MX2008007051A - Procedimiento mejorado para la preparacion de 4-(bencimidazolilmetilamino)-benzamidinas y sus sales - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazolilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, caracterizado porque (a) se condensa un diaminobenceno eventualmente sustituido de manera correspondiente conácido 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, (b) i) se hidrogena el producto asíobtenido y ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación;asícomo a un procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida, en el que (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente conácido 2-[4-(1,2,4,-oxadiazol-5-on-3-il)fenilamino]-acético, (b) se hidrogena el producto asíobtenido y (c) i) se carbonila opcionalmente el grupo amidino y ii) sin previo aislamiento del producto intermedio de la carbonilación se aísla la sal deseada.

Description

PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE 4-(BENCIMIDAZOLILMETILAMINO)-BENZAMIDINAS Y SUS SALES Antecedentes de la invención 1. CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, en el que (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y (b) i) se hidrogena el producto así obtenido y ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación. La 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina así obtenida puede transformarse a continuación en una sal. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, en el que (a) se condensa un diaminobenceno eventualmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, (b) se hidrogena el producto así obtenido y (c) i) se carbonila opcionalmente el grupo amidino y ii) sin previo aislamiento del producto intermedio de la carbonilación se aisla la sal deseada. 2. TÉCNICA ANTERIOR 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, en particular /-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida del ácido 1 -metil-2-[?/-[4-(A/-n-hexiloxicarbonilami-dino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico son ya conocidas a partir de la solicitud de patente internacional WO 98/37075 como sustancias activas con un efecto inhibidor de trombina y prolongador del tiempo de trombina. Tipos principales de indicación del compuesto de la fórmula química I son la profilaxis postoperatoria de trombosis venosas profundas y la profilaxis de la apoplejía (prevention of stroke due to atrial fibrillation, abreviada SPAF -prevención de apoplejía debida a la fibrilación atrial). En el documento WO 98/37075 se propone preparar las 4- (bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas mediante reacción con amoniaco de los correspondientes (4-bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzonitrilos sustituidos. Este procedimiento es muy complejo desde el punto de vista de la técnica de producción y conduce a una elevada carga de ácidos a eliminar. El propósito de la presente invención era indicar un método alternativo para la preparación de las 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas, en la que se pueda evitar esta etapa del procedimiento compleja desde el punto de vista de la técnica de producción. BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que las 4- (bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas sustituidas se pueden preparar en altos rendimientos y con el empleo de coadyuvantes económicos, si (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y (b) i) se hidrogena el producto así obtenido y ii) se carbonila opcionalmente el grupo amidino, preferiblemente con un halogenoformiato de alquilo en presencia de una base, en particular con cloroformiato de n-hexilo, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación. La 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina así obtenida puede transformarse a continuación en una sal. Además, sorprendentemente, se encontró que las sales de 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidinas eventualmente sustituidas se pueden preparar en altos rendimientos y con el empleo de coadyuvantes económicos, si (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, (b) se hidrogena el producto así obtenido y (c) i) se carbonila opcionalmente el grupo amidino y ii) sin previo aislamiento del producto intermedio de la carbonilación se aisla la sal deseada. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se prefiere un procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida de la fórmula (I) R1 representa un grupo alquilo C?_6o cicloalquilo C3- (i) representa un grupo alquilo C-?-6, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C-?-3, en donde el grupo alquilo C?-3 puede estar sustituido adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo transformable in-vivo en un grupo carboxi, o (ii) representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo C?-6, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C?-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C?-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonil-amino, trifluorosulfonilaminocarbonilo ó 1 H-tetrazolílo, un grupo alquilo C2-4, sustituido con un grupo hidroxi, fenil-alcoxi C?-3, carboxi-alquil C?-3-amino, alcoxi C?-3-carbonil-alquil C?-3-amino, N-(alquil C?-3)-carboxi-alquil C?-3-amino o N-(alquil C1-3)-alcoxi C?-3-carbonil-alquil C?-3-amino, en donde en los grupos precedentemente mencionados el átomo de carbono en la posición a con respecto al átomo de nitrógeno vecino no puede estar sustituido, o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6) un grupo cicloalquilo C3- , opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C-?-3, un grupo alquenilo C3-6 o alquinilo C3-6, en donde el resto insaturado no puede estar enlazado directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C-?-3 o alcoxi C-?-3, un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-3, o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C?-4-carbonilo, al que adicionalmente puede estar condensado un anillo de fenilo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi d-g-carbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C?.3-carbonilo, benzoílo, p-alquil d-3-benzoílo o piridinoílo, en donde el resto etoxi en la posición 2 del grupo alcoxi d-g-carbonilo precedentemente mencionado puede estar sustituido adicionalmente con un grupo alquil C?-3-sulfonilo ó 2- (alcoxi C?-3)-etilo, en donde en la etapa (a) una fenildiamina de la fórmula (II) en donde R1 y R2 presentan los significados indicados para la fórmula (I), se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, el producto obtenido de la fórmula (III) en donde R y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (D- se hidrogena en la etapa (b) i) y, a continuación, sin previo aislamiento del producto de hidrogenación, opcionalmente el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar en la etapa (b) ii) con un compuesto de la fórmula (IV) R3-X (IV) en donde R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I), y X representa un grupo lábil adecuado. La 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina así obtenida se puede transformar, en caso deseado, a continuación en otra etapa (c) en una sal, en particular en una sal farmacéuticamente aceptable. Otro procedimiento preferido para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida de la fórmula (I) en la que R1 a R3 están definidos como se menciona arriba, comprende las siguientes etapas: (a) Hacer reaccionar una fenildiamina de la fórmula (II) (II) en donde R1 y R2 tienen el significado indicado para la fórmula (I), con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, (b) hidrogenar el producto de la fórmula (III) así obtenido en donde R1 y R2 tienen el significado indicado para la fórmula (I), y (c) i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, con un compuesto de la fórmula (IV) R3-X (IV) en donde R3 tiene el significado indicado para la fórmula (I), y X representa un grupo lábil adecuado, y ii) precipitar la sal deseada del compuesto de la fórmula (I) así obtenido, sin aislar previamente el producto de carbonilación. Son particularmente preferidos los procedimientos de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales, en donde R1 representa un grupo alquilo C1-3, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo d-3, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-3, un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-3, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C?-8-carbonilo.

