tratar o prevenir una enfermedad vascular. Los ejemplos de las enfermedades vasculares que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, oclusión arterial periférica, tromboangiitis obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteríovenosa, linfedema, y lipedema. En una modalidad, la enfermedad vascular es una enfermedad cardiovascular. Los ejemplos de las enfermedades cardiovasculares que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, insuficiencia cardíaca crónica, ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca congestiva, hipercolesterolemia, choque circulatorio, cardiomiopatía, trasplante cardíaco, infarto de miocardio, y una arritmia cardíaca, tal como fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, y taquicardia auricular paroxismal. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca crónica. En otra modalidad, la enfermedad cardiovascular es una arritmia cardíaca. En todavía otra modalidad, la arritmia cardíaca es fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, o taquicardia auricular paroxismal. 4.5.7 Tratamiento o Prevención de Diabetes o de una Complicación Diabética Los Compuestos de Isoquinolína se pueden utilizar para tratar o prevenir diabetes mellitus o sus complicaciones. Los ejemplos de diabetes que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo I (diabetes mellitus dependiente de insulina), diabetes tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina)', diabetes gestacional, diabetes autoinmune, insulinopatías, diabetes debida a enfermedad pancreática, diabetes asociada con otras enfermedades endocrinas (tales como Síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario, o somatostatinoma), síndrome de resistencia a la insulina tipo A, síndrome de resistencia a la insulina tipo B, diabetes liatrófica, y diabetes inducida por toxinas de células-ß. Los Compuestos de Isoquinolina también se pueden utilizar para tratar o prevenir una complicación diabética. Los ejemplos de diabetes mellitus o sus complicaciones que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, cataratas diabéticas, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microalumínuria y mícropatía diabética progresiva), polineuropatía, gangrena de los pies, vasculitís compleja inmune, lupus eritematoso sistémico (SLE), arteriopatía coronaria ateroesclerótíca, arteriopatía periférica, coma hiperglicémico-hiperosmolar no cetónico, mononeuropatías, neuropatía autónoma, úlceras de los pies, problemas de las articulaciones, y una complicación de la piel o de la membrana mucosa (tal como una infección, una espinilla, una infección por candida, o diabeticorrumobesidad lipoídica con necrobiosis), hiperlipidemia, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, arteriopatía coronaria, retinopatía, neuropatía diabética, polineuropatía, mononeuropatías, neuropatía autónoma, una úlcera de los pies, un problema de articulaciones, una infección fúngica, una infección bacteriana, y cardiomiopatía. 4.5.8 Tratamiento o Prevención de Enfermedad de Parkinson Los Compuestos de Isoquinolína se pueden utilizar para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson. 4.5.9 Tratamiento o Prevención de Cáncer Los Compuestos de Isoquinolína se pueden utilizar para tratar o prevenir cáncer. La invención proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de cáncer, los cuales comprenden administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevención: (i) una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolína; y (ii) una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer. Los ejemplos de los cánceres que se pueden tratar o prevenir utilizando los Compuestos de Isoquinolina incluyen, pero no se limitan a, los cánceres que se dan a conocer en seguida en la Tabla 1, y las metástasis de los mismos.
TABLA 1 Tumores sólidos, incluyendo, pero no limitándose a: Fibrosarcoma Mixosarcoma Liposarcoma Condrosarcoma Sarcoma osteogénico Cordoma Angiosarcoma Endoteliosarcoma Linfangiosarcoma Linfangioendoteliosarcoma Sinovioma Mesotelioma Tumor de Ewing Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Cáncer de colon Cáncer colo-rectal Cáncer de riñon Cáncer pancreático Cáncer de hueso Cáncer de mama Cáncer de ovario Cáncer de próstata Cáncer esofágico Cáncer de estómago Cáncer oral Cáncer nasal Cáncer de garganta Carcinoma de células escamosas Carcinoma de células básales Adenocarcinoma Carcinoma de glándulas sudoríparas 10 Carcinoma de glándulas sebáceas Carcinoma papilar Adenocarcinomas papilares Cistadenocarcinoma Carcinoma medular 15 Carcinoma broncogénico Carcinoma de células renales Hepatoma Carcinoma de conducto biliar Coriocarcinoma 20 Seminoma Carcinoma embrionario Tumor de Wil s Cáncer cervical Cáncer uterino 25 Cáncer testicular Carcinoma pulmonar de células pequeñas Carcinoma de vejiga Cáncer de pulmón Carcinoma epitelial Cáncer de piel Melanoma Melanoma metastásico Neuroblastoma Retínoblastoma Cánceres de la sangre, incluyendo, pero no limitándose a: Leucemia linfoblástica aguda ("ALL") Leucemia de células-B linfoblástica aguda Leucemia de células-T linfoblástica aguda Leucemia mieloblástica aguda ("AML") Leucemia promielocítica aguda ("APL") Leucemia monoblástica aguda Leucemia eritroleucémica aguda Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia no linfocítica aguda Leucemia no diferenciada aguda Leucemia mielocítica crónica ("CML") Leucemia linfocítica crónica ("CLL") Leucemia de células pilosas Mieloma múltiple Leucemias agudas y crónicas: Linfoblásticas Mielógenas Linfocíticas Leucemias mielocíticas Linfomas: Enfermedad de Hodgkin Linfoma que no es de Hodgkin Mieloma múltiple Macroglobulinemia de Waldenstróm Enfermedad de cadena pesada Policitemia vera Linfomas del sistema nervioso central Cánceres del sistema nervioso central y del cerebro: Glioma Astrocitoma pilocítico Astrocitoma Astrocitoma anaplásico Glioblastoma multiforme Meduloblastoma Craneofaringioma Ependimoma Pinealoma Hemangioblastoma Neuroma acústica Oligodendroglioma Meningioma Schwanoma vestibular Adenoma Tumor de cerebro metastásico Meningioma Tumor espinal Meduloblastoma En una modalidad, el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colo-rectal, cáncer de próstata, una leucemia, un linfoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de piel, un cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello. En otra modalidad, el cáncer es cáncer metastásico. En todavía otra modalidad, el sujeto que necesita tratamiento se ha sometido anteriormente o se está sometiendo actualmente a tratamiento para cáncer. El tratamiento incluye, pero no se limita a, quimioterapia previa, terapia de radiación, cirugía, o inmunoterapia, tal como la administración de vacunas para cáncer. Los Compuestos de Isoquinolina también son útiles para el tratamiento o la prevención de un cáncer causado por un virus. Estos virus incluyen virus de papiloma humano, que puede conducir a cáncer cervical (véase, por ejemplo, Hernández-Avila y colaboradores, Archives of Medical Research (1997) 28:265-271); virus Epstein-Barr (EBV), que puede conducir a linfoma (véase, por ejemplo, Herrmann y colaboradores, J. Pathol. (2003) 199(2):140-5); virus de hepatitis B ó C, que puede conducir a carcinoma de hígado (véase, por ejemplo, El-Serag, J. Clin. Gastroenterol (2002) 35(5 Suplemento 2):S72-8); virus de leucemia de células-T humanas (HTLV)-I, que puede conducir a leucemia de células-T (véase, por ejemplo, Mortreux y colaboradores, Leukemia (2003) 17(1):26-38); infección por virus de herpes humano-8, que puede conducir a sarcoma de Kaposi (véase, por ejemplo, Kadow y colaboradores, Curr. Opin Investig. Drugs (2002) 4(11):1574-9); e infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), que puede conducir a cáncer como una consecuencia de ¡nmunodeficiencia (véase, por ejemplo, Dal Maso y colaboradores, Lancet Oncol. (2003) 4(2):110-9). 4.5.9.1 Métodos Profilácticos para Cáncer Los Compuestos de Isoquinolina también se pueden administrar para prevenir el progreso de un cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, los cánceres enlistados en la Tabla 1. Este uso profiláctico incluye que, se ha presentado crecimiento de células no neoplásicas consistente en hiperplasia, metaplasia, o más particularmente displasia. De una manera alternativa o en adición a la presencia de un crecimiento celular anormal caracterizado como hiperplasia, metaplasia, o displasia, la presencia de una o más características de un fenotipo transformado, o de un fenotipo maligno, exhibidas in vivo o exhibidas in vitro por una muestra celular de un sujeto, puede indicar la recomendabilidad de una administración profiláctica o terapéutica de un Compuesto de Isoquinolina. Estas características de un fenotipo transformado incluyen cambios de morfología, unión de sustrato más floja, pérdida de inhibición de contacto, pérdida de dependencia de anclaje, liberación de proteasa, mayor transporte de azúcar, menor requerimiento de suero, expresión de antígenos fetales, desaparición de la proteína de superficie celular de 250,000 dáltones, etc. (véase también id., en las páginas 84 a 90, para ver las características asociadas con un fenotipo transformado o maligno). En una modalidad específica, la leucoplacia, una lesión hiperplásica o displásica de aparición benigna del epitelio, o la enfermedad de Bowen, un carcinoma in situ, se pueden tratar o prevenir de acuerdo con los presentes métodos. En otra modalidad, la enfermedad fibroquística (hiperplasia quística, displasia mamaria, en particular adenosis (hiperplasia epitelial benigna)), se puede tratar o prevenir de acuerdo con los presentes métodos. En otras modalidades, un sujeto que tenga uno o más de los siguientes factores de predisposición para la malignidad, se puede tratar mediante la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina: una translocalización cromosómica asociada con una malignidad (por ejemplo, el cromosoma Filadelfia para leucemia mielógena crónica; t(14; 18) para linfoma folicular); poliposis familiar o síndrome de Gardner; gamopatía monoclonal benigna; parentesco de primer grado con personas que tengan un cáncer o una enfermedad precancerosa que muestre un patrón de herencia Mendeliano (genético) (por ejemplo, poliposis familiar del colon, síndrome de Gardner, exostosis hereditaria, adenomatosis poliendocrina, carcinoma de tiroides medular con producción amíloide y feocromocitoma, síndrome de Peutz-Jeghers, neurofíbromatosis de Von Recklinghausen, retinoblastoma, tumor de cuerpo carótido, melanocarcinoma cutáneo, melanocarcinoma intraocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectasia, síndrome de Chediak-Hígashi, albinismo, anemia aplásica de Fanconi, y síndrome de Bloom; y exposición a carcinógenos (por ejemplo, fumar, exposición a humo de segunda mano, e inhalación de, o contacto con, ciertos productos químicos). 4.5.9.2 Quimioterapia de Combinación para el Tratamiento de Cáncer En un aspecto, los presentes métodos para el tratamiento o la prevención de cáncer, pueden comprender además la administración de otro agente contra el cáncer. En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de cáncer, los cuales comprenden la administración de una cantidad efectiva de los siguientes, a un sujeto que lo necesite: (i) un Compuesto de Isoquínolina, y (¡i) otro agente contra el cáncer. El Compuesto de Isoquinolina y otro agente contra el cáncer se pueden administrar de una manera concurrente. En esta modalidad, el Compuesto de Isoquinolina y otro agente contra el cáncer se pueden administrar dentro de la misma composición, o se pueden administrar a partir de composiciones diferentes, por la misma o diferentes vías de administración. En otra modalidad, el Compuesto de Isoquinolina se administra durante un tiempo cuando el otro agente contra el cáncer ejerce su efecto profiláctico o terapéutico, o viceversa. En una modalidad, el Compuesto de Isoquinolina u otro agente contra el cáncer se administran en las dosis comúnmente empleadas cuando estos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, el Compuesto de Isoquínolina u otro agente contra el cáncer se administran en dosis que son más bajas que las dosis comúnmente empleadas cuando estos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer. En una modalidad, el Compuesto de Isoquinolina y otro agente contra el cáncer actúan sinérgicamente, y se administran en dosis que son más bajas que las dosis comúnmente empleadas cuando estos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer. La dosificación del Compuesto de Isoquinolina u otro agente contra el cáncer administrado, así como el programa de dosificación, pueden depender de diferentes parámetros, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer que se esté tratando, la salud general del sujeto, y la discreción del médico que lo administre. Un Compuesto de Isoquinolína se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas antes), de una manera concurrente con, o subsecuente a (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, ó 12 semanas después) la administración del otro agente contra el cáncer, a un sujeto que lo necesite. En diferentes modalidades, el (i) Compuesto de Isoquínolina y (ii) el otro agente contra el cáncer se administran con 1 minuto de separación, 10 minutos de separación, 30 minutos de separación, menos de 1 hora de separación, 1 hora de separación, de 1 a 2 horas de separación, de 2 a 3 horas de separación, de 3 horas a 4 horas de separación, de 4 horas a 5 horas de separación, de 5 horas a 6 horas de separación, de 6 horas a 7 horas de separación, de 7 horas a 8 horas de separación, de 8 horas a 9 horas de separación, de 9 horas a 10 horas de separación, de 10 horas a 11 horas de separación, de 11 horas a 12 horas de separación, no más de 24 horas de separación, o no más de 48 horas de separación. En una modalidad, el (i) Compuesto de Isoquinolina y (ii) el otro agente contra el cáncer, se administran dentro de 3 horas. En otra modalidad, el (i) Compuesto de Isoquinolina y (ií) el otro agente contra el cáncer se administran de 1 minuto a 24 horas de separación. En una modalidad, está presente una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolína y una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer en la misma composición. En una modalidad, esta composición es útil para administración oral. En otra modalidad, esta composición es útil para administración intravenosa. Los cánceres que se pueden tratar o prevenir mediante la administración de un Compuesto de Isoquinolina y el otro agente contra el cáncer incluyen, pero no se limitan a, la lista de cánceres estipulada anteriormente en la Tabla 1. En una modalidad, el cáncer es cáncer de cerebro. En las modalidades específicas, el cáncer de cerebro es astrocitoma pílocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, glioblastoma multiforme, o un tumor de cerebro metastásico. En una modalidad, el cáncer es melanoma. En una modalidad