MX2008004863A - Métodos de tratamiento de desordenes del sistema nervioso central con una combinación de dosis baja de escitalopram y bupropion - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona a un método de tratamiento de un desorden del sistema nervioso central, tal como un desorden del estado de animo (por ejemplo, desorden depresivo severo) o un desorden de ansiedad (por ejemplo desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático, o desorden de pánico) con una combinación de dosis baja de escitalopram y bupropiona.

Description

MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE DESORDENES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CON UNA COMBINACION DE DOSIS BAJA DE ESCITALOPRAM Y BUPROPION CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un desorden del sistema nervioso central, tal como un desorden de estado de ánimo (por ejemplo, desorden depresivo severo) o un desorden de ansiedad (por ejemplo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés pos t-traumático , o desorden de pánico) con una combinación de dosis baja de escitalopram y bupropion.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de retoma de serotonina selectiva (de aquí en adelante llamados SSRIs), tales como citalopram y escitalopram racémico, han llegado a ser los terapéuticos de primera elección en el tratamiento de la depresión principalmente debido a su eficacia superior en comparación a los antidepresivos triciclicos e inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs) . Los SSRIs funcionan al inhibir la retoma del neurotransmisor serotonina (5-hidroxi t riptamina , 5-HT) mediante las células nerviosas en sinapsas. Como resultado, la serotonina persiste en la abertura sináptica y tiene la oportunidad de estimular a los receptores de las células recipiente. Existe típicamente un retraso (por ejemplo, 2 semanas) entre la iniciación del tratamiento de SSRI y un efecto terapéutico observado. Las bases neurológicas para el retraso es que la administración de SSRIs inmediatamente incrementa la serotonina sináptica y estimula el autoreceptor 5-HTiA, bajando el encendido espontáneo de las neuronas 5-HT. Después de continuarse la administración de SSRI, el autoreceptor 5-HTiA se desensibiliza y el encendido normal de la neurona 5-HT regresa . El escitalopram es el enantiómero S de citalopram y tiene la siguiente estructura: Los métodos de preparación de escitalopram se describen en, por ejemplo, las Patentes de EE.UU Nos. Re. 34,712 y 6,566,540 y las Solicitudes Internacionales Nos. WO 03/000672, WO 03/006449, WO 03/051861, y WO 2004/083197, todas las cuales se incorporan por la presente por referencia. Las Publicaciones Internacionales Nos. WO 01/0369 y WO 02/087566, las cuales se incorporan por la presente por referencia, describen el uso de escitalopram en el tratamiento de diversos desórdenes mentales incluyendo el desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático, ataques de pánico, desorden de estrés agudo, desordenes alimenticios (tales como bulimia, anorexia y obesidad), fobias, distimia, síndrome premenstrual, desórdenes cognosciti os, desórdenes de control de impulsos, desorden de hiperactividad de déficit de atención y abuso de fármacos. La Solicitud Internacional No. WO 02/087566 también describe el uso de escitalopram para el tratamiento de pacientes quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional, en particular pacientes con desorden de depresión severo quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional . El oxalato de escitalopram actualmente se comercializa en los Estados Unidos como Lexapro® para el tratamiento del desorden depresivo severo y desorden de ansiedad generalizado. Lexapro® se encuentra disponible en 5, 10 y 20 mg de tabletas de liberación inmediata de escitalopram (como una sal oxalato) y en 5 mg/mL de una solución oral. Una formulación de liberación modificada de oxalato de escitalopram preparada por granulación fundida se describe en la Publicación Internacional No. WO 01/22941. Las formulaciones de liberación modificada de SSRIs, tales como hidrobromuro de citalopram y oxalato de escitalopram, que tienen configuraciones de disolución particulares se describen en la Publicación Internacional No. WO 2004/058299. Los efectos secundarios asociados con el es citalopram incluyen nausea, insomnio, somnolencia, sudor incrementado, fatiga, y disfunción sexual (incluyendo, pero no limitándose a, desorden de eyaculación, anorgasmia, y libido reducida) . El clorhidrato de bupropion, el cual se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 3,819,706 y 3,885,046, actualmente se comercializa como Wellbutrin®, Wellbutrin SR®, y Wellbutrin XL® para el tratamiento de desorden depresivo severo y Zyban como ayuda para el tratamiento para cesación de fumar. Bupropion es un derivado de aminocetona químicamente no relacionada a otros antidepresivos actualmente disponibles (por ejemplo, inhibidores de retoma de serotonina, tricíclicos, y tetracíclicos ) . Mientras que los mecanismos neuroquímicos del antidepresivo y los efectos de cesación de fumar se desconocen, las trayectorias noradrenérgicas y/o efectos dopaminérgicos parece que se incluyen principalmente. Bupropion no inhibe la monoamina oxidasa y es un bloqueador débil de serotonina y retoma de norepinefrina. Wellbutrin® (una formulación de clorhidrato de bupropion de liberación inmediata) se suministra como tabletas de 75 y 100 mg las cuales se administrarán tres veces al dia, preferentemente con al menos 6 horas entre dosis sucesivas. Las formulaciones de liberación controlada de clorhidrato de bupropion, se han desarrollado. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. Re. 33,994 describe una formulación de tableta de bupropion de liberación controlada que comprende un núcleo de clorhidrato de bupropion y un revestimiento comprendido de un revestimiento de formación de película permeable al agua, insoluble en agua y un material de formación de poros, soluble en agua, particulado. Sin embargo, debido a que 25-70% del bupropion se libera dentro de 4 horas y 40-90% dentro de 6 horas, al menos todavía típicamente se requiere la dosis de dos veces diarias. Las Patentes de EE.UU. Nos. 5,358,970, 5,763,493, y 5,731,000 describen las formulaciones de clorhidrato de bupropion que contienen un estabilizador para prevenir la degradación del clorhidrato de bupropion.

La Patente de EE.UU. No. 5,427,798 describe una formulación de tableta de bupropion de liberación controlada que contiene hidroxipropi 1 metilcelulosa . Más de la mitad del bupropion se libera preferentemente en agua destilada en 4 horas. Debido a esta tasa de liberación rápida, la formulación típicamente se administra múltiples veces en un día. Las Patentes de EE.UU. Nos. 6,096,341 y 6,143,327 describen una tableta de liberación controlada de clorhidrato de bupropion, libre de estabilizadores y agentes de formación de poros. La tableta se comprende de un núcleo que consiste esencialmente de clorhidrato de bupropion, un aglutinante, y un lubricante, y un revestimiento que consiste esencialmente de un polímero de formación de película, permeable al agua, insoluble en agua, un plastificante , y un polímero soluble en agua. La Patente de EE.UU. No. 6,905,708 y las Publicaciones de Solicitudes de Patente de EE.UU. Nos. 2003/0161874 y 2005/0147678 describen la formulación de clorhidrato de bupropion de una vez al día que comprende pastillas revestidas de clorhidrato de bupropion . En DeVane, J. Clin. Psychiatry 2003, 64 (suppl. 18) :14-19, los resultados de estudios clínicos de formulaciones de liberación controlada y liberación inmediata de antidepresivos se compararon en relación a la nausea conduciendo a la discontinuación del fármaco. El autor declaró que "los perfiles farmacocinéticos más estables podrían ser la causa para la baja ocurrencia de nausea con algunos antidepresivos de liberación controlada más nuevos" pero "no ha sido probada una conexión" . De acuerdo a Gerner et al., Biol. Psychiatry, 1998, 43.101S, resumen 336 ("Gerner I"), "[b]upropion se ha agregado a los SSRIs para el tratamiento de respuesta clínica inadecuada, disfunción sexual por SSRI, y para el ADD comorbide y depresión asociada con [p] ánico o [d] esórdenes [ c ] ompul s ivos [o] sesivo . Véase también Kennedy et al., J. Clin Psychiatry, 2002, 63:181-186 (estudio respecto a los efectos de disfunción sexual, terapéutica, farmacocinética de combinaciones de bupropion SR con venlafaxina, paroxetina, o fluxetina) ; Gerner et al . , Biol. Psychiatry, 1998, 43:99S, resumen 329 ("Gerner II"); Ashton et al., J. Clin. Psychiatry, 1998 , 59(3) :112-115 (estudio respecto al uso de bupropion como un antidoto para la disfunción sexual inducida por el inhibidor de retoma de serotonina (paroxetina, fluoxetina, sertralina, venlafaxina, o fluvoxamina ) ; Gitlin et al., J. Sex & Marital Therapy 2002, 28:131-138 (estudio respecto a una formulación de liberación sostenida de bupropion como un tratamiento para los efectos secundarios sexuales inducidos por SSRI) . Sin embargo, el tratamiento de la disfunción sexual inducida por SSRI con bupropion no se ha probado que sea eficaz. De acuerdo a Sturpe et al., J. Family Practice Agosto 2002, 51(8):1681, un ensayo controlado por placebo doble ciego comparando la terapia de aumento con bupropion mostró mejora igual en la función sexual al placebo. Además, el bupropion ha incrementado la incidencia de ataque en comparación con los otros antidepresivos. Gerner II, supra (reportándose en 3 casos de atraques motrices severos en previamente pacientes depresivos libres de ataques después de combinar el bupropion con fluoxetina o fluvoxamina ) ; véase también Gerner I , s upra . Los estudios sugieren que entre 29% y 46% de pacientes depresivos fallan en responder completamente con el tratamiento antidepresivo de la duración y dosis adecuada. Fava et al., Psychiatr. Clin. North. Am., 1996, 19(2) :179-200; Fava et al., Ann . Clin. Psychiatry, 2003, 15(1): 17-22. Lam et al., J. Clin. Psychiatry, 2004, 65:337-340, reportaron los resultados de un estudio clínico que compara la combinación de bupropion SR y citalopram contra el intercambio a una monoterapia en pacientes con depresión resistente al tratamiento. De acuerdo a los autores, [13 os resultados de este estudio cohorte sugieren que la combinación de bupropion SR y citalopram es más eficaz que el intercambio a una monoterapia". La Patente de EE.UU. No. 6,342,496 describe los metabolitos de bupropion para tratamiento de desórdenes aminorados por la inhibición de retoma de monoamina neuronal . El metabolito de bupropion puede administrarse de manera adjunta con un compuesto farmacológicamente activo adicional, tal como un SSRI, inhibidor 5-HT3, o nicotina. Existe la necesidad de métodos de tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central con menos efectos secundarios que los métodos anteriores y que son eficaces en los pacientes resistentes al tratamiento. Existe también la necesidad de métodos de tratamiento de SSRI que no muestren una reducción inicial en la actividad de neurona 5-HT y que no muestren un retraso en el efecto terapéutico de SSRI.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un desorden del sistema nervioso central (SNC), tal como un desorden de estado de ánimo (por ejemplo, desorden depresivo severo) en un paciente con necesidad del mismo, mediante la administración de una cantidad eficaz de escitalopram (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y una cantidad eficaz de bupropion (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) . De acuerdo a una modalidad preferida, el método incluye la administración diaria de 4 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 150 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, el escitalopram y el bupropion pueden co-administrarse o administrarse en una forma de dosis oral unitaria conteniendo ambas. En otra modalidad relacionada, el escitalopram y el bupropion pueden co-administrarse o administrarse en dos o más formas de dosis conteniendo una o ambas. Preferentemente, la forma de dosis unitaria o formas de dosis por separado, son formulaciones de una vez al dia, es decir, una administración de cada forma de dosis diariamente es suficiente para tratar el desorden del SNC deseado. Todavía en otra modalidad, el escitalopram y bupropion pueden administrarse se forma secuencial. La combinación de dosis baja de escitalopram y bupropion ha mejorado la eficacia en el tratamiento de los desórdenes del sistema nervioso central, tales como el desorden depresivo severo y desórdenes de ansiedad, con menores efectos secundarios que las formulaciones anteriores .