Se prefieren al máximo procedimientos de acuerdo con la invención para la preparación del compuesto de la fórmula (I) o sus sales, en donde R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo n-hexiloxicarbonilo. Sales preferidas son el metanosulfonato, cloruro, maleinato, tartrato, salicilato, citrato y malonato del compuesto de la fórmula (I). Una sal particularmente preferida es el metanosulfonato. Se prefieren las siguientes formas de realización (A) a (F) del procedimiento de acuerdo con la invención: (A) La condensación de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y un agente fijador de agua. Los diaminobencenos de la fórmula (II) correspondientemente sustituidos de la fórmula (II) son conocidos, p. ej., de la solicitud de patente internacional WO 98/37075, por ejemplo del Ejemplo 25 (etapas a y b), o se pueden preparar en analogía a las allí descritas. Para la hidrogenación del compuesto precursor nitro para la preparación del diaminobenceno de la fórmula (II) pueden utilizarse como disolventes, por ejemplo, tolueno, isopropanol, trietilamina, etanol, acetato de butilo, acetato de etilo, metanol o mezclas de estos disolventes. Preferiblemente, se hidrogena a una presión de hidrógeno de 1 a 20 bar, pero también son posibles presiones mayores. La concentración del compuesto nitroaromático (educto) asciende convenientemente a 10 hasta 40 % en peso; preferiblemente, se encuentra presente en una concentración del 20 al % en peso. Como catalizador se puede utilizar, por ejemplo, paladio al 5-10 % sobre carbono, empleándose preferiblemente catalizador de paladio al 2-20 % en peso - carbono húmedo, referido al compuesto nitroaromático, lo que corresponde a paladio aproximadamente al 0.05 - 1 % en peso referido al compuesto nitroaromático. De manera particularmente preferida se emplean amidas del ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico, en especial ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico. Los agentes diluyentes inertes utilizados pueden ser disolventes tanto apróticos apolares - tales como, p. ej., hidrocarburos alifáticos o aromáticos, eventualmente halogenados - o disolventes polares apróticos tales como, p. ej., éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de los mismos. Como disolventes apróticos apolares se emplean preferiblemente alcanos Cs-Cs alifáticos, cicloalcanos C4-C-10. halogenoalcanos d-Cß alifáticos, alcanos Ce-Cío aromáticos, ramificados o no ramificados, o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida se emplean alcanos tales como pentano, hexano o heptano, cicloalcanos tales como ciciohexano o metilciclohexano, halogenoalcanos tales como diclorometano, alcanos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno o sus mezclas. Como disolventes apróticos se adecúan éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), metiltetrahidrofurano, dioxano, terc.-butil-metiléter o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. Agentes fijadores de agua que pueden utilizarse son sales higroscópicas, ácidos inorgánicos u orgánicos o sus cloruros de ácido, anhídridos de ácidos inorgánicos u orgánicos, anhídridos de ácidos alcanofosfónicos, tamices moleculares o derivados de urea. Se prefieren 1 ,1 '-carbonildiimidazol y anhídridos de ácido alcanofosfónicos, se prefieren particularmente anhídridos de ácido alcanofosfónicos. En una forma de realización preferida, 1 ,1 '-carbonildiimidazol se suspende en THF y se calienta. Se añade ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilaminoj-acético. El diaminobenceno correspondientemente sustituido se agrega en THF. La mezcla de reacción se agita a aproximadamente 50°C y, a continuación, se concentra después de la adición de ácido acético, se mezcla con agua y la sustancia sólida se separa por filtración, se lava y se seca. En una segunda forma de realización particularmente preferida, anhídridos de ácido alcanofosfónico se agregan, en presencia de una base orgánica, preferiblemente una amina terciaria tal como, p. ej., DIPEA, a una solución de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y diaminobenceno correspondientemente sustituido en THF. La mezcla de reacción se agita, preferiblemente a temperaturas entre -10 y 50°C y, a continuación, se concentra después de la adición de ácido acético. Se mezcla con etanol/agua y eventualmente un coadyuvante de filtración, por ejemplo tierra de diatomeas (p. ej. Clarcel®), y se filtra en caliente. Luego se separa por filtración la sustancia precipitada de la solución enfriada, se lava y se seca. (B) La hidrogenación de la etapa (b)¡) o (b) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y de un catalizador de hidrogenación. Se prefiere particularmente un procedimiento, en el que la hidrogenación se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de 0°C a 100°C, preferiblemente de 15°C a 75°C, en particular de 30°C a 60°C. Además, se prefiere un procedimiento, en el que la hidrogenación se lleva a cabo a una presión de más de 0.5 bar a 100 bar, preferiblemente a una presión de 1 bar a 10 bar, en particular a aproximadamente 1 - 4 bar. Como agentes diluyentes inertes pueden emplearse disolventes tanto próticos - tales como, p. ej., alcoholes, ácidos carboxílicos y/o agua - o disolventes apróticos polares tales como, p. ej., éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de los mismos. A todos los disolventes se les puede añadir eventualmente agua. Como disolventes próticos se emplean preferiblemente alcandés Ci-Cs ramificados o no ramificados, ácidos carboxílicos C1-C3 o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida, se emplean alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico, ácido acético y ácido propiónico o sus mezclas. De manera particularmente preferida como medio de reacción se utiliza etanol y/o ácido acético, en donde éstos pueden contener eventualmente agua. Como disolventes apróticos se adecúan éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. Preferiblemente se emplean disolventes que tienden poco a la combustión. Catalizadores de hidrogenación adecuados son, por lo general, metales de transición tales como, por ejemplo, níquel, platino o paladio o sus sales u óxidos. Se prefieren níquel Raney, óxido de platino y paladio sobre un material de soporte inerte, en particular paladio sobre carbón activo (Pd/C). Se prefieren procedimientos en los que el producto de la etapa (a) para dar el catalizador de hidrogenación se emplea en una relación en peso de 1 :1 a 1000:1 , preferiblemente de 5:1 a 100:1. En una forma de realización preferida de la etapa (b) el producto de la etapa (a) se recoge en etanol y, después de la adición de ácido acético y a 2 bar de hidrógeno se hidrogena con Pd al 10%/C húmedo a la temperatura ambiente. Se filtra del catalizador y se añade ácido p-toluenosulfónico, disuelto en 90 mi de etanol o en 90 mi de agua. Preferiblemente, se utiliza una solución acuosa de ácido p-toluenosulfónico. Precipita el tosilato de la 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidína obtenida, se separa por filtración y se continúa lavando en varias porciones con etanol. En una forma de realización particularmente preferida de la etapa (b) el producto de la etapa (a) se recoge en etanol/agua y se hidrogena a 4 bar de hidrógeno con Pd al 10%/C húmedo a 60°C. Se filtra del catalizador y se añade ácido p-toluenosulfónico (sólido o disuelto en 90 mi de etanol o en 90 mi de agua). Preferiblemente, se utiliza ácido p-toluenosulfónico. Precipita el tosilato de la 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina, se separa por filtración y se continúa lavando en varias porciones con etanol. En una forma de realización preferida de la etapa (b)i) el producto de la etapa (a) se recoge en una mezcla a base de THF y agua (aprox. 7: 3 referido al volumen) y se hidrogena a 4 bar de hidrógeno con Pd al 10%/C húmedo a aprox. 40 °C. La solución de hidrogenación se filtra y el filtro se continúa lavando con THF/agua (7:3). El filtrado se diluye con THF y agua y se mezcla con carbonato de potasio. Luego, de acuerdo con una variante del procedimiento, se puede efectuar directamente la carbonilación en la etapa (b) ii). Para ello, después de la separación del catalizador y sin aislamiento intermedio del producto de hidrogenación, el filtrado se mezcla con una base auxiliar y se hace reaccionar con un agente de carbonilación. Agentes de carbonilación y bases, así como posibles disolventes e intervalos de temperaturas adecuados utilizables se describen en (E) con mayor detalle. La reacción se efectúa preferiblemente con carbonato de potasio y a temperaturas entre 10-50 °C, preferiblemente 10-20 °C. Después de finalizada la reacción, la suspensión se calienta, por ejemplo, hasta aprox. 50 °C, de modo que resulta una mezcla bifásica transparente. La fase acuosa inferior está fuertemente cargada de manera inorgánica y se puede separar antes de separar por destilación THF y tiene lugar un cambio de disolvente a acetona, a partir de la cual, mediante la adición de agua, cristaliza el compuesto de la fórmula (I). Posible variante de tratamiento: En una variante de la reacción, después de la separación de la fase acuosa cargada inorgánicamente y de la destilación de THF, tiene lugar un cambio de disolvente a acetato de butilo. La cristalización del compuesto de la fórmula (I) se efectúa entonces después de la extracción acuosa de la fase orgánica y separación azeótropa de la humedad residual. (C) Para la preparación de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilaminoj-acético, 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina se hace reaccionar con un éster de ácido 2-halogenoacético, preferiblemente éster etílico de ácido bromoacético, en presencia de una base débil, preferiblemente una amina terciaria tal como, por ejemplo, trietilamina o un carbonato de metal alcalino tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, en un disolvente inerte, y se saponifica el éster etílico de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético obtenido. Los diluyentes inertes utilizados pueden ser disolventes tanto próticos - tales como, p. ej., alcoholes y/o agua - o disolventes apróticos polares tales como, p. ej., éteres y/o amidas o lactamas y/o mezclas de los mismos. A todos los disolventes se les puede añadir eventualmente agua. Disolventes próticos utilizados son preferiblemente agua o alcanoles C?-C8 ramificados o no ramificados, o mezclas de los mismos. De manera particularmente preferida, se emplean agua o alcoholes inferiores tal como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol o sus mezclas. De manera muy particularmente preferida, como medio de reacción se utiliza etanol, en donde éste puede contener eventualmente agua. Asimismo, se puede utilizar isopropanol, eventualmente junto con agua. Sin embargo, el disolvente más adecuado es agua. Como disolventes apróticos se adecúan éteres polares tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetoxietiléter, o amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida, o lactamas tales como, por ejemplo, N-metilpirrolidona. En una forma de realización particularmente preferida se añade dosificadamente bromoacetato de etilo a una suspensión de 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina y carbonato de sodio en agua/isopropanol o, preferiblemente, en agua/etanol y se agita a 35-45X. La suspensión enfriada se filtra con succión, se continúa lavando en varias porciones con agua y etanol y se seca. La saponificación se efectúa preferiblemente en un disolvente prótico con un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, en particular con hidróxido de litio, sodio o potasio. En una forma de realización particularmente preferida, éster de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético se suspende en agua o, preferiblemente, en agua/etanol y se mezcla a la temperatura ambiente, lentamente, con una solución acuosa de NaOH. La suspensión se transforma en una solución y se calienta hasta 45 a 75°C. A la solución, así obtenida, se añade HCl hasta que se haya alcanzado aproximadamente pH 5 o, preferiblemente, pH 3. El sólido se aisla y se lava con agua fría, así como etanol frío y MtBE. (D) Para la preparación de 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina, 4-aminofenil-amidoxima se hace reaccionar con un carbonato de dialquilo, preferiblemente carbonato de dimetilo o carbonato de dietilo, en presencia de una base, preferiblemente de un alcoholato de metal alcalino, en particular metilato de sodio, etilato de sodio o terc.-butanolato de potasio. 