MX2008004862A

MX2008004862A - Formulaciones farmacéuticas estables que contienen escitalopram y bupropion

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Publication number: MX2008004862A
Application number: MX/A/2008/004862A
Authority: MX
Inventors: G Dedhiya Mahendra; Chhettry Anil; Mani Narasimhan
Original assignee: Chhettry Anil; G Dedhiya Mahendra; Forest Laboratories Inc; Mani Narasimhan
Priority date: 2005-10-14
Filing date: 2008-04-14
Publication date: 2008-10-03

Abstract

La presente invención se relaciona a formulaciones farmacéuticamente estables de escitalopram y bupropiona y su uso para el tratamiento de desordenes del sistema nervioso central, como desordenes del estado de animo (por ejemplo, desorden depresivo severo) o un desorden de ansiedad (por ejemplo desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático, o desorden de pánico).

Description

FORMULACIONES FARMACÉU ICAS ESTABLES QUE CONTIENEN ESCITALOPRAM Y BUPROPION CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas estables de escitalopram y bupropion y su uso para el tratamiento de un desorden del sistema nervioso central, tal como un desorden de estado de ánimo (por ejemplo, desorden depresivo severo) o un desorden de ansiedad (por ejemplo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático, o desorden de pánico) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de retoma de serotonina selectiva (de aqui en adelante llamados SSRIs), tales como citalopram y escitalopram racémico, han llegado a ser los terapéuticos de primera elección en el tratamiento de la depresión principalmente debido a su eficacia superior en comparación a los antidepresivos triciclicos e inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs) . Los SSRIs funcionan al inhibir la retoma del neurotransmisor serotonina (5-hidroxi t riptamina , 5-HT) mediante las células nerviosas en sinapsas. Como resultado, la serotonina persiste en la abertura sináptica y tiene la oportunidad de estimular a los receptores de las células recipiente. El escitalopram es el enantiómero S de citalopram y tiene la siguiente estructura: Los métodos de preparación de escitalopram se describen en, por ejemplo, las Patentes de EE . ÜU Nos. Re. 34,712 y 6,566,540 y las Solicitudes Internacionales Nos. WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861, y WO 2004/083197, todas las cuales se incorporan por la presente por referencia. Las Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/03694 y WO 02/087566, las cuales se incorporan por la presente por referencia, describen el uso de escitalopram en el tratamiento de diversos desórdenes mentales incluyendo el desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático, ataques de pánico, desorden de estrés agudo, desordenes alimenticios (tales como bulimia, anorexia y obesidad), fobias, distimia, síndrome premenstrual, desórdenes cognoscitivos, desórdenes de control de impulsos, desorden de hiperactividad de déficit de atención y abuso de fármacos. La Solicitud Internacional No. WO 02/087566 también describe el uso de escitalopram para el tratamiento de pacientes quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional, en particular pacientes con desorden de depresión severo quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional . El oxalato de escitalopram actualmente se comercializa en los Estados Unidos como Lexapro® para el tratamiento del desorden depresivo severo y desorden de ansiedad generalizado. Lexapro® se encuentra disponible en 5, 10 y 20 mg de tabletas de liberación inmediata de escitalopram (como una sal oxalato) y en 5 rag/mL de una solución oral. Una formulación de liberación modificada de oxalato de escitalopram preparada por granulación fundida se describe en la Publicación Internacional No. WO 01/22941. Las formulaciones de liberación modificada de SSRIs, tales como hidrobromuro de citalopram y oxalato de escitalopram, que tienen configuraciones de disolución particulares se describen en la Publicación Internacional No. WO 2004/058299. Los efectos secundarios asociados con el escitalopram incluyen nausea, insomnio, somnolencia, sudor incrementado, fatiga, y disfunción sexual (incluyendo, pero no limitándose a, desorden de eyaculación, anorgasmia, y libido reducida) . El clorhidrato de bupropion, el cual se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 3,819,706 y 3,885,046, actualmente se comercializa como Wellbutrin®, Wellbutrin SR®, y Wellbutrin XL® para el tratamiento de desorden depresivo severo y Zyban® como ayuda para el tratamiento para cesación de fumar. Bupropion es un derivado de aminocetona químicamente no relacionada a otros antidepresivos actualmente disponibles (por ejemplo, inhibidores de retoma de serotonina, triciclicos, y tetraciclicos ) . Mientras que los mecanismos neuroquimicos del antidepresivo y los efectos de cesación de fumar se desconocen, las trayectorias noradrenérgicas y/o efectos dopaminérgicos parece que se incluyen principalmente. Bupropion no inhibe la monoamina oxidasa y es un bloqueador débil de serotonina y retoma de norepinefrina. Wellbutrin® (una formulación de clorhidrato de bupropion de liberación inmediata) se suministra como tabletas de 75 y 100 mg las cuales se administrarán tres veces al día, preferentemente con al menos 6 horas entre dosis sucesivas. Las formulaciones de liberación controlada de clorhidrato de bupropion, se han desarrollado. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. No.

Re. 33,994 describe una formulación de tableta de bupropion de liberación controlada que comprende un núcleo de clorhidrato de bupropion y un revestimiento comprendido de un revestimiento de formación de película permeable al agua, insoluble en agua y un material de formación de poros, soluble en agua, particulado. Sin embargo, debido a que 25-70% del bupropion se libera dentro de 4 horas y 40-90% dentro de 6 horas, al menos todavía típicamente se requiere la dosis de dos veces diarias . Las Patentes de EE.UU. Nos. 5,358,970, 5,763,493, y 5,731,000 describen las formulaciones de clorhidrato de bupropion que contienen un estabilizador para prevenir la degradación del clorhidrato de bupropion. La Patente de EE.UU. No. 5,427,798 describe una formulación de tableta de bupropion de liberación controlada que contiene hidroxipropil met i Icelul os a . Más de la mitad del bupropion se libera preferentemente en agua destilada en 4 horas. Debido a esta tasa de liberación rápida, la formulación típicamente se administra múltiples veces en un día. Las Patentes de EE.UU. Nos. 6,096,341 y 6,143,327 describen una tableta de liberación controlada de clorhidrato de bupropion, libre de estabilizadores y agentes de formación de poros. La tableta se comprende de un núcleo que consiste esencialmente de clorhidrato de bupropion, un aglutinante, y un lubricante, y un revestimiento que consiste esencialmente de un polímero de formación de película, permeable al agua, insoluble en agua, un pías tificante , y un polímero soluble en agua. La Patente de EE.UU. No. 6,905,708 y las Publicaciones de Solicitudes de Patente de EE.UU. Nos. 2003/0161874 y 2005/0147678 describen la formulación de clorhidrato de bupropion de una vez al día que comprende pastillas revestidas de clorhidrato de bupropion. En DeVane, J. Clin. Psychiatry 2003, 64 (suppl. 18) :14-19, los resultados de estudios clínicos de formulaciones de liberación controlada y liberación inmediata de antidepresivos se compararon en relación a la nausea conduciendo a la discontinuación del fármaco. El autor declaró que "los perfiles farmacocinéticos más estables podrían ser la causa para la baja ocurrencia de nausea con algunos antidepresivos de liberación controlada más nuevos" pero "no ha sido probada una conexión" .

De acuerdo a Gerner et al., Biol. Psychiatry, 1998, 43.101S, resumen 336 ("Gerner I"), " [b] upropion se ha agregado a los SSRIs para el tratamiento de respuesta clínica inadecuada, disfunción sexual por SSRI, y para el ADD comorbide y depresión asociada con [p] ánico o [d] esórdenes [ c ] ompul s ivos [ojbsesivo. Véase también Kennedy et al., J. Clin Psychiatry, 2002, 63:181-186 (estudio respecto a los efectos de disfunción sexual, terapéutica, farmacocinética de combinaciones de bupropion SR con . venlafaxina , paroxetina, o fluxetina); Gerner et al., Biol. Psychiatry, 1998, 43:99S, resumen 329 ("Gerner II"); Ashton et al., J. Clin. Psychiatry, 1998, 59(3) :112-115 (estudio respecto al uso de bupropion como un antídoto para la disfunción sexual inducida por el inhibidor de retoma de serotonina (paroxetina, fluoxetina, sertralina, venlafaxina, o fluvoxamina ) ; Gitlin et al., J. Sex & Marital Therapy 2002, 28:131-138 (estudio respecto a una formulación de liberación sostenida de bupropion como un tratamiento para los efectos secundarios sexuales inducidos por SSRI) . Sin embargo, el tratamiento de la disfunción sexual inducida por SSRI con bupropion no se ha probado que sea eficaz. De acuerdo a Sturpe et al., J. Family Practice Agosto 2002, 51(8) :1681, un ensayo controlado por placebo doble ciego comparando la terapia de aumento con bupropion mostró mejora igual en la función sexual al placebo. Además, el bupropion ha incrementado la incidencia de ataque en comparación con los otros antidepresivos. Gerner II, supra (reportándose en 3 casos de atraques motrices severos en previamente pacientes depresivos libres de ataques después de combinar el bupropion con fluoxetina o fluvoxamina ) ; véase también Gerner J , s upra . Los estudios sugieren que entre 29% y 46% de pacientes depresivos fallan en responder completamente con el tratamiento antidepresivo de la duración y dosis adecuada. Fava et al., Psychiatr. Clin. North. Am . , 1996, 19(2) :179-200; Fava et al., Ann. Clin. Psychiatry, 2003, 15(1) : 17-22. Lam et al., J. Clin. Psychiatry, 2004, 65:337-340, reportaron los resultados de un estudio clínico que compara la combinación de bupropion SR y citalopram contra el intercambio a una monoterapia en pacientes con depresión resistente al tratamiento. De acuerdo a los autores, "[l]os resultados de este estudio cohorte sugieren que la combinación de bupropion SR y citalopram es más eficaz que el intercambio a una monoterapia". La Patente de EE.UU. No. 6,342,496 describe los metabolitos de bupropion para tratamiento de desórdenes aminorados por la inhibición de retoma de monoamina neuronal . El metabolito de bupropion puede administrarse de manera adjunta con un compuesto farmacológicamente activo adicional, tal como un SSRI, inhibidor 5-HT3, o nicotina. Existe la necesidad de métodos de tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central que tienen menos efectos secundarios que los métodos anteriores y que son eficaces en los pacientes resistentes al tratamiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de dosis orales estables que contienen escitalopram (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y bupropion (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) . Preferentemente, las formas de dosis orales son formulaciones de una vez al día, es decir, solamente se requiere proporcionar al paciente la administración una vez al dia con un efecto terapéutico durante el dia entero (24 horas) . La cantidad de bupropion de una sal ' farmacéuticamente aceptable del mismo en las formas de dosis orales preferentemente varia de aproximadamente 50 a aproximadamente 450 mg y más preferentemente de aproximadamente 75 a aproximadamente 225 mg (calculado en base al peso de un equivalente molar de clorhidrato de bupropion) (por ejemplo, 75, 150, o 225 mg ) . La cantidad de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en las formas de dosis orales preferentemente varia de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 40 mg de escitalopram y más preferentemente de 2.5 a 20 mg (calculado en base al peso de un equivalente molar de escitalopram de base libre) (por ejemplo, 2.5, 5, 10, o 20 mg ) . De acuerdo a una modalidad preferida, la forma de dosis oral comprende 4 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 150 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mimo. La forma de dosis oral puede proporcionar liberación inmediata o liberación modificada de cada componente activo. Preferentemente, el bupropion y el escitalopram en la forma de dosis oral se separan físicamente. Los inventores han descubierto que las formulaciones convencionales de hidrobromuro de escitalopram y oxalato de escitalopram inesperadamente se degradan bajo condiciones de almacenamiento. En particular, el oxalato de escitalopram, el cual es estable en formulaciones comerciales hasta aproximadamente 12 meses, se degrada significativamente más rápido cuando se almacén en contacto íntimo con clorhidrato de bupropion. Se ha encontrado que cuando los dos se encuentran en contacto íntimo, cada uno se degrada por más de 10% en potencia después de un mes de almacenamiento a 40°C y 75% de humedad relativa. El escitalopram y bupropion pueden estar separados al tener zonas discretas separadas de la forma de dosis (tales como diferentes capas) para cada componente.

