MX2008004668A

MX2008004668A - Uso de derivados de pirazolo[1,5-a]pirimidina para inhibir proteina cinasas

Info

Publication number: MX2008004668A
Application number: MXMX/A/2008/004668A
Authority: MX
Inventors: Timothy J Guzi; Kamil Paruch; Michael P Dwyer; David A Parry
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 2005-10-06
Filing date: 2008-04-07
Publication date: 2008-09-02

Abstract

La presente invención proporciona métodos para inhibir proteína cinasas seleccionadas del grupo que consiste en AKT, cinasa efectora, Aurora cinasa, Pim cinasas, y tirosina cinasa utilizando compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina y métodos para el tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con proteínas cinasas utilizando dichos compuestos.

Description

USO DE DERIVADOS DE PIRAZOLOM .5-A1PIRIM1D1NA PARA INHIBIR PROTEINA CINASAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para inhibir, regular o modular cinasas Akt, cinasas de punto de verificación, cinasas Aurora, cinasas Pim, y/o tirosina cinasas usando compuestos de pirazolo[1 ,5-ajpirimidina o composiciones farmacéuticas que contenían los compuestos, y métodos de tratamiento usando los compuestos o composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, y enfermedades micóticas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína cinasas son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas, en particular el grupo hidroxilo de residuos específicos de tirosina, serina o treonina en proteínas. Las proteína cinasas son pivotales en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferación celular, diferenciación celular, y supervivencia celular. La proliferación no controlada es un sello de células cancerosas, y se puede manifestar por una desregulación del ciclo de división celular en una o dos formas - haciendo genes estimuladores hiperactivos o genes inhibidores inactivos. Los inhibidores de proteína cinasa, reguladores o moduladores alteran la función de cinasas tales como cinasas Akt, cinasas de punto de verificación (CHK) (v.gr., CHK-1 , CHK-2 etc.), Las cinasas Aurora, cinasas Pim (v.gr., Pim-1 , Pim-2, Pim-3, etc.), tirosina cinasas y similares. Las cinasas de punto de verificación previenen la progresión del ciclo celular en tiempos inapropiados, tales como en respuesta a daño de ADN, y mantienen el equilibrio metabólico de las células mientras la células es detenida, y en algunos casos pueden inducir apoptosis (muerte celular programada) cuando los requerimientos del punto de verificación no se han cumplido. El control de punto de verificación puede ocurrir en la fase G1 (antes de la síntesis de ADN) y en G2, antes de entrar a la mitosis. Una serie de puntos de verificación monitorean la integridad del genoma y, al detectar daño de ADN, esta progresión de ciclo celular de bloque de "puntos de verificación de ADN" en las fases G1 y G2, y progresión lenta a través de la fase S. Esta acción permite que los procesos de reparación de ADN completen sus tareas antes de la replicación del genoma y tenga lugar la subsecuente separación de este material genético en nuevas células hijas. La inactivación de CHK1 ha mostrado transducir señales del complejo sensorial de daño de ADN para inhibir la activación de la ciclina B/Cdc2 cinasa, que promueve la entrada mitótica, y anula la detención de G2 inducida por daño de ADN infligido ya sea por agentes anticancerosos o daño de ADN endógeno, y da por resultado la muerte preferencial de las células defectuosas de punto de verificación resultante. Véase, v.gr., Peng et al., Science, 277, 1501-1505 (1997); Sánchez et al., Science, 277, 1497-1501 (1997), Nurse, Cell, 91 , 865-867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363, 368-371 (1993); y Al-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell., 5, 147-160 (1994). La manipulación selectiva del control de punto de verificación en células cancerosas podría permitir la amplia utilización en regímenes quimioterapéuticos y de radioterapia de cáncer y, además, puede ofrecer un sello común de "inestabilidad genómica" de cáncer humano para ser explotado como la base selectiva para la destrucción de células cancerosas. Un número de factores pone a CHK1 como un objetivo pivotal en control de punto de verificación de daño de ADN. La dilucidación de inhibidores de estas cinasas y cinasas funcionalmente relacionadas tales como CDS1/CHK2, una cinasa que recientemente se ha descubierto que coopera con CHK1 en la regulación de progresión de fase S (véase Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998)), podría proveer nuevas entidades terapéuticas valiosas para el tratamiento de cáncer. Otro grupo de cinasas son las tirosina cinasas. Las tirosina cinasas pueden ser del tipo de receptor (que tienen dominios extracelular, de transmembrana e intracelular) o del tipo no receptor (siendo completamente intracelular). Las tirosina cinasas de tipo receptor están compuestas de un gran número de receptores de transmembrana con diversa actividad biológica.

De hecho, aproximadamente 20 diferentes subfamilias de tirosina cinasas de tipo receptor han sido identificados. Una subfamilia de tirosina cinasa, designadas la subfamilia HER, está compuesta de EGFR (HER1), HER2, HER3 y HER4. Los igandos de esta subfamilia de receptores identificados hasta ahora incluyen factor de crecimiento epitelial, TGF-alfa, anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosina cinasas de tipo receptor es la subfamilia de insulina, que incluye INS-R, IGF-IR, IR, y IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-kit y FLK-II. La familia de FLK está compuesta del receptor de dominio de inserto de cinasa (KDR), cinasa de hígado fetal-1(FLK-1), cinasa de hígado fetal-4 (FLK-4) y la tirosina cinasa-1 similar a fms (flt-1). Para una discusión detallada de las tirosina cinasas de tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7(6): 334-339, 1994. Por lo menos una de las proteína tirosina cinasas de no receptor, a saber, LCK, se cree que media la transducción en células T de una señal de la interacción de una proteína de superficie celular (Cd4) con un anticuerpo anti-Cd4 entrelazado. Una discusión más detallada de tirosina cinasas de no receptor se provee en Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993). Las tirosina cinasas de tipo no receptor también están compuestas de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias es además subdividida en receptores variables. Por ejemplo, la subfamilia Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia Src de enzimas ha sido ligada a oncogénesis. Para una discusión más detallada de las tirosina cinasas de tipo no receptor, véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993). Además de su papel en control del ciclo celular, las proteína cinasas también juegan un papel crucial en angiogénesis, que es el mecanismo por el cual se forman nuevos capilares a partir de vasos existentes. Cuando se requiere, el sistema vascular tiene el potencial para generar nuevas redes capilares a fin de mantener el funcionamiento apropiado de tejidos y órganos. En el adulto, sin embargo, la angiogénesis está muy limitada, ocurriendo únicamente en el proceso de cicatrización de heridas y neovascularización del endometrio durante la menstruación. Por otra parte, la angiogénesis no deseada es un sello de varias enfermedades, tales como retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, y cáncer (tumores sólidos). Las proteína cínasas que se ha mostrado que están implicadas en el proceso angiogénico incluyen tres miembros de la familia de tirosina cinasa de receptor de factor de crecimiento; VEGF-R2 (receptor de factor de crecimiento endotelial vascular 2, también conocido como KDR (receptor de dominio de inserto de cinasa) y como FLK 1); FGF-R (receptor de factor de crecimiento de fibroblastos); y TEK (también conocido como Tie-2). VEGF-R2, que se expresa únicamente en células endoteliales, se une al factor de crecimiento angiogénico potente VEGF y media la transducción de señal subsecuente a través de la activación de su actividad de cinasa intracelular. Por lo tanto, se espera que la inhibición directa de la actividad de cinasa de VEGF-R2 de por resultado la reducción de angiogénesis incluso en presencia de VEGA exógeno (véase Strawn et al, Cáncer Research, 56, 3540-3545 (1996)), como se ha mostrado con mutantes de VEGF-R2 que no son capaces de mediar la transducción de señal. Millauer et al, Cáncer Research, 56, 1615-1620 (1996). Además, VEGF-R2 parece no tener función en el adulto más allá de aquella de mediar la actividad angiogénica de VEGF. Por lo tanto, se esperaría que un inhibidor selectivo de la actividad de la cinasa de VEGF-R2 presentara poca toxicidad. De manera similar, FGFR se une a los factores de crecimiento angiogénicos aFGF y bFGF y media la subsecuente transducción de señal intracelular. Recientemente, se ha sugerido que factores de crecimiento tales como bFGF pueden jugar un papel crítico en inducir angiogénesis en tumores sólidos que han alcanzado un cierto tamaño. Yoshiji et al., Cáncer Research, 57, 3924-3928 (1997). A diferencia de VEGF-R2, sin embargo, FGF-R se expresa en un número de diferentes tipos de células en todo el cuerpo y puede o no jugar papeles importantes en otros procesos fisiológicos normales en el adulto. Sin embargo, se ha reportado que la administración sistémica de un inhibidor de molécula pequeña de la actividad de cinasa de FGF-R bloquea angíogénesis inducida por bFGF en ratones sin toxicidad evidente. Mohammad et al., EMBO Journal, 17, 5996-5904 (1998). TEK (también conocida como Tie-2) es otra tirosina cinasa de receptor expresada sólo en células endoteliales que se ha mostrado que juega un papel en angiogénesis. La unión del factor angiopoyetina-1 da por resultado la autofosforilación del dominio de cinasa de TEK y da por resultado un proceso de transducción de señal que parece mediar la interacción de células endoteliales con células de soporte peri-endotelial, facilitando así la maduración de vasos sanguíneos recién formados, el factor angiopoyetina-2, por otra parte, parece antagonizar la acción de angiopoyetina-1 sobre TEK y altera la angiogénesis. Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997). Pim-1 es una serina/treonina cinasa pequeña. Los niveles de expresión elevados de Pim-1 se han detectado en malignidades linfoides y mieloides, y recientemente Pim-1 se identificó como un marcador de pronóstico en cáncer de próstata. K. Peltola, "Signaling in Cáncer: Pim-1 Kinase and its Partners", Annales Universitatis Turkuensis, Sarja - Ser. D Osa - Tom. 616, (Agosto 30, 2005), http://kiriasto.utu.fi/iulkaisupalvelut/ annaalit/2004/D616.html. Pím-1 actúa como un factor celular de supervivencia y puede prevenir apoptosis en células malignas. K. Petersen Shay et al., Molecular Cáncer Research 3:170-181 (2005). Referencias de interés con respecto a la presente invención son: A. Bullock et al, J. Med. Chem., 48 (2005), 7604-7614; A. Bullock et al, J. Biol. Chem., 280 No. 50 (2005), 41675-41682; D. Williamson et al, J. Bioorg. Med. Chem. Lett., 15 (2005), 863-867; y patentes y solicitudes de patente: US2006/0135526; WO2003/095455; WO2006/044958; US2006/0135514; US2004/081013; US2006/0053568; WO2001/23388; WO2004/087707; WO2003/093297; WO2002/070494; U.S. 6,313,124; FR2874821 ; WO2005/070431 ; US2005/0222171 ; US2005/0107386; y JP2006/160628.

Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por ejemplo, WO92/18504, WO02/50079, WO95/35298, WO02/40485, EP94304104.6, EP0628559 (equivalente a las patentes de E.U.A. 5,602,136, 5,602,137 y 5,571 ,813), U.S. 6,383,790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10 620 describen varias pirazolopirimidinas. Otras publicaciones de interés incluyen: patentes de E.U.A. Nos. 5,688,949 y 6,313,124, WO 98/54093, WO 03/101993, WO 03/091256, WO 04/089416 y DE 10223917. Las siguientes patentes y solicitudes de patente describen varios tipos de pirazolopirimidinas y se incorporan aquí en su totalidad por referencia: (i) Serie No. 11/245401 presentada el 6 de octubre de 2005 y publicada como US 2006/0128725 el 15 de junio de 2006), (ii) Serie No. 10/654546, presentada el 11 de febrero de 2004, y publicada como US 2004/0209878 el 21 de octubre de 2004, (iii) Serie No. 11/244772, presentada el 6 de octubre de 2005, y publicada como US 2006/0041131 el 23 de febrero de 2006, (iv) Serie No. 11/244776, presentada el 6 de octubre de 2005, y publicada como US 2006/0040958 el 23 de febrero de 2006, (v) Serie No. 10/654163 presentada el 3 de septiembre de 2003, publicada como US 2004/0102452 el 27 de mayo de 2004, y concedida como U.S. 7,084,271 el 1 de agosto de 2006, y (vi) Serie No. 10/653868 presentada el 3 de septiembre de 2003, publicada como US 2004/0116442 el 17 de junio de 2004, y concedida como U.S. 7,074,924 el 11 de julio de 2006. Además, (vii) casos de apoderado Nos. OC01617K3, (viii) OC06284US01 , (ix) OC01618K2, y (x) OC01619K2, todas las cuatro de propiedad común y siendo presentadas la misma fecha que la presente, también se incorporan aquí en su totalidad por referencia. Las descripciones en las referencias anteriores (i) a (x) citadas anteriormente en este párrafo se deben considerar parte de la presente invención. Existe la necesidad de métodos para inhibir proteína cinasas para tratar o prevenir estados de enfermedad asociados con proliferación celular anormal. Más aún, es deseable para muchos métodos usar inhibidores de cinasa que posean tanto alta afinidad para la cinasa objetivo como alta selectividad versus otras proteína cinasas. Los compuestos de molécula pequeña útiles que pueden ser fácilmente sintetizados y son inhibidores potentes de proliferación celular son aquellos, por ejemplo, que son inhibidores de una o más proteína cinasas, tales como Akt (v.gr., Akt-1 , Akt-2, Akt-3), CHK1 , CHK2, VEGF (VEGF-R2), Aurora (v.gr., Aurora-1 , Aurora-2, Aurora-3 etc), Pim-1 y tanto tirosina cinasas de receptor como de no receptor.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En sus muchas modalidades, la presente invención provee métodos para inhibir, regular o modular cinasas Akt, cinasas de punto de verificación, cinasas Aurora, cinasas Pim-1 y/o tirosina cinasas usando compuestos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina o composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con dichas proteína cinasas usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas. En un aspecto, la presente invención provee un método para inhibir la actividad de una o más cinasas en un paciente, en donde las cinasas se seleccionan del grupo que consiste de cinasas Akt, cinasas de punto de verificación (v.gr., CHK-1 , CHK-2 etc), cinasas Pim y cinasas Aurora (v.gr., Aurora-1 , Aurora-2, Aurora-3 etc), el método comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, a un paciente que necesita el mismo, el compuesto siendo representado por cualquiera de las siguientes fórmulas estructurales I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes Serial No. (Attomey Docket No.OC01617K3, OC01618K2 and OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente: I. De la solicitud con Serie No. 11/245401 presentada el 6 de octubre de 2005 y publicada como US 2006/0128725 el 15 de junio de 2006), un compuesto o sales, solvatos, esteres, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, el compuesto teniendo la estructura general mostrada en la fórmula I: RY?>2 H R Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)POR5, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H7 -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(O)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 puede ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclílalquilo, CF3> OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(O)NR R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(O2)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -NO2, -C(O)R5, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R es arilo, R no es siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos; II. de la solicitud Serie No. 11/244772, presentada el 6 de octubre de 2005, y publicada como US 2006/0041131 el 23 de febrero de 1006, un compuesto o sales, solvatos, esteres, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la estructura general mostrada en la fórmula II: Fórmula 11 o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde: R es un arilo, en donde dicho arilo es ya sea no sustituido u opcionalmente sustituido o fusionado con uno o más heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(O2)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 dichos grupos pueden ser los mismos o diferentes con cada R9 siendo independientemente seleccionado, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, -(CH2)m-N -8 y^CH2)m- N-R° -arilc N-R8 arilo N-RB heteroarilo sustituido con 0-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(O)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquílo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterocíclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, - S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR6R10, -CH2OR5, - C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, - N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(O)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(O)R7 y -S(O2)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (i) que cuando R es un fenilo no sustituido, entonces R2 no es alquilo, -C(O2)R6, arilo o cicloalquilo, y (ii) que cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces R2 es halógeno únicamente; lll. de la solicitud Serie No. 11/244776, presentada el 6 de octubre de 2005, y publicada como US 2006/0040958 el 23 de febrero de 1006, un compuesto o sales, solvatos, esteres, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la estructura general mostrada en la fórmula lll: Fórmula lll en donde: R es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(0)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, / \ -(CHa)„ \— <CH2)m-rg ^N-R8 V N-RB -arilo- -N N-R8 N / \' aril0^ N-Rß en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(O)R5, -SO3H, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -CF3, y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, - C(O)OR4, -C(O)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclílo, con cada una de dicha porción cícloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más R9 grupos; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R7 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(O)NR5R10, -CH2OR4, -C(O)OR6, -C(O)R7 y -S(O2)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(O2)R6, -C(O)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; m es 0 a 4; y n es 1 a 4; IV. de la solicitud Serie No. 10/654163 presentada el 3 de septiembre de 2003, publicada como US 2004/0102452 el 27 de mayo de 2004, y concedida como U.S. 7,084,271 el 1 de agosto de 2006, un compuesto o sales, solvatos, esteres, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la estructura general mostrada en la fórmula IV: Fórmula IV en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de -S(O2)NR6R7-, -C(0)NR6R7- y -C(O)OR7-; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, -(CH2}n V N-R8 arilo — N N-RB \ arilo-d N-R8 en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquinilo, -C(O)NR ,5DDR6D, -C(O)OR*, -NR 5°cR6D, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(02)R5, -C(O)NR4R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(O)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(O)R7 y -S(O2)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es O a 4, y n es 1 a 4; V. de la solicitud Serie No. 10/653868 presentada el 3 de septiembre de 2003, publicada como US 2004/0116442 el 17 de junio de 2004, y concedida como U.S. 7,074,924 el 1 1 de julio de 2006, un compuesto o sales, solvatos, esteres, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la estructura general mostrada en la fórmula V: en donde: Q es -S(02)- o -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste de CN, NR5R6, -C(O2)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(O)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR R5)nNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquílo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -S03H, -SR10, - S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, - N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, - C(02)R5, -C(O)NR5R10, -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, - N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7 y -S(O2)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; y VI. de la solicitud copendiente Serie No. (caso de apoderado No. OC06284US01 ) presentada la misma fecha que la presente, un compuesto o sales, solvatos, esteres, isómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, dicho compuesto teniendo la estructura general mostrada en la fórmula VI: Fórmula VI o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de halo; -CF3; -CN; -SR6; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; halo; halogenoalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; -(CH^- ^ — R' (CH2)mv "d V ilo d1 N-R° -arilo — N — ar N-R8 X N-Rß en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, y alquinilalquilo y las porciones heterocíclicas mostradas inmediatamente antes para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 )PN R5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(O)N(R5R6); alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterocíclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada una de los grupos alquilo, alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 )pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NR5R6a; -(CR5R11)pC(O2)R6; -(CR5R11)pC(O)NR5R10; -C(O)-N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -C(O)R6; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(0)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenilo; alquenilo (sustituido con alcoxi); hidroxialquilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; arilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo sustituido; cicloalquilo; en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo; heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilo fusionado, heteroarilo y heteroarilo fusionado de R4 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5, y en donde el grupo alquilo sustituido de R4 es independientemente sustituido con una o más de las porciones anteriores; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, arilo, aril, alquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3> CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R6a se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; R6b se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(O)NR5R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, heteroarilalquenilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -C(O)R5, -SR10, -S(O2)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -NR5R6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, -S(O2)R7, y R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10; y R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(0)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R11; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de la portción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R11 es H, halógeno o alquilo; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4; con la condición de que (1) cuando R2 es alquilo, carboxilo, fenilo o cicloalquilo, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a; -C(O)N(R5R6); alquinilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada uno de los grupos alquinilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 son no sustituidas o independently sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de -CN, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; (2) cuando R2 es halógeno, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); cicloalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R1 )pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(O)R5, -C(O)NR6R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; y (3) cuando R2 es NH2, R3 no es metilo. Los compuestos descritos en la solicitud de patente copendíente serie No. (caso de apoderado No. OC01617K3) presentadas la misma fecha que la presente genéricamente caen dentro de la fórmula I. Los compuestos descritos en la solicitud de patente copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC01618K2) presentadas la misma fecha que la presente genéricamente caen dentro de la fórmula II. Los compuestos descritos en la solicitud de patente copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente genéricamente caen dentro de la fórmula lll. Las diversas modalidades y modalidades preferidas descritas en las patentes y solicitudes de patente descritas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como for los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie No. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, son igualmente aplicables en la práctica de los métodos de la presente invención. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o para hacer lenta la progresión de una enfermedad asociada con una o más cinasas en un paciente que necesita tratamiento, en donde las cinasas se seleccionan del grupo que consiste de Akt, cinasas de punto de verificación, cinasas Pim y cinasas Aurora, el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de la fórmula I a VI anteriores, o una sal, solvato, isómero o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar una o más enfermedades asociadas con una cinasa seleccionada del grupo que consiste de cinasas Akt, cinasas de punto de verificación, cinasas Pim y cinasas Aurora, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto de cualquiera de la fórmula I a VI anteriores o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, dicho segundo compuesto siendo un agente anticanceroso; en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto dan por resultado un efecto terapéutico. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad asociada con una cinasa selected del grupo que consiste de cinasas Akt, cinasas de punto de verificación, cinasas Pim y cinasas Aurora en un paciente que necesita el mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de cualquiera de la fórmula I a VI anteriores o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la presente invención provee un método para inhibir la actividad de por lo menos una tirosina cinasa en un paciente, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita el mismo, el compuesto siendo representado por cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad asociada con tirosina cinasa en un paciente que necesita dicho inhibition, el método comprende administrar a cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente que necesita el mismo, el compuesto siendo representado por cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (caso de apoderado Nos. OC016 7K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar una o más enfermedades asociadas con tirosina cinasas, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI, o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, el segundo compuesto siendo un agente anticanceroso; en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto dan por resultado un efecto terapéutico. En otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad asociada con una o más tirosina cinasas en un paciente que necesita el mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto of cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI, o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades micóticas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee métodos para inhibir, regular o modular cinasas Akt, cinasas de punto de verificación, cinasas Aurora, cinasas Pim, y/o tirosina cinasas usando compuestos de pirazolo[1 ,5-ajpirimidinio de cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI o composiciones farmacéuticas incluyendo dichos compuestos, asi como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o alivio de una o más enfermedades asociadas con cinasas Akt, cinasas de punto de verificación, cinasas Aurora, cinasas Pim y/o tirosina cinasas usando dichos compuestos o composiciones farmacéuticas, como se describió antes y con detalle adicional más aselante. Los métodos anteriores pueden ser útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades micóticas, trastornos neurológicos/ neurodegenerativos, artritis, inflamación, antiproliferativos (v.gr., retinopatía ocular), neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos se listan en U.S. 6,413,974 anteriormente citada, incorporada aquí por referencia. De manera más específica, los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero sin limitarse a) los siguientes: carcinoma, incluyendo de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodking, linfoma no de Hodking, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, mieloma, y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenos agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma, cáncer del folículo de la tiroides y sarcoma de Kaposi. Los métodos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que presente proliferación anormal de las células, v.gr., hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplante, choque endotóxico, e infecciones micóticas. Los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, pueden inducir o inhibir apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (caso de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, como moduladores de apoptosis, pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer (incluyendo pero sin limitarse a aquellos tipos mencionados anteriormente), infecciones virales (incluyendo pero sin limitarse a virus de herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus), prevención de desarrollo de SIDA en individuos infectados por VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo pero sin limitarse a lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, y diabetes mellitas autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de Alzheímer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), síndrome mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, accidente vascular cerebral y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero sin limitarse a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero sin limitarse a osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer. Los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, también pueden ser útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se define como la inhíbnición del desarrollo de cáncer invasivo ya sea al bloquear el evento mutagénico de inicio o al bloquear la progresión de células pre-malignas que ya han sufrido ataque o al inhibir recidiva de tumor. Los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, también pueden ser útiles en la inhibición de angiogénesis y metástasis de tumor. Una dosis preferida es de aproximadamente 0.001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de las fórmulas I a VI, así como cualquiera de los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente. Una dosis especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 a 25 mg/kg de peso corporal/día del compuesto, o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del compuesto. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrada junto con o secuencialmente en cualquier orden deseado) con uno o más de tratamientos anticancerosos tales como terapia de radiaciones, y/o uno o más agentes anticancerosos diferentes de los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los diversos compuestos en las patentes y solicitudes de patente citadas anteriormente para los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente. Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en la misma unidad de dosis que el agente anticanceroso o en unidades de dosis separadas. Ejemplos no limitantes de los compuestos de la fórmula I útiles en la práctica de los presentes métodos incluyen aquellos que se muestran en las páginas 5-56 y 117-1058 del documento US 2006/0128725 antes mencionado, algunos de los cuales se listan a continuación: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de compuestos adicionales de la fórmula I útiles en la práctica de los presentes métodos incluyen aquellos que se muestran en las páginas 4-52 y 60-983 del documento US 2004/0209878 antes mencionado, algunos de los cuales se listan a continuación: o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de compuestos de la solicitud de patente copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC01617K3) presentada la misma fecha que la presente adecuados en los métodos de la presente invención incluyen: 15 ?? o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de compuestos que pertenecen a la fórmula II adecuados en los métodos de la presente invención incluyen aquellos mostrados en las páginas 4-14 y 42-79 del documento US 2006/0041131 antes mencionado algunos de los cuales se listan a continuación: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula II de la solicitud de patente copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC01618K2) presentado la misma fecha que la presente adecuados en los métodos de la presente invención incluyen: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de los compuestos de la fórmula lll adecuados en la práctica de los métodos de la presente invención incluyen aquellos mostrados en las páginas 4-12 y 42-60 del documento US 2006/0040958 antes mencionado, algunos de los cuales se listan a continuación: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula lll de la solicitud de patente copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC01619K2) presentada la misma fecha que la presente suitable en los métodos de la presente invención incluyen: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de los compuestos de la fórmula IV adecuados en la práctica de los métodos de la presente invención incluyen aquellos que se muestran en la col. 5-10 y col. 61-72 del documento U.S. 7,084,271 antes mencionado, algunos de los cuales se muestran a continuación: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de los compuestos de la fórmula V adecuados en la práctica de los métodos de la presente invención incluyen los de la col. 6- col. 15 y col. 69- col. 87 del documento U.S. 7,074,924 antes mencionado, algunos de los cuales se muestran a continuación: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ejemplos no limitantes de compuestos de la fórmula VI de la solicitud de patente copendiente serie No. (caso de apoderado No.

