MX2008007353A - Derivados de quinazolinona como antagonistas vaniloides - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de quinazolinona de la fórmula (I), en donde los grupos R son definidos en la descripción, a procesos para su preparación y a su uso como productos farmacéuticos, en particular, en el tratamiento de trastornos que son aliviados por la administración de antagonistas de TRPV1.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINONA COMO ANTAGONISTAS VANILOIDES La presente invención se refiere a derivados de quinazolinona como antagonistas vaniloides, a procesos para prepararlos, a su uso como agentes farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de quinazolinona de la Fórmula en donde .LUÍ es un enlace simple o un enlace doble; R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino o di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; o (b) NH2l hidroxi-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono-, amino-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, di(trifluorometil)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde la cadena alquilo opcionalmente es sustituida por trifluorometilo, (NC)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (R10-RnN-)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-SO2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R10 y n cada uno, independientemente, es un átomo de H ó un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -(C = O)-R2a, en donde R2a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona o unido a través de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene uno, dos o tres heteroátomos que seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-O-(C = O)-, -(C = O)-N-R10Rp, =O y fenilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de (a') un radical fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -C( = O)-R3a, en donde R3a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (b1): un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R?0RnN-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R?0RnN-(C = O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-SO2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R10 y Rn cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de H o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales -(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)-, R10RnN-, R10RnN-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -SO2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-O-(C = O)-, en donde R9, R10 y Rn son como los anteriormente definidos, o con un radical fenilo sustituido con halo o un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que tiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente incluyendo otro sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de radicales halo, o fenilo sustituido con tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halo, hidroxilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, directamente unidos al anillo quinazolinona o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- y que opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-O-(C = O)-, -(C = O)-N-R10Rn, y fenilo; o bencilo, o fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenoxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó fenil-(C = O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-O-(C = O)-, -(C = O)-N-R10R11 y fenilo; o un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona, o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-O-(C = O)-, -(C = O)-N-R10R11, =O y fenilo; o un anillo fusionado aromático o heterocíclico de 9 ó 10 miembros, directamente unido al anillo de quinazolinona o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene cero, uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-O-(C = O)-, -(C = O)-N-R10Rn y fenilo; y R5 y R6 cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O)H- fenilo, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono), (alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o (alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (aminoácido)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (dimetilamino)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R12 es un átomo de hidrógeno, un radical formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, cuyo grupo fenilo opcionalmente está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alq uilsulfi nilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de ca rbono, halo-alq uilsulfonilo de 1 a 6 átomos de ca rbono, cicloalqu ilo d3 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alqu ilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alq u i I de 1 a 6 átomos de carbono)-amino , alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, formilo y alq uilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono , o está sustituido en dos átomos de carbono adyacentes, con radicales -O-CH2-O- ó -O-C F2-O-; y -I 3 y Re considerados j untos, representan , junto con la porción de tres miembros -N-C-C- a la cual están enlazados, u n a n illo heterocíclico parcial o completamente insatu rado , opcionalmente sustituido, de cinco, seis, siete u ocho miembros , el cual contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 átomo de nitrógeno en el anillo adicional , un átomo de oxígeno o de azufre, o 2 átomos de n itrógeno adicionales en el anillo, en donde, en el anillo heterocíclico cada átomo de oxígeno o de azufre en el anillo está enlazado a 2 átomos de carbono del anillo, siendo los sustituyentes opcionales de dicho anillo heterocíclico, seleccionados del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono , halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, h id roxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxo, en forma libre o en forma de una sal. Si hay presente cuando menos un átomo de ca rbono asimétrico en u n compuesto de la Fórmula I , tal compuesto puede existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo en forma de mezclas racémicas . Todos los isómeros ópticos y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, son partes de la presente invención . Los compuestos de la Fórmula I son útiles como antagonistas vaniloides; es decir, exhiben una actividad antagon ista de sustancias vaniloides humanas y, más particu larmente, demuestran antagonismo en el receptor TRPVI . Como tales, están indicados en el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales la actividad del receptor vaniloíde desempeña una fu nción o está indicada. En los compuestos de la Fórmula I , ciertos sustituyentes pueden ser preferidos, de manera independ iente, colectiva o en cualquier combinación o subcombinación . Por ejemplo, el símbolo ^m de preferencia es un doble enlace . En ciertas modalidades, en el compuesto de la Fórmula I , R2 de preferencia puede ser un radical alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalqu ilo, más preferiblemente alqu ilo de 1 a 6 átomos de ca rbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En un valor particu larmente preferido, R2 es isopropilo . En otras modalidades, R2 de preferencia puede ser N H2 ó alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, tal como isopropenilo. Cuando R2 es un anillo heterocíclico tal como se describió anteriormente, de preferencia es u n an illo de 5 ó 6 miembros, con uno o dos heteroátomos que se seleccionan del gru po que consiste de N , O y S; u n sustituyente preferido para el anillo heterocíclico, es alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo; en donde se prefiere que el anillo heterocíclico esté un ido al anillo quinazolinona a través de u n radical alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como propilo, etilo y, más preferiblemente, metilo. Ejemplos de anillos heterocíclicos adecuados incluyen piridina, furanilo, isoxazol , pirrolidona , imidazol , tiofeno, morfolina , pirazina , pirrol, piperidina y tiazol ; cuando R3 es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R 10Rn N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R10Rn N-(C=O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-SO2-(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R1 0 y Rn cada uno es independientemente un átomo de H o u n rad ical alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia puede ser uno de los siguientes: alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como isopropilo, propilo, metilbutilo; (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, por ejemplo (NC)-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como acetonitrilo; R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo R9- O-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), tal como hidroxietilo, metoxietilo; R?0R??N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, por ejemplo R10RnN-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como dimetilaminoetilo, metilaminoetilo; R10R??N-(C = O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, tal como R10R??N-(C = O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), tal como dimetilacetamida; R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, tal como R9-O-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-O-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como hidroxietoxietilo; (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-SO2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, tal como (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-SO2-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como metiisulfoniletilo; cuando R3 es un radical fenilo no sustituido o fenilo sustituido de conformidad con lo anterior, de preferencia podría ser uno de los siguientes: fenilo no sustituido; alcoxifenilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alcoxifenilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxifenilo; o fenilo sustituido con halógeno de conformidad con lo anterior, tal como fenilo sustituido con halógeno, por ejemplo cloro, y con R 0Rn N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, por ejemplo R? 0R? ? N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como dimetilaminometilo, o fen ilo sustituido tres o cuatro veces, en donde los sustituyentes se seleccionan del g rupo q ue consiste de halo, por ejemplo cloro y fluoro; hidroxilo, metoxi, trifluorometilo y metilo; fenilo sustituido con un anillo heterocíclico satu rado o insatu rado de 5 ó 6 miembros, que tiene u no, dos o tres heteroátomos q ue se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S , por ejemplo oxazol , o fenilo sustituido con fenilo sustituido con halo, por ejemplo, fluoro-bifenilo; cuando R3 es cicloalquilo tal como se definió anteriormente, de preferencia puede ser u no de los siguientes: cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono directamente unido al an illo q uinazolinona , por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono unido al a n illo de quinazolinona , a través de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , por ejemplo alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como propilo, isopropilo, etilo o, particularmente, metilo; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido que tiene por ejemplo un solo sustituyente que se selecciona del g rupo que consiste de -(C=O)OR9, por ejemplo -(C = O)O-alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como -(C = O)O-alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono , por ejemplo -(C = O)OMe o, particularmente, -(C = O)-OEt; cuando R3 es bencilo o fenil(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, fenoxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó fenil(C = O)- (alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, cada u no como los anteriormente definidos, de preferencia pod ría ser uno de los siguientes: bencilo; bencilo sustituido con u no o dos sustituyentes q ue se seleccionan del grupo que consiste de alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi , feniletilo; fen ilpropilo; fenil(C = O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, por ejemplo fenil(C = O)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-, tal como -C H2-(C = O)-Ph ; cuando R3 es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros tal como se definió anteriormente, de preferencia puede ser uno de los siguientes: i) un anillo heterocíclico satu rado o insatu rado, de 5 ó 6 miembros , directamente unido al anillo quinazolinona; ii) un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, un ido al anillo q uinazolinona a través de un ligando metilo o etilo; iii) un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona o un ido al anillo quinazolinona a través de un ligando metilo o etilo, que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S ; iv) cualq uiera de los i ncisos i)-iii) anteriores, sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de ciano, alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como etilo o, particularmente , metilo, halo, por ejemplo fluoro o, particularmente, cloro , halofen ilo, por ejemplo fluoro- o, particularmente, clorofenilo; R9-O-(C = O)-, por ejemplo C(O)OMe o, particu larmente, C(O)OEt, ó =O ; v) cualquiera de los incisos i)-iv) anteriores, en donde el anillo heterocíclico satu rado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, se selecciona del grupo q ue consiste de piridina , furan ilo, isoxazol , pirrolidona , imidazol, tiofeno, morfolina, pirazina , pirrol , piperidina y tiazol ; cuando R3 es un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros , tal como se describió anteriormente, de preferencia puede ser uno de los sigu ientes: i) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 1 0 miembros, que tiene cero, uno o dos heteroátomos que se seleccionan del g rupo que consiste de N , O y S; ii) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 10 miembros, de conformidad con el inciso i), directamente unido al anillo quinazolinona; iii) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó 10 miembros, de conformidad con el inciso i), unido al anillo quinazolinona a través de un ligando metilo o etilo; iv) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó miembros, de conformidad con el inciso ii) o Mi) opcionalmente sustituido con un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste de halo, por ejemplo fluoro o, de preferencia cloro, o hidroxilo; v) un anillo aromático o heterocíclico fusionado de 9 ó miembros, de conformidad con los incisos ii), iii) o iv), que se selecciona del grupo que consiste de naftaleno, benzotiazol, benzodioxol y quinolina; y cuando R3 se selecciona del grupo (a1), de preferencia es fenilo sustituido con cloro, bromo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; R5 más preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un radical hidroxilo; R6 más preferiblemente es un átomo de hidrógeno o un radical hidroxilo; R12 de preferencia es un átomo de hidrógeno, un radical formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, cuyo grupo fenilo opcionalmente está sustitu ido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes q ue se seleccionan del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxi, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxí de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfin ilo de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono , alquilsu lfon ilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alqu ilsulfon ilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, formilo y alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono , o está sustituido en dos átomos de carbono adyacentes , con radicales -O-CH2-O- ó -O-C F2-O- preferiblemente u n átomo de hidrógeno , un rad ical formilo, alq uilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, más preferiblemente un átomo de hid rógeno o u n rad ical formilo, preferiblemente hidrógeno; R? 3 y R8 considerados juntos, representan , junto con la porción de tres miembros -N-C-C- a la cual están enlazados, u n anillo heterocíclico parcial o completamente insatu rado, opcionalmente sustituido, de cinco, seis, siete u ocho miembros , el cual contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 átomo de n itrógeno en el anillo adicional, un átomo de oxígeno o de azufre , ó 2 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, en donde, en el an illo heterocíclico cada átomo de oxígeno o de azufre en el anillo está enlazado a 2 átomos de carbono del anillo, siendo los sustituyentes opcionales de dicho anillo heterocíclico, seleccionados del grupo q ue consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)-alq uilo de 1 a 6 átomos de ca rbono y oxo, o R13 y Re considerados juntos, representan , junto con la porción de tres miembros -N-C-C- a la cual están enlazados, u n a nillo heterocíclico parcial o completamente insatu rado, opcionalmente sustituido, de cinco , seis o siete miembros , el cual contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 átomo de nitrógeno en el anillo adicional , un átomo de oxígeno o de azufre, ó 2 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, en donde, en el anillo heterocíclico cada átomo de oxígeno o de azufre en el anillo está enlazado a 2 átomos de carbono del anillo, siendo los sustituyentes opcionales de dicho anillo heterocíclico, seleccionados del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)-alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxo, halo-alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono , hid roxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxo, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-X-O- (Ibb), en donde -X- es un radical -C(=O)- ó -(CH2)a-, en donde a tiene un valor de 2 ó 3 y en donde cualquier grupo metileno, independientemente de cualquier otro grupo metileno en la porción Ibb, opcionalmente está monosustituido con oxo o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-C(Ra) = C(Rb)- (Idd), en la cual Ra es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Rb es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-C(RC) = N- (lee), en donde Rc es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-N = C(Rd)- (Iff), en donde R es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-N=C(Rf)- (Ig), en donde Rf es un átomo de hidrógeno, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-N=N-(Ih), o N-R13 y R8- considerados juntos, representan una porción N- (CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (lii), en donde Rg es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia, N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-X-O- (Ibb), en donde -X- es un radical -C(=O)- ó -(CH2)a-, en donde a tiene un valor de 2 ó 3 y en donde cualquier grupo metileno, independientemente de cualquier otro grupo metileno en la porción Ibb, opcionalmente está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-C(Ra) = C(R )- (Idd), en donde Ra es un átomo de hidrógeno y Rb es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-C(RC) = N- (lee), en donde Rc es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-N = C(Rd)-(Iff), en donde Rd es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-N = C(R)- (Ig), en donde Rf es un átomo de halógeno, o N-R13 y R8-, considerados juntos, representan una porción N-N = N- (Ih), o N-R13 y R8- considerados juntos, representan una porción N-(CH2)2-N(H)-C(Rg)H- (lii), en donde Rg es un átomo de hidrógeno. El término "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada ; el término "alq uilo de 1 a 6 átomos de ca rbono" denota un radical alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada ; y el término "alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono" denota un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada; por ejemplo metilo , etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o fe f-butilo. El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" denota un rad ical alquen ilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, por ejemplo etenilo, n-propen ilo o isopropenilo. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" denota un radical alq uiloxi de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada , por ejemplo metoxi , etoxi , n-propox¡ o isopropoxi . El término "halo" denota u n átomo de halógeno, el cual puede ser I , Br, Cl ó F . El término "hidroxi esterificado" denota un radical aciloxi , de preferencia alcanoiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente alcanoiloxi de 1 a 4 átomos de carbono. El término "hid roxi eterificado" denota un radical alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono . Los compuestos de quinazolinona de la presente invención , existen en forma libre o en forma de sal . La invención debe entenderse que incluye los compuestos de la Fórmula (I ) en forma libre o en forma de sal. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórm ula I , en forma libre o en forma de sal, de conformidad con los siguientes esquemas de reacción representativos, en los cuales el término "Ar" denota R3 tal como se definió anteriormente .

