MX2008007170A - Procedimiento mejorado para la preparacion de sales de 4-(benzimidazolilmetilamino)-benzamidinas - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, caracterizado porque (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente conácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, b) i) se hidrogena el producto, asíobtenido, u) opciona(mente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación, y iii) sin aislamiento previo del producto intermedio de la carbonilación se aísla la sal deseada.

Description

PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE SALES DE 4- (BENCIMIDAZOLILMETILAMINO)-BENZAMIDINAS Antecedentes de la invención 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, en el que (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-¡l)-fenilamino]-acético y (b) i) se hidrogena el producto, así obtenido, ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación. 2. TÉCNICA ANTERIOR 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, en particular ?/-(2-p¡ridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1-metil-2-[?/-[4-(?/-n-hexilox¡carbonilami-d¡no)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico son ya conocidas a partir de la solicitud de patente internacional WO 98/37075 como sustancias activas con un efecto ¡nhibidor de trombina y prolongador del tiempo de trombina. Sectores principales de indicación del compuesto de la fórmula química I son la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas y la profilaxis de la apoplejía (prevention of stroke due to atrial fibrillation, abreviada SPAF - prevención de apoplejía debida a la fibrilación atrial). En el documento WO 98/37075 se propone preparar las (4- bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas mediante reacción de los correspondientes (4-bencim¡dazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilos sustituidos con amoniaco. Este procedimiento es muy complejo desde un punto de vista de técnica de producción y conduce a una elevada carga de ácidos a desechar. El objetivo de la presente invención era indicar una variante de procedimiento para la preparación de las (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, en el que se pueda evitar esta etapa del procedimiento compleja desde un punto de vista de técnica de producción. LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado que las sales de las 4- (bencimidazol-2-¡lmetilamino)-benzamidinas sustituidas pueden prepararse en elevados rendimientos y con el empleo de coadyuvantes económicos, si (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y (b) i) se hidrogena el producto, así obtenido, ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación, y iii) sin aislamiento previo del producto intermedio de la carbonilación se aisla la sal deseada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se prefiere un procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida de la fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico, en el cual R1 representa un grupo alquilo C-i-ßO cicloalquilo C3-7, R2 (i) representa un grupo alquilo C?-6, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, en donde el grupo alquilo C1-3 puede estar sustituido adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo transformable in-vivo en un grupo carboxi, o (ii) representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo C?-6, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C1-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C?-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonil-amino, trifluorosulfonilaminocarbonilo ó 1 H-tetrazolilo, un grupo alquilo C2- sustituido con un grupo hidroxi, fenil-alcoxi C?_3, carboxi-alquil C?-3-amino, alcoxi C?-3-carbonil-alquil C?-3-amino, N-(alquil C?-3)-carboxi-alquil C1-3-amino o N-(alquil C?-3)-alcoxi C?-3-carbonil-alquil C?-3-amino, en donde en los grupos precedentemente mencionados el átomo de carbono a situado vecino al átomo de nitrógeno no puede estar sustituido, o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-6, un grupo cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, o un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, en donde la parte insaturada no puede estar enlazada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C-?-3 o alcoxi C1-3, un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C1-4-carbonilo, al que adicionalmente puede estar condensado un anillo de fenilo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C?-9-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C?-3-carbonilo, benzoílo, p-alquil d-3-benzoílo o piridinoílo, en donde la parte de etoxi en la posición 2 del grupo alcoxi d-g-carbonilo precedentemente mencionado puede estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil C1-3-sulfonilo ó 2-(alcoxi C^-etilo, en donde en la etapa (a) una fenildiamina de la fórmula (II) en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (0, se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, el producto obtenido de la fórmula (III) en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), se hidrogena en la etapa (b)i), a continuación, sin previo aislamiento del producto de hidrogenación, opcionalmente el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar en la etapa (b) ii) con un compuesto de la fórmula (IV) R3-X (IV) en donde R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I), y X representa un grupo lábil adecuado y luego, sin previo aislamiento del producto de carbonilación, en una etapa (b)iii), el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en el que R1, R2 y R3 están definidos como se menciona arriba, se transforma en la sal deseada, en particular en una sal farmacéuticamente aceptable. Son particularmente preferidos los procedimientos de acuerdo con la invención para la preparación de las sales de los compuestos de la fórmula (I), en los que R1 representa un grupo alquilo C-?