Los ejemplos de desórdenes del SNC que pueden tratarse incluyen, pero no se limitan a, desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático , ataques de pánico, desorden de estrés agudo, desórdenes alimenticios (tales como bulimia, anorexia y obesidad), fobias, distimia, síndrome premenstrual, desorden disfórico premenstrual, desórdenes cognoscitivos, desórdenes de control de impulsos, desorden de hiperactividad de déficit de atención y abuso de fármacos. La combinación de escitalopram y bupropion también puede tratar eficazmente a los pacientes quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional, en particular pacientes con desorden de depresión severo quienes han fallado en responder al tratamiento inicial con un SSRI convencional. La combinación además puede tratar o reducir los pensamientos suicidas en un paciente con necesidad de la misma, y mejorar la supervivencia libre de incapacidad siguiente a la apoplejía. Otra modalidad de la invención es un método de tratamiento de un paciente que padece de nausea, insomnio, somnolencia, sudor incrementado, fatiga, o una combinación de los mismos debido al tratamiento con un antidepresivo diferente a una combinación de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método incluye (a) discontinuar el tratamiento con el antidepresivo; y tratar al paciente mediante la co-administración de una cantidad eficaz de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una modalidad, el antidepresivo es un SSRI, tal como oxalato de escitalopram (por ejemplo, una formulación de oxalato de escitalopram de liberación inmediata) . Todavía otra modalidad es un método para tratar la disfunción sexual en un paciente que padece de disfunción sexual debido al tratamiento con un antidepresivo diferente a una combinación de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y es citalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La disfunción sexual puede ser desorden de eyaculación, anorgasmia, y/o libido reducida. El método incluye (a) discontinuar el tratamiento con el antidepresivo; y (b) tratar al paciente mediante la co-adminis tración de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo a una modalidad, el antidepresivo es un SSRI, tal como oxalato de escitalopram (por ejemplo, una formulación de oxalato de escitalopram de liberación inmediata) . Todavía otra modalidad es un método de tratamiento de un paciente que padece de depresión resistente al tratamiento mediante la co-administración de una cantidad eficaz de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mi smo . En otra modalidad, la invención proporciona un método de reducción de un retraso en eficacia terapéutica siguiente a la administración de escitalopram (es decir, después de iniciar el tratamiento con escitalopram), comprendiendo co-adminis t rar el escitalopram con bupropion. El método se practica preferentemente mediante la coadministración del SSRI y bupropion a un mamífero, más preferentemente un humano. Preferentemente, el tratamiento se inicia con este régimen de co-administración .

BREVE DESCRIPCIÓN DE DIBUJOS La Figura 1 muestra el cambio promedio de la línea base según se mide por MADRS para cada uno de los cuatro grupos de tratamiento (placebo, 150 mg de bupropion, 4 mg de escitalopram, y una combinación de 150 mg de bupropion y 4 mg de escitalopram) durante 8 semanas de tratamiento. La Figura 2 muestra el cambio promedio de la línea base según se mide por HAMD2 para cada uno de los cuatro grupos de tratamiento (placebo, 150 mg de bupropion, 4 mg de escitalopram, y una combinación de 150 mg de bupropion y 4 mg de escitalopram) durante 8 semanas de tratamiento.

La Figura 3 muestra el cambio promedio de la linea base según se mide por HAMDi para cada uno de los cuatro grupos de tratamiento (placebo, 150 mg de bupropion, 4 mg de escitalopram, y una combinación de 150 mg de bupropion y 4 mg de escitalopram) durante 8 semanas de tratamiento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El término "escitalopram" según se utiliza en la presente incluye 1- [ 3- ( dimetil-amino ) propil] -1- (p-fluorofenil) -5-ftalancarbonitrilo preferentemente conteniendo menos de 3, 2, 1, 0.5, o 0.2% en peso de su enantiómero R (basado en 100% de peso total de 1 - [3- ( dimetil-amino ) propi 1 ] -1- (p-fluorofenil) -5-ftalancarbonitrilo ) , es decir, S-citalopram teniendo una pureza enant iomérica (en peso) de 97, 98 , 99, 99.5 , o 99.8%. Las sales farmacéuticamente aceptables de escitalopram incluyen, pero no se limitan a, sales de adición ácidas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos no limitantes de ácidos orgánicos adecuados son maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succinico, oxálico, salicílico, metanosulfónico , etanosulfónico , acético, propiónico, tartárico, cítrico, glucónico, láctico, mélico, mandélico, cinnámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzoico , glutámico, benceno sulfónico y ácido acético de teofilina, así como también las 8-haloteofilinas , por ejemplo, 8 -bromoteofilina . Los ejemplos no limitantes de ácidos inorgánicos adecuados son ácidos clorhídrico, hidrobrómico , sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de escitalopram incluyen, pero no se limitan a, oxalato de escitalopram e hidrobromuro de escitalopram. El término "escitalopram" también incluye formas polimorfas, hidratos, solvatos, y amorfas de escitalopram y sus sales farmacéuticamente aceptables. Escitalopram y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden prepararse según se describe en la Patente de EE.UU. No. Re. 34,712 y 6,566,540 y las Publicaciones Internacionales Nos. WO 2004/083197 , cada uno de los cuales se incorpora por la presente por referencia. Los cristales de oxalato de escitalopram e hidrobromuro de escitalopram tales como aquellos descritos en la Publicación Internacional No. WO 03/011278, Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2004/0167209, y las Solicitudes de Patente de EE.U. Nos. 10/851,763 y 10/984,594, todas las cuales se incorporan por la presente por referencia, también podrán utilizarse. Las tabletas de "liberación inmediata" de escitalopram comparativo referidas en la presente son preferentemente aquellas de la Solicitud Aprobada de Nuevo Fármaco No. 21-323 de la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos de cantidad igual (5, 10 y 20 mg de escitalopram como oxalato) . Al menos que se especifique de otra forma, todos los valores de peso de sales de escitalopram se proporcionan como el peso equivalente de base libre de escitalopram. Por ejemplo, 4 mg de oxalato de escitalopram se refiere a una cantidad de oxalato de escitalopram que es un equivalente molar a 4 mg de base libre de escitalopram. El término "bupropion" se refiere a ( + ) -1- ( 3-clorofenil ) -2- [ (1,1-dimetiletil ) amino] -1-propanona . Las sales farmacéuticamente aceptables de bupropion incluyen, pero no se limitan a, sales de adición ácidas formadas con ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, clorhidrato, hidrobromuro , sulfato, nitrato, fosfato, formato, mesilato, citrato, benzoato, fumarato, maleato y succinato. El término "bupropion" también incluye formas polimorfas, hidratos, solvatos, y amorfas de bupropion y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable de bupropion preferida es clorhidrato de bupropion. Las tabletas de "liberación inmediata" de bupropion comparativas referidas en la presente son preferentemente aquellas de la Solicitud de Nuevo Fármaco No. 018-644 de cantidad igual (50, 75, y 100 mg de clorhidrato de bupropion) . Una "cantidad eficaz" significa la cantidad de un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos que, cuando - -se administran a un mamífero para tratamiento de un estado, desorden o condición, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La "cantidad eficaz" variará dependiendo del ingrediente activo, el estado, desorden, o condición a tratar y su severidad, y la edad, peso, condición física y re spons ividad del mamífero a tratar. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, una cantidad eficaz de escitalopram es una cantidad eficaz para tratar un desorden del sistema nervioso central (SNC), tal como, desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden de estrés post-traumático, o ataques de pánico. El término "farmacéuticamente aceptable" generalmente significa biológicamente o farmacológicamente compatible para uso in vivo en animales o humanos, y preferentemente significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno estatal o Federal o enlistado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en humanos .

Según se utiliza en la presente, el término "tratar" incluye uno o más de los s iguientes : (a) aminorar o aliviar al menos un síntoma de un desorden en un sujeto, incluyendo por ejemplo, desordenes del sistema nervioso central (SNC), (tal como, desórdenes de estado de ánimo, desorden depresivo severo, desorden general de ansiedad, desorden de ansiedad social, desorden d estrés pos t-traumático , y ataques de pánico, incluyendo ataques de pánico); (b) aminorar o aliviar la intensidad y/o duración de una manifestación de un desorden experimentado por un sujeto incluyendo, pero no limitándose a, aquellos que son en respuesta a un estímulo dado (por ejemplo, presión lesión de tejido, y temperatura fría) ; y (c) arrestar, retrasar el inicio (es decir, el período anterior a la manifestación clínica de un desorden) y/o reducir el riesgo de desarrollar o empeorar un des orden . El término "ataques de pánico" incluye, pero no se limita a, cualquier enfermedad, la cual se asocia con ataques de pánico incluyendo desorden de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia en donde se presentan los ataques de pánico. Estos desordenes se describen además en el Manual Estadístico y de Diagnóstico de Desórdenes Mentales, 4a. Ed. Revisión de Texto (DSM-IV-TR) , A. Francés (ed.), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 2000) . Un ataque de pánico es un período discreto en el cual existe un inicio repentino de intensa aprensión, medrosidad o terror, frecuentemente asociados con sensaciones de fatalidad inminente. Durante el ataque, los síntomas tales como palpitaciones, sudor, temblores, sensaciones de corte de aliento, sensación de choqueo, dolor de pecho o incomodidad, nausea, sensación de mareo, sensaciones de no realidad, miedo a perder el control o volverse loco, miedo a morir, parestesias y rubores frios o calientes se presentan. Los desórdenes de pánico se caracterizan por los ataques de pánico no esperados recurrentes acerca de los cuales existe un persistente interés. La agorafobia es ansiedad acerca de, o evasión de, lugares o situaciones de las cuales podría ser difícil de escapar o en las cuales la ayuda pudiera no estar disponible en el caso de un ataque de pánico. La fobia específica y fobia social (juntas antiguamente fobia simple) se caracterizan por el miedo persistente y marcado que es excesivo o irrazonable, indicado por la presencia o anticipación de una situación u objeto específico (volar, alturas, animales, ver sangre, etc.) o situaciones de funcionamiento social. Los desórdenes en los cuales se presentan los ataques de pánico se diferencian entre sí por la capacidad previsible del caso de los ataques, por ejemplo, en el desorden de pánico los ataques no son previsibles y no se asocian con cualquier caso en particular, mientras que en la fobia específica los ataques se activan por estímulos específicos. La frase "tratamiento de desorden de pánico" puede incluir una reducción en el número o prevención de ataques de pánico y/o alivio de la severidad de los ataques de pánico . El término "desorden de estado de ánimo" según se utiliza en la presente incluye los desórdenes de estado de ánimo especificados en el DSM-IV-TR, pero no limitándose a, desórdenes depresivos, tal como el desorden depresivo severo. El término "desorden de ansiedad" según se utiliza en la presente incluye los desordenes de ansiedad especificados en el DSM-IV-TR, incluyendo, pero no limitándose a, desorden de pánico sin agorafobia, desorden de pánico con agorafobia, fobia social (previamente conocida como desorden de ansiedad social), desorden obsesivo-compulsivo, desorden de estrés post-traumático, y desorden de ansiedad generalizado. Los pacientes que padecen de "depresión resistente al tratamiento" incluyen (1) aquellos quienes fallan en responder a las dosis estándar (es decir, significativamente superior a placebo en estudios doble ciego) de antidepresivos (tales como SSRIs) administrados continuamente por una duración mínima de 6 semanas, y (2) aquellos quienes fallan en responder a las dosis estándar de un antidepresivo (tal como un SSRI) (monoterapia ) administrado continuamente por una duración mínima de 12 semanas. Un criterio para determinar si una depresión del paciente es resistente al tratamiento para un antidepresivo es si un registro de Mejora de Impresión Clínica Global (CGI-I) de 1 (mucho muy mejorada) o 2 (muy mejorada) no se logra al final de un ensayo de 6, 8, o 12 semanas. El registro CGI-I se define en Guy, . (ed.) : ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology , Revised, DHE No. Pub. (ADM) 76-338, Rockville, MD , Nacional Institute of Mental Health, 1976. Los términos "liberación sostenida", "liberación modificada", y "liberación sostenida o modificad", según se utilizan en la presente se refieren a la liberación de un ingrediente activo durante un período de tiempo extendido conduciendo a más bajas concentraciones de plasma máximas y un Tmax prolongado según se compara a las formulaciones de liberación inmediata. Estos términos también incluyen la liberación durante un periodo de tiempo por medio de una serie de pulsos de liberación inmediata. El perfil farmacocinética para tabletas de 100 mg de ellbutrin® (tabletas de clorhidrato de bupropion de liberación inmediata) muestra una concentración de plasma máxima a aproximadamente 1-2 horas siguientes a la administración. El perfil farmacocinética para 20 mg de tabletas de oxalato de escitalopram (tabletas de liberación inmediata) muestran una concentración de plasma máxima a aproximadamente 5 horas (Physician's Desk Referente 2005, Thomson Healthcare; 59th ed. 2004 ) . Por "pulsátil" se entiende que una pluralidad de dosis de fármaco se liberan a intervalos de tiempo aparte separados. El término "biodisponibilidad" se refiere a la velocidad y grado al cual el ingrediente activo o residuo activo, por ejemplo, escitalopram, se absorbe de un producto de fármaco y llega a ser sistémicamente disponible. El término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro de un rango de error aceptable para el valor particular según se determina por un experto en la materia, lo cual dependerá en parte de cómo se mide o determina el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "alrededor de" puede significar dentro de 1 o más de 1 desviación estándar, por práctica en la materia. Alternativamente, "alrededor de" con respecto a las composiciones puede significar un rango de hasta 10%, preferentemente hasta 5%. Combinaciones de Bupropion y Es citalopram Las dosis orales para utilizarse en la presente invención incluyen preferentemente alrededor de 75, 150, o 225 mg de clorhidrato de bupropion y alrededor de 2.5, 4, 5, 10, 15 o 20 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (tal como oxalato de escitalopram o hidrobromuro de escitalopram) . Estas dosis pueden encontrarse en la forma de una forma de dosis oral única o formas de dosis separadas administradas simultánea o secuencialmente . En otra modalidad preferida, las dosis orales o forma de dosis oral preferentemente incluyen alrededor de 75, 150, o 225 mg de clorhidrato de bupropion y alrededor de 4, 8, 12 o 16 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las cantidades más preferidas de cada componente en la dosis oral incluyen, pero no se limitan a, aquellas mostradas en la tabla de aba j o .