- - Alternativamente, la forma de dosis puede incluir una pluralidad de tabletas o perlas de escitaloprara y una pluralidad de tabletas o perlas de bupropion, en donde una o ambas tabletas /perlas de escitalopram y tabletas /perlas de bupropion, se revisten. Preferentemente, al forma de dosis oral contiene (1) al menos aproximadamente 80% p/p de escitalopram no degradado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en relación a la cantidad inicial de escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) después del almacenamiento por 6 semanas a aproximadamente 40°C y 75% de humedad relativa, (2) al menos aproximadamente 80% p/p de bupropion degradado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento por 6 semanas a aproximadamente 40°C y 75% de humedad relativa, o ambos. La forma de dosis oral más preferentemente contiene al menos aproximadamente 90% p/p y aún más preferentemente 95% p/p de bupropion degradado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o escitalopram no degradado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento por 6 semanas bajo las mismas condiciones. De acuerdo a todavía otra modalidad preferida, la forma de dosis oral contiene (1) al menos aproximadamente 90% p/p de escitalopram no degradado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en relación a la cantidad inicial - de escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) después del almacenamiento por 1, 3, o 6 meses a aproximadamente 40°C y 75% de humedad relativa, (2) al menos aproximadamente 90% p/p de bupropion no degradado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento por 1, 3, o 6 meses a aproximadamente 40°C y 75% de humedad relativa, o ambos. La forma de dosis oral más preferentemente contiene al menos aproximadamente 95% p/p de bupropion no degradado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o escitalopram no degradado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento por 1, 3, o 6 meses bajo las mismas condiciones. De acuerdo a otra modalidad preferida, la forma de dosis oral contiene (1) al menos aproximadamente 80% p/p de escitalopram no degradado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en relación a la cantidad inicial de escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) después del almacenamiento por 6 meses, 9 meses, o 1 año a aproximadamente 25°C y 60% de humedad relativa, (2) al menos aproximadamente 80% p/p de bupropion no degradado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo después del almacenamiento por 6 meses, 9 meses, o 1 año a aproximadamente 25 °C y 60% de humedad relativa, o ambos. La forma de dosis oral más preferentemente contiene al menos aproximadamente 90% p/p y aún más preferentemente 95% p/p de bupropion no degradado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o escitalopram no degradado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo después de almacenamiento por 6 meses, 9 meses, o 1 año bajo las mismas condiciones. De acuerdo a otra modalidad, la forma de dosis oral proprocioan liberación modificada del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente, proporciona uno o más de los siguientes: (a) un Indice de fluctuación promedio inferior estadística significativo para bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferentemente clorhidrato de bupropion) en el plasma que una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) biodisponibilidad de bupropion sus tancialmente equivalente a aquella de tres tabletas de liberación inmediata de la misma forma de bupropion administrada una tableta cada 6 o más horas, por un día (por ejemplo, la AUC del bupropion proporcionada por la forma de dosis oral es 75% a 130% de aquella proporcionada por las tres tabletas de liberación inmediata) . De acuerdo a todavía otra modalidad, menos de aproximadamente 30% del bupropion (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) (en base al 100% de bupropion en la forma de dosis oral) se libera dentro de 2 horas después de la administración, y más de aproximadamente 60% del bupropion se libera 12 horas después de la administración . De acuerdo a todavía otra modalidad, la forma de dosis oral proporciona liberación sostenida o pulsada, incluyendo liberación retardada y liberación extendida, del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una modalidad, la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente, libera el bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en dos o más pulsos y preferentemente en tres pulsos. Cada pulso se libera a un diferente tiempo después de la administración con intervalos de tiempo entre la liberación de los pulsos durante los cuales sus tancialmente nada de bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera de la forma de dosis oral. Cada pulso puede ser liberado bajo diferentes condiciones, por ejemplo,. a diferentes tiempos y/o a diferentes pHs . Por ejemplo, de acuerdo a una modalidad, la liberación de bupropion (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se retarda por aproximadamente 2 horas de ingestión, por ejemplo, menos de 20% se libera y más de 60% de bupropion se libera en aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas después de la ingestión. De acuerdo a todavía otra modalidad, la forma de dosis oral incluye las tabletas o perlas de liberación modificada de bupropion (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para proporcionarse para su liberación modificada. Las tabletas y/o perlas pueden proporcionar liberación de fase única o múltiples fase del bupropion. De acuerdo a una modalidad, las perlas y/o tabletas comprenden un núcleo de bupropion de liberación modificada y una o más capas de liberación de bupropion. Por ejemplo, las perlas y/o tabletas pueden tener una capa de bupropion de liberación inmediata y un núcleo de bupropion de liberación modificada. De acuerdo a una modalidad, las tabletas tienen un diámetro que varía de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 15 mm. Las perlas y/o tabletas pueden incorporarse en una cápsula. De acuerdo a una modalidad, la forma de dosis oral incluye perlas y/o tabletas de bupropion (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) teniendo al menos dos diferentes configuraciones. Por ejemplo, la forma de dosis oral puede incluir perlas y/o tabletas de liberación inmediata de bupropion y perlas y/o tabletas de liberación modificada de bupropion . De acuerdo a todavía otra modalidad, la forma de dosis oral tiene una perfil de disolución In vitro según se mide por el Método Paddle USP a (a) 75 rpm en 900 mL de agua a 37°C o (b) 100 rpm en 900 mL 0.1N HC1 a 37°C, de tal forma que (i) después de 2 horas, menos de aproximadamente 30% en peso del bupropion (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se libera, (ii) después de 8 horas, de aproximadamen e 40% a aproximadamente 90% se libera, y (iii) después de 24 horas, más de aproximadamente 70% se libera. Las formas de dosis orales anteriormente mencionadas pueden proporcionar liberación inmediata o modificada del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las formas de dosis formuladas para la liberación inmediata de oxalato de escitalopram preferentemente proporcionan una Tmax que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 horas, y más preferentemente aproximadamente 5 horas. La liberación modificada de oxalato de escitalopram preferentemente proporciona una Tmax de aproximadamente 4 a 24 horas. De acuerdo a una modalidad preferida, la forma de dosis oral, en la ingestión por un sujeto, proporciona al menos uno de los siguientes : (a) una Cmax promedio para escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que es aproximadamente 50 a aproximadamente 85% de aquella para una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) , (b) una Tmax para escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de desde aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas, (c) biodisponibilidad para escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) sus tancialmente equivalente a aquella de una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) (por ejemplo, la AUC de escitalopram proporcionada por la forma de dosis oral es 75% a 130% de aquella proporcionada por la tableta de liberación inmediata), (d) un índice de fluctuación promedio inferior estadísticamente significativo (diferencia entre Cmax y Crain) en el plasma para escitalopram que una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo ) , (e) una concentración de plasma mínima promedio (Cmin) para escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) sus tancialmente equivalente a aquella de una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y (f) un área bajo una concentración de plasma vs . curva de tiempo (AUC) para escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) dentro del rango de desde aproximadamente -25% a aproximadamente +30% de aquella producida por una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram (o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) . De acuerdo a una modalidad más preferida, por ejemplo, 8 mg de la forma de dosis oral proporciona una AUC0-24 para oxalato de escitalopram de aproximadamente 200 a aproximadamente 350 ng»h/ml . La tableta de liberación inmediata comparativa es preferentemente 4 y 8 mg y los 5, 10, o 20 mg de tableta de oxalato de escitalopram la cual es el objeto de la Solicitud de Nuevo Fármaco No. 21-323 Aprobada por la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos. •La forma de dosis de liberación inmediata preferentemente tiene una perfil de disolución in vitro para escitalopram (según se mide por el Método Basket USP a 100 rpm en 900 mi 0.1N HC1 a 37°C) de tal forma que más de 80% del fármaco se libera en aproximadamente 30 minutos. La forma de dosis de liberación preferentemente tiene una perfil de disolución in vitro para escitalopram (según se mide al utilizarse por el Método Basket USP a 100 rpm en 900 mi 0. IN HC1 a 37°C) de tal forma que dentro de 2 horas, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso del escitalopram se libera, y después de 8 horas, más de aproximadamente 70% en peso del escitalopram se 1 ibera . De acuerdo a una modalidad preferida, la forma de dosis oral, por ejemplo, comprendiendo de aproximadamente 8 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, en ingestión por un paciente, proporciona una concentración de plasma máxima (Cmax) del escitalopram de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 ng/ml, y más deseablemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 ng/ml . De acuerdo a todavía otra modalidad, la forma de dosis oral incluye las tabletas o perlas de liberación modificada de escitalopram (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) para proporcionarse para su liberación modificada. Las tabletas y/o perlas pueden proporcionar liberación de fase única o múltiples fase del escitalopram. De acuerdo a una modalidad, las perlas y/o tabletas comprenden un núcleo de escitalopram de liberación modificada y una o más capas de liberación de escitalopram. Por ejemplo, las perlas y/o tabletas pueden tener una capa de e s ci tal opram de liberación inmediata y un núcleo de escitalopram de liberación modificada. De acuerdo a una modalidad, las tabletas tienen un diámetro que varia de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 15 mm. Las perlas y/o tabletas pueden incorporarse en una cápsula. De acuerdo a una modalidad, la forma de dosis oral incluye perlas y/o tabletas de escitalopram (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) que tiene al menos dos diferentes configuraciones de liberación. Por ejemplo, la forma de dosis oral puede incluir perlas y/o tabletas de liberación inmediata de escitalopram y perlas y/o tabletas de liberación modificada de escitalopram. Todavía otra modalidad es un método de tratamiento de un desorden del sistema nervioso central (SNC), (tal como un desorden de ansiedad o estado de ánimo) en paciente con necesidad del mismo mediante la administración diaria de una forma de dosis oral de la presente invención. Los ejemplos de desórdenes del SNC que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático , ataques de pánico, desorden de estrés agudo, desórdenes alimenticios (tales como bulimia, anorexia y obesidad), fobias, distimia, síndrome premenstrual, desorden disfórico premenstrual, desórdenes cognoscitivos, desórdenes de control de impulsos, desorden de hiperact ividad de déficit de atención y abuso de fármacos. La combinación de escitalopram y bupropion también puede tratar eficazmente a los pacientes quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional, en particular pacientes con desorden de depresión severo quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional. La combinación además puede tratar o reducir los pensamientos suicidas en un paciente con necesidad de la misma, y mejorar la supervivencia libre de incapacidad siguiente a la apoplejía. Todavía otra modalidad es un método de tratamiento de un paciente que padece de depresión resistente al tratamiento mediante la administración de la forma de dosis oral de la presente invención. Otra modalidad de la invención es un método de tratamiento de un paciente que padece de nausea, insomnio, somnolencia, sudor incrementado, fatiga, o una combinación de los mismos debido al tratamiento con un antidepresivo diferente a una combinación de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método incluye (a) discontinuar el tratamiento con el antidepresivo; y tratar al paciente con una forma de dosis oral de la presente invención. De acuerdo a una modalidad, el antidepresivo es una formulación de oxalato de escitalopram de liberación inmediata. Todavía otra modalidad es un método para tratar la disfunción sexual en un paciente que padece de disfunción sexual debido al tratamiento con un antidepresivo diferente a una combinación de escitalopram o ' una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La disfunción sexual puede ser desorden de eyaculación, anorgasmia, y/o libido reducida. El método incluye (a) discontinuar el tratamiento con el antidepresivo; y (b) tratar al paciente con una forma de dosis oral de la presente invención. De acuerdo a una modalidad, la forma de dosis oral proporciona liberación de bupropion de tal forma que una primera liberación de bupropion (o sal farmacéuticamente del mismo) se retarda por aproximadamente 2 horas de ingestión, por ejemplo, menos de 20% se libera y más de 60% de bupropion se libera aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 horas. Opcionalmente , los pulsos adicionales pueden ser liberados de tal forma que clorhidrato de bupropion se libera (>80%) de aproximadamente 4 a 24 horas después de la ingestión.