Cat En los esquemas de reacción anteriores , R puede ser u n grupo alq uilo u otro grupo adecuado . Las condiciones de reacción detalladas se describen en los Ejemplos. El procesamiento de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenidos, se pueden lleva r a cabo de conformidad con procedimientos conocidos. Se pueden producir sales de adición acida a partir de las bases libres, de u na manera conocida, y viceversa . Los compuestos de la Fórmula (I) en forma ópticamente pura , se pueden obtener a partir de los correspondientes racematos , de conformidad con procedimientos conocidos, por ejemplo C LAR con matriz q ui ral . Alternativamente, se pueden utilizar materias primas ópticamente puras. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de d iastereoisómeros, se pueden sepa rar en sus correspondientes isómeros, de una manera ya conocida por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoisoméricas, por ejemplo se pueden separar en sus d iastereoisómeros ind ivid uales, por cristalización fraccionada , cromatog rafía , distribución en disolventes y procedimientos similares. Esta separación se puede llevar a cabo a nivel de un compuesto de materia prima , o en u n compuesto de la Fórmula (I) mismo. Los enantiómeros se pueden sepa rar mediante la formación de sales d iastereoisoméricas, por ejemplo mediante la formación de sales con un ácido quiral enantioméricamente puro, o mediante cromatografía , por ejemplo por CLAR , utilizando sustratos cromatográficos con ligandos q u irales. En cualquier etapa de proceso adicional, llevada a cabo de la manera deseada, puede haber presentes g rupos funcionales de los compuestos de materia prima, que no deben toma r parte en la reacción , y que pueden encontrarse en forma no protegida o pueden ser protegidos, por ejemplo mediante uno o más de los grupos protectores que se mencionan más adelante. Los grupos protectores, posteriormente, son removidos parcial o completamente, de conformidad con alguno de los métodos que se describen en la presente. Los g rupos protectores pueden estar ya presentes en los precursores y deberán proteger a los gru pos funcionales deseados , contra reacciones secundarias no deseadas. Es una característica de los grupos protectores, que se elimi nen rápidamente; es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, para ser removidos, típicamente por solvólisis, red ucción , fotolisis o también por actividad enzimática , por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y no están presentes en los productos termi nados . Los técnicos en la materia saben o pueden establecer con facilidad , q ué grupos protectores son adecuados para las reacciones anteriormente mencionadas y las que se mencionarán más adelante. La protección de tales grupos funcionales con grupos protectores, los grupos protectores mismos y sus reacciones de remoción, se describen, por ejemplo, en documentos de referencia estándar, tal como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres y NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Peptides; Volumen 3, E. Gross y J. Meienhofer, Eds., Academic Press, Londres y NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stutgart (1974); H.D. Jakubke y H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel (1982); y Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag.; Stuttgart (1974). Todas las etapas de proceso aquí descritas, se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, de preferencia bajo aquéllas específicamente mencionadas, en ausencia o, normalmente, en presencia de disolventes o diluyentes, de preferencia éstos son inertes a los reactivos utilizados y son capaces de disolverlos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes de neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en forma H + , dependiendo del tipo de reacción y/o de reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -100 a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80 a aproximadamente 150°C, por ejemplo a una temperatura de -80 a 60°C, a temperatura ambiente, a una temperatura de -20 a 40°C, o a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno. Otro aspecto de la presente invención se refiere al hecho de que los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad farmacológica benéfica y, por lo tanto, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la Fórmula (I) exhiben actividad antagonista vaniloide en seres humanos. Más particularmente, los compuestos de la Fórmula (I) son activos en el receptor TRPVI tal como lo demuestra su capacidad de inhibir la capsaicina y/o disminuir la activación por pH del canal iónico TRPVI, de la siguiente manera: Se cultivaron células de Ovario de Hámster Chino-K1 (CHO-K1), transfectadas para expresar el receptor TRPV1 ya sea de seres humanos, e rata o de cobayo, en Medio Esencial Mínimo (MEM) medio alfa, sin suplemento con nucleósidos, con suero fetal bovino (al 10%), L-glutamina 2 mM, 100 UI/mL de penicilina, 100 µg/mL de estreptomicina y 350-700 µg/mL de geneticina. Todos los reactivos fueron proporcionados por Invitrogen. Las células se cultivaron en matraces T-175 ó en placas trasparentes de 96 ó 384 pozos y se mantuvieron a 37°C en una incubadora con 90% de humedad, con una atmósfera de 5% de CO2 y 95% de aire. Las células se pasaban dos veces a la semana y, para la experimentación, las células se cosecharon a aproximadamente 80% de confluencia y se inocularon en las placas a razón de 35,000-40,000 células por pozo, en 100 µL de medio, y se cultivaron durante una noche. Ensayo de movilización con calcio El día del ensayo, se aspira el medio y las células se lavan con N-2-(hidroxietilpiperazina-N'-[2-ácido etansulfónico] (HEPES) 10 mM, amortiguado con solución Salina Balanceada de Hank (SSBH), pH 7.4. Después, las células se incuban con un colorante de unión a calcio sensible a fluorescencia, típicamente fluo-4/AM (de Molecular Probes), preparado en HEPES amortiguado con SSBH, conteniendo pluronic F-127 con o sin probenecid. Para el ensayo de pH, se omite el HEPES y el pH de la SSBH se ajusta a 7.4. Después de lavar, las células se incuban con los compuestos de prueba (preparados en SSBH, pH 7.4), por duplicado. El receptor TRPV1 se estimula mediante la adición de capsaicina a una concentración aproximada CE80, o una solución con pH bajo amortiguado [ácido 2-[N-morfolino]-etansulfónico (MES) 60 mM, en SSBH], para obtener un pH final de 5.5. Las respuestas celulares se monitorean en un lector de placas fluorescentes, típicamente un equipo Molecular Devices Flexstation. La respuesta en presencia del antagonista, se calcula como porcentaje de la respuesta control a capsaicina o al pH bajo, y se gráfica contra la concentración del antagonista. Los valores de Cl50 (concentraciones de antagonista que inhiben las respuestas del pH 5.5 ó de la capsaicina en un 50%), se estiman mediante un análisis de regresión no lineal, a curvas sigmoideas-logísticas. Estos valores se promedian (media y error estándar de la media) para al menos tres experimentos independientes. Un ejemplo específico de un ensayo de movilización con calcio, es el siguiente: El día del ensayo con capsaicina, el medio se aspira y las células se lavan con 100 µL de N-2-(hidroxietilpiperazina-N'-[2-ácido etansulfónico] (HEPES) 10 mM, amortiguado con solución Salina Balanceada de Hank (SSBH), pH 7.4. Después, las células se incuban durante 40-60 minutos con el colorante de unión a calcio fluo-4/AM 2.3 µM (de Molecular Probes), preparado en HEPES amortiguado con SSBH, conteniendo 0.01% de pluronic F-127 y probenecid 2 mM. Para el ensayo de pH, se omite el HEPES y el pH de la SSBH se ajusta a 7.4. Después de lavar dos veces con 100 µL de solución reguladora de ensayo, las células se incubaron durante 10 minutos con 100 µL de los compuestos de prueba (preparados en SSBH, pH 7.4), por duplicado. La placa posteriormente se colocó en un aparato Molecular Devices Flexstation. El receptor TRPV1 se estimuló mediante la aplicación ya sea de capsaicina o bien, de un pH bajo. Para probar el efecto de los compuestos con respecto a un posible antagonismo, se utilizó capsaicina a una concentración aproximada C E80 de 0.05 µ M . Para los experimentos de pH , se agregó u na solución amortiguada de pH bajo [ácido 2-[N-morfolino]-etansulfón ico (M ES) 60 mM en SSBH] a los pozos del ensayo, para producir un pH final de 5.5. Para determinar los valores de Cl50 antagonista (concentraciones del antagonista q ue inhibe la respuesta ya sea al pH 5.5 ó bien a la capsaicina , en un 50%), se midieron cuando menos 10 concentraciones antagonistas, por duplicado. La respuesta en presencia del antagonista, se calculó como porcentaje de la respuesta control a la capsaicina o al pH bajo, y se g ráfico contra la concentración de antagonista. La Cl50 se estimó mediante un análisis de reg resión no lineal, a curvas sigmoideas-log ísticas, con el software Activity-Base (v 5.0.1 0) o el software Microcal Origina (v 7.03) . Estos valores se promediaron (media y error estándar de la med ia) para cuando menos tres experimentos independientes. Los agentes de la invención son útiles en la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales la activación del VR 1 humano desempeña una función o está implicada , y por lo tanto es susceptible al tratamiento mediante la modulación (preferiblemente antagonismo) de los receptores VR1 . Algunos trastornos incluyen , en particula r, el dolor agudo o crónico de origen somático o visceral , enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, incontinencia urinaria o hiperactividad de la vejiga , enfermedades inflamatorias de la piel , trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, diabetes, obesidad y enfermedad relacionadas con la obesidad, trastornos psiquiátricos y tratamiento de las consecuencias a la exposición a antagonistas VR1. Los agentes de la invención son particularmente útiles en el tratamiento o prevención del dolor crónico con un componente inflamatorio, tal como la artritis reumatoide; dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis); dolor posquirúrgico o traumático, incluyendo el dolor dental, por ejemplo después de una extracción de un tercer molar, dolor posterior a la mastectomía y dolor asociado con esguinces o fracturas; dolor músculo-esquelético tal como fibromialgia; síndromes de dolor miofascial; cefalea, incluyendo migraña, cefalea por tensión aguda o crónica, cefalea en racimos, dolor temporomandibular y dolor del seno maxilar; dolor de oído; dolor por episiotomía; dolor por quemaduras y especialmente hiperalgesia primaria asociada con ellas; dolor profundo y visceral, tal como el dolor cardiaco, dolor muscular, dolor de ojos, dolor orofacial, dolor abdominal, dolor ginecológico, tal como dismenorrea, y dolor de parto; hemorroides; dolor asociado con el tracto urogenital, tal como cistitis y vulvadinia; dolor crónico asociado con lesiones nerviosas y/o enfermedades que afectan al sistema nervioso, tal como dolor neuropático asociado con le neuralgia posherpética, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, amputaciones ("dolor de miembro fantasma"), pellizcamiento de nervios y avulsiones del plexo braquial, dolor de la espalda baja, ciática y espondilitis anquilosante, distrofia simpática refleja y otras lesiones nerviosas crónicas; síndromes de dolor regional complejo; glosodinia o síndrome de boca quemada; dolor del sistema nervioso central, tal como dolor causado por daños en la columna vertebral o en el tallo cerebral, esclerosis múltiple o apoplejía, gota, dolor