-3, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo C?-3, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-?-3, un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-3, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C?-8-carbonilo. Son los más preferidos los procedimientos de acuerdo con la invención para la preparación de las sales de los compuestos de la fórmula (I), en los que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo n-hexiloxicarbonilo. Sales preferidas son el metanosulfonato, cloruro, maleinato, tartrato, salicilato, citrato y malonato del compuesto de la fórmula (I). Una sal particularmente preferida es el metanosulfonato. Se prefieren las siguientes formas de realización (A) a (F) del procedimiento de acuerdo con la invención: (A) la condensación de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y un agente fijador de agua. Los diaminobencenos correspondientemente sustituidos de la fórmula (II) son conocidos, p. ej., de la solicitud de patente internacional WO 98/37075, por ejemplo del Ejemplo 25 (etapas a y b), o se pueden preparar en analogía a las allí descritas. Para la hidrogenación del compuesto precursor nitro para la preparación del diaminobenceno de la fórmula (II) pueden utilizarse como disolventes, por ejemplo, tolueno, isopropanol, trietilamina, etanol, acetato de butilo, acetato de etilo, metanol o mezclas de estos disolventes. Preferiblemente, se hidrogena a una presión de hidrógeno de 1 a 20 bar, pero también son posibles presiones mayores. La concentración del compuesto nitroaromático (precursor) asciende, convenientemente, a 10 hasta 40 % en peso; preferiblemente, se encuentra presente en una concentración del 20 al 30 % en peso. El catalizador utilizado puede ser, por ejemplo, paladio al 5-10% sobre carbono, empleándose preferiblemente catalizador de paladio al 2-20 % en peso-carbono húmedo referido al compuesto nitroaromático, lo que corresponde aproximadamente a 0.05 - 1 % en peso referido al compuesto nitroaromático. De manera particularmente preferida se emplean amidas del ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico, en especial ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-am¡da de ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico. Los agentes diluyentes inertes empleados pueden ser disolventes tanto apróticos apolares - tales como, p. ej. hidrocarburos alifáticos o aromáticos, opcionalmente halogenados - o disolventes apróticos polares tales como, p. ej., éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de los mismos. Los disolventes apróticos apolares utilizados son preferiblemente aléanos C5 - C8 alifáticos, cicloalcanos C4 - Cío, halogenoalcanos Ci - Ce alifáticos, alcanos C6 - C-io aromáticos, ramificados o no ramificados, o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida se emplean alcanos tales como pentano, hexano o heptano, cicloalcanos tales como ciclohexano o metilciclohexano, halogenoalcanos tales como diclorometano, alcanos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno o sus mezclas. Disolventes apróticos adecuados son éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano, dioxano, rerc.-butil-metiléter o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. Agentes fijadores de agua que pueden emplearse son sales higroscópicas, ácidos inorgánicos u orgánicos o sus cloruros de ácido, anhídridos de ácidos inorgánicos u orgánicos, anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, tamices moleculares o derivados de urea. Se prefieren 1 ,1 '-carbonildiimidazol y anhídridos de ácido alcanofosfónicos, se prefieren particularmente anhídridos de ácido alcanofosfónicos. En una forma de realización preferida, 1 ,1 '-carbonildiimidazol se suspende en THF y se calienta. Se añade ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilaminoj-acético. El diaminobenceno correspondientemente sustituido se agrega en THF. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 50°C y, a continuación, se concentra después de la adición de ácido acético, se mezcla con agua y la sustancia sólida se separa por filtración, se lava y se seca. En una segunda forma de realización particularmente preferida, anhídridos de ácido alcanofosfónico se agregan, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una amina terciaria Amina tal como, p. ej. DIPEA, se añade a una solución de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y diaminobenceno correspondientemente sustituido en THF. La mezcla de reacción se agita, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 50°C y, a continuación, se concentra después de la adición de ácido acético. Se mezcla con etanol/agua y, opcionalmente, un coadyuvante de filtración, por ejemplo tierra de diatomeas (p. ej. Clarcel®), y se filtra en caliente. A continuación, se separa por filtración la sustancia precipitada de la solución enfriada, se lava y se seca. (B) La hidrogenación de la etapa (b)i) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y un catalizador de hidrogenación. Se prefiere particularmente un procedimiento, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0°C a 100°C, preferiblemente de 0°C a 70°C, en particular de 25°C a 60°C. Además, se prefiere un procedimiento, en el que la hidrogenación se lleva a cabo a una presión de más de 0.5 bar a 100 bar, preferiblemente a una presión de 1 bar a 10 bar, en particular a aproximadamente 1 - 5 bar. Los agentes diluyentes inertes pueden ser disolventes tanto próticos - tales como, p. ej. alcoholes, ácidos carboxílicos y/o agua - o disolventes apróticos polares tales como, p. ej., éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de los mismos. A todos los disolventes se les puede añadir opcionalmente agua. Como disolventes próticos se emplean preferiblemente alcanoles Ci - Ce ramificados o no ramificados, ácidos carboxílicos Ci - C3 o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida se emplean alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico o sus mezclas. Es particularmente preferido utilizar como medio de reacción etanol y/o ácido acético, en donde éstos pueden contener opcionalmente agua. Disolventes apróticos adecuados son éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. De manera particularmente preferida son THF y/o ácido acético, en donde éstos pueden contener opcionalmente agua en cualquier relación. Preferiblemente se emplean disolventes que tienden poco a la combustión. Disolventes apróticos se prefieren frente a disolventes próticos en la hidrogenación. Catalizadores de hidrogenación adecuados son, por lo general, metales de transición tales como, por ejemplo, níquel, platino o paladio o sus sales u óxidos. Se prefieren níquel Raney, óxido de platino y paladio sobre un material de soporte inerte, en particular paladio sobre carbón activo (Pd/C). Se prefieren procedimientos en los que el producto de la etapa (a) para dar el catalizador de hidrogenación se emplea en una relación en peso de 1 :1 a 1000:1 , preferiblemente de 5:1 a 100:1. En una forma de realización preferida de la etapa (b)i), el producto de la etapa (a) se recoge en THF/agua (7: 3 referido al volumen) y se hidrogena a 4 bar de hidrógeno con Pd al 10% /C húmeda a aprox. 40 °C. Se filtra del catalizador, el filtro se continúa lavando con THF/agua (7: 3) y el filtrado se aclara con carbón activo. El carbono se separa por filtración y el filtro se lava con THF y agua. El filtrado, así obtenido, se hace reaccionar ulteriormente de forma directa en la etapa (b)ii). (C) La opcional carbonilación subsiguiente en la etapa (b)ii), con el fin de obtener, a partir de un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 tiene otro significado que hidrógeno, se efectúa sin aislamiento previo del producto de hidrogenación mediante reacción directa del compuesto de la fórmula (I), obtenido en la etapa (b)i), en la que R3 significa hidrógeno, con un agente de carbonilación R3-X, en donde R3 posee los significados arriba indicados, exceptuado hidrógeno y X significa un grupo lábil. Preferiblemente, X puede significar un halógeno tal como, por ejemplo, cloro o bromo, o un grupo p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo. Es muy particularmente preferido cloroformiato de n-hexilo para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 significa n-hexilo. La reacción se efectúa preferiblemente a una temperatura de 0 a 50 °C, en particular a 10 hasta 20 °C, en presencia de una base. Como base se pueden utilizar convenientemente carbonatos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de sodio, hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidrógeno-carbonato de sodio o hidrógeno-carbonato de potasio o aminas terciarias, tales como, por ejemplo, trietilamina. Preferiblemente, se utiliza carbonato de potasio. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, en mezclas a base de agua y acetona, agua y dioxano o agua y THF; se prefiere una mezcla de agua THF. Después de finalizada la reacción, mediante calentamiento de la suspensión, p. ej. hasta aproximadamente 50 °C, se puede alcanzar la formación de una mezcla bifásica transparente, de modo que se puede separar la fase acuosa que contiene una gran parte de los componentes inorgánicos. A continuación, se puede realizar un cambio del disolvente. Como disolventes se adecúan, por ejemplo, cetonas o esteres tales como MIBK, acetato de butilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo o acetato de isobutilo. Preferiblemente se utilizan MIBK o acetato de butilo, se prefiere particularmente acetato de butilo. En una forma de realización preferida de la etapa (b)ii), el producto de la etapa (b)i) (= el filtrado de la hidrogenación) se mezcla, a la temperatura ambiente, con una solución acuosa de carbonato de potasio. Luego se añade dosificadamente, a una temperatura de 10 - 20 °C, el agente de carbonilación, por ejemplo cloroformiato de n-hexilo. La suspensión se calienta hasta 50 °C, formándose una mezcla bifásica transparente. En función del resultado del control de la conversión llevado entonces a cabo, hasta la reacción completa del precursor se añade dosificadamente, opcionalmente, más agente de carbonilación a aprox. 