MX2008007438A - Compuestos heterociclicos biciclicos como agentes antiinflamatorios o antialergicos - Google Patents

Abstract

Se proporciona, de acuerdo con la invención, compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde R1, R2,R4,R5, R6, D, X, W, m y n son como se describe en la especificación, proceso para prepararlos, y su uso como farmacéuticos.

Description

"COMPU ESTOS HETEROCICLICOS BICICLICOS COMO AG ENTES ANTIINFLAMATORIOS O ANTIALÉRGICOS" Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y su uso como farmacéuticos.

Breve descripción de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I): en forma libre o de sal , en donde: D se selecciona independientemente a partir de CR3 y N ; R1 y R2 son, independientemente, H , halógeno o C?-C8-alquilo, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual se unen , forman un grupo C3-C1 5-carbocílíco; R3 se selecciona a partir de d-Cs-alquilo, halógeno, ciano, hídróxilo, amíno, aminoalquilo, amíno(di)alquilo, un grupo C3-C1 5-carbocíclico, C? -C8-haloalquilo, Ci -Cß-alcoxi-CT-Cs-alq uílo y CrC8- hidroxialquilo; cada R4 se selecciona a partir de halógeno, C^Cs-alquilo, C?-C8-haloalquilo, un grupo C3-C1 5-carbocíclico, un grupo C6-C1 5-carbocíclico aromático, nitro, clano, C?-C8-alquilsulfonilo, C^Cs-alquilsulfinilo, Ct-Cß-alcoxicarbonilo, d-Cß-alcoxi , Ci-Cs-haloalcoxi , carboxi, carboxi-Ci -Cß-alquilo, amino, C?-C8-alquilamino, di(C?-C8-alquilo)amino, SO2NH2, (Ci-Cs-alquilaminoJsulfonilo, diíd-Cs-alquil)aminosulfonilo, aminocarbonilo, d -Cs-alquilaminocarbonilo, di(Ci -C8-alquil)aminocarbonilo y un grupo heterocíclico integrado por 4 a 1 0 miembros; cada R5 se selecciona independientemente a partir de d-Cs-haloalquilo, -SO?-Ci-Cs-alquilo, -SO?-Ci-Cs-haloalquilo, o un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, cuando n es un entero desde 2-3, o R5 se selecciona independientemente a partir de cuando n es 1 ; R5a y R5 se se|ecc¡o n a n independientemente a partir de H, un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, un grupo C6-C1 5-carbocíclico aromático, un grupo C3-C1 5-carbocíclíco, y Ci -Cß-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C?5-carbocíclico, donde al menos uno de entre p5a Q p5b es Ct-Cß-alquilo sustituido por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C1 5-carbocíclico, o R5a y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, R5c, R5d y R5e se seleccionan independientemente a partir de H , y C?-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, un grupo C6-C? 5-carbocíclico aromático, o un grupo C3-C1 5-carbocíclico, o R5c junto con R5d y R5e junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen y el carbonilo forman un grupo heterocíclico integrado por 5 a 14 miembros; R5f es H, Ci-Cß-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C?-C8- carbocíclico integrado por 3 a 15 átomos; R5g se selecciona a partir de H , y d-Cs-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C? 5-carbocíclico; R5f y R5g junto con el grupo NSO2 al cual se unen forman un grupo heterocíclico integrado por 5 a 14 miembros; p5h y p5? se seleccionan independientemente a partir de H , y d-Cs-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C? 5-carbocíclico, o R5h y R5' conjuntamente con el grupo NCO al cual se unen forman un heterociclo integrado por 5 a 14 miembros; R 5j y R5k se se|ecc¡0nan independientemente a partir de H , y d -Cs-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C1 5-carbocíclico, o R5j y R5k junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; R5', R5m y R5q se seleccionan independientemente a partir de H , y Ci-Cß-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C? 5-carbocíclico, o R5' junto con R5m o R5q junto con los átomos de nitrógeno de la aminosulfonamida a la cual se unen forman un grupo C5-C? -heterocíclico; se selecciona a partir de un grupo C4-C14-heterocícl¡co, un grupo C6-C1 5-carbocíclico aromático y un grupo C3-C1 5-carbocíclíco; R6 es H o C?-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo C3-C1 5-carbocíclico, o un grupo C3-C1 5-carbocíclico W es un grupo C6-C1 5-carbocíclico aromático o un grupo C -C1 -heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, con la condición de que W no sea benzotiazola; X es un enlace, d-C8-alquilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados a partir de C? -C8-alquilo, halo-d -C8-alquilo, halo, oxo, hidróxilo, amino, aminoalquilo, y amino(dialquilo) , ( -T-ÍV), un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, un grupo C6-C1 5-carbocíclico aromático, -SO2-, -CONR7(C1-C8-alquílo)-, o un grupo C3-C1 5-carbocíclico; Vi es C?-C7-alquilo sustituido opcionalmente por d-C8-alquilo, halo, oxo, hidróxilo, amino, amino-d -C8-alqu¡lo, amino(di-C? -C8-alquilo); V es C0-C7-alquilo sustituido opcionalmente por d -C8-alquilo, halo, oxo, hidróxilo, amino, amino- d-Cs-alquilo, amino(di- d-C8-alquilo); T es oxígeno o N R7; R7 es H o d-C8-alquilo; donde cada grupo C3-C1 5-carbocíclíco, grupo C3-C15-carbocíclico aromático y cada grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, a menos que se especifique de otra manera, se sustituye independiente y opcionalmente por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, oxo, hidroxi, ciano, amino, nitro, carboxi, C?-C8-alqu¡lo, halo-C? -C8-alquilo, Ci-Cs-alcoxi, C ,-C8-alquilcarbonilo, d-C8-alqu¡lsulfonilo, SO2NH2, (d -C8-alquilamino)-sulfonilo, dKd -Cs-alquiloJaminosulfonilo, aminocarbonilo, C?-C8-alquilaminocarbonilo y di(d-C8-alquilo)amínocarbonilo, un grupo C3-C?5-carbocíclico, un grupo C6-C15-carbocíclico aromático, un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, ciano-d-C8-alqu¡lo, hidrox¡-d -C8-alquilo, d-C8-haloalquilo, amino-Ci-Cß-alquilo, aminoíhidrox d-Cß-alquilo y d-C8-alcoxi sustituido opcionalmente por aminocarbonilo; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 1 -3; y p es un entero desde 0-4. De acuerdo con la fórmula (I) , los compuestos de la fórmula (I) son convenientemente en forma libre o de sal, R4a es H o halógeno. X es -CH2-. De acuerdo con la fórmula (I), W es un grupo C6-C? 5carbocíclico aromático, por ejemplo, fenilo, donde W es fenilo, es convenientemente 2,4-sustituido por R5. De acuerdo con la fórmula (I), cada R5 se selecciona independiente y convenientemente a partir de d -C8-haloalquilo, preferentemente trifluorometilo, y -SO2-d-C8-alquilo, preferentemente -SO2-CH3. De acuerdo con la fórmula (I) , R5 es convenientemente I donde R5) y R5k junto con el átomo de nitrógeno A al cual se unen forman un grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 miem bros, es decir, piperazina, azetidina, morfolina, piperidina y pirrolidina. El grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 miembros puede sustituirse opcionalmente por d-C8-alquilo, preferentemente metilo, o R5j y R5k se seleccionan independientemente a partir de C? -C8-alqu¡lo, preferentemente metilo o un grupo C3-C1 5-carbocíclico, tal como ciciohexano, cuando n es 1 . De acuerdo con la fórmula (I), cuando n es un entero desde 2-3, cada R5 es independiente y convenientemente donde R5j y R5k junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 miembros, es decir, piperazina, azetidina, morfolina , piperidina y pirrolidina. El grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 miembros puede sustituirse opcionalmente por d-C8-alquilo, preferentemente metilo, o R5j y R5k se seleccionan independientemente a partir de d -C8-alqu¡lo, preferentemente metilo o un grupo C3-C1 5-carbocíclico, tal como ciciohexano. Una modalidad más preferida de la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (la) donde R4a es H o flúor; R9 es H o d-C8-haloalquilo; y R8 se selecciona a partir de -SO2-C?-C8-alquilo, Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados: "Sustituido opcionalmente" , como se utiliza en la presente, denota al grupo referido que puede sustituirse en una o más posiciones por cualquier combinación de los radicales listados a continuación . "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. "d -C8-alquilo" denota d-C8-alquilo de cadena recta o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, rere-butilo, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada , heptilo de cadena recta o ram ificada u octilo de cadena recta o ram ificada . "Grupo C3-C15-carbocícl¡co", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 1 5 átomos de carbono en el anillo que está saturado o parcialmente saturado, tal como un C3-C8-cicloalquilo. Los ejemplos de grupos C3-C1 5-carbocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo o un grupo bicíclico, tal como biciclooctilo, biciclononilo, incluyendo ¡ndanilo e indenílo, y biciclodecilo. "Grupo C3-C?5-carbocíclico aromático", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático que tiene de 6 a 1 5 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de grupos C3-C1 5-carbocíclicos aromáticos incluyen, pero no se limitan a fenilo, fenileno, bencentrilo, naftilo, naftileno, naftalentrllo o antrileno. "d-C8-alcox¡" denota C?-C8-alcoxi de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, metoxi , etoxi, n-propoxi, isopropoxí, n-butoxi , isobutoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi , pentoxi de cadena recta o ramificada, hexiloxi de cadena recta o ramificada, heptiloxi de cadena recta o ramificada u octiloxi de cadena recta o ramificada. Preferentemente, d-C8-alcox¡ es C? -C4-alcox¡ . "d-C8-haloalqu¡lo" y "C? -C8-haloalcoxi" denotan d -C8-alquilo y C?-C8-alcoxi como se definieron con anterioridad , se sustituyen por uno o más átomos de halógeno, preferentemente uno, dos o tres átomos de halógeno, preferentemente átomos de flúor, bromo o cloro. Preferentemente, el d-C8-haloalquilo es C1 -C4-alquilo sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor, bromo o cloro. "d -C8-alquilsulfon¡lo", como se utiliza en la presente, denota d-C8-alquilo como se definió con anterioridad enlazado a -SO2-. "d-C8-alqu¡lsulfinilo", como se utiliza en la presente, denota d-C8-alquilo como se definió con anterioridad , enlazado a -SO-. "Am¡no-d -C8-alquilo" y "amino-C?-C8-alcoxi" denotan amino unido a través de un átomo de nitrógeno a un d-C8-alqu¡lo, por ejemplo, NH2-(d-C8)-, o a d-Cß-alcoxi, por ejemplo, NH2-(d-C8)-O-, respectivamente, como se definió con anterioridad . "Amino-(hidroxi)-d-C8-alquilo" denota amíno unido a través de un átomo de nitrógeno al d -C8-alquilo e hidroxi unido a través de un átomo de oxígeno al mismo d-C8-alquilo. "Carboxi-d-C8-alquilo" y "carboxi-C?