de cicatrización, dolor asociado con carcinomas, a menudo referido como dolor de cáncer; dolor asociado con neuropatía inducida por virus (por ejemplo VIH), abuso de alcohol y narcóticos, dolor y otros síntomas asociados con quemaduras solares o por rayos UV, exposición a agonistas de VR1 (por ejemplo, capsaicina, ácido, gas lacrimógeno, calor nocivo o rocío de pimienta), picaduras o mordeduras de serpientes, arañas o insectos, y picaduras de medusas. Los trastornos gastrointestinales por ser tratados de conformidad con la invención, incluyen aquéllos asociados con la hipersensibilidad gastrointestinal, dolor visceral y/o respuestas motoras alteradas (incluyendo la secreción de electrolitos/agua), tal como trastornos de la función intestinal y trastornos funcionales gastrointestinales, incluyendo el síndrome de intestino irritable (Sil), dispepsia funcional, pirosis, enfermedad de reflujo no erosivo, pseudoobstrucción intestinal, hinchazón abdominal funcional y dolor abdominal funcional; otros trastornos asociados con la hipersensibilidad visceral, incluyendo la enfermedad de reflujo gastroesofágico y la emesis, esofagitis, dolor visceral posoperatorio, íleon posoperatorio, espasmos de músculo liso visceral, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, úlceras, estreñimiento crónico, diarrea, saciedad temprana, dolor epigástrico, náusea, vómito, regurgitación, incontinencia anal, urgencia fecal e hipersensibilidad rectal, gastroparesis, por ejemplo gastroparesis diabética, pancreatitis y enfermedad de Hirschsprung. La incontinencia urinaria ("IU") o la vejiga hiperactiva por ser tratadas de conformidad con la invención, son términos amplios que abarcan un rango de trastornos y síntomas, incluyendo la IU urgente, IU por estrés, IU urgente/por estrés mixta, IU neurogénica, hiperreflexia del detrusor de la vejiga (hiperactividad neurogénica del detrusor), inestabilidad del detrusor (hiperactividad idiopática del detrusor), disminución del rendimiento de la vejiga, debilidad del esfínter uretral, obstrucción de la salida urinaria, cistitis intersticial, nefritis, uveítis, urgencia sensorial, urgencia motora, nocturia y dolor visceral relacionado con la vejiga. Los agentes de la invención también son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades hiperreactivas, inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo el asma, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias, por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad obstructiva de las vías respiratorias (EPOC o EOVR), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), bronquitis crónica, pneumoconiosis, por ejemplo aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, bisinosis; rinitis, incluyendo rinitis alérgica, tal como rinitis estacional y perenne, y rinitis no alérgica; tos, ya sea idiopática o asociada con enfermedades respiratorias tales como la EPOC, asma, fibrosis quística, cáncer o alteraciones gastrointestinales, tales como reflujo gastroesofágico. Los agentes de la invención también pueden tener un beneficio terapéutico en trastornos inflamatorios de la piel, por ejemplo psoriasis y eczema, o prurito de origen no específico; dermatitis por contacto e hipersensibilidad; enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, incluyendo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y el Síndrome de Guillain-Barré; sensibilidad múltiples sustancias químicas, enfermedades neurológicas como la ansiedad, trastornos de pánico, depresión, esquizofrenia, enfermedades cognitivas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer; pérdida de cabello; diabetes; obesidad y enfermedades relacionadas con la obesidad; como antiespasmódicos, por ejemplo para el tratamiento de espasmos del tracto gastrointestinal o del útero; para el tratamiento del choque séptico, por ejemplo como antihipovolémico y/o agentes hipotensores; edema cerebral. Para las indicaciones anteriormente mencionadas, la dosis apropiada, por supuesto, dependerá de, por ejemplo, el compuesto empleado, el huésped, la vía de administración y la naturaleza y gravedad del trastorno que está siendo tratado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios en animales a una dosis diaria de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 150, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos grandes, por ejemplo seres humanos, una dosis diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5,000, de preferencia de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la Fórmula (I), convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces a día, o en forma de liberación sostenida. Los agentes de la invención se pueden administrar in vivo, ya sea solos o en combinación con otros agentes farmacéuticos, por ejemplo agentes efectivos en el tratamiento de enfermedades y trastornos en los cuales la activación de VR1 humano desempeña una función o está implicada. Una combinación adecuada consiste de un compuesto de la presente invención, con un compuesto que se selecciona de la clase o de entre miembros de la siguiente lista: antagonistas de dopamina D2, por ejemplo domperidona, metoclopramida e itoprida; agonistas del receptor 5HT , por ejemplo cisaprida, cinitaprida, mosaprida, renzaprida, prucaloprida, tegaserod y compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 2005068461 (de Aryx), por ejemplo AT-7505, Patente Norteamericana US 2005228014 y Publicación Internacional de Patente WO 2005080389 (de Theravance), por ejemplo TDI-2749, Patentes Norteamericanas US 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901; Publicaciones Internacionales de Patente WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, WO 2006090279, Patente Norteamericana US 2005277671, Publicaciones Internacionales de Patente WO 2005092882, WO 2005073222, Patentes Japonesas JP 2005104896, JP 2005082508, Publicación Internacional de Patente WO 2005021539, Patentes Japonesas JP 2004277319, JP 2004277318, Publicación Internacional de Patente WO 2004026869 y Patente Europea 1362857; agonistas 5HT3, por ejemplo pumosetrag; antagonistas del receptor CCKA> por ejemplo loxiglumida y dexloxiglumida; agonistas del receptor de motilina, por ejemplo motilina, atilmotilina, eritromicina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187 y compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 2005060693; antagonistas del opioide µ, por ejemplo alvimopan y metilnaltrexona; agonistas opioides, por ejemplo asimadolina, loperamida y codeína; antagonistas del receptor CRF-1, por ejemplo GSK876008 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2004069257, WO 9940089; Patente Norteamericana US 6844351, Publicaciones Internacionales de Patente WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958; Patente Norteamericana US 20060211710 y Publicación Internacional de Patente WO 2006108698; antagonistas del receptor de glutamato, por ejemplo AZD9272 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 y WO 2005030723; antagonistas del receptor de neurocinina, por ejemplo casopitant, nepadutrent, saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 y compuestos descritos en la Patente Europea EP 96-810237; antagonistas del receptor 5HT3, por ejemplo, alosetron, cilansetron, ramosetron, azasetron, ondansetron, granisetron, tropisetron y DDP225; antagonistas de histamina H2, por ejemplo famotidina, cimetidina, ranitidina y nizatidina; antagonistas de histamina H4, por ejemplo JNJ7777120, JNJ10191584 y compuestos descritos en la Patente Norteamericana US 2006111416; Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239; Patentes Norteamericanas US 2005070550, US 2005070527 y Patente Europea EP 1505064; inhibidores de la bomba de protones, por ejemplo omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, tentoprazol, pantoprazol, esomeprazol, revaprazan, soraprazan y AGN201904; activadores del canal de cloro, por ejemplo lubiprostona; activadores de la guanilato ciclasa, por ejemplo linaclotida; antagonistas muscarínicos, por ejemplo darifenacina, solifenacina, atropina, dicicloverina, butilbromuro de hicosina, propantelina, oxibutinina, bromuro de cimetropio, bromuro de pinaverio y bromuro de otilonio; antiespasmódícos, por ejemplo mebeverina, tiroopramida, alverina y aceite de yerbabuena; laxantes estimulantes, por ejemplo bisacodil; laxantes osmóticos, por ejemplo carbón activado con sorbitol, lactulosa, hidróxido de magnesio, y solución salina reguladora de fosfatos; ablandadores fecales, por ejemplo concentrado de senna, parafina líquida y aceite de cacahuate; absorbentes y suplementos de fibra, por ejemplo laxantes de fibra entera, tales como el salvado, metilcelulosa, cascara de ispaghula y sterculia; antiácidos, por ejemplo aluminio, magnesio y antiácidos de calcio, simeticona y preparaciones que contienen alginato; relajantes gastrointestinales, por ejemplo resina de colestiramina; compuestos de bismuto, por ejemplo subsalicilato de bismuto; antagonistas del receptor vaniloide, por ejemplo compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 y WO 2005120510; anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina, oxicarbamazepina, lamotrigina, gabapentina y pregabalina; fármacos antiinflamatorios no esteroides (FAINEs), por ejemplo aspirina, acetaminofén, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, flurbiprofeno, indometacina, piroxicam, ketoprofeno, sulindac y diflunisal; inhibidores de COX-2, por ejemplo celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib, valdecoxib, etoricoxib y compuestos descritos en la Publicación Internacional de Patente WO 2004048314; opiatos, por ejemplo morfina, buprenorfina, diamorfina, dihidrocodeína, fentanilo y petidina; moduladores de GABAb, por ejemplo baclofén racémico y (R)-baclofen, AZD3355, XP19986 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006001750 y WO 2004000856; ligandos del receptor CB, por ejemplo compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2002042248 y WO 2003066603; bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo ziconotida, AG10-003, PD-217014 y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006038594, WO 2006030211 y WO 2005068448; bloqueadores del canal de sodio, por ejemplo lamotrigina y compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2006023757, WO 2005097136; Patente Japonesa JP 2005206590 y Publicación Internacional de Patente WO 2005047270; antidepresivos tricíclicos, por ejemplo clomipramina, amoxapina, nortriptilina, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina y protiptilina; inhibidores de la reincorporación selectiva de serotonina, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, citaprolam, sertalina, fluvoxamina, duloxetina; agentes ansiolíticos, por ejemplo milnacipran, tianeptina, MCI-225 y dextofisopam; antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC), por