MX2008007362A - Derivados de quinazolinona trisustituidos como antagonistas vaniloides - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de quinazolinona de la fórmula, en donde los grupos R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son como los definidos en la descripción y en las reivindicaciones, en forma libre o en forma de una sal, a procesos para su preparación y a su uso como productos farmacéuticos, particularmente en el tratamiento de trastornos que son aliviados por la administración de antagonistas de TRPV1.

Description

DERIVADOS DE QUI NAZOLI NON A T RIS USTITU I DOS COMO ANTAGONISTAS VANILOIDES La presente invención se refiere a derivados de quinazolinona como antagonistas vaniloides, á procesos para prepararlos, a su uso como agentes farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de quinazolinona de la Fórmula en donde zm. es un enlace simple o un enlace doble; R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino o di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; o (b) NH2, hidroxi-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-, amino-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, di(trifluorometil)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en dondé la cadena alquilo opcionalmente es sustituida por trifluorometilo, (NC)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- , (R 0-Rn N-)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbonó)-S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, Río y R cada u no, independientemente, es un átomo de H ó un radical alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o u n g rupo -(C = 0)-R2a, en donde R2a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros , directamente unido al anillo quinazolinona o unido a través de u n radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, q ue contiene uno, dos o tres heteroátomos que seleccionan del gru po q ue consiste de N , O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi , ciano, halo, R1 0Rn N-, R9-0-(C = 0)-, -(C=O)-N-R10Rn , =0 y fenilo ; R3 se selecciona del grupo que consiste de (a') un radical fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de radicales halógeno, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -C( = 0)-R3a, en donde R3a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (b') : un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, R9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, Rg-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-0-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, Ri0R N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R10R N-(C=O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R1 0 y R cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de H o u n radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical fenilo no sustituido, fenilo sustituido con u no o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales -(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)-, R10R N-, R10Rn N-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-0-(C=0)-, en donde R9, R1 0 y Rn son como los anteriormente defin idos, o con un radical fenilo sustituido con halo o un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S, y opcionalmente incluyendo otro sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, o fenilo sustituido con tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halo, hidroxilo y alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono ; o un anillo cicloalq uilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, directamente u nidos al anillo quinazolinona o u nido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- y que opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes q ue se seleccionan del grupo que consiste de radicales alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi , ciano, halo, R1 0Rn N- , R9-0-(C = 0)-, -(C = O)-N-R1 0R i 1 , y fenilo; o bencilo, o fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenoxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó fenil-(C=0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, opcionalmente sustituido con u no, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxi, ciano, halo, R 0Rn N-, R9-0-(C=0)-, -(C = 0)-N-R10R 1 1 y fenilo; o un anillo heterocíclico satu rado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona, o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, q ue contiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S , y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono , h idroxi , ciano, halo, R 1 0R N-, R9-0-(C=0)-, -(C = 0)-N-R 0R n , =0 y fenilo; o un anillo fusionado aromático o heterocíclico de 9 ó 1 0 miembros, directamente unido al anillo de quinazolinona o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene cero, uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-0-(C = 0)-, -(C = O)-N-R10R y fenilo; R7 es un radical hidroxi, hidroxi esterificado, hidroxi eterificado, amino, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo en donde R a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, o un grupo en donde R7 es un radical bencilo o feniletilo; y s y R6 cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=0)H- fenilo, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), (alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o (alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (aminoácido)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (dimetilamino)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y R8 es adicionalmente de manera adecuada, un radical cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido con hidroxi, fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi , heteroaril-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hid roxi , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en forma libre o en forma de una sal , a condición de que, en la Fórmula ( I ) , cuando R2 se selecciona del grupo (a) , R3 se selecciona del grupo (b') y cuando R3 se selecciona del grupo (b), R3 se selecciona del grupo (a') y excluyendo los compuestos en los que R7 es un radical hid roxilo y R5 > R6 y Re cada uno, independientemente, son un átomo de hidrógeno y R2 es un radical isopropilo y R3 es un radical piridin-5-ilo sustituido en la posición 2 con Cl ó CN . En un aspecto adicional de la presente invención , también se proporciona un compuesto de la Fórmula (I ) , en donde R2 es un radical fenil-alquiloxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono. Si hay presente cuando menos un átomo de carbono asimétrico en un compuesto de la Fórmula I , tal compuesto puede existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son partes de la presente invención .

Los compuestos de la Fórmula I son útiles como antagonistas vaniloides; es decir, exhiben una actividad antagonista de sustancias vaniloides humanas y, más particularmente, demuestran antagonismo en el receptor TRPVI. Como tales, están indicados en el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales la actividad del receptor vaniloide desempeña una función o está indicada. En los compuestos de la Fórmula I, ciertos sustituyentes pueden ser preferidos, de manera independiente, colectiva o en cualquier combinación o subcombinación, sujeto a la condición anterior. El símbolo zzzz. de preferencia es un doble enlace. En ciertas modalidades, en el compuesto de la Fórmula I, R2 de preferencia puede ser un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo, más preferiblemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En un valor particularmente preferido, R2 es ¡sopropilo. En otras modalidades, R2 de preferencia puede ser NH2 ó alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como isopropenilo. Cuando R2 es un anillo heterocíclico tal como se describió anteriormente, de preferencia es un anillo de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S; un sustituyente preferido para el anillo heterocíclico, es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo; en donde se prefiere que el anillo heterocíclico esté unido al anillo quinazolinona a través de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como propilo, etilo y, más preferiblemente, metilo. Ejemplos de anillos heterocíclicos adecuados incluyen piridina, furanilo, isoxazol, pirrolidona , imidazol , tiofeno, morfolina , pirazina, pirrol, piperidina y tiazol En donde R 2 es u n radical fenil-alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, éste es, de manera adecuada , 1 -benciloxicarbonilaminoetilo. De preferencia , R2 es un radical isopropilo, etilo, tert-butilo, hidroxiisopropilo, dimetilamino ó 2-isopropenilo, especialmente isopropilo. cuando R 3 es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, R9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R 9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R 1 0 R i 1 N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R 1 0 R n N-(C=O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R 9. R -i o y 1 1 cada uno es independientemente un átomo de H o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia puede ser u no de los siguientes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropilo, propilo, metilbutilo; (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, por ejemplo (NC)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como aceton itrilo; ? R9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , por ejemplo R9-0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , tal como hidroxietilo , metoxietilo; R10R N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, por ejemplo Ri 0Ri i N-(alq uMo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como dimetilaminoetilo, metilaminoetilo; R10Ri i N-(C=O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, tal como R 0Rn N-(C=O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , tal como dimetilacetamida ; R9-0-(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)-0-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, tal como R9-0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-0-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como h idroxietoxietilo; (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, tal como (alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-S02-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como metilsulfoniletilo; cuando R3 es un radical fenilo no sustituido o fenilo sustituido de conformidad con lo anterior, de preferencia podría ser uno de los siguientes: fenilo no sustituido; alcoxifenilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alcoxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxifenilo; o fenilo sustituido con halógeno de conformidad con lo anterior, tal como fenilo sustituido con halógeno, por ejemplo cloro, y con R 0Ri i N-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, por ejemplo Ri 0 i i N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como dimetilaminometilo, o fenilo sustituido tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halo, por ejemplo cloro y fluoro; hidroxilo, metoxi , trifluorometilo y metilo; fenilo sustituido con un anillo heterocíclico satu rado o insaturado de 5 ó 6 miembros, que tiene u no, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S, por ejemplo oxazol , o fenilo sustituido con fenilo sustituido con halo, por ejemplo, fluoro-bifenilo; cuando R3 es cicloalquilo tal como se definió anteriormente, de preferencia puede ser uno de los siguientes: cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono directamente unido al anillo quinazolinona , por ejemplo ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono unido al anillo de quinazolinona, a través de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como propilo, isopropilo, etilo o, particularmente, metilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido que tiene por ejemplo un solo sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de -(C=0)OR9, por ejemplo -(C=0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como -(C=0)0-alq uilo de 1 á 4 átomos de carbono, por ejemplo -(C=0)OMe o, particularmente, -(C=0)-OEt; cuando R3 es bencilo o fenil(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenoxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó fenil(C=0)-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, cada uno como los anteriormente definidos, de preferencia podría ser uno de los siguientes: bencilo; bencilo sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi , feniletilo; fenilpropilo; fenil(C = 0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, por ejemplo fenil(C=0)-(alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como -CH2-(C = 0)-Ph ; cuando R3 es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros tal como se definió anteriormente, de preferencia puede ser uno de los siguientes: i) un anillo heterocíclico saturado o insatu rado, de 5 ó 6 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona; ii) un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, unido al anillo quinazolinona a través de un ligando metilo o etilo; iii) un anillo heterocíclico satu rado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona o unido al anillo q uinazolinona a través de un ligando metilo o etilo, que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S; iv) cualquiera de los incisos i ) - i i i ) anteriores, sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de ciano, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como etilo o, particularmente, metilo, halo, por ejemplo fluoro o, particularmente, cloro, halofenilo, por ejemplo fluoro- o, particularmente, clorofenilo; R9-0-(C=0)-, por ejemplo C(0)OMe o, particularmente, C(0)OEt, ó =0 ; v) cualquiera de los incisos i)-iv) anteriores, en donde el anillo heterocíclico satu rado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, se selecciona del grupo que consiste de piridina , furanilo, isoxazol, pirrolidona , imidazol , tiofeno, morfolina, pirazina, pirrol , piperidina y tiazol; cuando R3 es un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros , tal como se describió anteriormente, de preferencia puede ser uno de los siguientes: i) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros, que tiene cero, u no o dos heteroátomos que se seleccionan del grupo q ue consiste de N , O y S; ii) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros, de conformidad con el inciso i) , directamente unido al anillo quinazolinona ; iii) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros, de conformidad con el inciso i) , unido al anillo quinazolinona a través de un ligando metilo o etilo; iv) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros, de conformidad con el inciso ii) o iii) opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halo, por ejemplo fluoro o, de preferencia cloro, o hidroxilo; v) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros, de conformidad con los incisos ii) , iii) o iv) , que se selecciona del grupo que consiste de naftaleno , benzotiazol, benzodioxol y quinolina; y cuando R3 se selecciona del grupo (a') , de preferencia es fenilo sustituido con cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; En donde R3 es u n radical fenilo sustituido, en donde los sustituyentes de preferencia son 4-cloro, 4-cloro-3-fluoro, 4-metilo, 4-metilcarbonilo, 4-yodo, 4-etilo, 4-cloro-2-fluoro, 4-ciano-3-metoxi , 4-cloro-3-hidroxi, 4-cloro-3-propoxi, 4-cloro-3-metoximetilo , 4-cloro-3-hidroximetilo ó 4-ciano. En donde R3 es un radical piridilo sustituido, en donde el piridilo de preferencia está sustituido en la posición 3 y el o los sustituyentes son de preferencia , 2-cloro, 2-bromo-, 2-trifluorometilo, 2-ciano, 2-cloro-3-metilo, 2-cloro-3-hidroxi, 2-ciano-3-metoxi, 2,3-dicloro, 2-trifluorometil-3-metilo, 2-trifluorometil-3-metox¡ , 2-ciano-3- metilo, 2-cloro-3-yodo ó 2-metilo. De preferencia, R3 es un radical fenilo, piridilo o pirimidilo, en donde cada anillo está sustituido con uno o dos radicales halo , trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o hidroxilo, o R3 es un radical indazolilo ó 1 -oxo-indan-5-ilo. R5 de preferencia es un átomo de hidrógeno o un radical hidroxilo, más preferiblemente, un átomo de hidrógeno. R6 de preferencia es un átomo de hidrógeno o un radical hid roxilo, más preferiblemente, un átomo de hid rógeno. R7 preferiblemente es un radical hidroxilo o amino, más preferiblemente, hidroxilo. R8 de manera adecuada es un átomo de , hidrógeno, u n radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=0)H , fenilo, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxic rbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alq uilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (amino)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (dimetilamino)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono)-alcox¡ de 1 a 6 átomos de carbono. R8 también es, de manera adecuada , un átomo de hidrógeno, - un radical fenilo, - un radical alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hid roxi , por ejemplo, 1 -hidroxipropilo, 1 -hidroxietilo, 1 -hidroxi-2-metilpropilo, 1 -hidroxibutilo, 1 -hid roxi-2-metilpropilo, 1 -hidroxi-2 ,2-dimetilpropilo, hidroximetilo ó 1 -hidroxi-1 -metiletilo, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hid roxi , en donde el radical cicloalquilo se selecciona de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo, y en donde el radical alq uilo sustituido con hid roxilo, de manera adecuada , es 1 -hid roximetilo , fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi , por ejemplo 1 -hidroxifeniletilo ó 1 -hid roxibencilo, heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, por ejemplo 1 -hid roxi-2- ó 3-pi rid i Imetilo , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo o metilcarbonilo, - alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoxietoxi, o heteroarilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por , ejemplo 2-piridilmetilo. R8, más preferiblemente, es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi , por ejemplo hid roximetilo, 1 -hidroxietilo ó 1 -hidroxipropilo. El término "alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota u n radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada ; y el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada ; por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o ferf-butilo. El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" denota un radical alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada , por ejemplo etenilo, n-propenilo o isopropenilo. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" denota un radical alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada , por ejemplo metoxi, etoxi , n-propoxi o isopropoxi. El término "halo" denota un átomo de halógeno, el cual puede ser I , Br, Cl ó F. El término "hidroxi esterificado" denota un radical aciloxi , de preferencia alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono. El término "hidroxi eterificado" denota un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono . El término "heteroarilo" denota un anillo aromático de 5-6 miembros q ue comprende uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre en el anillo, conforme sea apropiado, por ejemplo piridilo o pirimidilo. Los compuestos de quinazolinona de la presente invención existen en forma libre o en forma de sal. Debe entenderse que la invención incluye los compuestos de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de sal. De conformidad con un aspecto alternativo, se proporciona un proceso para preparar un compuesto intermediario de la Fórmula (I I) , en donde Ri es un átomo de H o un grupo protector adecuado, y en donde R2 es como el que se describe más adelante.