-C8-alcoxi" denotan carboxi unido a través de un átomo de carbono al C?-C8-alquilo o CrC8-alcoxi, respectivamente, como se definió con anterioridad . "d-C8-alquilcarbonilo", "d-C8-alcoxicarbonílo", y "d-C8-haloalquilcarbonilo" denotan d-C8-alqu¡lo, C?-C8-alcoxi o d-C8-haloalquilo respectivamente, como se definió con anterioridad unido a través de un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "d -C8-alcoxicarbonilo denota d-C8-alcoxi como se definió con anterioridad, en donde el oxígeno y el grupo alcoxi están unidos al átomo de carbonilo. "d-C8-alqu¡lamino" y "d¡(d-C8-alquil)amino" denotan C?-C8-alquilo como se definió con anterioridad unido a través de un átomo de carbono a un grupo amino. Los grupos C? -C8-alquilo en di(d-C8-alquilo) amino pueden ser iguales o diferentes. "d-C8-alquilaminocarbonilo" y "di(d-C8- alquilo)aminocarbonilo" denotan d-C8-alquilamino y d¡(d -C8-alquilo) amino, respectivamente, como se definió anteriormente unido a través de un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo carbonilo. "DHd-d-alquiloJamino-d-Ca-alquilo" y "di(C?-C8-alqu¡lo)amino-d -C8-alcox¡" denotan di(C?-C8-alquilo)amino como se definieron con anterioridad se unen a través de un átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un grupo d -C8-alqu¡lo o un grupo C? -C8-alcox¡ , respectivamente. "Grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros" se refiere a un anillo heterocíclico de 4 a 14 miembros que contiene al menos un átomo heterogéneo de anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático) . Los ejemplos de grupos heterocíclicos integrados por 4 a 14 miembros incluyen, pero no se limitan a furano, azetidína, pirrol, pirrolidina, pirazol , imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina , piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol , pirazina, piridazina, pirimídina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, tríazina, oxazina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tetrahidropirano, 1 ,4-dioxano, 1 ,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol o tiazol . El grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros puede estar no sustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halo, ciano, oxo, hidroxi, carboxi, nitro, d -C8-alquilo, C?-C8-alquilcarbonilo, ciano-Ci-Ca-alquilo, h¡droxi-d-C8-alquilo, d-C8-haloalquilo, amino-d-C8-alquilo, aminoíhidrox d-Cs-alquilo y C?-C8-alcoxi sustituido opcionalmente por aminocarbonilo. Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen halo, oxo, C?-C -alquilo, d-d-alquilcarbonilo, hidroxi-d-C -alquilo, d-C -haloalquilo, amino-C? ~C -alquilo y amino(hidroxi)C?-C -alquilo. A través de esta especificación y en las reivindicaciones reveladas a continuación, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprende" , o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", se entenderán por implicar la inclusión de un entero establecido o paso o grupo de enteros o pasos, pero no la exclusión de ningún otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Cuando en la fórmula (I), m o n son 2, los dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Cuando m o n son 3, dos o todos los sustituyentes pueden ser iguales o los tres pueden ser diferentes. En un aspecto aún adicional , la presente invención proporciona el uso de un compuesto en la fórmula (I) en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, particularmente de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Sales e Isómeros Muchos de los compuestos representados por la fórmula (I) son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (I) incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hídrohálicos, tales como ácido clorhídrico o ácido bromh ídrico; ácido n ítrico; ácido sulfúrico; ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido difenílacético, ácido trifenilacético, ácido caprílico, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hipúrico, ácido propiónico y ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dícarboxílicos, tales como ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maléico, ácido malónico, ácido sebácico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzóico o ácido nicotínico; hidroxiácidos aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1 -hidroxí-naftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico; y ácidos sulfónicos, tales como ácido etansulfónico, ácido etan-1 , 2-disulfónico, ácido 2-hidroxietan-sulfónico, ácido metanosulfónico, ácido (+)-alcanfor- 1 0-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 , 5-disulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (I) a través de procedimientos de formación de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen grupos ácidos, por ejemplo, carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular, bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas bien conocidas en la materia; dichas sales adecuadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, calcio o zinc; o sales con amoniaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como benetamina, arginina, benzatina, dietanolamina, etanolamina, 4(2-hidroxi-etil)morfol¡na, 1 -(2-hidroxietil)pirrolidina, ?/-metil glutam ina , piperazina, trietanol-am ina o trometamina. Estas sales pueden prepararse a través de los compuestos de la fórmula (I) mediante procedimientos de formación de sal conocidos. En aquellos compuestos en donde existe un átomo de carbono asimétrico o un eje de quiralidad , los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales o como mezclas de los mismos, por ejemplo, como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca isómeros R y S tanto individuales como ópticamente activos, así como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos preferidos específicos de la fórmula (I) se describen más adelante en los Ejemplos. La invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal , que comprende los pasos de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , en donde R6 es H , escindir el grupo éster -COOR6 en un compuesto de la fórmula (I), donde R6 es d-C8-alquilo sustituido opcionalmente por C3-C15-carboxílico, o un grupo C3-C15-carboxílico, y R1, R2, R4, R5, D, W, X, m y n son como se definieron con anterioridad; o (B) para la preparación de compuestos de la fórmula (I), donde R6 es C?-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo C3-C15-carbocíclico que hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II) donde R6 es C?-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo d-ds-carbocíclico, o un grupo C3-C15-carbocíclico; y R1, R2, R4, A, D y m son como se definieron con anterioridad con un compuesto de la fórmula (III) G -X -W- (R5)n (III) donde G es una porción residual, por ejemplo, un átomo de halógeno; y R5, W, X y n como se definieron con anterioridad ; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) en forma libre o de sal. La variante (A) del proceso se puede realizar utilizando métodos conocidos (o análogamente como se describe en lo sucesivo en los Ejemplos) para la escisión de grupos éster carboxílicos y se puede realizar in situ después de la preparación de un compuesto de la fórmula (I), donde R6 es d-C8-alqu¡lo sustituido opcionalmente por un grupo C3- C1 5-carbocíclico. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I ), donde R6 es C?-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo C3-C1 5-carbocíclíco, que convenientemente se encuentra en solución en un solvente orgánico polar o una mezcla del mismo con agua, puede hacerse reaccionar con una base inorgánica acuosa, tal como NaOH o LiOH para hidrolizar el grupo éster; en donde la base es NaOH , la reacción puede realizarse a una temperatura de 10-40°C, convenientemente a temperatura ambiente, mientras que cuando la base es LiOH la reacción puede iniciar a -5°C a 5°C y continuar después a 1 0-40°C, convenientemente a temperatura ambiente. La variante (B) del proceso puede realizarse utilizando procedimientos conocidos o análogamente como ee describe a continuación en los Ejemplos. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I I) puede hacerse reaccionar con un haluro alquílíco de la fórmula (I I I ) , donde G es halógeno; R5, W, X y n son como se definieron con anterioridad, en presencia de una base orgánica , tal como NaH; la reacción puede realizarse en un solvente orgánico, por ejemplo, un solvente aprótico polar, tal como ?/, ?/-dimetilformamida (DMF) y puede realizarse a 1 0-40°C, convenientemente a temperatura ambiente. La escisión de los esteres de ácido carboxílico puede realizarse in situ cuando se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (I I) con un compuesto de la fórmula (I I I) utilizando DMSO y NaH . Por ejemplo, al aislar un compuesto de la fórmula (I), el exceso de base inorgánica, NaH, en presencia de agua adventicia puede generar el NaOH de base acuosa, que puede hidrolizar el compuesto de la fórmula (I) para generar el derivado de ácido carboxílico como se describe bajo la variante (A) del proceso. Los compuestos de la fórmula (I I) son conocidos o pueden obtenerse a través de métodos conocidos, por ejemplo, como se describe en la Patente de E. U .A. No. 3, 320,268, o análogamente como se describe en lo sucesivo en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I I I) son conocidos o pueden obtenerse a través de métodos conocidos, o análogamente, como se describe más adelante en lo sucesivo en los Ejemplos. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre pueden convertirse en forma de sal y viceversa , de manera convencional . Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en forma de hidratos o solvatos con contenido de un solvente utilizado para cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) pueden recuperarse a partir de mezclas de reacción y purificarse de manera convencional. Pueden obtenerse isómeros, tales como enantiómeros, de manera convencional, por ejemplo, a través de cristalización fraccional , resolución de HPLC quiral o síntesis asimétrica a partir de materias primas correspondientes y asimétricamente sustituidas, por ejemplo, ópticamente activas.