específica, el melanoma es melanoma metastásíco. El Compuesto de Isoquinolina y el otro agente contra el cáncer pueden actuar de una manera aditiva o sinérgica. Una combinación sinérgica de un Compuesto de Isoquinolina y el otro agente contra el cáncer podría permitir el uso de dosificaciones más bajas de uno o ambos de estos agentes, y/o una administración menos frecuente de los agentes a un sujeto con cáncer. La capacidad para utilizar dosificaciones más bajas de uno o ambos del Compuesto de Isoquino na y el otro agente contra el cáncer, y/o para administrar los agentes con menos frecuencia, puede reducir cualquier toxicidad asociada con la administración de los agentes a un sujeto, sin reducir la eficacia de los agentes en el tratamiento de cáncer En adición, un efecto sinérgico podría dar como resultado una mejor eficacia de estos agentes en el tratamiento de cáncer, y/o la reducción de cualesquiera efectos secundarios adversos o mdeseados asociados con el uso de cualquier agente solo En una modalidad, el Compuesto de Isoqumolina y el otro agente contra el cáncer actúan sinérgicamente cuando se administran en las dosis típicamente empleadas cuando estos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer En otra modalidad, el Compuesto de Isoquino na y el otro agente contra el cáncer actúan sinérgicamente cuando se administran en dosis que son más bajas que las dosis típicamente empleadas cuando estos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer En una modalidad, la administración de una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoqumolina y una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer, inhibe la resistencia de un cáncer al otro agente contra el cáncer En una modalidad, el cáncer es un tumor Los otros agentes contra el cáncer adecuados útiles en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, temozolomida, un inhibidor de topoisomerasa I, procarbazina, dacarbazma, gemcitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxi-urea, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamída, nitrosoureas, císplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposida, teniposida, camptotecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plícamicina, mitoxantrona, L-asparaginasa, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluoro-uracilo, taxanos tales como docetaxel y paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etoposida, mostazas de nitrógeno, BCNU, nitrosoureas, tales como carmustina y lomustina, alcaloides vinca tales como vinblastina, vincristína, y vinorelbína, complejos de platino tales como cisplatina, carboplatina y oxaliplatina, mesilato de imatinib, hexametil-melamina, topotecano, inhibidores de la cinasa de tirosina, las tírfostinas herbimicina A, genisteína, erbastatina, y lavendustina A. En una modalidad, el otro agente contra el cáncer es, pero no se limita a, un fármaco enlistado en la Tabla 2. TABLA 2 Agentes Alquilantes Mostazas de nitrógeno: Ciclofosfamida Ifosfamida Trofosfamida Clorambucilo Nitrosoureas: Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Sulfonatos de alquilo: Busulfano Treosulfano Triazenos: Dacarbazina Procarbazina Temozolomida Complejos que contienen platino: Cisplatina Carboplatina Aroplatina Oxaliplatina Alcaloides de plantas Alcaloides vinca Vincristina Vinblastína Vindesina Vinorelbina Taxoides: Paclitaxel Docetaxel Inhibidores de Topoisomerasa de ADN Epipodofilinas: Etoposida Teniposida Topotecano 9-amino-camptotecina Camptotecina Crisnatol Mitomicina: Mitomicina C Anti-metabolitos Anti-folatos: Inhibidores de DHFR: Metotrexato Trimetrexato Inhibidores de deshidrogenasa de IMP: Ácido micofenólico Tiazofurina Ribavirina EICAR Inhibidores de Reductasa de ribonucleótido: Hidroxi-urea Deferoxamina Análogos de pirimidina: Análogos de uracilo: 5-fluoro-uracilo Fluoxouridina Doxifluridina Ralitrexed Análogos de citosina: Citarabina (ara C) Citosina-arabinosida Fludarabina Gemcitabina Capecitabina Análogos de purina: Mercaptopurina Tioguanina Antimetabolitos de ADN: 3-HP 2'-desoxi-5-fluoro-uridina 5-HP alfa-TGDR Glicinato de afidicolina ara-C 5-aza-2'-desoxicitidina beta-TGDR Ciclocitidína Guanazol Glicodialdehído de inosina Macebecina II Pirazoloimidazol Terapias hormonales: Antagonistas de receptores: Anti-estrógeno: Tamoxifeno Raloxifeno Megestrol Agonistas de LHRH: Goserelina Acetato de leuprolida Anti-andrógenos: Flutamida Bicalutamida Retinoides /deltoides: Ácido cis-retinoico Derivado de vitamina A: Ácido retinoico todo trans (ATRA-IV) Análogos de vitamina D3: EB 1089 CB 1093 KH 1060 Terapias fotodinámicas: Vertoporfina (BPD-MA) Ftalocianina Fotosensibilizante Pc4 Demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) Citoguinas: Interferón-a Interferón-ß Interferón-? Factor de necrosis tumoral Interleucina 2 Inhibidores de angiogénesis: Angiostatina (fragmento de plasminógeno) Antiangíogénico antitrombina lll Angiozima ABT-627 Bay 12-9566 Benefina Bevacizumab BMS-275291 Inhibidor derivado de cartílago (CDl) CAÍ Fragmento de complemento CD59 CEP-7055 Col 3 Combretastatina A-4 Endostatina (fragmento de colágeno XVIII) Fragmento de fibronectina Gro-beta Halofuginona Heparinasas Fragmento de hexasacárido de heparina HMV833 Gonadotropina coriónica humana (hCG) IM-862 10 Interferón alfa/beta/gamma Proteína inducible por interferón (IP-10) lnterleucina-12 Kringle 5 (fragmento de plasminógeno) Marimastato 15 Inhibidores de metaloproteinasa (TIMPs) 2-metoxi-estradiol MMI270 (CGS 27023A) MoAb IMC-1C11 Neovastato 20 NM-3 Panzem PI-88 Inhibidor de ribonucleasa placentaria Inhibidor de activador de plasminógeno 25 Factor de plaquetas-4 (PF4) Pirinomastato Fragmento de prolactína de 16 kD Proteína relacionada con proliferina (PRP) PTK 787/ZK 222594 Retínoides Solimastato Escualamina SS 3304 SU 5416 SU6668 SU11248 Tetra h id rocortisol-S Tetratiomolibdato Talidomida Trombospondina 1 (TSP-1) TNP-470 Factor de crecimiento transformante-beta (TGF-ß) Vasculostatina Vasostatina (fragmento de calreticulina) ZD6126 ZD 6474 Inhibidores de farnesil-transferasa (FTI) Bisfosfonatos Agentes antimitóticos: Alocolquicina Halicondrina B Colquicina Derivado de colquicina Dolstatina 10 Maitansina Rizoxina Tiocolquicina Tritil-cisteína Otros: Inhibidores de isoprenilación: Neurotoxinas dopaminérgicas: Ion de 1 -metil-4-fenil-piridinio Inhibidores del ciclo celular: Estaurosporina Actinomicinas: Actinomicina D Dactinomicina Bleomicínas: Bleomicina A2 Bleomicina B2 Peplomicina Antraciclinas: Daunorrubicina Doxorrubicina (adriamicina) Idarrubicina Epirrubicina Pirarrubicina Zorrubicina Mitoxantrona Inhibidores de MDR: Verapamil Inhibidores de Ca2+ ATPasa: Tapsigargína. Otros agentes contra el cáncer se pueden utilizar en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: acivicina; aclarrubícina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; amino-glutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnatida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar-sodio; bropirimína; busulfano; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatina; carmustina; clorhidrato de carrubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplatina; cladribína; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabína; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicína; decitabína; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicína; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatína; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirrubicina; erbulozol; clorhidrato de esorrubicina; estramustina; fosfato de estramustina de sodio; etanidazol; etoposida; fosfato de etoposida; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluoro-uracilo; fluorocitabina; fosquidona; fostriecina-sodio; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de ¡darrubicina; ifosfamida; ¡nofosina; interleucina-2 (incluyendo interleucina-2 recombinante, ó rl L2) , interferón alfa-2a; interferón alfa-2ß; interferón alfa-n1; interferón alfa-n3; interferón beta-la; interferón gamma-lß; iproplatina; clorhidrato de irinotecano; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; clorhidrato de liarozol; lometrexol-sodio; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalano; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato-sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido mícofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfano; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero-sodio; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato-sodío; esparsomicina; clorhidrato de espiro-germanio; espiro-mustina; espiro-platina; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalano-sodio; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; teniposida; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamína; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de víndesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolídina; vorozol; zeniplatína; zinostatina; clorhidrato de zorubicina. Otros agentes contra el cáncer que se pueden utilizar en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a: 20-epi-1 ,25-dihidroxí-vitamina D3; 5-etinil-u racilo ; abiraterona; aclarrubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; a bamustina; amidox; amifostina; ácido amino-levulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalición 1; antiandrógeno, carcinoma prostático; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótídos anti-sentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; desaminasa de arginina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axínastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina lll balanol; batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas benzoil-estaurosporína; derivados de beta-lacta a; beta-aletina betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida bisantreno; bisaziridinil-esper ina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina-sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox IL-2; carboxamida-amino-triazol; carboxi-amido-triazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de cinasa de caseína (ICOS); castanoespermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina-sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clormifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatína A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficína A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemícina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabína; deshidro-didemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietil-norespermina; dihidro-5-acitidina; dihidrotaxol; dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epírrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterída; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluoro-daunorrubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam; heregulina; hexametilen-bisacetamída; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubícina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastato; imidazoacrídonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor de crecimiento tipo insulina-1; agonistas de interferón; interferones; interleucínas; iobenguano; yodo-doxorrubícina; ipomeanol, 4-; iroplact; ¡rsogladina; isobengazol; iso-homo-halicondrina B; itasetrón; jasplaquinolida; cahalalida F; triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograsti ; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; interferón alfa de leucocitos; leuprolida + estrógenos + progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipofílico; complejos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7; lobaplatína; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribína; lurtotecano; lutecio-texafirina; I i sof i lina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metíoninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN de doble cadena mal emparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicína; mitonafida; factor de crecimiento de fibroblastos de mitotoxina-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotropina coriónica humana; monofosforil-lípido A + sk de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en supresor de tumor múltiple 1; agentes contra el cáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetil-dinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona + pentazocína; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatina; nemorrubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nílutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nutrilina; O6-bencil-guanina; octreotida; oquicenona; oligonucleótidas; onapristona; ondansetrón; oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoil-rizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactína; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sódico; pentostatina; pentrozol; perfiubrón; perfosfamida; alcohol peril í I ico ; fenazinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de activador de plasminógeno; complejo de platino; complejos de platino; complejos de platino-triamina; porfímero-sodio; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune basado en proteína A; inhibidor de cinasa C de proteína; inhibidores de cinasa C de proteína, microalgales; inhibidores de fosfatasa de proteína tirosina; inhibidores de fosforilasa de nucleósido de purina; purinas; pirazolo-acridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada-polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de transferasa de proteína de farnesilo ras; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; retelipina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rízoxina; ribozimas; retinamida Rll; rogletimida; rohituquina; romurtida; roquínimex; rubigínona B1; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor derivado de senectud 1; oligonucleótidos en sentido; inhibidores de transducción de señales; moduladores de transducción de señales; proteína de enlace de antígeno de una sola cadena; sizofirano; sobuzoxano; brocaptato de sodio; fenil-acetato de sodio; solverol; proteína de enlace de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células totipotentes; inhibidores de división de células totipotentes; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista de péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glucosaminoglicanos sintéticos; talimustina; met-tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalan-sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoietina; mimético de trombopoietina; timalfasina; agonista de receptor de timopoietina; timotrinano; hormona estimulante de tiroides; etil-etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremífeno; factor de células totipotentes; inhibidores de traducción; tetinoína; triacetil-uridina, triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de cinasa de tirosína; tirfostmas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonistas del receptor de urocinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vector, terapia