4-aminofenil-amidoxima también se puede preparar, p. ej., mediante reacción de 4-aminobenzonitrilo con hidrocloruro de hidroxilamina. En una forma de realización particularmente preferida, metóxido de sodio o, preferiblemente, etóxido de sodio se añade a 65-75°C, preferiblemente a 70 - 75 °C, a una suspensión de 4-aminofenil-amidoxima en etanol y se continúa aclarando con etanol. Después de agitar durante 15 min se añade gota a gota carbonato de dietilo o, preferiblemente, carbonato de dimetilo. Después de un tiempo de reacción de 2-4 horas, la mezcla se enfría y etanol se separa por destilación a 120 mbar y 40°C. El residuo se recoge en agua y, después de calentar, se ajusta a pH 10-12 mediante solución semi-concentrada de hidróxido de sodio, luego, mediante acidificación con ácido clorhídrico concentrado, se ajusta a pH < 6, preferiblemente a pH < 4, de manera particularmente preferida a pH 2-3 y se enfría lentamente. La solución se transforma en una suspensión, la cual se filtra y se continúa lavando varias veces con agua fría y etanol. (E) Para la preparación de una sal de un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 tiene un significado distinto al de hidrógeno, mediante carbonilación de un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, y precipitación de la sal deseada sin previo aislamiento del producto de carbonilación, en una primera etapa parcial (c) i), el compuesto de la fórmula (I), en la que R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar con un agente de carbonilación R3-X, en donde R3 posee los significados arriba indicados, exceptuando hidrógeno, y X significa un grupo lábil. Preferiblemente, X puede significar un halógeno tal como, por ejemplo, cloro o bromo o un grupo p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo o trifluorometanosulfonilo. Se prefiere muy particularmente cloroformiato de n-hexilo para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en la que R3 significa n-hexilo. La reacción se efectúa preferiblemente a una temperatura de 10 a 50 °C, en particular a 10 hasta 20 °C, en presencia de una base. Como base se pueden utilizar, convenientemente, carbonatos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de sodio, hidrógeno-carbonatos de metales alcalinos tales como, por ejemplo, hidrógeno-carbonato de sodio o hidrógeno-carbonato de potasio, o aminas terciarias tales como, por ejemplo trietilamina. Preferiblemente, se utiliza carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en mezclas a base de agua y acetona o agua y THF; se prefiere una mezcla de agua/acetona. Después de finalizada la reacción, se puede alcanzar, mediante calentamiento de la suspensión, p. ej. hasta aprox. 50 °C, la formación de una mezcla bifásica transparente, de modo que se puede separar fácilmente la fase acuosa que contiene una gran parte de los componentes inorgánicos. A continuación, se puede realizar un cambio del disolvente. Disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, cetonas o esteres tales como, por ejemplo, MIBK, acetato de butilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo o acetato de isobutilo. Se prefieren particularmente MIBK y acetato de butilo. La fase orgánica se lava en condiciones acuosas, con el fin de separar impurezas polares. Restos de humedad remanentes se separan a continuación mediante una destilación azeótropa antes de cristalizar y aislar el producto, o bien, sin aislamiento intermedio para la etapa parcial c) ii), se mezcla, p. ej., con acetona y luego, mediante la adición del correspondiente ácido, por ejemplo ácido metanosulfónico, para la preparación del metanosulfonato, precipita directamente la sal deseada y se aisla. (F) Para la precipitación de una sal determinada, partiendo del compuesto de la fórmula (I) se prepara, eventualmente bajo calentamiento, una solución del compuesto de la fórmula (I) y luego se añade el ácido correspondiente, eventualmente en forma de solución. Para la cristalización de la sal, se puede enfriar. A continuación, se aisla la sal. Como disolventes se adecúan, por ejemplo, acetona o una mezcla a base de acetona y etanol. Opcionalmente, se puede aumentar la cantidad de disolvente utilizada para la preparación de la solución de sustrato. Esto posibilita una filtración transparente de la solución antes de la adición del ácido. La preparación del ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, requerido como producto intermedio, a partir de 4-aminobenzonitrilo se representa en el siguiente esquema de reacciones: Diagrama I (Las etapas intermedias no aisladas, indicadas con corchetes, pueden variar eventualmente entra las diversas variantes del procedimiento. Se indica una forma de realización preferida.) (1A) a O Br R-0 (2B1 (2A) La preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina se representa a título de ejemplo en el siguiente esquema de reacciones: Esquema La elaboración de las distintas reacciones puede efectuarse de manera habitual, por ejemplo separando el coadyuvante de reacción, separando el disolvente y aislando del residuo producto final puro mediante cristalización, destilación, extracción o cromatografía.

A continuación del procedimiento arriba descrito, el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, se puede transformar en una sal fisiológicamente compatible. En el caso de las sales fisiológicamente compatibles se puede tratar de sales con ácidos inorgánicos u orgánicos o, en caso de que el compuesto contenga un grupo carboxi, con bases inorgánicas u orgánicas. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Como bases entran en consideración, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina. El compuesto de la fórmula (6) se transforma preferiblemente en su mesilato. El procedimiento de acuerdo con la invención debe explicarse ahora mediante los siguientes ejemplos. El experto en la materia es consciente que los ejemplos sólo sirven para ilustración y no han de considerarse como limitantes. Ejemplos En lo que antecede y en lo que sigue se utilizan las siguientes abreviaturas: AcOH ácido acético AMBPA ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico CDI 1 ,1 '-carbonildiimidazol DIPEA diisopropiletilamina EE acetato de etilo EtOH etanol HCl ácido clorhídrico MIBK metilisobutilcetona (4-metil-2-pentanona) MtBE metil-terc.-butiléter NaOH hidróxido de sodio NMP N-metilpirrolidona PPA anhídrido de ácido propanofosfónico PTSA ácido p-toluenosulfónico TA temperatura ambiente THF tetrahidrofurano desc. descomposición Ejemplo 1 Preparación de 2-[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina (1): Variante 1 : LIA) En el recipiente de reacción se disponen 118.6 g (1 mol) de 4-aminobenzonitrilo y 68.9 g (0.65 mol) de carbonato de sodio en 500 mi de etanol y 100 mi de agua y se calientan hasta 60°C. 76.4 g (1.1 mol) de hidrocloruro de hidroxilamina, disueltos en 100 mi de agua, se añaden lentamente, gota a gota, a esta suspensión. A continuación, la mezcla se agita durante una noche a 60°C. Al enfriar hasta 0-5°C precipita la sustancia, se separa por filtración y se continúa lavando varias veces con un total de 150 mi de agua fría y 100 mi de etanol frío.