Uso Farmacéutico y Ensayos Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en lo sucesivo denominadas alternativamente como "agentes de la invención", son útiles como farmacéuticos. En particular, los compuestos tienen una buena actividad modeladora del receptor CRTh2 y pueden ser probados en los siguientes ensayos.

Protocolo de ensayo de unión de filtración La unión de moduladores CRTh2 se determina utilizando membranas preparadas a partir de células de Ovario de Hámster Chino que expresan CRTh2 humano (CHO. K1 -CRTh2) . A fin de producir las membranas celulares, las células de CHO.K1 -CRTh2 cultivadas en botellas giratorias se cosechan utilizando un regulador de disociación celular (I nvitrogen). Las células se comprimen a través de centrifugación (167 g , 5 minutos). El comprimido celular se incuba en un regulador hipotónico (1 5 mM de Tris-OH, 2 mM de Mg CI2, 0.3 mM de EDTA, 1 m M de EGTA, 1 tableta de Complete ™) a 4°C durante 30 minutos. A 4°C, las células se homogenizan utilizando un Polytron® (I KA Ultra Turrax T25) durante 5 ráfagas de 1 segundo. El homogenado se centrífuga (Beckman Óptima TM TL Ultracentrifuge, 48000 g, 30 minutos a 4°C). El sobrenadante se desecha y el comprimido de membrana se volvió a suspender en regulador de homogenización (75 mM de Tris-OH , 12.5 mM de MgCI2, 0.3 mM de EDTA, 1 m M de EGTA, 250 mM de sacarosa, 1 tableta de Complete ™ . Las preparaciones de membrana son al ícuotas y se almacenan a 80°C. El contenido proteínico se calcula utilizando el colorante de ensayo de proteína Bradford Protein Assay Dye (Bio Rad) . La unión de [3H]-PGD2 (1 57 Cí/mmoles) a membranas CHO. K1 -CRTh2 se determina en ausencia (unión total) y en presencia (unión no específica) de PGD2 no marcado ( 1 µM) . La sustracción de las cpm (cuentas por minuto) de la unión de [3H]-PGD2 en presencia de PGD2 no marcado en exceso a partir de aquella observada en ausencia de PGD2 no marcado en exceso se define como la unión específica. Los moduladores CRTh2 activos son capaces de competir con [3H]-PGD2 para la unión al receptor CRTh2 y se identifican en una reducción en el número de unión de cpm. El ensayo se realiza en placas de 96 celdas con fondo en forma de U de Greiner, en un volumen final de 1 00 µl por celda. Las membranas CHO. K1 -CRTh2 se diluyeron en regulador de ensayo ( 1 0mM de HEPES-KOH (pH 7.4), 1 mM de EDTA y 10 mM de MnCI2) y se agregaron 10 µg a cada celda. Se diluye [3H]-PGD2 en regulador de ensayo y se añade a cada celda en una concentración final de 2.5 nM . A fin de determinar la unión no específica, la unión de [3H]-PGD2 al receptor CRTh2 se completa con el uso de PGD2 a una concentración final de celda de 1 µM . El experimento ser realizó por triplicado, añadiéndose los reactivos a las celdas de la siguiente manera: - 25 µL de regulador de ensayo para la unión total o - 25 µL de PGD2 para determinar la unión no específica - 25 µL de [3H]PGD2 - 50 µL de membranas - 25 µL del compuesto de prueba en DMSO/regulador de ensayo. Las placas se incuban a temperatura ambiente en un agitador durante 1 hora, y después se cosechan (Tomtec Harvester 9600) sobre placas GF/C utilizando un regulador de enjuague ( 1 0 mM de H EPES-KOH , pH 7.4). La placa se seca durante 2 horas, antes de la adición de Micro-Scint 20™ (50 µL), y se sella con TopSeal-S ™ . Después, las placas se cuentan utilizando un instrumento contador Packard Top Count. A continuación, se leen las placas en un contador Packard Topcount con el programa de escintilación Scintillation 3H (1 minuto por celda). Se reportaron valores Ki (constante de disociación para la inhibición) para los moduladores CRTh2. Los valores Ki se determinan utilizando el software Sigma Plot™ , utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff: Ki = IC50 / 1 +[S]/Kd donde S es la concentración del radioligando y Kd es la constante de disociación Protocolo de ensayo funcional CRTH2 cAMP Este ensayo se realiza en células de CHO. K1 -CRTh2. Se genera cAMP en la célula al estimular las células con 5 µM de forskolín, un activador de adenilato-ciclasa. Se añade PGD2 para activar el receptor CRTh2, lo cual da como resultado la atenuación de la acumulación de cAM P inducida por forskolin. Se prueba la capacidad de antagonistas potenciales de CRTh2 para inhibir la atenuación mediada por PGD2 de la acumulación de cAMP inducida por forskolin en células de CHO. K1 -CRTh2. Para cada valor de concentración en la curva de dosis-respuesta, se preparan compuestos de prueba en regulador de estimulación de ensayo (HBSS, 5 mM de HEPES, 1 0 µM de I BMX + 0.1 % de albúmina de suero humano) con contenido de DMSO (3% vol/vol) y se agregan 5 µL/celda a una placa de ensayo (placa blanca de 384 celdas). Las células de CHO. K1 -CRTh2 cultivadas en matraces de cultivo de tejido se enjuagan con PBS y se cosechan con regulador de disociación . Las células se enjuagan con PBS y se vuelven a suspender en regulador de estimulación a una concentración de 0.4 x 1 06/mL y se añaden a la placa de ensayo (1 0 µL/celda) . La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador durante 15 minutos. Se prepara una mezcla de agonista (1 0 nM de Prostaglandina D2) y 5 µM de forskolin en regulador de estimulación de ensayo y se añaden a la placa de ensayo (5 µL/celda). Además, se diluye una norma de cAMP en serie en regulador de estimulación de ensayo y se añade para separar las celdas vacías en la placa de ensayo (20 µL/celda). La norma de cAM P permite la cuantificación de cAMP generado en células de CHO. K1 -C RTh2. La placa de ensayo se incuba a temperatura ambiente en un agitador durante 60 minutos. Se añade regulador de lisis de células (Regulador de lisis: Milli-Q H2O, 5 mM de HEPES, 0.3% de Tween-20, 0.1 % de albúmina de suero humano) a una mezcla de cuenta (con contenido de cuentas aceptoras anti-cAMP de Alphascreen ™ , 0.06 unidades/µL, cuentas donadoras cubiertas con estreptavidina 0.06 unidades/µL, cAMP biotinilada 0.06 unidades/µL, 10 µM I BMX) preparada bajo condiciones de oscuridad durante 60 minutos antes de la adición a la placa de ensayo. La mezcla de lisis resultante se añade a todas las celdas de la placa de ensayo (40 µL/celda). La placa se ensayo se sella con Topseal-S ™ y se incuba en la oscuridad a temperatura ambiente en un agitador durante 45 minutos. Después, la placa se cuenta utilizando un instrumento Packard Fusión ™ . Las cuentas por minuto resultantes se convierten a nM de cAMP utilizando la curva convencional de cAMP preparada. Después se determinan los valores de IC50 (concentración del antagonista de CRTh2 requerido para inhibir un 50% de la atenuación mediada por PGD2 de la acumulación de cAMP inducida por forskolin en células de CHO. K1 - CRTh2) utilizando el software Prism ™ . Los compuestos de los Ejemplos que se presentan a continuación generalmente tienen valores Ki en el ensayo de unión SPA por debajo de 1 µM . Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 4 y 5 tienen valores Ki de 0.008, 0.052, y 0.036 µM respectivamente. Los compuestos de los Ejemplos que se presentan a continuación generalmente tienen valores de I C50 en el ensayo funcional por debajo de 1 µM. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2, 4 y 5 tienen valores de I C50 de 0.073, 0.033, y 0.099 µM respectivamente. Los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal, son moduladores, del receptor químioatrayente CRTh2acoplado a la proteína G, expresado en células Th2, eosinófilos y basófilos. PGD2 es el ligando natural para CRTh2. De esta manera, los moduladores que inhiben la unión de CRTh2 y PGD2 son útiles en el tratamiento de condiciones alérgicas y antiinflamatorias. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. "Mod uladores" como se utiliza en la presente pretende abarcar antagonistas, agonistas, antagonistas parciales y/o agonistas parciales. Preferentemente, los modulares son antagonistas. De acuerdo con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo, la reducción de daño de tejido, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodelación o evolución de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención , incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica) , asma suave, asma moderada, asma severa, bronquitis-asma, asma inducida por ejercicio, asma ocupacional y asma inducida después de una infección bacteriana. El tratamiento del asma también se debe entender por abarcar el tratamiento de sujetos, por ejemplo, menores de 4 o 5 años de edad, que presenten síntomas de jadeo y que se diagnostican o que pueden ser diagnosticados como "infantes silbantes", una categoría de paciente establecida de gran preocupación médica y ahora por lo regular identificada como incipiente o asmáticos de fase temprana. (Para conveniencia, esta condición asmática particular se denomina "síndrome de infante silbante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por la frecuencia reducida o por la severidad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o bronquioconstrictor, mejora en la función de pulmones o hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Además, puede evidenciarse a través del requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para o que pretende restringir o abordar el ataque sintomático cuando ocurre, por ejemplo, antiinflamatorio (por ejemplo, corticoesteroides) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma, en particular, puede ser evidente en pacientes propensos a "gotear por las mañanas". El "goteo matutino" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizados por ataques de asma, por ejemplo, entre las 4-6 a. m. , es decir, en un momento normal y sustancialmente lejano a cualquier terapia de asma sintomática administrada con anterioridad. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones a las cuales la presente invención es aplicable incluyen daño agudo de pulmón (ALI - acute lung injury), síndrome de dificultad respiratoria en adultos (ARDS - adult respiratory syndrome), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas de las vías respiratorias (COPD - chronic obstructive pulmonary di sease, COAD -chronic obstructive airways diease o COLD - chronic obstructíve lung disease), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociad a con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otra terapia de fármacos, en particular, otra terapia de fármaco inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica o ftínoide. Además, las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales la presente invención es aplicable incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria de los pulmones, comúnmente ocupacional, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o agua, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o género, incluyendo, por ejemplo, alum inosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis. Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular, con relación a la inhibición de la activación eosinófila, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias, por ejemplo, que involucre infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares que incluyen hipereosinofilia dado que afecta las vías respiratorias y/o pulmones, así como, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias de consecuencia o concomitantes con el síndrome de Lóffler; neumon ía eosinofílica; infestación de parásitos, en particular, metazoarios, incluyendo eosinofilia tropical; aspergilosis bronquiopulmonar; poliarteritis nodosa incluyendo el síndrome de Churg-Strauss; granuloma eosinofílico; y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionadas por reacción de fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel , por ejemplo, soriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angitis hipersensible, urticaria, penfigoide arnpolloso, lupus eritematoso, pemfisus, epidermolisis ampollosa adq uirida y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también pueden utilizarse para el tratamiento de otras enfermedades y padecimientos, en particular, enfermedades o padecimientos que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y padecimientos de la vista, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis primaveral; enfermedades que afectan la nariz, incluyendo rinitis alérgica; y enfermedades inflamatorias, en las cuales se involucran reacciones autoinmunes o tienen un componente autoinmune o etiolog ía, incluyendo trastornos hematológicos autoinmunes, por ejem plo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia pura de glóbulos rojos y trombocitopenia idiopática; lupus sistémico eritematoso; policondritis; escleroderma; granulamatosis de Wegener; dermatomiositis; hepatitis activa crónica; miastenía grave, síndrome de Steven-Johnson; esprue idiopático; enteropatía inflamatoria autoinmune, por ejemplo, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis; neumonitis hipersensible crónica; esclerosis múltiple; cirrosis biliar primaria; uveítis (anterior y posterior); queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis primaveral; fibrosis pulmonar intersticial; artritis psoriática; y glo erulonef ritis, con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo, incluyendo el síndrome nefrótico idiopático o la nefropatía de cambio minal. Otras enfermedades o padecimientos que pueden tratarse con agentes de la invención incluyen choque séptico; artritis reumatoide; osteoartritis; enfermedades proliferativas, tales como cáncer; mastocitosis, aterosclerosis; rechazo de aloinjerto después del trasplante; ataques; obesidad; restenosis; diabetes, por ejemplo, diabetes mellitus de tipo I (diabetes juvenil) y diabetes mellitus de tipo I I ; enfermedades diarréícas; daños isquémicos/revascularización; retinopatía, tal como retinopatía diabética o retínopatía inducida por oxígeno hiperbárico; y padecimientos caracterizados por una presión infraocular elevada o secreción del humor acuoso ocular, tal como glaucoma. Otras enfermedades o padecimientos que pueden tratarse con agentes de la invención incluyen dolor neuropático como se describe en WO 05/102338. La efectividad de un agente de la invención para inhibir padecimientos inflamatorios, por ejemplo, en enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, puede demostrarse en un modelo animal, por ejemplo, un modelo de ratón o de rata, de padecimientos de inflamación de las vías respiratorias u otros padecimientos inflamatorios, por ejemplo, como se describe por Szarka et al. , J Immunol Methods, Vol. 202, pp. 49-57 (1997); Renzi et al. , Am Rev Respir Dis, Vol. 148, págs. 932-939 (1 993); Tsuyuki et a!. , J Clin Invest, Vol. 96, págs. 2924-2931 (1995); Cernadas et al. , Am J. Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, págs. 1 -8 (1999); y Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 1 92, págs. 455-462 (2000). Los agentes de la invención también son útiles como agentes coterapéuticos para su uso en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras o antihistam ínicas, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquellas mencionadas anteriormente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o efectos secundarios potenciales de dichos fármacos. Un agente de la invención puede mezclarse con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija o puede administrarse separadamente, antes, simultáneamente con o después de la otra sustancia de fármaco. De acuerdo con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe en la presente con anterioridad con una sustancia de fármaco antitusígeno antiinflamatoria, broncodilatadora, antíhistamínica, dicho agente de la invención y siendo dicha sustancia de fármaco la misma composición farmacéutica o diferente. Dichos fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, furoato de ciclesodina o mometasona; o esteroides descritos en WO 02/88167, WO 02/1 2266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 1 1 , 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101 ), WO 03/035668, WO 03/0481 81 , WO 03/062259, WO 03/064445 y WO 03/07592; agonistas de receptores glucocorticoides no esteroides, tales como se describe en WO 00/00531 , WO 02/1 0143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195 y WO 04/005229; antagonistas de LTB4, tales como aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,451 ,700; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafiriukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden) , V-1 1294A (Napp), BAY1 9-8004 (Bayer) , SCH-351 591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD 189659 (Parke-Davís), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) , SelCI D™ CC-1 0004 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 y WO 04/005258 (Merck), así como aquellos descritos en WO 98/18796 y WO 03/39544; agonistas de A2a, tales como aquellos descritos en EP 1 052264, EP 1 241 1 76, EP 409594A2, WO 94/1 7090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41 267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/7701 8, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01 /271 30, WO 01 /271 31 , WO 01 /60835, WO 01 /94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408; antagonistas de A2b, tales como aquellos descritos en WO 02/42298; y agonistas beta (ß)-2-adrenoceptores, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y especialmente formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de WO 00/751 14, incorporándose dicho documento en la presente para referencia, preferentemente los compuestos de los Ejemplos de los mismos, en especial un compuesto de la fórmula: OH y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de WO 04/16601 . Otros agonistas ß-2-adrenoreceptores incluyen compuestos tales como aquellos descritos en WO 99/64035, WO 01 /421 93, WO 01 /83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 2004/01 1416 y US 2002/0055651 . Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CH F 4226 (Chiesi), pero también aquellos descritos en WO 01 /041 18, WO 02/51 841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021 , US 5171 744 y US 3714357. Tales sustancias de fármaco antihistam ínicas coterapéuticas incluyen clorhidrato de cetírízina, acetaminofen, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina. Pueden utilizarse combinaciones de agentes de la invención y esteroides, agonistas ß-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Las combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas de receptores de dopamina o antagonista de LTB4 también se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD. Otras combinaciones útiles de agentes de agentes de la invención con fármacos antíinflamatorios son aquellas con antagonistas de receptores de quir?ioquina, por ejemplo, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR- 1 0, CXCR 1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5; particularmente útiles con los antagonistas de CCR-3, tales como aquellos descritos en WO 2002/026723, especialmente 4-{3[(S)-4-(3,4-diclorobencil)-morfolin-2-ilmetil]-ureidometíl}-benzamida y aquellos descritos en WO 2003/077907, WO 2003/07939 y WO 2002/102775. También son especialmente útiles los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351 125, SCH-55700 y SCH-D; antagonistas de Takeda, tales como cloruro de ?/-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetrahidro-?/, ?/-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770) ; y antagonistas de CCR-5, descritos en US 6166037, WO 00/66558 y WO 00/66559. Los agentes de la invención pueden administrarse a través de cualquier ruta apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; por inhalación , por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo, en el tratamiento de enteropatías inflamatorias. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente coterapéutico, tal como un fármaco antiinflamatorio broncodilatador o antihistamínico como se describe con anterioridad. Tales composiciones pueden prepararse utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. De esta manera, las formas de dosis orales pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden tener forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmicos, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación de aerosol, preferentemente contiene, por ejemplo, un propulsor de hidro-fluoro-alcano (HFA), tales como HFA 1 34a o HFA227 o una mezcla de estos, y pueden contener uno o más cosolventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta 20% en peso); y/o uno o más agentes tensoactivos, tales como ácido oléico o trioleato de sorbitan ; y/o uno o más agentes volumétricos, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, preferentemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I) que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaño de partícula deseada y un compuesto que contribuye a la protección contra el deterioro del rendimiento de producto debido a la humedad . Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, preferentemente contiene, por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I) ya sea disuelto o suspendido, en un veh ículo que contiene agua, un cosolvente tal como etanol o propileng licol, y un estabilizador, el cual puede ser un agente tensoactivo. La invención incluye: (a) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol u otra composición atomizable o en partículas inhalables, por ejemplo, forma micronizada; (b) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (c) un producto farmacéutico que comprende tal agente de la invención en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (d) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Las dosis de los agentes de la invención empelados en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo de, por ejemplo, la condición particular que será tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.01 -1 00 mg/kg. La invención se ilustra a través de los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS Condiciones Generales Las LCMS se registran en un sistema Agilent 1 100 LC con una columna Waters Xterra MS C 1 8 4.6 x 100 5 µM, eludiéndose con 5-95% de 10 mM de bicarbonato de amonio acuoso en acetonitrilo durante 2.5 minutos, con ionización de electroatomizacíón de iones negativos o 5-95% de agua + 0.1 % de TFA en acetonitrilo con ionización de electroatomización de iones positivos. [M+H]+ se refiere a pesos moleculares monoisotópicos.