Las formas de dosis unitaria que contienen tanto escitalopram como bupropion se formulan preferentemente de tal forma que el escitalopram y bupropion no se encuentran en contacto uno con el otro. Formulaciones de Liberación Modificada Las formas de dosis que contienen el bupropion y/o escitalopram pueden formularse para proporcionar liberación modificada del bupropion y liberación inmediata o modificada del escitalopram. Los perfiles de liberación modificada para bupropion, escitalopram, o ambos, podrán lograrse mediante formulaciones pulsátiles y sostenidas. Formulaciones Pulsátiles Los perfiles de liberación pulsátil pueden lograrse con formas de dosis que son cerradas, tales como tabletas o cápsulas selladas, que contienen dos o más unidades de dosis que contienen fármaco. La forma de dosis puede incluir uno, dos, tres, o cuatro o más tipos de unidades de dosis, cada una teniendo un perfil de liberación de fármaco diferente. Cada unidad de dosis puede proporcionar la liberación de múltiples fases del bupropion y/o escitalopram. Preferentemente, una forma de dosis pulsátil incluye al menos dos tipos de unidades de dosis, y más preferentemente, incluye dos o tres tipos de unidades de dosis. Por ejemplo, de acuerdo a una modalidad, el primer tipo de unidad de dosis libera el fármaco sustancialmente inmediatamente siguiente a la ingestión de la forma de dosis, el segundo tipo libera el fármaco aproximadamente 1 a 8 horas siguiente a la ingestión, y el tercer tipo opcional libera el fármaco aproximadamente 4 a 24 horas siguiente a la ingestión. De acuerdo a otra modalidad, más del 70% del escitalopram y alrededor de 10 a 50% del bupropion se libera en un primer pulso. La liberación del bupropion restante y cualquier escitalopram restante se presenta en uno o más pulsos siguientes al primer pulso. El número de pulsos y la cantidad de los fármacos liberados preferentemente dan como resultado una Tmax de desde aproximadamente 4 a aproximadamente 35 horas para escitalopram y de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 horas para bupropion. Cada unidad de dosis puede ser, por ejemplo, una tableta (por ejemplo, comprimida o moldeada), perla, o partícula.

Alternativamente, las unidades de dosis pueden ser diferentes capas en la forma de dosis (por ejemplo, una tableta de múltiples capas) . Los sistemas pulsátiles adecuados se describen en las Patentes de EE.UU. Nos. 6,217,904, 6,555,136, 6,793,936, 6,627,223, 6,372,254, 6,730,321, 6,500,457, 4,723,958, 5,840,329, 5,508,040 y 5,472,708 y las Publicaciones de las Solicitudes de Patente de EE.UU. Nos. 2003-124196, 2004-028729, y 2003-0133978, todas las cuales se incorporan en la presente por referencia . Las unidades de dosis de tableta pueden ser de cualquier tamaño. De acuerdo a una modalidad preferida, las tabletas tienen un eje de diámetro mayor variando de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 15 mm. De acuerdo a una modalidad, la forma de dosis (por ejemplo, una cápsula) contiene dos o tres tabletas. Generalmente, las unidades de dosis de perla comprenden un soporte inerte con un fármaco revestido sobre el mismo. El soporte inerte puede ser, por ejemplo, una perla de azúcar o microcristalina celulosa. El fármaco puede revestirse sobre el soporte inerte mediante métodos conocidos en la materia. Las unidades de dosis individuales (tales como perlas y partículas) pueden compactarse o comprimirse en una tableta o cápsula única mediante métodos conocidos en la materia . Formulaciones de Liberación Sostenida Los perfiles de liberación sostenida para una forma de dosis pueden lograrse por revestimientos y/o el uso de las perlas, partículas, y tabletas anteriormente mencionadas como unidades de dosis dentro de la forma de dosis. Unidades de Dosis Según se apreciará por aquellos expertos en la materia y según se describe en los textos pertinentes y literatura, se encuentran disponibles un número de métodos para preparar las tabletas que contienen fármacos u otras unidades de dosis que proporcionan una variedad de perfiles de liberación de fármaco. Tales métodos incluyen el revestimiento de un fármaco o una composición que contiene fármaco, incrementando el tamaño de partícula del fármaco, colocando el fármaco dentro de un aglomerante, y formando complejos del fármaco con un agente acomplejante adecuado.

Las unidades de dosis de liberación modificada para las formulaciones de liberación sostenida y pulsátil pueden prepararse, por ejemplo, por revestimiento de un fármaco o una composición que contiene fármaco con uno o más materiales de revestimiento de membrana, tales como uno o más materiales poliméricos . Cuando se utiliza un revestimiento para proporcionar las unidades de dosis de liberación retrasada, particularmente materiales de revestimiento preferidos incluyen, pero no se limitan a, polímeros bioerodible, gradualmente hidroli zables y/o gradualmente solubles en agua. El "peso de revestimiento", o cantidad relativa de material de revestimiento por unidad de dosis, generalmente dicta el intervalo de tiempo entre la ingestión y la liberación de fármaco. Los materiales de revestimiento de membrana adecuados para efectuar la liberación retrasada incluyen, pero no se limitan a: polímeros celulósicos tales como hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de celulosa hidroxipropilmetilo , ftalato de éter-éster de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales álcali de ftalato de acetato de celulosa, sales de tierra alcalina de ftalato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetil celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, y sodio de carboximetilcelulosa ; polímeros de ácido acrílico y copolímeros preferentemente formados de ácido acrílico, ácido metacrílico, ésteres de alquilo de ácido acrílico, ésteres de alquilo de ácido metacrílico, y lo similar, por ejemplo, copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de metilo y/o metacrilato de etilo (tal como terpolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (disponible como Eudragit® RS de Rohm America, L.L.C., de Piscataway, NJ) ; polímeros y copolímeros de vinilo tales como polivinil pirrolidona, polivinil acetato, polivinilacetato ftalato, copoliraero de ácido crotónico de vinilacetato , y copolimeros de acetato etileno-vinilo ; y laca, laca amoniada, alcohol acetilico-laca, y estearato n-butilo laca. En algunos casos, puede ser deseable para una tableta, perla, o partícula proporcionarse para liberación del fármaco en el colon, en cuyo caso se utilizan materiales poliméricos u otros que permiten la liberación del fármaco dentro del colon. Estos pueden seleccionarse de la lista anteriormente mencionada, o pueden utilizarse otros materiales según se conocerá por aquellos expertos en la materia de formulación farmacéutica y suministro de fármaco. Por ejemplo, las gomas hidrocoloides pueden ser eficaces para proporcionarse para suministro colónico, por ejemplo, goma guar, goma langosta, goma bena, goma tragacanto, y goma karaya (véase por ejemplo, Patente de EE.UU. No. 5,656,294). Otros materiales adecuados para efectuar el suministro de fármaco colónico incluyen pol i s acáridos , mucopolisacáridos , y compuestos relacionados, por ejemplo, pectina, arabxnogalactosa, quitosan, sulfato de condroitina, dextrano, galactomannan , y xilano.