Los compuestos de la Fórmula (I I ) son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención o de compuestos descritos en la Publicación I nternacional de Patente WO 20051 2051 0, cuyos compuestos se incorporan en la presente, para el beneficio de esta invención , en su totalidad . Un compuesto de la Fórmula (I I) se puede preparar a partir de u n compuesto de la Fórmula (I I I) en donde R-, es un grupo protector adecuado, mediante una serie de etapas de oxidación y reducción / acilación, que se ilustran en el Esquema de reacción 1. Esquema de Reacción 1 La Publicación Internacional de Patente WO 2005120510, describe la síntesis de compuestos de la Fórmula (II) en donde Ri es un átomo de H, a partir de compuestos de la Fórmula (III) en donde R-, es un átomo de H, mediante los métodos anteriormente descritos. Los inventores encontraron que el rendimiento global de producción del compuesto de la Fórmula (II), se mejora cuando el compuesto de la Fórmula ( I I) es protegido en la posición OH , por u n grupo protector adecuado. Los g rupos protectores adecuados incluyen aquéllos que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo bencilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo metoximetilo o metoxietoximetilo, aralcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo benciloximetilo, trialq u ilsililalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos ! de carbono, tetrahidropiranilo, trialquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo triisopropilsililo o t-butildimetilsililo, o diaril-alq u ilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo t-butildifenilsililo. Un compuesto de la Fórmula (I I I) se puede preparar a partir del correspondiente compuesto en donde Ri es u n átomo de H , mediante los métodos de protección estándar. ! j Con referencia al Esquema de reacción , la etapa de oxidación se puede llevar a cabo directamente en el grupo metilo, o en un derivado dialquilaminovinilo. La oxidación se puede efectuar con cualquier reactivo de oxidación adecuado, por ejemplo KM n04, bajo las condiciones estándar. El derivado dialquilaminovinilo se puede preparar a partir del correspondiente derivado metilo, mediante u n tratamiento con el reactivo de Bredéreck (t-butoxi-bis(dimetilamino)-metano) , bajo las condiciones estándar. La etapa de reducción se puede efectuar con cualq uier agente reductor adecuado, por ejemplo un metal , tal como fierro, zinc o estaño, bajo condiciones normales, y la acilación se puede efectuar con cualquier agente acilante adecuado, por ejemplo R2COCI , bajo las condiciones estándar. U n compuesto de la Fórmula (I I) en donde Ri es un átomo de H , se puede preparar a partir de una forma protegida de un compuesto de la Fórmula (I I) , mediante métodos de desprotección estándar conocidos por los técnicos en la materia . Alternativamente, la forma protegida de un compuesto de la Fórmula (I I) se puede llevar a la siguiente etapa para preparar compuestos de la invención o sin desprotección , seguido por la desprotección como etapa final . Entonces, se proporciona un proceso para la manufactura de u n compuesto de la Fórmula (I I) , en donde R es un átomo de H o un g rupo protector adecuado y R2 se selecciona del grupo q ue consiste de (a) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alq uil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino o di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; o (b) N H2, hidroxi-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-, amino-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alq uenilo de 2 a 6 átomos de carbono, di-(trifluorometil)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-0-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde la cadena alq uilo opcionalmente está sustituida con trifluorometilo, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (R 0R N-)-alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-(alq uil de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R 0 y R cada uno , independientemente, es un átomo de H o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del g rupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -(C=0)-R2a, en donde R2a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico de 5; 6 ó 7 miembros, saturado o insaturado, directamente unido al anillo de quinazolinona, o unido a través de un radical -alquil de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del g rupo que consiste de N , O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes q ue se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10Rn N-, R9-0-(C = 0)-, -(C=O)-N-R1 0Rn , =0 y fenilo; a partir de un compuesto de la Fórmula (I I I) , mediante una de las siguientes etapas secuenciales: a) oxidación utilizando un agente oxidante adecuado, reducción utilizando un agente reductor adecuado y acilación con un agente de acilación adecuado; o b) red ucción utilizando un agente reductor adecuado, acilación con un agente de acilación adecuado, y oxidación utilizando un agente oxidante adecuado; o c) transformación del grupo metilo en un g rupo dialquilaminovinilo, utilizando un agente adecuado; oxidación utilizando un agente oxidante adecuado, reducción utilizando un agente reductor adecuado y acilación con un agente de acilación adecuado; o d) reducción utilizando un agente reductor adecuado; acilación con un agente de acilación adecuado, transformación del grupo metilo en un grupo dialquilaminovinilo, utilizando un agente adecuado; y oxidación utilizando un agente oxidante adecuado, seguido por la desprotección opcional del grupo protector, bajo las condiciones estándar. La presente invención también proporciona procesos para preparar compuestos de la Fórmula (I), tal como se definió anteriormente, de la manera ilustrada en los siguientes Esquemas de reacción. El siguiente Esquema de reacción 2, es aplicable para la manufactura de una amplia variedad de compuestos de la invención, pero está ejemplificado con compuestos en donde R2 es isopropilo, Rs, Re y Re cada uno son hidrógeno, y R7 es hidroxilo. Esquema de reacción 2 El siguiente Esquema de reacción 3 es aplicable para la manufactura de una amplia gama de compuestos de la invención, pero está ejemplificado con compuestos en donde R3 es clorofenilo, R 5 , F<6 y Re cada uno son hid rógeno y R7 es hidroxilo. Esquema de reacción 3 Otros compuestos de la Fórmula I se pueden preparar de manera análoga a la anterior. El siguiente Esquema de reacción 4 es aplicable para la manufactura de u na amplia variedad de compuestos, pero está ejemplificado con compuestos en donde R3 es un radical fenilo sustituido con R, R5, R6 y R8, en donde cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno y R7 es hidroxilo.

Esquema de reacción 4 El siguiente Esquema de reacción 5 es aplicable para la manufactura de una amplia gama de compuestos de la invención , pero está ejemplificado con compuestos en donde R3 es un radical fenilo sustituido con R , R5, R6 y Re, de los cuales cada u no es hidrógeno y R7 es hidroxilo. Quinazolinonas R2 N-sustituidas y R3 sustituidas.

Esquema de reacción 5 El Esquema de reacción 6 es aplicable a una amplia variedad de sustituyentes, pero está ejemplificado con compuestos en donde R3 es un radical fenilo sustituido con R, R5, R6 y Rs, de los cuales cada uno es hidrógeno y R7 es hidroxilo, para ilustrar la í síntesis de las quinazolinonas sustituidas en R2 y R3: Esquema de reacción 6 El Esquema de reacción 7 es aplicable a una amplia variedad de sustituyentes, pero está ejemplificado con compuestos en donde R3 es un radical fenilo sustituido con R, R5, R6 y Re, de los cuales cada uno es un átomo de hidrógeno y R7 es hidroxilo, para ilustrar la síntesis de quinazolinonas sustituidas en R2 y R3: Esquema de reacción 7 El Esquema de reacción 8 es aplicable a u na amplia variedad de sustituyentes, pero está ejemplificado con compuestos en donde R3 es un radical fenilo sustituido con R , R5 y R6, de los cuales cada uno es hidrógeno y R7 es hidroxilo, para ilustrar la síntesis de quinazolinonas sustituidas en R2, R3 y Esquema de reacción 8 Después de la reacción , las etapas incluyen la reducción del aldeh ido o la reducción con un reactivo organometálico. El compuesto hid roxialquil- o hid roxiaril-, posteriormente, se puede oxidar o reducir. El esquema de reacción 9 es aplicable a una amplia variedad de sustituyentes, pero está ejemplificado con compuestos en donde R3 es fenilo sustituido con R , R5 y R6, de lós cuales cada uno es un átomo de hidrógeno y R7 es u n radical hidroxilo, para ilustrar la síntesis de quinazolinonas sustituidas en R2 , R3 y Ra : Esquema de reacción 9 Los pasos subsiguientes a la reacción utilizando el compuesto 8-yodo-, incluyen reacciones de acoplamiento cruzado mediadas con palad io. El procesamiento de las mezclas de reacción de acuerdo con los procesos anteriores y la purificación de los compuestos así obtenidos, se pueden llevar a cabo de conformidad con los procedimientos conocidos. Se pueden producir sales de adición ácida a partir de las bases libres, de una manera conocida, y viceversa. Los compuestos de la Fórmula ( I) en forma ópticamente pura , se pueden obtener a partir de los correspondientes racematos, de conformidad con procedimientos conocidos, por ejemplo CLAR con matriz quiral . Alternativamente, se pueden utilizar materias primas ópticamente pu ras. Las mezclas estereoisoméricas , por ejemplo mezclas de diastereoisómeros, se pueden separar en sus correspond ientes isómeros, de una manera ya conocida por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoispméricas, por j ejemplo se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales, por cristalización fraccionada , cromatografía, distribución en disolventes y procedimientos similares. Esta separación se puede llevar a cabo a nivel de un compuesto de materia prima , o en un compuesto de la Fórmula (I) mismo. Los enantiómeros se pueden separar mediante la formación de sales diastereoisoméricas, por ejemplo mediante la formación de sales con un; ácido quiral enantioméricamente puro, o mediante cromatografía, por ejemplo por CLAR , utilizando sustratos cromatográficos con ligandos q uirales. En cualquier etapa de proceso adicional , llevada a cabo de la manera deseada, puede haber presentes g rupos funcionales de los compuestos de materia prima , que no deben tomar parte en la reacción , y que pueden encontrarse en forma no protegida o pueden ser protegidos, por ejemplo mediante uno o más de los grupos protectores que se mencionan más adelante. Los grupos protectores, posteriormente, son removidos parcial o completamente, de conformidad con alguno de los métodos q ue se describen en la presente. Los grupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deberán proteger a los grupos funcionales deseados, contra reacciones secundarias no deseadas. Es una característica de los grupos protectores, que se eliminen rápidamente; es decir, sin reacciones secu ndarias no deseadas, para ser removidos, típicamente por solvólisis, red ucción , fotolisis o también por actividad enzimática , por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y no están presentes en los productos terminados. Los técnicos en la materia saben o pueden establecer con facilidad , qué grupos protectores son adecuados para las reacciones anteriormente mencionadas y las que se mencionarán más adelante. La protección de tales g rupos funcionales con g rupos protectores, los grupos protectores mismos y sus reacciones de remoción , se describen , por ejemplo, en documentos de referencia estándar, tal como J.F.W. McOmie, Protective Groüps in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volumen 3, E. Gross y J. Meienhofer, Eds., Academic Press, Londres y NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stutgart (1974); H.D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); y Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag.; Stuttgart (1974). Todas las etapas de proceso aquí descritas, se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia o, normalmente, en presencia de disolventes o diluyentes, de preferencia éstos son inertes a los reactivos utilizados y son capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en forma H + , dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -100 a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80 a aproximadamente 150°C, por ejemplo a una temperatu ra de -80 a 60°C , a temperatura ambiente, a u na temperatu ra de -20 a 40°C , o a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión , y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Otro aspecto de la presente invención se refiere al hecho de que los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad farmacológica benéfica y, por lo tanto, son útiles como prod uctos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la Fórmula (I) exhiben actividad antagonista vaniloide en seres humanos. Más particularmente, los compuestos de la Fórmula (I ) son activos en el receptor TRPVI tal como lo demuestra su capacidad de inhibir la capsaiciria y/o dismin uir la activación por pH del canal iónico TRPVI , de la siguiente manera: Se cultivaron células de Ovario de Hámster Chino-K1 (CHO-K1 ) , transfectadas para expresar el receptor TRPV1 ya sea de seres humanos, e rata o de cobayo, en Medio Esencial M ínimo (M EM) medio alfa, sin suplemento con nucleósidos, con suero fetal bovino (al 1 0%) , L-glutamina 2 mM , 1 00 U I/m L de penicilina , 1 00 pg/mL de estreptomicina y 350-700 pg/mL de geneticina. Todos los reactivos fueron proporcionados por I nvitrogen . Las células se cultivaron en matraces T-1 75 ó en placas trasparentes de 96 ó 384 pozos y se mantuvieron a 37°C en una incubadora con 90% de humedad , con una atmósfera de 5% de C02 y 95% de aire. Las células se pasaban dos veces a la semana y, para la experimentación , las células se cosecharon a aproximadamente 80% de confluencia y se inocularon en las placas a razón de 35,000-40,000 células por pozo, en 1 00 p ide medio, y se cultivaron durante una noche. Ensayo de movilización con calcio El día del ensayo, se aspira el medio y las células se lavan con N-2-(hidroxietilpiperazina-N'-[2-ácido etansulfónico] (H EPES) 1 0 mM , amortiguado con solución Salina Balanceada de Hank (SSBH) , pH 7.4. Después, las células se incuban con un colorante de unión a calcio sensible a fluorescencia, típicamente fluo-4/?? (de Molecular Probes), preparado en HEPES amortiguado con SSBH , conteniendo pluronic F-1 27 con o sin probenecid . Para el ensayo de pH , se omite el H EPES y el pH de la SSBH se ajusta a 7.4. Después de lavar, las células se incuban con los compuestos de prueba (preparados en SSBH , pH 7.4) , por duplicado. El receptor TRPV1 se estimu la mediante la adición de capsaicina a una concentración aproximada CE8o, o una solución con pH bajo amortiguado [ácido 2-[N-morfolino]-etansulfónico (M ES) 60 m M , en SSBH], para obtener un pH final de 5.5. Las respuestas celulares se monitorean en un lector de placas fluorescentes, típicamente un equipo Molecular Devices Flexstation . La respuesta en presencia del antagonista , se calcula como porcentaje de la respuesta control a capsaicina o al pH bajo, y se gráfica contra la concentración del antagonista. Los valores de Cl50 (concentraciones de antagonista que inhiben las respuestas del pH 5.5 ó de la capsaicina en un 50%), se estiman mediante un análisis de regresión no lineal, a curvas sigmoideas-log ísticas. Estos valores se promedian (media y error estándar de la media) para al menos tres experimentos independientes. U n ejemplo específico de un ensayo de movilización con calcio, es el sig uiente: El d ía del ensayo con capsaicina, el medio se aspira y las células se lavan con 1 00 µ?_ de N-2-(h idroxietilpiperazina-N'-[2-ácido etansulfónico] (H EPES) 1 0 mM , amortiguado con solución Salina Balanceada de Hank (SSBH) , pH 7.4. Después, las células se incuban durante 40-60 minutos con el colorante de un ión a calcio fluo-4/?? 2.3 µ? (de Molecular Probes) , preparado en HEPES amortiguado con SSBH , conteniendo 0.01 % de pluronic F-1 27 y probenecid 2 mM . Para el ensayo de pH , se omite el H EPES y el pH de la SSBH se ajusta a 7.4. Después de lavar dos veces con 1 00 µ ?_ de solución reguladora de ensayo, las células se incubaron du rante 1 0 minutos con 1 00 µ?