ejemplo olcegepant y cizolirtina; antagonistas de 5HT1 , por ejemplo almotriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán, rizatriptán, sumatriptán y zolmatriptán; y antagonistas del receptor de bradiquinina, por ejemplo compuestos descritos en las Publicaciones Internacionales de Patente WO 2000075107, WO 2002092556 y WO 20050851298. Las composiciones farmacéuticas para administración por separado de los componentes de la combinación y para la administración en una combinación fija, por ejemplo, una sola composición galénica que comprende cuando menos una combinación de dos componentes, de conformidad con la presente invención, se pueden preparar de una manera ya conocida y las composiciones adecuadas para administración enteral, por ejemplo oral o rectal, y administración parenteral a mamíferos, incluyendo seres humanos, comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cuando menos un componente farmacológicamente activo por sí solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para administración enteral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99.9%, de preferencia de aproximadamente 20 a aproximadamente 60% de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para terapia de combinación para administración enteral o parenteral , por ejemplo son aq uéllas en formas farmacéuticas de dosis u nitaria , tales como tabletas, incluyendo tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas, supositorios y ampolletas . Éstos se preparan de u na manera ya conocida , por ejemplo, por los procesos convencionales de mezclado, granulación , revestimiento con azúcar, disolución o liofilización . Se observará q ue el contenido unitario de un componente contenido en una combinación , en una dosis ind ividual de cada forma farmacéutica , no necesita constituir por sí mismo una cantidad efectiva , ya que la cantidad efectiva necesaria puede ser alcanzada mediante la administración de u na pluralidad de dosis u nitarias. Otro aspecto de la presente invención , involucra n uevas composiciones q ue comprenden un veh ícu lo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) , en forma libre o en forma de u na sal . De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona : ( 1 ) un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de sal, para utilizarse como bloqueador del receptor vaniloide, por ejemplo para emplearse en cualquiera de las ind icaciones particulares anteriormente establecidas; (2) un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o de sal , para el tratamiento de u na enfermedad o trastorno en el cual el receptor vaniloide desempeñe una función o esté implicado; (3) un método para el tratamiento de cualquier indicación particular de las establecidas anteriormente, en un sujeto que lo necesite, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de sal; (4) un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, en el cual el receptor vaniloide desempeña una función o está implicado, en donde el método comprende administrarle a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), en forma libre o en forma de sal; (5) el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de una sal, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno en el cual la actividad del receptor vaniloide desempeñe una función o esté implicada; (6) un método como el establecido anteriormente, que comprende la coadmnistración, por ejemplo concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor vaniloide, por ejemplo un compuesto de la Fórmula (I), en forma libre o en forma de una sal, y una segunda sustancia medicamentosa, en donde la segunda sustancia medicamentosa, por ejemplo, se utiliza en cualquiera de las indicaciones particulares anteriormente establecidas; (7) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en forma de una «sal, y una segunda sustancia medicamentosa, en donde la segunda sustancia medicamentosa se utiliza, por ejemplo, en cualquiera de las indicaciones particulares anteriormente establecidas. Ejemplos En los Ejemplos que se presentan a continuación, que no pretenden limitar de ninguna manera los alcances de la presente invención, se utilizaron las siguientes abreviaturas: eq. equivalente(s) h hora(s) min. minuto(s) Los datos del tiempo de retención (TR) de la CLAR, corresponden a las siguientes condiciones: Columna Phenomenex Luna de fase reversa C18, 3 mieras (30 x 4.6 mm); temperatura de la columna 25°C; gradiente de elusión MeCN al 10% en agua (+0.08% de ácido fórmico) hasta MeCN al 100%, en un periodo de 10 minutos (velocidad = 3.0 mL/minuto). Los valores de pureza se obtuvieron a 254 nm.

Ejemplos Preparativos 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona Una suspensión de isobutiramida del ácido 4-nitroantranílico (4 g, 15.8 mmol), 4-cloroanilina (2.2 g, 17.2 mmol) tricloruro de fósforo (5.6 mL) en tolueno (150 mL), se calentó a reflujo (temperatura del baño, 150°C) durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a extracción por partición en agua y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo (x2) con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua, se secó (Na2SO ) y se evaporó al vacío. La trituración con éter isopropílico, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (4.2 g, 77%). 7-amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona Una mezcla de 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona (2.4 g, 6.98 mmol), fierro en polvo (1.16 g, 20.8 mmol) y ácido acético glacial (70 mL), se agitó a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad al vacío. El residuo se sometió a extracción por partición en agua y EtOAc, y la fase acuosa se extrajo (x2) con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con agua, se secó (Na2SO ) y se evaporó al vacío, para obtener un sólido de color marrón. La purificación por cromatografía rápida automatizada (gradiente de elusión: EtOAc/DCM de 0 a 50%), produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1.74 g, 79%). 7-amino-8-bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona A una solución de 7-amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (1.0 g, 3.2 mmol) en cloroformo (20 mL) se le agregó N-bromosuccinimida. Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, la cromatografía en capa fina (CCF) indicó la transformación completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano, y la fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano. Los extractos acuosos se combinaron y combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener un sólido de color marrón oscuro. El producto crudo se trituró con éter dietílico, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color gris, el cual fue recuperado por filtración y se secó (1.02 g, 2.6 mmol, 81%). 7-amino-8-yodo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la 7-amino-8-bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, utilizando N-yodosuccinimida en vez de N-bromosuccinimida y extendiendo el tiempo de reacción a 1.5 horas. La purificación por cromatografía rápida de gradiente de elusión automático (eluyente, de hexano a hexano/acetato de etilo, 7:3), produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color café claro, 94%. N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida A una solución de 7-amino-8-yodo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (300 mg, 0.682 mmol) en THF/anhídrido acético 20:1 (21 mL) se le agregó ácido clorhídrico concentrado (3 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el análisis de CCF/CLEM indicó una transformación completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para producir el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (320 mg, 0.664 mmol, 97%), el cual se utilizó sin mayor purificación. N-[8-bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isoprspil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida. Rendimiento: 97%. 2-{acetil-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3s4-dihidroquinazolin-7-il]-amino}-etiléster del ácido acético A una solución de N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida (300 mg, 0.622 mmol) en DMF se le agregó hidruro de sodio (37 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0.933 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó acetato de 2-bromoetilo (0.066 mL, 0.933 mmol) y la agitación se continuó toda la noche. El análisis por CCF y CLEM, indicó una transformación incompleta. Se añadieron carbonato de cesio (202 mg, 0.622 mmol), más acetato de 2-bromoetilo (0.44 mL, 0.622 mmol) y yoduro de potasio (catalítico) y la agitación se continuó durante 4 horas. El análisis por CCF y CLEM, indicó que quedaban trazas de la materia prima. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (x3). Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó. La purificación por cromatografía rápida de gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a acetato de etilo), produjo 326 mg del compuesto del título, 0.574 mmol., 92%. N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-¡sopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida A una solución de 2-{acetil-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihid roq uinazolin-7-il]-amino}-etiléster del ácido acético (300 mg, 0.528 mmol) en metanol/agua 2: 1 (6 mL), se le agregó carbonato de potasio (88 mg , 0.634 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El análisis por CLEM indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con d iclorometano (x2) . Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener el compuesto del título en forma de una espuma, 271 mg , 0.51 6 mmol , 97% . 3-(4-clorofenil)-7-(2-hidroxietilami no)-8-yodo-2-¡sopropil-3H-qui nazoli n-4-ona A una solución de N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihid roq uinazolin-7-il]-N-(2-hidroxietil)acetamida (1 35 mg , 0.257 mmol) en metanol (2 mL), se le agregó una solución de hidróxido de potasio M% (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. y después se calentó a 50°C en un baño de aceite durante 20 minutos. Los análisis de CCF y CLEM indicaron la transformación completa. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener un sólido de color blanco. La purificación por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a acetato de etilo), produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 98 mg, 0.203 mmol, 79%. N -[8-bromo-3-(4-clorof eni l)-2-isopropi I -4-0X0-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acrilamida A una solución de 7-amino-8-bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (60 mg, 0.153 mmol) en diclorometano, en un vial para microondas, se le agregó trietilamina (0.032 mL, 0.229 mmol), seguida por cloruro de acriloilo (0.014 mol, 0.168 mmol). El vial se selló con una tapa de presión, y la mezcla se calentó a 150°C durante 3000 seg., bajo irradiación de microondas.