Abreviaturas EtOH etanol EtOAc acetato de etilo CH2CI2 díclorometano HCl ácido hidroclórico MgSO4 sulfato de magnesio MeCN acetonitrilo aq acuoso LiOH hidróxido de litio DMF N , N-dimetilformamida HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento NaH hidruro de sodio Et2O éter de dietilo PBr3 tribromuro de fósforo NaOH hidróxido de sodio THF tetrahidrofurano DMSO sulfóxido de dimetilo Et3N trietilamina MeOH metanol H2SO4 ácido sulfúrico Los siguientes ejemplos se han preparado utilizando el procedimiento descrito en la presente R = F excepto en el Ejemplo 1 donde R a _ = H Eiemplo 1 Preparación de ácido [1 -(4-metianosulfonil-2-trifluoromet-bencil)-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético a) 4-Metanosulfonil-2-trifluorometil-benzaldehído: Se añade 4-metanosulfonil-2-trifluorometil-benzaldehído (50.0 g, 0.26 mmol) a una suspensión de metanosulfonato de sodio (29.6 g , 0.29 mol) en DMSO (200 mi) a temperatura ambiente La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 16 horas. La suspensión espesa amarilla se vierte en agua con hielo picado ( 1 L), después se filtra para entregar un polvo blanco mate. b) (4-Metanosulfonil-2-trifluorometil-fenil)-metanol : A una suspensión de 4-metanosulfonil-2-trifluoromet¡l-benzaldehído (49.2 g, 0.20 mmol) en EtOH seco (500 m i) , enfriada en un baño helado, se añade borohidruro de sodio (1 0.8 g , 0.22 mmol), por porciones durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a temperatura ambiente para después continuar la agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en un vaso de precipitados de hielo picado (700 mi) y se ajusta a un pH de 1 con 2N de HCl (aproximadamente 200 mi). La suspensión resultante de color amarillo claro se extrae con CH2CI2 (3* 1 50 mi), se seca (MgSO4) y se evapora hasta secarse in vacuo, para entregar un sólido de color amarillo claro. c) 1 -Bromometil-4-metanosulfonil-2-trifluorometil- enceno: A una suspensión de (4-metanosulfonil-2-trifluorometil-fenil)-metanol (50.3 g, 0.20 mol) en Et2O seco (400 mi), enfriada a 0°C, se añade PBr3 (6.5 mi, 0.07 mmol) gota a gota durante 1 0 minutos. Se forma una suspensión amarilla, pegajosa y espesa, la cual después de la agitación y calentamiento a temperatura ambiente cambia a una suspensión fina de color blanco. La mezcla de reacción se enfría nuevamente a 0 °C y se añade agua (200 mi) lentamente. La suspensión se neutraliza a 10°C con 4N de NaOH aq . (30 mi). El producto es recogido por filtración para entregar un sólido blanco que se seca a 50°C al alto vacío. d) Éster metílico de ácido [1 -(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-met¡l-1 H-indol-3-il]acético A una solución de agitación de éster metílico de ácido (2-metil-1 H-indol-3-il)-acético (2.0 g , 10.5 mmol) en DMF seco (25 mi) a 0 °C, se añade NaH gota a gota (0.46 g , 1 1 .5 mmol) como una dispersión al 60% en aceite mineral. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1 .5 horas, después se añaden Nal (1 .72 g , 1 1 .5 mmol) y 1 -bromomet¡l-4-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (3.65 g , 1 1 .5 mmol) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua ( 100 mi) y se añade EtOAc (50 mi). Se forma una emulsión que se filtra. Se añade salmuera (20 mi) al filtrado y la fase orgánica se separa y se seca (MgSO4). La evaporación in vacuo se entrega como un aceite café. La purificación por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando 5: 1 iso-hexano: EtOAc, incrementando la polaridad hasta 3: 1 iso-hexano: EtOAc, entrega el producto deseado; [M+H]+ 440. e) Ácido [1 -(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1 H- indol-3-il]-acético A una solución de agitación de éster metílico de ácido [1 -(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético (440 mg, 1 .0 mmol) en 1 : 1 THF: MeOH (20 mi) a temperatura ambiente, se añade 1 N de NaOH aq. (5 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se evapora in vacuo, se diluye con agua (10 mi) y se acidifica a un nivel de pH acídico con 6N de HCl aq. El producto precipitado es recogido por filtración y se recristaliza desde 1 :3 alcohol isopropílíco:agua. El producto se seca al alto vacío a 50°C; [M + HJ+ 426.