Finalmente, se lava con 50 mi de MtBE y se obtienen 178.4 g de producto húmedo. Éste se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 135.4 g de sustancia de color beis claro (89.5% del teórico), punto de fusión: a partir de 169.5°C (desc); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC (1B) A una suspensión de 60.5 g de (1A) (0.4 mol) en 400 mi de etanol se añaden en porciones, a 70-75°C, 25.02 g (0.46 mol) de metilato de sodio y se continúa aclarando con 20 mi de etanol. Después de agitar durante 15 min, se añaden gota a gota 47.25 g (0.4 mol) de carbonato de dietilo. Después de un tiempo de reacción de 3 horas, se enfría hasta 40°C y el etanol se separa por destilación a 120 mbar y 40°C. Se obtiene un residuo oscuro. Éste se disuelve a 40-45°C en 350 mi de agua y, después de calentar hasta 70°C se ajusta a pH 11 primero mediante lenta adición de lejía de sosa semiconcentrada; luego se ajusta a pH 5.5 mediante acidificación con ácido clorhídrico concentrado y se enfría lentamente. La solución se transforma en una suspensión, la cual se filtra y se continúa lavando varias veces con un total de 150 mi de agua fría y 50 mi de etanol. Se obtienen 88.7 g de sustancia húmeda, la cual se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 62 g de sustancia de color oscuro (87.5% del teórico); punto de fusión: a partir de 178°C (desc.); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC Variante 2: ÜA) En el recipiente de reacción se disponen 41.3 g (0.35 mol) de 4-aminobenzonitrilo y 36.5 g (0.53 mol) de hidrocloruro de hidroxilamina en 175 mi de etanol y se calientan hasta 60°C. 170.1 g (0.53 mol) de solución de etilato de sodio (~ al 21 % en etanol) se añaden lentamente, gota a gota, a esta suspensión. A continuación, la mezcla se agita durante una noche a 60°C. Al enfriar hasta 0-5°C precipita la sustancia, se separa por filtración y se continúa lavando varias veces con un total de 70 mi de etanol frío. Se obtienen aprox. 86 g de producto húmedo. Éste se continúa elaborando directamente. (1B) A una suspensión de 86 g de (1A) en 270 mi de etanol se añaden 32 g (0.35 mol) de carbonato de dimetilo. A 65-75°C se añaden 125 g (0.38 mol) de solución de etilato de sodio (~ al 21 % en etanol) y se continúa aclarando con 20 mi de etanol. Después de un tiempo de reacción de 3 horas, la mezcla se enfría hasta 40°C y el etanol se separa por destilación a 120 mbar y 40°C. Se obtiene un residuo oscuro. Éste se disuelve a 40-45°C en 280 mi de agua y, después de calentar hasta 70°C, se ajusta a pH 11 primero mediante lenta adición de solución semi-concentrada de hidróxido de sodio; luego, mediante acidificación con ácido clorhídrico concentrado, se ajusta a pH 3-4 o, preferiblemente, a pH 2-3 y se enfría lentamente. La solución se transforma en una suspensión, la cual se filtra y se continúa lavando varias veces con un total de 50 mi de agua fría y 20 mi de etanol. Se obtienen aprox. 88 g de sustancia húmeda, la cual se seca a máx. 50°C en vacío. Rendimiento: 48 g de sustancia de color beis (77.5% del teórico); punto de fusión: a partir de 178°C (desc.); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC Ejemplo 2 Preparación de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético (2): Variante 1 : (2A) A temperatura ambiente se añaden dosificadamente 83.5 g (0.5 mol) de bromoacetato de etilo a una suspensión de 70.86 g (0.4 mol) de (1B) y 26.5 g (0.25 mol) de carbonato de sodio en 600 mi de agua/isopropanol y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se vuelve pardo-rojiza a naranja. La suspensión enfriada hasta 0°C se filtra con succión, se continúa lavando en varias porciones con 300 mi de agua y 150 mi de etanol (106 g de sustancia parda clara húmeda) y se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 92.44 g de sustancia de color parduzco (87.7% del teórico); punto de fusión: a partir de 186.1 °C (desc.); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC Í2BJ El éster (2A) (86.9 g; 0.33 mol), así obtenido, se suspende en 400 mi de agua y, a TA, se añaden lentamente gota a gota 120 g de NaOH al 45%. La suspensión se transforma en solución y se vuelve rojizo (pH 12.5). Se calienta hasta ~60°C y se saponifica durante 1 h. La solución obtenida se mezcla en porciones con HCl (al 37% o, preferiblemente, con HCl concentrado), hasta que se alcance un pH 5. Se enfría hasta 0°C. El sólido se filtra con succión y se lava en varias porciones con un total de 400 mi de agua fría, así como en cada caso 40 mi de etanol frío y MtBE. Se obtienen 81.4 g de sustancia de color oscuro, húmeda. Ésta se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 76.7 g de sustancia (98% del teórico) Punto de fusión: a partir de 193°C (desc.) Pureza: > 99% de superficie pico por HPLC Variante 2: (2A) A 45°C se añaden dosificadamente 60.2 g (0.36 mol) de bromoacetato de etilo a una suspensión de 53.2 g (0.3 mol) de (1B) y 19.1 g (0.18 mol) de carbonato de sodio en 500 mi de agua/etanol (90:10 a 95:5) y, eventualmente, se agita durante una noche. La mezcla de reacción se vuelve pardo-rojiza a naranja. La suspensión enfriada hasta 0°C se filtra con succión, se continúa lavando en varias porciones con 100 mi de etanol y se seca a máx. 50°C en vacío. Rendimiento: 69.5 g de sustancia de color beis-parduzca (87.7% del teórico); punto de fusión: a partir de 186.1 °C (desc.); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC (2B) El éster (2A) (86.9 g; 0.33 mol), así obtenido, se suspende en 400 mi de agua o, preferiblemente, etanol/agua (1 : 1 ) y a TA se añaden lentamente, gota a gota, 120 g de NaOH al 45%. La suspensión se transforma en solución y se vuelve rojizo (pH 12.5). Se calienta hasta ~60°C y se saponifica durante 1 h.

La solución obtenida se mezcla en porciones con HCl (al 37% o, preferiblemente, con HCl concentrado), hasta que se alcance un pH 3. Se enfría hasta 0°C. El sólido se filtra con succión y se lava en varias porciones con un total de 400 mi de agua fría, así como en cada caso 40 mi de etanol frío. Se obtienen 81.4 g de sustancia húmeda. Ésta se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 76.7 g de sustancia (98% del teórico) Punto de fusión: a partir de 193°C (desc.) Pureza: > 99% de superficie pico por HPLC Ejemplo 3 Preparación de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 3-amino-4-metilaminobenzoico (AMBPA) (3) Variante A: Pd al 5%/C En un autoclave de hidrogenación se disponen 150 g (0.4 mol) de N-(2-piridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico, 12 g de catalizador de paladio al 5% sobre carbono y 627 mi de acetato de etilo. La mezcla se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno de 3-4 bar a 35-55°C hasta constancia de la absorción de hidrógeno (1-2 h). Después de enfriar hasta 20°C, la solución de hidrogenación se separa por filtración del catalizador y se concentra en vacío en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en 650 mi de isopropanol, se destila hasta la mitad del volumen de partida y se enfría hasta 5-10°C. Al cabo de 4 h se filtra la suspensión resultante, y el precipitado, así aislado, se continúa lavando en porciones con un total de 100 mi de isopropanol.

El sólido obtenido se seca en la estufa de secado en vacío a 50°C. Rendimiento: 114.2 g (correspondientes a 83% del teórico) Variante B: Pd al 10%/C En un autoclave de hidrogenación se disponen 25 g (0.07 mol) de N-(2-p¡ridil)-N-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 4-metilamino-3-nitrobenzoico, 2.5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbono y 83 mi de acetato de etilo.