_ de los compuestos de prueba (preparados en SSBH , pH 7.4) , por duplicado. La placa posteriormente se colocó en un aparato Molecular Devices Flexstation . El receptor TRPV1 se estimuló mediante la aplicación ya sea de capsaicina o bien , de un pH bajo. Para probar el efecto de los compuestos con respecto a u n posible antagonismo, se utilizó capsaicina a una concentración aproximada CE8o de 0.05 µ? . Para los experimentos de pH , se agregó una solución amortiguada de pH bajo [ácido 2-[N-morfolino]-etansulfónico (M ES) 60 mM en SSBH] a los pozos del ensayo, para producir un pH final de 5.5. Para determinar los valores de Cl50 antagonista (concentraciones del antagonista que inhibe la respuesta ya sea al pH 5.5 ó bien a la capsaicina , en un 50%) , se midieron cuando menos 10 concentraciones antagonistas, por duplicado. La respuesta en presencia del antagonista, se calculó como porcentaje de la respuesta control a la capsaicina o al pH bajo, y se gráfico contra la concentración de antagonista . La Cl50 se estimó mediante un análisis de reg resión no lineal, a curvas sigmoideas-log ísticas, con el software Activity-Base (v 5.0.1 0) o el software M icrocal Origina (v 7.03). Estos valores se promediaron (media y error estándar de la media) para cuando menos tres experimentos independientes. Los agentes de la invención son útiles en la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales la activación del VR 1 humano desempeña una función o está implicada, y por lo tanto es susceptible al tratamiento mediante la modulación (preferiblemente antagonismo) de los receptores VR 1 . Algunos trastornos incluyen , en particular, el dolor agudo o crónico de origen somático o visceral , enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, incontinencia u rinaria o hiperactividad de la vejiga , enfermedades inflamatorias de la piel, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal , diabetes, obesidad y enfermedad relacionadas con la obesidad , trastornos psiquiátricos y tratamiento de las consecuencias a la exposición a antagonistas VR 1 . Los agentes de la invención son particularmente útiles en el tratamiento o prevención del dolor crónico con un componente inflamatorio, tal como la artritis reumatoide; dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis); dolor posquirúrgico io traumático, incluyendo el dolor dental, por ejemplo después de una extracción de un tercer molar, dolor posterior a la mastectomía y dolor asociado con esguinces o fracturas; dolor músculo-esquelético tal como fibromialgia; síndromes de dolor miofascial; cefalea, incluyendo migraña, cefalea por tensión aguda o crónica, cefaléa en racimos, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar; dolor de oído; dolor por episiotomía; dolor por quemaduras y especialmente hiperalgesia primaria asociada con ellas; dolor profundo y visceral, tal como el dolor cardiaco, dolor muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor ginecológico, tal como dismenorrea, y dolor de parto; hemorroides; dolor asociado con el tracto urogenital, tal como cistitis y vulvadinia; dolor crónico asociado con lesiones nerviosas y/o enfermedades que afectan al sistema nervioso, tal como dolor neuropático asociado con le neuralgia posherpética, neuropatía diabética, neuropatía inducida por i quimioterapia, amputaciones ("dolor de miembro fantasma"), pellizcamiento de nervios y avulsiones del plexo braquial, dolor de la espalda baja, ciática y espondilitis anquilosante, distrofia simpática' refleja y otras lesiones nerviosas crónicas; síndromes de dolor regional complejo; glosodinia o síndrome de boca quemada; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor causado por daños en la columna vertebral o I en el tallo cerebral, esclerosis múltiple o apoplejía, ¡gota, dolor de cicatrización, dolor asociado con carcinomas, a menudo referido como dolor de cáncer; dolor asociado con neuropatía inducida por virus (por ejemplo VI H), abuso de alcohol y narcóticos , dolor y otros síntomas asociados con quemaduras solares o por rayos UV, exposición a agonistas de VR1 (por ejemplo, capsaicina , ácido, gas lacrimógeno, calor nocivo o rocío de pimienta) , picadu ras o morded uras de serpientes, arañas o insectos, y picadu ras de medusas. Los trastornos gastrointestinales por ser tratados de conformidad con la invención , incluyen aquéllos asociados con la hipersensibilidad gastrointestinal, dolor visceral y/o respuestas motoras alteradas (incluyendo la secreción de electrólitos/agua) , tal como trastornos de la función intestinal y trastornos funcionales gastrointestinales, incluyendo el síndrome de intestino irritable (S U) , dispepsia funcional , pirosis, enfermedad de reflujo no erosivo, pseudoobstrucción intestinal, hinchazón abdominal funcional y dolor abdominal funcional ; otros trastornos asociados con la hipersensibilidad visceral, incluyendo la enfermedad de reflujo gastroesofágico y la emesis, esofagitis, dolor visceral posoperatorio, íleon posoperatorio, espasmos de músculo liso visceral , colitis ulcerativa, enfermedad de Croh n , úlceras, estreñimiento crónico, diarrea , saciedad temprana, dolor epigástrico, náusea, vómito, regurgitación , incontinencia anal , urgencia fecal e hipersensibilidad rectal , gastroparesis, por ejemplo gastroparesis diabética, pancreatitis y enfermedad de Hirschsprung . La incontinencia u rinaria ("I U") o la vejiga hiperactiva por ser tratadas de conformidad con la invención , son términos amplios que abarcan un rango de trastornos y síntomas, incluyendo la I U urgente, I U por estrés, I U u rgente/por estrés mixta, I U neurogénica , hiperreflexia del detrusor de la vejiga (hiperactividad neurogénica del detrusor) , inestabilidad del detrusor (hiperactividad idiopática del detrusor), disminución del rendimiento de la vejiga , debilidad del esfínter u retral, obstrucción de la salida urinaria , cistitis intersticial , nefritis, uveítis, urgencia sensorial , urgencia motora, nocturia y dolor visceral relacionado con la vejiga . Los agentes de la invención también son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades hiperreactivas, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo el asma , enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (EPOC o EOVR) , síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) , bronquitis crónica , pneumoconiosis, por ejemplo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis; rinitis, incluyendo rinitis alérgica, tal como rinitis estacional y perenne, y rinitis no alérgica ; tos, ya sea idiopática o asociada con enfermedades respiratorias tales como la EPOC , asma, fibrosis qu ística, cáncer o alteraciones gastrointestinales, tales como reflujo gastroesofágico. Los agentes de la invención también pueden tener un beneficio terapéutico en trastornos inflamatorios de la piel , por ejemplo psoriasis y eczema, o prurito de origen no específico; dermatitis por contacto e hipersensibilidad ; enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, incluyendo la enfermedad de Crohn , colitis ulcerativa y el Síndrome de Guillain-Barré; sensibilidad múltiples sustancias qu ímicas, enfermedades neurológicas como la ansiedad , trastornos de pánico, depresión , esquizofrenia , enfermedades cognitivas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer; pérdida de cabello; diabetes; obesidad y enfermedades relacionadas con la obesidad ; como antiespasmódicos, por ejemplo para el tratamiento de espasmos del tracto gastrointestinal o del útero; para el tratamiento del choque séptico, por ejemplo como antihipovolémico y/o agentes hipotensores; edema cerebral . Para las indicaciones anteriormente mencionadas , la dosis apropiada, por supuesto, dependerá de, por ejemplo, el compuesto empleado, el huésped , la vía de administración y la naturaleza y gravedad del trastorno que está siendo tratado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en animales a u na dosis diaria de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 1 50, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos grandes, por ejemplo seres humanos, una dosis diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5,000, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la Fórmula (I) , convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces a día, o en forma de liberación sostenida . Los agentes de la invención se pueden administrar in vivo, ya sea solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo agentes efectivos en el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales la activación de VR1 humano desempeña una función o está implicada. Una combinación adecuada consiste de un compuesto de la presente invención, con un compuesto que se selecciona de la clase o de entre miembros de la siguiente lista: antagonistas de dopamina D2, por ejemplo domperidona, metoclopramida e itoprida; agonistas del receptor 5HT4, por ejemplo cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod y compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 2005068461 (de Aryx), por ejemplo AT-7505, Patente Norteamericana US 2005228014 y Publicación Internacional de Patente WO 2005080389 (de Theravance), por ejemplo TDI-2749, Patentes Norteamericanas US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901; Publicaciones Internacionales de Patente WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, WO 2006090279, Patente Norteamericana US 2005277671 ^ Publicaciones Internacionales de Patente WO 2005092882, WO 2005073222, Patentes Japonesas JP 2005104896, JP 2005082508, Publicación Internacional de Patente WO 2005021539, Patentes Japonesas JP 2004277319, JP 2004277318, Publicación Internacional de Patente WO 2004026869 y Patente Europea 1362857; agonistas 5HT3, por ejemplo pumosetrag; antagonistas del receptor CCKA, por ejemplo loxiglumida y dexloxiglumida; agonistas del receptor de motilina, por ejemplo motilina, atilmotilina, eritromicina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187 y compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 2005060693; antagonistas del opioide µ, por ejemplo alvimopan y metilnaltrexona; agonistas opioides, por ejemplo asimadolina, loperamida y codeína; antagonistas del receptor CRF-1, por ejemplo GSK876008 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2004069257, WO 9940089; Patente Norteamericana US 6844351, Publicaciones Internacionales de Patente WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WÓ 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958; Patente Norteamericana US 20060211710 y Publicación Internacional de Patente WO 2006108698; antagonistas del receptor de glutamato, por ejemplo AZD9272 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 y WO 2005030723; antagonistas del receptor de neurocinina, por ejemplo casopitant, nepadutrent, saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 y compuestos descritos en la Patente Europea EP 96-810237; antagonistas del receptor 5HT3, por ejemplo, alosetron, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, granisetron, tropisetron y DDP225; antagonistas de histamina H2, por ejemplo famotidina, cimetidina, ranitidina y nizatidina; antagonistas de histamina H4, por ejemplo JNJ7777120, JNJ10191584 y compuestos descritos en la Patente Norteamericana US 2006111416; Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239; Patentes Norteamericanas US 2005070550, US 2005070527 y Patente Europea EP 1505064; inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, tentoprazol, pantoprazol, esomeprazol, revaprazan, soraprazan y AGN201904; activadores del canal de cloro, por ejemplo lubiprostona; activadores de la guanilato ciclasa, por ejemplo linaclotida; antagonistas muscarínicos, por ejemplo darifenacina, solifenacina, atropina, dicicloverina, butilbromuro de hicosina, propantelina, oxibutinina, bromuro de cimetropio, bromuro de pinaverio y bromuro de otilonio; antiespasmódicos, por ejemplo mebeverina, tiroopramida, alverina y aceite de yerbabuena; laxantes estimulantes, por ejemplo bisacodil; laxantes osmóticos, por ejemplo carbón activado con sorbitol, lactulosa, hidróxido de magnesio, y solución salina reguladora de fosfatos; ablandadores fecales, por ejemplo concentrado de senna, parafina líquida y aceite de cacahuate; i ? absorbentes y suplementos de fibra , por ejemplo laxantes de fibra entera , tales como el salvado, metilcelulosa, cáscara de ispaghula y sterculia ; ! antiácidos, por ejemplo aluminio, magnesio y antiácidos de calcio, simeticona y preparaciones que contienen alginato; relajantes gastrointestinales, por ejemplo resina de colestiramina ; ! compuestos de bismuto, por ejemplo subsalicilato de bismuto; ' antagonistas del receptor vaniloide, por ejemplo I compuestos descritos en las Publicaciones I nternacionales de i Patente WO 2002076946, WO 2004033435, WO 20051 21 1 1 6 y WO 20051 2051 0; I i anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina, oxicarbamazepina, lamotrigina, gabapentina y pregabalina ; I fármacos antünflamatorios no esteroides ¡ (FAI N Es), por ejemplo aspirina, acetaminofén , ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, indometacina , piroxicam, ketoprofenp , sulindac y diflunisal ; inhibidores de COX-2 , por ejemplo celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, etoricoxib y compuestos descritos en la Publicación I nternacional de Patente WO 2004048314; ! opiatos, por ejemplo morfina, buprenorfina, diamorfina , dihidrocodeína, fentanilo y petidina; ¡ I moduladores de GABA , por ejemplo baclofén racémico y (R)-baclofen, AZD3355, XP19986 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006001750 y WO 2004000856; ligandos del receptor CB, por ejemplo compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2002042248 y WO 2003066603; bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo ziconotida, AG10-003, PD-217014 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006038594, WO 2006030211 y WO 2005068448; bloqueadores del canal de sodio, por ejemplo lamotrigina y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006023757, WO 2005097136; Patente Japonesa JP 2005206590 y Publicación Internacional de Patente WO 2005047270; antidepresivos tricíclicos, por ejemplo clomipramina, amoxapina, nortriptilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina y protiptilina; inhibidores de la reincorporación selectiva de serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, citaprolam, sertalina, fluvoxamina, duloxetina; agentes ansiolíticos, por ejemplo milnacipran, tianeptina, MCI-225 y dextofisopam; antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC), por ejemplo olcegepant y cizolirtina; antagonistas de 5HT1 d, por ejemplo almotriptán , eletriptán , frovatriptán , naratriptán , rizatriptán , sumatriptán y zolmatriptán ; y antagonistas del receptor de bradiquinina, por ejemplo compuestos descritos en las Publicaciones I nternacionales de Patente WO 20000751 07, WO 2002092556 y WO 20050851 298. Las composiciones farmacéuticas para administración por separado de los componentes de la combinación y para la administración en una combinación fija, por ejemplo , una sola composición galénica que comprende cuando menos una combinación de dos componentes, de conformidad con la presente invención , se pueden preparar de una manera ya conocida y las composiciones adecuadas para administración enteral, por ejemplo oral o rectal, y administración parenteral a mamíferos, incluyendo seres huma nos, comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente farmacológicamente activo por sí solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para administración enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas contienen , por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99.9% , ide preferencia de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para terapia de combinación para administración enteral o parenteral , por ejemplo son aquéllas en formas farmacéuticas de dosis unitaria , tales como tabletas, incluyendo tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, supositorios y ampolletas. Éstos se preparan de una manera ya conocida, por ejemplo, por los procesos convencionales de mezclado, granulación , revestimiento con azúcar, disolución o liofilización . Se observará q ue el contenido unitario de un componente contenido en una combinación , en una dosis individual de cada forma farmacéutica , no necesita constituir por sí mismo u na cantidad efectiva, ya q ue la cantidad efectiva necesaria puede ser alcanzada mediante la administración de una plu ralidad de dosis unitarias. Otro aspecto de la presenté invención , involucra nuevas composiciones que comprenden un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la Fórmula ( I) , en forma libre o en forma de u na sal . De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona: (1 ) un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de sal, para utilizarse como bloqueador del receptor van iloide, por ejemplo para emplearse en cualquiera de las indicaciones particulares anteriormente establecidas; (2) un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o de sal, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el cual el receptor vaniloide desempeñe una función o esté implicado; (3) un método para el tratamiento de cualq uier indicación particular de las establecidas anteriormente, en un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I ) en forma libre o en forma de sal ; (4) un método para el tratamiento o prevención de u na enfermedad o trastorno, en el cual el receptor vaniloide desempeña una función o está implicado, en donde el método comprende administrarle a u n mam ífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de u n compuesto de la Fórmula (I) , en forma libre o en forma de sal ; (5) el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de una sal , para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno en el cual la actividad del receptor vaniloide desempeñe una fu nción o esté implicada ; (6) un método como el establecido anteriormente, que comprende la coadmnistración , por ejemplo concomitante o en secuencia , de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor vaniloide , por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I), en forma libre o en forma de una sal, y una seg unda sustancia medicamentosa, en donde la segu nda sustancia medicamentosa , por ejemplo, se utiliza en cualquiera de las indicaciones particu lares anteriormente establecidas; (7) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de una sal , y una segunda sustancia medicamentosa, en donde la segunda sustancia medicamentosa se utiliza, por ejemplo, en cualquiera de las indicaciones particulares anteriormente establecidas. En los Ejemplos que se presentan a continuación , los cuales no pretenden limitar de ninguna manera los alcances de la presente invención , se utilizaron las siguientes abreviaturas: La invención se ilustra mediante los sig uientes Ejemplos. Los siguientes Ejemplos se prepararon utilizando el proceso descrito en la presente.