genética de eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatina; zilascorb; y estimalámero de zinostatina. En otra modalidad, el otro agente contra el cáncer es interferón-a. En otra modalidad, el otro agente contra el cáncer es interleucina-2. En una modalidad, el otro agente contra el cáncer es un agente alquilante, tal como una mostaza de nitrógeno, una nitroso-urea, un sulfonato de alquilo, un triaceno, o un agente que contenga platino. En otro modalidad, el otro agente contra el cáncer es un agente alquilante de triaceno. En una modalidad específica, el otro agente contra el cáncer es temozolomida. La temozolomida se puede administrar a un sujeto en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 60 miligramos/m2 (del área superficial corporal de un sujeto) a aproximadamente 250 miligramos/m2, y de aproximadamente 100 miligramos/m2 a aproximadamente 200 miligramos/m2. En las modalidades específicas, las dosificaciones de temozolomida son de aproximadamente 10 míligramos/m2, de aproximadamente 1 miligramo/m2, de aproximadamente 5 miligramos/m2, de aproximadamente 10 míligramos/m2, de aproximadamente 20 miligramos/m2, de aproximadamente 30 miligramos/m2, de aproximadamente 40 miligramos/m2, de aproximadamente 50 miligramos/m2, de aproximadamente 60 miligramos/m2, de aproximadamente 70 milígramos/m2, de aproximadamente 80 miligramos/m2, de aproximadamente 90 miligramos/m2, de aproximadamente 100 milígramos/m2, de aproximadamente 110 miligramos/m2, de aproximadamente 120 miligramos/m2, de aproximadamente 130 miligramos/m2, de aproximadamente 140 miligramos/m2, de aproximadamente 150 miligramos/m2, de aproximadamente 160 miligramos/m2, de aproximadamente 170 miligramos/m2, de aproximadamente 180 miligramos/m2, de aproximadamente 190 miligramos/m2, de aproximadamente 200 milígramos/m2, de aproximadamente 210 miligramos/m2, de aproximadamente 220 miligramos/m2, de aproximadamente 230 miligramos/m2, de aproximadamente 240 miligramos/m2, o de aproximadamente 250 miligramos/m2. En una modalidad particular, la temozolomida se administra oralmente. En una modalidad, la temozolomida se administra oralmente a un sujeto en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 200 milígramos/m2. En otra modalidad, la temozolomida se administra oralmente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 míligramos/m2 a aproximadamente 200 miligramos/m2. En una modalidad específica, la temozolomida se administra oralmente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 200 miligramos/m2 en los días 1 a 5, luego oralmente de nuevo una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 28 a 32 en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 200 miligramos/m2, luego una vez más oralmente una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 55 a 59 en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 200 miligramos/m2. En una modalidad específica, el otro agente contra el cáncer es procarbazina. La procarbazina se puede administrar a un sujeto en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 (del área superficial corporal de un sujeto) a aproximadamente 100 míligramos/m2, y de aproximadamente 60 miligramos/m2 a aproximadamente 100 miligramos/m2. En las modalidades específicas, las dosificaciones de procarbazina son de aproximadamente 10 miligramos/m2, de aproximadamente 1 miligramos/m2, de aproximadamente 5 miligramos/m2, de aproximadamente 10 miligramos/m2, de aproximadamente 20 milígramos/m2, de aproximadamente 30 miligramos/m2, de aproximadamente 40 miligramos/m2, de aproximadamente 50 m iligramos/m2, de aproximadamente 60 miligramos/m2, de aproximadamente 70 miligramos/m2, de aproximadamente 80 miligramos/m2, de aproximadamente 90 miligramos/m2, de aproximadamente 100 miligramos/m2, de aproximadamente 1 10 míligramos/m2, de aproximadamente 120 miligramos/m2, de aproximadamente 130 miligramos/m2, de aproximadamente 140 milígramos/m2, de aproximadamente 1 50 miligramos/m2, de aproximadamente 160 miligramos/m2, de aproximadamente 170 milígramos/m2, de aproximadamente 180 miligramos/m2, de aproximadamente 190 miligramos/m2, de aproximadamente 200 míligramos/m2, de aproximadamente 210 miligramos/m2, de aproximadamente 220 miligramos/m2, de aproximadamente 230 míligramos/m2, de aproximadamente 240 miligramos/m2, o de aproximadamente 250 miligramos/m2, de aproximadamente 260 miligramos/m2, de aproximadamente 270 milígramos/m2, de aproximadamente 280 milígramos/m2, de aproximadamente 290 miligramos/m2, de aproximadamente 300 miligramos/m2, de aproximadamente 310 miligramos/m2, de aproximadamente 320 miligramos/m2, de aproximadamente 330 miligramos/m2, de aproximadamente 340 miligramos/m2, de aproximadamente 350 miligramos/m2, de aproximadamente 360 miligramos/m2, de aproximadamente 370 miligramos/m2, de aproximadamente 380 milígramos/m2, de aproximadamente 390 miligramos/m2, de aproximadamente 400 milígramos/m2, de aproximadamente 410 miligramos/m2, de aproximadamente 420 miligramos/m2, de aproximadamente 430 miligramos/m , de aproximadamente 440 míligramos/m2, de aproximadamente 450 miligramos/m2, de aproximadamente 460 miligramos/m2, de aproximadamente 470 miligramos/m2, de aproximadamente 480 milígramos/m2, de aproximadamente 490 miligramos/m2, o de aproximadamente 500 milígramos/m2. En una modalidad particular, la procarbazina se administra intravenosamente. En una modalidad, la procarbazina se administra intravenosamente a un sujeto en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 100 milígramos/m2. En otra modalidad, la procarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 100 miligramos/m2. En una modalidad específica, la procarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 100 miligramos/m2 en los días 1 a 5, luego intravenosamente de nuevo una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 28 a 32, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 100 miligramos/m2 a, luego de intravenosamente una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 55 a 59 en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 milígramos/m2 a aproximadamente 100 milígramos/m2. En otra modalidad, la procarbazina se administra intravenosamente una vez a un sujeto en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 100 milígramos/m2. En una modalidad específica, el otro agente contra el cáncer es dacarbazina. La dacarbazina se puede administrar a un sujeto en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 60 miligramos/m2 (del área superficial corporal de un sujeto) a aproximadamente 250 miligramos/m2, y de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 250 miligramos/m2. En las modalidades específicas, las dosificaciones de dacarbazina son de aproximadamente 10 miligramos/m2, de aproximadamente 1 milígramo/m2, de aproximadamente 5 miligramos/m2, de aproximadamente 10 milígramos/m2, de aproximadamente 20 miligramos/m2, de aproximadamente 30 miligramos/m2, de aproximadamente 40 miligramos/m2, de aproximadamente 50 miligramos/m2, de aproximadamente 60 miligramos/m2, de aproximadamente 70 miligramos/m2, de aproximadamente 80 miligramos/m2, de aproximadamente 90 miligramos/m2, de aproximadamente 100 miligramos/m2, de aproximadamente 110 milígramos/m2, de aproximadamente 120 miligramos/m2, de aproximadamente 130 miligramos/m2, de aproximadamente 140 miligra m os/m2, de aproximadamente 1 50 miligramos/m2, de aproximadamente 160 miligramos/m2, de aproximadamente 170 miligramos/m2, de aproximadamente 180 miligramos/m2, de aproximadamente 190 milígramos/m2, de aproximadamente 200 miligramos/m2, de aproximadamente 210 miligramos/m2, de aproximadamente 220 miligramos/m2, de aproximadamente 230 miligramos/m2, de aproximadamente 240 miligramos/m2, o de aproximadamente 250 miligramos/m2, de aproximadamente 260 miligramos/m2, de aproximadamente 270 milígramos/m2, de aproximadamente 280 miligramos/m2, de aproximadamente 290 miligramos/m2, de aproximadamente 300 miligramos/m2, de aproximadamente 310 miligramos/m2, de aproximadamente 320 miligramos/m2, de aproximadamente 330 miligramos/m2, de aproximadamente 340 miligramos/m2, de aproximadamente 350 miligramos/m2, de aproximadamente 360 miligramos/m2, de aproximadamente 370 miligramos/m2, de aproximadamente 380 miligramos/m2, de aproximadamente 390 milígramos/m2, de aproximadamente 400 miligramos/m2, de aproximadamente 410 miligramos/m2, de aproximadamente 420 miligramos/m2, de aproximadamente 430 miligramos/m2, de aproximadamente 440 miligramos/m2, de aproximadamente 450 miligramos/m2, de aproximadamente 460 miligramos/m2, de aproximadamente 470 miligramos/m2, de aproximadamente 480 miligramos/m2, de aproximadamente 490 miligramos/m2, o de aproximadamente 500 míligramos/m2.
En una modalidad particular, la dacarbazina se administra intravenosamente. En una modalidad, la dacarbazina se administra intravenosamente a un sujeto en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 míligramos/m2 a aproximadamente 250 miligramos/m2. En otra modalidad, la dacarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 250 miligramos/m2. En una modalidad específica, la dacarbazina se administra intravenosamente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 250 miligramos/m2 en los días 1 a 5, luego de nuevo intravenosamente una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 28 a 32, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 250 miligramos/m2, luego intravenosamente de nuevo una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 55 a 59, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 250 miligramos/m2. En una modalidad, la dacarbazina se administra intravenosamente una vez a un sujeto en una dosis en el intervalo de aproximadamente 150 miligramos/m2 a aproximadamente 250 miligramos/m2.
En una modalidad, el otro agente contra el cáncer es un inhibidor de topoisomerasa I, tal como etoposida, teniposida, topotecano, irinotecano, 9-amino-camptotecina, camptotecina, o crísnatol. En una modalidad específica, el otro agente contra el cáncer es irinotecano. El ¡rinotecano se puede administrar a un sujeto en dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 (del área superficial corporal de un sujeto) a aproximadamente 150 miligramos/m2, y de aproximadamente 75 miligramos/m2 a aproximadamente 150 milígramos/m2. En las modalidades específicas, las dosificaciones de irinotecano son de aproximadamente 10 milígramos/m2, de aproximadamente 1 milígramo/m2, de aproximadamente 5 miligramos/m2, de aproximadamente 10 miligramos/m2, de aproximadamente 20 míligramos/m2, de aproximadamente 30 miligramos/m2, de aproximadamente 40 miligramos/m2, de aproximadamente 50 miligramos/m2, de aproximadamente 60 miligramos/m2, de aproximadamente 70 milígramos/m2, de aproximadamente 80 miligramos/m2, de aproximadamente 90 miligramos/m2, de aproximadamente 100 miligramos/m2, de aproximadamente 110 milígramos/m2, de aproximadamente 120 miligramos/m2, de aproximadamente 130 miligramos/m2, de aproximadamente 140 miligramos/m2, de aproximadamente 150 miligramos/m2, de aproximadamente 160 milígramos/m2, de aproximadamente 170 miligramos/m2, de aproximadamente 180 miligramos/m2, de aproximadamente 190 milígramos/m2, de aproximadamente 200 milígramos/m2, de aproximadamente 210 miligramos/m2, de aproximadamente 220 miligramos/m2, de aproximadamente 230 miligramos/m2, de aproximadamente 240 miligramos/m2, o de aproximadamente 250 miligramos/m2, de aproximadamente 260 miligramos/m2, de aproximadamente 270 miligramos/m2, de aproximadamente 280 miligramos/m2, de aproximadamente 290 miligramos/m2, de aproximadamente 300 miligramos/m2, de aproximadamente 310 miligramos/m2, de aproximadamente 320 miligramos/m2, de aproximadamente 330 miligramos/m2, de aproximadamente 340 milígramos/m2, de aproximadamente 350 miligramos/m2, de aproximadamente 360 miligramos/m2, de aproximadamente 370 miligramos/m2, de aproximadamente 380 miligramos/m2, de aproximadamente 390 miligramos/m2, de aproximadamente 400 miligramos/m2, de aproximadamente 410 miligramos/m2, de aproximadamente 420 miligramos/m2, de aproximadamente 430 miligramos/m2, de aproximadamente 440 miligramos/m2, de aproximadamente 450 miligramos/m2, de aproximadamente 460 miligramos/m2, de aproximadamente 470 milígramos/m2, de aproximadamente 480 miligramos/m2, de aproximadamente 490 milígramos/m2, o de aproximadamente 500 miligramos/m2. En una modalidad particular, el irinotecano se administra intravenosamente.
En una modalidad, el irinotecano se administra intravenosamente a un sujeto en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 150 miligramos/m2. En otra modalidad, el irínotecano se administra intravenosamente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 150 milígramos/m2. En una modalidad específica, el irinotecano se administra intravenosamente a un sujeto una vez al día durante 5 días consecutivos, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 150 miligramos/m2 en los días 1 a 5, luego de nuevo intravenosamente una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 28 a 32, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 150 miligramos/m2, y luego de nuevo intravenosamente una vez al día durante 5 días consecutivos en los días 55 a 59, en una dosis en el intervalo de aproximadamente 50 miligramos/m2 a aproximadamente 150 miligramos/m2. En una modalidad, la invención proporciona la administración de una cantidad efectiva de: (i) un Compuesto de Isoquinolina, y (ii) uno o más agentes contra el cáncer diferentes. En una modalidad, (i) un Compuesto de Isoquinolina, y (ii) uno o más agentes contra el cáncer diferentes, se utilizan como monoterapia para el tratamiento de cáncer.
En otra modalidad, (i) un Compuesto de Isoquinolina, y (ii) uno o más agentes contra el cáncer diferentes, actúan sínérgicamente, y se administran en dosis que son menores que las dosis comúnmente empleadas cuando estos agentes se utilizan como una monoterapia para el tratamiento de cáncer. La dosificación de (i) un Compuesto de Isoquinolina, y (ii) uno o más agentes contra el cáncer diferentes, administrada, así como el programa de dosificación, pueden depender de diferentes parámetros, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer que se esté tratando, la salud general del paciente, y la discreción del médico que lo administre. En una modalidad, el otro agente contra el cáncer es O6-bencil-guanina. En otra modalidad, el otro agente contra el cáncer es 06-bencil-guanina y temozolomida. En otra modalidad, el otro agente contra el cáncer es 06-bencil-guanina y procarbazina. En todavía otra modalidad, el otro agente contra el cáncer es O6-bencil-guanina y dacarbazina. 4.5.9.3 Multi-terapia para Cáncer Los Compuestos de Isoquinolina se pueden administrar a un sujeto que se haya sometido o que se esté sometiendo actualmente a una o más terapias contra el cáncer adicionales, incluyendo, pero no limitándose a, cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia, tal como vacunas para cáncer.