BREVE DESCRIPCIÓN DE DIBUJOS La Figura 1 muestra el perfil de disolución simulada de las perlas de núcleo de escitalopram (200 mg/g) y, las perlas de liberación modificada (194.1 mg/G y 188.7 mg/g) descritas en el Ejemplo 1.

La Figura 2 el perfil de disolución simulada de las perlas de núcleo de bupropion (600 mg/g) y las perlas de liberación modificada (545.5 mg/g y 500 mg/g) descritas en el E j emplo 3. La Figura 3 muestra el perfil de disolución de bupropion de las tres cápsulas descritas en la Tabla 14 del Ejemplo 15 según se determina por el método basket USP a 100 rpm en 0.1 N HC1. La Figura 4 muestra el perfil de disolución de perlas de escitalopram pulsátil de las preparadas al (1) mezclar las perlas de liberación modificada y de liberación inmediata y (2) perlas unitarias comprendiéndose de liberación modificada e inmediata descritas en la Tabla 14 del Ejemplo 5 según se determina por el método basket USP a 100 rpm en 0.1N HC1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "escitalopram" según se utiliza en la presente incluye 1- [ 3- ( dimetil-amino ) propi 1 ] -1- (p-fluorofenil) - 5 -ftalancarbonitrilo preferentemente conteniendo menos de 3, 2, 1, 0.5, o 0.2% en peso de su enantiómero R (basado en 100% de peso total de 1 - [ 3- ( dimetil-amino )propilJ -1- (p-fluorofenil) -5-ftalancarbonitrilo ) , es decir, S-citalopram teniendo una pureza enant iomérica (en peso) de 97 , 98 , 99, 99.5 , o 99.8%. Las sales farmacéuticamente aceptables de escitalopram incluyen, pero no se limitan a, sales de adición acidas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos no limitantes de ácidos orgánicos adecuados son maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succinico, oxálico, salicilico, metanosulfónico , etanos ul fóni co , acético, propiónico, tartárico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinnámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzoico , glutámico, benceno sulfónico y ácido acético de teofilina, así como también las 8-haloteofilinas , por ejemplo, 8 -bromoteofilina . Los ejemplos no limitantes de ácidos inorgánicos adecuados son ácidos clorhídrico, hidrobrómico , sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de escitalopram incluyen, pero no se limitan a, oxalato de escitalopram e hidrobromuro de escitalopram. El término "escitalopram" también incluye formas polimorfas, hidratos, solvatos, y amorfas de escitalopram y sus sales farmacéuticamente aceptables. Escitalopram y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden prepararse según se describe en la Patente de EE.UU. No. Re. 34,712 y 6, 566, 540 y las Publicaciones Internacionales Nos. WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861, y WO 2004 /083197 , cada uno de los cuales se incorpora por la presente por referencia. Los cristales de oxalato de escitalopram e hidrobromuro de escitalopram tales como aquellos descritos en la Publicación Internacional No. WO 03/011278, Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2004/0167209, y las Solicitudes de Patente de EE.U. Nos. 10/851,763 y 10/984,594, todas las cuales se incorporan por la presente por referencia, también podrán utilizarse'. Las tabletas de "liberación inmediata" de escitalopram comparativo referidas en la presente son preferentemente aquellas de la Solicitud Aprobada de Nuevo Fármaco No. 21-323 de la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos de cantidad igual (5, 10 y 20 mg de escitalopram como oxalato) . Al menos que se especifique de otra forma, todos los valores de peso de sales de escitalopram se proporcionan como el peso equivalente de base libre de escitalopram. Por ejemplo, 4 mg de oxalato de escitalopram se refiere a una cantidad de oxalato de escitalopram que es un equivalente molar a 4 mg de base libre de escitalopram. El término "bupropion" se refiere a ( + ) -1- ( 3-clorofenil ) -2- [ ( 1 , 1-dimetiletil ) amino] - 1-propanona . Las sales farmacéuticamente aceptables de bupropion incluyen, pero no se limitan a, sales de adición ácidas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, clorhidrato, hidrobromuro , sulfato, nitrato, fosfato, formato, mesilato, citrato, benzoato, fumarato, maleato y succinato. El término "bupropion" también incluye formas polimorfas, hidratos, solvatos, y amorfas de bupropion y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable de bupropion preferida es clorhidrato de bupropion. Las tabletas de "liberación inmediata" de bupropion comparativas referidas en la presente son preferentemente aquellas de la Solicitud de Nuevo Fármaco No. 018-644 de cantidad igual (50, 75, y 100 mg de clorhidrato de bupropion). Una "cantidad eficaz" significa la cantidad de un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos que, cuando se administran a un mamífero para tratamiento de un estado, desorden o condición, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La "cantidad eficaz" variará dependiendo del ingrediente activo, el estado, desorden, o condición a tratar y su severidad, y la edad, peso, condición física y respons ividad del mamífero a tratar. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, una cantidad eficaz de escitalopram es una cantidad eficaz para tratar un desorden del sistema nervioso central (SNC), tal como, desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático, o ataques de pánico. El término "farmacéuticamente aceptable" generalmente significa biológicamente o farmacológicamente compatible para uso in vivo en animales o humanos, y preferentemente significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno estatal o Federal o enlistado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos . Según se utiliza en la presente, el término "tratar" incluye uno o más de los s iguientes : (a) aminorar o aliviar al menos un síntoma de un desorden en un sujeto, incluyendo por ejemplo, desordenes del sistema nervioso central (SNC), (tal como, desórdenes de estado de ánimo, desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden d estrés pos t- traumático , y ataques de pánico, incluyendo ataques de pánico) ; (b) aminorar o aliviar la intensidad y/o duración de una manifestación de un desorden experimentado por un sujeto incluyendo, pero no limitándose a, aquellos que son en respuesta a un estimulo dado (por ejemplo, presión lesión de tejido, y temperatura fría) ; y (c) arrestar, retrasar el inicio (es decir, el período anterior a la manifestación clínica de un desorden) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar un desorden . El término "ataques de pánico" incluye, pero no se limita a, cualquier enfermedad, la cual se asocia con ataques de pánico incluyendo desorden de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia en donde se presentan los ataques de pánico. Estos desordenes se describen además en el Manual Estadístico y de Diagnóstico de Desórdenes Mentales, 4a. Ed. Revisión de Texto (DSM-IV-TR), A. Francés (ed.), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000) . Un ataque de pánico es un periodo discreto en el cual existe un inicio repentino de intensa aprensión, medrosidad o terror, frecuentemente asociados con sensaciones de fatalidad inminente. Durante el ataque, los síntomas tales como palpitaciones, sudor, temblores, sensaciones de corte de aliento, sensación de choqueo, dolor de pecho o incomodidad, nausea, sensación de mareo, sensaciones de no realidad, miedo a perder el control o volverse loco, miedo a morir, parestesias y rubores fríos o calientes se presentan. Los desórdenes de pánico se caracterizan por los ataques de pánico no esperados recurrentes acerca de los cuales existe un persistente interés. La agorafobia es ansiedad acerca de, o evasión de, lugares o situaciones de las cuales podría ser difícil de escapar o en las cuales la ayuda pudiera no estar disponible en el caso de un ataque de pánico. La fobia específica y fobia social (juntas antiguamente fobia simple) se caracterizan por el miedo persistente y marcado que es excesivo o irrazonable, indicado por la presencia o anticipación de una situación u objeto especifico (volar, alturas, animales, ver sangre, etc.) o situaciones de funcionamiento social. Los desórdenes en los cuales se presentan los ataques de pánico se diferencian entre si por la capacidad previsible del caso de los ataques, por ejemplo, en el desorden de pánico los ataques no son previsibles y no se asocian con cualquier caso en particular, mientras que en la fobia especifica los ataques se activan por estímulos específicos. La frase "tratamiento de desorden de pánico" puede incluir una reducción en el número o prevención de ataques de pánico y/o alivio de la severidad de los ataques de pánico . El término "desorden de estado de ánimo" según se utiliza en la presente incluye los desórdenes de ánimo especificados en el DSM-IV-TR, pero no limitándose a, desórdenes depresivos, tal como el desorden depresivo s e ero . El término "desorden de ansiedad" según se utiliza en la presente incluye los desordenes de ansiedad especificados en el DSM-IV-TR, incluyendo, pero no limitándose a, desorden de pánico sin agorafobia, desorden de pánico con agorafobia, fobia social (previamente conocida como desorden de ansiedad social), desorden obsesivo-compulsivo, desorden de estrés pos t-traumát ico , y desorden de ansiedad generalizado. Los pacientes que padecen de "depresión resistente al tratamiento" incluyen (1) aquellos quienes fallan en responder a las dosis estándar (es decir, significativamente superior a placebo en estudios doble ciego) de antidepresivos (tales como SSRIs) administrados continuamente por una duración mínima de 6 semanas, y (2) aquellos quienes fallan en responder a las dosis estándar de un antidepresivo (tal como un SSRI) (monoterapia ) administrado continuamente por una duración mínima de 12 semanas. Un criterio para determinar si una depresión del paciente es resistente al tratamiento para un antidepresivo es si un registro de Mejora de Impresión Clínica Global (CGI-I) de 1 (mucho muy mejorada) o 2 (muy mejorada) no se logra al final de un ensayo de 6, 8, o 12 semanas. El registro CGI-I se define en Guy, . (ed. ) : ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW No. Pub . (ADM) 76-338, Rockville, MD, Nacional Institute of Mental Health, 1976. Los términos "liberación sostenida", "liberación modificada", y "liberación sostenida o modificad", según se utilizan en la presente se refieren a la liberación de un ingrediente activo durante un periodo de tiempo extendido conduciendo a más bajas concentraciones de plasma máximas y un Tmax prolongado según se compara a las formulaciones de liberación inmediata. Estos términos también incluyen la liberación durante un periodo de tiempo por medio de una serie de pulsos de liberación inmediata. El perfil farmacocinético para tabletas de 100 mg de ellbutrin® (tabletas de clorhidrato de bupropion de liberación inmediata) muestra una concentración de plasma máxima a aproximadamente 1-2 horas siguientes a la administración. El perfil farmacocinético para 20 mg de tabletas de oxalato de escitalopram (tabletas de liberación inmediata) muestran una concentración de plasma máxima a ap oximadamente 5 horas (Physician's Desk Referente 2005, Thomson Healthcare; 59th ed. 2004 ) . Por "pulsátil" se entiende que una pluralidad de dosis de fármaco se liberan a intervalos de tiempo aparte separados. El término "biodisponibilidad" se refiere a la velocidad y grado al cual el ingrediente activo o residuo activo, por ejemplo, es citalopram, se absorbe de un producto de fármaco y llega a ser sis témicamente disponible. El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de un rango de error aceptable para el valor particular según se determina por un experto en la materia, lo cual dependerá en parte de cómo se mide o determina el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "alrededor de" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar, por práctica en la materia. Alternativamente, "alrededor de" con respecto a las composiciones puede significar un rango de hasta 10%, preferentemente hasta 5%. Combinaciones de Bupropion y Escitalopram La forma de dosis oral preferentemente incluye alrededor de 75, 150, o 225 mg de clorhidrato de bupropion y alrededor de 2.5, 4, 5, 10, 15 o 20 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (tal como oxalato de escitalopram o hidrobromuro de escitalopram) . En otra modalidad, la forma de dosis oral preferentemente incluye alrededor de 75, 150, o 300 mg de clorhidrato de bupropion y alrededor de 4, 8, 12 o 24 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. cantidades más preferidas de cada componente en la forma de dosis oral incluyen, pero no se limitan a, aquellas mostradas en la tabla de abajo. No . Cantidad de Cantidad de Escitalopram (o Sal Bupropion (o Sal Farmacéuticamente Farmacéuticamente Aceptable Del Mismo) Aceptable Del Mismo) 1 4 mg 150 mg 2 16 mg 300 mg Las formas de dosis unitaria que contienen tanto escitalopram como bupropion se formulan preferentemente de tal forma que el escitalopram y bupropion no se encuentran en contacto uno con el otro. Formulaciones de Liberación Modificada Preferentemente, las formas de dosis orales que contienen el bupropion y/o escitalopram pueden formularse para proporcionar liberación modificada del bupropion y liberación inmediata y/o modificada del escitalopram. Los perfiles de liberación modificada para bupropion, escitalopram, o ambos, podrán loqrarse mediante formulaciones pulsátiles y de liberación extendida y retardada, sostenidas. Formulaciones Pulsátiles Los perfiles de liberación pulsátil pueden lograrse con formas de dosis que son cerradas, tales como tabletas o cápsulas selladas, que