Abreviaturas 2-íerí-butilimino-2-dietilam¡no-1 ,3- BEMP dimetilperhidro-1 ,3,2-diaza foforina; BOP-CI - cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico; n-BuL¡ - n-butillitio; t-BuOH - t-butanol; t-BuOK - ferf-butóxido de potasio; DBU - 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno; DC - diclorometano; DMAP - 4-dimetilaminopiridina; DMF -dimetilformamida; DMSO - dimetilsulfóxido; DPPP - 1,3-bis(difenilfosfina)propano; EtOAc - acetato de etilo; EtOH - etanol; Et20 - éter dietílico; Et3SiH - trietilsilanó; HMDS hexamedildisilazano; HOBt - 1 -hidroxibenzotriazol monohidratado; CLAR - Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento; AIP - alcohol isopropílico; MeOH - metanol; NEt3 - trietilamina; PS-EDCI -clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida soportado en polímero; TFA - ácido trifluoroacético; THF - tetrahidrofurano; TIPSCI - cloruro de tripropilsililo. Preparación de Ejemplos Específicos - Condiciones experimentales generales Se registró la CLEM en un sistema Agilent 1100 LC, con una columna analítica Phenomenex Gemini C18 3.0 x 50 mm, 3 µ?, eluyendo con acetonitrilo 5-95% + 0.1% de NH3 en agua + 0.1% de NH3, por un periodo de 2.5 minutos, con ionización por electroaspersión con iones negativos o 5-95% de acetonitrilo + 0.1% de TFA en agua + 0.1% de TFA, por un periodo de 2.5 minutos en ionización por electroaspersión con iones positivos. La velocidad de flujo de la fase móvil para los experimentos de CLEM, fue de 1 mL min."1. [M + H]+ se refiere a los pesos molecular monoisotópicos. La CLAR quiral preparativa se llevó a cabo utilizando una columna semipreparativa Quiralpak-AD, Chiralcel-OD o Chiralcel-OJ 25 cm x 20 mm, 10 µ?, eluyendo con n-hexano ¡socrático/EtOH, a menudo con la adición de 0.1% de TFA a la fase móvil, para mejorar la selectividad. Los pares enantioméricos separados fueron asignados arbitrariamente como er?f1 (para el tiempo de retención más corto) y ent2 (para el tiempo de retención más largo), respectivamente. Las reacciones de microondas se llevaron a cabo utilizando un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys Optimizer™. Preparación de los Intermediarios: Intermediario A 2-cloro-3-(4-clorofenil)-7-metoxi-3H-quinazolin4-ona A1 ) N-(4-clorofenil)-4-metoxi-2-nitrobenzamida: Una suspensión de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (2.5 g, 12.68 mmol) y cloruro de sulfurilo (4.6 mL, 63.2 mmol) en tolueno (100 mL), se agitó a 90!C durante 1 hora. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se removió al vacío y el sólido resultante se trató con 4-clorofenilamina (0.153 g, 1.19 mmol) en THF (100 ml_) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se sometió a extracción por partióión en agua y acetato de etilo y la fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color café . (MH+ 307). ! A2) 2-amino-N-(4-clorofenil)-4-metoxibenzamida: Una suspensión de N-(4-clorofenil)-4-metoxi-2- i I nitrobenzamida (compuesto A1) (2.5 g, 8.15 mmol) y fierro (1.9 g, de i malla 315, 32.6 mmol) en ácido acético glacial (100 ml_), se agitó a 60°C durante 20 minutos. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se sometió alextracción con acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos sé combinaron y el combinado se secó (MgS04) y se concentró al vació, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blancuzco (MH+ 277). ¡ A3) 3-(4-clorofenil)-7-metoxi-1 H-quinazolin-2,4-diona: Una susp orofenil)-4- metoxibenzamida (compuesto A2) (0.1 g, 0.36 mmol) en THF (4 ml_) se trató con fosgeno (510 µ?_ de fosgeno al 20% p/v) en tolueno, 1.04 mmol) y después se calentó utilizando radiación de microondas en un reactor de microondas personal Chemistry Emrys™ Optimizer, a 100°C durante 90 minutos. La suspensión resultante se filtró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (Mhf 303.2). A4) 2-cloro-3-(4-clorofenil)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona: Una suspensión de 3-(4-clorofenil)-7-metoxi-1 H-quinazolin-2,4-diona (compuesto A3) (0.4 g, 1.32 mmol) en oxicloruro de fósforo (20 ml_), se calentó por radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer, a 120°C durante 30 minutos, seguido por 150°C durante 60 minutos. La mezcla resultantes se concentró al vacío, y el producto crudo resultante se trituró con éter dietílico anhidro, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (MH+ 321.1). Intermediario B 2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenilamina B1 ) Triisopropil-(4-metil-3-nitrofenoxi)-s¡lano: A una solución de 4-metil-3-nitrofenol (10 g, 65.2 mmol) en DMF (30 mL), se le agregó imidazol (8.89 g, 130 mmol). La solución se enfrió (0°C) y se trató con una solución de cloruro de triisopropilsililo (13.9 mL, 65.2 mmol) en DMF (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vació en agua (100 mL) y se sometió a extracción con éter dietílico (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con agua (100 mL), con ácido cítrico (100 mL), con salmuera (50 mL), se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. B2) 2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fen ¡lamina A una solución de triisopropil-(4-metil-3-nitrofenoxi)-silano (compuesto B1) (5 g, 16.15 mmol) en etanol (30 mL), se le agregó cloruro de estaño (II) (18.22 g, 80.7 mmol), y la mezcla resultantes se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vació en agua y el pH se ajustó a 7-8, mediante la adición de una solución de carbonato ácido de sodio. Se formó una emulsión que se filtró al vacío y el producto se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua (100 mL), con salmuera (100 mL), se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color café. El producto crudo se utilizó en la siguiente etapa si mayor purificación. Intermediario C Ácido 2-isobutirilamino-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico C1 ) N-(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isobutiramida: Una solución que comprendía 2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenilamina (compuesto B2) (80 g, 0.286 mol) en DCM (500 mL), se trató con TEA (43.8 mL, 0.315 mol) y después se agregó por goteo cloruro de isobutirilo (33 mL, 0.315 mol) en un periodo de 30 minutos. La mezcla resultante se agitó durante una noche y después se lavó con agua (2 x 200 mL) , con salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El producto crudo se disolvió en un volumen m ínimo de n-hexano en ebullición y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 d ías. La suspensión resultante del producto se filtró y se lavó con n-hexano frío, para obtener el prod ucto del título en forma de un sólido cristalino incoloro. C2) Ácido 2-isobutirilamino-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico: A una solución caliente de N-(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isobutiramida (compuesto C 1 ) (5 g , 14.3 mmol) en 2-metilpropan-2-ol/agua ( 140 mL de una mezcla 1 : 1 ) , se le agregó cuidadosamente y por porciones, permanganato de potasio (1 1 .3 g , 71 .5 mmol) en un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, la mezcla se sometió a extracción por partición en acetato de etilo ( 1 00 mL) y HCI 2M ( 1 00 mL), y se agitó durante 20 minutos antes de la separación . La fase acuosa se sometió a extracción adicionalmente con acetato de etilo (2 x 70 m L) y las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua (100 mL), con salmuera (100 mL), se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título. (MH+ 380.4). Intermediario D 4-cloro-2-dimetilaminometil-fenilamina: D1) (5-cloro-2-nitrobencil)-dimetilamina: Una solución de 5-cloro-2-nitrobenzaldehído (1 g, 5.38 mmol) en THF (10 mL) se trató con dimetilamina 2M en THF ( 2.69 mL, 5.38 mmol). La solución se enfrió (0°C) y después se agregó cuidadosamente triacetoxiborohidruro de sodio (1.59 g, 7.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se diluyó con agua (50 mL). El producto se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 50 mL) y las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua (50 mL), con salmuera (50 mL), se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. (MH+ 215). D2) 4-cloro-2-dimetilaminometil-fenilamina: Este compuesto se preparó de manera análoga a la 2- metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenilamina (compuesto B2) , reemplazando el triisopropil-(4-met¡l-3-nitrofenoxi)-silano (compuesto B1 ) por (5- cloro-2-nitrobencil)-dimetilamina (compuesto D1 ) . Intermediario E 4-cloro-3-dimetilaminometil-fen ¡lamina : Este compuesto se preparó de manera arjiáloga a la 4- cloro-2-dimetilaminometil-fenilamina (I ntermediario D) , reemplazando el 5-cloro-2-nitrobenzaldehído por 2-cloro-5-nitrobenzaldeh ído. Intermediario F 2-cloro-3-metil-5-pirid¡l-3-¡l-amina: Una mezcla de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina ( 1 .0 g , 5.8 mmol) y cloruro de estaño (I I) dihid ratado (6.5 g , 29.0 mmol) , se sometió a reflujo en EtOH (50 m l_) durante 2 horas, j La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se sometió a extracción por partición en CH2CI2 y NaOH 2M . La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera y se secó (MgS04). La fase orgánica se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) H-RMN d? 7.72 (1H, d), 6.90 (1H, d), 3.63 (2H, br s), 2.30 (3H, s). Intermediario G 5-metil-6-trifluorometil-piridin-3-¡ l-amina: G1) 3-metil-5-nitro-2-trifluorometil-piridina: A una mezcla de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (2.0 g, 11.6 mmol) y polvo de cobre (4.4 g, 69.6 mmol) en dimetilacetamida (20 ml_), se le agregó dibromodifluorometano (5 mL, 54.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgS04), posteriormente se concentró al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (de 50:1 a 25:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título (400 MHz CDCI3) 1H-RMN d? 9.32 (1H, d), 8.49 (1H, d), 2.69 (3H, s).

G2) 5-metil-6-trifluorometil-p¡rid i ?-3-i l-amina: El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermediario F, reemplazando la 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina por 3-metil-5-nitro-2-trifluorometil-piridina (compuesto G1). 1H-RMN d? (400 MHz CDCI3) 7.93 (1H, d), 6.83 (1H, d), 3.95 (1H, bs), 2.40 (3H, s). Intermediario H 5-metoxi-6-trifluorometil-piridin-3-il-amina: El intermediario del título se preparó de manera análoga a la 5-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il-amina (Intermediario G), reemplazando la 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina por 2-cloro-3-metoxi-5-nitropiridina. H-RMN d? (400 MHz CDCI3) 7.70 (1H, d), 6.60 (1H, d), 4.04 (1H, br s), 3.89 (3H, s). Intermediario I 5-amino-3-metil-piridin-2-carbonitrilo: 11 ) 3-metil-5-nitropiridin-2-carbonitrilo: Una mezcla de 2-cloro-3-metil-5-nitropirid¡na (1.0 g, 5.8 mmol) y cianuro de cobre (I) en dimetilacetamida (4 mL), en un recipiente de reacción de microondas, se calentó por microondas a 200°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en EtOAc y agua, y después se filtró para remover el material insoluble. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice utilizando isohexano/EtOAc (10:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. 1H-RMN d? (400 MHz, CDCI3) 9.37 (1H, d), 8.51 (1H, d), 2.73 (3H, s). 12) 5-amino-3-metilpiridin-2-carbonitrilo: El compuesto del título se preparó de manera análoga al Intermediario F, reemplazando la 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina por 3-metil-5-nitropiridin-2-carbonitrilo (compuesto 11). 1H-RMN d? (400 MHz, CDCI3) 7.98 (1H, d), 6.82 (1H, d), 4.14 (2H, br s), 2.47 (3H, s). Intermediario J 5-amino-3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo: El intermediario del título se preparó de conformidad con la Solicitud de Patente Norteamericana No. US 2004/0077605 A1 (p281), partiendo de 3-metoxipiridina. (400 MHz, CDCI3) H-RMN d? 7.72 (1H, d), 6.50 (1H, d), 4.27 (2H, br s), 3.92 (3H, s). Intermediario K 5-amino-3-metoxi-piridin-2-carbonitr¡lo: K1 ) 2-cloro-3-yodo-5-nitropiridina: Se agregó 2-hidroxi-3-yodo-5-nitropiridina (2.0 g, 7.52 mmol) a una mezcla de POCI3 (0.7 mL, 7.52 mmol) y quinolina (0.44 ml_, 3.76 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 1 20°C du rante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 96°C y la reacción fue detenida cuidadosamente mediante la adición por goteo de ag ua (32 mol) . La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatu ra ambiente y se filtró. El sólido colectado se disolvió en EtOAc y se secó (MgS04) y después se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título. K2) 5-amino-3-metoxipiridin-2-carbonitrilo: El intermediario del título se preparó de manera análoga al I ntermediario F, reemplazando la 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina por 2- cloro-3-yodo-5-nitropiridina (compuesto K1 ). Intermediario L 4-cloro-3-propoxi-fen ¡lamina : 1 -cloro-4-nitro-2-propoxi-benceno Una mezcla de 2-cloro-5-nitrofenol (500 mg, 2.89 mmol), 1-bromopropano (355 mg, 2.89 mmol) y carbonato de potasio (593 mg, 4.34 mmol), se calentó en 2-butanona (10 mL) a 40°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1N (20 mL) y se sometió a extracción con CH2CI2 (2 x 40 mL). La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener elj compuesto del título: L2) 4-cloro-3-propoxifenilamina: ¡ A una solución de 1 -cloro-4-nitro-2-propoxibenceno (compuesto L1) (500 mg, 2.33 mmol) en ácido acético glacial (30 mL), se le agregó fierro en polvo (384 mg, 6.98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua (60 mL) y se sometió a i extracción con EtOAc (3 x 50 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 1 86. Intermediario M 3-(4-cloro-3-cloromet¡l-fenil)-7-hid roxi-2-isoprop¡l-3H-quinazolin-4-ona: M 1 ) (5-amino-2-clorofenil)-metanol El intermediario del título se preparó de manera análoga al I ntermediario F , reemplazando la 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina por (2-cloro-5-nitrofenil)-metanol . M2) 3-(4-cloro-3-clorometil-fenil)-7-hid roxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: El intermediario del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 4, reemplazando la 4-cloro-3-fluorofen¡lamina por (5-amino-2-clorofenil)-metanol (compuesto M1), para obtener el compuesto del título. Intermediario N 2-piridillitio: A una solución de 2-bromopiridina (30.5 µ?_, 0.32 mmol) en Et20 anhidro (10 ml_) a -78°C, se le añadió por goteo n-BuLi (128 µ?_, 0.32 mmol; 2.5M en hexano), en un periodo de 5 minutos. La solución de color anaranjado se agitó a -78°C durante 10 min. y después se utilizó como solución para la siguiente reacción. Intermediario O 3-piridillitio: El compuesto del título se preparó de manera análoga al intermediario N, reemplazando la 2-bromopiridina por 3-bromopiridina. Intermediario P 2-amino-N-(4-clorofenil)-4-metoxibenzamida: P1 ) Cloruro de 4-metoxi-2-nitrobenzoilo: A una suspensión de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (8.0 g , 40.5 mmol) en CH2CI2 (250 mL) conteniendo DM F (2 gotas) , se le añadió por goteo cloru ro de oxalilo (3.8 mL, 44.6 mmol) . La suspensión se agitó a temperatu ra ambiente durante 2 horas. El solvente de reacción se removió al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. P2) N-(4-clorofenil)-4-metoxi-2-nitrobenzamida: A una solución de cloruro de 4-metoxi-2-nitrobenzoilo (compuesto P 1 ) (8.8 g , 40.8 mmol) en TH F (200 mL) a temperatu ra ambiente, se le ag regó 4-cloroanilina (5.73 g , 44.9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 8 horas. E| disolvente de reacción se removió al vacío, para obtener el compuesto del título. P3) 2-amino-N-(4-clorofenil)-4-metoxibenzamida : A una suspensión de N-(4-clorofehil)-4-metoxi-2-nitrobenzamida (compuesto P2) (7.8 g , 25.4 mmol) en EtO H (1 25 ml_), se le ag regó cloruro de estaño (I I ) dihidratado (28.7 g , 1 27 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (350 mL) y se alcalinizó a pH 7 con una solución saturada de NaHC03. La suspensión se dejó sedimentar y el sobrenadante se decantó y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 200 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (MgS04) y se concentró a sequedad al vacío, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 277. Intermediario Q Ácido 2-(2 ,2-dimetilpropionilamino)-4-metoxibenzoico: A una solución de ácido 2-amino-4-metoxibenzoico (500 mg , 2.9 mmol) y trietilamina (560 µ?, 4 mmol) , en CH2CI2 (5 mL) , se le agregó por goteo cloruro de pivaloilo (370 µ?, 4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (1 0 ml_) , la fase orgánica se separó y se secó (MgS04) . La mezcla de reacción s concentró al vacío para obtener el compuesto del título. [ + H]+ 252. Intermediario R Ácido 2-(2-hidroxi-2-met¡lprop¡onilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico: R1 ) 2 ,2 ,2-trifluoro-N-(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenil)-acetamida: A una solución de 2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenilamina (compuesto B2) (7.35 g , 26.3 mmol) en CH2CI2 ( 1 00 ml_), se le añadió piridina (2.29 g , 29.0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se le añadió por goteo anhídrido trifluoroacético (6.09 g , 29.0 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, con agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con CH2CI2. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa de HCI 0.1M, con agua y con salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (10:1) como eluyente, para obtener^ el compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) 1 H-RMN d? 7.64 (1H, br s), 7.52 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.72 (1H, d I de d), 2.23 (3H, s), 1.29 (3H, m), 1.10 (18H, d). ! R2) Ácido 2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico: i í I I A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenil)-acetamida (8.0 g, 21.3 mmol) (compuesto R1) en t-BuOH (125 mL) y agua (100 mL), enfriada a CPC en un baño de hielo, se le añadió por porciones KMn04 (16.8 g, ^07 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente I con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se trató con HCI 2M (200 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se diluyó con EtOAc (400 mL) y se filtró a través de Celite™ (agente filtrante). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, y se secó (MgS04). El disolvente se removió al vacío para obtener el compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) H-RMN d? 12.15 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.10 (1H, d), 6.78 (1H, d de d), 1.35 (3H, m), 1.15 (18H, d). R3) 2-amino-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico: A una solución de ácido 2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (6.60 g, 16.3 mmol) (compuesto R2) en MeOH (50 ml_) a temperatura ambiente, se le agregó una solución acuosa de K2C03 al 10% (10 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se agregó más solución acuosa de K2C03 al 10% (20 ml_) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 6 horas. La solución se neutralizó hasta pH 7 con HCI 2M y se sometió a extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó (MgS04). El disolvente se removió al vacío para obtener el compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) H-RMN d? 7.82 (1H, d), 6.24 (1H, d de d), 6.15 (1H, d), 1.30 (3H, s), 1.12 (18H, d). R4) Ácido 2-(2-acetoxi-2-metilpropionilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico: A una solución de ácido 2-amino-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (550 mg, 1.78 mmol) (compuesto R3) en piridina anhidra (5 ml_), se le agregó por goteo una solución de acetato de 1-clorocarbonil-1 -metiletilo (293 mg, 1.78 mmol) en CH2CI2 (2 ml_). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en CH2CI2 y HCI 1M. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera y se secó (MgS04). La mezcla de reacción se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (2:1) como eluyente. (400 MHz, CDCI3) 1H-RMN d? 12.52 (1H, s), 8.40 (1H, d), 8.00 (1H, d), 6.61 (1H, d de d), 2.20 (3H, s), 1.75 (6H, s), 1.33 (3H, m), 1.13 (18H, d). R5) Ácido 2-(2-hidroxi-2-metilpropionilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico: una solución de ácido 2-(2-acetoxi-2- metilpropionilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (300 mg, 0.69 mmol) (compuesto R4) en MeOH (10 ml_), se le agregó K2C03 (284 mg, 2.06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en EtOAc y HCI 1M. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó (MgS04). El disolvente se removió al vacío, y el producto crudo se trituró con isohexano/EtOAc (3:1), para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 396. Intermediario S 2-amino-N-(4-cianofenil)-4-metoxibenzamida: S1) Cloruro de 4-metoxi-2-nitrobenzoilo A una solución de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (10.0 g, 51 mmol) en CH2CI2 (500 mL), se le añadió por goteo cloruro de oxalilo (4.8 mL, 54 mmol), seguido por DMF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente de reacción se removió al vacío, para obtener compuesto del título. S2) N-(4-cianofenil)-4-metoxi-2-nitrobenzamida: A una solución de cloru ro de 4-metoxi-2-nitrobenzoilo (5.1 1 g , 23.7 mmol) (compuesto S1 ) en CH2CI2 (200 ml_) enfriada a 0°C , se le añadió 4-aminobenzonitrilo (2.94 g , 24.9 mmol), seguido por trietilamina (6.9 ml_, 50 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con HCI 2M , con agua , seguido por una solución saturada de NaHC03. S3) 2-amino-N-(4-cianofenil)-4-metoxibenzamida: A una solución de N-(4-cianofenil)-4-metox¡-2- nitrobenzamida (compuesto S2) (6.57 g , 22 mmol) en MeOH (250 ml_) , se le añadió formiato de amonio (1 3.86 g , 220 mmol) , seguido por paladio en carbón al 10% . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite ™ (agente filtrante) y se concentró al vacío. El resid uo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua , se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La purificación se llevó a cabo utilizando un cartucho de Isolute™ SCX (intercambio catiónico), eluyendo con N H3 2N/MeOH , para obtener el compuesto del título. Intermediario T N-(4-clorofenil)-2-(2-metil-acriloilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzamida: Una suspensión de ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico (1 0 g , 50.72 mmol) en H Br al 48% en solución acuosa ( 1 00 mL) y ácido acético glacial (1 00 mL) , se calentó a 1 30°C du rante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se calentó a 1 50°C durante 6 horas.