La tanda se hidrogena bajo una atmósfera de hidrógeno de 3-4 bar a 50°C hasta constancia de la absorción de hidrógeno (4-5 h). Después de enfriar hasta 20°C, la solución de hidrogenación se separa por filtración del catalizador y se concentra en vacío en el evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en caliente en un poco de acetato de etilo y se mezcla con 68 mi de tolueno. Después de enfriar hasta 5°C se continúa agitando durante 1h, luego se separa por filtración el precipitado y se lava con tolueno. El producto obtenido se seca en la estufa de secado en vacío a 40°C. Rendimiento: 20.9 g (correspondientes a 91% del teórico) Ejemplo 4 Preparación de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2- [?/-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (4): Variante A: CDI como reactivo de acoplamiento 11.35 g (70 mmol) de 1 ,1 '-carbonildiimidazol se suspenden en 100 mi de THF y se calientan hasta 50°C. Se añaden en porciones 14.23 g (60.5 mmol) de (2B). 17.1 g (50 mmol) de AMPBA se disuelven en 37 mi de THF bajo calentamiento hasta 50°C. Después de aprox. 90 min, la suspensión se añade dosificadamente a la solución de AMPBA y se continúa aclarando con 20 mi de THF. La mezcla de reacción se agita durante aprox. 18 h y, a continuación, se calienta a reflujo después de la adición de 100 mi de ácido acético, de modo que el THF se separa por destilación. Después de aprox. 1 h se mezcla con 400 mi de agua y se agita. La solución se enfría, la sustancia sólida de color rosa precipitada se separa por filtración y se continúa lavando con 20 mi de agua en 2 porciones y se seca a como máximo 50°C en vacío. Rendimiento: 24.8 g de sustancia (75% del teórico) punto de fusión: a partir de 167°C con desc. (DSC); pureza: > 95% de superficie pico por HPLC Variante B: PPA como reactivo de acoplamiento 34.2 g (0.1 mol) de AMBPA, 27.5 g (0.12 mol) de (2B) y 30.3 g (0.23 mol) de DIPEA se disponen en 170 mi de THF y se enfrían hasta algo por debajo de la temperatura ambiente. A ello se añaden ahora 85 g (0.13 mol) de PPA (en forma de una solución al -50% en acetato de etilo). La mezcla se agita todavía durante 90 min y, a continuación, el disolvente se separa por destilación. Hacia el final se añaden 73.5 g de ácido acético y se calienta hasta una temperatura interna de 90CC. Luego se mezcla con 400 mi de etanol o, preferiblemente, con 400 mi de etanol/agua (aprox. 85: 15) y coadyuvante de filtración tierra de diatomeas (p. ej. Clarcel®), y se filtra en caliente. La solución se enfría, la sustancia sólida precipitada se separa por filtración y se continúa lavando con 50 mi de etanol en 2 porciones y se seca a como máx. 50°C en vacío. Rendimiento: 56 g de sustancia (85% del teórico); punto de fusión: a partir de 167°C con desc. (DSC); pureza: > 95% de superficie pico por HPLC Variante C: Cloruro de pivaloílo como reactivo de acoplamiento 96 g (0.41 mol) de (2B) se suspenden a 0°C en 250 mi de NMP y 550 mi de THF. La suspensión líquida se mezcla sucesivamente con 48 g (0.4 mol) de cloruro de pivaloílo y 52 g (0.4 mol) de DIPEA y se continúa agitando durante 30 minutos. A continuación, se añaden 125 g (0.36 mol) de AMBPA disueltos en 800 mi de ácido acético, y la mezcla de reacción Ese calienta a reflujo durante 3 h. THF se separa por destilación bajo un ligero vacío y, en caliente, se añaden dosificadamente 1600 mi de agua. El sólido se aisla a 5 °C, se lava con 550 mi de agua y se seca durante una noche en la estufa de secado por aire circulante a máx. 50 °C. Rendimiento: 183 g (76 %) Pureza: > 95% de superficie pico por HPLC Ejemplo 5 Preparación de ?/-(2-p¡ridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-am¡da de ácido 1-metil-2- [?/-[4-amidinofenil]-amino-metil]-benc¡midazol-5-il-carboxílico (5A) Variante A: Hidrogenación de (4) en etanol 37.3 g (56.4 mmol) de (4) se disuelven en 900 mi de etanol y, después de la adición de 10 mi de ácido acético y a 2 bar de hidrógeno, la mezcla se hidrogena con 4 g de Pd al 10%/C húmedo a TA. Se filtra del catalizador y se añaden 17 g (89.4 mmol) de PTSA, disueltos en 180 mi de etanol. Precipita el tosilato de (5A), se separa por filtración y se continúa lavando en varias porciones con 150 mi de etanol. Se obtiene una sustancia húmeda, la cual se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 34.5 g de sustancia de color beis claro (91.3% del teórico); punto de fusión: 187 °C (DSC); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC Variante B: Hidrogenación de (4) en etanol/agua 37.3 g (56.4 mmol) de (4) se disuelven en 400 mi de etanol/agua (90:10) y se hidrogenan a 4 bar de hidrógeno con 4 g de PD al 10%/C húmedo a 60°C. Se separa del catalizador y se añaden 11.5 g (60.6 mmol) de PTSA. Al concentrar precipita el tosilato de (5A). La suspensión se enfría, la sustancia se separa por filtración y se continúa lavando en varias porciones con 150 mi de etanol/agua. Se obtiene una sustancia húmeda, la cual se seca a 35°C en vacío. Rendimiento: 33.7 g de sustancia de color beis claro (89% del teórico); punto de fusión: 187 °C (DSC); pureza: > 98% de superficie pico por HPLC Variante C: Hidrogenación de (4) en THF/agua 30.0 g (45.3 mmol) de (4J se disuelven a la temperatura ambiente en 90 mi de THF/agua (1 :1 ), se mezclan con 4 g de Pd al 10%/C húmedo y se hidrogena a 4 bar y 60°C. El catalizador se separa por filtración, se continúa lavando con aprox. 40 mi de THF/agua (1 :1 ) y el filtrado se aporta, sin tratamiento, a la siguiente etapa o se aisla, tal como arriba, mediante la adición de 13.6 g (72 mmol) de PTSA, disueltos en 100 mi de agua y enfriamiento. Ejemplo 6 Preparación de ? -(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2- [?-[4-(?/-n-hexiloxicarbonilamid¡no) fenil] -amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (6A) El compuesto obtenido según el Ejemplo 4 se hace reaccionar, de manera en sí conocida, con cloroformiato de n-hexilo en presencia de una base. Variante A: Acilación de (5A) en acetona/agua 55 g (81.9 mmol) de (5A), disueltos en 437 mi de acetona y 273 mi de agua, se mezclan en presencia de 34 g (246 mmol) de carbonato de potasio, a una temperatura de aprox. 15°C con 16.4 g (99.6 mmol) de cloroformiato de n-hexilo. Al término de la reacción, el producto precipitado se separa por filtración y se lava con acetona/agua. En caso necesario, puede disolverse otra vez bajo calentamiento en aprox. 270 mi de acetona y, a continuación, filtrarse. Después de la filtración, mediante la adición de 220 mi de agua, la sustancia cristaliza de nuevo. La sustancia aislada se seca a 45°C en vacío. Rendimiento: 42 - 48 g (82 - 94%) Variante B: Acilación de (5A) en acetona/agua con separación de fases 50 g (74.4 mmol) de 5A, suspendidos en 380 mi de acetona y 248 mi de agua se mezclan en presencia de 63 g (447 mmol) de carbonato de potasio, a una temperatura de aprox. 