contienen dos o más unidades de dosis que contienen fármaco. La forma de dosis puede incluir uno, dos, tres, o cuatro o más tipos de unidades de dosis, cada una teniendo un perfil de liberación de fármaco diferente. Cada unidad de dosis puede proporcionar la liberación de múltiples fases del bupropion y/o escitalopram. Preferentemente, la forma de dosis incluye al menos dos tipos de unidades de dosis, y más preferentemente, incluye dos o tres tipos de unidades de dosis. Por ejemplo, de acuerdo a una modalidad, el primer tipo de unidad de dosis libera el fármaco sus tancialmente inmediatamente siguiente a la ingestión de la forma de dosis, el segundo tipo libera el fármaco aproximadamente 1 a 8 horas siguiente a la ingestión, y el tercer tipo opcional libera el fármaco aproximadamente 2 a 24 horas siguiente a la ingestión. De acuerdo a otra modalidad, aproximadamente 20 a 60% del escitalopram y alrededor de 10 a 50% del bupropion se libera en un primer pulso. La liberación del bupropion restante y cualquier escitalopram restante se presenta en uno o más pulsos siguientes al primer pulso. El número de pulsos y la cantidad de los fármacos liberados preferentemente dan como resultado una Tmax de desde aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas para escitalopram y de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas para bupropion. Cada unidad de dosis puede ser, por ejemplo, una tableta (por ejemplo, comprimida o moldeada), perla, o partícula. Alternativamente, las unidades de dosis pueden ser diferentes capas en la forma de dosis (por ejemplo, una tableta de múltiples capas) . Los sistemas pulsátiles adecuados se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,217,904, 6,555,136, 6,793,936, 6,627,223, 6,372,254, 6,730,321, 6,500,457, 4,723,958, 5,840,329, 5,508,040 y 5,472,708 y las Publicaciones de las Solicitudes de Patente de EE.UU. Nos. 2003-124196, 2004-028729, y 2003-0133978, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad . Las unidades de dosis de tableta pueden ser de cualquier tamaño. De acuerdo a una modalidad preferida, las tabletas tienen un eje de diámetro mayor variando de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 15 mm. De acuerdo a una modalidad, la forma de dosis (por ejemplo, una cápsula) contiene dos o tres tabletas. Generalmente, las unidades de dosis de perla comprenden un soporte inerte con un fármaco revestido sobre el mismo y/o un fármaco que contiene núcleo. El soporte inerte puede ser, por ejemplo, una perla de azúcar o microcristalina celulosa. El fármaco puede revestirse sobre el soporte inerte mediante métodos conocidos en la materia. Las unidades de dosis individuales (tales como perlas y partículas) pueden compactarse o comprimirse en una tableta o cápsula única mediante métodos conocidos en la materia . Formulaciones de Liberación Sostenida Los perfiles de liberación sostenida para una forma de dosis pueden lograrse por revestimientos y/o el uso de las perlas, partículas, y tabletas anteriormente mencionadas como unidades de dosis dentro de la forma de dosis. Unidades de Dosis Según se apreciará por aquellos expertos en la materia y según se describe en los textos pertinentes y literatura, se encuentran disponibles un número de métodos para preparar las tabletas que contienen fármacos u otras unidades de dosis que proporcionan una variedad de perfiles de liberación de fármaco. Tales métodos incluyen el revestimiento de un fármaco o una composición que contiene fármaco, incrementando el tamaño de partícula del fármaco, colocando el fármaco dentro de un aglomerante, y formando complejos del fármaco con un agente acomplejante adecuado. Las unidades de dosis de liberación modificada para las formulaciones de liberación sostenida y pulsátil pueden prepararse, por ejemplo, por revestimiento de un fármaco o una composición que contiene fármaco con uno o más materiales de revestimiento de membrana, tales como uno o más materiales poliméricos . Cuando se utiliza un revestimiento para proporcionar las unidades de dosis de liberación retrasada, particularmente materiales de revestimiento preferidos incluyen, . pero no se limitan a, polímeros bioerodible, gradualmente hidroli zables y/o gradualmente solubles en agua. El "peso de revestimiento", o cantidad relativa de material de revestimiento por unidad de dosis, generalmente dicta el intervalo de tiempo entre la ingestión y la liberación de fármaco. Los materiales de revestimiento de membrana adecuados para efectuar la liberación retrasada incluyen, pero no se limitan a: polímeros celulósicos tales como acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, hidroxipropil celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de celulosa hidroxipropilmetilo , ftalato de éter-éster de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales de tierra alcalina de ftalato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetil celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, y sodio de carboximetilcelulosa; polímeros de ácido acrílico y copolímeros preferentemente formados de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de alquilo de ácido acrílico, ésteres de alquilo de ácido metacrílico, y lo similar, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo (tal como terpolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (disponible como Eudragit® RS de Rohm America, L.L.C., de Piscataway, NJ) ; polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinil pirrolidona, polivinil acetato, polivinilacetato ftalato, copolímero de ácido crotónico de vinilacetato, y copolímeros de acetato etileno-vinilo; y laca, laca amoniada, alcohol acetí 1 ico- 1 acá , y estearato n-butilo laca. En algunos casos, puede ser deseable para una tableta, perla, o partícula proporcionarse para liberación del fármaco en el colon, en cuyo caso se utilizan materiales poliméricos u otros que permiten la liberación del fármaco dentro del colon. Estos pueden seleccionarse de la lista anteriormente mencionada, o pueden utilizarse otros materiales según se conocerá por aquellos expertos en la materia de formulación farmacéutica y suministro de fármaco. Por ejemplo, las gomas hidrocoloides pueden ser eficaces para proporcionarse para suministro colónico, por ejemplo, goma guar, goma langosta, goma bena, goma tragacanto, y goma karaya (véase por ejemplo, Patente de EE.UU. No. 5,656,294). Otros materiales adecuados para efectuar el suministro de fármaco colónico incluyen polisacáridos , mucopolisacáridos , y compuestos relacionados, por ejemplo, pectina, arabinogalactosa, quitosan, sulfato de condroitina, dextrano, galact omannan , y xilano. El perfil pulsátil deseado puede lograrse por una forma de dosis comprendida de una pluralidad de tabletas. La primera tableta se proporciona con poco o nada de material de revestimiento, la segunda tableta se proporciona con cierto grado de material de revestimiento, la tercera tableta se proporciona con aún más material de revestimiento, y asi sucesivamente. Analógicamente, para las formas de dosis encapsuladas en las cuales las unidades de dosis que contienen fármaco son perlas o partículas, una primer fracción de perlas o partículas se proporciona con poco o nada de material de revestimiento, una segunda fracción se proporciona con cierto grado de material de revestimiento de liberación sostenida, la tercer fracción se proporciona con aún más material de revestimiento, y así sucesivamente. Por ejemplo, cuando la forma de dosis contiene tres tabletas (o, analógicamente, tres tipos de perlas o partículas que contienen fármaco), la primer tableta, que libera el fármaco sus tancialmente inmediatamente, puede tener un peso de revestimiento total de menos de aproximadamente 5% (preferentemente menos de aproximadamente 3%) (en base al peso total de la tableta), la segunda tableta puede tener un peso de revestimiento total en el rango de aproximadamente 5% a 50% (preferentemente 5% a 40%) y la tercer tableta, si se presenta, puede tener un peso de revestimiento total en el rango de aproximadamente 25% a 60% (preferentemente 25% a 50%) . Los pesos de revestimiento preferidos para los materiales de revestimiento en particular pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia al evaluar los perfiles de liberación individual para unidades de dosis preparadas con diferentes cantidades de diversos materiales de revestimiento. Alternativamente, las unidades de dosis de liberación retrasada, por ejemplo, tabletas o partículas, pueden formularse al utilizar un revestimiento de polímero que imparte propiedades de liberación retardada. Los aglomerantes de plástico insolubles pueden comprenderse de, por ejemplo, cloruro de polivinilo o polietileno. Los polímeros hidrofílicos útiles para proporcionar un aglomerante para una unidad de dosis de liberación retrasada incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos anteriormente como materiales de revestimiento adecuados. La mezcla de partículas puede comprimirse en tabletas o procesarse en partículas que contienen fármacos individuales. Las unidades de dosis individuales pueden proporcionarse con revestimientos coloreados, con un color único utilizado para identificar una tableta o perla o fracción de partícula que tiene un perfil de liberación retrasada correspondiente. Es decir, por ejemplo, un revestimiento azul puede utilizarse para la tableta o perla o fracción de partícula de liberación inmediata, un revestimiento rojo puede utilizarse para la tableta o perla o fracción de partícula de liberación "media", y así sucesivamente. De esta manera, podrán evitarse fácilmente errores durante la elaboración. El color se introduce al incorporar un colorante farmacéuticamente aceptable en el revestimiento durante la preparación de revestimiento. El colorante puede ser ya sea natural o sintético. Los colorantes naturales incluyen, pero no se limitan a, pigmentos tales como clorofila, anattenos, beta-caroteno, alizarin, Índigo, rutín, hesperidina, quercitina, ácido carmínico, y 6 , 6 ' -dibromoíndigo . Los colorantes sintéticos incluyen, pero no se limitan a, tintes, incluyendo tanto tintes acídicos como tintes básicos, tales como tintes nitroso, tintes nitro, tintes azo, oxazinas, tiaminas, pirazolones, xantenos, indigoides, ant raquinonas , acridinas, rosanilinas, ftaleínas, y quinolinas. Para tabletas encapsul adas , el peso de cada tableta individual en la cápsula se encuentra típicamente en el rango de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg , preferentemente en el rango de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, y más preferentemente en el rango de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 450 mg . Las tabletas individuales pueden prepararse mediante métodos conocidos en 1 materia. Un método preferido para formar tabletas en la presente es mediante compresión directa de una composición que contiene fármaco en polvo, cristalino o granular, solo o en combinación con diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, colorantes u otros excipientes. Las tabletas comprimidas también pueden prepararse por procesos de granulación húmeda o granulación seca. Las tabletas también pueden moldearse en lugar de comprimirse, comenzando con un material húmedo que contiene un lubricante soluble en agua adecuado. Las perlas o partículas que contienen fármaco también pueden prepararse mediante métodos conocidos en la materia, tal como con una dispersión fluida. Los procedimientos y equipo de revestimiento conocidos en la materia pueden utilizarse para revestir las unidades de dosis, por ejemplo, las tabletas, perlas o partículas que contienen fármaco. Por ejemplo, una composición de revestimiento de liberación retrasada puede aplicarse utilizando una bandeja de revestimiento, o equipo de revestimiento de lecho fluidizado. Los materiales, equipo y procesos para preparar tabletas, perlas, partículas de fármaco, y formas de dosis de liberación retrasada se describen en Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets , eds . , Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), y Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 6a. Ed., (Media, Pa: Williams & Wilkins, 1995) . Los componentes opcionales presentes en las unidades de dosis que contiene fármaco individual incluyen, pero no se limitan a, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, estabilizadores, agentes tensoactivos , y agentes de coloración. Los diluyentes (también referidos como "materiales de relleno") se incluyen típicamente para incrementar el volumen de una tableta de tal forma que un tamaño práctico se proporciona para compresión. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dihidrato de fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolina, mannitol, cloruro sódico, almidón seco, almidones hidroli zados , dióxido de silicio, óxido de titanio, aluminio, talco, mi crocri s tal ina celulosa, azúcar en polvo, y mezclas de los mismos . Los aglutinantes se utilizan para impartir las calidades cohesivas a una formulación de tableta, y de esta manera asegurar que una tableta permanece intacta después de la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelat ini zado ) , gelatina, azúcares (incluyendo sucrosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilénglicol , ceras, gomas sintéticas y naturales (por ejemplo, acacia, tragacanto, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, celulosas y Veegum) , y polímeros sintéticos (tales como polimetacrilatos y poli inilpirrolidona), y mezclas de los mismos. Los lubricantes se utilizan para facilitar la elaboración de tabletas. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de · glicerilo, y polietilénglicol .