I La mezcla de reacción se concentró parcialmente al vacío, se filtró y I se disolvió en EtOAc. Se lavó con una solución saturada de Na HC03 (1 00 m I) , y con salmuera (100 m l_) , y se secó (MgSQ4). La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. T2) Cloru ro de 4-hidroxi-2-nitrobenzoilo: El compuesto del título se preparó de manera análoga al intermediario S1 , reemplazando el ácido 4-metoxi-2-nitrobenzoico por ácido 4-hidroxi-2-nitrobenzoico (compuesto T1 ). La mezcla de reacción se concentró al vacío y se utilizó cruda en el sig uiente paso. T3) N-(4-clorofenil)-4-hidroxi-2-nitrobenzamída : E-1 1 961 - 127 DB A una solución de 4-cloroanilina (2.1 g , 16.4 mmol) en CH2CI2 (25 mL), se le agregó lentamente una solución de cloruro de 4-hidroxi-2-nitrobenzoilo (3.3 g , 16.4 mmol) (compuesto T2) en CH2CI2. Se añadió trietilamina ( 1 .66 g , 1 6.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y con agua, y después se filtró a través de Celite™ (agente filtrante). La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. T4) N-(4-clorofenil)-2-nitro-4-triisopropilsilaniloxi-benzamida: A una solución de N-(4-cloroferiil)-4-hidroxi-2-nitrobenzamida (2.4 g, 8.2 mmol) (compuesto T3) e imidazol (1.12 g, 16.4 mmol) en DMF anhidra (20 mL) a temperatura ambiente, se le añadió lentamente TIPSCI (1.58 g, 8.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en Et20 y HCI 0.5M. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (10:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) 1 H-R N d? 7.58 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.20 (1H, d de d), 1.32 (3H, m), 1.14 (18H, d). ; T5) 2-amino-N-(4-clorofenil)-4-triisopropilsilaniloxi-benzamida: A una solución de N-(4-clorofenil)-2-nitro-4-triisopropilsilaniloxi-benzamida (1.2 g, 2.68 mmol) (compuesto T4) en EtOH (50 m I), se le añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (3.0 g, 13.4 mmol). La mezcla de reacción se sometió a temperatura de reflujo durante 2 horas. El disolvente se removió al vacío y el residuo se sometió a extracción por partición en CH2CI2 y NaOH 2M. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía rápida, utilizando isohexano/EtOAc (10:1) como eluyente. (400 MHz, CDCI3) 1 H-RMN d? 7.62 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.34 (3H, m), 6.27 (1H, d de d), 6.22 (1H, d), 5.61 (2H, s), 1.29 (3H, m), 1.13 (18H, d). T6) N-(4-clorofenil)-2-(2-metilacriloilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzamida: A una solución 2-amino-N-(4-clorofenil)-4-triisopropilsilaniloxi-benzamida (100 0.24 mmol) (compuesto T5) y trietilamina (48 mg, 0.48 mmol) en CH2CI2 (10 ml_), sé le añadió por goteo cloruro de metacriloilo (37 mg, 0.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con HCI 1M, con agua, con una solución saturada de NaHC03 y con salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) H-RMN d? 11.60 (1H, s), 8.40 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.53 (3H, m), 7.38 (2H, d), 6.64 (1H, d de d), 6.00 (1H, s), 5.51 (1H, s), 2.10 (3H, s), 1.32 (3H, m), 1.13 (18H, d). Intermediario U Ácido 2-¡sobutirilamino-6-metoxibenzoico: El intermediario del título se preparó de manera análoga al Intermediario Q, reemplazando el ácido 2-amino-4-metoxibenzoico por ácido 2-amino-6-metoxibenzoico y cloruro de pivaloilo por cloruro de isobutirilo, respectivamente. Intermediario V 2-am¡no-N-(4-clorofenil)-4.6-dimetoxibenzamida: A una solución de ácido 2,4-dimetoxi-6-nitrobenzoico (4.0 g, 17.62 mmol) en MeOH (40 mL) y DMF (4 mL), se le agregó paladio en carbón al 10% (0.8 g). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación catalítica (0.35 bares) durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite™ (agente filtrante) y el filtrado se concentró a sequedad al vacío, para obtener el compuesto del título. [M + H] 198. V2) 5,7-dimetox¡-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-diona: A una solución de ácido 2-amino-4,6-dimetoxibenzoico (4.0 g, 20.3 mmol) (compuesto V1) en THF (60 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriada a 0°C , se le añadió trifosgeno (1 .8 g , 6.1 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente con agitación du rante 2 horas. La mezcla de reacción se vació lentamente en una mezcla de hielo-agua (70 mL), después se filtró y se lavó con ag ua, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 224. V3) 2-amino-N-(4-clorofenil)-4,6-dimetoxibenzamida: A una solución de 5,7-dimetox¡-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2 ,4-diona (500 mg , 2.2 mmol) (compuesto V2) en dimetilacetamida (5 mL) , se le añadió DMAP (26.8 mg , 0.22 mmol) seg u ido por 4-cloroanilina (71 1 mg , 5.6 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 1 1 0°C durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) , se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y se secó al alto vacío durante 16 h , para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 307. Intermediario W Ácido 4-hidroxi-2-isobutirilamino-5-metoxibenzoico: W1) Ácido 2-amino-4-hidroxi-5-metoxibenzoico: Una solución de ácido 4-bencil-5-metoxi-2-nitrobenzoico (5.0 g, 16.48 mmol) en MeOH (100ml_) que contenía paladio en carbón al 10% (0.5 g), se sometió a hidrogenación catalítica (0.35 bares) a temperatura ambiente durante 2horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite™ (agente filtrante) y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a sequedad al vacío, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 184. ! W2) Ácido 4-hidroxi-2-isobutirilamino-5-metoxibenzoico: El intermediario del título se preparó de manera análoga al Intermediario Q, reemplazando el ácido 2-amino-4-metoxibenzoico por ácido 2-amino-4-hidroxi5-metoxibenzoico (compuesto W1). PREPARACIÓN DE LOS EJEMPLOS Ejemplo 1 3-(4-clorofenil)-2-d¡etilamino-7-hidroxi-3H-quinazol¡n-4i-ona i 1a) 3-(4-clorofenil)-2-dietilamino-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona : U na suspensión de 2-cloro-3-(4-clorofenil)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (I ntermediario A) (0.1 1 3 g , 0.353 mmol) en dietilamina (1 .5 m l_) y TH F (0.5 ml_) , se calentó por radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys ™ Optimizer, a 1 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y acetato de etilo, y se agitó hasta que todo el sólido se disolviera. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el producto crudo, el cual se recristalizó en acetato de etilo, para remover la materia prima que no reaccionó. El sólido se purificó adicionalmente por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano/acetato de etilo ( 1 00:0, en volumen) , cambiando a diclorometano/acetato de etilo (90: 10, en volumen) , para obtener el compuesto del título. 1 b) 3-(4-clorofenil)-2-dietilamino-7-hidroxi-3H-quinazolin- 4-ona: U na solución de 3-(4-clorofenil)-2-dietilamino-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (0.057 g , 0.161 mmol) en H Br (4 mL de u na solución acuosa al 47%) , se calentó a 1 30°C durante 5 horas y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente durante una noche . La suspensión cruda se vació en u na solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se sometió a extracción dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano/acetato de etilo (95:5, en volumen) , cambiando a diclorometano/acetato de etilo (50:50, en volumen), para obtener el compuesto del título en forma de u n sólido cristalino de color blanco. (M H+ 344.2). Ejemplo 2 Benciléster del ácido ((R)-1 -f3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-4-oxo-3.4-d¡hid roquinazolin-2-¡n-etil}carbámico 2a) Benciléster del ácido [(R)-1 -(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenilcarbamoil)-etil]-carbámico: A una solución de ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-propiónico (3.19 g, 14.3 mmol) en DCM (200 mL), se le agregó EDCI soportado en un polímero (20.7 g, 28.6 mmol), seguido por HOBt (2.18 g, 14.3 mmol). La mezcla se agitó suavemente durante 30 minutos, y después se trató con una solución de 2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenilamina (Intermediario B) (4 g, 14.3 mmol) en DCM (10 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación suave durante 3 días y después se filtró para remover la resina soportada en polímero. La resina se lavó con DCM (100 mL) y con MeOH (100 mL) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió en DCM (100 mL) y se lavó con agua (100 mL) y con salmuera (100 mL), se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color rojo oscuro. (MH+ 485.5). 2b) Ácido 2-((R)-2-benciloxicarbonilamino-propionilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico: Este compuesto se preparó de manera análoga al ácido 2-isobutirilamino-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (Intermediario C) , reemplazando la N-(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenil)-isobutiramida (compuesto C 1 ) por benciléster del ácido [(R)-1 -(2-metil-5-triisopropilsilaniloxi-fenilcarbamoil)-etil]-carbámico (compuesto 2a) . 2c) Benciléster del ácido {(R)-1 -[3-(4-clorófenil)-4-oxo-7-triisopropilsilaniloxi-3,4-dihidroquinazolin-2-il]-etil}-carbámico: U na mezcla de ácido 2-((R)-2-benciloxicarbonilamino-propionilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (0. 1 05 g , 0.204 mmol) y 4-clorofenilamina (31 .2 mg, 0.244 mmol) en MeC N (3 mL), se trató con tricloruro de fósforo (71 .1 µ?_, 0,816 mmol) y después se calentó por radiación de microondas, en un reactor de microondas Personal chemistry Emrys™ Optimizer a 1 00°C durante 60 minutos. Después de dejar reposar a temperatu ra ambiente d urante 2 d ías la mezcla de reacción se vació en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio y con salmuera , se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener un sólido de color blanco. El sólido se lavó con hexano y se filtró para obtener el compuesto del título.