15°C con 13.48 g (81.9 mmol) de cloroformiato de n-hexilo. Al término de la reacción la suspensión se calienta hasta aproximadamente 50 °C. Después de la separación de fases se desecha la fase acuosa y la acetona se mezcla con 450 mi de acetato de butilo. La fase acuosa, luego separada, se desecha y la fase orgánica se lava en varias porciones con agua. Después del secado de la fase orgánica mediante destilación azeótropa, el producto cristaliza a aprox. 60-80 °C, se aisla y se continúa lavando con acetato de butilo. El producto se seca en vacío a 60°C. Rendimiento: 47 g (87 %) Pureza: > 99% de superficie pico por HPLC Variante C: Acilación de (5A) en acetona/agua con separación de fases a escala de kg 40 kg (59.5 mol) de 5A se suspenden junto con 50.4 kg (365 mol) de carbonato de potasio en 300 I de acetona y 200 I de agua. A la suspensión se añaden dosificadamente, en el espacio de 1 h, 10.8 kg (65.6 mol) de cloroformiato de n-hexilo a aprox. 15 °C, y la suspensión se calienta hasta 50°C después de un tiempo de agitación posterior de 30 min. Después de la separación de la fase acuosa, se reemplaza acetato de butilo por acetona. La fase acuosa que se separa se desecha y la fase orgánica se extrae dos veces con agua. Después del secado de la fase orgánica mediante destilación azeótropa cristaliza el producto 6B, se aisla y se continúa lavando con acetato de butilo. El producto se seca en vacío a 60°C.

Rendimiento: 30.5 kg (82 %) Pureza: > 99% de superficie pico por HPLC Ejemplo 7 Preparación de /V-(2-piridil)-/V-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1 -metil-2-[?-[4-(?/-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (6B) a partir de ?-(2-piridil)-?-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[? -[4-(1,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)fenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (4) 60 g (91 mmol) de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[?/-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il) fenil] -amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (4) se hidrogenan con 3.0 g de paladio al 10% sobre carbón vegetal (humedecido con agua) en 126 mi de THF y 54 mi de agua a 40 °C y una presión de hidrógeno de 4 bar durante 25 min. La solución de hidrogenación se filtra y el filtro se lava con 75 g de THF/agua (7:3). El filtrado se mezcla sucesivamente con 56 mi de THF, 260 mi de agua y en porciones con 75.2 g (544 mmol) de carbonato de potasio a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden dosificadamente 14.2 g (86 mmol) de cloroformiato de n-hexilo a lo largo de 40 min. Después del control de la conversión, se continúan dosificando otros 1.2 g (7.3 mmol) de cloroformiato de n-hexilo, de modo que todo el material de partida se ha hecho reaccionar. La suspensión se calienta hasta aprox. 45 °C. Se forma una mezcla bifásica transparente. La fase acuosa se desecha y el THF se separa ampliamente por destilación. A la suspensión se añaden 150 mi de acetona, se calienta hasta 50 °C y se filtra hasta transparencia. El filtro se continúa aclarando con 100 mi de acetona. El filtrado se enfría hasta la temperatura ambiente y el producto se precipita mediante lenta adición de 100 mi de agua. El producto húmedo se lava con 150 mi de acetona/agua (1 :1 ) y 150 mi de agua y se seca en vacío. Rendimiento: 56.9 g (94 %) Pureza por HPLC: > 98.8 % Ejemplo 8 Preparación de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida mesilato de ácido 1 -metil-2-[?/-[4-(?/-n-hexiloxicarbonilamidino) fenil] -amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (7) 100 g (0.16 mol) del compuesto (6B) se disuelven en 890 mi de acetona bajo calentamiento y se mezclan con una solución de 15 g (0.16 mol) de ácido metanosulfónico en 200 mi de acetona. La solución se filtra y, después de la adición de 77 mi de acetona se enfría hasta aprox. 20 °C. El producto precipitado se aisla y se continúa lavando con acetona. A continuación, se seca en la estufa de secado a como máx. 50°C. Rendimiento: 90 - 98 g (103 - 113 g) Ejemplo 9 Preparación de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etox¡carboniletil)-amida mesilato de ácido 1-metil-2-[?/-[4-(?/-n-hexiloxicarbonilamidino)fen¡l]-amino-metil]-bencimidazol-5-iI-carboxílico (7) a partir de ?/-(2-piridil)-?/-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[? -[4-amidinofenil]-amino-metil]-bencimidazol-5-il-carboxílico (5A) En el recipiente de reacción se suspenden 50.0 g (74.4 mmol) de 5A y 63.0 g (446.6 mmol) de carbonato de potasio en 380 mi de acetona y 248 mi de agua y se añaden dosificadamente, en el espacio de 1 h y a 20 °C, 13.48 g (81.9 mmol) de cloroforomiato de n-hexilo. Después de un tiempo de reacción de 30 min, la suspensión se calienta hasta aprox. 50 °C. Se forma una mezcla bifásica transparente en la que se añaden dosificadamente, después de un control de conversión, otros 0.12 g (0.7 mmol) de cloroformiato de n-hexilo, de modo que ha reaccionado todo el material de partida. La fase acuosa se separa, la fase orgánica se filtra hasta transparencia y el filtro se lava con 50 mi de acetona. Bajo un ligero vacío se separan por destilación 300 mi de acetona y se reemplazan por 250 mi de MIBK. La fase acuosa que se deposita se separa y la fase orgánica se extrae a 50-60 °C con 50 mi de agua. A continuación, se separan por destilación 300 mi de disolvente y se reemplazan por 500 mi de acetona. La solución de reacción se enfría hasta 30-36 °C, se mezcla con 7 cristales de inoculación (que, por ejemplo, se obtuvieron de una reacción previamente llevada a cabo según el Ejemplo 7 o según el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 del documento WO 03/074056) y se añadió gota a gota una solución, previamente preparada, de 6.44 g (67 mmol) de ácido metanosulfónico en 50 mi de acetona. La suspensión se continúa agitando durante 20 min, el producto se aisla mediante filtración y se lava con 300 mi de acetona. La sustancia aislada se seca a 45°C en vacío. Rendimiento: 48.0 g (89 %) Pureza: > 99% de superficie pico por HPLC