En una modalidad, la invención proporciona métodos para el tratamiento o la prevención de cáncer, los cuales comprenden administrar a un sujeto que lo necesite: (a) una cantidad de un Compuesto de Isoquinolina efectiva para tratar o prevenir el cáncer; y (b) otra terapia contra el cáncer, incluyendo, pero no limitándose a, cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapia, tal como una vacuna de cáncer. En una modalidad, la otra terapia contra el cáncer es terapia de radiación. En otra modalidad, la otra terapia contra el cáncer es cirugía. En todavía otra modalidad, la otra terapia contra el cáncer es inmunoterapia. En una modalidad específica, los presentes métodos para el tratamiento o la prevención de cáncer comprenden administrar: (i) una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina, y (¡i) terapia de radiación. La terapia de radiación se puede administrar de una manera concurrente con, antes de, o subsecuentemente a, el Compuesto de Isoquínolina, en una modalidad cuando menos 1 hora, 5 horas, 12 horas, 1 día, 1 semana, 1 mes, en otra modalidad varios meses (por ejemplo, hasta 3 meses) antes o después de la administración de los Compuestos de Isoquinolina. Cuando la otra terapia contra el cáncer es terapia de radiación, se puede emplear cualquier protocolo de terapia de radiación, dependiendo del tipo de cáncer que se vaya a tratar. Por ejemplo, pero no a manera de limitación, se puede administrar radiación de rayos-X; en particular, se puede utilizar megavoltaje de alta energía (radiación de energía mayor de 1 MeV) para los tumores profundos, y se puede emplear radiación de haz de electrones o de rayos-X de orto-voltaje para los cánceres de piel. También se pueden administrar radioisótopos emisores de rayos-gamma, tales como isótopos radioactivos de radio, cobalto, y otros elementos. Adicionalmente, la invención proporciona métodos para el tratamiento de cáncer utilizando un Compuesto de Isoquinolina, como una alternativa a la quimioterapia o a la terapia de radiación, en donde la quimioterapia o la terapia de radiación dé como resultado efectos secundarios negativos en el sujeto que se esté tratando. El sujeto que se esté tratando, se puede tratar opcíonalmente con otra terapia contra el cáncer, tal como cirugía, terapia de radiación, o inmunoterapía. Los Compuestos de Isoquinolína también se pueden utilizar in vitro o ex vivo, tal como para el tratamiento de ciertos cánceres, incluyendo, pero no limitándose a, leucemias y linfomas, involucrando este tratamiento trasplantes autólogos de células totipotentes. Esto puede involucrar un proceso en donde se cosechen las células totipotentes hematopoiétícas autólogas del sujeto y se purguen de todas las células de cáncer, luego se erradica la población de células de médula ósea restantes del sujeto por medio de la administración de un Compuesto de Isoquinolina y/o radiación, y se infunden las células totípotentes resultantes de regreso al sujeto. Subsecuentemente se puede proporcionar cuidado de apoyo mientras que se restablece la función de la médula ósea y se recupera el sujeto. 4.6 Administración Terapéutica/Profiláctica de las Composiciones de la Invención Debido a su actividad, los Compuestos de Isoquinolina convenientemente son útiles en medicina veterinaria y humana. Como se describe anteriormente, los Compuestos de Isoquinolina son útiles para el tratamiento o la prevención de una Condición en un sujeto que lo necesite. Los Compuestos de Isoquinolina se pueden administrar en cantidades que sean efectivas para tratar o prevenir una Condición en un sujeto. Cuando se administran a un sujeto, los Compuestos de Isoquinolina se pueden administrar como un componente de una composición que comprenda un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. Las presentes composiciones, las cuales comprenden un Compuesto de Isoquinolina, se pueden administrar oralmente. Los Compuestos de Isoquinolina también se pueden administrar por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal, e intestinal, etc.), y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., y se pueden administrar. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inhalación, o tópica, en particular a los oídos, nariz, ojos, o piel. En algunos casos, la administración dará como resultado la liberación del Compuesto de Isoquinolina hacia la corriente sanguínea. En una modalidad, los Compuestos de Isoquinolina se administran oralmente. En otras modalidades, puede ser deseable administrar los Compuestos de Isoquinolina localmente. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, por ejemplo en conjunto con un parche para heridas después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo este implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, o fibras. En ciertas modalidades, puede ser recomendable introducir los Compuestos de Isoquinolina en el sistema nervioso central o en el tracto gastrointestinal por cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventrícular, intratecal, y epidural, y enema. La inyección intraventricular se puede facilitar mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, conectado a un depósito, tal como un depósito Ommaya. También se puede emplear administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador de nebulizante, y la formulación con un agente aerosolizante, o por medio de perfusión en un introductor de fluorocarbono, de tensoactivo pulmonar sintético. En ciertas modalidades, los Compuestos de Isoquinolína se pueden formular como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales, tales como triglicéridos. En otra modalidad, los Compuestos de Isoquinolina se pueden suministrar en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990), Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). En todavía otra modalidad, los Compuestos de Isoquinolina se pueden suministrar en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (véase, por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, Volumen 2, páginas 115-138 (1984)). Se pueden utilizar otros sistemas de liberación controlada o sostenida discutidos en la revisión por Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald y colaboradores, Surgery 88:507 (1980); y Saudek y colaboradores, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Reléase (Langer y Wise, editores, 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball, editores, 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy y colaboradores, Science 228:190 (1935); During y colaboradores, Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard y colaboradores, J. Neurosurg.71:105 (1989)). En todavía otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlada o sostenida en proximidad a un objeto de los Compuestos de Isoquinolina, por ejemplo la columna vertebral, el cerebro, piel, pulmón, o tracto gastrointestinal, requiriendo de esta manera solamente de una fracción de la dosis sistémica. Las presentes composiciones pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma para administración apropiada al sujeto. Estos excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo aquéllos de petróleo, de origen animal, vegetal, o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser suero, goma de acacia; gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares. En adición, se pueden utilizar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, y colorantes. En una modalidad, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. El agua es un excipiente particularmente útil cuando se administran los Compuestos de Isoquinolina intravenosamente. También se pueden emplear soluciones salinas y soluciones de dextrosa acuosa y glicerol como excipientes líquidos, en particular para las soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propilenglicol, agua, etanol, y similares. Si se desea, las presentes composiciones también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes reguladores del pH. Las presentes composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, granulos, cápsulas, cápsulas conteniendo líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para usarse. En una modalidad, la composición está en la forma de una cápsula (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,698,155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados se describen en Remington 's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro, editores, 19a edición, 1995), incorporado a la presente como referencia. En una modalidad, los Compuestos de Isoquinolina se formulan de acuerdo con los procedimientos de rutina como una composición adecuada para administración oral a seres humanos. Las composiciones para suministro oral pueden estar en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, granulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes, o elíxires, por ejemplo. Las composiciones oralmente administradas pueden contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes, tales como fructosa, aspartame, o sacarina; agentes saborizantes, tales como menta, aceite de hierbabuena, o cereza; agentes colorantes; y agentes conservadores, para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable. Más aún, cuando están en la forma de una tableta o pildora, las composiciones se pueden recubrir para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de esta manera una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables rodeando a un activo osmótico que impulse un Compuesto de Isoquinolina, también son adecuadas para las composiciones oralmente administradas. En éstas últimas plataformas, el fluido desde el medio circundante a la cápsula es embebido por el compuesto de impulso, el cual se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro de orden esencialmente cero, opuestamente a los perfiles altos de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes estándares, tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad, los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad, los Compuestos de Isoquinolina se pueden formular para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones para administración intravenosa comprenden un regulador acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Las composiciones para administración intravenosa opcionalmente pueden incluir un anestésico local, tal como lígnocaína, para disminuir el dolor en el sitio de la inyección. En términos generales, los ingredientes se suministran ya sea por separado o mezclados juntos en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o un concentrado sin agua en un recipiente herméticamente sellado, tal como una ampolleta o bolsa, indicando la cantidad del agente activo. Cuando los Compuestos de Isoquinolina se van a administrar mediante infusión, se pueden dosificar, por ejemplo, con una botella para infusión que contenga agua de grado farmacéutico estéril o suero. Cuando los Compuestos de Isoquinolina se administran mediante inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyección o suero, de tal manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de su administración. Los Compuestos de Isoquinolina se pueden administrar mediante elementos de liberación controlada o de liberación sostenida, o mediante dispositivos de suministro que son bien conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354;556; y 5,733,55.6, cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Estas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar la liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa, otras matrices políméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de múltiples capas, micropartículas, líposomas, microesferas, o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las que se describen en la presente, se pueden seleccionar fácilmente para utilizarse con los ingredientes activos de la invención. Por consiguiente, la invención abarca formas de dosificación unitaria individuales adecuadas para administración oral, tales como, pero no limitándose a, tabletas, cápsulas, gelcaps, y caplets, que se adaptan para la liberación controlada o sostenida. En una modalidad, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Compuesto de Isoquinolina para tratar o prevenir la condición en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y mayor cumplimiento del sujeto. En adición, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente el tiempo de establecimiento de acción u otras características, tales como los niveles en sangre del Compuesto de Isoquinolina, y por lo tanto, pueden reducir la presentación de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar ¡nicialmente una cantidad de un Compuesto de Isoquinolina que produzca inmediatamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y liberar de una manera gradual o continua otras cantidades del Compuesto de Isoquinolina, para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Con el fin de mantener un nivel constante del Compuesto de Isoquinolina en el cuerpo, el Compuesto de Isoquinolina se puede liberar desde la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de Compuesto de Isoquínolina que se esté metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo se puede estimular mediante diferentes condiciones, incluyendo, pero no limitándose a, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos. La cantidad del Compuesto de Isoquinolína que es efectiva en el tratamiento o en la prevención de una Condición se puede determinar mediante técnicas clínicas convencionales. En adición, opcionalmente se pueden emplear ensayos in vitro ó in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se debe emplear también puede depender de la vía de administración, y de la severidad de la condición que se esté tratando, y se puede decidir de acuerdo con el juicio del médico y de las circunstancias de cada sujeto, en vista, por ejemplo, de los estudios clínicos publicados. Sin embargo, las cantidades de dosificación efectivas adecuadas están en el intervalo de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 horas, aunque típicamente son de aproximadamente 500 miligramos o menos cada 4 horas. En una modalidad, la dosificación efectiva es de aproximadamente 0.01 miligramos, 0.5 miligramos, aproximadamente 1 miligramo, aproximadamente 50 miligramos, aproximadamente 100 miligramos, aproximadamente 200 miligramos, aproximadamente 300 miligramos, aproximadamente 400 miligramos, aproximadamente 500 miligramos, aproximadamente 600 miligramos, aproximadamente 700 miligramos, aproximadamente 800 miligramos, aproximadamente 900 miligramos, aproximadamente 1 gramo, aproximadamente 1.2 gramos, aproximadamente 1.4 gramos, aproximadamente 1.6 gramos, aproximadamente 1.8 gramos, aproximadamente 2.0 gramos, aproximadamente 2.2 gramos, aproximadamente 2.4 gramos, aproximadamente 2.6 gramos, aproximadamente 2.8 gramos, aproximadamente 3.0 gramos, aproximadamente 3.2 gramos, aproximadamente 3.4 gramos, aproximadamente 3.6 gramos, aproximadamente 3.8 gramos, aproximadamente 4.0 gramos, aproximadamente 4.2 gramos, aproximadamente 4.4 gramos, aproximadamente 4.6 gramos, aproximadamente 4.8 gramos, y aproximadamente 5.0 gramos, cada 4 horas. Se pueden administrar dosificaciones equivalentes durante diferentes períodos de tiempo, incluyendo, pero no limitándose a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana; aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. Las cantidades de dosificación efectivas descritas en la presente se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un Compuesto de Isoquinolina, las cantidades de dosificación efectivas corresponden a la cantidad total administrada. Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones pueden contener, en una modalidad, de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 99 por ciento; y en otra modalidad, de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 70 por ciento del Compuesto de Isoquinolina en peso o volumen.