Ejemplo 3 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona 3a) Ácido 2-¡sobutirilamino-4-nitrobenzoico: A una solución enfriada (a 0°C) de ácido 2-amino-4- nitrobenzoico (25 g , 0.1 37 mol) en DC M (500 mL) , se le agregó TEA (42.0 mL, 0.302 mol), seguido por la adición por goteo de cloruro de isobutirilo (1 73 mL, 0.166 mol). Después de agitar a temperatu ra ambiente du rante una noche, la mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (200 mL) , con una solución de cloruro de amonio (200 mL) y con salmuera (200 mL) . La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener el producto crudo, el cual se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo/metanol (1 00:0, en volumen) cambiando a acetato de etilo/metanol (90: 1 0, en volumen). El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con HCI 1 M (20 mL) , se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío, para obtener el compuesto del título. (M H+ 253.0) . 3b) 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4- ona : Una solución en agitación de ácido 2-isobutirilamino-4-nitrobenzoico (21.3 g, 0.085 mol) en MeCN (290 mL), se trató con 4-clorofenilamina (12.96 g, 0.10 mol), seguido por más MeCN (100 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se I añadió por goteo tricloruro de fósforo (22 mL, 0.25 mol) en un periodo de 15 minutos, y después la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 90 minutos. El disolvente se removió al vacío y el residuo se sometió a extracción por partición en acetato de etilo (300 mL) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mL). La fase orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter isopropílico (100 mL) y se filtró, para obtener el compuesto del título. (MH+ 344.20). 3c) 7-amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: Una solución de 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona (26.04 g, 0.076 mol) en ácido acético glacial (775 mL), se trató con polvo de fierro (19.05 g, 0.34 mol) y se agitó a 60°C durante 1 hora . Después de enfriar hasta la temperatu ra ambiente, se añadió HCI 2 M para detener la reacción del polvo de fierro remanente. El disolvente se removió al vacío y se agregó una mezcla 1 : 1 de agua/HCI 2M (500 mL) al residuo resultante. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 500 m L) y los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter isopropílico (1 00 m L) y se filtró, para obtener el compuesto del título. (MH+ 300.2) . 3d) 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: Una mezcla enfriada (a 0°C) q ue comprendía 7-amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (1 8.57 g , 0.059 mol) en ácido sulfúrico concentrado/agua (50 mL de una mezcla 2: 3) , se agregó por goteo a una solución de nitrito de sodio (6.07 g , 0.089 mol) en ag ua (1 6.7 mL) , asegurándose que la temperatura no subiera a más de 5°C . La mezcla se agitó du rante 45 minutos y después se trató lentamente con ácido sulfúrico concentrado/agua (71 m L de ácido/46 mL de agua). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 1 50°C durante 2 horas y después se dejó enfriar hasta la temperatu ra ambiente. Se añadió una solución de NaOH (71 g , en 300 mL de agua) para neutralizar la mezcla , la cual se sometió a extracción con acetato de etilo (3 x 250 ml_) . Los extractos orgánicos se combinaron , el combinado se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter isopropílico (1 00 ml_) y se filtró, para obtener el compuesto del título. (M H+ 301 ) . Ejemplo 4 3- (4-cloro-3-fluorofenil)-7-h¡droxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona Se trató una mezcla de ácido 2-isobutirilamino-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (I ntermediario C) (0.5 g , 1 .32 mmol) y 4- cloro-3-fluorofenilamina (0.21 g , 1 .45 mmol) en MeCN (4 ml_) , con tricloruro de fósforo (0.23 ml_, 2.6 mmol) y después se calentó por radiación de microondas en un reactor de microondas Personal Chemistry Emrys™ Optimizer, a 1 00°C durante 80 minutos. Después de reposar a temperatu ra ambiente du rante 2 d ías, a mezcla de reacción se vació en agua y se sometió a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron , el combinado se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio y con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró al vacío, para obtener un sólido de color blanco. El sólido se lavó con hexano y se filtró para obtener el compuesto del título. [M H+ 333.3] . Ejemplo 5-30 Estos compuestos, a saber, 3-(6-cloropiridin-3-il)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 5) , 3-(6-bromopiridin-3-il)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (400 M Hz, DMSO) 1 H-RM N d? (400 M Hz, CDCI3) 1 0.6 (1 H , s) , 8.6 (1H, s), 8.1 (1H, d), 7.9 (1H), 7.75 (1H, d), 7.0-6.9 (2H, m), 2.55-2.4 (1H, m), 1.15-1.05 (6H, m); (compuesto del Ejemplo 6), 7-hidroxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 7), 7-hidroxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 8), 5-(7-hidroxi-2-isoprop¡l-4-oxo-4H-quinazolin-3-¡l)-pir¡din-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 9), 3- (4-acetil-fenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 10), 7-hidroxi-3-(4-yodofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 11), 4- (7-h¡droxi-2-isopropil-4-oxo-4H-qu¡nazolin-3-¡l)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 12), 3-(2-cloropirimidin-5-il)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 13), 3-(4-etilfenil)-7-hidroxi-2-¡sopropil-3H-quinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 14), 3-(4-clorofen¡l)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 15), hidroxi-3-(1 H-¡ndazol-6-il)-2-isopropil-3H-qu¡nazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 16), 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-7-h¡droxi-2-isopropi 3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 17), 3-(6-cloro5-metilpir¡d¡n-3-il)-7-hidroxi-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 8) , 3- (6-cloro-5-metoxipiridin-3-M)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 9) , 4- (7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-2-metoxi-benzon¡trilo-(4-yodofen¡l)-2-isopropil-3H-quinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 20), 3-(4-cloro-3-hidroxifenil)-7-hidrox¡-2-¡sopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 21 ) , 3-(5,6-dicloropiridin-3-il)-7-hidrox¡-2-¡sopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 22) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-(5-metil-6-trifluorometil-piridin-3-¡l)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 23) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-(5-metiloxi-6-triflurometilp¡ridin-3-¡l)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 24) , 5-8/-hidrox¡-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-metilpiridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 25), 5- (7-hidrox¡-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-metoxipirid¡n-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 26), 3-(6-cloro-5-yodop¡ridin-il)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 27) , 3-(4-cloro-3-propoxifenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 28) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-( 1 -oxo-i nd a n-5-il)-3H -quinazo I insoria (compuesto del Ejemplo 29) , 7-hidroxi-2-¡sopropil-3-(6-met¡lpir¡din-3-N)-3H-qu¡nazol¡n-4- ona; 1H-RMN d? (400 MHz, DMSO) 10.6 (1H, s), 8.5 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.0-6.9 (2H, m), 2.6 (3H, s), 1.2-1.0 (7H, m) (compuesto del Ejemplo 30) se prepararon de manera análoga al Ejemplo 4, reemplazando la 4-cloro-3-fluoro-fenilamina por la amina apropiada. Aquéllos que no están disponibles en el comercio, se describen en la sección de "Preparación de intermediarios". Ejemplo 31 Ejemplo 31a 3-(4-cloro-3-metoximetil-fen¡l)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: A 3-(4-cloro-3-clorometil-fenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Intermediario M) (100 mg, 0.28 mmol), se le agregó MeOH/NaOH 1N, 1:1 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, para obtener el compuesto del título en forma del producto principal. [M + H]+ 359. Ejemplo 31b 3-(4-cloro-3-hidroximetilfenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona El compuesto del título se preparó de conformidad con la preparación del compuesto del Ejemplo 31a, para obtener el compuesto del título en forma del producto menor. [M + H]+ 345. Ejemplo 32 (+/-)-4-f7-hidroxi-8-(1-hidroxipropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-ill-benzonitrilo: a) 4-(8-formil-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: SAF502-NX-2 E-12588-107 DB Una mezcla de 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-¡l)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 12) (0.5 g, 1.64 mmol), hexametilentetraamina (1.63 g, 11.6 mmol) y ácido acético glacial (20 mL), se calentó a 120°C durante 2 horas.. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió HCI 5M (20 mL) y la mezcla de reacción se sometió a temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se vació en hielo. La solución/suspensión se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con agua, seguido por una solución saturada de NaHC03, salmuera, y se secó (MgS04). i La mezcla se concentró al vacío para obtener el compuesto del tituló. [M + H]+ 334. b) (+/-)-4-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxipropil)-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo: A una solución de 4-(8-formil-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 32a) (0.3 g, 0.90 mmol) en THF anhidro (20 mL) a 0°C, se le agregó bromuro de etilmagnesio (1.35 mL, 1 M en THF). La reacción fue detenida con agua, y se sometió a extracción con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (4:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 364. Ejemplos 33-56 Estos compuestos, a saber, (+/-)-5-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxietil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 33), (+/-)- 5-[7-h id roxi-8-(h id roxipropil )-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 34), (+/-)-5-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 35), (+/-)-7-hidroxi-8-(1 - hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (400 MHz, DMSO) 1H-RMN d? 10.75 (1H, s), 9.0 (1H, s), 8.4 (1H, d), 8.2 (1H, d), 7.9 (1H, d), 7.0 (1H, d), 6.5 (1H, m), 5.25 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.15 (6H, d), 0.95 (3H, d), 0.9 (3H, d); (compuesto del Ejemplo 36), (+/-)-7-hidroxi-8-(1-hidroxibutil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 37) , (+/-)-8-(ciclopropil-hidroximetil)-7-hidroxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 38) , (+/-)-4-[7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 39), (+/-)-7-hidroxi-8-(1-hidroxi-3-metilbutil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 40), (+/-)-8-(ciclobutil-hidroximetil)-7-hidroxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil)-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (500 MHz, DMSO) H-RMN d? 10.65 (1H, br), 8.96 (1H, m), 8.38 (1H, m), 8.20 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.01 (1H, 8.70), 6.44 (1H, br), 5.46 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.48 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.99-1.75 (2H, m), 1.15 (6H, m)¡ (compuesto del Ejemplo 41), (+/-)-4-[7-hidrox¡-8-(1 -hidroxi-3-met¡lbutil)-2-isoprop¡l-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzon¡tr¡lo (compuesto del Ejemplo 42), (+/-)-7-hidrox¡-8-(1 -hidroxi-2,2-dimetilprop¡l)-2-isoprop¡l-3-(6-tr¡fluorometil-pir¡din-3-¡l)-3H-qu¡nazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 43), (+/-)-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-feniletil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 44), (+/-)-5-[7-h¡droxi-8-(1-hidroxibut¡l)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazol¡n-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 45), (+/-)-5-[7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2-isoprop¡l-4- oxo-4H-quinazolin-3-il]-3-metilpirid¡n-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 46), (+/-)-5-[7-hidroxi-8-(1-hidroxi-3-metilbutil)-2-isoprop¡l-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 47), (+/-)-8-(ciclohexil-hidroximetil)-7-hidroxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-pir¡din-3-¡l)-3H-qu¡nazolin-4-ona (400 MHz, DMSO) 10.7 (1H, s), 9.0 (1H, q), 8.4 (1H, m), 8.2 (1H, d), 7.9 (1H, d), 7.0 (1H, d), 6.45 (1H, bs), 5.3 (1H, s), 2.45 (1H, m), 1.9 (2H, m), 1.7 (4H, m), 1.45 (1H, m), 1.25 (3H, m), 1.1 (6H, d); (compuesto del Ejemplo 48), (+/-)-3-(4-clorofenil)-8-(ciclohexil-h¡droximetil)-7-hidroxi-2-¡sopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 49), (+/-)-5-[8-(ciclobutil-hidroximetil)-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-qu¡nazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 50), (+/-)-5-[7-hidrox¡-8-(1 -hidroxi-2,2-dimetilprop¡l)-2-isopropil-4-oxo-4H-qu¡nazol¡n-3-¡l]-p¡r¡din-2-carbon¡trilo (compuesto del Ejemplo 51), (+/-)-7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-3-p-tol¡l-3H-qu¡nazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 52), (+/-)-7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-3-(6-metilpiridin-3-¡l)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 53), (+/-)-5-[7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-3-metoxipiridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 54), 0 (+/-)- 3-(4-clorofenil)-7-h id roxi-8-( 1 -h id roxietil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona; (compuesto del Ejemplo 55), (+/-)- 4-[7-h id roxi-8-( 1 -h id roxietil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 56), se prepararon de manera análoga al compuesto del Ejemplo 32, reemplazando el 4-(6-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 12) por la quinazolinona apropiada, seguido por el tratamiento del aldehido formado con el reactivo de Grignard apropiado, bajo condiciones similares. Ejemplo 57 Ejemplo 57a 4-r7-hidrox¡-8-(1-hidroxipropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quÍnazolin-3-¡n-benzonitrilo: (ent 1) El compuesto del título se preparó por CLAR quiral preparativa de (+/-)-4-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxipropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 32), para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 364. Ejemplo 57b 4-f7-hidroxi-8-(1 - hidroxi ropil)-2-¡sopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-ill-benzonitrilo: (ent 2) El compuesto del título se preparó por CLAR quiral preparativa de (+/-)-4-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxipropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 30). [M+H]+ 364. Ejemplos 58-79 Estos compuestos, a saber, 4-[7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (ent 1) (compuesto del Ejemplo 58), 4- [7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-met¡lpropil)-2-¡soprop¡l-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (ent 2) (compuesto del Ejemplo 59), 7-h¡droxi-8-(1 -hidrox¡-2-metilpropil)-2-¡soprop¡l-3-p-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona (ent 1) (compuesto del Ejemplo 60), 7-hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-metilprop¡l)-2-¡sopropil-3-p-tol¡l-3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (compuesto del Ejemplo 61), 5-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxi-2,2-dimetilprop¡l)-2-¡sopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-pir¡d¡n-2-carbonitrilo (ent 1) (compuesto del Ejemplo 62), 5- [7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (ent 2) (compuesto del Ejemplo 63), 5-[8-(ciclobutil-hidroximetil)-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (ent 1) (compuesto del Ejemplo 64) , | 5-[8-(ciclobutil-hidroximetil)-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (ent 2) (compuesto del Ejemplo 65) 5-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxi-3-metilbutil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-pir¡din-2-carbonitrilo (ent 1) (compuesto del Ejemplo 66) , 5-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxi-3-metilbutil)-2-isoprbp¡l-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (ent 2) (compuesto del Ejemplo 67) , 5-[7-hidrox¡-8-(1 - hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazolin-3-il]-3-metilpiridin-2-carbonitrilo (ent 1) (compuesto del Ejemplo 68), ! 5-[7-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazolin-3-il]-3-metilpiridin-2-carbon¡tr¡lo (ent 2) (compuesto del Ejemplo 69), 5-[7-hidrox¡-8-(1 -hidroxibutil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (ent 1) (compuesto del Ejemplo 70) , 5-[7-hidroxi-8-(1-hidrox¡butil)-2-isopropil-4-oxo-4H-qu¡nazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (ent 2) (compuesto del Ejemplo 71) , 8-(ciclobutil-hidroximetil)-7-hidroxi-2-isopropM-3-(6- trifluorometil-piridin-3-¡l)-3H-quinazol¡n-4-ona (ent 1) (compuesto del Ejemplo 72), 8-(ciclobut¡l-hidroximet¡l)-7-hidroxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (compuesto del Ejemplo 73), 7-hidroxi-8-(1-hidroxi-3-metilbutil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometilpiridin-3-¡l)-3H-qu¡nazolin-4-ona (ent 1) (compuesto del Ejemplo 74), 7-hidroxi-8-(1-hidroxi-3-metilbutil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometilpirid¡n-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (compuesto del Ejemplo 75), 7-hidrox¡-8-(1 -hidroxi-2-met¡lpropil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometilpir¡din-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (ent 1) (compuesto del Ejemplo 76), 7-hidroxi-8-(1 -hidroxi-2-metilpropil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (compuesto del Ejemplo 77), 7-h¡droxi-8-(1 -hidroxibutil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-3H-qu¡nazol¡n-4-ona (ent 1) (compuesto del Ejemplo 78), 7-hidroxi-8-(1 -hidroxibutil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (compuesto del Ejemplo 79), se prepararon de manera análoga al compuesto del Ejemplo 57.