50 °C. A continuación, el THF se separa por destilación y se reemplaza por acetato de butilo. La fase orgánica, bajo calentamiento hasta 50 - 70 °C, se lava repetidamente con agua con el fin de eliminar impurezas polares. Los restos de humedad remanentes se eliminan a continuación mediante destilación azeótropa. (D) A continuación, antes de la precipitación de sales en la etapa (b)iii) se puede efectuar un cambio de disolvente. Para ello, se separa por destilación el disolvente orgánico previamente utilizado, por ejemplo acetato de butilo, y se reemplaza por el disolvente para la precipitación de sales. Como disolventes para la etapa parcial (b)iii) se adecúan, por ejemplo, cetonas, tales como, por ejemplo, acetona o MIBK, éteres tales como, por ejemplo, THF, esteres tal como, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo o acetato de butilo, o alcoholes tales como, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol. Preferiblemente se utilizan acetona y/o etanol, de manera particularmente preferida es una mezcla de los dos disolventes. Después, mediante la adición del correspondiente ácido, por ejemplo ácido metanosulfónico para la preparación del metanosulfonato, convenientemente 1 equivalente, se precipita directamente la sal deseada y se aisla. En una forma de realización preferida de la etapa (b)iii), el producto de la etapa (b)ii) (= solución de carbonilación), tras el cambio de disolvente a una mezcla a base de acetona y etanol a una temperatura de aprox. 30 - 36 °C en presencia de cristales de inoculación, se mezcla lentamente con una solución del ácido correspondiente, p. ej. ácido metanosulfónico, en acetona. La suspensión se continúa agitando, y el producto precipitado se aisla mediante filtración, se lava con acetona y se seca bajo condiciones adecuadas. (E) Para la preparación de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilaminoj-acético se hace reaccionar 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina con un éster de ácido 2-halogenoacético, preferiblemente éster etílico de ácido bromoacético, en presencia de una base débil, preferiblemente una amina terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina o un carbonato de metal alcalino tal como, por ejemplo, carbonato de sodio en un disolvente inerte, y se saponifica el éster de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético obtenido. Los agentes diluyentes inertes empleados pueden ser disolventes tanto próticos - tales como, p. ej. alcoholes y/o agua - o disolventes apróticos polares tales como, p. ej., éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de los mismos. A todos los disolventes se les puede añadir opcionalmente agua. Disolventes próticos empleados son preferiblemente agua o alcanoles Ci - Ce ramificados o no ramificados, o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida, se emplean agua o alcoholes inferiores tal como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol o sus mezclas. De manera muy particularmente preferida, como medio de reacción se utiliza etanol, en donde éste puede contener opcionalmente agua. Asimismo, se puede utilizar isopropanol, opcionalmente junto con agua. Sin embargo, el disolvente más adecuado es agua. Disolventes apróticos adecuados son éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. En una forma de realización particularmente preferida se añade dosificadamente éster etílico de ácido bromoacético a una suspensión de 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina y carbonato de sodio en agua/isopropanol o, preferiblemente, en agua/etanol y se agita a 35-45°C. La suspensión enfriada se filtra con succión, se continúa lavando en varias porciones con agua y etanol y se seca. La saponificación se efectúa preferiblemente en un disolvente prótico con un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, en particular con hidróxido de litio, sodio o potasio. En una forma de realización particularmente preferida, éster de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético se suspende en agua o, preferiblemente, en agua/etanol y se mezcla a la temperatura ambiente, lentamente, con una solución acuosa de NaOH. La suspensión se transforma en una solución y se calienta hasta 45 a 75°C. La solución, así obtenida, se mezcla con HCl hasta que se haya alcanzado aproximadamente pH 5 o, preferiblemente, pH 3. El sólido se aisla y se lava con agua fría, así como etanol frío y MtBE. (F) Para la preparación de 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina, 4-aminofenil-amidoxima se hace reaccionar con un carbonato de dialquilo, preferiblemente carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo en presencia de una base, preferiblemente de un alcoholato de metal alcalino, en particular metilato de sodio, etilato de sodio o terc.-butanolato de potasio. 4-aminofenil-amidoxima también se puede preparar, p. ej., mediante reacción de 4-aminobenzonitrilo con hidrocloruro de hidroxilamina.