El perfil pulsátil deseado puede lograrse por una forma de dosis comprendida de una pluralidad de tabletas . La primera tableta se proporciona con poco o nada de material de revestimiento, la segunda tableta se proporciona con cierto grado de material de revestimiento, la tercera tableta se proporciona con aún más material de revestimiento, y asi sucesivamente. Analógicamente, para las formas de dosis encapsuladas en las cuales las unidades de dosis que contienen fármaco son perlas o partículas, una primer fracción de perlas o partículas se proporciona con poco o nada de material de revestimiento, una segunda fracción se proporciona con cierto grado de material de revestimiento, la tercer fracción se proporciona con aún más material de revestimiento, y así sucesivamente. Por ejemplo, cuando la forma de dosis contiene tres tabletas ¦ (o, analógicamente, tres tipos de perlas o partículas que contienen fármaco) , la primer tableta, que libera el fármaco sus tancialmente inmediatamente, puede tener un peso de revestimiento total de menos de aproximadamente 5% (preferentemente menos de aproximadamente 3%) (en base al peso total de la tableta), la segunda tableta puede tener un peso de revestimiento total en el rango de aproximadamente 5% a 30% (preferentemente 5% a 20%) y la tercer tableta, si se presenta, puede tener un peso de revestimiento total en el rango de aproximadamente 15% a 40% (preferentemente 20% a 40%) . Los pesos de revestimiento preferidos para los materiales de revestimiento en particular pueden determinarse fácilmente por aquellos expertos en la materia al evaluar los perfiles de liberación individual para unidades de dosis preparadas con diferentes cantidades de diversos materiales de revestimiento. Alternativamente, las unidades de dosis de liberación retrasada, por ejemplo, tabletas o partículas, pueden formularse al dispersar , el fármaco dentro de un aglomerante (por ejemplo, un aglomerante insoluble) de un material adecuado tal como un plástico insoluble, un polímero hidrofílico, o un compuesto graso. Los aglomerantes de plástico insolubles pueden comprenderse de, por ejemplo, cloruro de polivinilo o polietileno. Los polímeros hidrofí lieos útiles para proporcionar un aglomerante para una unidad de dosis de liberación retrasada incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos anteriormente como materiales de revestimiento adecuados. Los compuestos grasos para utilizarse como un material aglomerante incluyen, pero no se limitan a, ceras (por ejemplo, cera carnauba) y tristearato de glicerilo. Una vez que el fármaco se mezcla con el material aglomerante, la mezcla puede comprimirse en tabletas o procesarse en partículas que contienen fármacos individuales . Las unidades de dosis individuales pueden proporcionarse con revestimientos coloreados, con un color único utilizado para identificar una tableta o perla o fracción de partícula que tiene un perfil de liberación retrasada correspondiente. Es decir, por ejemplo, un revestimiento azul puede utilizarse para la tableta o perla o fracción de partícula de liberación inmediata, un revestimiento rojo puede utilizarse para la tableta o perla o fracción de partícula de liberación "media", y asi sucesivamente. De esta manera, podrán evitarse fácilmente errores durante la elaboración. El color se introduce al incorporar un colorante farmacéuticamente aceptable en el revestimiento durante la preparación de revestimiento. El colorante puede ser ya sea natural o sintético. Los colorantes naturales incluyen, pero no se limitan a, pigmentos tales como clorofila, anattenos, beta-caroteno, alizarin, índigo, rutín, hesperidina, quercitina, ácido carmínico, y 6 , 6 ' -dibromoíndigo . Los colorantes sintéticos incluyen, pero no se limitan a, tintes, incluyendo tanto tintes acídicos como tintes básicos, tales como tintes nitroso, tintes nitro, tintes azo, oxazinas, tiaminas, pirazolones, xantenos, indigoides, antraquinonas , acridinas, rosanilinas, ftaleínas, y quinolinas. Para tabletas encapsul adas , el peso de cada tableta individual en la cápsula se encuentra típicamente en el rango de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg, preferentemente en el rango de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 450 mg , y más preferentemente en el rango de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 300 mg . Las tabletas individuales pueden prepararse mediante métodos conocidos en 1 materia. Un método preferido para formar tabletas en la presente es mediante compresión directa de una composición que contiene fármaco en polvo, cristalino o granular, solo o en combinación con diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, colorantes u otros excipientes. Las tabletas comprimidas también pueden prepararse por procesos de granulación húmeda o granulación seca. Las tabletas también pueden moldearse en lugar de comprimirse, comenzando con un material húmedo que contiene un lubricante soluble en agua adecuado. Las perlas o partículas que contienen fármaco también pueden prepararse mediante métodos conocidos en la materia, tal como con una dispersión fluida. Los procedimientos y equipo de revestimiento conocidos en la materia pueden utilizarse para revestir las unidades de dosis, por ejemplo, las tabletas, perlas o partículas que contienen fármaco. Por ejemplo, una composición de revestimiento de liberación retrasada puede aplicarse utilizando una bandeja de revestimiento, o equipo de revestimiento de lecho fluidizado. Los materiales, equipo y procesos para preparar tabletas, perlas, partículas de fármaco, y formas de dosis de liberación retrasada se describen en Pharmaceutical Dosage Forms : Tabl et s , eds . , Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), y Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 6a. Ed., (Media, Pa: Williams & Wilkins , 1995 ) . Los componentes opcionales presentes en las unidades de dosis que contiene fármaco individual incluyen, pero no se limitan a, diluyentes, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, estabilizadores, agentes tens oactivos , y agentes de coloración. Los diluyentes (también referidos como "materiales de relleno") se incluyen típicamente para incrementar el volumen de una tableta de tal forma que un tamaño práctico se proporciona para compresión. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dihidrato de fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, celulosa, caolina, mannitol, cloruro sódico, almidón seco, almidones hidrolizados , dióxido de silicio, óxido de titanio, aluminio, talco, microcristalina celulosa, azúcar en polvo, y mezclas de los mi smos . Los aglutinantes se utilizan para impartir las calidades cohesivas a una formulación de tableta, y de esta manera asegurar que una tableta permanece intacta después de la compresión. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (incluyendo almidón de maíz y almidón pregelatini zado ) , gelatina, azúcares (incluyendo sucrosa, glucosa, dextrosa, lactosa y sorbitol), polietilénglicol , ceras, gomas sintéticas y naturales (por ejemplo, acacia, tragacanto, alginato de sodio, polivinilpirrolidona , celulosas y Veegum) , y polímeros sintéticos (tales como polimetacrilatos y polivinilpirrolidona), y mezclas de los mismos. Los lubricantes se utilizan para facilitar la elaboración de tabletas. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, y polietilénglicol .

Preferentemente, una unidad de dosis contiene no más de aproximadamente 1% en peso (en relación al peso de la unidad de dosis) de lubricante . Los destintegrantes se utilizan para facilitar la desintegración de tabletas o "ruptura" después de la administración. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, arcillas, celulosas, alginas, gomas, polímeros degradados, y mezclas de los mismos . Los estabilizadores se utilizan para inhibir o retardar las reacciones de descomposición de fármaco las cuales incluyen, a manera de ejemplo, reacciones oxidativas, tales como aquellas que incluyen bupropion y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, clorhidrato de bupropion). Los estabilizadores adecuados incluyen aquellos descritos en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,763,493, 5,731,000, y 5,358,970. El estabilizador puede ser un ácido orgánico, un ácido carboxílico, una sal ácida de un aminoácido, metabi sul fito de sodio, o una mezcla de los mismos. Los ejemplos sales ácidas de aminoácidos incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato tales como clorhidrato de cisteina, clorhidrato de L-cisteina, clorhidrato de glicina, y diclorhidrato de cisteina. Los ejemplos de otros estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, ácido málico, ácido isoascórbico, ácido cítrico, y ácido tartárico. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, la forma de dosis contiene alginato de sodio como un estabilizador. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención, la forma de dosis se encuentra sus tancialmente o completamente libre de estabilizadores. Los agentes tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos, anfotéricos, y no iónicos. Los agentes tensoactivos aniónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos que contienen carboxilato, sulfonato y iones de sulfato, asociados con cationes tales como iones de sodio, potasio y amonio. Otros agentes tensoactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sulfonatos de cadena de alquilo larga y sulfonatos de arilo alquilo, tales como sulfonato de dodecilbenceno de sodio; sulfosuccinatos de sodio de dialquilo, tal como bis- ( 2-etilhexil ) -sulfosuccinato de sodio; y sulfatos de alquilo tales como sulfato de laurilo de sodio. Si se desea, las tabletas también pueden contener sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes de emulsificación o humectantes, agentes reguladores de pH, y conservadores . Según se señala anteriormente en la presente, las tabletas, perlas o partículas de fármaco, en una modalidad, se contienen dentro de una cápsula cerrada. El material de cápsula puede ser ya sea duro o suave, y según se apreciará por aquellos expertos en la materia de ciencia farmacéutica, típicamente comprende un compuesto insípido, fácilmente administrado y soluble en agua tal como gelatina, almidón o celulosa. Un material de cápsula preferido es gelatina. Las cápsulas se sellan preferentemente, tal como con bandas de gelatina. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición (Easton, Pa. : Mack Publishing Co. , 2000), el cual describe materiales y métodos para preparar farmacéuticos encapsulados diseñados para disolver de manera corta después de la ingestión . Forma de Dosis Una forma de dosis también puede incluir uno o más modificadores de liberación en la forma de aglomerantes o revestimientos poliméricos . Una forma de dosis puede también incluir uno o más vehículos, excipientes, anti-adhesivos, materiales de relleno, agentes de estabilización, aglutinantes, colorantes, glidantes, y lubricantes. Dependiendo de la naturaleza hidrofílica o hidrofóbica del aglomerante, este puede ser un material que se hinche al contacto con fluido gástrico a un tamaño que sea lo suficientemente grande para promover la retención en el estómago mientras que el sujeto se encuentra en el estado digestivo. El estado digestivo se induce por ingestión alimenticia y comienza con un rápido y profundo cambio en el modelo motor del tracto gastrointestional superior (GI),. El cambio consiste de una reducción en la amplitud de las contracciones que el estómago supera y una reducción en la abertura pilórica a un estado parcialmente cerrado. El resultado es un proceso de cribado que permite a los líquidos y las partículas pequeñas pasar a través del píloro parcialmente abierto mientras que las partículas no digeribles que son más grandes que el píloro se regresa y retienen en el estómago. Los fluidos biológicos migran a través del aglomerante y disuelven el ingrediente activo el cual se libera por difusión a través del aglomerante, el cual modula simultáneamente el flujo de liberación. El aglomerante de liberación controlada en estas modalidades de la invención por lo tanto se selecciona como uno que puede hincharse a un tamaño lo suficientemente grande para regresarse y retenerse de ese modo en el estómago, originando que la liberación prolongada del fármaco se presente en el estómago en lugar que en los intestinos. Las descripciones de las formas de dosis oral que se hinchan a tamaños que prolongarán el tiempo de residencia en el estómago se encuentran en las Patentes de EE.UU. Nos. 5,007,790, 5 , 582 , 837 , y 5, 972, 389, asi como también los Nos. De Publicaciones Internacionales WO 98/55107 y WO 96/26718. Cada uno de los documentos citados en este párrafo se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. El aglomerante puede componerse de un polímero hidrofílico insoluble, tal como éster de celulosa, éster de carboxivinilo, o éster metacrílico o acrílico. En contacto con los fluidos biológicos, el aglomerante hidrofílico llega a hidratarse e hincharse, formando una red muy densa de polímeros, a través de la cual los principios activos solubles se difunden. Además, los lípidos, en particular ésteres de glicerilo, pueden agregarse a fin de modular la hinchazón del aglomerante. Estas composiciones pueden obtenerse por granulación y después la compresión de la mezcla formada del polímero, principios activos y diversos adyuvantes. Los aglomerantes hidrofóbicos pueden componerse de un agente de aglomerante lípido de origen natural, por ejemplo, ceras de abejas, lo cual es altamente inocuo. Estas composiciones pueden obtenerse por granulación, mediante una via solvente o húmeda, y después la compresión incluyendo las proporciones altas de cada uno de los constituyentes. En general, los aglomerantes inflables contienen aglutinantes que son polímeros no tóxicos, inflables en agua, se hinchan en una manera dimens ionalmente no restringida en las inhibiciones de agua, y liberan el fármaco gradualmente a través del tiempo. Los ejemplos de polímeros que cumplen esta descripción incluyen, pero no se limitan a los siguientes: polímeros de celulosa y sus derivados incluyendo, pero no limitándose a, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropi 1 celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa, y pol i s acáridos de microcristalina celulosa y sus derivados, óxidos de polialquileno , polietilénglicoles , quitosán, poli (vinil alcohol), goma xantano, copolímeros de anhídrido maleico, poli (vinil pi rrol idona ) , almidón y polímeros a base de almidón, maltodextrinas , poli ( 2-etil-2-oxazolina), poli ( etilenoimina ) , hidrogeles de poliuretano, y ácidos poliacrilicos degradados y sus derivados. Los ejemplos no limitantes adicionales son copolimeros de los polímeros arriba listados, incluyendo polímeros de bloqueo y polímeros de injerto. Los ejemplos específicos de copolimeros son PLURONIC® y TECTONIC®, los cuales son copolimeros de bloqueo de óxido de polipropileno-óxido de polietileno y disponibles de BASF Corporation, Chemicals Div. , Wyandotte, Mich., USA. Los ejemplos adicionales son copolimeros de injerto de poliacrilonitrilo de almidón hidrolizado, comúnmente conocidos como "Super Slurper" y disponibles de Illinois Corn Growers Association, Bloomington, III, USA. Otros polímeros adecuados para los aglomerantes son poli(etileno óxido), hidroxipropi 1 metil celulosa, y combinaciones de poli (etileno óxido) e hidroxipropil metil celulosa. Un polímero preferido es hidroxipropil metil celulosa. En una modalidad, las formulaciones de liberación modificada, tal como la formulación de liberación modificada de 24 horas, contienen tales polímeros en cantidades variando de a roximadamente 10% p/p a aproximadamente 50% p Pr Y p eferentemente de aproximadamente 15% a aproximadamente 45% p/p. La prolongación en el tiempo de los valores de concentración de plasma máximo (Tmax) según se compara a la liberación inmediata, se relaciona a la velocidad de liberación de disolución in vitro del fármaco. La velocidad de liberación de disolución in vitro del fármaco depende de la composición del aglomerante. Al utilizar diferentes aglomerantes celulósicos, las velocidades de liberación in vitro (disolución de fármaco de más de aproximadamente 70% a aproximadamente 80%) pueden manipularse en cualquier parte de aproximadamente 4 horas a 24 horas. Las formulaciones tienen un tiempo de concentración de plasma máximo (promedio Tmax) variando de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 35 horas para ambos fármacos, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 30 horas y una velocidad de liberación in vitro de más de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en aproximadamente 4 a aproximadamente 24 horas. Preferentemente, las formulaciones tienen una velocidad de liberación para escitalopram de aproximadamente más de 80% en aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas. Más preferentemente, las formulaciones tienen una velocidad de liberación de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% dentro de la primera hora siguiente a la entrada hacia un ambiente de uso (tal como el tracto gastrointestinal) seguido por la liberación extendida; y más preferentemente, las formulaciones tienen una velocidad de liberación de más de 70% dentro de las siguientes 12 horas. Las tabletas de acuerdo con esta invención pueden prepararse mediante mezclado convencional, pulverización, y técnicas de formación de tabletas que se conocen bien en la industria de formulaciones farmacéuticas. La tableta de liberación modificada, por ejemplo, puede fabricarse mediante compresión directa por perforaciones y troqueles ajustados a una prensa de formación de tabletas rotativa, moldeo por compresión o eyección, granulación seguida por compresión, o formación de una pasta y extrusión de la pasta hacia un molde o corte del extrudato en longitudes cortas.