OC06284US01) presentadas la misma fecha que la presente, suitable en los métodos de la presente invención incluyen: o una sal, solvato, éster, isómero o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como se indicó antes, los compuestos de la fórmula VI se describen en la solicitud de patente copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC06284US01) presentada la misma fecha que la presente. En algunas modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(0)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; halógeno; halogenoalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; -aplo — N-R8 \ - aplo-^ N_R8 dd y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo y alquinilalquilo de R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 )PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, - S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5.

En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; alquenilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; halógeno; halogenoalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo sustituido; { arilo — N N-R8 arÍl0 r_?N-R8 ? y \-/ . en donde cada uno de los grupos alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, y alquinilalquilo de R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5 y el alquilo sustituido es independientemente sustituido con una o más de las porciones anteriores. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 se selecciona del grupo que consiste de halógeno; -NO2; -NR5R6a; -C(O)R6; -SR6; -N(R5)C(O)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinilo; arilo; arilalquinílo; heteroarilo; en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquinilo, y heteroarilo de R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cícloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5.

En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-díhidrobenzotienilo, indanilo, 1 ,2-benzopiranilo, 3,4-dihidro-1 ,2-benzopiranilo o tetralinilo, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a con la condición de que R5 y R6a no son alquilo de C C4 o cicloalquilo de C3-C6; -C(O)N(R5R6); arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; alquilo sustituido; en donde cada uno de los grupos arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilo sustituido y las porciones heterociclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR11R 1)pOR5, ORD, -NR ,5DDR6D, -C(O2)RD, -C(O)RD, -C(O)NR 5s[R->6b, -SRD, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 es arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser las mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 es heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 se selecciona del grupo que consiste de heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocíclilo y heterociclilalquilo. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R2 se selecciona del grupo que consiste de En algunas modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 se selecciona del grupo que consiste de H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); alquinilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada uno de los grupos alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -C(=N-OH), -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 se selecciona del grupo que consiste de H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); alquinilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; alquilo sustituido; en donde cada uno de los grupos alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidos u opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -C(=N-OH), -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5, y en donde el alquilo sustituido es sustituido con uno o más de las porciones anteriores. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -C(O)N(R5R6); alquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroaplalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, anlo, aplalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, y las porciones heterocíc cas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidos u opcionalmente independientemente sustituidos con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, aplo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR 1R11)pOR5, -C(=N-OH), -OR5, -NR5R6, -(CR R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5 En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a, -C(O)N(R5R6), alquilo, alqumilo, cicloalquilo, aplo, aplalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, heteroaplalquilo, alquilo sustituido, en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilo sustituido y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 es independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de -CN, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R11)PNR5R6, -C(O)NR5R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a; -C(O)N(R5R6); en donde cada una de las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 puede ser no sustituida u opcionalmente independientemente sustituida con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -C(=N-OH), -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 es -NR5R6a, con la condición de que R5 es arilo y R6a se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)pOR9, -N(R5)Boc, - (CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R10. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 se selecciona del grupo que consiste de En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R3 se selecciona del grupo que consiste de En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R4 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -NR5R6a; -(CR5R11)pC(02)R6; -C(0)-N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(O)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; heterociclilo; heterociclilalquilo; arilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo sustituido; — arilo— N N-R8 aplo ^ ^ e En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R4 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; -S(O2)R7; -C(O)-N(R5R10); -S(O2)NR5R10; -N(R5)S(O2)R7; -N(R5)C(0)R7; -N(R5)C(O)NR5R10; heterociclilo; heterociclilalquilo; arilo; arilo fusionado; heteroarilo; heteroarilo fusionado; j— (CH2)m-N N— R8 En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R4 se selecciona del grupo que consiste de: -(CR5R11)pC(02)R6; -(CR5R11)p-C(0)-NR5R10; -C(O)-N(R5R10); hidroxialquilo; arilo; — (CH2)m-N N— RB \ N-R8 I aplo— N N-R8 - aplo ^. N_R8 en donde uno o más del arilo y/o uno o más de los grupos heteroarilo de R4 pueden ser no sustituidos u opcionalmente sustituidos con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R4 es arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R4 es heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser las mismas o diferentes y son cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo. En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R4 se selecciona del grupo que consiste de En otras modalidades del compuesto de la fórmula VI, R" es alquilo sustituido que es independientemente sustituido con una o más de las siguientes poricones: halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(02)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porte una porción -OR5. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es heteroarilo, R es heterociclilo y R4 es heteroarilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es un pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es pirazolilo, en donde cada uno de dicho pirazolilo y piperidinilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ílo, R3 es piperidin-3-ilo, y R4 es piridin-4-ilo. En otra modalidad, esta invención provee un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo, y R4 es tien-3-ylilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es alquinilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es propinilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es 1 -metil-pirazol-4-ilo, R es piperidin-3-ilo y R es propinilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es heteroarilo, R es heterociclilo y R es alquenilo (sustituido con alcoxi), en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R 1, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es alquenilo (sustituido con alcoxi). En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R )2 e „„s 1-me *t;i,l- „p;i,r_azo,l-4 Á- :i?lo„, D R3 es p ;iper ;id,j;in„-3- :iilo~ . y. C R>4 es 3-(metoxi)propilen-1-ilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo, y R4 es cicloalquilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es ciclopropilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1 -metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es ciclopropilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R .2 es heteroarilo, R es heterociclilo y R es ciano, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR1 R 1)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es ciano. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es ciano. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es hidroxialquilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3) -(CR 1R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R 1)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es 1-hidroxietilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es 1-hidroxietilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es -C(O)R6, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es pirazolilo, R es piperidinilo y R es metilcarbonilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1 -metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es metilcarbonilo. En otra modalidad, el compuesto de !a fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es arilo, en donde cada uno de dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR 1R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es pirazolilo, R es piperidinilo y R es fenilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es fenilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es heteroarilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R1 )pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R1 , y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es furanilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R ?2 ? e,s 1-metil-pirazol-4-í ?lo, 1 R33 es piperidin-3-ilo y R es furan-3-ilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es heteroarilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es piridilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1 -metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es pirid-3-ilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es alquenilo, en donde cada uno de dicho alquenilo, heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -<CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 )PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es alquenilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es -C(=CH2)-CH3. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es heteroarilo, R es heterociclilo y R es heteroarilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es pirazolilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 is 1 -hidroxietil- pirazol-4-ilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es heteroarilo, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR1 R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pN R5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es pirazolilo, R es piperidinilo y R es tienilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1-metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es tien-2-ilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es alquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR 1R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es pirazolilo, Rd es piperidinilo y R es etilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1 -metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es etilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es una oxima, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es una oxima. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es 1 -metil-pirazol-4-ilo, R3 es piperidin-3-ilo y R4 es -C(=N-OH)-CH3. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es una cetona, en donde cada uno de dicho heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3> -(CR 1R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -C(=N-OH), -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es pirazolilo, R3 es piperidinilo y R4 es una cetona. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R >2 e _s 1-metil-pytazol-4-ilo, D R3 es piperidin-3-ilo y R es -C(0)-CH2-CH3. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es heteroarilo, R3 es heterociclilo y R4 es una cetona, en donde cada uno de dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R 1)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -C(=N-OH), -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es pirazolilo, R es piperidinilo y R es una cetona. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R )2 e „s, 1 -metil-pirazol-4-i ;l?o„, R D3 e _s„ p „i:p —er ..i¡dJi;n. -3-ilo y R D4 es bencilcarbonilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es halógeno, R3 es alquilo y R4 es una amida, en donde dicho alquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es alquilo y R4 es una amida. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es metilo y R4 es -CH2-C(0)-NH 12; - En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R es halógeno, R es alquilo y R es una amida, en donde dicho alquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es alquilo y R4 es una amida. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R¿ es bromo, RJ es metilo y Rq is -CH2-C(0)-NHCH3.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es halógeno, R3 es alquilo y R4 es un hidroxialquilo, en donde dicho alquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es alquilo y R4 es un hidroxialquilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es metilo y R4 es 2-hidroxietilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es halógeno, R3 es alquilo y R4 es una amida, en donde dicho alquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR 1R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es alquilo y R4 es una amida. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es metilo y R4 es -CH2-CH2-C(0)-NHCH3. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R ,2 es i ha ,ló-geno, D R3 es i heteroc -ic ?l:i?lo„ . y. r R->4 es arilo, en donde cada uno de dicho arilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R1 , y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es pirrolidinilo y R4 es un arilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 is 3-amino-pirrolidin-1-ilo y R4 es fenilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es halógeno, R3 es heterociclilo y R4 es alquilo, en donde cada uno de dicho alquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es pirrolidinilo y R4 es un alquilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es 3-amino-pirrolidin-1-ilo y R es etilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es halógeno, R* es heterociclilo y R4 es alquilo, en donde cada uno de dicho alquilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, en donde R5, R6, R11, y p son como se definió antes. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es pirrolidinilo y R4 es un alquilo. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula VI es un compuesto de la fórmula: en donde R2 es bromo, R3 es 3-amino-pirrolidin-1-ilo y R4 es metilo. Como se usó antes, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se deberá entender que tienen los siguientes significados: "Paciente" o "sujeto" incluyen tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena.

Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada.

"Alquilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t- butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquileno" significa un grupo difunctional obtenido por la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió antes. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa que de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etínilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo- en el cual el alquinilo y alquilo son como se describió anteriormente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de raíz de heteroarilo significa que por lo menos uno de un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo N-sustituido piridonas), isoxazolilo, isotazolilo, oxazolilo, tazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-bjtazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y alquilo son como se describió antes. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y arilo son como se describió antes. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. La unión a la porción progenitora es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclico adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo son como se definió antes ligada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclico adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multiciclico adecuado es norbornilenílo. "Cicloalquenilalquilo" significa una porción cicloalquenilo como se definió antes enlazada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenilmetilo y similares. "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo.

"Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilosulfonilo, heteroarilosulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y^N-, Y?Y2N-alquilo-, Y^N^O)-, Y^NSO;,- y -S02NY1Y2, en donde Y y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar una sola porción que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichas porciones son metilenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo como se definió antes enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de suitable heteroarilalquilos incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares. "Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multiciclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema es un elemento distinto al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tales como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclico no limitantes incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. "Heterocicliloalquilo" significa una porción heterociclilo, como se definió antes, enlazada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de heterocicliloalquilos adecuados incluyen piperidinilmetilo, piperazinilmetilo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbón-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es como se definió antes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidiado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridino, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4- dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridino, 1 ,4,5,6-tetrahidropírimídina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotazol, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterocicleniloalquilo" significa una porción heterociclenilo como se definió antes enlazado a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Cabe notar que en sistemas de anillo que contienen heteroátomo de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a carbonos marcados 2 y 5. Cabe notar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se describió antes. La unión a la parte progenitora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cual el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo. "Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(02)-. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo.

"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es como se definió antes. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada", "aislado", o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refire al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada", "aislado", o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por el experto en la téncnica, en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descritas aquí o bien conocidas por el experto en la técnica. Cabe notar también que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se supone que tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica asi como por referencia a libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (v.gr., arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente ó en la fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Los compuestos de las fórmulas I-VI pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléulas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporan en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidratos" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. Uno o más compuestos de la invención también pueden existir como, u opcionalmente converirse a, un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antimicótico fluconazol en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después son aislados por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia de I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades anteriormente indicadas y por lo tanto producir el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos de las fórmulas I-VI pueden formar sales que también están dentro del aiccance de esta invención. La referencia a un compuesto de las fórmulas l-VI aquí se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se utiliza aqui, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, asi como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de las fórmulas I-VI contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a un piridino o imidazol, como una porción acida, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") puede formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas) son preferidas, aunque otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos de las fórmulas I-VI se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de las fórmulas l-VI con una cantidad de ácido o base, tales como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Como se usó antes, y a lo largo de esta descripción, los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, se deberá entender que tienen los siguientes significados: "Paciente" incluyen tanto humanos como animales. "Mamífero" significa humanos y otros animales mamíferos. " Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada.

"Alquilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi, oxima (v.gr. =N-OH)), y -C(0)0-alquilo.

Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. "Alquenilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido by uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquil, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquil). Ejemplos no limitantes of suitable alquenilo grupos incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquileno" significa un grupo difunctional obtenido por la remoción de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo que se definió antes. Ejemplos no limitantes de alquileno incluyen metileno, etileno y propileno. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser de cadena recta o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente de 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. "Alquinilo" puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes, cada sustituyente siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo y cicloalquilo. "Arilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. Ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo significa que por lo menos uno de un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazínilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo N-sustituido piridonas), isoxazolilo, isotazolilo, oxazolilo, tazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-bjtazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinílo, imidazolílo, tienopirídilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a porciones heteroarilo parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.

"Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y alquilo son como se describió antes. Aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquil-arilo- en el cual el alquilo y arilo son como se describió antes. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. La unión a la porción progenitora es a través del arilo. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo mono- o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclico adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares. "Cicloalquilalquilo" significa una porción cicloalquilo son como se definió antes ligada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquilalquilos adecuados incluyen ciclohexilmetilo, adamantilmetilo y similares. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo mono o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente de 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se definió antes. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclico adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenílo multiciclico adecuado es norbornilenilo. "Cicloalquenilalquilo" significa una porción cicloalquenilo como se definió antes enlazada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de cicloalquenilalquilos adecuados incluyen ciclopentenilmetilo, ciclohexenílmetilo y similares. "Halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro y bromo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyentes de sistema de anillo pueden ser los mismos o diferentes, cada uno siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halógeno, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, oxima (v.gr., -C(=N-OH)), ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilosulfonilo, heteroarilosulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y^N-, Y1Y2N-alquilo-, Y^NCíO)-, YÍY2NS02- y -S02NY-?Y2, en donde Y-\ y Y2 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, y aralquilo. "Sustituyente de sistema de anillo" también puede significar una sola porción que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo. Ejemplos de dichas porciones son metílenodioxi, etilenodioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones tales como, por ejemplo: "Heteroarilalquilo" significa una porción heteroarilo como se definió antes enlazada mediante una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de suitable heteroarilalquilos incluyen 2-piridinilmetilo, quinolinilmetilo y similares.

"Heterociclilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema es un elemento distinto al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo de heterociclilo puede existir protegido tales como, por ejemplo, un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser los mismos o diferentes, y son como se define aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de anillos de heterociclilo monocíclico no limitantes incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tazolidinilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona, y similares. "Heterociclilo" también puede significar una sola porción (v.gr., carbonilo) que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicha porción es pirrolidona: "Heterocicliloalquilo" significa una porción heterociclilo, como se definió antes, enlazada a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Ejemplos no limitantes de heterocicliloalquilos adecuados incluyen piperidínilmetilo, piperazinilmetilo y similares. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema es un elemento distinto al carbono, por ejemplo, átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación, y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o doble enlace carbón-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes de sistema de anillo, en donde "sustituyente de sistema de anillo" es como se definió antes. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo puede ser opcionalmente oxidiado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limitantes de grupos heterociclenilo adecuados incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidropiridino, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridino, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazol, dihidrooxazol, dihidrooxadiazol, dihidrotazol, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranílo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo, dihidrotiofenílo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclenilo" también puede significar una sola porción (v.gr., carbonilo) que simultáneamente reemplaza dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema de anillo. Un ejemplo de dicha porción es pirrolidinona: "Heterocicleniloalquilo" significa una porción heterociclenilo como se definió antes enlazado a través de una porción alquilo (definida antes) a un núcleo progenitor. Cabe notar que en sistemas de anillo que contienen heteroátomo de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, O o S, así como no hay grupos N o S en carbono adyacente a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a carbonos marcados 2 y 5. Cabe notar que las formas tautoméricas tales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalentes en ciertas modalidades de esta invención. "Alquinilalquilo" significa un grupo alquinilo-alquilo- en el cual el alquinilo y alquilo son como se describió anteriormente. Alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- en el cual el heteroarilo y alquilo son como se describió antes. Heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. La unión a la porción progenitora es a través de the alquilo. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en el cual alquilo es como se definió antes. Hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)- o cicloalquilo- C(O)-, en el cual los diversos grupos son como se describió antes. La unión a la parte progenitora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoilo. "Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- en el cual el grupo arílo es como se describió antes. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. Ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxí y naftoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" significa un grupo aralquilo-O- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. La unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- en el cual el grupo alquilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- en el cual el grupo arilo es como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- en el cual el grupo aralquilo es como se describió antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. La unión a la porción progenitora es a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquilo-O-CO-. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonílo y etoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo arilo-O-C(O)-. Ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. La unión a la porción progenitora es a través del carbonílo. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(02)-. Los grupos preferidos son aquellos en los cual el grupo alquilo es alquilo inferior. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo.

"Arilsulfonilo" significa un grupo arilo-S(02)-. La unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución dé por resultado un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Por "compuesto estable' o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada", "aislado", o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refire al estado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un procedimiento sintético o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada", "aislado", o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse de un procedimiento o procedimientos de purificación descritos aquí o bien conocidos por el experto en la téncnica, en pureza suficiente para ser caracterizable por técnicas analíticas estándares descritas aquí o bien conocidas por el experto en la técnica. Cabe notar también que cualquier carbono así como heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se supone que tiene el número suficiente de átomo(s) de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo está en forma modificada para evitar reacciones colaterales no deseadas en el sitio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como por referencia a libros de texto estándares tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (v.gr., arilo, heterociclo, R2, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. Una discusión de profármacos se provee en T.

Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press. El término "profármaco" significa un compuesto (v.gr., un precursor de fármaco) que es transformado in vivo para dar un compuesto mostrado antes como siendo útil en los métodos de esta invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos (v.gr., por procesos metabólicos o químicos), tales como, por ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se provee en T. Higuchi y W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 de la A. C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, si un compuesto mostrado antes como siendo útil en los métodos de esta invención o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo el átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como, por ejemplo, alquiloíCrCß), alcanoíloximetilo(C2-C?2), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilooximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilooxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1- metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N- (alcoxicarbonilo)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonilo)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C1-C2)-alquilo(C2-C3) (tal como ß-dimetilaminoetil), carbamoil-(CrC2)alquilo, N,N-dialquilcarbamoilo(CrC-2)-alquilo(C C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo(C2-C3), y similares. De manera similar, si un compuesto mostrado anteriormente como siendo útil en los métodos de esta invención contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco se puede formar por reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como, por ejemplo, alcanoiloximetilo(CrC6), 1-(alcanoiloxi(C C6))etilo, 1-metil-1- (alcanoiloxi(C C6))etilo, alcoxicarboniloximetilo (CrC6), N-alcoxicarboniloaminometilo(CrC6), succinoilo, alcanoilo(Cr-C6), a-amino-alcaniloíCi.C), arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacylo-a-aminoacilo, en donde cada grupo a-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos que ocurren en forma natural, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo(C C6))2 o glicosilo (el radical resultando de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato), y similares. Si un compuesto mostrado anteriormente como siendo útil en los métodos de esta invención incorpora un grupo funcional amina, un profármaco se puede formar por reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con a grupo tales como, por ejemplo, R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo(C-?-C?o), cicloalquilo(C3-C ), bencilo, o R-carboniloes un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OY1 en donde Y1 es H, alquilo de (d-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo(C C ) y Y3 es alquilo(C C6), carboxi-alquilo(CrC6), amino-alquilo(C?-C ) o mono-N- o di-N,N-alquilaminoalquilo(C C6), -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N,N-alquilaminomorfolino(CrC6), piperidin-1-Ílo o pirrolidin-1-ilo, y similares. Uno o más compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada asi como solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares, y se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas como no solvatadas. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo cuando una o más moléculas de solvente se incorporen en la retícula de cristal del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidratos" es un solvato en donde la molécula de solvente es H20. Uno o más compuestos mostrados anteriormente como siendo útil en los métodos de esta invención de la invención opcionalmente pueden ser convertidos a un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci, 93(3), 601-611 (2004) describen la preparación de los solvatos del antimicótico fluconazol en acetato de etilo así como de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001 ). Un procedimiento típico, no limitante, implica disolver el compuesto inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriando la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después son aislados por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia de I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). "Cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir las enfermedades anteriormente indicadas y por lo tanto producir el efecto terapéutico, de alivio, inhibidor o preventivo deseado. Los compuestos mostrado anteriormente como siendo útiles en los métodos de esta invención pueden formar sales que también están dentro del aiccance de esta invención. La referencia a un compuesto mostrado anteriormente como siendo útil en los métodos de esta invención se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa.

El término "sal(es)", como se utiliza aquí, denota sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto mostrado anteriormente como siendo útil en los métodos de esta invención contiene tanto una porción básica, tal como, pero sin limitarse a un piridino o imidazol, como una porción acida, tal como, pero sin limitarse a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales internas") puede formarse y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente aceptables, no tóxicas) son preferidas, aunque otras sales también son útiles. Las sales de los compuestos mostrado anteriormente como siendo útiles en los métodos de esta invención se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto mostrado anteriormente como siendo útil en los métodos de esta invención con una cantidad de acid o base, tales como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Sales acidas de adición ilustrativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonates, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles de compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, en P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. En sus sitio web). Estas descripciones se incorporan aquí por referencia a las mismsas. Sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuartenizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (v.gr., sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo), halogenuros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas esas sales acidas y sales básicas se pretende que sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales acidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los esteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) esteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción que no es carbonilo de la porción ácido carboxílico del grupo éster se selecciona de alquilo de cadena recta o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo de C?-4, o alcoxi de C1- o amino); (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácido (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden ser además esterificados, por ejemplo, por un alcohol de C-?.-20 o derivado reactivo del mismo, o por un 2,3-diacilo(C6-24)-gl¡cerol. Los compuestos de las fórmulas I a VI, asi como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, y sales, solvatos, esteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como un éter de amida o imino). Todas esas formas tautoméricas se contemplan aquí como parte de la presente invención. Los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente pueden contener centros asimétricos o quirales, y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y de posición. Por ejemplo, si un compuesto de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente incorporan un doble enlace o un anillo fusionado, tanto las formas cis como trans, así como mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. Mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser separados por conversión de las formas enantioméricas a formas diastereoméricas por reacción con un compuesto óptimamente activo apropiado (v.gr., auxiliares quirales tales como un alcohol quiral o cloruro ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (v.gr., hidrolizando) los diastereómeros individuales a los enantiómeros puros correspondientes. También, algunos délos compuestos de la fórmula (I) pueden ser atropisómeros (v.gr., biarilos sustituidos) y se consideran como, parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden ser separados usando columna de HPLC quiral. También es posible que los compuestos mostrados anteriormente como siendo útiles en los métodos de esta invención pueden esistir en diferentes formas tautoméricas, y dichas formas son abarcadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos sde incluyen en la invención. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos así como las sales, solvatos y ésters de los profármacos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, se contermplan dentro del alcance de esta invención, como isómeros de posición (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto mostrado anteriormente como siendo útil en los métodos de esta invención incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, tanto la forma the cis como trans, así como mezclas, son abarcadas dentro del alcance de la invención. También, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.) Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden ser sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden ser mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás, u otros seleccionados, estereoisómeros. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las recomenacíones de lUPAC 1974. el uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, se pretende que se aplique igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de posición, racematos o profármacos de los compuestos inventivos. La presente invención también abarca compuestos isotópicamente marcados de la presente invención que son idénticos a aquellos mencionados aquí, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y dorio, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie No. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente (v.gr., aquellas marcadas con 3H y 14C) son útiles en pruebas de distribución de compuesto y/o de tejido de sustrato. Isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 1 C) son particularmente preferidos for su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que reultan de estabilidad metabólica mayor (v.gr., vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidos) y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Compuestos isotópicamente marcados mostrados anteriormente como siendo útiles en los métodos de esta invención generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o enlos ejemplos que se dan más adelante, utilizando un agente isotópicamente marcado apropiado en vez de un reactivo no isotópicamente marcado. Formas polimórficas de los compuestos mostrados anteriormente como siendo útiles en los métodos de esta invención, y de las sales, solvatos, esteres y profármacos de los compuestos mostrado anteriormente como siendo útiles en los métodos de esta invención, se pretende que sean incluidos en la presente invención. Los compuestos de conformidad con la invención pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente pueden ser inhibidores, reguladores o moduladores de proteína cinasas. Ejemplos no limitantes de proteína cinasas que pueden ser inhibidos, regulados o modulados incluyen CHK cínasas, tales como CHK1 y CHK2, cínasas Akt, cínasas Pím, tirosina cínasas, tales como la subfamilia de HER (incluyendo, por ejemplo, EGFR (HER1 ), HER2, HER3 y HER4), la subfamilia de insulina (incluyendo, por ejemplo, INS-R, IGF-IR, IR, y IR-R), la subfamilia de PDGF (incluyendo, por ejemplo, receptores PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-kit y FLK-II), la familia de FLK (incluyendo, por ejemplo, receptor de dominio de inserto de cinasa (KDR), cinasa de hígado fetal-1 (FLK-1 ), cinasa de hígado fetal-4 (FLK-4) y la cínasa similar a fms-1 (flt-1 )), proteína tirosina cinasas de no receptor, por ejemplo LCK, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK, tirosina cinasas de receptor de factor de crecimiento tales como VEGF-R2, FGF-R, TEK, y similares. Los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendíentes serie Nos. (caso de apoderado No. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente pueden ser inhibidores de proteína cínasas tales como, por ejemplo, los inhibidores de las cínasas de punto de verificación tales como CHK1 , CHK2 y similares. Los compuestos preferidos pueden presentar valores de Cl50 menores que aproximadamente 5 µm, preferiblemente aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1.0 µm, y muy preferiblemente aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1 µm. Por ejemplo, los compuestos mostrados en el cuadro 1 presentaron actividad inhibidora de CHK1 (Cl50) de los valores mostrados en el mismo. Los métodos de prueba se describen en los ejemplos expuestos más adelante.