El análisis por CCF y CLEM indicó la transformación completa. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se dividió entre agua y diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener un aceite de color amarillo. La purificación por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo, 7:3), produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 57 mg, 0.127 mmol, 84%. N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vin il-3, 4-di hidro-quinazolin-7-il]-acetamida A una suspensión de N-[8-bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida (250 mg, 0.573 mmol) en tolueno/THF 2:1 (6 mL) en un vial para microondas, se le agregó tributil(vinil)estaño (0.814 mL, 0.629 mmol) y (tetrakistrifenilfosfina)paladio(O) (66 mg, 0.057 mmol). El vial se selló con una tapa de presión, y la mezcla se calentó a 120°C durante 1 hora, bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF indicó que todavía quedaba materia prima. Se añadió THF (1 mL) al vial, el cual fue sellado nuevamente y calentado a 150°C durante 1 hora bajo irradiación de microondas. La CCF mostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se lavó con metano. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida de gradiente de elusión automático (12 g de sílice, eluyente: hexano (+2% trietilamina) a hexano (+2% trietilamina)/acetato de etilo, 1:1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 159 mg, 0.414 mmol, 72%. N-alil-N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-di hidroquinazol i n-7-i I] -acetamida A una solución de N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida (155 mg, 0.404 mmol) en DMF (3 mL), se le agregó bromuro de alilo (0.037 mL, 0.42 mmol) y carbonato de cesio (270 mg, 0.82 mmol). La suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se calentó a 60°C (temperatura externa) en un baño de aceite. La CCF mostró que la reacción estaba completa. La mezcla se diluyó con agua y con acetato de etilo, y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (12 g de sílice, eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo, 1:1), para obtener el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco, 156 mg, 0.37 mmol, 91%. N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-N-(2-metil-alil)-acetamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la N-alíl-N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida, utilizando 3-bromo-2-metilpropeno en vez de bromuro de alilo. Rendimiento, 89%. N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin- 7-il]-N-(4-metilpent-3-enil)acetamida A una solución de N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida (150 mg, 0.312 mmol) en DMF (2 mL) en un vial para microondas, se le agregó carbonato de cesio (203 mg, 0.624 mmol) y 5-bromo-2-metil-2-penteno (0.046 mL, 0.343 mmol). El vial se selló con una tapa de presión y la mezcla se calentó a 80°C durante 20 min., bajo irradiación de microondas. Se añadió más 5-bromo-2-metil-2-penteno (0.046 mL, 0.343 mmol), y la mezcla se calentó a 80!C durante 1 h bajo irradiación de microondas. Los análisis de CCF y CLEM indicaron una transformación completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se sometió a extracción con acetato de etilo (x3), los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida de gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 15% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (136 mg, 0.241 mmol, 77%). N-But-3-en i l-N-[3-(4-clorof enil )-8-yodo-2-isopropi I -4-0X0-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-N-(4-metil-pent-3-enil)acetamJda, utilizando 4-bromobuteno, en lugar de 5-bromo-2-metil-2-penteno. La purificación por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 15% de acetato de etilo en hexano), produjo el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 61%. N-[8-alil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida A una solución de N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida (0.2 g, 0.447 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.077 g, 0.067 mmol) en tolueno (5 mL), se le agregó aliltributilestaño (0.17 mL, 0.5 mmol). La mezcla resultante se calentó en un horno de microondas durante 1 h, a 140°C. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de celita y el sedimento se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con HCl (2M), la fase orgánica se secó sobre MgSO4 (anhidro) y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía rápida (10% EtOAc/cicIohexano), para obtener 0.1 g (62%) de N-(8-alíl-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroquinazolin-7-il)-acetamida. 7-am ¡no-3-(4-clorof enil )-2-isopropil-8-trimeti Isi lani leti ni I-3H-quinazolin-4-ona Una mezcla de 7-amino-3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (100 mg, 0.229 mmol), (tetrakistrifenilfosfina)paladio(O) (52 mg, 0.044 mmol), trimetilsililacetileno (0.162 mL, 1.14 mmol), trietilamina (0.158 mL, 1.14 mmol), yoduro de cobre(l) (18.4 mg, 0.088 mmol) y DMF, se selló en un vial de microondas con un tapón de presión. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1.5 h bajo irradiación de microondas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a acetato de etilo), para obtener el compuesto del título (55 mg, 0.134 mmol, 59%). 7-amino-3-(4-clorofenil)-8-etinil-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona A una solución de 7-amino-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8-trimetilsilaniletinil-3H-quinazolin-4-ona (90 mg, 0.22 mmol) en THF (8 mL), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.247 mL, 0.247 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición con agua/acetato de etilo, y la fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo. La evaporación produjo el compuesto del título (74 mg, 0.219 mmol, 100%), el cual se utilizó sin mayor purificación. EJEMPLO 1 7-(4-clorofenil)-6-isopropil-2,3-dihidro-1H,7H-4-oxa-1,5,7-triazafenantren-8-ona A un vial para microondas secado al horno, se le agregó 3-(4-clorofenil)-7-(2-hidroxietilamino)-8-yodo-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (70 mg, 0.145 mmol), carbonato de cesio (94 mg, 0.290 mmol), yoduro de cobre(l) (27.6 mg, 0.145 mmol) y acetonitrilo. El vial se selló con un tapón de presión, y la mezcla se calentó a 150°C durante 5000 seg. bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF y CLEM indicó la transformación completa. La mezcla de reacción se sometió a extracción por partición entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener un aceite oscuro. La purificación por CLAR preparativa automática, produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 14 mg, 0.039 mmol, 27%). 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 6.69 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.19 (2H, d), 6.69 (1H, d), 4.45 (2H, t), 4.27 (1H, brs), 3.57 (2H, t), 2.67 (1H, m), 1.23 (6H, d). EJEMPLO 2 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-7,9-dihidro-3H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4,8-diona A una solución de N-[8-bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acrilamida (41 mg, 0.092 mmol) en acetonitrilo (4.5 mL) en un vial para microondas, se le agregó (tetrakistrifenilfosfina)paladio(O) (10 mg, 0.0086 mmol), seguido por trietilamina (0.064 mL, 0.46 mmol). El vial se selló con un tapón de presión y la mezcla se calentó a 150°C durante 5000 seg., bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF indicó la transformación completa. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita. El filtrado se evaporó, y el residuo de color amarillo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (12 g de sílice, eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo, 7:3), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo, 10.5 mg, 0.028 mmol, 31%). H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 8.18 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.01 (1H, d), 3.85 (1H, q), 2.65 (1H, m), 1.76 (3H, d), 1.23 (6H, m). EJEMPLO 3 3-(4-clorofenil)-2-ciclopropil-9-metil-7,9-dihidro-3H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4,8-diona Se preparó de manera análoga al Ejemplo 2. (MH+) 366.