Preferentemente, una unidad de dosis contiene no más de aproximadamente 1% en peso (en relación al peso de la unidad de dosis) de lubricante . Los destintegrantes se utilizan para facilitar la desintegración de tabletas o "ruptura" después de la administración. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, polímeros degradados, y mezclas de los mismos . Los estabilizadores se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposición de fármaco las cuales incluyen, a manera de ejemplo, hidrólisis, tales como aquellas que incluyen bupropion y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, clorhidrato de bupropion) . Los estabilizadores adecuados incluyen aquellos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,763,493, 5,731,000, y 5,358,370. El estabilizador puede ser un ácido orgánico, un ácido carboxílico, una sal ácida de un aminoácido, metabi sul fito de sodio, o una mezcla de los mismos. Los ejemplos sales ácidas de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato tales como clorhidrato de cisterna, clorhidrato de L-cisteina, clorhidrato de glicina, y diclorhidrato de cisteina. Los ejemplos de otros estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, ácido málico, ácido isoascórbico, ácido cítrico, y ácido tartárico. De acuerdo a una modalidad, las formas de dosis orales de bupropion pueden prepararse utilizando solventes no orgánicos. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis contiene menos de 0.2% de BHT, anti-oxidante . Los agentes tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos, anfotéricos, y no iónicos. Los agentes tensoactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que contienen carboxilato, sulfonato y iones de sulfato, asociados con cationes tales como iones de sodio, potasio y amonio. Otros agentes tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfonatos de cadena de alquilo larga y sulfonatos de arilo alquilo, tales como sulfonato de dodeci lbenceno de sodio; sulfosuccinatos de sodio de dialquilo, tal como bis- ( 2-etilhexil ) -sulfosuccinato de sodio; y sulfatos de alquilo tales como sulfato de laurilo de sodio. Si se desea, las tabletas también pueden contener sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes de emul s i fi caci ón o humectantes, agentes reguladores de pH, y conservadores . Según se señala anteriormente en la presente, las tabletas, perlas o partículas de fármaco, en una modalidad, se contienen dentro de una cápsula cerrada. El material de cápsula puede ser ya sea duro o suave, y según se apreciará por aquellos expertos en la materia de ciencia farmacéutica, típicamente comprende un compuesto insípido, fácilmente administrado y soluble en agua tal como gelatina, almidón o celulosa. Un material de cápsula preferido es gelatina. Las cápsulas se sellan preferentemente, tal como con bandas de gelatina. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición (Easton, Pa. : Mack Publishing Co. , 2000), el cual describe materiales y métodos para preparar farmacéuticos encapsulados diseñados para disolver de manera corta después de la ingestió . Forma de Dosis La forma de dosis también puede incluir uno o más modificadores de liberación en la forma de aglomerantes o revestimientos poliméricos . La forma de dosis puede también incluir uno o más vehículos, excipientes, antiadhesivos, materiales de relleno, agentes de estabilización, aglutinantes, colorantes, glidantes, y lubricantes. Dependiendo de la naturaleza hidrofílica o hidrofóbica del aglomerante, este puede ser un material que se hinche al contacto con fluido gástrico a un tamaño que sea lo suficientemente grande para promover la retención en el estómago mientras que el sujeto se encuentra en el estado digestivo. El estado digestivo se induce por ingestión alimenticia y comienza con un' rápido y profundo cambio en el modelo motor del tracto gas trointest ional superior (GI) . El cambio consiste de una reducción en la amplitud de las contracciones que el estómago supera y una reducción en la abertura pilórica a un estado parcialmente cerrado. El resultado es un proceso de cribado que permite a los líquidos y las partículas pequeñas pasar a través del píloro parcialmente abierto mientras que las partículas no digeribles que son más grandes que el píloro se retropelled y retienen en el estómago. Los fluidos biológicos migran a través del aglomerante y disuelven el ingrediente activo el cual se libera por difusión a través del aglomerante, el cual modula simultáneamente el flujo de liberación. El aglomerante de liberación controlada en estas modalidades de la invención por lo tanto se selecciona como uno que puede hincharse a un tamaño lo suficientemente grande para retropelled y retenerse de ese modo en el estómago, originando que la liberación prolongada del fármaco se presente en el estómago en lugar que en los intestinos. Las descripciones de las formas de dosis orales que se hinchan a tamaños que prolongarán el tiempo de residencia en el estómago se encuentran en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,007,790, 5,582,837, y 5,972,389, asi como también los Nos. De Publicaciones Internacionales WO 98/55107 y WO 96/26718. Cada uno de los documentos citados en este párrafo se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. El aglomerante puede componerse de un polímero hidrofílico insoluble, tal como éster de celulosa, éster de carboxivinilo , o éster metacrílico o acrilico. En contacto con los fluidos biológicos, el aglomerante hidrofílico llega a hidratarse e hincharse, formando una red muy densa de polímeros, a través de la cual los principios activos solubles se difunden. Además, los lípidos, en particular ésteres de glicerilo, pueden agregarse a fin de modular la hinchazón del aglomerante. Estas composiciones pueden obtenerse por granulación y después la compresión de la mezcla formada del polímero, principios activos y diversos adyuvantes. Los aglomerantes hidrofóbicos pueden componerse de un agente de aglomerante lípido de origen natural, por ejemplo, ceras de abejas, lo cual es altamente inocuo. Estas composiciones pueden obtenerse por granulación, mediante una vía solvente o húmeda, y después la compresión incluyendo las proporciones altas de cada uno de los constituyentes. En general, los aglomerantes inflables contienen aglutinantes que son polímeros no tóxicos, inflables en agua, se hinchan en una manera, dimens ionalmente no restringida en las inhibiciones de agua, y liberan el fármaco gradualmente a través del tiempo. Los ejemplos de polímeros que cumplen esta descripción incluyen, pero no se limitan a los siguientes: polímeros de celulosa y sus derivados incluyendo, pero no limitándose a, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa , y pol i s acáridos de microcristalina celulosa y sus derivados, óxidos de polialquileno , polietilénglicoles , quitosán, poli(vinil alcohol), goma xantano, copolímeros de anhídrido maleico, poli (vinil pirrolidona ) , almidón y polímeros a base de almidón, maltodextrinas , poli ( 2-etil-2-oxazolina), poli ( etilenoimina) , hidrogeles de poliuretano, y ácidos poliacrí lieos degradados y sus derivados. Los ejemplos no limitantes adicionales son copolimeros de los polímeros arriba listados, incluyendo polímeros de bloqueo y polímeros de injerto. Los ejemplos específicos de copolimeros son PLURONIC® y TECTONIC®, los cuales son copolimeros de bloqueo de óxido de polipropileno-óxido de polietileno y disponibles de BASF Corporation, Chemicals Div. , yandotte, Mich., USA. Los ejemplos adicionales son copolimeros de injerto de poliacrilonitrilo de almidón hidrolizado, comúnmente conocidos como "Super Slurper" y disponibles de Illinois Corn Growers Association, Bloomington, III, USA. Otros polímeros adecuados para los aglomerantes son poli (etileno óxido), hidroxipropi 1 metil celulosa, y combinaciones de poli (etileno óxido) e hidroxipropi 1 metil celulosa. Un polímero preferido es hidroxipropil metil celulosa. En una modalidad, las formulaciones de liberación modificada, tal como la formulación de liberación modificada de 24 horas, contienen tales polímeros en cantidades variando de aproximadamente 10% p/p a aproximadamente 50% p/p, y preferentemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 45% p/p. La prolongación en el tiempo de los valores de concentración de plasma máximo (Tmax) según se compara a la liberación inmediata, se relaciona a la velocidad de liberación de disolución in vitro del fármaco. La velocidad de liberación de disolución in vitro del fármaco depende de la composición del aglomerante. Al utilizar diferentes aglomerantes celulósicos, las velocidades de liberación in vitro (disolución de fármaco de más de aproximadamente 70% a aproximadamente 80%) pueden manipularse en cualquier parte de aproximadamente 4 horas a 24 horas. Las formulaciones tienen un tiempo de concentración de plasma máximo (promedio Tmax) variando de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 35 horas para ambos fármacos, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 30 horas y una velocidad de liberación in vitro de más de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. Preferentemente, las formulaciones tienen una velocidad de liberación para escitalopram de aproximadamente más de 80% en aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. Más preferentemente, las formulaciones tienen una velocidad de liberación de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% dentro de la primera hora siguiente a la entrada hacia un ambiente de uso (tal como el tracto gastrointestinal) seguido por la liberación extendida; y más preferentemente, las formulaciones tienen una velocidad de liberación de más de 70% dentro de las siguientes 12 horas. Las tabletas de acuerdo con esta invención pueden prepararse mediante mezclado convencional, pulverización, y técnicas de formación de tabletas que se conocen bien en la industria de formulaciones farmacéuticas. La tableta de liberación modificada, por ejemplo, puede fabricarse mediante compresión directa por perforaciones y troqueles ajustados a una prensa de formación de tabletas rotativa, moldeo por compresión o eyección, granulación seguida por compresión, o formación de una pasta y extrusión de la pasta hacia un molde o corte del extrudato en longitudes cortas. Los materiales de relleno tales como lactosa (por ejemplo, monohidrat o de lactosa) se utilizan para modificar el perfil de disolución. Cuando la hidroxipropil metilcelulosa o etil celulosa se utilizan, las velocidades de disolución pueden ser mucho más lentas que la velocidad de liberación modificada objetivo. La liberación lenta se debe a que las tabletas de aglomerante hidrofóbico que se forman liberan el fármaco mediante el mecanismo de erosión de polímero. Ya que la erosión de un aglomerante hidrofóbico es muy lenta, la velocidad de disolución del ingrediente activo fácilmente soluble también es lenta. Sin embargo, la lactosa, también es un ingrediente de material de relleno importante útil en la mejora del flujo de polvo y compresibilidad para las tabletas de escitalopram y bupropion. Cuando las tabletas se elaboran por compresión directa, la adición de lubricantes puede ser útil y algunas veces es importante para promover el flujo de polvo y para prevenir la tapa de la tableta (el desprendimiento de una parte de la tableta) cuando la presión se mitiga. Los lubricantes útiles incluyen estearato de magnesio, y aceite vegetal hidrogenado (preferentemente triglicéridos refinados e hidrogenados de ácidos esteáricos y palmiticos). En una modalidad preferida, el lubricante es estearato de magnesio. Para las formulaciones de liberación de 24 horas, el estearato de magnesio preferentemente se presenta en cantidades que varían de aproximadamente 0.5% p/p a aproximadamente 3% p/p, y preferentemente de aproximadamente 0.5% p/p a aproximadamente 2% p/p. Los excipientes adicionales pueden agregarse para mejorar la dureza de la tableta, fluidez del polvo, y friabilidad de la tableta y para reducir la adherencia a la pared del troquel.