El régimen de dosificación utilizando el Compuesto de Isoquinolína se puede seleccionar de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo, y la condición médica del sujeto; la severidad de la condición que se vaya a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del sujeto; y el Compuesto de Isoquinolina particular empleado. Una persona experta en la materia puede determinar fácilmente la cantidad efectiva del fármaco útil para el tratamiento o la prevención de la Condición. Los Compuestos de Isoquinolina se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis total diaria se puede administrar en dosis divididas en 2, 3, ó 4 veces al día. Adicionalmente, los Compuestos de Isoquinolina se pueden administrar en una forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o mediante las vías transdérmicas, utilizando las formas de parches transdérmicos para la piel bien conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Para administrarse en la forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación puede ser continua en lugar de intermitente a través de todo el régimen de dosificación. Otras preparaciones tópicas ilustrativas incluyen cremas, ungüentos, lociones, rocíos en aerosol, y geles, en donde la concentración del Compuesto de Isoquinolina está en el intervalo de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 15 por ciento en peso/peso o en peso/volumen. En una modalidad, las composiciones comprenden una cantidad de: (i) un Compuesto de Isoquinolina, y (ii) el otro agente contra el cáncer, que juntos son efectivos para tratar o prevenir el cáncer. En otra modalidad, la cantidad de (i) un Compuesto de Isoquinolina, y (ii) el otro agente contra el cáncer, es de cuando menos aproximadamente el 0.01 por ciento de los agentes de quimioterapia de combinación combinados, en peso de la composición. Cuando se pretende para administración oral, esta cantidad se puede variar de aproximadamente el 0.1 por ciento a aproximadamente el 80 por ciento en peso de la composición. Estas composiciones orales pueden comprender de aproximadamente el 4 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento de la cantidad combinada de (i) un Compuesto de Isoquinolina, y (ií) el otro agente contra el cáncer, en peso de la composición. Otras composiciones de la presente invención se preparan de tal manera que una unidad de dosificación parenteral contenga de aproximadamente el 0.01 por ciento a aproximadamente el 2 por ciento en peso de la composición. Los Compuestos de Isoquinolína se pueden ensayar in vitro ó in vivo para la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de utilizarse en seres humanos. Se pueden utilizar sistemas modelo animales para demostrar la seguridad y la eficacia. Los presentes métodos para el tratamiento o la prevención de una Condición en un sujeto que lo necesite, pueden comprender además administrar otro agente profiláctico o terapéutico al sujeto al que se esté administrando un Compuesto de Isoquinolina. En una modalidad, el otro agente profiláctico o terapéutico se administra en una cantidad efectiva. El otro agente profiláctico o terapéutico incluye, pero no se limita a, un agente anti-inflamatorio, un agente contra la insuficiencia renal, un agente anti-diabético, y un agente contra la enfermedad cardiovascular, un agente antihemético, un factor estimulante de colonias hematopoiéticas, un agente ansiolítico, y un agente analgésico. En una modalidad, el otro agente profiláctico o terapéutico es un agente útil para reducir cualquier efecto secundario potencial de un Compuesto de Isoquinolina. Estos efectos secundarios potenciales incluyen, pero no se limitan a, náusea, vómito, dolor de cabeza, bajo conteo de glóbulos blancos sanguíneos, bajo conteo de glóbulos rojos sanguíneos, bajo conteo de plaquetas, dolor de cabeza, fiebre, letargía, dolores musculares, dolor general, dolor de huesos, dolor en un sitio de inyección, diarrea, neuropatía, pruritis, llagas en la boca, alopecia, ansiedad, o depresión. En una modalidad, el Compuesto de Isoquinolína se puede administrar antes de, concurrentemente con, o después de un agente anti-ínflamatorio, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, ó 72 horas uno del otro. En otra modalidad, el Compuesto de Isoquinolina se puede administrar antes de, de una manera concurrente con, o después de un agente contra la insuficiencia renal, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 12 horas, 24 horas, 48 horas, ó 72 horas uno del otro. En todavía otra modalidad, el Compuesto de Isoquinolina se puede administrar antes de, de una manera concurrente con, o después de un agente anti-diabético, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, ó 72 horas uno del otro. En todavía otra modalidad, el Compuesto de Isoquinolina se puede administrar antes de, de una manera concurrente con, o después de un agente contra la enfermedad cardiovascular, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, ó 72 horas uno del otro. En una modalidad adicional, el Compuesto de Isoquinolina se puede administrar antes de, de una manera concurrente con, o después de un agente antihemético, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, ó 72 horas uno del otro.
En otra modalidad, el Compuesto de Isoquínolina se puede administrar antes de, de una manera concurrente con, o después de un factor estimulante de colonias hematopoiéticas, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, ó 4 semanas uno del otro.
En todavía otra modalidad, el Compuesto de Isoquinolina se puede administrar antes de, de una manera concurrente con, o después de un agente analgésico opíoide o no opioide, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, ó 72 horas uno del otro. En todavía otra modalidad, el Compuesto de Isoquinolina se puede administrar antes de, de una manera concurrente con, o después de un agente ansiolítico, o en el mismo día, o dentro de 1 hora, 2 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, ó 72 horas uno del otro.
Las cantidades efectivas de los otros agentes profilácticos o terapéuticos son bien conocidas por los expertos en la materia. Sin embargo, está bien dentro del alcance del experto determinar el intervalo de cantidad efectiva óptimo del otro agente profiláctico o terapéutico. En una modalidad de la invención, cuando se administra otro agente profiláctico o terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del Compuesto de Isoquinolina menor que su cantidad efectiva sería cuando no se administre el otro agente profiláctico o terapéutico. En este caso, sin obligarse por la teoría, se cree que los Compuestos de Isoquinolina y el otro agente profiláctico o terapéutico actúan de una manera sinérgica para tratar o prevenir una Condición. Los agentes anti-inflamatorios útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides, tales como cortísol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metíl-prednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona; y los agentes anti-inflamatoríos no esteroidales (NSAIDs), tales como aspirina, acetaminofeno, indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, quetorolaco, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, quetoprofeno, fenoprofeno, oxaprocina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolaco, y nimesulida. Los agentes contra la insuficiencia renal útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina), tales como captopril, enalaprilato, lisinopril , benazepril, fosinopril, trandolapril, quinapril, y ramipril; diuréticos, tales como manitol, glicerina, furosemida, toresemida, tripamida, clorotiazida, metil-clotíazida, indapamida, amilorida, y espironolactona; y agentes de ácido fíbrico, tales como clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, ciprofibrato, y bezafibrato. Los agentes anti-diabéticos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, glucágones; somatostatina; díazóxido; sulfonil-ureas, tales como tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, y glimepirida; secretagogos de insulina, tales como repaglinida y nateglinida; biguanidas, tales como metformina y fenformina; tiazolidinadionas, tales como pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona; e inhibidores de a-glucosidasa, tales como acarbosa y miglitol. Los agentes contra las enfermedades cardiovasculares útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, carnitina; tiamina; y antagonistas del receptor muscarínico, tales como atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, pirenzipina, ipratropio, tiotropio, y tolterodina. Los agentes antihemétícos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clorpromazina, trimetobenzamida, ondansetrón, granisetrón, hidroxizina, acetil-leucina monoetanolamina, alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenídol, dolasetrón, meclizina, metalatal, metopimazína, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirida, tetrahidro-canabinol, trietil-perazina, tioproperazina, tropisetrón, y mezclas de los mismos. Los factores estimulantes de colonias hematopiéticas útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, filgrastím, sargramostim, molgramostim, y epoietina alfa. Los agentes analgésicos opioides útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, morfina, heroína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopón, apomorfina, normorfína, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etoheptazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil, levorfanol, dextrometorfano, fenazocina, pentazocina, ciclazocina, metadona, isometadona, y propoxifeno. Los agentes analgésicos no opioídes útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aspirina, celecoxib, rofecoxib, díclofinaco, diflusinal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, quetoprofeno, indometacina, quetorolaco, meclofenamato, ácido mefanámíco, nabumetona, naproxeno, piroxicam, y sulindaco. Los agentes ansiolítícos útiles en los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, buspirona, y benzodiazepínas, tales como diazepam, lorazepam, oxazapam, clorazepato, clonazepam, clordiazepóxido, y alprazolam. 4.7 Kits La invención abarca kits que pueden simplificar la administración de un Compuesto de Isoquinolina a un sujeto. Un kit típico de la invención comprende una forma de dosificación unitaria de un Compuesto de Isoquinolína. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria es un recipiente, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina, y un portador o vehículo fisiológicamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que instruyan el uso del Compuesto de Isoquinolina para tratar o prevenir una Condición. El kit también puede comprender además una forma de dosificación unitaria de otro agente profiláctico o terapéutico, por ejemplo, un recipiente conteniendo una cantidad efectiva del otro agente profiláctico o terapéutico. En una modalidad, el kit comprende un recipiente que contiene una cantidad efectiva de un Compuesto de Isoquinolina, y una cantidad efectiva de otro agente profiláctico o terapéutico. Los ejemplos de los otros agentes profilácticos o terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, los enlistados anteriormente. Los kits de la invención pueden comprender además un dispositivo que sea útil para administrar las formas de dosificación unitaria. Los ejemplos de este dispositivo incluyen, pero no se limitan a, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador, y una bolsa de enema.
La invención se describe adicionalmente en los siguientes Ejemplos, los cuales no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones. Los siguientes Ejemplos pueden demostrar la utilidad de los Compuestos de Isoquinolina para el tratamiento o la prevención de una Condición. 5. EJEMPLOS a) Métodos Generales. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones y 13C (1H y 13C RMN) se obtuvieron del espectrofotómetro Varian 300 MHz, y los datos de cambios químicos se reportan en partes por millón, d. Se llevó a cabo cromatografía de capa delgada, TLC, sobre placas de cromatografía de capa delgada previamente recubiertas con gel de sílice 60 F-254, y cromatografía de capa delgada de preparación sobre placas de cromatografía de capa delgada Whatman 60A previamente recubiertas. Todos los intermediarios y los compuestos finales se caracterizaron con base a los datos de resonancia magnética nuclear (1H ó 13C) y del análisis espectral de masas (MS) o del análisis elemental. Los análisis elementales se llevaron a cabo Robertson Microlit. Lab. (Madíson, NJ), y proporcionaron resultados para los elementos mencionados con + 0.4 por ciento de los valores teóricos. La HPLC analítica se llevó a cabo utilizando un sistema Waters Alliance Serie 2795, equipado con un Waters UV 2996PAD (establecido a 254 nM) y un detector Micromass MS Quattro LC, utilizando un sistema Waters Allíance de la Serie 2690, equipado con el detector Micromass LCT. Se utilizó una columna YMC-Pack-ODS-AQ (Serie AQ12505-1546WT, tamaño de 150 milímetros x 4.6 milímetros, S-5 µM). Típicamente, se utilizó una fase móvil en gradiente empezando con el 70 por ciento de agua con formato de amonio al 0.05 por ciento, y el 30 por ciento de metanol con formato de amonio al 0.05 por ciento (o el 70 por ciento de agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, y el 30 por ciento de MeCN, o el 70 por ciento de agua con ácido trifluoro-acétíco al 0.1 por ciento y MeOH) durante 2 minutos, luego el 10 por ciento de agua con formato de amonio al 0.05 por ciento, y el 90 por ciento de metanol con formato de amonio al 0.05 por ciento, durante hasta 10 minutos, y luego el 70 por ciento de agua con formato de amonio al 0.05 por ciento y el 30 por ciento de metanol con formato de amonio al 0.05 por ciento. La velocidad de flujo fue de 0.8 mililitros/minuto. b) Preparación de la 5,6-dihidro-5-oxo-9-nitro-indan-[1 ,2-c]-isoquinolina (53a). 53a A una mezcla a reflujo de 2-metil-4-nitro-benzonitrilo (32.4 gramos, 0.2 moles) y NBS (44.470 gramos, 0.25 moles) en CCI (300 mililitros), se le agregó AIBN (0.325 gramos), y la mezcla de reacción resultante se puso a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató con AIBN (0.325 gramos, 31 milimoles), y se puso a reflujo durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró, y la succinimida filtrada se lavó con CCI4. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un compuesto de bromo (46 gramos). El compuesto de bromo se disolvió en MeCN (200 mililitros), y a la mezcla de reacción se le agregó anhídrido homoftálico (30.780 gramos, 0.19 moles) a temperatura ambiente y bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se trató entonces con una solución de trietil-amina (84 mililitros, 0.6 moles) en acetonitrilo (100 mililitros). La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 8 horas. El precipitado que se formó se removió mediante filtración y se lavó con MeCN (100 mililitros). El precipitado lavado se suspendió en dimetilformamida (300 mililitros), que se calentó a 130°C, luego se enfrió y se filtró. El sólido resultante se lavó con dimetil-formamida (100 mililitros), y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 53a como un sólido amarillo pálido (18.310 gramos, 33 por ciento). H-RMN (DMSO-d6): d, 4.09 (s, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.81 - 7.82 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.34 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 12.47 (s, 1H). c) Preparación de 5,6-dihidro-5-oxo-9-amino-indeno-[1,2-c]-isoquinolina (54a). 54a A una suspensión del Compuesto 53a (5.3 gramos, 0.019 moles) y formato de amonio (5.985 gramos, 0.095 moles) en dimetilformamida (100 mililitros), se le agregó Pd-C (al 5 por ciento, 100 miligramos) a 80°C. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durantel hora. Después de que la mezcla de reacción se hizo transparente, se filtró a través del cojín de Celite. El Celite se lavó con dimetilformamida. Entonces el filtrado se diluyó con hielo, y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó a 80°C al vacío para proporcionar el Compuesto 54a (3.2 gramos, 68 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 3.89 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.28 (s, 1H). d) Preparación N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-¡soquinolin-9-¡l]-4-bromo-butil-amida (55a). 55a A una suspensión del Compuesto 54a (1.5 gramos, 0.006 moles) en NaHCO3 saturado (150 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros), se le agregó cloruro de 4-bromo-butirilo (5 equivalentes).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y acetato de etilo, y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 55a (1.625 gramos, 68 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 2.09 - 2.13 (m, 2H), 2.47 - 2.52 (m, 2H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.40 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 -7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.10 (s, 1H), 12.24 (s, 1H). e) Preparación de N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-il]-4-cloro- butil-amida (55b). 55b El Compuesto 55b (N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-il]-4-cloro-butil-amida), se hizo de acuerdo con el método para elaborar el Compuesto 55a, excepto que se utilizó cloruro de cloro-butirilo en lugar del cloruro de 4-bromo-butírilo. 1H-RMN (DMSO-d6): d, 1.99 - 2.08 (m, 2H), 2.47 - 2.52 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.09 (s, 1H), 12.24 (s, 1H). f) Preparación de N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno[1,2-c]-isoqui noli n-9-il]-2-cloro-acetam ida (55c). 55c A una suspensión del Compuesto 54a (1.5 gramos, 0.0060 moles) en NaHCO3 saturado (250 mililitros) y acetato de etilo (250 mililitros), se le agregó cloruro de cloro-acetilo (5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se aisló medíante filtración; se lavó en secuencia con acetato de etilo, agua, y metanol; y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 55c (1.6 gramos, 82 por ciento). 1H-RMN (DMSO-de): d, 3.89 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 7.40 - 7.45 (dd, J = 6.3 y 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.28 (s, 1H). g) Preparación de 2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-N-(5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-il)-acetamida (11a). 11a Una suspensión del Compuesto 55c (100 miligramos) y 4-(p-F-fenil)-piperazína en metanol (10 mililitros) se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con metanol, y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 11a (120 miligramos). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 2.67 - 2.71 (m, 4H), 3.16 - 3.19 (m, 2H), 3.27 - 3.30 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.92 - 7.06 (m, 4H), 7.40 - 7.44 (dd, J = 6 y 6.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.73 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MS (ES+): m/z 469.3 (M + 1). h) Preparación de N-(5-oxo-5,11 -dihidro-6H-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-il)-2-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-acetamida (12a).