Los materiales de relleno tales como lactosa (por ejemplo, monohidrato de lactosa) se utilizan para modificar el perfil de disolución. Cuando la hidroxipropil metilcelulosa o etil celulosa se utilizan, las velocidades de disolución pueden ser mucho más lentas que la velocidad de liberación modificada objetivo. La liberación lenta se debe a que las tabletas de aglomerante hidrofóbico que se forman liberan el fármaco mediante el mecanismo de erosión de polímero. Ya que la erosión de un aglomerante hidrofóbico es muy lenta, la velocidad de disolución del ingrediente activo fácilmente soluble también es lenta. Sin embargo, la lactosa, también es un ingrediente de material de relleno importante útil en la mejora del flujo de polvo y compresibilidad para las tabletas de escitalopram y bupropion. Cuando las tabletas se elaboran por compresión directa, la adición de lubricantes puede ser útil y algunas veces es importante para promover el flujo de polvo y para prevenir la tapa de la tableta (el desprendimiento de una parte de la tableta) cuando la presión se mitiga. Los lubricantes útiles incluyen estearato de magnesio, y aceite vegetal hidrogenado (preferentemente triglicéridos refinados e hidrogenados de ácidos esteáricos y palmiticos) . En una modalidad preferida, el lubricante es estearato de magnesio. Para las formulaciones de liberación de 24 horas, el estearato de magnesio preferentemente se presenta en cantidades que varían de aproximadamente 0.5% p/p a aproximadamente 3% p P Y preferentemente de aproximadamente 0.5% p/p a aproximadamente 2% p/p. Los excipientes adicionales pueden agregarse para mejorar la dureza de la tableta, fluidez del polvo, y friabilidad de la tableta y para reducir la adherencia a la pared del troquel.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitación. Todas las partes y los porcentajes se dan en peso al menos que se indique de otra forma.

Ejemplo 1 Núcleo de Escitalopram y Perlas de Liberación Modi ficada Las Tablas 1 y 2 muestran los ingredientes de formulación y los rangos de porcentaje en peso para la elaboración de núcleo de escitalopram y perlas de liberación modificada, respectivamente. Cada perla de liberación modificada es una perla de núcleo de escitalopram revestida con un revestimiento de liberación modificada. Tabla 1: Rangos de Formulación de la Perla de Núcleo de Escitalopram * - Compitrol 888 es behenato de glicerilo (tribehenin) y se encuentra disponible de Gattefosse Corp. De Paramus, N.J.

** - Avicel® PH 101 es celulosa microcristalina y se encuentra disponible de FMC Corporation of Philadelphia , PA. *** _ pvp K-30 es polivinilpirrolidona que tiene un valor K de aproximadamente 30. Tabla 2: Rangos de Formulación de Revestimiento de Liberación Modificada de Escitalopram **** - Surelease es una dispersión de etilcelulosa acuosa y se encuentra disponible de Colorcon, Inc. Of West Point, PA. Las perlas de núcleo de escitalopram (200 mg/g) que tienen la formulación en la Tabla 3, se han elaborado. Tabla 3: Perlas de Núcleo de Escitalopram (200 mg/g ) Las perlas pueden prepararse al mezclar los ingredientes 1-5 de la Tabla 3 en un granulador de alto corte (Dísona, Fluid Air, Chicago, IL) . El material granulado se extruye con un extrusor (Niro, Modelo E-140, Columbia MD), y después se somete a es feroni zación en perlas utilizando un esferonizador (Niro Modelo S450, Columbia, MD) . Las perlas se secan opcionalmente a 50°C por hasta 12 horas. Las perlas de núcleo de escitalopram de la Tabla 3 se han revestido con un revestimiento de liberación modificada de acuerdo a la Tabla 4 (Perfil I) o 5 (Perfil II) . Tabla : Perlas de Liberación Modificada de Escitalopram (194.1 mg/g) Tabla 5: Perlas de Liberación Modificada de Escitalopram (188.7 mg/g) Ejemplo 2 Forma de Dosis de Cápsula de Escitalopram Pulsátil Las perlas de liberación modificada y núcleo de escitalopram descritas en el Ejemplo 1 pueden rellenarse en cápsulas para suministrar perfiles de liberación pulsátil. Por ejemplo, los pesos predeterminados de perlas pueden llenarse en una cápsula utilizando una máquina de relleno de cápsulas (MG-2, MG America, Fairfield, NJ) . Las cantidades de perlas por cápsula para una cápsula de escitalopram pulsátil resistente de 4 mg , se muestran en la Tabla 6. Tabla 6: Formulaciones de Dosis de Cápsula de Escitalopram Pulsátil Las cápsulas que contienen diferentes cantidades de perlas de una resistencia dada generarán diferentes perfiles de disolución.

También, diferentes resistencias proporcionales de dosis pueden generarse al utilizar más perlas, tal como para 5, 8, 10, 15, 16, 20, y 40 mg por el peso de relleno total.

Ejemplo 3 Perlas de Liberación Modificada y de Núcleo de Bupropion Las Tablas 7 y 8 - muestran los ingredientes de formulación y los rangos de porcentaje en peso para la elaboración de núcleo de bupropion y perlas de liberación modificada, respectivamente. Cada perla de liberación modificada incluye una perla de núcleo de bupropion revestida con un revestimiento de liberación modificada. Tabla 7 : Rangos de Formulación de Perla Núcleo de Bupropion Rangos de Formulación de Revestimiento Liberación Modificada de Bupropion Las perlas de núcleo de bupropion (600 g/g) que tienen la formulación en la Tabla 9, e han elaborado. Tabla 9: Perlas de Núcleo de Bupropion (600 mg/g ) Las perlas pueden prepararse al mezclar los ingredientes 1-5 de la Tabla 9 en un granulador de alto corte (Dísona, Fluid Air, Chicago, IL). El material granulado se extruye con un extrusor (Niro, Modelo E-140, Columbia MD) , y después se pone en es feroni zación en perlas que utilizan un esferonizador (Niro Modelo S450, Columbia, MD). Las perlas se secan opci onalmente a 50°C por hasta 12 horas. Las perlas de núcleo de buprópion de la Tabla 9 se han revestido con un revestimiento de liberación modificada de acuerdo a la Tabla 10 (Perfil I) o Tabla 11 (Perfil II). Tabla 10: Perlas de Liberación Modificada de Buprópion (545.5 mg/g) * - Eudragit RS/RL (95%:5%) es una mezcla que contiene 95% de Eudragit® RS y 5% de Eudragit® RL, ambos se encuentran disponibles de Rohm America Inc. de Piscata ay, N.J.

Tabla 11: Perlas de Liberación Modificada Bupropion (500 mg/g) Ejemplo 4 Forma de Dosis de Cápsula de Bupropion Pulsátil El núcleo de bupropion y las perlas de liberación modificada descritas en el Ejemplo 3 pueden rellenarse en cápsulas para suministrar perfiles de liberación pulsátil. Por ejemplo, los pesos predeterminados de perlas pueden rellenarse en una cápsula utilizando una máquina de relleno de cápsulas (MG-2, MG America, Fairfield, NJ) . Las cantidades de perlas por cápsula para una cápsula de bupropion pulsátil de resistencia de 150 mg se muestran en la Tabla 12. Tabla 12: Formulaciones de Dosis de Cápsula de Bupropion Pulsátil Las cápsulas que contienen diferentes cantidades de perlas de una resistencia dada generarán diferentes perfiles de disolución. También, las diferentes resistencias proporcionales de dosis pueden generarse al utilizar más perlas, tal como por 75 a 450 mg por el peso de relleno total.

Ejemplo 5 Forma de Dosis de Cápsula de Bupropion y Escitalopram Pulsátil Una forma de dosis de cápsula pulsátil se prepara al envasar una pluralidad de perlas de escitalopram y perlas de bupropion en una cápsula. Una formulación de dosis de cápsula pulsátil para una cápsula de escitalopram de resistencia de 4 mg/150 mg de bupropion se muestra en la Tabla 13. Tabla 13: Forma de Dosificación de Cápsula Pulsátil de 150 mg de Bupropion/4 mg de Escitalopram Múltiples combinaciones de perlas pueden elaborarse para cumplir los perfiles de liberación de disolución deseada. Las perlas pueden rellenarse con una mezcla de perla o múltiples embudos con un encapsulador (tal como un MG-2, MG America, Fairfield, NJ) . Las resistencias proporcionales de dosis pueden prepararse al alterar el peso de relleno .