Ejemplo 1 Núcleo de Escitalopram y Perlas de Liberación Modificada Las Tablas 1 y 2 muestran los ingredientes de formulación y los rangos de porcentaje en peso para la elaboración de núcleo de escitalopram y perlas de liberación modificada, respecti amente. Cada perla de liberación modificada es una perla de núcleo de es citalopram revestida con un revestimiento liberación modificada. Tabla 1: Rangos de Formulación de la Perla Núcleo de Escitalopram * - Compitrol 888 es behenato de glicerilo (tribehenin) y se encuentra disponible de Gattefosse Corp. De Paramus, N.J. ** - Avicel® PH 101 es celulosa microcristalina y se encuentra disponible de FMC Corporation of Philadelphia , PA. *** _ pYp K-30 es polivinilpirrolidona que tiene un valor K de aproximadamente 30. Tabla 2: Rangos de Formulación de Revestimiento de Liberación Modificada de Escitalopram Surelease es una dispersión de etilcelulosa acuosa y se encuentra disponible de Colorcon, Inc. Of West Point, PA. Las perlas de núcleo de escitalopram (200 mg/g) que tienen la formulación en la Tabla 3, se han elaborado. Tabla 3: Perlas de Núcleo de Escitalopram (200 mg/g ) Las perlas pueden prepararse al mezclar los ingredientes 1-5 de la Tabla 3 en un granulador de alto corte (Dísona, Fluid Air, Chicago, IL) . El material granulado se extruye con un extrusor (Niro, Modelo E-140, Columbia MD) , y después se somete a es feroni zación en perlas utilizando un esferonizador (Niro Modelo S450 , Columbia, MD ) . Las perlas se secan opci onalmente a 50°C por hasta 12 horas. Las perlas de núcleo de escitalopram de la Tabla 3 se han revestido con un revestimiento de liberación modificada de acuerdo a la Tabla 4 (Perfil I) o 5 (Perfil II) . Tabla 4: Perlas de Liberación Modificada de Escitalopram (194.1 mg/g) Tabla 5: Perlas de Liberación Modificada de Es cit alopram (188.7 mg/g) Los perfiles de disolución simulada de las perlas de núcleo de escitalopram (200 mg/g) de la Tabla 3 y las perlas de liberación modificada de las Tablas 4 y 5 se muestran en la Figura 1.