En una forma de realización particularmente preferida, metilato de sodio o, preferiblemente, etilato de sodio se añade a 65-75°C, preferiblemente a 70 - 75 °C, a una suspensión de 4-aminofenil-amidoxima en etanol y se continúa aclarando con etanol. Después de agitar durante 15 min se añade gota a gota carbonato de dietilo o, preferiblemente, carbonato de dimetilo. Después de un tiempo de reacción de 2-4 horas, se enfría y etanol se separa por destilación a 120 mbar y 40°C. El residuo se recoge en agua y, después de calentar, se ajusta a pH 10-12 mediante lejía de sosa semiconcentrada, luego, mediante acidificación con ácido clorhídrico concentrado, se ajusta a pH < 6, preferiblemente a pH < 4, de manera particularmente preferida a pH 2-3 y se enfria lentamente. La solución se transforma en una suspensión, la cual se filtra y se continúa lavando varias veces con agua fría y etanol. La preparación del ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, requerido como producto intermedio, a partir de 4-aminobenzonitrilo se representa en el siguiente esquema de reacciones: Diagrama I (Las etapas intermedias no aisladas, indicadas con corchetes, pueden variar opcionalmente entra las diversas variantes del procedimiento. Se indica una forma de realización preferida.) (2B) í La preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina se representa a título de ejemplo en el siguiente esquema de reacciones: Diagrama II La elaboración de las distintas reacciones puede efectuarse de manera habitual, por ejemplo separando el coadyuvante de reacción, separando el disolvente y aislando del residuo producto final puro mediante cristalización, destilación, extracción o cromatografía. En la última etapa del procedimiento arriba indicado, el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, se transforma en una sal fisiológicamente compatible. En el caso de las sales fisiológicamente compatibles se puede tratar de sales con ácidos inorgánicos u orgánicos o, en caso de que el compuesto contenga un grupo carboxi, con bases inorgánicas u orgánicas. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Como bases entran en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciciohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. El compuesto de la fórmula {6} se transforma preferiblemente en su mesilato. El procedimiento de acuerdo con la invención debe explicarse ahora mediante los siguientes ejemplos. El experto en la materia es consciente que los ejemplos sólo sirven para ilustración y no han de considerarse como limitantes. Ejemplos En lo que antecede y en lo que sigue se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético AMBPA ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico CDI 1 ,r-carbonildümidazol DIPEA diisopropiletilamina EE éster etílico de ácido acético EtOH etanol HCl ácido clorhídrico MIBK metilisobutilcetona (4-metil-2-pentanona) MtBE metil-terc.-butiléter NaOH hidróxido de sodio NMP N-metilpirrolidona PPA anhídrido de ácido propanofosfónico PTSA ácido p-toluenosulfónico TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano desc. descomposición Ejemplo 1 Preparación de 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina (IB): LIA) En el recipiente de reacción se disponen 41.3 g (0.35 mol) de 4-aminobenzonitrilo y 36.5 g (0.53 mol) de hidrocloruro de hidroxilamina en 175 mi de etanol y la mezcla se calienta hasta 60°C. 170.1 g (0.53 mol) de solución de etilato de sodio (~ al 21 % en etanol) se añaden lentamente, gota a gota, a esta suspensión. A continuación, la mezcla se agita durante una noche a 60°C. Al enfriar hasta 0-5°C precipita la sustancia, se separa por filtración y se continúa lavando varias veces con un total de 70 mi de etanol frío. Se obtienen aprox. 86 g de producto húmedo. Éste se continúa elaborando directamente. (1B) A una suspensión de 86 g de (1A) en 270 mi de etanol se añaden 32 g (0.35 mol) de carbonato de dimetilo. A 65-75°C se añaden 125 g (0.38 mol) de solución de etilato de sodio (~ al 21 % en etanol) y se continúa aclarando con 20 mi de etanol. Después de 3 horas de reacción, se enfría hasta 40°C y el etanol se separa por destilación a 120 mbar y 40°C. Se obtiene un residuo oscuro. Éste se disuelve a 40-45°C en 280 mi de agua y, después de calentar hasta 70°C, se ajusta a pH 11 primero mediante lenta adición de lejía de sosa semiconcentrada; luego, mediante acidificación con ácido clorhídrico concentrado, se ajusta a pH 3-4 o, preferiblemente, a pH 2-3 y se enfría lentamente. La solución se transforma en una suspensión, la cual se filtra y se continúa lavando varias veces con un total de 50 mi de agua fría y 20 mi de etanol. Se obtienen aprox. 88 g de sustancia húmeda que se seca en vacío a máx. 50°C. Rendimiento: 48 g de sustancia de color beis (77.5% del teórico); punto de fusión: a partir de 178°C (desc); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC Ejemplo 2 Preparación de ácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético Í2B): (2A) A 45°C se añaden dosificadamente 60.2 g (0.36 mol) de éster etílico de ácido bromoacético a una suspensión de 53.2 g (0.3 mol) de (1B) y 19.1 g (0.18 mol) de carbonato de sodio en 500 mi de agua/etanol (90: 10 a 95: 5) y, opcionalmente, se agita durante una noche. La mezcla de reacción se vuelve pardo-rojiza a naranja. La suspensión enfriada hasta 0°C se filtra con succión, se continúa lavando en varias porciones con 100 mi de etanol y se seca a máx. 50°C en vacío. Rendimiento: 69.5 g de sustancia de color beis-pardo (87.7% del teórico) punto de fusión: a partir de 186.1 °C (desc); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC Í2B) El éster (2A) (86.9 g; 0.33 mol), así obtenido, se suspende en 400 mi de agua o, preferiblemente, etanol/agua (1 : 1 ) y a TA se añaden lentamente, gota a gota, 120 g de NaOH al 45%. La suspensión se transforma en solución y se vuelve rojizo (pH 12,5). Se calienta hasta ~60°C y se saponifica durante 1 h.