Ejemplo 6 Efectos de la co-administración de bupropion y escitalopram en neuronas de serotonina de núcleo rafe dorsal de rata. Los efectos de la combinación de bupropion y escitalopram en neuronas 5-HT de núcleo rafe dorsal de rata (DRN) se comparó a los efectos de los fármacos respectivos dados como monoterapias . Los electrodos de vidrio se disminuyeron en las neuronas 5-HT DRN, se identificaron por medio de su modelo de encendido y duración de espiga. Dos días de tratamiento con escitalopram (10 mg/kg) dado a ratas anestesiadas utilizando minibombas subcutáneamente (s.c.) implantadas redujeron de manera notable el encendido espontáneo de las neuronas 5-HT DRN (control: 1.18 Hz + 0.15 n = 30; escitalopram: 0.35+0.06, n = 27; p<.001) . Bupropion dado una vez al día por dos días (30 mg/kg, s.c.) con la última dosis inyectada inmediatamente antes del experimento, no mejoró significativamente la velocidad de encendido de las neuronas 5-HT DRN (1.54 Hz + 0.17, n = 26; NS ) . La administración de la combinación de escitalopram y bupropion, dados en la mismas dosis y vía como en los experimentos de monoterapia, significativamente mejoró el encendido arriba del bupropion solo (escitalopram + bupropion: 2.41 Hz + 0.5, n = 24 ; p< .02) . La sensibilidad de los aut oreceptor es de 5-HTiA s omatodendri ticos se valoró en ratas tratadas con la combinación de escitalopram y bupropion. El efecto supresor de LSD en la actividad de encendido de neuronas 5-HT se atenuó significativamente por 72% en ratas tratadas con escitalopram y bupropion por 2 días, indicando una desensibilización de este autoreceptor. Este ejemplo muestra que el bupropion actuó sinergisticamente con el escitalopram en el DRN de rata para contrarrestar los retrasos mecánicos inherentes de escitalopram en lograr el beneficio terapéutico. Métodos Los experimentos se llevaron a cabo en ratas Sprague Dawley macho (Charles River, St. Constant, Québec, Canadá) pesando entre 300 a 325 g manteniéndose bajo condiciones de laboratorio estándar (12:12 de ciclo de luz-oscuridad con acceso a alimento y agua ad limitum) . Las ratas se anestesiaron con hidrato de cloral (400 mg/kg, i.p.) y se montaron en un aparato estereotáxico (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, USA) . Las dosis complementarias (100 mg kg-1, i.p.) se dieron para prevenir cualquier reacción nociceptiva a la perforación de la pata trasera. La temperatura corporal se mantuvo a 37 °C a lo largo de experimentos utilizando una almohadilla de calentamiento controlada por termistor (Seabrook Medical Instruments, Inc., Saint-Hyacinthe , Québec, Canadá) . Antes del registro electrofisiológico, las ratas se insertaron con un catéter en una vena de cola lateral para inyección sistémica de fármacos. Las ratas recibieron oxalato de escitalopram administrado a través de una minibomba osmótica subcutáneamente, bajo anestesia de halotano, lo cual se suministró 10 mg/kg/dia. Los registros se llevaron a cabo con la minibomba en los animales. El clorhidrato de bupropion se inyectó subcutáneamente una vez al dia a una dosis de 30 mg/kg por 2 días con la última dosis administrada inmediatamente antes de los experimentos electrofisiológicos . Los registros unitarios extracelulares de neuronas 5-HT se condujeron con micropipetas de vidrio con embarrillado único precargadas con filamentos de fibra de vidrio (para facilitar el encendido) halándose en una manera convencional, con las puntas rotas de regreso a 1-3 µp? y rellenadas con una solución de 2M de NaCl. Su rango de impedancia fue entre 2 y 4 ?O . Una protuberancia se perforó 1 mm anterior a lambda en la linea media para registrar las neuronas 5-HT. El sangrado de la ruptura del seno sagital se detuvo inmediatamente utilizando cera de hueso. Las neuronas de serotonina se registraron con micropipetas disminuidas a +1.0 mm interaural en la linea media. Las neuronas 5-HT espontáneamente activas del rafe dorsal se identificaron utilizando los siguientes criterios: velocidad de encendido regular (0.5 2.5 Hz) y el potencial de acción positiva de larga duración (1.5-2.5 ms ) . Además, estas formas de onda características se encontraron inmediatamente por 1 mm comenzando inmediatamente abajo del piso del acueducto Sylvius que corresponde a un período de silencio eléctrico. Las neuronas de serotonina se registraron por al menos 1 min. para establecer la velocidad de encendido basal.

Ejemplo 7 Los pacientes deprimidos frecuentemente no mejoran rápidamente en lugar de recibir los tratamientos - eficaces conocidos debido a que los beneficios de los medicamentos antidepresi os se retrasan y debido a que el 60% de pacientes no se remiten con el primer antidepresivo que ellos reciben. Además, algunos pacientes abandonan el tratamiento antes de lograr la remisión. Los métodos para acelerar y maximizar la remisión, son necesarios. Este estudio piloto valoró la posibilidad de que los medicamentos de combinación que tienen diferentes mecanismos de acción podrían reducir tanto el tiempo como la remisión y aumentar las velocidades de remisión globales en los pacientes externos deprimidos. Método 43 pacientes externos deprimidos no psicóticos físicamente saludables y naturales relativamente al tratamiento, se reclutaron. Siguiendo las pruebas físicas de línea de base, aquellos que permanecieron deprimidos y en estudio elegible se les dio escitalopram más bupropion en un calendario de subida de dosis escalonado de tal forma que los pacientes tolerantes estuvieron recibiendo escitalopram 40 mg/d más bupropion 450 mg/d por el día 15. Los pacientes fueron evaluados semanalmente utilizando el HAMD y CGI por cuatro semanas y después bi s emanalmente por un adicional de cuatro semanas. Todos los pacientes cumplieron los criterios de inclusión y exclusión (de abajo) . Criterios de Inclusión: 1) actualmente deprimidos (DSM IV depresión severa, distimia, o depresión NOS) 2) HAMD-D (articulo 21) > 9 3) acuerda participar Criterios de Exclusión: 1) antes del ensayo adecuado ineficaz en cualquier medicamento de estudio (>_4 semanas ya sea en escitalopram >_ 20 mg/d o bupropion >_ 300 mg/d) ; >_ 4 semanas en citalopram >_ 40 mg/d también excluye 2) Historia sugiriendo el riesgo incrementado de ataques (por ejemplo, ataque anterior como un adulto, desorden de ataque diagnosticado, tomando el medicamento conocido para aumentar el riesgo de ataque, historia de trauma de cabeza significativo, historia de bulimia o anorexia) 3) Historia de intolerancia a cualquier medicamento de estudio al menos que el paciente y el M.D. acuerden que el efecto secundario sea probablemente manejable 4) Alcohol y/o abuso/dependencia de fármacos durante el año pasado 5) Severos Problemas Médicos que no se controlen bien (por ejemplo, hipertensión o diabetes sin tratar) 6) Bipolar I, Bipolar II 7) Historia de psicosis, o psicosis actual 8) Embarazo o alimentación por pecho 9) Actualmente tomando antidepresivos o estabilizadores del estado de ánimo, lo cual se considera imprudente de descontinuar (medicamento ocasional para dormir o benzodiazepina para ansiedad, se permite) 10) Mujeres pre-menopaús i cas no utilizando el control de natalidad eficaz conocido 11) No actualmente deprimidos (ya sea considerados debido al tratamiento actual o no) 12) Riesgo Suicida Activo* *Las historias de intentos de suicidio se evaluarán en un caso por base de caso. Siguiente a la historia inicial utilizando el SCID, la determinación de elegibilidad de estudio, y otras mediciones de la linea de base (HAMD, CGI, BDI, PGI y SCL-90), y la explicación del estudio, la sangre se extrajo para determinaciones de laboratorio rutinarias, EKG y la orina se obtuvieron y la evaluación física se completó. Los pacientes se volvieron a evaluar en una semana (no placebo) y aún si están en estudio elegible comenzaron el medicamento del estudio de acuerdo al calendario de abajo. Se observaron semanalmente con HAMD, CGI, BDI y PGI (CGI valuado en paciente) por cuatro semanas y bisemanalmente por cuatro semanas en cuyo tiempo el resultado final se determinó. Además, SCL-90 se obtuvo en la re-evaluación justo antes de dar el primer medicamento de estudio, en la semana 4 y 8 de visitas. Se les llamó a los pacientes, por teléfono a la mitad de la semana por las primeras dos semanas (es decir, durante los aumentos de dosis rápida), y se motivó a los pacientes a telefonear en cualquier momento que ellos experimentaran problemas físicos difíciles. Los eventos adversos (AE's) se colectaron en cada visita en una forma de AE sobre la cual se dedica una línea a cada AE reportado. Una columna en cada fila indicó el AE , su código general, si era anterior al medicamento de estudio, si se antefechó si había llegado a empeorar, una fecha para inicio y derivación, severidad, grado al cual el médico atribuyó el AE al medicamento de estudio, lo que se hizo acerca del AE , y si se resolvió o se continuó. Calendario de Dosis (asumiendo la tolerancia del paciente) Día de Es citalopram Bupropion- Bupropion- Estudio SR* XL** 1-2 10 3-4 10 100 150 5-6 20 100 150 7-8 20 200 300 7-8 20 200 300 9-10 30 200 300 11-14 40 300 300 15ff 40 400 450 * Primeros 17 pacientes ** Últimos 21 pacientes Se les fomentó a los médicos retrasar los aumentos de dosis o reducir la dosis si se presumían efectos secundarios así dictados. Resultados Cinco pacientes no recibieron medicamento de estudio. De los 38 que lo hicieron, 12 (31%) se remitieron (HAMD <8) por dos semanas, y 23 (61%) se remitieron por ocho semanas. 9 (24%) pacientes no completaron el estudio, 7 debido a los Eventos Adversos (AE's) incluyendo mareo y sedación de día (dos pacientes cada uno) , y urticaria, 'hiper' , hinchazón, y 'aletargado' (un paciente cada uno. Mientras que 11 (29%) de pacientes experimentó al menos un AE severo, la mayoría mejorando al final del estudio. Los 38 pacientes quienes recibieron el medicamento de estudio incluían 24 (63%) mujeres, 63% eran Caucásicas, la edad promedio era 39 +_ 12 (rango, 21-64) y HAMD promedio era 15 +_ 4. 71% (n=27) tenia depresión severa habitual, 15 (40%) desorden distimico, y 5 (13%) depresión NOS. Además, 8% tenia desorden de pánico, 5% fobia social, 8% OCD, 3% PTSD, 8% un desorden alimenticio, y 11% abuso de alcohol anterior. Un paciente adicional tenia desorden dismórfico corporal. 23 (61%) se había remitido (17-punto HAMD <7 ) al final del estudio. 12 (31%) se había remitido en la semana 1 o semana 2. Promedio 17-punto HAMD había caído de 15 + 4 a 11 +_ 6 en la semana 2 y 7 +_ 7 al final del e s tudi o . Nueve (24%) pacientes no completaron el estudio. Dos abandonos se atribuyeron a su no consumación por razones diferentes a los AE's, uno encontrándose por sí mismo incapaz de hacer citas (sin AE's establecidos) y el otro debido a la falta de beneficio (después de consumarse 7 semanas con AE que ella había tolerado hasta este punto) . En 7 pacientes la no consumación se atribuyó a AE's. Estos incluían mareo y sedación de día (cada experiencia por dos pacientes), y urticaria, 'hiper' , hinchazón, y ^aletargado' (cada uno experimento por un paciente). Otros AE's experimentados durante el estudio junto con severidad se dan en las Tablas 14-19. La Tabla 14 brinda información acerca de AE peor y para AE peor en cada una de las diversas categorías comúnmente experimentadas, incluyendo la sobreestimulación, GI, sueño, sexual y mental. Las Tablas 16-20 acaban con cada una de estas categorías, mientras que la Tabla 15 presenta diversos AE's que no se ajustaron a ninguna categoría. Cada tabla muestra una línea para el número (y porcentaje) de pacientes que tienen efecto secundario con su peor severidad, número y % que tienen ese efecto secundario al final del estudio, y número/% que tienen un cambio en la severidad de cada efecto secundario o categoría de efecto secundario. Yo me doy cuenta esta es una manera en demasía, pero usted lo solicitó, de modo que usted lo entienda . La dosis final promedio fue de 30 +_ 13 mg/d para escitalopram, y 347 +_ 124 para bupropion. Once (29%) siguieron el protocolo de calendario de dosificación y completaron el estudio en la dosis máxima de ambos medicamentos. Un adicional de 6 (16%) pacientes siguieron el protocolo de aumentos de dosis mientras que permanecían en el estudio, pero no completaron las ocho semanas completas. Otros 5 (13%) obtuvieron la dosis máxima de estudio de acuerdo al calendario de dosificación pero después tuvieron su dosis reducida, mientras que 4 (11%) pacientes alcanzaron la dosis máxima pero por medio de la subida retrasada. Finalmente, 12 (32%) completaron el estudio sin haber alcanzado las dosis máximas de estudio. De todos, 19 (50%) alcanzaron las dosis máximas de estudio de ambos fármacos, y 17 (45%) se encontraron en la dosis máxima al final del estudio. De señalarse, es que un paciente vino por su visita de semana 8 declarando que había aumentado su bupropion a 600 mg/d, de modo que la dosis final de bupropion varía de 0 a mg/d a 600 mg/d, y para escitalopram de 0 mg/d a 40 mg/d, a medida que dos pacientes fueron incapaces de tolerar uno de los medicamentos y terminaron el estudio solamente sobre el otro (cada uno para escitalopram y bupropion) .