Ejemplo 2 Forma de Dosis de Cápsula de Escitalopram Pulsátil Las perlas de liberación modificada y núcleo de escitalopram descritas en el Ejemplo 1 pueden rellenarse en cápsulas para suministrar perfiles de liberación pulsátil.

Por ejemplo, los pesos predeterminados de perlas pueden llenarse en una cápsula utilizando una máquina de relleno de cápsulas (MG-2, MG America, Fairfield, NJ) . Las cantidades de perlas por cápsula para una cápsula de escitalopram pulsátil resistente de 4 mg , se muestran en la Tabla 6. Tabla 6: Formulaciones de Dosis de Cápsula de Escitalopram Pulsátil Las cápsulas que contienen diferentes cantidades de perlas de una resistencia dada generarán diferentes perfiles de disolución. También, diferentes resistencias proporcionales de dosis pueden generarse al utilizar más perlas, tal como para 5, 8, 10, 15, 16, 20, y 40 mg por el peso de relleno total.

Ejemplo 3 Perlas de Liberación Modificada y de Núcleo de Bupropi on Las Tablas 7 y 8 muestran los ingredientes de formulación y los rangos de porcentaje en peso para la elaboración de núcleo de bupropion y perlas de liberación modificada, respecti amente. Cada perla de liberación modificada incluye una perla de núcleo de bupropion revestida con un revestimiento de liberación modificada. La Tabla 9 muestra los ingredientes de formulación y los rangos de porcentaje en peso para las Perlas de Núcleo de Bupropion (600 mg/g) . Tabla 7 : Rangos de Formulación de Perla de Núcleo de Bupropion INGREDIENTES % p/p HCL DE BUPROPION 3.0-70.0 COMPRITOL® 888 5.0-50.0 MONOESTEARATO DE 1.0-15.0 SORBITAN AVICEL® PH 101 3.0-50.0 HPMC 0-30.0 PVP K-30 1.0-7.0 TALCO, USP 1.0-6.0 OLEATO DE SORBITAN 3.0-15.0 TOTAL 100.0 Tabla 8: Rangos de Formulación de Revestimiento de Liberación Modificada de Bupropion INGREDIENTES % p/p PERLAS DE NÚCLEO DE HCL DE 20-95 BUPROPION EUDRAGIT® 5-40.0 AGUA PURIFICADA QS TOTAL 100.0 Tabla 9: Perlas de Núcleo de Bupropion (600 mg/g) # INGREDIENTES % P/P PESO EN GRAMOS 1. HCL DE BUPROPION 60.0 600 2. COMPRITOL® 888 17.0 170 3. AVICEL® PH 101 7.0 70 4. PVP K-30 2.0 20 . TALCO, USP 4.0 40 6. OLEATO DE SORBITAN 10.0 100 TOTAL 100.0 1000 Las perlas pueden prepararse al mezclar los ingredientes 1-5 de la Tabla 9 en un granulador de alto corte (Dísona, Fluid Air, Chicago, IL). El material granulado se extruye con un extrusor (Niro, Modelo E-140, Columbia MD), y después se pone en es feroni zaci ón en perlas que utilizan un esferonizador (Niro Modelo S450, Columbia, MD) . Las perlas se secan opcionalmente a 50°C por hasta 12 horas. Las perlas de núcleo de bupropion de la Tabla 9 se han revestido con un revestimiento de liberación modificada de acuerdo a la Tabla 10 (Perfil I) o Tabla 11 (Perfil II) . Tabla 10: Perlas de Liberación Modificada de Bupropion (545.5 mg/g) INGREDIENTES % P/P PERLA DE NÚCLEO DE BUPROPION 600 90 MG/G EUDRAGIT® RS/RL (95%:5%)* 10 AGUA PURIFICADA QS TOTAL 100.00 * - Eudragit® RS/RL (95%:5%) es una mezcla que contiene 95% de Eudragit® RS y 5% de Eudragit® RL, ambos se encuentran disponibles de Rohm America Inc. de Piscataway, N.J.

Tabla 11: Perlas de Liberación Modificada de Bupropion (500 mg/g) INGREDIENTES % p/p PERLA DE NÚCLEO DE BUPROPION 600 MG/G 80 EUDRAGIT® RS/RL (95%:5%)* 20 AGUA PURIFICADA QS TOTAL 100.00 Los perfiles de disolución simulada de las perlas de núcleo de bupropion (600 mg/g) de la Tabla 9 y las perlas de liberación modificada de las Tablas 10 y 11 se muestran en 1 a Figura 2. Las Tablas 12A-12D muestran los ingredientes de formulación y los rangos de porcentaje en peso para la elaboración de IR, MI R , MR II y formulaciones pulsátiles. Las perlas pueden prepararse al mezclar los ingredientes en un granulador de alto corte (Dísona, Fluid Air, Chicago, IL) . El material granulado se extruye con un extrusor (Niro, Modelo E-140, Columbra MD ) , y después se somete a esferoni zación en perlas utilizando un esferonizádor (Niro Modelo S450, Columbia, MD ) . Las perlas se secan opcionalmente a 50°C por hasta 12 horas. Las perlas se revisten así con polímero de revestimiento de sello en un revestidor de lecho fluido (Glatt AIR, Ramsey, NJ) a 25 a 30°C. Tabla 12A. Formulaciones de Liberación Inmedi ata Bupropion de Liberación Mg/dosis Mg/g Inmediata (596 mg/g) Perlas Extruidas HCL BUPROPION 300 595.9 BEHENATO DE GLICERILO, NF 73.1 145.4 (COMPRITOL® 888 ATO) - TT - CELULOSA MI CROCRI S ALINA 33.2 66.0 (AVICEL® PH101) ÁCIDO CÍTRICO, ANHIDRO 23.7 47.2 HIDROXI BUT I LADO ANISOL 0.05 0.1 (BHA) SORBITAN MONOOLEATO, 57.0 113.2 (SPAN 80) TALCO, USP (PHARMA M) 14.1 28.0 Total (perlas extruidas) 501 995.7 Reves imiento de Sello: KLUCEL EF 21 4.2 ANISOL HIDROXI BUT I LADO 0.042 0.1 AGUA Q . S . Total 503.1 1000.0 Tabla 12B. Formulación de Liberación Modificada I Fórmula de Liberación Mg/dos i s Mg/g Modificada I (544 mg/g) Perlas de liberación 503.1 904.2 inmediata (596 mg/g) EUDRAGIT NE 30D Dispersión 52.1 93.7 (Sólidos ) TALCO 1.2 2.1 ANISOL HIDROXI BUTILADO <0.05 <0.05 AGUA - Q. S .

Total 556.4 1000.0 Las perlas de liberación modificada I pueden revestirse utilizando suspensión Eudragit en un revestidor de lecho fluido (Glatt AIR, Ramsey, NJ) a 25 a 30°C. Tabla 12C. Formulación de Liberación Modificada II Fórmula de Liberación Mg/dos i s Mg/g Modificada (Retardada/ Extendida) II (414) mg/g) Perla de liberación 556. 4 796.2 modificada (54 4 mg/g) ACRYLEZE (Cont enido Sólido) 167. 0 230.8 AGUA - QS .

Total 723. 4 1000.0 Las perlas de liberación modificada II se revisten utilizando suspensión Eudragit en un revestidor de lecho fluido (Glatt AIR, Ramsey, NJ) a 30 a 40°C. Tabla 12D. Formulaciones Pulsátiles Formulación de Dos Pulsos (300 mg) mg/ dos i s Bupropion de Liberación Inmediata 100 6 mg (596 mg/g) Fórmula de Liberación Modificada 578 7 mg II (414 mg/g) Total 679 3 mg Las cápsulas que contienen perla de dos pulsos se preparan al mezclar diferentes perlas durante el proceso de encapsulacion utilizando una máquina de relleno de cápsulas (MG-2, MG America, Fairfield, NJ) .