Una suspensión del Compuesto 55c (85 miligramos), trietilamina (1.2 equivalentes), y 4-(fenil)-1 ,2,5,6-tetrahidropiridina (62 miligramos) en dimetil-formamida (15 mililitros) se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró, se lavó con metanol, y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 12a (85 miligramos). i) 5,6-dihidro-5-oxo-8-amino-indeno-[1,2-c]-isoquinolina (54b). 54b A una suspensión de la 5,6-dihidro-5-oxo-8-amino-indeno-[1 ,2-c]-isoquínolina (1 gramo, 0.003 moles) y formato de amonio (5 equivalentes) en dimetil-formamída (25 mililitros), se le agregó Pd-c (al 5 por ciento, 100 miligramos) a 120°C. Luego la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se hizo transparente, se filtró a través del cojín de Celite. El Celite se lavó con dimetil-formamida. Entonces el filtrado se diluyó con el hielo triturado, y el sólido resultante se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua y se secó a 80°C al vacío, para obtener el Compuesto 54b (710 miligramos, 95 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 3.67 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (dd, J = 6.6 y 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 2H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.51 (s, 1H); MS (ES+): m/z 249.1 (M + 1). j) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1,2-c]-isoquinolin-8-il]-2-cloro-acetamida (55d). 55d A una suspensión de 5,6-díhidro-5-oxo-8-amíno-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolina 54b (500 miligramos, 0.002 moles) en NaHCO3 saturado (100 mililitros) y acetato de etilo (25 mililitros), se le agregó cloruro de cloro-acetilo (10 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido resultante se aisló mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo, agua, y finalmente con metanol. El sólido se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 55d (440 miligramos, 67 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 3.84 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.71 - 7.74 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 10.36 (s, 1H), 12.41 (s, 1H). k) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinol¡n-8-il]-4-cloro-butil-amida (55e). 55e De una manera similar, la N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]- isoquinolin-8-il]-4-cloro-butil-amida (Compuesto 55e) se preparó a partir del Compuesto 54d, utilizando cloruro de cloro-butirilo en la presencia de NaHCO3 acuoso y acetato de etilo en un rendimiento del 97 por ciento. 1H-RMN (DMSO-d6): d, 2.01 - 2.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.46 - 2.51 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.42 -7.49 (m, 3H), 7.68 - 7.72 (m, 2H), 8.18 - 8.22 (m, 2H), 10.01 (s, 1H), 12.36 (s, 1H). I) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1,2-c]-isoquinolin-8-il]-N,N-dimetil-acetamida (56a). 56a Una suspensión de N-[5,6-díhidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-MJ-cloro-acetamida (Compuesto 55d) (100 miligramos, 0.0003 moles) en dimetíl-amina en etanol (2N, 10 mililitros), se puso a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con ácido, y luego con base. El sólido resultante se filtró y se lavó con etanol, y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 56a (72 miligramos, 75 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 2.27 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.40 -7.48 (m, 3H), 7.67 - 7.70 (m, 2H), 8.17 - 8.22 (m, 2H), 9.27 (s, 1H), 12.3 (s, 1H). MS (ES+): m/z 334.0 (M +1). m) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-8-il]-4-morfolino-acetamida (56b). 56b Una suspensión de la N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]- ¡soquinol¡n-9-il]-cloro-acetamida (Compuesto 55d) (200 miligramos, 0.0006 moles) en morfolina (5 mililitros) y metanol (10 mililitros), se puso a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido resultante se filtró y se lavó con metanol. El sólido se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 56d (152 miligramos, 66 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 2.50 -2.52 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.61 - 3.63 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 7.40 -7.51 (m, 3H), 7.70 - 7.72 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.33 (s, 1H); Análisis calculado para C22H21N3O3: C, 70.38; H, 5.64; N, 11.19. Encontrado: C, 69.99; H, 5.76; N, 11.13. n) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1,2-c]-isoquinolin-8-il]-4-N-metil-piperazino-acetamida (56c). 56c De una manera similar, la N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]- ¡soquinolin-8-il]-4-met¡l-piperazin-acetamida (Compuesto 56c) se preparó a partir del Compuesto 55d, utilizando 4-metil-piperazina y metanol en un rendimiento del 67 por ciento. 1H-RMN (DMSO-d6): d, 2.16 (s, 3H), 2.30- 2.41 (m, 4H), 2.50 - 5.53 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 12.32 (s, 1H); Análisis calculado para C23H24N4O2: C, 71.11; H, 6.23; N, 14.42. Encontrado: C, 70.87; H, 6.22; N, 14.39. o) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1,2-c]-isoquinolin-8-il]-4-morfolino-butil-amida (56d). 56d Una suspensión de N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-8-il]-4-cloro-butil-amida (75 miligramos, 0.0002 moles) en morfolina (5 mililitros) se puso a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con metanol, y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 56d (70 miligramos, 82 por ciento). 1H-RMN (DMSO-de): d, 1.72 - 1.76 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 8H), 3.5 - 3.53 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.71 - 7.2 (m, 2H), 8.19 - 8.21 (m, 2H), 9.90 (s, 1H), 12.36 (s, 1H); MS (ES+): m/z 404.28 [M + 1]; Análisis calculado para C24H25N3O3: C, 71.44; H, 6.25; N, 10.41. Encontrado: C, 71.05; H, 6.19; N, 10.17. p) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-il]-N,N-dimetil-acetamida (57). 57 Una suspensión de la N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoqu¡nolin-9-il]-cloro-acetamida (Compuesto 55c) (1.6 gramos, 0.0049 moles) en dimetil-amina en etanol (2N, 200 mililitros) se puso a reflujo durante 24 horas. Se agregó solución adicional de dimetilamina en etanol (2N, 200 mililitros), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante otras 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido resultante se filtró y se lavó con etanol. El sólido se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 57 (1.510 gramos, 92 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 2.27 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); MS (ES + ): m/z 334.01 (M +1). q) Sal de ácido canfor-sulfónico de la N-[5,6-dihidro-5-oxo-¡ndeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-M]-N,N-dimetil-acetamida (57a). A una suspensión de la N-[5,6-dihidro-5-oxo-índeno-[1 ,2-c]-¡soquinolin-9-il]-N,N-dímet¡l-acetamida (Compuesto 57) (1.250 gramos, 0.0037 moles) en MeOH (200 mililitros), se le agregó ácido canfor-sulfónico (0.915 gramos, 0.0039 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró sobre un evaporador giratorio. El residuo resultante se disolvió en agua desionizada (300 mililitros). La solución resultante se filtró y se trató con carbón decolorante (1 gramo), y se agitó de 100°C a 105°C durante 30 minutos. La solución resultante se filtró a través del cojín de Celíte, y el Celite se lavó con agua. El filtrado se concentró entonces sobre una secadora por congelación, para proporcionar la sal de ácido canfor-sulfónico de la N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1,2-c]-isoqu¡nolin-9-¡l]-N,N-dimetil-amino-acetamida (Compuesto 57a) (1.660 gramos, 75 por ciento). 1H-RMN (DMSO-d6): d, 0.72 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 2H), 1.74 - 1.92 (m, 3H), 2.17 - 2.25 (m, 1H), 2.35 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 7.41 - 7.46 (dd, J = 6.3 y 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.73 (m, 2H), 7.92 - 7.94 (m, 2H), 8.22 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 12.29 (s, 1H). MS (ES + ): m/z 334.22 (M +1). r) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1,2-c]-isoquinolin-9-il]-4-morfolino-butil-amida (58). 58 A una suspensión de N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-il]-4-bromo-butil-amida (Compuesto 55a) (1.625 gramos, 0.004 moles) en dimetil-formamida (25 mililitros), se le agregó trietil-amina (5 mililitros), seguida por morfolina (5 mililitros).
La mezcla de reacción se calentó de 140°C a 155°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. El sólido resultante se filtró y se lavó con dimetil-formamida, agua, y finalmente con metanol. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 58 (1.380 gramos, 85 por ciento).1H-RMN (DMSO-d6): d, 1.72 - 1.76 (dd, J = 6.9 y 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.37 (m, 8H), 3.51 - 3.54 (t, J = 4.2 Hz, 4H), 3.86 (s, 2H), 7.39 - 7.43 (dd, J = 6.3 y 6.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.74 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10 .0 (s, 1H), 12.25 (s, 1H). s) Ácido canfor-sulfónico de la N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-¡soqui nol ¡n-9-il]-4-morfol i no-buti I-amida (58a). A una suspensión de N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolin-9-il]-4-morfolino-butil-amida (Compuesto 58) (0.403 gramos, 0.001 moles) en MeOH (20 mililitros), se le agregó ácido canfor-sulfónico (255 miligramos, 0.0011 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró sobre un evaporador giratorio. El residuo resultante se disolvió en agua desionízada (40 mililitros), se trató con carbón decolorante (0.5 gramos), y se agitó de 90°C a 100°C durante 30 minutos. La solución resultante se filtró a través del cojín de Celite, y el Celite se lavó con agua. Entonces el filtrado se concentró sobre una secadora por congelación para proporcionar la sal de ácido canfor-sulfónico de la N-[5,6-dihidro-5-oxo-índeno-[1 ,2-c]-isoquínol¡n-9-il]-4-morfolino-butil-amida (Compuesto 58a) (0.450 gramos, 71 por ciento). H-RMN (DMSO-d6): d, 0.72 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.20 - 1.30 (m, 2H), 1.76 (d, J = 18Hz, 1H), 1.82 - 1.86 (m, 1H), 1.89 - 1.97 (m, 3H), 1.99 -2.25 (m, 1H), 2.35 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 2H), 2.64 - 2.71 (dd, J = 11.7 y 14.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.05 - 3.13 (m, 4H), 3.46 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.97 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.44 (dd, J = 7.8 y 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 12.25 (s, 1H). MS (ES+): m/z 403.98 (M +1). t) N-[5,6-dihidro-5-oxo-indeno-[1,2-c]-isoquinolin-9-il]-2-hidroxi-acetamida (59). 59 A una suspensión de la 5,6-dihidro-5-oxo-9-amino-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolina (Compuesto 54a) (0.5 gramos, 0.002 moles) en NaHCO3 saturado (100 mililitros) y acetato de etilo (100 mililitros), se le agregó cloruro de cloro-acetoxi-acetílo (10 equivalentes). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se aisló mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo, agua, y finalmente con metanol. El sólido se secó al vacío para proporcionar un intermediario de acetoxilo (0.560 gramos, 80 por ciento). El intermediario de acetoxilo (0.5 gramos, 0.0014 moles) se suspendió en etanol (50 mililitros), y se trató con el monohidrato de hidrazina (10 mililitros, exceso) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua y etanol, y se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 59 (0.360 gramos, 82 por ciento). 1H-RMN (DMSO-de): d, 3.89 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.41 -7.46 (dd, J = 6.6 y 6.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.77 (m, 3H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (D, J = 7.8 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.26 (s, 1H); MS (ES+): m/z 307.1 (M + 1). u) 1-etil-3-(5-oxo-5,11-dihidro-6H-indeno-[1,2-c]-isoquinolin-9-il)-urea (60). 60 A una suspensión de 5,6-dihidro-5-oxo-9-amino-indeno-[1 ,2-c]-isoquinolina (Compuesto 54a) (25 miligramos, 0.1 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros) se le agregó isocianato de propilo normal (0.5 mililitros, exceso). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 6 horas. El sólido resultante se aisló mediante filtración, y se lavó con metanol, agua, y finalmente con metanol. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar el Compuesto 60 (14 miligramos, 42 por ciento). 1H RMN (DMSO-d6): d 0.84 - 0.89 (t, J 7.5 Hz, 4H), 1.40 - 1.47 (m, 2H), 3.01 - 3.07 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 6.17 - 6.20 (m, 1H), 7.25 - 7.28 (dd, J = 8.1 y 1.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (dd, J = 6.6 y 6.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 7.78 - 7.81 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); MS (ES + ): m/z 334.3 (M + 1). v) Efecto de los Compuestos de Isoquinolina ilustrativos sobre la actividad de PARS in vitro. La capacidad de un Compuesto de Isoquinolina ilustrativo para inhibir PARS y prevenir la citotoxicidad inducida por peroxinitrito, se puede demostrar empleando los métodos descritos en Virag y colaboradores, Virag y colaboradores, Br. J. Pharmacol. 1999, 126(3):769-77; e Immunology 1998, 94(3):345-55. En seguida, se puede determinar la potencia de inhibición sobre la enzima PARS purificada para los Compuestos de Isoquinolina seleccionados, y se compara la potencia con aquélla de la 3-amino-benzamida, un inhibidor de PARS de referencia prototípico. El ensayo se lleva a cabo en placas ELISA de 96 pozos de acuerdo con las instrucciones proporcionadas con un kit de ensayo de inhibición de PARS comercialmente disponible (por ejemplo, de Trevigen, Gaithersburg, MD). w) Efecto de los Compuestos de Isoquinolina ilustrativos sobre la actividad de PARS, empleando el ensayo de protección celular. Se midió la capacidad de los Compuestos de Isoquinolina ilustrativos para inhibir PARS, y para prevenir la citotoxicidad inducida por peroxinitrito, en un ensayo de protección celular, empleando los métodos descritos en Jagtap y colaboradores, Bioorg. & Med. Chem. Letters 14 (2004) 81-85. Dicho de una manera breve, se cultivaron macrófagos de ratón crudos, y luego se trataron con un Compuesto de Isoquínolina ilustrativo en diferentes concentraciones en el intervalo de 10 mM a 10 µM durante aproximadamente 15 minutos. Entonces se agregó peroxinitrito (750 µM) a los macrófagos tratados durante un período de incubación de 15 minutos, para inducir la activación de PARS. El medio se removió y fue reemplazado con 0.5 mililitros de HEPES (pH de 7.5) conteniendo digitonina al 0.01 por ciento, y 3H-NAD (0.5 µCi/mililitro, la concentración final de NAD+ en el regulador es de 20 nM/litro), y la mezcla resultante se dejó reposar durante 20 minutos. Luego las células se rasparon de los pozos, y se colocaron en tubos Eppendorf conteniendo el 50 por ciento (peso/volumen) de TCA helado (200 microlitros). Los tubos se mantuvieron a 4°C durante 4 horas, se centrifugaron a 1,800 g durante 10 minutos, y se removió el sobrenadante. Los granulos resultantes se lavaron con TCA al 5 por ciento (peso/volumen) (200 microlitros, dos veces), luego se solubilizaron durante la noche en SDS al 2 por ciento (peso/volumen)/NaOH 0.1N (250 microlitros) a 37°C. El contenido de los tubos se agregó entonces al líquido de cintilación ScintiSafe Plus (6.5 mililitros, Fisher Scientific), y se midió la radioactividad utilizando un contador de cintilación líquida (Wallac, Gaithersburg, MD). Los resultados mostrados en la Tabla 1 demuestran que los Compuestos de Isoquinolina ilustrativos inhiben de una manera dependiente de la dosis la activación de PARS. x) Efectos de los Compuestos de Isoquinolina en un modelo de muerte celular in vitro. Utilizando un ensayo de timocitos estimulados por oxidante in vitro (descrito con detalle en Virag y colaboradores, Immunology 94(3):345-55, 1998), se puede probar un Compuesto de Isoquinolina ilustrativo para determinar su capacidad para prevenir la supresión inducida por oxidante de la viabilidad de las células. Como tal, este ensayo representa un modelo in vitro de muerte celular relacionada con reperfusión en órganos isquémicos. y) Efecto de los Compuestos de Isoquinolina sobre modelos de enfermedades inflamatorias in vivo. Con el objeto de sustanciar la eficacia de los compuestos en las enfermedades inflamatorias, se puede determinar el efecto de un Compuesto de Isoquinolina ilustrativo utilizando un modelo inflamatorio sistémico inducido por lipopolisacárido (LPS) bacteriano, el cual se reporta que es responsable de provocar lesiones por reperfusión y enfermedades inflamatorias, tales como choque séptico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica en animales (véase Parrilo, N. Engl. J. Med., 328:1471-1478 (1993), y Lamping, J. Clin. Invest. 101:2065-2071 (1998). z) Determinación del efecto de los Compuestos de Isoquinolina sobre modelos de lesión por reperfusión in vivo. Se puede determinar la eficacia de un Compuesto de Isoquinolina ilustrativo en un modelo de intestino isquémico o reperfundido de ratón, de acuerdo con el método descrito en Liaudet y colaboradores, Shock 2000, 14(2):134-41.