Ejem plo 80 7-hidroxi-8-hidroximetil-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona : a) 7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-3-p-tolil-3,4- dihidroq uinazolin-8-carbaldeh ído: El compuesto del título se preparó de manera análoga al i compuesto del Ejemplo 32a , reemplazando 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4- oxo-4H-q uinazolin-3-¡l)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 1 2) por 7-hidroxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-qu¡nazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 8) . [M + H]+ 323. b) 7-hidroxi-8-hidrox¡metil-2-isopropil-3-p-tolil-3H- quinazolin-4-ona A una suspensión de 7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-3-p-tolil- 3,4-dihidro-quinazlin-8-carbaldehído (1 00 mg , 0.29 mmól) (compuesto i del Ejemplo 80a) en MeOH (5 m l_) , se le agregó NaBH'4 ( 1 1 mg , 0.29 I mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La reacción fue detenida con upa solución de ácido cítrico al 1 0% y se sometió a extracción con CH2CI2, se secó (MgS04) y después se concentró al vacío. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (de 2 : 1 a 4: 1 ) como eluyente, produjo el compuesto del título. [M + H]+ 325. Ejemplo 81 3-(4-clorofenil)-7-hidrox¡-8-hidrox¡metil-2-iso ropil-3H-quinazolinona: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 80, reemplazando la 7-hidroxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 8) por 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 5) . [M + H]+ 345. Ejemplo 82 4-(7-hidroxi-8-hidroximetil-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3il)-benzonitrilo: El compuesto del título se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 80, reemplazando la 7-hidroxi-2-isopropil-3-p-toli-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 8) por 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 1 2) . [M + H]+ 336. Ejem plo 83 5-(7-hidrox¡-8-hidroximet¡l-2-ísopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridin-2-carbonitrilo: El compuesto del título se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 80, reemplazando la 7-hidroxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 8) por 5-(7-hidroxi-2-¡sopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 9) . [M + H]+ 337. Ejemplo 84 4-(7-h¡d roxi-2-isopropil-4-oxo-8-propionil-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: A una solución de 4-[7-hid roxi-8-( 1 -hid roxipropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 32b) ( 1 18 mg , 0.32 mmol) en CH2CI2 (5 mL) , se le agregó clorocromato de piridinio ( 1 04 mg , 0.49 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 (20 m L) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se filtró y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía rá'pida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (3: 1 ) como eluyente, para producir el compuesto del título. [M + H]+ 362. Ejem plos 85-88 Estos compuesto, a saber, 5-(8-butiril-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 85), 5-[7-hidroxi-2-isopropil-8-(3-metilbutiril)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 86) , 4-(7-hidroxi-8-isobutiril-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 87) , 7-hidroxi-8-isobutiril-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 88) , se prepararon de manera análoga al compuesto del Ejemplo 84, reemplazando el 4-[7-h¡droxi-8-( 1 -hidroxipropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo; 32b) por la quinazolina 8-(hid roxialquil)-sustituida apropiada . Ejem plo 89 (+/-)-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-8-(hidroxifenilmetil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: a) 3-(4-clorofenil)-7-h¡droxi-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-8-carbaldeh ído: El compuesto del título se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 32a, reemplazando el 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 1 2) por 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 5). [M + H]+ 343. b) (+/-)-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-8-(h¡droxifenilmetil)-2-isopropil-3H-quinazol¡n-4-ona: QBA906-NX- 1 E-1 5985-082 KB A una solución de 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquínazolin-8-carbaldeh ído (compuesto ,89a) (70 mg , 0.20 mmol) en TH F anhidro/Et20 (5 ml_: 1 0 m l_) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió por goteo fenillitio (0.22 ml_, 0.45 mmol ; 2M en Et20) . La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml_) . Las fases orgánicas se combinaron y el combina!do se lavó con i agua ( 10 mL) y con salmuera (1 0 mL) y se secó (MgS04) . Se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (5:2) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 421 . j Ejemplo 90 (+/-)-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-8-(hidroxipiridin-2-il-metil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: El compuesto del título se preparó de manera análoga al i compuesto del Ejemplo 89b, reemplazando el fenillitio por 2-piridillitio (I ntermediario N) . [M + Hf 422. i Ejemplo 91 (+/-)-3-(4-clorofenil)-7-h¡droxi-8-(hidroxipiridin-3-¡l-metil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 89b, reemplazando el fenillitio por 3-piridillitio (I ntermediario O) . [M + H]+ 433. Ejem plo 92 (+/-)-3-(4-clorofenin-7-hid roxi-8-(1 -hid roxi-2-piridin-2-il-etin-2-isopropil-3H-quinazol¡nona: A una solución de diisopropilamina (94 µ ?_, 0.67 mmol) en Et20 anhid ro (1 0 mL) a 0°C , se le añadió por goteo n-Bu Li (268 µ ?_, 0.67 mmol; 2.5M en hexano) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos, y después se añadió una solución de 2-picolina (63 µ ?, 0.64 mmol) en Et20 anhidro (3 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después sé ag regó a una solución de 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroq uinazolin-8-carbaldeh ído (compuesto 89a) (1 00 mg , 0.29 mmol) en THF anhidro (5 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C . La mezcla de reacción se agitó a -78°C d urante 2 horas y después se trató con una solución saturada de N H4CI (20 mL) y se calentó hasta la temperatura ambiente. El producto se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 m L) , las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua (20 mL) y con salmuera (20 mL), y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y después se purificó por cromatog rafía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (2 : 1 ) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 435.

Ejem plo 93 4-(8-acetil-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: a) 4-(7-hid roxi-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-¡l)-benzonitrilo: A una suspensión de 4-(7-hid roxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 1 2) (5.0 g , 1 6.4 mmol) en C H2CI2 (300 ml_) enfriada a 0°C , se le agregó N-yodosuccinimida (4.42 g , 1 9.7 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y la fase orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera , y se secó (MgS04) . La fase orgánica se concentró al vacío para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 432. b) 4-(8-acetil-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: A una solución de 4-(7-hidroxi-8-yodo-2-isopropil-4-oxo- I 4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto 93a) (1.0 g, 2.3 mmol) en DMF (13 ml_), se le agregó DPPP (210 mg, 0.5 mmol), carbonato de potasio (368 mg, 2.80 mmol), seguido por butilviniléter (1.5 mL) y agua (2 mL). Se agregó acetato de paladio (II) (52 mg, 0.23 mmol) y i la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 80°C durante 1 hora. Se agregó más DPPP (210 mg, 0.5 mmol), carbonato de potasio (368 mg, 2.80 mmol), butilviniléter (1.5 mil) y acetato de paladio (II) (52 mg, 0.23 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en agua (100 mL) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 mL). Los extractos se combinaron y el combinado se lavó con salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (4:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 348. ' Ejemplo 94 ' 3-(4-clorofenil)-7-hidrox¡-8-vodo-2-isopropil-3H-quinazólin-4-ona: A una solución de 4-(8-acetil-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (compuesto 93b) (100 mg, 0.29 mmol) en THF anhidro (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se le añadió bromuro de metilmagnesio (192 µ?, 0.58 mmol; 3M en Et20). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 hora.s. La reacción fue detenida con una solución saturada de NH4CI, se diluyó con Et20 i y se filtró. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se j secó (MgS04). El material crudo se recristalizó én MeOH, para | i i obtener el compuesto del título. [M + H]+ 364. Ejemplo 95 8-acetil-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: El compuesto del título se preparó de manéra análoga al compuesto del Ejemplo 93, reemplazando el 4-(7-hidrox¡-2-isopropM- 4-oxo-4H-quinazolin-3-íl)-benzonitrilo (compuesto del Ejemplo 12) por 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-¡sopropil-3H-quinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 5) . [M + H]+ 35. Ejem plo 96 4-(7-h¡d roxi-2-¡sopropil-8-metoximetil-4-oxo-4H-quinazolin-3- ¡Dbenzonitrilo: a) 4-[8-formil-2-isopropil-7-(4-metoxibenciloxi)-4-oxo-4H- quinazolin-3-il]-benzonitrilo: A una solución de 4-(8-formil-7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazol¡n-3-il)-benzonitrilo ( 1 .90 g , 5.7 mmol) (compuesto 32a) en DM F (40 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatu ra ambiente, se le añadió por porciones K2C03 (2.4 g , 1 7.1 mmol) , seguido por bromuro de 4-metoxibencilo (1 .64 mL, 1.1 .4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua ( 1 50 mL) y se sometió a extracción con CH2CI2 (2 x 80 mL) . Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera , se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La mezcla se trituró con EtOAc (40 mL) y se filtró para obtener el compuesto del títu lo. [M + H]+ 454. b) 4-[8-hidroximetil-2-isopropil-7-(4-metoxibenciloxi)-4- oxo-4H-q uinazolin-3-il]-benzonitrilo: El compuesto del título se preparó de manera análoga al compuesto 80b, reemplazando el 7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-3-p-tolil- 3,4-dihidroquinazolin-8-carbaldehído (compuesto 80a) por 4-[8-formil- 2-isopropil-7-(4-metoxibenciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- benzonitrilo (compuesto 96a) . [M + H]+ 456. c) 4-[2-isopropil-7-(4-metoxibenciloxi)-8-metoximetil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitr¡lo: A una solución de 4-[8-hidroximetil-2-isopropil-7-(4- metoxibenciloxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto 96b) (200 mg, 0.44 mmol) en THF anhidro (10 ml_), sejle agregó NaH (26 mg, 0.66 mmol; dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla i de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió Me;l (60 pL, 0.97 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente con agitación durante 16 horas. Se agregó más NaH (13.2 mg, 0.33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó ja temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar Mel (30 pL, 0.49 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción fue detenida con j MeOH (10 mL), se concentró al vació y se sometió ai extracción por partición en EtOAc (20 mL) y agua (20 mL). La fase orgánica se separó y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando CH2CI2/MeOH (99:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 470. ( d) 4-(7-hidroxi-2-isopropil-8-metoximetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: ! Se disolvió 4-[2-isopropil-7-(4-metoxibenciloxi)-8-metoximetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (148 mg, 0.32 mmol) (compuesto 96c) en TFA al 5%/CH2CI2 (5 mL), y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatu ra ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 ( 1 0 mL) y se sometió a extracción con C H2CI2 (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se lavó con salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (3: 1 ) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 350. Ejem plo 97 7-hidroxi-2-¡sopropil-8-(2-metox¡etoximetil)-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona: Un vial de microóndas se cargó con 7-hidroxi-8-hidroximetil-2-isopropil-3-p-tolil-3H-q uinazolin-4-ona (1 00 mg , 0.31 mmol) (compuesto 80b) y 2-metoxietanol (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 1 30°C en u n horno de microóndas durante 1 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatog rafía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (5: 1 ) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 383. Ejemplo 98 7-hidroxi-3-isoprop¡l-8-metoximet¡l-3-p-tol¡l-3H-quinazólin-4-ona: U n vial de microóndas se cargó con 7-hid roxi-8-hidroximetil-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (1 00 mg , 0.31 mmol) (compuesto 80b) y MeOH anhidro (3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 130°C en un horno de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (5:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 339. Ejemplo 99 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-8-fenil-4H-quinazolin-4-il)-benzonitrilo: A una solución de 4-(7-hidroxi-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (50 mg, 0.12 mmol) (compuesto 93a) en tolueno (1 ml_), se le agregó K2C03 (48 mg, 0.35 mmol) en agua (1 mL). Se agregó ácido fenilborónico (21.2 mg, 0.17 mmol), seguido por tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6.7 mg, 0.0058 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (de 4:1 a 2:1) como eluyente. La mezcla se trituró con MeOH y el sólido formado se filtró para obtener el compuesto del título. (400 MHz, CDCI3) 1 H-RMN d? 8.22 (1H, d), 7.87 (2H, d), 7.38-7.57 (5H, m), 7.19 (1H, d), 5.93 (1H, s), 2.50 (1H, m), 1.02 (6H, d). Ejemplo 100 4-(7-h id roxi-2-isopropil-4-oxo-8-propil-4H -quinazo I i n-3-¡P-benzonitrilo: A una solución de (+/-)-4-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxipropil)-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (243 mg, 0.69 mmol) (compuesto 32b) en CH2CI2 anhidro (3 mL), se le agregó Et3SiH (170 µ?, 1.06 mmol). La solución se enfrió a 0°C y se trató con TFA (1.24 mL, 16.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con una solución saturada de NaHC03 y; se sometió a extracción con CH2CI2 (2 x 20 mL). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua (20 mL) y con salmuera (20 mL), y se secó (MgS04). La mezcla de reacción se concentró al i vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (3:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 348. , Ejemplo 101 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-8-piridin-2-il-metil-3H-quinazolin-4-ona: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la preparación 100, reemplazando el (+/-)-4-[7-hidroxi-8-(1 -hidroxipropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitrilo (compuesto 32b) por (+/-)-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-8j-(hidroxipir¡din-2-il-metil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto 90). [M + H]+ 406. Ejemplo 102 3-(4-clorofenil)-2-etil-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona: j a) 3-(4-clorofenil)-2-etil-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona: 2-amino-N-(4-clorofenil)-4-metox¡benzam¡da (Intermediario P) (500 mg, 0.36 mmol) se suspendió en ortopropionato de trietilo (7 mL) y se calentó a 100°C en un horno de microondas durante 3 horas. La mezcla de reacción se calentó adicionalmente a 140°C en un horno de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 72 horas. El compuesto cristalino se aisló por filtración. [M + H] 315. b) 3-(4-clorofenil)-2-etil-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona: Una suspensión de 3-(4-clorofenil)-2-etil-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto 102a) (50 mg, 0.16 mmol) en HBr al 48% acuoso (3 mL), se calentó a 120°C en un horno de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se lavó con agua (2 x 5 mL), para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 301. Ejemplo 103 2-fer butil-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-3H-quinazol¡n-4-ona: a) 2-ferf-butil-3-(4-clorofenil)-7-metoxi-3H-quinazolin-4- na: El intermediario del título se preparó de manera análoga a la preparación 4, reemplazando el intermediario C2 por ácido 2-(2 ,2-dimetil-propionilamino)-4-metoxibenzoico (I ntermediario Q) y 4-cloro-3-fluorofenilamina por 4-cloroanilina, respectivamente. [M + H]+ 343. b) 2-ferí-butil-3-(4-clorofenil)-7-hid roxi-3H-quinazolin-4-ona: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la preparación 1 02b, reemplazando la 3-(4-clorofenil)-2-etil-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto 1 02a) por 2-ferf-butil-3-(4-clorofenil)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto 1 03a) . [M + H]+ 329. Ejemplo 104 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-3H-q uinazolin-4-ona : El compuesto del título se preparó de manera análoga a la preparación 4, reemplazando el ácido 2-isobutirilamino-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (I ntermediario C) por ácido 2-(2-h idroxi-2-metil-propionilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzoico (I ntermediario ? R) y ia 4-cloro-3-fluorofenilamina por 4-cloroanilina, respectivamente. [M + H]+ 331 . Ejem plo 105 ' 4-(2-d¡etilamino-7-hidroxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: a) 4-(7-metoxi-2 ,4-dioxo-1 ,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: A una solución de 2-amino-N-(4-cianofenil)-4-metoxibenzamida (500 mg , 1 .87 mmol) (I ntermediario! S) en CH2CI2, se le añadió trifosgeno (556 mg , 1 .87 mmol) . La mezcla de reacción se calentó durante 1 h a 1 00°C en un horno de microondas . La mezcla de reacción se enfrió y se lavó, y el sólido se lavó con CH2CI2 y se secó, para obtener el compuesto del título. Sin lespectrometría de masa . b) 4-(2-dietilamino-7-metoxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: A una suspensión de 4-(7-metoxi-2,4-dioxo--1 ,4-dihid ro-2H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (293 mg , 1 mmol) (compuesto 1 05a) en MeCN (10 ml_), se le añadió BOP-CI (331 mg, 1.3 mmol), seguido por DBU (226 µ?_, 1.5 mmol) y dietilamina (522 µ?_, 5 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas durante 2 h a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se suspensión en EtOAc. Se filtró, se lavó con EtOAc y el filtrado se secó (MgS04) y se concentró al vacío. La mezcla se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (de 10:1 a 4:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. Sin espectrometría de masa. c) 4-(2-dietilamino-7-hidroxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo: A una solución de 4-(2-dietilamino-7-metoxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrilo (260 mg, 0.75 mmol) (105 b) en DMF (7 mL), se le agregó metóxido de sodio (122 mg, 2.25 mmol) y 1-dodecanotiol (612 µ?, 2.55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 h y después se enfrió y se diluyó con agua. Se sometió a extracción con EtOAc, se secó (MgS04) y se concentró al vacío. Se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (de 10:1 a 4:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 335.