Eiemplo 2 Preparación de ácido [5-fluoro-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1 H-i ndol-3-il]-acético a) Éster etílico de ácido (5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il)-acético: Utilizando el procedimiento relatado en US 4302589: A una suspensión de hidrocloruro de 4-fluorofenilhidracina comercialmente disponible ( 1 2.34 g, 78.5 mmol) y ácido levul ínico (7.70 mi, 75.0 mmol), EtOH (95 mi), se añade H2SO4 concentrado (7.5 mi) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo bajo argón durante 22 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua helada (200 mi), se extrae después con diclorometano (100 mi). La fase orgánica se enjuaga con salmuera (100 mi), se seca (MgSO4) y se concentra in vacuo. El aceite café resultante se purifica por cromatografía de columna en gel de sílice eludiéndose con /so-hexano/EtOAc (6: 1 ) para entregar un sólido café claro. La trituración con iso-hexano (4*2 mi) entrega el compuesto principal como un sólido amarillo claro; [M + H]+ 235. b) Éster etílico de ácido [5-fluoro-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1 H-indol-3-il]-acét¡co: A una solución de agitación de éster etílico de ácido (5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il)-acético (1 00 mg, 0.43 mmol) en DMSO seco (2 mi) a temperatura ambiente, se añade hidruro de sodio (26 mg, 0.65 mmol) como una dispersión al 60% en aceite mineral. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añaden 1 -bromometil-4-metanosulfonil-2-trifluorometil-benceno (21 6 mg , 0.68 mmol) (intermediario 1 c) y yoduro de sodio ( 1 02 mg , 0.68 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua (20 mi) y se extrae con EtOAc (20 mi) . La fase orgánica se seca (MgSO4) y se evapora hasta secarse in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía de fase inversa en un cartucho de C 18 isolute ™ , eludiéndose en 0-1 00% de MeCN en agua, utilizando un FlashMaster Personal ™ y GradMaster™ ; [M + H]+ 472. c) Ácido [5-fluoro-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético: A una solución de agitación de éster etílico de ácido [5-fluoro-(4-metanosulfonil-2-trifluorometil-bencil)-2-metil-1 H-indol-3-il]-acético (28 mg , 0.06 mmol) disuelto en THF ( 1 mi) a temperatura ambiente, se añade 2N de LiOH aq. (1 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se particíona entre agua/EtOAc (20 mi). La fase acuosa se separa y acidifica con 1 N de HCl aq con un pH de 4. El producto se extrae en EtOAc (20 mi) , se seca (MgSO4) y evapora in vacuo; [M + H]+ 444.