En otro conjunto de experimentos, se puede ensayar el efecto de un Compuesto de Isoquinolina ilustrativo en un modelo de oclusión arterial cerebral media/reperfusión de rata, como se describe en Abdelkarím y colaboradores, Int. J. Mol. Med. 2001, 7(3):255-60. aa) Efecto de los Compuestos de Isoquinolina ilustrativos en un modelo de diabetes in vivo. Se sabe que los inhibidores de PARS y la deficiencia de PARS reducen el desarrollo de diabetes y la incidencia de complicaciones diabéticas. Con el objeto de sustanciar la eficacia de un Compuesto de Isoquinolina ilustrativo en un modelo de diabetes, se puede utilizar un solo modelo de diabetes de estreptozotocina de dosis alta, como se conduce como es descrito en Mabley y colaboradores, Br. J. Pharmacol.2001, 133(6):909-9; y Soriano y colaboradores, Nat. Med. 2001, 70(1):108-13. Dicho de una manera breve, se inyectan 160 miligramos/kilogramo de estreptozotocina a los ratones tratados con vehículo (control) o con un Compuesto de Isoquinolina ilustrativo intraperitonealmente (3 miligramos/kilogramo), y 3 días después, se determinan los niveles de azúcar en sangre utilizando un medidor de glucosa en sangre. bb) Actividad inhibidora de PARS de las indeno-[1 ,2-c]-isoquinolinas: Ensayo de enzima PARS purificada: Subsecuentemente se determinó la potencia de inhibición sobre la enzima PARS purificada para los compuestos ilustrativos, y se comparó la potencia con aquélla de la 3-amino-benzamida, un inhibidor de PARS de referencia prototípico. El ensayo se llevó a cabo en placas ELISA de 96 pozos de acuerdo con las instrucciones proporcionadas con un kit de ensayo de inhibición de PARS comercialmente disponible (Trevigen, Gaithersburg, MD). Brevemente, los pozos se recubrieron con 1 miligramo/mililitro de histona (50 microlitros/pozo) a 4°C durante la noche. Luego se lavaron las placas cuatro veces con suero regulado con fosfato, y entonces se bloquearon agregando 50 microlitros de Díluyente-Strep (suministrado con el kit). Después de la incubación (1 hora, 25°C), las placas se lavaron cuatro veces con suero regulado con fosfato. Se combinaron las diluciones apropiadas del compuesto con un cóctel de PARS 2x (NAD+ 1.95 mM, NAD+ biotinilada 50 µM en Tris 50 mM, pH de 8.0, MgCI2 0.25 mM), y con la enzima PARS de alta actividad específica (ambos fueron suministradas con el kit), en un volumen de 50 microlitros. La reacción se dejó proceder durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de cuatro lavados en suero regulado con fosfato, se detectó la biotina incorporada mediante estreptavidína conjugada con peroxidasa (dilución a 1:500) y el sustrato TACS Sapphire. El ensayo confirmó los resultados del ensayo de PARS basado en macrófagos. ce) Ensayo de protección celular: Los macrófagos de murino crudos se trataron con los Compuestos de Isoquinolína durante 15 minutos antes de la adición de peroxinitrito (750 µM) durante 15 minutos adicionales. Para la medición de la actividad de PARS, el medio se removió y fue reemplazado con 0.5 mililitros de HEPES (pH de 7.5) conteniendo digítonina al 0.01 por ciento y 3H NAD (0.5 µCi mi"1, la concentración final de NAD+ en el regulador es de 20 nM/litro) durante 20 minutos. Luego las células se rasparon de los pozos y se colocaron en tubos Eppendorf conteniendo 200 microlitros de ácido tricloro-acético (TCA) helado al 50 por ciento (peso/volumen). Luego los tubos se colocaron a 4°C. Después de 4 horas, los tubos se centrifugaron a 1,800 g durante 10 minutos, y se removió el sobrenadante. Los granulos se lavaron dos veces con 500 microlitros de ácido tricloroacético al 5 por ciento helado. Los granulos se solubilizaron en 250 microlitros de NaOH (0.1 M) conteniendo SDS al 2 por ciento durante la noche a 37°C, y entonces se determinó la actividad de PARS midiendo la radioactividad incorporada, utilizando un contador de cintilación Wallac. La proteína solubilizada (250 microlitros) se mezclo con 5 mililitros de cintilante (ScintiSafe Plus, Fisher Scientific) antes de contarse durante 10 minutos. El valor EC50 se calculó a partir de una curva de respuesta a la dosis. Tabla 1: Efecto inhibidor de los Compuestos de Isoquinolina ilustrativos sobre la protección celular NT = No probado La presente invención no debe limitarse en su alcance por las modalidades específicas dadas a conocer en los Ejemplos, que se pretenden como ilustraciones de unos cuantos aspectos de la invención, y cualesquiera modalidades que sean funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de esta invención. En realidad, diferentes modificaciones de la invención en adición a las mostradas y descritas en la presente serán aparentes para los expertos en la técnica, y se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Se han citado un número de referencias, cuyas divulgaciones enteras se han incorporado a la presente en su totalidad.

Claims (151)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Un compuesto que tiene la Fórmula: (l) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde: R2 y R3 son hidrógeno; uno de los grupos R1 y R4 es -NHC(O)-(CH2)n-NR5R6, y el grupo restante es hidrógeno; R5y R6 son independientemente -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -fenilo, ó bencilo, en donde el -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -fenilo, o bencilo está insustítuido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, que está ¡nsustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -hidroxílo, ó -NH2; ó N, Z3, y Z4 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está ¡nsustituído o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -C(O)O-(alquílo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, R5, y R6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por (O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquíleno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y n es un entero en el intervalo de 1 a 6. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 es -NH(CH2)n-N(R5)(R6).
  4. 4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 y R6 son cada uno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  5. 5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 y R6 son cada uno metilo.
  6. 6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde n es 1.
  7. 7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde n es 2.
  8. 8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde n es 3.
  9. 9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde -N(R5)(R6) es: -F, -Cl, -Br, ó -I.
  10. 10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1, en donde N(R5)(R6) es -(N-morfolino).
  11. 11. Un compuesto que tiene la Fórmula: (ll) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: uno de los grupos R1, R2, R3, y R4 es -NHCíOMCH^n-NZ^, y los grupos restantes son simultáneamente hidrógeno; uno de Z y Z2 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ó -fenilo, y el otro de Z^ y Z2 es -fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde N, Z3, y Z se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde en cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Zi, y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustítuido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxílo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por (O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquílo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y n es un entero en el intervalo de 1 a 6.
  12. 12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 es -NHC(O)(CH2)n-N(Z1)(Z2).
  13. 13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde R2 es -NHC(O)(CH2)n-N^MZ,).
  14. 14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde R3 es -NHC(O)(CH2)n-N(Z^(Z2).
  15. 15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde -NHC(O)(CH2)n- N^MZ,).
  16. 16. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde n es 1.
  17. 17. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde n es 2.
  18. 18. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde n es 3.
  19. 19. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde -N(Zt)(Z2) es:
  20. 20. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 11, en donde -N(Z-,)(Z2) es: en donde X = -H, -OMe, -CN, -F, -Cl, -Br, ó -I.
  21. 21. Un compuesto que tiene la Fórmula: (lll) y sales farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 y R9 son cada uno independientemente -H, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)(alquílo de 1 a 5 átomos de carbono), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, -SO2NH(CH2)n-NH2, -halógeno, -OH, -NH2, ó -A-B; R5 es O, ó NH; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-,
  22. -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-, -NH-, -(CH2)P-, -S-, ó -C(S)-; B es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, -cicloalquilo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 14 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 5 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclico de 8 a 14 átomos de carbono, -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros), -arilo, -NZ1Z2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbonoí-NZ^, -C(O)OH, -C(O)O-(alquílo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)O-arilo, ó -C(NH)NH2, cada de los cuales excepto -NZ1Z2, C(O)OH, ó -C(NH)NH2, está insustituido o sustituido con uno o más de -C(O)NH2, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, ó -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); Zi y Z2 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -NM(Z3)(Z ), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, el cual está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -NH2; ó N, Z3, y Z4 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno), o un -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), ó N, Z-i, y Z2 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno) o un -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno); R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6; uno de Z5 y Z6 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -fenilo, y el otro de Z5 y Z6 es fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está insustítuido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z7)(Z8), en donde N, Z7, y Z8 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquílo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Z5, y Z6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustítuido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxílo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquílo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por -(O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquílo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 10; y cada p es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5. 22. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 21, en donde R5 es O.
  23. 23. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 21, en donde R1-R4 son cada uno hidrógeno.
  24. 24. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 21, en donde R6-R9 son cada uno hidrógeno.
  25. 25. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 21, en donde R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6, en donde -N(Z5)(Z6) es: \— V-OH — i V-CHS — tí t*-r — N+ X
  26. 26. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 21, en donde R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6, en donde -N(Z5)(Z6) es: en donde X = -H, -OMe, -CN, -F, -Cl, -Br, ó -I.
  27. 27. Un compuesto que tiene la Fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1, R' R' R4, R6, R7, R8, RE son cada uno independientemente -H, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -NO2, -NHC(O)(CH2)n-NH2, -NHSO2NH(CH2)n-NH2, -C(O)NH(CH2)n-NH2, - SO2NH(CH2)n-NH2, -halógeno, -OH, -NH2, ó -A-B; A es -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -NHCONH-, -O-, -CO-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CONH-, -CON(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)-, -NH-, -(CH2)P-, -S-, ó -C(S)-; B es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, -alquinílo de 2 a 10 átomos de carbono, -cicloalquílo monocíclíco de 3 a 8 átomos de carbono, -cicloalquilo bicíclico de 8 a 14 átomos de carbono, -cicloalquenilo monocíclico de 5 a 8 átomos de carbono, -cicloalquenilo bicíclíco de 8 a 14 átomos de carbono, -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo bicíclíco de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(heterociclo bicíclíco de 7 a 10 miembros), -arilo, -NZ?Z2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbonoJ-NZTZs, -C(O)OH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)O-arilo, ó -C(NH)NH2, cada uno de los cuales excepto -NZ?Z2, C(O)OH, ó -C(NH)NH2, está insustítuido o sustituido con uno o más de -C(O)NH2, -O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -CN, -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -arilo, -C(O)OH, ó -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono); Z-i y Z2 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde Z3 y Z4 son independientemente -H ó -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, que está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -NH2; ó N, Z3, y Z4 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno) o un -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno), ó N, ZL y Z2 se toman juntos para formar un -(heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno) o un -(heterociclo bicíclico de 7 a 10 miembros que contiene nitrógeno); R11 es -C(O)O-(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6; uno de Z5 y Z6 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -fenilo, y el otro de Z5 y Z6 es fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está ínsustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z7)(Z8), en donde N, Z7, y Z8 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustítuido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Z5, y Z6 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxílo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por -(O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R13 es -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -C(O)-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -C(O)-arilo, -C(O)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -glicósido, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o más grupos -halógeno, -C(O)OH, u -OH; cada n es independientemente un entero en el intervalo de 1 a 10; y cada p es independientemente un entero en el intervalo de 0 a 5.