Ejemplo 8 Comparación de Dosis Fija de Combinación de Escitalopram en Pacientes Adultos con Desorden Depresivo Severo El presente estudio evalúa la eficacia, seguridad, y tolerabilidad del tratamiento de combinación de esci talopram/bupropion en relación a sus monoterapias de componente, y al placebo en pacientes con desorden depresivo severo (MDD ) . Método Este estudio clínico se conduce como un estudio de grupo doble ciego, aleatorio, dosis fija, multicentral , paralelo en pacientes externos según se muestra en la Figura de abajo: Sele Linea de Base 1 2 4 6 8 Tratamiento de Doble Ciego Semana 1 2 3 4 5 6 7 Visita El estudio consiste de un período de introducción de placebo de ciego único de una semana seguido por un período de tratamiento doble ciego de 8 semanas. Aproximadamente 135 pacientes se eligieron al azar para cada uno de los cuatro grupos de tratamiento (placebo, oxalato de escitalopram 4 mg, clorhidrato de bupropion 150 mg, u oxalato de escitalopram 4 mg/clorhidrato de bupropion 150 mg ) , por un total de 558 pacientes. Un estudio de grupo aleatorio, doble ciego, dosis fija, multicentral , paralelo, se conduce en pacientes externos con MDD. Los pacientes que cumplen los criterios de elegibilidad en la Selección (Visita 1) ingresan a un periodo de introducción, ciego único, de una semana del tratamiento de placebo. Los pacientes que completan el periodo de introducción y continúan cumpliendo todos los criterios de entrada en la Linea de Base (Visita 2) se asignan al azar a 8 semanas de tratamiento doble ciego con cualquier placebo, escitalopram 4 mg, bupropion XL 150 mg, o combinación de escitalopram 4 mg/bupropion XL 150 mg . La asignación a un grupo de tratamiento es de acuerdo a un calendario aleatorio generado por computadora. Después de la Linea de Base (Visita 2), las visitas de estudio se conducen al final de las Semanas 1 (Visita 3), 2 (Visita 4), 4 (Visita 5), 6 (Visita 6), y 8 (Visita 7) . Si es necesario, los estudios de visitas se conducen hasta 3 días antes o después del dia final de la semana de estudio. La Mini Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional (MINI) se administra en la Visita 1 y se considera como un documento de recurso. Las siguientes valoraciones de eficacia primarias se realizan en las visitas del paciente: Escala de Clasificación De Depresión Montgomery Asberg (MADRS) - Esta escala clasificada médica se administrará en las Visitas 1 a 7, incluyendo la terminación temprana, con respecto a la s intomatologia depresiva del paciente durante la última semana. Los pacientes se estiman en 10 puntos valorando las sensaciones de tristeza, lasitud, pesimismo, tensión interna, deseo de suicidarse, apetito o sueño reducido, dificultad en concentración, y falta de interés. Cada punto se registra en una escala de 7 puntos con un registro de 0 reflejando nada de síntomas y un registro de 6 reflejando los síntomas de máxima severidad. Las siguientes valoraciones de eficacia secundarias se realizan en visitas del paciente: Escala de Clasificación de Depresión Hamilton (HAMD-24) - Esta escala clasificada médica se administra en Visitas 1 a 7, incluyendo la terminación temprana. Esta escala de 24 puntos clasifica el estado depresivo del paciente en base a las sensaciones de depresión, deseo de suicidio culposo, ansiedad, agitación, impotencia, desesperación, falta de valor, o despersonalización/derealización, pérdida de peso, hipocondriasis, retardo psicomotor, o la presencia de paranoide, genital obsesivo-compulsivo, o síntomas somáticos, y variación diurna en la presencia de síntomas. Las siguientes valoraciones de eficacia adicionales se realizan en las visitas del paciente: Severidad- Impres iones Clínico Global (CGI-S) - CGI-S es una escala clasificada médica realizada en las Visitas 1 a 7, incluyendo la terminación temprana. Esta escala estima la severidad del estado actual del paciente de enfermedad mental en base a la opinión clínica del investigador con respecto a una población del paciente con MDD. El paciente se clasifica en una escala de 1 a 7 con 1 siendo normal y 7 siendo un paciente quien se encuentra entre lo más extremadamente enfermo. Mejora-Impresiones Clínico Global (CGI-I) - CGI-I es una escala clasificada médica realizada en las Visitas 3 a 7, incluyendo la terminación temprana. En base a la opinión médica del investigador, esta escala estima la mejora o empeoramiento total en la enfermedad mental del paciente de su valoración de línea de base, sin considerar si el investigador lo consideró o no debido al tratamiento del fármaco. El paciente se clasifica en una escala de 1 a 7 con 1 siendo mucho más mejorado y 7 siendo mucho más empeorado. La Escala de Ansiedad Hamilton ( HAMA) - Esta escala clasificada médica se administra en las Visitas 2, 5, y 7, incluyendo la terminación temprana. Esta escala de 14 puntos estima el nivel de ansiedad del paciente en base a las sensaciones de ansiedad, tensión, y de presión; cualquiera de las fobias, alteración del sueño, o dificultad en la concentración: la presencia de síntomas genitourinarios, cardiovasculares, respiratorios, autonómicos o somáticos; y la valoración del entrevistador de la apariencia y comportamiento del paciente durante la entrevista. Cada punto se registra en una escala de 5 puntos con 0 reflejando nada de síntomas y 4 reflejando síntomas de máxima severidad. La Calidad de Vida ( QOL ) - El cuestionario de auto clasificación se completa en las Visitas 2, 5, y 7, o la terminación temprana. Esta escala clasificada del paciente de 16 puntos valora una calidad de vida y satisfacción percibida del individuo en múltiples dominios de funcionamiento. Los registros de cinco puntos se agregan, con registros más altos indicativos de mayor disfrute o satisfacción en cada dominio. Las valoraciones de seguridad se elaboran de los pacientes por un médico en cada visita y la evaluación documentada. En cada visita comenzando con la Visita 2, se les cuestiona a los pacientes considerar cualquiera de los eventos adversos (AEs) desde la última visita. El personal del sitio de estudio registran toda la información pertinente en las Formas electrónicas de Reporte del Caso (eCRF) .