Eiemplo 3 Preparación de ácido {5-fluoro-2-metil-1 -[4-(morfolin-4-sulfolinil)-bencil]-1 H-indol-3-il}acético a) 4-(4-bromometil-bencenosulfon¡l)-morf olina A una solución de agitación de cloruro de bencenosulfonilo de 4-bromometilo comercialmente disponible (1 .0 g , 3.71 mmol) en diclorometano (8 mi) a 0 °C bajo una atmósfera de argón , se añade trietilamina (0.575 mi, 4.1 mmol), en una porción, seguida por morfolina (0.359 mi, 4.1 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 20 horas, calentándose lentamente a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluye con 2N de HCl aq . (40 mi) y se extrae en diclorometano (20 mi), se seca (MgSO4) y se evapora hasta secarse in vacuo para entregar el compuesto principal. No se detectan iones de masa. b) Ácido {5-fluoro-2-metil-1 -[4-(morfolin-4-sulfonil)-bencil]-1 H-¡ndol-3-il}-acético: A una suspensión de agitación de éster etílico de ácido (5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il)-acético ( 100 g , 0.43 mmol) en DMSO seco (1 mi), se añade NaH (29 mg , 0.73 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 minutos, tras lo cual se añade 4-(4-bromometil-bencenosulfonil)-morfolina (1 36 mg , 0.43 mmol). La mezcla de reacción se diluye con agua (2 mi) y se trata con 1 N de HCl aq con un pH acídico. La mezcla de reacción cruda se purifica por cromatografía de fase inversa en un cartucho C 1 8 isolute ™ (70 g) eludiéndose en 0- 1 00% MeCN en agua utilizando un Flashmaster Personal™ y GradMaster™ ; [M + H]+ 448.

Eiemplo 4 Preparación de ácido {1 -[4-(ciclohexil-metil-sulfamoil)-bencil]-5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il}-acético a) Bromometil-N-cicIohexil-N-metil-bencenosulfonamida : El compuesto principal se prepara análogamente al Ejemplo 3a reemplazando morfolina con N-metilciclohex¡lamina para entregar 4-bromometil-N-cícIohexil-N-metil-bencenosulfonamida; no se detectan iones de masa. b) Ácido {1 -[4-(ciclohexil-met¡l-sulfamo¡l)-bencil]-5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il}-acético A una suspensión de agitación de éster etílico de ácido (5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il)-acético ( 100 g , 0.43 mmol) en DMSO seco ( 1 mi), se añade NaH (29 mg, 0.73 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 5 minutos, tras lo cual se añade 4-bromometil-N-cicIohexíl-N-metil-bencenosulfonamida (1 49 mg , 0.43 mmol). La mezcla de reacción se diluye con agua (1 0 mi) y se trata con 1 N de HCl aq con un pH acídico. El producto se extrae en 1 : 1 EtOAc: Et2O (20 mi) , se enjuaga con salmuera, se seca (MgSO4) y se evapora in vacuo. La mezcla de reacción cruda se pu rifica por H PLC dirigida por MS preparativa para entregar el compuesto principal; [M+H]+ 474.

Eiemplo 5 Preparación de ácido {5-fluoro-2-met¡l-1 -[4-(pirrolidina-1 -sulfonil)-bencil]-1 H-indol-3-il}-acético El compuesto principal se prepara análogamente al Ejemplo 4 al reemplazar N-metilciclohex¡lamina con pirrolidona para entregar ácido {5-fluoro-2-metil-1 -[4-(pirrolidina-1 -sulfonil)-bencil]-1 H-indol-3-il}-acético; [M+H]+ 431 .

Eiemplo 6 Preparación de ácido {1 -[4-(azetidina-1 -sulfonil)-bencil]-5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-M}-acético El compuesto principal se prepara análogamente al Ejemplo 4 al reemplazar N-metilcicIohexilamina con azetidína para entregar ácido {1 -[4-(azetidina-1 -sulfonil)-bencil]-5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-íl}-acético. [M + H]+ 41 7.

Claims (3)