La solución obtenida se mezcla en porciones con HCl (al 37% o, preferiblemente, con HCl concentrado), hasta que se alcance un pH 3. Se enfría hasta 0°C. El sólido se filtra con succión y se lava en varias porciones con un total de 400 mi de agua fría, así como en cada caso 40 mi de etanol frío. Se obtienen 81.4 g de sustancia húmeda. Ésta se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 76.7 g de sustancia (98% del teórico) Punto de fusión: a partir de 193°C (desc.) Pureza: > 99% de superficie pico por HPLC Ejemplo 3 Preparación de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico (AMBPA) (3) Variante A: Pd al 5%/C En un autoclave de hidrogenación se disponen 150 g (0.4 mol) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico, 12 g de catalizador de paladio al 5% sobre carbono y 627 mi de acetato de etilo. La mezcla se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno de 3-4 bar a 35-55°C hasta constancia de la absorción de hidrógeno (1-2 h). Después de enfriar hasta 20°C, la solución de hidrogenación se separa por filtración del catalizador y se concentra en vacío en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en 650 mi de isopropanol, se destila hasta la mitad del volumen de partida y se enfría hasta 5-10°C. Al cabo de 4 h se filtra la suspensión resultante, y el precipitado, así aislado, se continúa lavando en porciones con un total de 100 mi de isopropanol.

El sólido obtenido se seca en la estufa de secado en vacío a 50°C. Rendimiento: 114.2 g (correspondientes a 83% del teórico) Variante B: Pd al 10%/C En un autoclave de hidrogenación se disponen 25 g (0.07 mol) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico, 2.5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbono y 83 mi de acetato de etilo.

La tanda se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno de 3-4 bar a 50°C hasta constancia de la absorción de hidrógeno (4-5 h). Después de enfriar hasta 20°C, la solución de hidrogenación se separa por filtración del catalizador y se concentra en vacío en el evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en caliente en un poco de acetato de etilo y se mezcla con 68 mi de tolueno. Después de enfriar hasta 5°C se continúa agitando durante 1 h, luego se separa por filtración el precipitado y se lava con tolueno. El producto obtenido se seca en la estufa de secado en vacío a 40°C. Rendimiento: 20.9 g (correspondientes a 91 % del teórico) Ejemplo 4 Preparación de ? -(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[?/-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (4): Variante A: CDI como reactivo de acoplamiento 11.35 g (70 mmol) de 1 ,1 '-carbonildiimidazol se suspenden en 100 mi de THF y se calientan hasta 50°C. Se añaden en porciones 14.23 g (60.5 mmol) de (2B) 17.1 g (50 mmol) de AMPBA 3 se disuelven en 37 mi de THF bajo calentamiento hasta 50°C. Después de aprox. 90 min, la suspensión se añade dosificadamente a la solución de AMPBA y se continúa aclarando con 20 mi de THF. La mezcla de reacción se agita durante aprox. 18 h y, a continuación, después de la adición de 100 mi de ácido acético, se calienta a reflujo, de manera que se separa por destilación THF. Después de aprox. 1 h se mezcla con 400 mi de agua y se agita. La solución se enfría, la sustancia sólida de color rosa precipitada se separa por filtración y se continúa lavando con 20 mi de agua en 2 porciones y se seca a como máximo 50°C en vacío. Rendimiento: 24.8 g de sustancia (75% del teórico) punto de fusión: a partir de 167°C con desc. (DSC); pureza: > 95% de superficie pico por HPLC Variante B: PPA como reactivo de acoplamiento 34.2 g (0.1 mol) de AMBPA 3, 27.5 g (0.12 mol) de (2B) y 30.3 g (0.23 mol) de DIPEA se disponen en 170 mi de THF y se enfrían a algo por debajo de la temperatura ambiente. A ello se añaden ahora 85 g (0.13 mol) de PPA (en forma de una solución al -50% en acetato de etilo). La mezcla se agita todavía durante 90 min y, a continuación, el disolvente se separa por destilación. Hacia el final se añaden 73.5 g de ácido acético y se calienta hasta una temperatura interna de 90°C. Luego se mezcla con 400 mi de etanol o, preferiblemente, con 400 mi de etanol/agua (aprox. 85: 15) y coadyuvante de filtración tierra de diatomeas (p. ej. Clarcel®) y se filtra en caliente. La solución se enfría, la sustancia sólida precipitada se separa por filtración y se continúa lavando con 50 mi de etanol en 2 porciones y se seca a como máx. 50°C en vacío. Rendimiento: 56 g de sustancia (85% del teórico); punto de fusión: a partir de 167°C con desc. (DSC); pureza: > 95% de superficie pico por HPLC Variante C: Cloruro de pivaloílo como reactivo de acoplamiento 96 g (0.41 mol) de (£B) se suspenden a 0°C en 250 mi de NMP y 550 mi de THF. La suspensión líquida se mezcla sucesivamente con 48 g (0.4 mol) de cloruro de pivaloílo y 52 g (0.4 mol) de DIPEA y se continúa agitando durante 30 minutos. A continuación, se añaden 125 g (0.36 mol) de AMBPA 3, disueltos en 800 mi de ácido acético y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 h. THF se separa por destilación bajo un ligero vacío y, en caliente, se añaden dosificadamente 1600 mi de agua. El sólido se aisla a 5 °C, se lava con 550 mi de agua y se seca durante una noche en la estufa de secado por aire circulante a máx. 50 °C. Rendimiento: 183 g (76 %) Pureza: > 95% de superficie pico por HPLC Ejemplo 5 Preparación de ?