CUADRO 1 En cualquiera de los métodos anteriores, los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente se pueden coadministrar con uno o más agentes anticancerosos que son químicamente diferentes de los compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, es decir, contienen diferentes átomos, disposiciones de átomos, etc. Ejemplos no limitantes de agentes anticancerosos adecuados incluyen agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como por ejemplo, pero sin limitarse a, agentes interactivos de ADN (tales como cisplatin o doxorubicina)); taxanos (v.gr., taxotero, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tales como etopósido); inhibidores de topoisomerasa I (tales como irinotecan (o CPT-11 ), camptostar, o topotecan); agentes de interacción con tubulina (tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales como tamoxifen); inhibidores de timidilato sintasa (tales como 5-fluorouracilo); antimetabolitos (tales como metoxtrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de proteína famesíl transferasa (tales como, SARASAR™(4-[2-[4-[(11 R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1 ,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidinecarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de proteína farnesíl transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (a inhibidor de proteína farnesil transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, New Jersey); inhibidores de transducción de señal (tales como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inibidores de EGFR cinasa), anticuerpos para EGFR (v.gr., C225), GLEEVEC™ (inhibidor de C-abl cinasa de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), Peg-lntrón (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, Citoxan, Clofarabine (Clolar® de Genzyme Oncology, Cambridge, Massachusetts), cladribine (Leustat® de Janssen-Cilag Ltd.), afídicolon, rituxan (de Genentech/Biogen Idee), sunitiníb (Sutent® de Pfizer), dasatinib (o BMS-354825 de Bristol-Myers Squibb), tezacitabine (de Aventis Pharma), SmM, fludarabine (de Trigan Oncology Associates), pentostatin (de BC Cáncer Agency), triapine (de Vion Pharmaceuticals), didox (de Bioseeker Group), trimidox (de ALS Therapy Development Foundation), amidox, 3-AP (3-aminopiridino-2-carboxaldehído tiosemicarbazona), MDL-101 ,731 ((E)-2'-deoxi-2'-(fluorometileno)citidine) y gemcitabine. Otros agentes anticancerosos (también conocidos como antineoplásicos) incluyen pero no se limitan a mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenemelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustine, Lomustine, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabine, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabine, oxaliplatin, leucovirin, oxaliplatin (ELOXATIN™ de Sanofi- Synthelabo Pharmaceuticals, France), Pentostatine, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mítomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrína, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, Herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalín, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Profimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225 y Campat. Si se formula como una dosis fija, dichos productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito aquí y el otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosis. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor de CDC2 olomucine actúa sinergísticamente con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell Sci, (1995) 108. 2897. Los compuestos de las fórmulas I a VI también se pueden administrar secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada a ninguna secuencia particular de administración; compuestos de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente pueden ser administradas ya sea antes, durante o después de la administración del agente o agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos listados anteriormente. Por ejemplo, la actividad citotóxíca del inhibidor de cinasa dependiente de ciclina flavopiridol es afectada por la secuencia de administración con agentes anticancerosos. Cáncer Research, (1997) 57, 3375. Dichas técnicas están dentro de la capacidad de los expertos en la técnica así como los médicos y deben considerarse como parte de esta invención. Por consiguiente, en un aspecto, los métodos de esta invención incluyen combinaciones que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad de uno o más tratamientos anticancerosos y/o agentes anticancerosos listados anteriormente en donde las cantidades de los compuestos/tratamientos dan por resultado un efecto terapéutico deseado. Otro aspecto de la presente invención es un método para inhibir uno o más cinasas de punto de verificación en un paciente que necesita el mismo, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad asociada con uno o más cinasas de punto de verificación en un paciente que necesita el mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas 1 a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto más de la presente invención es un método para tratar una o más enfermedades asociadas con punto de verificación cinasa, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad de un primer compuesto, que es un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y una cantidad de por lo menos un segundo compuesto, el segundo compuesto siendo un agente anticanceroso, en donde las cantidades del primer compuesto y el segundo compuesto dan por resultado un efecto terapéutico. Otro aspecto de la presente invención es un método para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad asociada con uno o más cinasas de punto de verificación en un paciente que necesita el mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende en combinación por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En los métodos anteriores, la cinasa de punto de verificación que ha de ser inhibida puede ser CHK1 y/o CHK2. En los métodos de tratamiento de tirosina cinasa descritos anteriormente, la tirosina cinasa puede ser VEGFR2, EGFR, HER2, SRC, JAK y/o TEK. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden ser confirmados por un número de pruebas farmacológicas.

Las pruebas farmacológicas ilustradas que se describen más adelante se han llevado a cabo con compuestos de conformidad con la invención y sus sales, solvatos, esteres o profármacos. Esta invención también está dirigida a métodos que usan composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie No. (casos de apoderado Nos. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la técnica, v.gr., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, cachets y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden encontrarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones de forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para unyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden ser en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tales como un gas comprimido inerte, v.gr. nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco antes de usarse, a preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensioens y emulsiones. Los compuestos de la invención también se pueden suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cramas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o de depósito como son convencionales en la técnica para este propósito. Los compuestos de esta invención también se pueden suministrar subcutáneamente. Preferiblemente, el compuesto se administra por vía oral o intravenosa. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias adecuadamente dimensionadas que contienen cantidades apropioadas del componente activo, v.gr., una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede ser variada o ajustada de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, muy preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de conformidad con la aplicación particular. La dosis real utilizada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que está siendo tratada. La determinación del régimen de dosis apropiado para una situación particular está dentro del alcance de la técnica. Para conveniencia, la dosis diaria total puede ser dividida y administerada en porciones durante el día según se requiera. La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos será regulada de conformidad con el juicio del médico considerando factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente asi como la severidad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosis diario recomendado típico para administración oral puede variar de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 200 mg/dia, en dos a cuatro dosis divididas. Los métodos de la presente invención pueden usar un equipo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de las fórmulas I-VI, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los métodos de la presente invención pueden usar un equipo que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas I a VI, así como los compuestos descritos en las solicitudes de patente copendientes serie Nos. (caso de apoderado No. OC01617K3, OC01618K2 y OC01619K2) presentadas la misma fecha que la presente, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto y una cantidad de por lo menos una terapia anticáncer y/o agente anticanceroso listados anteriormente, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes dan por resultado un efecto terapéutico deseado. La invención descrita aqui como se ilustra mediante las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben considerarase que limiten el alcance de la descripción. Vías mecanísticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica. En donde se presentan datos de RMN, se obtuvieron espectros de 1H ya sea en un Varian VXR-200 (200 MHz, 1 H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y se reportan como ppm abajo de Me4Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertz indicadas parentéticalmante. En donde se presentan datos de CL/EM, se realizan análisis usando un espectrómetro de masa Applied Biosystems API-100 y columna de CL Shimadzu SCL-10A: Altech platinum C18, 3 mieras, 33mm x 7mm ID; flujo de gradiente: 0 min - 10% CH3CN, 5 min - 95% CH3CN, 7 min - 95% CH3CN, 7.5 min - 10% CH3CN, 9 min - detención. Se dan el tiempo de retención y el ion progenitor observado. Los siguientes solventes y reactivos pueden ser referidos por sus abreviaturas entre paréntesis: Cromatografía de capa delgada: CCD diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN cromatografía de líquidos/espectrometría de masa: CL/EM espectrometría de masa de alta resolución: HRMS mililitros: ml milimoles: mmoles microlitros: µl gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o t.a. (ambiente): aproximadamente 25°C. dimetoxietano: DME La preparación de los compuestos de la fórmula VI (en la solicitud copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC06284US01 presentada la misma fecha que la presente) se ilustra más adelante: EJEMPLO PREPARATIVO 1 SOCI2 (18.5 ml) se añadió lentamente bajo N2 a una mezcla agitada del ácido (50.0 g, 218 mmoles) y piridina (44.0 ml) en CH2CI2 anhidro (300 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 min, después ácido de Meldrum (35.0 g, 243 mmoles) y DMAP (66.6 g, 546 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó bajo N2 durante 1 hr. Después, se añadió Et2O (2 L), la mezcla se lavó con HCl 1 M (3x500 ml), salmuera (500 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (580 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 4 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un aceite amarillo pálido (26.5 g, 43%).

EJEMPLO PREPARATIVO 2 Una mezcla del beta-cetoéster del ejemplo preparativo 1 (20.0 g, 70.1 mmoles) y 3-aminopirazol (5.40 g, 65.0 mmoles) en tolueno anhidro (60 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 24 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (15.0 g, 73%). CL-EM: 319 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 3-4 Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 2, combinando 3-aminopirazol con los beta-cetoésteres correspondientes, se prepararon los compuestos dados en la columna 1 del cuadro 1A.

CUADRO 1A EJEMPLO PREPARATIVO 5 Una solución de Br2 (1.06 g, 6.67 mmoles) en CH2CI2 (5 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 2 (2.12 g, 6.67 mmoles) en t-BuNH2 (20 ml). La mezcla se agitó durante 18 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido ligeramente gris (1.98 g, 75%). CL-EM: 399 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 6 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 5 (1.40 g, 3.53 mmoles), N, N-dimetilanilina (853 mg, 7.06 mmoles), y POCI3 (6 ml) se agitó a 50CC durante 3 días. El exceso de POCI3 se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una espuma sólida incolora (830 mg, 57%). CL-EM: 417 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 7-8 Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 6, se prepararon los compuestos dados en la columna 1 del cuadro 2.

CUADRO 2 EJEMPLO PREPARATIVO 9 Una solución de NBS (2.66 g, 14.9 mmoles) en CH3CN anhidro (20 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 8 (4.00 g, 14.9 mmoles) en CH3CN anhidro (60 ml). La mezcla se agitó durante 18 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 30:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una espuma sólida amarilla clara (4.90 g, 94%). CL-EM: 348 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 10 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 7 (1.00 g, 3.95 mmoles), NH3 2.0 M en 2-propanol (20.0 ml), y NH OH acuoso conc. (5.0 ml) se agitó en un recipiente de presión cerrado a 90°C durante 20 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 7:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (225 mg, 28%). CL-EM: 235 [M+H].

Pf = 181-182°C.

EJEMPLO PREPARATIVO 11 Una solución de NBS (356 mg, 2.00 mmoles) en CH3CN anhidro (20 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 10 (468 mg, 2.00 mmoles) en CH3CN anhidro (10 ml) y CH2CI2 (10 ml). La mezcla se agitó durante 4 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (530 mg, 85%). CL-EM: 313 [M]. Pf = 150-152°C.

EJEMPLO PREPARATIVO 12 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 11 (100 mg, 0.32 mmoles), NH3 2.0 M en 2-propanol (2.0 ml), y NH4OH acuoso conc. (0.5 ml) se agitó en un recipiente de presión cerrado a 80°C durante 24 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (13 mg, 14%). CL-EM: 284 [M+]. Pf = 209-211 °C.

EJEMPLO PREPARATIVO 13 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 11 (100 mg, 0.32 mmoles) y Me2NH 2.0 M en THF (5.0 ml) se agitó en un recipiente de presión cerrado a 60°C durante 72 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (5 mg, 5%). CL-EM: 313 [M+H]. Pf = 215-217°C.

EJEMPLO PREPARATIVO 14 Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 13, sólo que usando solución de MeNH2 en THF, se preparó el compuesto dado a continuación.

Sólido blanco. CL-EM: 298 [M+]. Pf = 222-224°C.

EJEMPLO PREPARATIVO 15 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 11 (200 mg, 0.64 mmoles) y etilendiamina (0.10 ml) en dioxano (2.0 ml) se agitó bajo N2 a 90X durante 24 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 4:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (101 mg, 48%). CL-EM: 329 [M+2H]. Pf = 215-217°C.

EJEMPLO PREPARATIVO 16 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 11 (200 mg, 0.64 mmoles) y 1-metilpiperazina (0.40 ml) se agitó bajo N2 a 100°C durante 72 hr. El exceso de 1-metilpiperazina se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (155 mg, 66%). CL-EM: 367 [M+]. Pf = 122-125X.

EJEMPLO PREPARATIVO 17 LiAIH4 1.0 M en THF (0.22 ml) se añadió a 0°C a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 11 (150 mg, 0.48 mmoles) en THF (8.0 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a 0°C, después se añadió más LiAIH4 1.0 M en THF (0.80 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 min, después se extinguió con MeOH (4 ml). Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (59 mg, 45%). CL-EM: 271 [M+], Pf = 234-236X.

EJEMPLO PREPARATIVO 18 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 9 (500 mg, 1.45 mmoles), NH3 2.0 M en 2-propanol (10.0 ml), y NH4OH acuoso conc. (2.5 ml) se agitó en un recipiente de presión cerrado a 70°C durante 24 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 8:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (151 mg, 35%). CL-EM: 299 [M+H]. Pf = 211-213°C.

EJEMPLO PREPARATIVO 19 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 2 (12.50 g, 39.3 mmoles), N, N-dimetilanilina (15.5 ml), y POCI3 (125 ml) se agitó a 25X durante 4 días. El exceso de POCI3 se evaporó y el residuo se vació en NaHC03 acuoso saturado (600 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x200 ml), los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 8:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla pálida (9.41 g, 71 %). CL-EM: 337 [M+].