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto de la fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde: D se selecciona independientemente a partir de CR3 y N; R1 y R2 son, independientemente, H , halógeno o d-C8-alquilo, o R1 y R2, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman un grupo C3-C1 5-carbocílico; R3 se selecciona a partir de d-C8-alquilo, halógeno, ciano, hidróxilo, amino, aminoalquilo, amino(dí)alquilo, un grupo C3-C? s-carbocíclico, C?-C8-haloalquilo, d-C8-alcox¡-C?-C8-alq uilo y C I -CB-hidroxialquilo; cada R4 se selecciona a partir de halógeno, d-C8-alquilo, d-C8-haloalquilo, un grupo C3-C1 5-carbocíclico, un grupo C6-C1 5-carbocíclico aromático, nitro, ciano, d-C8-alquilsulfon¡lo, d-C8-alqu?lsulf inilo, C?-C8-alcoxicarbonilo, d-C8-alcoxi, C?-C8-haloalcoxi, carboxi, carboxi-C? -C8-alquilo, amino, C?-C8-alquilan?ino, di(d-C8-alquilo)amíno, SO2NH2, (C?-C8-alquilamino)sulfonilo, di(d-C8-alquil)aminosulfonilo, aminocarbonilo, Ci-Cs-alquilaminocarbonilo, di(C?- C8-alquil)aminocarbonilo y un grupo heterocíclico integrado por 4 a 1 0 miembros; cada R5 se selecciona independientemente a partir de C? -C8-haloalquilo, -SO2-d-C8-alquilo, -SO2-d-C8-haloalquilo, o un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, cuando n es un entero desde 2-3, o R5 se selecciona independientemente a partir de cuando n es 1 ; p5a y p5b se seleccionan independientemente a partir de H , un grupo heterocíclíco integrado por 4 a 14 miembros, un grupo C6-C1 5-carbocíclíco aromático, un grupo C3-C15-carbocíclico, y d -C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integ rado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C? 5-carbocíclico, donde al menos uno de entre R5a o R5b es C?-C8-alquilo sustituido por un grupo heterocíclíco integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-Ci 5-carbocíclico, o R5a y R5 b junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, p5c p5 y p5e se seleccionan independientemente a partir de H, y d -C8-alqu¡lo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, un grupo C6-d5-carbocícl¡co aromático, o un grupo C3-C1 5-carbocíclico, o R5c junto con R5d y R5e junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen y el carbonilo forman un grupo heterocíclico integrado por 5 a 14 miembros; R5f es H , d -C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C?-C8-carbocíclico integrado por 3 a 1 5 átomos; R5g se selecciona a partir de H , y d -C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C1 5-carbocíclico; R5f y R59 junto con el grupo NSO2 al cual se unen forman un grupo heterocíclico integrado por 5 a 14 miembros; R5h y R5' se seleccionan independientemente a partir de H , y d-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C15-carbccíclico, o R5 h y R5i conjuntamente con el grupo NCO al cual se unen forman un heterociclo integrado por 5 a 14 miembros; R5' y R5k se seleccionan independientemente a partir de H , y C?-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C?5-carbocíclico, o R5j y R5k junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros; R5', R5m y R5q se seleccionan independientemente a partir de H , y d-C8-alqu¡lo sustituido opcionalmente por un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros o un grupo C3-C1 5-carbocíclico, o R51 junto con R5m o R5q junto con los átomos de nitrógeno de la aminosulfonamida a la cual se unen forman un grupo C5-d4-heterocíclico; ^) se selecciona a partir de un grupo C -C14-heterocíclíco, un grupo C6-Ci 5-carbocíclico aromático y un grupo C3-C1 5-carbocíclico; R6 es H o d-C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo C3-C15-carbocíclico, o un grupo C3-C1 5-carbocíclico W es un grupo C6-C? 5-carbocíclico aromático o un grupo C4-C14-heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, con la condición de que W no sea benzotiazola; X es un enlace, C?-C8-alquilo sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados a partir de d-C8-alquilo, halo-C? -C8-alquilo, halo, oxo, hidróxilo, amino, aminoalquilo, y emino(dialquilo), (V^-T-ÍV), un grupo heterocíclíco integrado por 4 a 14 miembros, un grupo C6-C1 5-carbocíclico aromático, -SO2-, -CONR7(C, -C8-alquilo)-, o un grupo C3-C15-carbocíclico; Vi es C?-C7-alquilo sustituido opcionalmente por C?-C8- alquilo, halo, oxo, hidróxilo, amino, amino-C?-C8-alquilo, amino(d¡-d -C8-alquilo); V es C0-C7-alquilo sustituido opcionalmente por d -C8-alquilo, halo, oxo, hidróxilo, amino, amino- d-C8-alquilo, amino(di- C C8-alquilo); T es oxígeno o N R7; R7 es H o d-Cs-alquilo; donde cada grupo C3-C? 5-carbocíclico, grupo C3-C?5-carbocíclico aromático y cada grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, a menos que se especifique de otra manera, se sustituye independiente y opcionalmente por uno o más grupos seleccionados a partir de halo, oxo, hídroxi, ciano, amino, nitro, carboxi, C?-C8-alquilo, halo-C?-C8-alquilo, C?-C8-alcoxi, d-C8-alquilcarbonilo, C?-C8-alquilsulfonilo, SO2N H2, (C? -C8-alquilamino)-sulf onilo, di(C?-C8-alquilo)aminosulfonilo, aminocarbonilo, C?-C8-alquilaminocarbon¡lo y di(d -C8-alquilo)amínocarbonilo, un grupo C3-C1 5-carbocíclico, un grupo C6-d s-carbocíclico aromático, un grupo heterocíclico integrado por 4 a 14 miembros, ciano-C?-C8-alquilo, h¡drox¡-d-C8-alquilo, d -C8-haloalquilo, amino-Ci-Cs-alquílo, amino(hidroxi)C?-C8-alquilo y d-C8-alcoxi sustituido opcionalmente por aminocarbonilo; m es un entero desde 0-3; n es un entero desde 1 -3; y p es un entero desde 0-4.

2. Un compuesto de la fórmula (I), donde el compuesto de la fórmula en forma libre o de sal, R4a es H o halógeno; X es -CH2-; W es un grupo C6-C16-carbocíclico aromático; cada R5 se selecciona a partir de d-C8-haloalquilo, y -SO2-d-C8-alquilo, o « Re es donde R5j y R5k junto con el o átomo de nitrógeno al o cual se unen forman un grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 miembros, donde el grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 miembros puede sustituirse opcionalmente por Ci- C8-alquilo, o R5j y R5k se seleccionan independientemente a partir de Ci- C8-alquilo cuando n es 1 , o cuando n es un entero desde 2-3, cada R5 es independiente donde R5j y R5k junto con el átomo de nitrógeno al cual se R" v. ,N. unen forman un grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 S, R5" ° o miembros, donde el grupo heterocíclico integrado por 4 a 6 miembros puede sustituirse opcionalmente por d-C8-alquilo, o R5j y R5k se seleccionan independ ientemente a partir de d-C8-alquilo.

3. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 2, donde el compuesto es de la fórmula (la) donde R4a es H o flúor, R9 es H o C?-C8-haloalqu?lo, y R8 se selecciona a partir de -S02-d-C8-alqu?lo, 4 Un compuesto según la reivindicación 1 , sustancialmente descrito con referencia a cualquiera de los Ejemplos 5 Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como farmacéutico 6 Composiciones farmacéuticos que comprenden un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 7 El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor CRTh2. 8. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un dolor neuropático. 9. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medic amento para el tratamiento de un padecimiento inflamatorio o alérgico, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 10. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , en forma libre o de sal , que comprende los pasos para: (i) (A) para la preparación de compuestos de la fórmula (I), en donde R6 es H , escindir el grupo éster -COOR6 en un compuesto de la fórmula (I), donde R6 es d-C8-alquilo sustituido opcionalmente por C3- C1 5-carboxílíco, o un grupo C3-C1 5-carboxílico, y R1 , R2, R4, R5, D, W, X, m y n son como se definieron con anterioridad ; o (B) para la preparación de compuestos de la fórmula (I), donde R6 es d-C8-alqu¡lo sustituido opcionalmente por un grupo C3-C15-carbocíclico que hace reaccionar un compuesto de la fórmula (I I) donde R6 es d -C8-alquilo sustituido opcionalmente por un grupo C3-C1 5-carbocíclico, o un grupo C3-C1 5-carbocíclico; y R1 , R2, R4, A, D y m son como se definieron con anterioridad con un compuesto de la fórmula (I I I) G - X - W - (R5)n (I I I) donde G es un residuo saliente, por ejemplo, un átomo de halógeno; y R5, W, X y n como se definieron con anterioridad ; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) en forma libre o de sal. RESU MEN Se proporcionan, de acuerdo con la invención, compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal, en donde R1 , R2, R4, R5, R6, D, X, W, m y n son como se describen en la especificación, proceso para prepararlos, y su uso como farmacéuticos.