/-(2-piridil)-? -(2-etoxicarbon¡letil)-am¡da de ácido 1-metil-2-[?/-[4-(?/-n-hexiloxicarbonilam¡dino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (6) a partir de /V-(2-piridil)-?-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[? -[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (4) 60 g (91 mmol) de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[?/-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (4) se hidrogenan con 3.0 g de paladio al 10% sobre carbono (húmedo) en 126 mi de THF y 54 mi de agua a 40 °C y una presión de hidrógeno de 4 bar durante 25 min. La solución de hidrogenación se filtra y el filtro se lava con 75 g de THF/agua (7:3). El filtrado se mezcla sucesivamente con 56 mi de THF, 260 mi de agua y en porciones con 75.2 g (544 mmol) de carbonato de potasio a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden dosificadamente 14.2 g (86 mmol) de cloroformiato de n-hexilo a lo largo de 40 min. Después del control de la conversión, se continúan dosificando otros 1.2 g (7.3 mmol) de cloroformiato de n-hexilo, de modo que todo el material de partida se ha hecho reaccionar. La suspensión se calienta hasta aprox. 45 °C. Se forma una mezcla bifásica transparente. La fase acuosa se desecha y el THF se separa ampliamente por destilación. A la suspensión se añaden 150 mi de acetona, se calienta hasta 50 °C y se filtra hasta transparencia. El filtro se continúa aclarando con 100 mi de acetona. El filtrado se enfría hasta la temperatura ambiente y el producto se precipita mediante lenta adición de 100 mi de agua. El producto húmedo se lava con 150 mi de acetona/agua (1 :1 ) y 150 mi de agua y se seca en vacío. Rendimiento: 56.9 g (94 %) Pureza por HPLC: > 98.8 % Ejemplo 6 Preparación de ?/-(2-piridil)-?-(2-etoxicarboniletil)-amida mesilato de ácido 1-metil-2-[? -[4-(? -n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-benc¡midazol-5-il-carboxílico (7) 100 g (0.16 mol) del compuesto (6) se disuelven en 890 mi de acetona bajo calentamiento y se mezclan con una solución de 15 g (0.16 mol) de ácido metanosulfónico en 200 mi de acetona. La solución se filtra y, después de la adición de 77 mi de acetona, se enfría hasta aprox. 20°C. El producto precipitado se aisla y se continúa lavando con acetona. A continuación, se seca en la estufa de secado a como máx. 50°C. Rendimiento: 90 - 98 g (103 - 113 g) Ejemplo 7 Preparación de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida mesilato de ácido 1-metil-2-[?/-[4-(?/-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-¡l-carboxílico (7) a partir de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[?/-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (4) 60 g (91 mmol) de 4 (opcionalmente con contenido en acetato) se hidrogenan con 3.0 g de paladio al 10% sobre carbono (húmedo) en 126 mi de THF y 54 mi de agua a 40 °C y a una sobrepresión de hidrógeno de 4 bar durante 30 min. La solución de hidrogenación se filtra, el filtro se lava con 51 g de THF/agua (7:3) y el filtrado se carbona. El carbón activo se separa por filtración y el filtro se lava con 102 mi de THF y 80 mi de agua. El filtrado se mezcla a la temperatura ambiente con una solución de 75.2 g (544 mmol) de carbonato de potasio en 80 mi de agua y, a 10-20 °C, se añaden dosificadamente 14.6 g (88.9 mmol) de cloroformiato de n-hexilo a lo largo de 1 h. La suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C. Se forma una mezcla bifásica transparente en la que se añaden dosificadamente, después de un control de conversión, otros 0.452 g (2.7 mmol) de cloroformiato de n-hexilo, de modo que ha reaccionado todo el material de partida. Después de la separación de la fase acuosa se separan por destilación, a continuación, 180 mi de THF y se reemplazan por 350 mi de acetato de butilo. La fase orgánica se extrae a 50-70 °C dos veces con sendos 30 mi de agua, se separan por destilación 210 mi de acetato de butilo y se reemplazan por 300 mi de acetona y 60 mi de etanol. La solución de reacción se enfría hasta 30-36 °C, se mezcla con cristales de inoculación de 7 (que se obtuvieron, por ejemplo, a partir de una reacción previamente llevada a cabo según el Ejemplo 5 o según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 del documento) y se añade gota a gota una solución, previamente preparada, de 7.84 g (82 mmol) de ácido metanosulfónico en 50 mi de acetona. La suspensión se continúa agitando, el producto se aisla mediante filtración y se lava con acetona. La sustancia aislada se seca a 45°C en vacío. Rendimiento: 56.2 g (86 %) Pureza: > 99% de superficie pico por HPLC Los otros compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden prepararse análogamente a los ejemplos anteriores.