Ejemplo 106 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropenil-3H-quinazolin-4-ona: A una suspensión de N-(4-clorofenil)-2-(2-metilacriloilamino)-4-triisopropilsilaniloxi-benzamida (100 mg, 0.21 mmol) (Intermediario T) en EtOH (1 mL), se le agregó H2S04 concentrado (~ 4 gotas) y la mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición en CH2CI2 y agua y después se hizo pasar a través de un separador de fases Isolute™. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (2:1), para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 313. Ejemplo 107 3- (4-clorofenil)-2-isopropil-5-metoxi-3H-quinazolin-4-ona: El compuesto del título se preparó de manera análoga a la preparación 4, reemplazando el Intermediario C2 por ácido 2-isobutirilamino-6-metoxibenzoico (Intermediario U) y la 4-cloro-3-fluorofenilamina por 4-cloroanilina, respectivamente. [M + H] 329. Ejemplo 108 3-(4-clorofenil)-5,7-d¡hidroxi-2-¡sopropil-3H-quinazolin-4-ona: a) 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-5,7-dimetoxi-3H-quinazolin- 4- ona: Una solución de 2-amino-N-(4-clorofenil)-4,6-dimetoxibenzamida (700 mg, 2.29 mmol) (Intermediario V) en 1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano (5 mL), se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (C18), utilizando MeCN/H20 conteniendo 0.1% de TFA como eluyente. Se purificó adicionalmente por cromatografía rápida en gel de sílice, utilizando isohexano/EtOAc (2:1) como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 359. b) 3-(4-clorofenil)-5,7-dihidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin- 4-ona: A una solución de 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-5,7-dimetox¡-3H-quinazolin-4-ona (84 mg, 0.24 mmol) (compuesto 108a) en CH2CI2 anhidro (5 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se le añadió BBr3. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente con agitación durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió una solución saturada de NaHC03. La mezcla se sometió a extracción con CH2CI2, se lavó con salmuera y se secó (MgS04). La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase reversa (C18), utilizando MeCN/H20 conteniendo 0.1% de TFA como eluyente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 331. Ejemplo 109 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-6-metoxi-3H-quinazolin-4-ona: El compuesto del título se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 4, reemplazando el Intermediario C2 por 4-hidroxi-2-isobutirilamino-5-metoxibenzoico (Intermediario W) y la 4-cloro-3-fluorofenilamina por 4-cloroanilina, respectivamente, para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 345. Ejemplo 110 3-(4-clorofenil)-6.7-dihidrox¡-2-¡sopropil-3H-quinazolin-4-ona: Una solución de 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-isopropil-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto 109) (100 mg, 0.29 mmol) en HBr al 48% acuoso (1.5 mL) y ácido acético glacial (1.5 mL), se calentó en un horno de microondas a 100°C durante 1 hora, seguido por 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se trató con una solución de NaOH 1 M hasta pH 6-7. La mezcla se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 mL), las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con salmuera (20 mL), se secó (MgS04) y se concentró al vacío. El producto se recristalizó en MeCN/H20 (1:1) (4 mL), para obtener el compuesto del título. [M + H]+ 331 . Ejemplo 1 1 1 4-(7-amino-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-i0-benzonitrilo: El compuesto del título se preparó de manera análoga al compuesto del Ejemplo 3, reemplazando la 4-cloroanilina por 4-aminobenzonitrilo. [M + H]+ 305. Los siguientes compuestos, a saber, 2- amino-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 1 1 ) , 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-pirrolidin-1 -il-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 1 2) , 3- (4-clorofenil)-7-hidroxi-2-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 1 3) , 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-(2-hid roxietilamino)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 14), 2-(2-aminoetilamino)-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 1 5), 5-(2-dimetilamino-7-hidroxi-4-oxo-4H-q uinazolin-3-il)-piridin-2-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 1 1 6) , 3-(4-clorobencil)-2-dimetilamino-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 1 7) , 2-dimetilamino-7-hidroxi-3-isoprop¡l-3H-quinazolin-4-ona, se pueden preparar de manera análoga a la 3-(4-clorofenil)-2-dietilamino-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 ) , reemplazando la dietilamina por la amina apropiada. Algunos de estos ejemplos también pueden requerir reemplazar la 2-cloro-3-(4-clorofenil)-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona (Intermediario A) por. una materia prima alternativa preparada de manera análoga al Intermediario A, con la anilina/alquilamina apropiada, en el paso A1. Los siguientes compuestos, a saber, 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 118), 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-(1 - hidroxietil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 119), 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-(2-hidroxi-1 , 1 -dimetiletil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 120), 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroximetiletil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 121), [3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]-acetonitrilo (compuesto del Ejemplo 122), 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-metoximetil-3H-quinazolin-4-ona, 3-(4-clorofenil)-2-dimetilaminometil-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 123), 2-(1-aminoetil)-3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona, (compuesto del Ejemplo 124), 3-(4-clorofenil)-2-furan-2-il-metil-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona, (compuesto del Ejemplo 125), 3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-2-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il-metil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 126), 2 ,3-bis-(4-clorofenil)-7-hidroxi-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 27), se pueden preparar de manera análoga al benciléster del ácido {(R)-1 -[3-(4-clorofenil)-7-hidroxi-4-oxo-3,4-d ihidroquinazolin-2-il]-etil}-carbámico (compuesto del Ejemplo 2) , reemplazando el ácido (R)-2-benciloxicarbonilamino-propiónico (3.1 9 g , 14.3 mmol) por el ácido apropiado. Los compuestos q ue contienen g rupos hidroxilo libres se deberán proteger utilizando, por ejemplo, un reactivo tal como cloruro de triisopropilsililo, tal como se describió en la preparación del triisopropil-(4-metil-3-nitrofenoxi)-silano (B 1 ) . Los siguientes compuestos, a saber, 3-(4-cloro-3-dimetilaminometil-fenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 28) , 3-(4-cloro-2-fluoro-5-hidroxifenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 29), 3-(4-cloro-2 ,5-dimetoxifenil)-7-hid roxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 30), 3-(4-cloro-2-fluoro-3-metil-6-trifluorometilfenil)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 31 ) , 3-[4-(4-clorofenil)-tiazol-2-il]-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 32) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-(3-metilisoxazol-5-il)-3H-q uinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 33), 3-(5-clorobenzotiazol-2-il)-7-hid roxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 34) , 3-(5-clorotiazol-2-il)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 35) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-( 1 -metilpiperidin-4-il)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 36), 7-hidroxi-2-isopropil-3-propil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 37) , 7-hidroxi-2,3-diisopropil-3H-quinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 38) , 7-hidrox¡-3-(2-hidrox¡etil)-2-isopropil-3H-qu¡nazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 39), 7-hidroxi-3-[2-(2-hidroxietoxi)-etil]-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 140), 7-hidroxi-2-isopropil-3-(2-metilaminoetil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 141 ), 3-furan-3-il-metil-7-hidroxi-2-¡sopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 142) , 7-h¡droxi-2-isopropil-3-p¡ridin-4-¡l-met¡l-3H-quinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 143), 7-h¡droxi-2-¡sopropil-3-piridin-3-il-met¡l-3H-quinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 144) , 7-hidrox¡-2-isoprop¡l-3-pirrolidin-1 -il-metil-3H-quinazólin-4-ona (compuesto del Ejemplo 145) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-(1 -fenilet¡l)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 146), 7-h¡droxi-2-isopropil-3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-et¡l]-3H- quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 147), 7-hidroxi-2-isopropil-3-(2-oxo-2-fenilet¡l)-3H-qu¡nazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 148), 1 -[2-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-etil]-pirrol-2,5-diona (compuesto del Ejemplo 149) , 3-(2-clorobenc¡l)-7-hidroxi-2-isoprop¡l-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 50) , 3-benzo[1 ,3]dioxol-4-il-met¡l-7-hidroxi-2-isopropil-3H-qu¡nazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 51 ), 7-h¡droxi-2-isoprop¡l-3-naftalen-1 -il-metil-3H-q uinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 52), 3-(4-íerí-butil-bencil)-7-hid rox¡-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 53), 3-benzotiazol-2-il-metil-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 54) , 3-ciclopropilmetil-7-hidroxi-2-¡soprop¡l-3H-q uinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 55), 3-ciclobutilmetil-7-h idroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 56), 7-hidroxi-2-isopropil-3-isoxazol-3-il-3H-qu¡nazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 57), 3-ciclopentil-7-hidroxi-2-isoprop¡l-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 58) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-piridin-4-il-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 59), 7-hidroxi-2-isopropil-3-piridin-2-il-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 160), 7-hidroxi-2-isopropil-3-p¡razin-2-il-3H-q uinazol¡n-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 61 ), 7-h id rox¡-2-isoprop i l-3-(3-metilisoxazol-5-il)-3H -quinazo lin- 4-ona (compuesto del Ejemplo 162) , 3-ciclohexil-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 163), 7-hidroxi-2-isopropil-3-(4-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 64), 7-hidroxi-2-isopropil-3-(3-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 165) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 166) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-(5-metilpirazin-2-il-metil)-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 167), 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-7-hid roxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 168), 7-hidroxi-3-(3-hidroxinaftalen-2-il)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 169) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-naftalen-1 -il-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 70) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-isoquinolin-1 -il-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 71 ) , 7-hidroxi-2-isopropil-3-quinolin-8-il-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 72), 3-benzotiazol-6-il-7-hidroxi-2-¡soprop¡l-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 1 73) , Metiléster del ácido 4-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzoico (compuesto del Ejemplo 1 74) , Metiléster del ácido 2-(7-hidroxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-tiofeno-3-carboxílico (compuesto del Ejemplo 1 75) , y Etiléster del ácido 2-(7-hid roxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-ciclopentanocarboxílico (compuesto del Ejemplo 1 76) se pueden preparar de manera análoga a la 3-(4-cloro-3-fluorofen il)-7-hidroxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 4) , reemplazando la 4-cloro-3-fluorofenilamina por la anilina apropiada. Algunos de los compuestos también se pueden preparar de manera análoga a la 3-(4-clorofenil)-7-hid roxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (compuesto del Ejemplo 3) , reemplazando la 4-clorofenilamina (paso 1 b) por la anilina apropiada. Aq uellos compuestos que no están disponibles en el comercio, se describen en la sección de "Preparación de los intermediarios".

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES j 1. Un compuesto de quinazolinona de la Fórmula en donde es un enlace simple o un enlace doble; R2 se selecciona del grupo que consiste de i (a) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino o di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; o ¡ (b) NH2, hidroxi-alquilamino de 1 a |6 átomos de carbono-, amino-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, di(trifluorometil)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde la cadena alquilo opcionalmente es sustituida por trifluorometilo, (NC)- j alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (R10-RiiN-)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R10 y 'Rn cada uno, independientemente, es un átomo de H ó un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o u n g rupo -(C=0)-R2a, en donde R2a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona o unido a través de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, q ue contiene uno, dos o tres heteroátomos que seleccionan del grupo que consiste de N , O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R1 0Rn N-, R9-0-(C = 0)-, -(C=O)-N-R10R , =0 y fenilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de (a') un radical fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alqúilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -C(=0)-R3a, en donde R3a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (b') : un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, R9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R9-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, Ri 0R N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R10R N-(C=O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R 0 y R cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de H o u n radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical fenilo no sustituido, fenilo sustituido con u no o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales -(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)-, R I O R -M N-, R10R N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-0-(C=0)-, en donde R9, R1 0 y Rn son como los anteriormente defin idos, o con un radical fenilo sustituido con halo o un anillo heterocíclico satu rado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S, y opcionalmente incluyendo otro sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, o fenilo sustituido con tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halo, hidroxilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo cicloalq uilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, directamente unidos al anillo quinazolinona o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- y que opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi , ciano, halo, R10R N-, R9-0-(C=0)-, -(C=O)-N-R10R , y fenilo; o bencilo, o fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenoxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó fenil-(C=0)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-0-(C=0)-, -(C=0)-N- i R10R11 y fenilo; o un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona, o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10R N-, R9-0-(C=P)-, -(C = 0)-N-R10R , =0 y fenilo; o un anillo fusionado aromático o heterocíclico de 9 ó 10 miembros, directamente unido al anillo de quinazolinona o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de : carbono-, que contiene cero, uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan ! del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10Ri 1 N-,! R9-0-(C=0)-, -(C=O)-N-R10R y fenilo; R7 es hidroxi, hidroxi esterificado, amino, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, un grupo o un grupo en donde R7a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, o un grupo en donde R7 b es un grupo bencilo o feniletilo; y 5 , R6 y Re cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hid roxi , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=0)H , fenilo, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (amino)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (dimetilamino)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 además, de manera adecuada , es un radical (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, fenil-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hid roxi , heteroaril-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con h idroxi, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en forma libre o en forma de u na sal, a condición de que, en la Fórmula ( I) , cuando R2 se selecciona del g rupo del inciso (a) , R3 se selecciona del g rupo del inciso (b') y cuando R3 se selecciona del grupo del inciso (b) , R3 se selecciona del grupo del inciso (a') y excluyendo los componentes en los cuales R7 es un radical hidroxilo y R5 , 6 y Re . cada uno, independientemente, sin hidrógeno, y R2 es isopropilo y R3 es piridin-5-ilo sustituido en la posición 2 con Cl ó CN .
2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R2 es un radical isopropilo, etilo, t-butilo, hidroxiisopropilo, dimetilamino ó 2-isopropenilo.
3. 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2 , en donde R3 es un radical fenilo, piridilo o pirimidilo, en donde cada anillo está sustituido con uno o dos grupos halo, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o hidroxilo, o R3 es indazolilo ó 1 -oxo-indan-5-ilo.
4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R5 y R6 son hidrógeno.
5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R7 es hidroxilo o amino.
6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R8 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi.
7. 7. El uso de un compuesto de quinazolinona de la ! Fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno en la cual la activación del receptor vaniloide desempeña una función o está implicada.
8. 8. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la activación del receptor vaniloide desempeña una función o está implicada, qüe comprende administrarle a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de quinazolinona de la Fórmula (I), tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 de la Fórmula I, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico.
10. 10. Un proceso para la manufactura de un compuesto de la Fórmula (II) en donde R1 es H ó un grupo protector adecuado y R2 se selecciona del grupo que consiste de: (a) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino o di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; o (b) NH2, hid roxi-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-, amino-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alq uenilo de 2 a 6 átomos de carbono, di(trifluorometil)-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-0-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde la cadena alquilo opcionalmente es sustituida por trifluorometilo, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (R10-Rn N-)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-S02-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, Río y R cada u no, independientemente, es un átomo de H ó un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -(C=0)-R2a, en donde R2a es un radical alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico satu rado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, directamente u nido al anillo quinazolinona o unido a través de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene uno, dos o tres heteroátomos que seleccionan del grupo q ue consiste de N , O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10R N-, R9-0-(C = 0)-, -(C = O)-N-Ri0Ri 1 , -O y fenilo; a partir de un compuesto de la Fórmula (III) mediante uno de los siguientes pasos secuenciales: a) oxidación utilizando un agente oxidante adecuado, reducción utilizando un agente reductor adecuado y acilación con un agente de acilación adecuado; o b) reducción utilizando un agente reductor adecuado, acilación con un agente de acilación adecuado, y oxidación utilizando un agente oxidante adecuado; o c) transformación del grupo metilo en un grupo dialquilaminovinilo, utilizando un agente adecuado; oxidación utilizando un agente oxidante adecuado, reducción utilizando un agente reductor adecuado y acilación con un agente de acilación adecuado; o d) reducción utilizando un agente reductor adecuado; acilación con un agente de acilación adecuado, transformación del grupo metilo en un grupo dialquilaminovinilo, utilizando un agente adecuado; y oxidación utilizando un agente oxidante adecuado, seguido por la desprotección opcional del grupo protector, bajo condiciones estándar.