  28. 28. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27, en donde R -R4 son cada uno hidrógeno.
  29. 29. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27, en donde R6-R9 son cada uno hidrógeno.
  30. 30. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27, en donde R11 es -C(O)O-(alquíleno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6, en donde -N(Z5)(Z6) es: en donde X = -H, -OMe, -CN, -F, -Cl, -Br, ó -I.
  31. 31. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 27, en donde R11 es -C(O)O- (alquíleno de 1 a 5 átomos de carbono)-NZ5Z6, en donde -N(Z5)(Z6) es: en donde X = -H, -OMe, -CN, -F, -Cl, -Br, ó -I.
  32. 32. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1.
  33. 33. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 11.
  34. 34. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 21.
  35. 35. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, y una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 27.
  36. 36. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad efectiva de temozolomida.
  37. 37. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 11, y una cantidad efectiva de temozolomida.
  38. 38. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 21, y una cantidad efectiva de temozolomida.
  39. 39. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 27, y una cantidad efectiva de temozolomida.
  40. 40. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad efectiva de procarbazina.
  41. 41. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 11, y una cantidad efectiva de procarbazina.
  42. 42. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 21, y una cantidad efectiva de procarbazina.
  43. 43. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 27, y una cantidad efectiva de procarbazina.
  44. 44. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad efectiva de dacarbazina.
  45. 45. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 11, y una cantidad efectiva de dacarbazína.
  46. 46. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 21, y una cantidad efectiva de dacarbazina.
  47. 47. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 27, y una cantidad efectiva de dacarbazina.
  48. 48. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad efectiva de irinotecano.
  49. 49. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 11, y una cantidad efectiva de irinotecano.
  50. 50. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 21, y una cantidad efectiva de irinotecano.
  51. 51. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 27, y una cantidad efectiva de irinotecano.
  52. 52. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1, y una cantidad efectiva de interleucina-2.
  53. 53. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 11, y una cantidad efectiva de ¡nterleucina-2.
  54. 54. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 21, y una cantidad efectiva de interleucina-2.
  55. 55. Una composición, la cual comprende un portador o vehículo fisiológicamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 27, y una cantidad efectiva de interleucina-2.
  56. 56. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  57. 57. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  58. 58. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  59. 59. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  60. 60. El método de la reivindicación 56, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia, linfoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de piel, cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello.
  61. 61. El método de la reivindicación 57, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia, linfoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de piel, cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello.
  62. 62. El método de la reivindicación 58, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia, linfoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de piel, cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello.
  63. 63. El método de la reivindicación 59, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colo-rectal, cáncer de próstata, cáncer testicular, leucemia, linfoma, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de piel, cáncer de cerebro, un cáncer del sistema nervioso central, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de riñon, cáncer de hígado, o un cáncer de cabeza y cuello.
  64. 64. El método de la reivindicación 56, el cual comprende además administrar una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer.
  65. 65. El método de la reivindicación 57, el cual comprende además administrar una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer.
  66. 66. El método de la reivindicación 58, el cual comprende además administrar una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer.
  67. 67. El método de la reivindicación 59, el cual comprende además administrar una cantidad efectiva de otro agente contra el cáncer.
  68. 68. El método de la reivindicación 64, en donde el otro agente contra el cáncer es temozolomida, procarbazina, dacarbazina, ¡rinotecano, interleucina-2, o una combinación de los mismos.
  69. 69. El método de la reivindicación 65, en donde el otro agente contra el cáncer es temozolomida, procarbazina, dacarbazina, irinotecano, interleucina-2, o una combinación de los mismos.
  70. 70. El método de la reivindicación 66, en donde el otro agente contra el cáncer es temozolomida, procarbazina, dacarbazina, irinotecano, ¡nterleucina-2, o una combinación de los mismos.
  71. 71. El método de la reivindicación 67, en donde el otro agente contra el cáncer es temozolomida, procarbazína, dacarbazina, irinotecano, interleucina-2, o una combinación de los mismos.
  72. 72. El método de la reivindicación 56, en donde el cáncer es cáncer de cerebro metastásico, glioma, o melanoma.
  73. 73. El método de la reivindicación 57, en donde el cáncer es cáncer de cerebro metastásico, glíoma, o melanoma.
  74. 74. El método de la reivindicación 58, en donde el cáncer es cáncer de cerebro metastásico, glioma, o melanoma.
  75. 75. El método de la reivindicación 59, en donde el cáncer es cáncer de cerebro metastásico, glioma, o melanoma.
  76. 76. El método de la reivindicación 72, en donde el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, o glioblastoma multiforme.
  77. 77. El método de la reivindicación 73, en donde el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, o glioblastoma multiforme.
  78. 78. El método de la reivindicación 74, en donde el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, o glioblastoma multiforme.
  79. 79. El método de la reivindicación 75, en donde el glioma es astrocitoma pilocítico, astrocitoma, astrocitoma anaplásico, o glioblastoma multiforme.
  80. 80. Un método para el tratamiento de insuficiencia renal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  81. 81. Un método para el tratamiento de insuficiencia renal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  82. 82. Un método para el tratamiento de insuficiencia renal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  83. 83. Un método para el tratamiento de insuficiencia renal, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  84. 84. El método de la reivindicación 80, en donde la insuficiencia renal es insuficiencia renal crónica o insuficiencia renal aguda.
  85. 85. El método de la reivindicación 81, en donde la insuficiencia renal es insuficiencia renal crónica o insuficiencia renal aguda.
  86. 86. El método de la reivindicación 82, en donde la insuficiencia renal es insuficiencia renal crónica o insuficiencia renal aguda.
  87. 87. El método de la reivindicación 83, en donde la insuficiencia renal es insuficiencia renal crónica o insuficiencia renal aguda.
  88. 88. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  89. 89. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  90. 90. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  91. 91. Un método para el tratamiento de una lesión por reperfusión, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  92. 92. El método de la reivindicación 88, en donde la lesión por reperfusión es embolia o infarto de miocardio.
  93. 93. El método de la reivindicación 89, en donde la lesión por reperfusíón es embolia o infarto de miocardio.
  94. 94. El método de la reivindicación 90, en donde la lesión por reperfusión es embolia o infarto de miocardio.
  95. 95. El método de la reivindicación 91, en donde la lesión por reperfusión es embolia o infarto de miocardio.
  96. 96. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  97. 97. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  98. 98. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  99. 99. Un método para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  100. 100. El método de la reivindicación 96, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria del pulmón, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria de los ojos, choque gram-positivo, choque gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático, o choque quimioterapéutico.
  101. 101. El método de la reivindicación 97, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria del pulmón, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria de los ojos, choque gram-positivo, choque gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático, o choque quimioterapéutico.
  102. 102. El método de la reivindicación 98, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria del pulmón, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria de los ojos, choque gram-positivo, choque gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático, o choque quimioterapéutico.
  103. 103. El método de la reivindicación 99, en donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de una articulación, una enfermedad inflamatoria crónica de las encías, una enfermedad inflamatoria del intestino, una enfermedad inflamatoria del pulmón, una enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central, una enfermedad inflamatoria de los ojos, choque gram-positivo, choque gram-negativo, choque hemorrágico, choque anafiláctico, choque traumático, o choque quimioterapéutico.
  104. 104. Un método para el tratamiento de diabetes, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  105. 105. Un método para el tratamiento de diabetes, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  106. 106. Un método para el tratamiento de diabetes, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  107. 107. Un método para el tratamiento de diabetes, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  108. 108. El método de la reivindicación 104, en donde la diabetes es diabetes tipo I ó diabetes tipo II.
  109. 109. El método de la reivindicación 105, en donde la diabetes es diabetes tipo I ó diabetes tipo II.
  110. 110. El método de la reivindicación 106, en donde la diabetes es diabetes tipo I ó diabetes tipo II.
  111. 111. El método de la reivindicación 107, en donde la diabetes es diabetes tipo I ó diabetes tipo II.
  112. 112. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  113. 113. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  114. 114. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  115. 115. Un método para el tratamiento de una condición isquémica, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  116. 116. El método de la reivindicación 112, en donde la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, embolia, cardiopatía isquémica, o isquemia cerebral.
  117. 117. El método de la reivindicación 113, en donde la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, embolia, cardiopatía isquémica, o isquemia cerebral.
  118. 118. El método de la reivindicación 114, en donde la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, embolia, cardiopatía isquémica, o isquemia cerebral.
  119. 119. El método de la reivindicación 115, en donde la condición isquémica es isquemia de miocardio, angina estable, angina inestable, embolia, cardiopatía isquémica, o isquemia cerebral.
  120. 120. Un método para el tratamiento de lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  121. 121. Un método para el tratamiento de lesión por reoxigenacíón resultante de trasplante de órgano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  122. 122. Un método para el tratamiento de lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  123. 123. Un método para el tratamiento de lesión por reoxigenación resultante de trasplante de órgano, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  124. 124. Un método para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  125. 125. Un método para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  126. 126. Un método para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  127. 127. Un método para el tratamiento de enfermedad de Parkinson, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  128. 128. Un método para el tratamiento de enfermedad vascular, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  129. 129. Un método para el tratamiento de enfermedad vascular, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  130. 130. Un método para el tratamiento de enfermedad vascular, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  131. 131. Un método para el tratamiento de enfermedad vascular, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  132. 132. El método de la reivindicación 128, en donde la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangiitis obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema, o lipede a.
  133. 133. El método de la reivindicación 129, en donde la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangiitis obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocíanosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema, o lipedema.
  134. 134. El método de la reivindicación 130, en donde la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangiitis obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteríovenosa, linfedema, o lipedema.
  135. 135. El método de la reivindicación 131, en donde la enfermedad vascular es oclusión arterial periférica, tromboangiitis obliterans, enfermedad y fenómeno de Reynaud, acrocianosis, eritromelalgia, trombosis venosa, venas varicosas, fístula arteriovenosa, linfedema, o lipedema.
  136. 136. Un método para el tratamiento de una complicación diabética, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  137. 137. Un método para el tratamiento de una complicación diabética, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  138. 138. Un método para el tratamiento de una complicación diabética, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  139. 139. Un método para el tratamiento de una complicación diabética, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que lo necesite.
  140. 140. El método de la reivindicación 128, en donde la enfermedad vascular es una enfermedad cardiovascular.
  141. 141. El método de la reivindicación 129, en donde la enfermedad vascular es una enfermedad cardiovascular.
  142. 142. El método de la reivindicación 130, en donde la enfermedad vascular es una enfermedad cardiovascular.
  143. 143. El método de la reivindicación 131, en donde la enfermedad vascular es una enfermedad cardiovascular.
  144. 144. El método de la reivindicación 140, en donde la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca crónica, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, o taquicardia auricular paroxismal.
  145. 145. El método de la reivindicación 141, en donde la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca crónica, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, o taquicardia auricular paroxismal.
  146. 146. El método de la reivindicación 142, en donde la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca crónica, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, o taquicardia auricular paroxismal.
  147. 147. El método de la reivindicación 143, en donde la enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca crónica, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, flúter auricular, o taquicardia auricular paroxismal.
  148. 148. Un compuesto que tiene la Fórmula: (V) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R3 es -NHC(O)-(CH2)n-X, y R,, R2, y R4 son simultáneamente hidrógeno; X es -OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, ó -NZ1Z2; uno de Z^ y Z2 es -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o -fenilo, y el otro de Z^ y Z2 es -fenilo, en donde el -fenilo en cada caso está insustituido o sustituido con uno o más de -halógeno, -OH, ó -N(Z3)(Z4), en donde N, Z3, y Z se toman juntos para formar un heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -N(Ra)2, -COOH, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; ó N, Z , y Z2 se toman juntos para formar un heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno, el cual está insustituido o sustituido con 1 a 3 de -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo, bencilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, -halógeno, -alquilo de 1 a 5 átomos de carbono sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno, hidroxilo, -O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -fenilo sustituido por (O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), fenilo sustituido por ciano, -N(Ra)2, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-N(Ra)2, -COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-COOH, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)O-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 5 átomos de carbono)-C(O)NH-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, -C(O)O-(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -OC(O)(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono), -C(O)NH2, ó -NO2, en donde cada presentación de Ra es independientemente -H, -bencilo, ó -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; y n es 0 ó 1.
  149. 149. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 148, en donde R3 es -NHC(O)-(CH2)n-N(Z!)(Z2), y R1, R2, y R4 son cada uno hidrógeno.
  150. 150. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 148, en donde R3 es -NHC(O)-(CH2)n-OH, y R1, R2, y R4 son cada uno hidrógeno.
  151. 151. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 149, en donde Z es H, y Z2 es propilo.
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