Ejemplo 4 Forma de Dosis de Cápsula de Bupropion Pulsátil El núcleo de bupropion y las perlas de liberación modificada descritas en el Ejemplo 3 pueden rellenarse en cápsulas para suministrar perfiles de liberación pulsátil. Por ejemplo, los pesos predeterminados de perlas pueden rellenarse en una cápsula utilizando una máquina de relleno de cápsulas (MG-2, MG America, Fairfield, NJ) . Las cantidades de perlas por cápsula para una cápsula de bupropion pulsátil de resistencia de 150 mg se muestran en la Tabla 13. Tabla 13: Formulaciones de Dosis de Cápsula de Bupropion Pulsátil PERFIL PERLA DE PERLA DE PERLA DE NÚCLEO LIBERACIÓN LIBERACIÓN (MG/TAPA) MODIFICADA MODIFICADA 1 (MG/TAPA) 2 (MG/TAPA) PULSO 250 MG 0 0 ÚNICO DOS 137.5 MG 150 MG PULSOS TRES 300 MG PULSOS Las cápsulas que contienen diferentes cantidades de perlas de una resistencia dada generarán diferentes perfiles de disolución. También, las diferentes resistencias proporcionales de dosis pueden generarse al utilizar más perlas, tal como por 75 a 450 mg por el peso de relleno total.

Ejemplo 5 Forma de Dosis de Cápsula de Bupropion y Es citalopram Pulsátil Una forma de dosis de cápsula pulsátil se prepara al envasar una pluralidad de perlas de escitalopram y perlas de bupropion en una cápsula. Una formulación de dosis de cápsula pulsátil para una cápsula de escitalopram de resistencia de 4 mg/150 mg de bupropion se muestra en la Tabla 14. Tabla 14: Forma de Dosificación de Cápsula Pulsátil de 150 mg de Bupropion/ 4 mg de Escitalopram PULSO PULSO PULSO PULSO PULSO PULSO DE DE MR DE MR DE DE MR DE MR NÚCLEO BUPROBUPRONÚCLEO ESCITA ESCITA DE PION 1 PION 2 DE - - BUPRO(MG/TA (MG/TA ESCITALOPRAM LOPRAM PION PA) PA) LOPRAM 1 2 (MG/TA (MG/TA (MG/TA (MG/TA PA) PA) PA) PA) DOS 250 MG 0 0 25.6 MG 0 0 PULSOS (UNO POR API) (CÁPSULA A) PULSO MR 0 MG 300 MG 0 MG 27.2 ÚNICO MG (CÁPSULA B) DOS 137.5 150 MG 13.2 13.6 PULSOS MG MG MG MR ( CÁPSULA C) Múltiples combinaciones de perlas pueden elaborarse para cumplir los perfiles de liberación de disolución deseada. Las perlas pueden rellenarse con una mezcla de perla o múltiples embudos con un encapsulador (tal como un MG-2, MG America, Fairfield, NJ) . Las Figuras 3 y 4 muestran las tasas de disolución de bupropion y escitalopram de las tres cápsulas mostradas en la Tabla 13, respectivamente. La prueba de disolución para ambas figuras fue de acuerdo con el método basket USP a 100 rpm en 0.1 NHC1. Las resistencias proporcionales de dosis pueden prepararse al alterar el peso de relleno . Las formulaciones de las perlas de liberación modificada y de núcleo que combinan bupropion y escitalopram en un sistema (perla) son susceptibles a la degradación de ambas moléculas. Se observó que más del 10% de pérdida de potencia para cada una se observó cuando se almacenó por 1 mes a 40°C y 75% de humedad relativa. La formulación de la presente invención muestra excelente estabilidad bajo las mismas condiciones. Las perlas tanto de bupropion como escitalopram utilizadas en este ejemplo muestran menos de 10% de pérdida en potencia y en la mayoría de los casos menos de 5% de pérdida en potencia cuando se almacenaron por 1 raes a 40°C y 75% de humedad relativa. Las patentes, solicitudes de patente, publicaciones, descripciones del producto, y los protocolos se citan a lo largo de esta solicitud, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades para todos los propósitos.

Claims

REIVIND ICACIONES 1. Forma de dosis oral comprendiendo bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Forma de dosis oral de la rei indicación 1, en donde el bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se separan físicamente en la forma de dos i s oral .
3. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 450 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado en base al peso de un equivalente molar de clorhidrato de bupropion) .
4. Forma de dosis oral de la rei indicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende de aproximadamente 75 a aproximadamente 225 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado en base al peso de un equivalente molar de clorhidrato de bupropion) .
5. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 150 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 225 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende clorhidrato de bupropion.
8. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 40 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado en base al peso de un equivalente molar de escitalopram de base libre) .
9. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 2.5 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 4 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 5 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 10 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Forma de dosis oral de la rei indicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 20 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende oxalato de escitalopram.
15. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral proporciona liberación inmediata del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
16. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral proporciona liberación modificada del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
17. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral proporciona liberación inmediata del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral proporciona liberación modificada del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente, induce un Indice de fluctuación promedio inferior estadísticamente significativo para el bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el plasma que en una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y proporciona biodisponibilidad del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo sus tancialmente equivalente a aquella de tres tabletas de liberación inmediata del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrándose una tableta cada 6 o más horas, por un dia.
20. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde menos de aproximadamente 40% del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en base al 100% de bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se libera 2 horas después de la administración, y más de aproximadamente 60% del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera 12 horas después de la administración.
21. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral proporciona liberación pulsada del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mi smo .
22. Forma de dosis' oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende perlas de liberación modificada de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que teniendo al menos dos diferentes perfiles de liberación.
23. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis comprende tabletas de liberación modificada de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, teniendo un perfil de disolución in vitro según se mide por el Método Paddle USP a 75 rpm en 90 mi de agua a 37°C de tal manera que (i) después de 2 horas, menos de aproximadamente 20% en peso del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera, (ü) después de 8 horas, de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% se libera, y (iii) después de 24 horas, más de 70% se libera.
25. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, teniendo un perfil de disolución in vitro según se mide por el Método Paddle USP a 100 rpm en 900 mi 0. IN HC1 a 37°C de tal forma que (i) después de 2 horas, menos de aproximadamente 20% en peso del bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera, (ii) después de 8' horas, de aproximadamente 10% a aproximadamente 60% se libera, y (iii) después de 24 horas, más de 70% se libera.
26. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente, proporciona un Tmax para el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo variando de aproximadamente 4 a aproximadamente 35 horas .
27. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente, proporciona un Tmax para el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de aproximadamente 5 horas .
28. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente, proporciona: (a) una Cmax promedio para el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es aproximadamente de 50 a aproximadamente 85% de aquella para una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un Troax para escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de desde aproximadamente 1 aproximadamente 8 horas, y; (c) biodisponibilidad para escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo sus tancialmente equivalente a aquella de una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
29. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente: (a) induce un índice de fluctuación promedio inferior estadísticamente significativo en el plasma para el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo que una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) proporciona una concentración de plasma mínima promedio (Cmin) para el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo sus tancialmente equivalente a aquella de una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) proporciona un área bajo una concentración de plasma vs . curva de tiempo (AUC) para el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo dentro del rango de desde aproximadamente 20% a aproximadamente +25% de aquella producida por una tableta de liberación inmediata que contiene la misma cantidad del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o; (d) cualquier combinación de lo precedente .
30. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral tiene una AUCo-24 para el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de aproximadamente 320 a aproximadamente 400 ng-h/ml .
31. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral tiene un perfil de disolución in vitro según se mide por el Método Basket USP a 100 rpm en 900 mi 0.1N HCl a 37°C de tal forma que después de aproximadamente 30 minutos, más de aproximadamente 80% en peso del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera.
32. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral tiene un perfil de disolución in vitro según se mide por el Método Basket USP a 100 rpm en 900 mi de 0.1N HCl a 37°C de tal forma que (i) después de 2 horas, de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se libera, y (ii) después de 8 horas, más de aproximadamente 60% se libera.
33. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral comprende 10 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (calculado en base al peso de un equivalente molar de escitalopram de base libre), y, en la ingestión por un paciente, proporciona una concentración de plasma máxima promedio (Cmax) del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml.
34. Forma de dosis oral de la reivindicación 1, en donde la forma de dosis oral, en la ingestión por un paciente, proporciona una concentración de plasma máxima promedio (Cmax) del escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 18 ng/ml .
35. Forma de dosis oral de la rei indicación 1, en donde la forma de dosis oral proporciona un efecto terapéutico por al menos aproximadamente 24 horas después de la administración a un paciente.
36. Método de tratamiento de un desorden del sistema nervioso central en un paciente con necesidad del mismo comprendiendo administrar la forma de dosis oral de la reivindicación 1.
37. Método de la reivindicación 36, en donde la forma de dosis oral se administra una vez al día.
38. Método de la reivindicación 36, en donde el desorden es un desorden de estado de ánimo.
39. Método de la reivindicación 38, en donde el desorden de estado de ánimo es desorden depresivo severo.
40. Método de la reivindicación 39, en donde el desorden es un desorden de ansiedad.
41. Método de tratamiento de una disfunción sexual en un paciente con necesidad del mismo comprendiendo administrar la forma de dosis oral de la reivindicación 1.
42. Método de la reivindicación 41, en donde la disfunción sexual es desorden de eyaculación.
43. Método de la reivindicación 41, en donde la disfunción sexual es anorgasmia.
44. Método de la reivindicación 41, en donde la disfunción sexual es libido reducida.
45. Método de tratamiento de un paciente que padece de depresión resistente al tratamiento comprendiendo administrar al paciente una cantidad eficaz de la forma de dosis oral de la reivindicación 1.