EJEMPLO PREPARATIVO 20 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 19 (8.00 g, 23.8 mmoles), NH3 2.0 M en 2-propanol (50 ml), y NH OH acuoso conc. (5 ml) se agitó en un recipiente de presión cerrado a 70X durante 28 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (7.40 g, 98%). CL-EM: 318 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 21 Una solución de Br2 (15.2 g, 95.2 mmoles) en CH2CI2 seco (100 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada de la amina del ejemplo preparativo 20 (30.2 g, 95.2 mmoles) en ter-BuNH2 (300 ml) y CH2CI2 (100 ml). La mezcla se agitó a 25X durante 20 hr, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 40:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (29.8 g, 79%). CL-EM: 396 [M+].

EJEMPLO PREPARATIVO 22 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 21 (2.50 g, 6.31 mmoles), SEMCl (3.69 g, 22.1 mmoles), y diisopropiletilamina (5.70 g, 44.2 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano seco (20 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 6 hr. La mezcla después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (250 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x50 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 80:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un aceite ligeramente amarillo (1.60 g, 39%).

EJEMPLO PREPARATIVO 23 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 22 (200 mg, 0.31 mmoles), ácido 2-tienilborónico (59 mg, 0.46 mmoles), Pd[PPh3]4 (35 mg, 0.03 mmoles), y Na2C03 (99 mg, 0.93 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (3 ml) y H20 (0.6 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 72 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (54 mg, 27%).

EJEMPLO PREPARATIVO 24 Una solución de NBS (13 mg, 0.075 mmoles) en CH3CN anhidro (1 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 23 (53 mg, 0.080 mmoles) en CH3CN anhidro (1 ml). La mezcla se agitó durante 1 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (36 mg, 66%).

EJEMPLO PREPARATIVO 25 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 24 (35 mg, 0.048 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazolo (15 mg, 0.071 mmoles), Pd[PPh3]4 (6 mg, 0.005 mmoles), y Na2CO3 (20 mg, 0.071 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (1.5 ml) y H2O (0.3 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 20 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (10 mg, 29%).

EJEMPLO PREPARATIVO 26 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 25 (10 mg) y HCl 3N acuoso (0.5 ml) en EtOH (0.5 ml) se agitó a 60X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, Na2C03 (100 mg) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (0.5 ml) se añadieron al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (4 mg, 80%). CL-EM: 380 [M+H]. Pf = 241-243X.

EJEMPLO PREPARATIVO 27-36 Esencialmente por la misma secuencia de procedimientos expuestos en los ejemplos preparativos 23-26 sólo que usando diferentes reactivos de boro dados en la columna 1 para los acoplamientos de Suzuki con el intermediario del ejemplo preparativo 22, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro 3.

CUADRO 3 EJEMPLO PREPARATIVO 37 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 22 (400 mg, 0.62 mmoles), el boronato de vinilo (143 mg, 0.93 mmoles), Pd[PPh3] (68 mg, 0.06 mmoles), y Na2C03 (262 mg, 2.48 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (6 ml) y H20 (1.2 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 48 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 6:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (312 mg, 85%).

EJEMPLO PREPARATIVO 38 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 37 (150 mg) y 10% de Pd/C (70 mg) en EtOAc (5 ml) se agitó bajo atmósfera de H2 durante 72 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (118 mg, 79%).

EJEMPLO PREPARATIVO 39 Esencialmente por la misma secuencia de procedimientos expuestos en los ejemplos preparativos 24-26 empezando a partir del compuesto del ejemplo preparativo 38, se preparó el compuesto del título. CL-EM: 326 [M+H]. Pf = 76-78X.

EJEMPLO PREPARATIVO 40 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 20 (2.00 g, 6.30 mmoles), SEMCl (3.69 g, 22.10 mmoles), y diisopropiletilamina (5.70 g, 44.20 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano seco (20 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 2 hr. La mezcla después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (100 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x30 ml), se secó sobre Na2S0 , y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 15:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un aceite ligeramente amarillo (2.76 g, 76%).

EJEMPLO PREPARATIVO 41 Una solución de N-yodosuccinimida (0.90 g, 4.00 mmoles) en CH3CN anhidro (10 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 40 (2.50 g, 4.33 mmoles) en CH3CN anhidro (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 40:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (2.57 g, 92%).

EJEMPLO PREPARATIVO 42 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 41 (1.50 g, 2.13 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazolo (0.89 g, 4.26 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0.21 mmoles), y K3P04 (1.81 g, 8.52 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (30 ml) y H20 (6 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 3 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (1.13 g, 81 %).

EJEMPLO PREPARATIVO 43 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 42 (1.00 g) y HCl 3N acuoso (20 ml) en EtOH (20 ml) se agitó a 60X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, Na2C03 (2.0 g) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (20 ml) se añadió al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 6:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (405 mg, 90%). CL-EM: 298 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 44 Boc20 (441 mg, 2.02 mmoles) se añadió a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 43 (500 mg, 1.68 mmoles) y trietilamina (2.0 ml) en CH2CI2 anhidro (10 ml). La mezcla se agitó a 25X durante 18 hr, después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (60 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x10 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (670 mg, 100%). CL-EM: 398 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 45 Una solución de Br2 (191 mg, 1.19 mmoles) en CH2CI2 seco (4 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 44 (500 mg, 1.26 mmoles) en ter-BuNH2 (10 ml) y CH2CI2 (5 ml).

La mezcla se agitó a 25X durante 20 hr, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1 :1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (415 mg, 73%). CL-EM: 476 [M+].

EJEMPLO PREPARATIVO 46 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 45 (410 mg, 0.86 mmoles), SEMCl (503 mg, 3.01 mmoles), y diisopropiletilamina (777 mg, 6.02 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano seco (4 ml) y se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 20 hr. La mezcla después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (60 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x10 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 7:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (214 mg, 34%).

EJEMPLO PREPARATIVO 47 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 46 (100 mg, 0.14 mmoles), cianuro de tributilestaño (63 mg, 0.20 mmoles), y Pd[PPh3]4 (16 mg, 0.014 mmoles) en dioxano anhidro (2 ml) se agitó a 100X bajo N2 durante 20 hr. Después, se añadió bis(tri-t-butilfosfin)paladio (40 mg, 0.078 mmoles) a la mezcla y la mezcla se agitó a 100X bajo N2 durante 24 hr adicionales. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 6:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (48 mg, 51 %). CL-EM: 683 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 48 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 47 (48 mg) y HCl 3N acuoso (1.0 ml) en EtOH (1.0 ml) se agitó a 60X durante 1 hr. Los solventes se evaporaron, se añadieron Na2CO3 (200 mg) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (1.0 ml) al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 8:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (13 mg, 57%). CL-EM: 323 [M+H]. Pf = 101-105X.

EJEMPLO PREPARATIVO 49 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 46 (400 mg, 0.54 mmoles), tributíl(1-etoxivin¡l)estaño (294 mg, 0.81 mmoles), y Pd[PPh3]4 (62 mg, 0.054 mmoles) en díoxano anhidro (8 ml) se agitó a 100X bajo N2 durante 72 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 6:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (326 mg, 83%).

EJEMPLO PREPARATIVO 50-51 Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo preparativo 49, sólo que usando diferentes reactivos de estaño dados en la columna 1 para los acoplamientos de Stille con el intermediario del ejemplo preparativo 46, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro 4.

CUADRO 4 EJEMPLO PREPARATIVO 52 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 49 (320 mg) y HCl 3N acuoso (3 ml) en EtOH (3 ml) se agitó a 60X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, se añadieron NaHC03 (2.0 g) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (7 ml) al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min.

Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 12:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (120 mg, 81 %). CL-EM: 340 [M+H]. Pf = 93-97X.

EJEMPLO PREPARATIVO 53a (isómero 1) y 53b (isómero 2) Compuesto 53 (isómero 53a y isómero 53b) NaBH (16 mg, 0.44 mmoles) se añadió a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 52 (30 mg, 0.088 mmoles) en MeOH anhidro (3 ml). La mezcla se agitó bajo N2 durante 60 min, después el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de CCD preparativa sobre gel de sílice con 5:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvieron dos isómeros. Isómero 1 (menos polar): sólido blanco (5 mg); Pf = 130-133X; CL-EM: 342 [M+H]. Isómero 2 (más polar): sólido blanco (6 mg); Pf = 199-202X; CL-EM: 342 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 54 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 52 (40 mg, 0.12 mmoles), NH2OH.HCI (10 mg, 0.14 mmoles), y trietílamina (0.20 ml) en 1 ,2-dicloroetano (1 ml) y MeOH (1 ml) se agitó en un matraz cerrado a 25X durante 20 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de CCD preparativa sobre gel de sílice con 5:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido ligeramente amarillo (10 mg, 24%). CL-EM: 355 [M+H]. Pf = 228-230X.

EJEMPLO PREPARATIVO 55 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 51 (55 mg) y HCl 3N acuoso (2.8 ml) en EtOH (2.8 ml) se agitó a 60X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, se añadieron Na2CO3 (0.3 g) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (4 ml) al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después, ésta se cargó en una placa de CCD preparativa y se purificó por CCD preparativa sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (12 mg, 48%). CL-EM: 354 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 56 El compuesto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento como el que se da en el ejemplo preparativo 55, empezando a partir del producto del ejemplo preparativo 50. Cera amarilla. CL-EM: 416 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 57 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 51 (64 mg) en TFA (0.5 ml) y H20 (0.5 ml) se agitó a 25X durante 1 hr. Se añadió tolueno (5 ml) a la mezcla y los solventes se evaporaron. Se añadieron NaHC03 (0.3 g) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (4 ml) al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después, ésta se cargó en una placa de CCD preparativa y se purificó por CCD preparativa sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo semi-sólido blanco (13 mg, 42%). CL-EM: 336 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO 58 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 45 (1.0 eq.), éter clorometiletilico (4.0 eq.), y diisopropiletilamina (8.0 eq.) en 1 ,2-dicloroetano seco se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 20 hr. La mezcla después se vació en solución de NaHC?3 acuosa saturada, se extrajo con CH2CI2, se secó sobre Na2S0 , y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 7:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente.

EJEMPLO PREPARATIVO 59 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 58 (1.0 eq.), CF3SiEt3 (3.6 eq.), KF (3.6 eq.), y Cul (4.5 eq.) en DMF se agitó en un recipiente de presión cerrado a 80X durante 3 días. Se añadió CH2CI2, la mezcla se filtró a través de Celite, el solvente se evaporó, y el residuo se sometió a cromatografía para dar el producto.

EJEMPLO PREPARATIVO 60 Una mezcla del producto del ejemplo preparativo 59 y HCl 3N acuoso y EtOH se agitó a 60X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, se añadieron NaHC03 y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después, se cargó en una placa de CCD preparativa y se purificó por CCD preparativa sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente.