Se les pide a los pacientes ofrecer información concerniente a los AEs con pregunta sin importancia tal como "¿Cómo te sientes?" los AEs se colectan en la Visita 2 y todas las visitas subsecuentes incluyendo la terminación temprana . Los especímenes de orina y la sangre se colectan en las Visitas 1 y 7, o la terminación temprana. Se les pide a las mujeres de potencial gestación que tengan una prueba de embarazo por suero en la Visita 1. Los especímenes se suscriben para análisis como por las instrucciones del laboratorio central. Los siguientes parámetros se miden: Hematologia/Quimica/Análisis de Orina y otras pruebas de laboratorio estándar. Las siguientes pruebas se realizan en la Visita 1 solamente: prueba de embarazo por suero ß-HCG (para mujeres de potencial gestación), selección de fármaco por orina, y TSH. La presión sanguínea diastólica y sistólica y la velocidad de pulso (después de que el paciente se ha sentado por 5 minutos) se registran en las Visitas 1 a 7, incluyendo la terminación temprana. Estas mediciones también se obtienen 1 minutos después de que el paciente se pone de pie en cada visita, incluyendo la terminación temprana. El peso corporal se registra en cada visita. Cuando sea posible, el peso del paciente se mide a la misma hora del dia, con el paciente ya sea consistentemente en ayuno o consistentemente no en ayuno. Los pacientes usan su ropa interior usual pero se quitan su chaqueta y zapatos. Solamente una escala de haz de balance bien calibrado se utiliza. La altura se registra en ¦ la Visita 1 solamente. Se realiza una evaluación física completa, en las Visitas 1 y 7, o la terminación temprana. La evaluación física se realiza por un médico o por un profesional de cuidado de la salud entrenado y autorizado para realizar evaluaciones físicas. Se registra un electrocardiograma de 12 sondas (ECG) en las Visitas 1 y 7, o la terminación temprana, y cuando se indica de manera médica. Los ECGs se obtienen y se analizan como por las instrucciones del laboratorio ECG central. La interpretación de los ECG son la responsabilidad del médico en el centro de estudio. La Escala De Experiencias Sexuales de Arizona (ASEX) se completa en las Visitas 2 y 7, o la terminación temprana. Las diferentes versiones se utilizan para hombres y mujeres. Esta escala clasificada por paciente de 5 puntos valora las experiencias sexuales con respecto a la libido, excitación psicológica y fisiológica, habilidad de lograr el orgasmo, y la satisfacción con orgasmo. Cada punto se registra en una escala de 6 puntos con números más altos indicando mayor disfunción sexual. Cualquiera de los descubrimientos clínicos en la evaluación final, o en la discontinuación prematura por cualquier razón, incluyendo las anormalidades de laboratorio clínicamente importantes, se siguen hasta que la condición regresa al estado de pre-estudio o puede explicarse como que no se relaciona al fármaco de estudio. Una visita de seguimiento se programa dentro de los 28 días de terminación, si es necesario. Dosificación: Para el período de introducción ciego único, se les suministra a los pacientes cápsulas de placebo. Para el periodo doble ciego, se suministran las cápsulas de similitud idéntica que contienen placebo, escitalopram 4 mg, o bupropion de liberación extendida 150 mg . Los medicamentos se suministran en tarjetas de ampolleta, cada una conteniendo 20 cápsulas colocadas en dos filas de 10 cápsulas. Todo el medicamento de estudio se administra como una dosis diaria única a lo largo del estudio, preferentemente a la misma hora cada tarde comenzando en el día en el que se suministra el medicamento al paciente. La dosificación se cambiará por consecuencia en la mañana, si se prefiere. En cada visita, se les instruye a los pacientes a tomar 2 cápsulas diariamente, una de la Fila 1 y otra de la Fila 2. Se les instruye a los pacientes regresar todo el medicamento no utilizado en cada visita de estudio. A los pacientes que cumplen con los criterios de elegibilidad en la Visita 1 se les suministra una tarjeta de ampolleta que contiene 20 cápsulas de placebo. Se les instruye a los pacientes a tomar dos cápsulas diariamente como una dosis única comenzando en el día en el que se suministra el medicamento de estudio. Los pacientes que cumplen los criterios de elegibilidad 2 se asignan a un número aleatorio y se les suministra la tarjeta de ampolleta correspondiente para la [Semana 1 de tratamiento según se muestra en la Figura de abajo: Configuraciones de Tarjeta de Ampolleta Doble- Ciego Se les asigna a los pacientes el número aleatorio más bajo disponible en el sitio. Se les instruye a los pacientes a tomar dos cápsulas diariamente como una dosis única comenzando en el día en el que se suministra el medicamento de estudio. De acuerdo con su grupo de tratamiento asignado, los pacientes reciben placebo, 4 mg de escitalopram, 150 mg de bupropion, o 4 mg de escitalopram y 150 mg de bupropion por dia. En la Visita 3, se les suministra a los pacientes una tarjeta de ampolleta para la Semana 2 de tratamiento. En las Visitas 4, 5, y 6, se les suministra a los pacientes dos tarjetas de ampolleta para las Semanas 3-4, 5-6, y 7-8 de tratamiento, respectivamente. Se les instruye a los pacientes continuar tomando dos cápsulas diariamente como una dosis única. De acuerdo con su grupo de tratamiento asignado, los pacientes reciben placebo, 4 mg de escitalopram, 150 de bupropion, o 4 mg de escitalopram y 150 mg de bupropion por dia. Eficacia: Todos los análisis de eficacia se basan en la Población de Intento De Tratar (ITT). Todas las pruebas estadísticas son pruebas de hipótesis de dos lados realizadas al 5% de nivel de importancia. Todos los análisis de eficacia se realizan utilizando tanto el procedimiento de Casos Observados (OC) como Última Observación Llevada Delantera (LOCF). En estos análisis, el último valor observado antes de un valor faltante de post-linea de base se lleva a cabo en delantera para imputar el valor faltante. Si el valor faltante se presenta en la Semana 1, el valor de Linea de Base (Visita 2) se lleva a cabo en delantera en la Semana 1 solamente si el paciente tiene otro valor faltante de post-linea de base. Para análisis OC, se utilizan solamente los valores obs ervados . Las estadísticas descriptivas se presentan por visita y grupo de tratamiento utilizando tanto procedimientos LOCF como OC . Para el Parámetro de Eficacia Primaria, el cambio de la Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en registro total MADRS se utiliza como el parámetro de eficacia primaria. El análisis primario se realiza' utilizando el procedimiento LOCF. Estas comparaciones primarias entre el grupo de combinación de escitalopram/bupropion en relación a cada uno > de los otros tres grupos (placebo, escitalopram, o bupropion) se realizan utilizando un modelo ANCOVA con el grupo de tratamiento y se centran como factores y el registro MADRS de linea de base como una covar i able . La prueba Shapiro-Wilk sé utiliza para evaluar la normalidad de los residuos del modelo ANCOVA anterior. Si la suposición de normalidad de los residuos del modelo ANCOVA anterior se rechaza al nivel 0.05, entonces el cambio de la Linea de Base (Visita 2) se transforma utilizando los registros normales y se analiza utilizando un modelo ANCOVA de dos vías con el grupo de tratamiento y el centro de estudio como factores y de igual forma el registro total de Linea de Base igualmente transformada (Visita 2) como la covariable. Un procedimiento de prueba múltiple ordenada a priori que utiliza el 5% de nivel de importancia para realizar cada una de las tres comparaciones, se utiliza para asegurar el fuerte control de la tasa de error acertada familiar al 5% de nivel. Específicamente, el procedimiento de prueba es una prueba de tres etapas como sigue: Etapa 1: La prueba entre la combinación de escitalopram/bupropion y placebo, se realiza. Si esta comparación es importante al 5% de nivel, entonces se declara que la combinación es significativamente diferente de placebo y va a la etapa 2, si no detiene el procedimiento. Etapa 2: La prueba entre la combinación de escitalopram/bupropion y bupropion, se realiza. Si esta comparación es importante al 5% de nivel, entonces se declara que la combinación es significativamente diferente de bupropion y va a la etapa 3, si no detiene el procedimiento. Etapa 3: La prueba entre la combinación de escitalopram/bupropion y es citalopram, se realiza. Si esta comparación es importante al 5% de nivel, entonces se declara que la combinación es significativamente diferente de escitalopram y el estudio un éxito, si no detiene el procedimiento. Además, las comparaciones secundarias entre monoterapia de bupropion y placebo, así como también monoterapia de escitalopram y placebo, se realizan utilizando el mismo modelo ANCOVA en el cambio de Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en el registro total MADRS al 5% de nivel de importancia. El parámetro de eficacia secundario es un cambio de la Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en el registro total HAMD . Los análisis se llevan a cabo utilizando un modelo estadístico similar según se utiliza para el parámetro de eficacia primaria. Las comparaciones de par en par entre los cuatro grupos de tratamiento (combinación de escitalopram/bupropion, escitalopram, bupropion y placebo) se realizan al 5% de nivel de importancia. Los parámetros de eficacia adicionales s on : Cambio de la Línea de Base (Visita 2) a la semana 8 en registro total de MADRS Cambio de la Línea de Base (Visita 2) a la semana 8 en registro total de HAMD Cambio de la Línea de Base (Visita 2) a la semana 8 en registro total de CGI-S Registro CGI-I a la semana 8 Cambio de la Línea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en registro total de HAMA Cambio de la Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en registro M de QOL Velocidad de respuesta MADRS (50% de reducción de la Linea de Base) a la Semana 8 Velocidad de remisión MADRS (MADRS <_12) a la Semana 8 Velocidad de respuesta HAMD (50% de reducción de la Linea de Base) a la Semana 8 Velocidad de remisión HAMD (HAMD-17<7) a la Semana 8 Velocidad de respuesta CGI-I (CGI-I<2) a la Semana 8 Cambio de la Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en sub-escala de retardo psicomotor HAMD Cambio de la Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en sub-escala de alteración cognoscitiva HAMD Cambio de la Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en sub-escala de alteración de sueño HAMD Cambio de la Linea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en la sub-escala de melancolía HAMD Cambio de la Línea de Base (Visita 2) a la Semana 8 en el punto de estado de ánimo deprimido HAMD . Para variables continuas el análisis se lleva a cabo utilizando un modelo estadístico similar según se utiliza para el parámetro de eficacia primaria, excepto para el CGI-I en donde el registro de la linea de base del CGI-S se utilizan como un covariable. Para variables categóricas, los análisis se llevan a cabo utilizando un modelo de regresión logístico con grupo de tratamiento y el valor de la línea de base respectivo como variables explicatorias. Las comparaciones de par en par entre cuatro grupos de tratamiento (combinación de escitalopram/bupropion, e s cital opram, bupropion, y placebo) se realizan al 5% de nivel de importancia. Adicionalmente, los análisis para todos los parámetros de eficacia se llevan a cabo en cada visita. Resultados Los resultados de eficacia basados en las valoraciones hechas en términos de cambio promedio de la línea de base al punto final (LOCF) se proporcionan en la Tabla 21 y en las Figuras 1-3.

Tabla 21: Resultados de Eficacia: Cambio promedio LS de la linea de base al punto final (LOCF) Los resultados de la eficacia basados en las velocidades de respuesta se proporcionan en la Tabla 22. 56.5% y 46.6% de los pacientes en los grupos de escitalopram y bupropion, respectivamente, mostraron una respuesta de CGI-I de 1 o 2 , mientras que 57.1% de los pacientes en el grupo de combinación mostró el mismo nivel de respuesta. 47.3% y 43.6% de los pacientes en los grupos de escitalopram y bupropion, respectivamente, mostraron una mejora de más de o igual a 50% según se mide por MADRS , mientras que 47.9% de los pacientes en el grupo de combinación mostró el mismo nivel de respuesta. Considerando la respuesta según se mide por HAMD24, 46.6% y 42.9% de los pacientes en los grupos de escitalopram y bupropion, respectivamente, mostraron una mejora de más de o igual a 50%, mientras que 46.4% de los pacientes en el grupo de combinación mostró el mismo nivel de respuesta. 35.9%, 37.6%, 39.3% de pacientes en los grupos de tratamiento de escitalopram, bupropion, y combinación, respectivamente, mostraron una remisión de MADRS de menos de o igual a 12. 29.8%, 29.3% y 28.6% de pacientes en los grupos de tratamiento de escitalopram, bupropion, y combinación, respectivamente, mostraron una remisión de HAMDi7 de menos de o igual a 7. Tabla 22: Resultados de Eficacia: Velocidades de Respuesta (%) Respuesta CGI-I = 1 o 2 Remisión MADRS <= 12 Respuesta MADRS >=50% de mejora Remisión HAMD17 <= 7 Respuesta HAMD24 >= 50% de mejora Los resultados de tolerabilidad y seguridad se proporcionan en la Tabla 23. Considerando las descontinuaciones tempranas, 21.1%, 21.6%, 18.3%, 17.1% de pacientes que toman el placebo, bupropion, escitalopram, o una combinación de bupropion y escitalopram, respectivamente, discontinuaron el tratamiento tempranamente. 65.4%, 75.4%, 65.6% y 76.4% de pacientes en el placebo, bupropion, escitalopram, o combinación de grupos de bupropion y escitalopram, respectivamente, mostraron al menos un Evento Adverso Emergente de Tratamiento (TEAE) . Los números y los porcentajes de pacientes en el placebo, bupropion, escitalopram, o combinación de grupos de bupropion y escitalopram que muestran TEAEs seleccionados también se proporcionan en la Tabla 23. Finalmente, los cambios ASEX separados por el grupo de tratamiento y sexo se proporcionan en la Tabla 24. Tabla 23: Resultados de Tolerabilidad y Seguridad Tabla 24: Cambio ASEX en registros totales (me j ora=reducción en registro) En vista de los precedentes resultados, es sorprendente e inesperado que una combinación de escitalopram y bupropion pueden utilizarse para tratar eficazmente los desórdenes de sistema nervioso central. Las patentes, solicitudes de patente, publicaciones, descripciones del producto, y los protocolos se citan a lo largo de esta solicitud, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente por referencia en sus totalidades para todos los propósitos.

Claims (15)

1. REIVI DICACIONES 1. Método para tratar un desorden del sistema nervioso central en un paciente con necesidad del mismo comprendiendo la administración diaria de una cantidad eficaz de (a) escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad hasta aproximadamente 20 mg, y (b) bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad hasta aproximadamente 225 mg .
2. 2. Método de la reivindicación 1, en donde aproximadamente 4 mg de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y aproximadamente 150 mg de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable se administran diariamen e .
3. 3. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en donde el escitalopram se administra como oxalato de escitalopram.
4. 4. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el bupropion se administra como clorhidrato de bupropion.
5. 5. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se co-administran .
6. 6. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el escitalopram o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el bupropion o sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administran juntos en una forma de dosis unitaria.
7. 7. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el desorden es un desorden de estado de ánimo.
8. 8. Método de la reivindicación 7, en donde el desorden de estado de ánimo es desorden depresivo severo.
9. 9. Método de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el desorden es un desorden de ansiedad.
10. 10. Método de tratamiento de un paciente que padece de nausea, insomnio, somnolencia, sudor incrementado, fatiga, o una combinación de los mismos debido al tratamiento con un antidepresivo diferente a una combinación de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el método comprendiendo: (a) discontinuar el tratamiento con el antidepresivo; y (b) administrar diariamente al paciente una cantidad eficaz de (i) bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad hasta aproximadamente 225 mg y (ii) escitalopram o una sal farmacéuticamente del mismo en una cantidad de hasta aproximadamente 20 mg .
11. 11. Método para tratar la disfunción sexual en un paciente que padece de disfunción sexual debido al tratamiento con un antidepresivo diferente a una combinación de escitalopram o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo: (a) discontinuar el tratamiento con el antidepresivo; y (b) administrar diariamente al paciente una cantidad eficaz de bupropion o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad hasta aproximadamente 225 mg y una cantidad eficaz de escitalopram o una sal farmacéuticamente del mismo en una cantidad de hasta aproximadamente 20 mg .
12. 12. Método de la reivindicación 11, en donde la disfunción sexual es desorden de eyaculación .
13. 13. Método de la reivindicación 11, en donde la disfunción sexual es anorgasmia.
14. 14. Método de la reivindicación 11, en donde la disfunción sexual es libido reducida.
15. 15. Método de reducción de un retraso en eficacia terapéutica siguiendo la iniciación de tratamiento con escitalopram comprendiendo la co-adminis tración del escitalopram con bupropion .