CLAR tiempo de retención 4.6 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8.18 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 6.9 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.7 (d, 3H), 1.4 (t, 2H), 1.3 (m, 1H), 1.2 (m, 1H), 0.9 (t, 2H). EJEMPLO 4 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de N-alil-N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida (62 mg, 0.147 mmol) en DCM (5 mL) en un vial para microondas, se le agregó el catalizador de Grubbs de segunda generación de cierre de anillo por reacción de metátesis (10.6 mg, 0.012 mmol). El vial se selló con un tapón de presión y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 h bajo irradiación de microondas. La CCF demostró que la reacción estaba completa. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (4 g de sílice, eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo, 3:2), para obtener el compuesto del título en forma de una espuma incolora, 55.5 mg, 0.141 mmol, 96%. EJEMPLO 5 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona, utilizando N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-dihidro-quinazolin-7-il]-N-(2-metilalil)-acetamida, en lugar de N-alil-N-[3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-8-vinil-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida, incrementado la carga catalítica a 20 mol% y extendiendo el tiempo de reacción a 17 horas. Rendimiento, 42%. EJEMPLO 6 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]-quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]-quinazolin-4-ona (55 mg, 0.139 mmol) en ácido acético glacial (4 mL), se le agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón activado (Pd-C al 10%) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (matraz balón) durante 2 horas. El análisis por CLEM demostró que la reacción estaba completa. La suspensión se filtró a través de Celita y se evaporó, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (58.1 mg, >100%), el cual se utilizó sin purificación. EJEMPLO 7 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3,-h]quinazolin-4-ona, reemplazando la 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3,-h]quinazolin-4-ona por 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona. Rendimiento, 89%. EJEMPLO 8 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil- 7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (29 mg, 0.074 mmol) en metanol (2 mL) en un vial para microondas, se le agregó HCl 2M (1 mL). El vial se selló con un tapón de presión, y la mezcla se calentó a 100°C durante 0.5 h, bajo irradiación de microondas. La CCF demostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se alcalinizó a pH 9, mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se sometió a extracción con acetato de etilo (x3). Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (4 g de sílice, eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo, 3:2), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco, 11.9 mg, 0.034 mmol, 46%. 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 7.86 (1H, d) 7.49 (2H, d), 7.17 (2H, d), 6.55 (1H, d), 4.40 (1H, brs), 3.40 (2H, t), 3.12 (2H, t), 2.61 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.19 (6H, d). EJEMPLO 9 3-(4-clorof eni l)-2-isopropil-9-meti 1-7,8,9, 10-tetrah id ro-3H -pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona El compuesto del título se preparó de manera análoga a la 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-7,8,9,10-tetrahídro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona, reemplazando a la 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropi 1-7,8, 9, 10-tetrah id ro-3H-pirido[2,3-h]quinazol i n-4-ona por 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-meti 1-7,8, 9, 10-tetrah id ro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona. Rendimiento del 50%. 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 7.86 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.17 (2H, d), 6.56 (1H, d), 4.42 (1H, brs), 3.44 (1H, dd), 3.37 (1H, brd), 2.98 (1H, t), 2.61 (1H, m), 2.48 (1H, dd), 2.08 (brm), 1.20 (3H, d), 1.14 (3H, d). EJEMPLO 10 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona, 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona y 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metilen-8,9-dihdiro-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona a una solución de N-[8-bromo-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihdiroquinazolin-7-il]-acetamida (92 mg, 0.211 mmol) en DMF (3 mL) en un vial para microondas, se le agregaron carbonato de cesio (140 mg, 0.43 mmol) y bromuro de alilo (0.02 mL, 0.231 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El análisis por CCF y CLEM indicó la pérdida completa de materia prima. Se agregó (tetrakistrifenilfosfina)paladio(O) (40 mg, 0.035 mmol), el vial se volvió a sellar con una tapa de presión y la mezcla se calentó a 100°C durante 20 min., bajo irradiación de microondas. El análisis por CLEM indicó la pérdida completa del intermediario N-alilo. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a extracción por partición en acetato de etilo/agua. La fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (x2), los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (12 g de sílice, eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo, 1:1), para obtener los compuestos del título. 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona (eluyendo primero, 8.8 mg, 0.022 mmol, 11%), 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona (eluyendo en segundo lugar, 6 mg, 0.015 mmol, 8%) y 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metilen-8,9-dihidro-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona (eluyendo en tercer lugar, 48 mg, 0.122 mmol, 58%). Recuperación total: 77%. EJEMPLO 11 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metilen-8,9-dihidro-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona (48 mg, 0.122 mmol) en DCM (2 mL), se le agregó ácido canforosulfónico (29 mg, 0.122 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La CLEM demostró la pérdida completa de materia prima. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (x2), los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener el compuesto del título (48 mg, 0.122 mmol, 100%), el se utilizó sin purificación. EJEMPLO 12 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-9-metilen-8,9-dihidro-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona (48 mg, 0.122 mmol) en metanol/agua, 2:1 (3 mL) en un vial para microondas, se le agregó carbonato de potasio (150 mg, 1.087 mmol). El vial se selló con una tapa de presión y la mezcla se calentó a 120°C durante 0.5 horas bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF demostró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (x2), los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (4 g de sílice, eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo, 1:1), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (25.4 mg, 0.072 mmol, 59%). 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 8.33 (1H, brs), 8.00 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.06 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.71 (1H, m), 1.27 (6H, d). EJEMPLO 13 7-acetil-3-(4-clorofenil)-10-isopropenil-2-isopropil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A un vial para microondas secado al horno, se le agregaron N-[3-(4-clorofenil)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-N-(4-metilpent-3-enil)acetamida (61 mg, 0.108 mmol), (tetrakistrifenilfosfina)paladio(O) (25 mg, 0.022 mmol), carbonato de cesio (176 mg, 0.541 mmol) y DMF (2.5 mL). Al vial se le aplicó nitrógeno, se selló con un tapón a presión, y la mezcla se calentó a 120°C durante 1 h bajo irradiación de microondas. Los análisis por CCF y CLEM indicaron que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se vació en agua, se sometió a extracción con acetato de etilo (x2), los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 15% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite transparente de color amarillo claro (46 mg, 0.105 mmol, 98%). EJEMPLO 14 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2,10-diisopropil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-10-isopropenil-2-isopropi 1-7,8, 9, 10-tetrah id ro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (44 mg, 0.101 mmol) en etanol absoluto/ácido acético glacial 1:1 (3 mL), se le agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón activado (10% Pd-C, 10 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (matraz balón) durante 5 horas. El análisis por CLEM demostró que la reacción estaba completa. La suspensión se filtró a través de Celita y el filtrado se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La solución acuosa se sometió a extracción con diclorometano, los extractos orgánicos se combinaron y el combinado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 20% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite transparente (37 mg, 0.084 mmol, 84%). EJEMPLO 15 3-(4-clorof enil )-2,10-d i isopropil -7, 8, 9, 10-tetrah id ro-3H-pirido[2, 3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2,10-diisopropil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (30 mg, 0.068 mmol) en metanol (1 mL) en un vial para microondas, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 1 mL). El vial se selló con un tapón a presión y la mezcla se calentó a 100IC durante 10 min. bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF y CLEM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con ácido clorhídrico diluido y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, el combinado se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener un aceite transparente (24 mg, 0.060 mmol, 89%). H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 7.88 (1H, d), 7.48 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.16 (1H, m), 6.55 (1H, d), 4.45 (1H, brs), 3.61 (1H, m), 3.44 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.14 (1H, dd), 1.93 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.19 (6H, m), 1.04 (3H, d), 0.90 (3H, d). EJEMPLO 16 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metilen-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]-quinazolin-4-ona y 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A un vial para microondas secado al horno, se le agregó but-3-enil-N-[3-(4-clorofeníl)-8-yodo-2-isopropil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-7-il]-acetamida (350 mg, 0.654 mmol), DMF (5 mL), (tetrakistrifenilfosfina)paladio(O) (151 mg, 0.131 mmol) y carbonato de cesio (1.1 g, 3.4 mmol). Al vial se le aplicó nitrógeno, se selló con un tapón de presión, y la mezcla se calentó a 100°C durante 1 h bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF y CLEM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y se evaporó. Se añadió acetato de etilo/agua al residuo y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó, para obtener un aceite oscuro. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 25% de acetato de etilo en hexano), para obtener los compuestos isoméricos del título: 7-acetil-3-(4- clorofenil)-2-isopropil-10-metilen-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]-quinazolin-4-ona (108 mg, 0.265 mmol, 41%) y 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (138 mg, 0.338 mmol, 52%). Recuperación total: 93%. EJEMPLO 17 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metil-7,8-dihidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (100 mg, 0.246 mmol) en etanol absoluto/ácido acético glacial, 1:10 (5.5 mL), se le agregó una cantidad catalítica de paladio en carbón activado (Pd-C al %, 10 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (matraz balón) durante 20 horas. El análisis por CLEM demostró que la reacción estaba completa. La suspensión se filtró a través de Celita y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 30% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título en forma de un aceite transparente (89 mg, 0.218 mmol, 89%).

EJEMPLO 18 3-(4-cl orof enil )-2-isopropi 1-10-meti 1-7,8, 9, 10-tetrah id ro-3 H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metil-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (84.5 mg, 0.207 mmol) en metanol (5 mL) en un vial para microondas, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio (5M, 1 mL). El vial se selló con un tapón de presión y la mezcla se calentó a 100°C durante 10 min. bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF y CLEM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 20% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (60 mg, 0.163 mmol, 79%). 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 7.86 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.18 (2H, m), 6.54 (1H, d), 4.49 (1H, brs), 3.83 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.36 (1H, m), 2.61 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.33 (3H, d), 1.21 (6H, m).

EJEMPLO 19 3-(4-clorof eni l)-2-isoprop¡ 1-10-metilen-7, 8, 9, 10-tetrah id ro-3H -pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metilen-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (60 mg, 0.147 mmol) en metanol (3 mL) en un vial para microondas, se le agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio (5M, 1 mL). El vial se selló con un tapón de presión y la mezcla se calentó a 100°C durante 10 min. bajo irradiación de microondas. El análisis por CCF y CLEM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se acidificó a pH 6-7 con ácido clorhídrico (2M) y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 20% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 mg, 0.096 mmol, 65%). 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 7.90 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.19 (2H, d), 6.63 (1H, d), 6.55 (1H, d), 5.32 (1H, bm), 4.63 (1H, brs), 3.50 (2H, brt), 2.66 (3H, traslapamiento de m), 1.20 (6H, d).