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, caracterizado porque (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilaminoj-acético y (b) i) se hidrogena el producto, así obtenido, ¡i) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación, y iii) sin aislamiento previo del producto intermedio de la carbonilación se aisla la sal deseada. 2.- Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituido de la fórmula (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos, en el cual R1 representa un grupo alquilo C?-6 o cicloalquilo C3-7, R2 (i) representa un grupo alquilo C?-6, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C-?-3, en donde el grupo alquilo d-3 puede estar sustituido adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo transformable in-vivo en un grupo carboxi, o (ii) representa un grupo R21NR22, en el que R2 significa un grupo alquilo C1-6, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C?-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C?-3-sulfon¡lam¡nocarbon¡lo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonil-amino, trifluorosulfonilaminocarbonilo ó 1 H-tetrazolilo, un grupo alquilo C2-4, sustituido con un grupo hidroxi, fenil-alcoxi C-?-3, carboxi-alquil C?-3-amino, alcoxi C?-3-carbonil-alquil C?-3-amino, N-(alquil C?-3)-carboxi-alquil C?-3-amino o N-(alquil C?-3)-alcoxi C-?-3-carbonil-alquil C?-3-amino, en donde en los grupos precedentemente mencionados el átomo de carbono a vecino al átomo de nitrógeno no puede estar sustituido, o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C-?-6, un grupo cicloalquilo C3- , opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C-?-3, un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, en donde la parte insaturada no puede estar enlazada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo opcionalmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C-?-3 o alcoxi C-?-3, o un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C-?-4-carbonilo, al que adicionalmente puede estar condensado un anillo de fenilo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C?-9-carbonilo, ciciohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C?-3-carbonilo, benzoílo, p-alquil C?- -benzoílo o piridinoílo, en donde la parte de etoxi en la posición 2 del grupo alcoxi d-g-carbonilo precedentemente mencionado puede estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil d-rsulfonilo ó 2-(alcoxi d^-etilo, en donde en la etapa (a) una fenildiamina de la fórmula (II) R' en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (l),se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, el producto obtenido de la fórmula (III) en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), se hidrogena en la etapa (b)i) y, a continuación, sin previo aislamiento del producto de hidrogenación, opcionalmente el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar en la etapa (b) ii) con un compuesto de la fórmula (IV) R3-X (IV) en donde R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I), y X representa un grupo lábil adecuado. 3.- Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de una sal de un compuesto de la fórmula (I), en el que R1 representa un grupo alquilo C?_3, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo d-3, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi d-3- carbonilo, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-3, un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-3, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi d-s-carbonilo. 4.- Procedimiento según la reivindicación 3, para la preparación de una sal del compuesto de la fórmula (I), en el que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo n-hexiloxicarbonilo. 5.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, se transforma a continuación en una sal fisiológicamente compatible. 6.- Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la sal fisiológicamente compatible es el metanosulfonato, hidrocloruro, maleinato, tartrato, salicilato, citrato o malonato. 7.- Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la sal fisiológicamente compatible es el metanosulfonato. 8.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la condensación de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y de un agente fijador de agua. 9-- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la hidrogenación de la etapa (b)i) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y de catalizador de hidrogenación. 10.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)- fenilaminoj-acético, 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina se hace reaccionar con un éster 2-halogenoacético en presencia de una base débil, y se saponifica el éster de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético obtenido. 11.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina se hace reaccionar 4-aminofenil-amidoxima con un carbonato de dialquilo en presencia de una base.