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1.- Procedimiento para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida, caracterizado porque ((a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético y (b) i) se hidrogena el producto así obtenido y ii) opcionalmente se carbonila el grupo amidino, sin aislar previamente el producto intermedio de la hidrogenación. 2.- Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida de la fórmula (I) en la cual R1 representa un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3- , R2 (i) representa un grupo alquilo C?-6, un grupo cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-3, en donde el grupo alquilo d-3 puede estar sustituido adicionalmente con un grupo carboxilo o con un grupo transformable in-vivo en un grupo carboxi, o (ii) representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo C1-6, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C?-6-carbonilo, benciloxicarbonilo, alquil C?-3-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, trifluorosulfonilamino, trifluorosulfonilaminocarbonilo ó 1 H-tetrazolilo, un grupo alquilo C2-4, sustituido con un grupo hidroxi, fenil-alcoxi C?-3, carboxi-alquil C?-3-amino, alcoxi d-3-carbonil-alquil C?-3-amino, N-(alquil C?-3)-carboxi-alquil d-3-amino o N-(alquil d-3)-alcox¡ C?-3-carbonil-alquil d-3-amino, en donde en los grupos precedentemente mencionados el átomo de carbono a vecino al átomo de nitrógeno no puede estar sustituido, o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-3, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-6, un grupo cicloalquilo 03.7, eventualmente sustituido con un grupo alquilo d-3, un grupo alquenilo C3.6 o alquinilo C3-6, en donde la parte insaturada no puede estar enlazada directamente con el átomo de nitrógeno del grupo R21NR22, un grupo fenilo eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo o alcoxi C?-3, un grupo bencilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, tienilo o imidazolilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo d-3, o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilenimino de 5 a 7 miembros, eventualmente sustituido con un grupo carboxi o alcoxi C?-4-carbonilo, al que adicionalmente puede estar condensado un anillo de fenilo, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi Ci.g-carbonilo, ciciohexiloxicarbonilo, fenil-alcoxi C?-3-carbonilo, benzoílo, p-alquil d-3-benzoílo o piridinoílo, en donde la parte de etoxi en la posición 2 del grupo alcoxi Ci-g-carbonilo precedentemente mencionado puede estar sustituida adicionalmente con un grupo alquil d-3-sulfon¡lo ó 2-(alcoxi C?-3)-etilo, en donde en la etapa (a) una fenildiamina de la fórmula (II) en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula
2. (I), se hace reaccionar con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, el producto resultante de la fórmula (III) en donde R y R2 presentan los significados indicados para la fórmula (I), se hidrogena en la etapa (b) i) y, a continuación, sin previo aislamiento del producto de hidrogenación, opcionalmente el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, se hace reaccionar en la etapa (b) ii) con un compuesto de la fórmula (IV) R3-X (IV) en donde R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I), y X representa un grupo lábil adecuado.
3. 3.- Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), en el que R1 representa un grupo alquilo -3, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo -3, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi C?-3-carbonilo, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-3, un grupo piridinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo d-3, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi d-ß-carbonilo.
4. 4.- Procedimiento según la reivindicación 3, para la preparación del compuesto de la fórmula (I), en el que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, y R3 representa un grupo n-hexiloxicarbonilo.
5. 5.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, se transforma a continuación en una sal fisiológicamente aceptable.
6. 6.- Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la sal fisiológicamente aceptable es el metanosulfonato.
7. 7.- Procedimiento para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina eventualmente sustituida, en el que (a) se condensa un diaminobenceno opcionalmente sustituido de manera correspondiente con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, (b) se hidrogena el producto así obtenido y (c) i) se carbonila eventualmente el grupo amidino y ii) sin previo aislamiento del producto intermedio de la carbonilación se aisla la sal deseada.
8. 8.- Procedimiento según la reivindicación 7 para la preparación de una sal de una 4-(bencimidazol-2-ilmetilamino)-benzamidina opcionalmente sustituida de la fórmula (I) en la que R1 a R3 están definidos como se menciona en la reivindicación 2, abarca las siguientes etapas: (a) hacer reaccionar una fenildiamina de la fórmula (II) R' en donde R1 y R2 presentan los significados indicados para la fórmula (I), con ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético, (b) hidrogenar el producto de la fórmula (III) así obtenido en donde R1 y R2 presentan el significado indicado para la fórmula (I), y (c) i) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (I), así obtenido, en donde R3 significa hidrógeno, con un compuesto de la fórmula (IV) R3-X (IV) en donde R3 presenta el significado indicado para la fórmula (I), y X representa un grupo lábil adecuado, y i¡) precipitar la sal deseada del compuesto de la fórmula (I) así obtenido, sin aislar previamente el producto de carbonilación.
9. 9.- Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, para la preparación de una sal de un compuesto de la fórmula (I), en el que R1 representa un grupo alquilo d-3, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo alquilo d-3, que puede estar sustituido con un grupo carboxi, alcoxi d-3-carbonilo, y R22 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-3, un grupo piridinilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo d-3, y R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C?-8-carbonilo.
10. 10.- Procedimiento según la reivindicación 9, para la preparación de una sal del compuesto de la fórmula (I), en el que R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo R21NR22, en el que R21 significa un grupo etilo, que está sustituido con un grupo etoxicarbonilo, y R22 significa un grupo piridin-2-ilo, R3 representa un grupo n-hexiloxicarbonilo y el ion conjugado es metanosulfonato.
11. 11.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la condensación de la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y de un agente fijador de agua.
12. 12.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la hidrogenación de la etapa (b) o (b)i) se lleva a cabo en presencia de un agente diluyente inerte y de un catalizador de hidrogenación.
13. 13.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-fenilamino]-acético se hace reaccionar 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina con un éster de ácido 2-halogenacético en presencia de una base débil, y se saponifica el éster etílico de ácido 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-¡l)-fenilamino]-acético obtenido.
14. 14.- Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque para la preparación de 2-[4-(1 ,2,4-oxadiazol-5-on-3-il)-anilina se hace reaccionar 4-aminofenil-amidoxima con un carbonato de dialquilo en presencia de una base.