EJEMPLO 20 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8,9-dihidro-3H,7H-pirido[2,3-h]quinazolin-4,10-diona Una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-10-metilen-7,8,9,10-tetrahidro-3H-pirido[2,3-h]quinazolin-4-ona (85 mg, 0.208 mmol) en metanol/diclorometano, 2:1 (5 mL), se enfrió a -78°C y se burbujeó una corriente constante de ozono en la mezcla de reacción, durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -20°C mientras era purgada con una corriente constante de argón. Después, la solución se enfrió a -78°C y se añadió sulfuro de dimetilo (3 gotas). La solución en agitación se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante una noche y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 80% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (38 mg, 0.093 mmol, 44%). EJEMPLO 21 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8,9-dihidro-3H,7H-pirido[2,3-h]quinazolin-4,10-diona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8,9-dihídro-3H,7H-pirido[2,3-h]quinazolin-4,10-diona (30 mg, 0.073 mmol) en metanol (4 mL), se le agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio (5M, 1 mL). Después de 2 min., el análisis por CCF y CLEM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de hexano a 70% de acetato de etilo), para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11.9 mg, 0.032 mmol, 44%). 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 8.07 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.17 (2H, d), 6.66 (1H, d), 5.12 (1H, brs), 3.70 (2H, brm), 2.81 (2H, t), 2.66 (1H, m), 1.26 (6H, d). EJEMPLO 22 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8-metil-3H,7H,pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de N-(8-alil-2-isopropil-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidro-quinazolin-7-il)-acetamida (2) (0.02 g, 0.05 mmol) en THF (3 mL), se le agregó PdCI2 (MeCN)2 (0.013 g, 0.05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se le añadió Et3N (0.02 mL, 0.15 mmol) y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita y el sedimento se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía rápida (10% EtOAc/cicIohexano), para obtener 0.01 g (51%) de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona. EJEMPLO 23 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona A una solución de 7-acetil-3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona (3) (0.02 g, 0.05 mmol) en MeOH (0.5 mL), se le agregaron 2 mL de KOH (5M) y se calentó en el horno de microondas a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O, se sometió a extracción con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre MgSO (anhidro) y se concentró, para obtener 0.016 g (90%) de 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-8-metil-3H,7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona. (MH+) = 352. CLAR tiempo de retención = 5.7 min. dH (400 MHz, CDCI3) 8.28 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 6.8 (s, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 1.2 (d, 6H). EJEMPLO 24 3-(4-clorofenil)-2-isopropil-3H-7H-pirrolo[2,3-h]quinazolin-4-ona A una suspensión de hidruro de potasio PRECAUCIÓN, ES PIROFÓRICO (dispersión al 30% en aceite mineral, 36 mg, 0.27 mmol) en NMP, en un vial para microondas soplado con argón y secado al horno, se le agregó una solución de 7-amino-3-(4-clorofenil)-8-etinil-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (33.5 mg, 0.099 mmol) en NMP. El vial para microondas se selló con un tapón de presión y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El análisis por CLEM indicó que la reacción se había completado en un 50%. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 h bajo irradiación de microondas. El análisis por CLEM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Procedimiento alternativo: A una suspensión de rerf-butóxido de potasio (36 mg, 0.32 mmol) en NMP, en un vial para microondas soplado con argón y secado al horno, se le agregó una solución de 7-amino-3-(4-clorofenil)-8-etin¡l-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (43 mg, 0.127 mmol) en NMP. El vial para microondas se selló con un tapón de presión y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 h bajo irradiación de microondas. El análisis por CLEM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se sometió a extracción con acetato de etilo (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, el combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Los residuos combinados de los dos procedimientos se purificaron por cromatografía rápida con gradiente de elusión automático (eluyente: de 5 a 100% de acetato de etilo en hexano), para obtener el compuesto del título (40 mg, 0.119 mmol, 52%). 1H-RMN dH (400 MHz, CDCI3) 8.54 (1H, brs), 8.04 (1H, d), 7.52 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.23 (3H, m), 2.71 (1H, m) 1.26 (6H, d).

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de q uinazolinona de la Fórmula en donde zzn es un enlace simple o u n enlace doble; R2 se selecciona del grupo que consiste de (a) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalqu ilo de 3 a 6 átomos de carbono, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino o di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino; o (b) N H2, hid roxi-alq uilamíno de 1 a 6 átomos de carbono-, amino-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alq uen ilo de 2 a 6 átomos de carbono, di(trifluorometil)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde la cadena alquilo opcionalmente es sustituida por trífluorometilo, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (R?o-Rn N-)-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-SO2-(alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R10 y Rn cada uno, independientemente, es un átomo de H ó un rad ical alq u ilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo q ue consiste de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -(C = O)-R2a, en donde R2a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, directamente unido al anillo quinazolinona o unido a través de un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene uno, dos o tres heteroátomos que seleccionan del grupo que consiste de N, O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, ciano, halo, R10RnN-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10Rn, =O y fenilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de (a') un radical fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes, en donde cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con halógeno, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano o un grupo -C(=O)-R3a, en donde R3a es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o (b'): un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (NC)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R9-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-O-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R?0RnN-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, R?0RnN-(C=O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-SO2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, en donde R9, R1 0 y Rn cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de un átomo de H o u n radical alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical fenilo no sustituido , fenilo sustituido con u no o dos sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales -(alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono)-, R1 0R n N-, R1 0Rn N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, -SO2-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9-O-(C = O)-, en donde R9, Rí o y n son como los anteriormente definidos, o con un radical fenilo sustituido con halo o un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros, que tiene u no, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S, y opcionalmente incluyendo otro sustituyente que se selecciona del g rupo que consiste de radicales halo, o fenilo sustituido con tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan del g rupo que consiste de radicales halo, h idroxilo y alq uilo de 1 a 6 átomos de ca rbono; o un anillo cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, directamente unidos al anillo quinazolinona o u n ido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- y que opcionalmente está sustituido con uno o dos sustituyentes q ue se seleccionan del grupo que consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi , ciano, halo , R1 0Rn N-, R9-O-(C = O)-, -(C = O)-N-R1 0Rn , y fenilo; o bencilo, o fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de ca rbono)-, fenoxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)- ó fenil-(C=O)-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hid roxi , ciano, halo, R10Rn N-, R9-O-(C=O)-, -(C = O)-N-R10R11 y fenilo; o un anillo heterocíclico saturado o insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros, directamente u nido al anillo quinazolinona , o unido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, q ue contiene uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S, y opcionalmente sustituido con u no, dos o tres sustituyentes que se seleccionan del grupo q ue consiste de radicales alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono , hidroxi , ciano, halo, R10Rn N-, R9-O-(C = O)-, -(C=O)-N- un anillo fusionado aromático o heterocíclico de 9 ó 1 0 miembros, directamente unido al anillo de q uinazolinona o un ido a través de un radical -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, que contiene cero, uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de N , O y S, y opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de rad icales alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxí, ciano, halo, R10Rn N-, R9-O-(C = O)-, -(C = O)-N-R10Rn y fenilo; y R5 y R6 cada uno, independientemente, es un átomo de hidrógeno, un radical halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono , hid roxi , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustitu ido con hid roxi , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 6 átomos de carbono, ciano, -C(=O) H- fen ilo, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono, (cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) , (alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) o (alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono , (aminoácido)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (dimetilamino)-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono)-alcoxi de 1 a 6 átomos de ca rbono; R?2 es u n átomo de hidrógeno, u n radical formilo, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilo, cuyo grupo fenilo opcionalmente está sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, h idroxi, hid roxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo d3 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-(alquil de 1 a 6 átomos de carbono)-amino, alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, formilo y alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o está sustituido en dos átomos de carbono adyacentes, con radicales -O-CH2-O- ó -O-CF2-O- ; y R?3 y Rs considerados juntos, representan, junto con la porción de tres miembros -N-C-C- a la cual están enlazados, un anillo heterocíclico parcial o completamente insaturado, opcionalmente sustituido, de cinco, seis, siete u ocho miembros, el cual contiene 1 átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente 1 átomo de nitrógeno en el anillo adicional, un átomo de oxígeno o de azufre, o 2 átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, en donde, en el anillo heterocíclíco cada átomo de oxígeno o de azufre en el anillo está enlazado a 2 átomos de carbono del anillo, siendo los sustituyentes opcionales de dicho anillo heterocíclico, seleccionados del grupo que consiste de radicales halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y oxo, en forma libre o en forma de una sal.
2. 2. El uso de un compuesto de quinazolinona de la Fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de u na enfermedad o trastorno en la cual la activación del receptor vaniloide desempeña una función o está implicada .
3. 3. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la activación del receptor vaniloide desempeña u na función o está implicada , q ue comprende administrarle a un mam ífero que lo necesite, u na cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de quinazolinona de la Fórmula (I) , tal como se define en la reivindicación 1 .
4. 4. U na composición farmacéutica que comprende u n compuesto como el definido en la reivindicación 1 de la Fórmula I , en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en asociación con un veh ículo o diluyente farmacéutico.
5. 5. U n compuesto como el definido en la reivindicación 1 de la Fórmula I , en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como medicamento.
6. 6. U na combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el definido en la reivindicación 1 de la Fórmula I , en forma libre o en forma de u na sal farmacéuticamente aceptable, y una seg u nda sustancia med icamentosa , para administración simultánea o secuencial.