EJEMPLO PREPARATIVO 61 Malonato de dietilfenilo (2.0 g, 8.5 mmoles), 3-aminopirazol (0.7 g, 1.0 eq.) y tri-?/-butilamina (2.2 ml, 1.1 eq.) se calentó a 180X durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se suspendió en EtOAc durante la noche. La mezcla se filtró y se secó bajo vacio para dar un sólido blanco (2.98 g). Este sólido se disolvió en POCI3 (20 ml) y se añadió dimetilanilina (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vació en hielo (400 g). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con H20 (5 x 150 ml) y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se combinaron bajo vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una solución de 8% de EtOAc en hexanos como eluyente para dar un sólido color canela (0.35 g, 16% de rendimiento).

EJEMPLOS PREPARATIVOS 62-63 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 1 pero utilizando los malonatos de dietilo sustituidos comercialmente disponibles (como se indica) en el cuadro 4.1 con 3-aminopirazol, se prepararon aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimid¡na sustituidos (Productos).

CUADRO 4.1 EJEMPLO PREPARATIVO 64 A una solución de aducto 5,7-dicloro (0.35 g, 1.33 mmoles) del ejemplo preparativo 61 en CH3CN a OX se añadió NBS (0.26 g, 1.46 mmoles) en una sola porción. La mezcla se agitó durante 3 horas a OX y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se dividió entre Et20 (7 ml) y H20 (2 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con H20 (1 x 2 ml) y salmuera (2 x 2 ml). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanquecino (0.42 g, 90% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional. CL-EM [M+H] = 344.0; 95% de pureza.

EJEMPLOS PREPARATIVOS 65-66 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 64, pero utilizando los aductos 5,7-dicloro (como se indica) del cuadro 4.1 , se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos).

CUADRO 4.2 EJEMPLO PREPARATIVO 67 A un tubo de presión cargado con el aducto 5,7-dicloro (0.40 g, 1.16 mmoles) del ejemplo preparativo 64 y una barra de agitación, se añadió NH3 2M en IPA (5 ml) y NH4OH conc. (2 ml). El tubo se selló y se calentó a 80X. La mezcla se agitó durante 12 hr, se enfrió a t.a., y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 30:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar (0.15 g, 41 % de rendimiento) como un sólido blanco, pf > 210X. CL-EM: 325.1 [M+H] EJEMPLOS 68-69 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo 67 pero utilizando los aductos 5,7-dicloro (como se indicó) del cuadro 4.2, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirímidina sustituidos (Productos) en el cuadro 4.3.

CUADRO 4.3 EJEMPLO PREPARATIVO 70 A una mezcla de aducto 7-amino (0.10 g, 0.31 mmoles) del ejemplo 67 en NMP (1.5 ml) a t.a., se añadió NaHC?3 (78 mg, 0.93 mmoles) seguido por (S)-(-)-3-(Boc-amino)pirrolidina (86 mg, 0.46 mmoles). La mezcla se añadió con un condensador de reflujo y se calentó a 140X. La mezcla se agitó durante 14 hr, se enfrió a t.a., y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla de 35:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar (68 mg, 46% de rendimiento) como un sólido amarillo/café. CL-EM [M+H] = 475.1 ; 92% de pureza.

EJEMPLOS PREPARATIVOS 71-72 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 70 pero utilizando los aductos 5,7-dicloro (como se indicó) del cuadro 4.3, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos) en el cuadro 4.4.

CUADRO 4.4 EJEMPLO 73 Boc A una mezcla de aducto 7-amino (68 mg, 0.14 mmoles) del ejemplo preparativo 70 en CH2CI2 (2 ml) a OX se añadió TFA (0.5 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 12 hr a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se dividió entre EtOAc (5 ml) y Na2C?3 ac. sat. (2 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera ( x 3 ml), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 15:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar (40 mg, 46% de rendimiento) como un sólido color canela claro, pf 167-170X; CL-EM: 375 [M+H] EJEMPLOS 74-75 Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo 73, pero utilizando los aductos Boc (como se indicó) del cuadro 4.4, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos) en el cuadro 4.5.

CUADRO 4.5 La preparacón de los compuestos de la solicitud copendiente serie No. (caso de apoderado No. OC01617K3 presentada en la misma fecha que la presente) se ilustra a continuación: EJEMPLO PREPARATIVO X-10-C SOCI2 (18.5 ml) se añadió lentamente bajo N2 a una mezcla agitada del ácido (50.0 g, 218 mmoles) y piridina (44.0 ml) en CH2CI2 anhidro (300 ml). La mezcla se agitó a 25X durante 20 min, después ácido de Meldrum (35.0 g, 243 mmoles) y DMAP (66.6 g, 546 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó bajo N2 durante 1 hr. Después, se añadió Et2O (2 L), la mezcla se lavó con HCl 1 M (3x500 ml), salmuera (500 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (580 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 4 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un aceite amarillo pálido (26.5 g, 43%).

EJEMPLO PREPARATIVO X-20-C Una mezcla del beta-cetoéster del ejemplo preparativo X-10-C (20.0 g, 70.1 mmoles) y 3-aminopirazol (5.40 g, 65.0 mmoles) en tolueno anhidro (60 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 24 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (15.0 g, 73%). CL-EM: 319 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-30-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-20-C (12.50 g, 39.3 mmoles), N, N-dimetilanilina (15.5 ml), y POCI3 (125 ml) se agitó a 25X durante 4 días. El exceso de POCI3 se evaporó y el residuo se vació en NaHC03 acuoso saturado (600 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x200 ml), los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 8:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla pálida (9.41 g, 71 %). CL-EM: 337 [M+].

EJEMPLO PREPARATIVO X-40-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-30-C (8.00 g, 23.8 mmoles), NH3 2.0 M en 2-propanol (50 ml), y NH OH acuoso conc. (5 ml) se agitó en un recipiente de presión cerrado a 70X durante 28 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (7.40 g, 98%). CL-EM: 318 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-50-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-40-C (2.00 g, 6.30 mmoles), SEMCl (3.69 g, 22.10 mmoles), y diisopropiletilamina (5.70 g, 44.20 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano seco (20 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 2 hr. La mezcla después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (100 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x30 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 15:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un aceite ligeramente amarillo (2.76 g, 76%).

EJEMPLO PREPARATIVO X-60-C Una solución de N-yodosuccinimida (0.90 g, 4.00 mmoles) en CH3CN anhidro (10 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 50-C (2.50 g, 4.33 mmoles) en CH3CN anhidro (10 ml). La mezcla se agitó durante 1 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 40:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (2.57 g, 92%).

EJEMPLO PREPARATIVO X-61-C Esencialmente, por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-60-C, sólo que sustituyendo NBS por NIS, se preparó el compuesto anterior.

EJEMPLO PREPARATIVO X-70-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-60-C (1.50 g, 2.13 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametíl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pírazolo (0.89 g, 4.26 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0.21 mmoles), y K3PO4 (1.81 g, 8.52 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (30 ml) y H2O (6 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 3 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (1.13 g, 81%).

EJEMPLO PREPARATIVO X-80-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-70-C (1.00 g) y HCl 3N acuoso (20 ml) en EtOH (20 ml) se agitó a 60X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, se añadieron Na2C03 (2.0 g) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (20 ml) al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 6:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (405 mg, 90%). CL-EM: 298 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-90-C Boc2O (441 mg, 2.02 mmoles) se añadió a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo X-80-C (500 mg, 1.68 mmoles) y trietilamina (2.0 ml) en CH2CI2 anhidro (10 ml). La mezcla se agitó a 25X durante 18 hr, después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (60 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x10 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (670 mg, 100%). CL-EM: 398 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-100-C Una solución de Br2 (191 mg, 1.19 mmoles) en CH2CI2 seco (4 ml) se añadió gota a gota a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo X-90-C (500 mg, 1.26 mmoles) en ter-BuNH2 (10 ml) y CH2CI2 (5 ml). La mezcla se agitó a 25X durante 20 hr, los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1 :1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (415 mg, 73%). CL-EM: 476 [M+].

EJEMPLO PREPARATIVO X-110-C A un aducto 3-yodo en solución (0.40 g, 0.57 mmoles) del ejemplo preparativo X-60-C en una mezcla de DME/H20 (15 ml/3 ml) a t.a. se añadió ácido 4-hidroximetilfenilborónico (0.17 g, 1.14 mmoles), Na2CO3 (0.18 g, 1.70 mmoles), y PdCI2(dppf) (46 mg, 0.057 mmoles). La mezcla se desgasificó bajo vacío 6 x y se llenó con N2 y se calentó a 95X. La mezcla se agitó durante 5 hr, se enfrió a t.a., y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se dividió entre CH2CI2 (10 ml) y agua (3 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 3:1 de hexanos/EtOAc como eluyente para dar (0.38 g, 96% de rendimiento) como un semisólido amarillo. CL-EM: = 684.4 [M+H] 98% de pureza.

EJEMPLOS PREPARATIVOS X-120-C a X-210-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-110-C pero utilizando el ácido borónico/boronatos (como se indicó) en el cuadro X-10-C y aminas comercíalmente disponibles, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos).

CUADRO X-10-C EJEMPLO PREPARATIVO X-220-C A un tubo de presión cargado con 3-bromo-5,7-dicloropirazolo[1 ,5-a]pirimidina (3 g, 0.11 moles) y una barra de agitación se añadió NH4OH conc. (-90 ml) a t.a. El tubo se tapó, se calentó a 85X, y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se recogió en agua (70 ml) y se filtró. El ppt se lavó secuencialmente con agua (1 x 50 ml) y Et20 (1 x 50 ml). El producto crudo se colocó bajo alto vacío para dar 2.4 g (88% de rendimiento) de un sólido amarillo. CL-EM: 249.1 [M+H]; 97% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-230-C A una mezcla de aducto 7-amino (1.0 g, 4.0 mmoles) del ejemplo preparativo X-220-C en DCE (8 ml) a t.a. se añadió DIPEA (4.9 ml, 28.2 mmoles) seguido por SEMCl (2.2 ml, 12.1 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 90X y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y NaHC03 ac. sat. (35 ml) se añadió seguido por dilución con CH2CI2 (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2( 3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 7:1 de hexanos/EtOAc para dar 2.0 g (97% de rendimiento) de un aceite amarillo.

EJEMPLO PREPARATIVO X-240-C A una mezcla de aducto 5-cloro (0.50 g, 0.98 mmoles) del ejemplo preparativo X-230-C en NMP (3 ml) a t.a. se añadió (S)-3-(Boc-amino)pirrolidina (0.28 g, 1.5 mmoles) seguido por NaHC03 (0.19 g, 2.2 mmoles). (12.1 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 130X y se agitó. durante 12 hr. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se purificó por CCD preparativa usando placas 8 x 1000 µM con una mezcla 40:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 0.51 g (79% de rendimiento) de un sólido amarillo claro. CL-EM: 659.4 [M+H]; 94% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-250-C BocH Por el mismo método usado en el ejemplo preparativo X-110-C, el derivado 3-bromo (0.42 g, 0.64 mmoles) del ejemplo preparativo 240-C se trató con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazolo (0.27 g, 1.28 mmoles) para dar 0.10 g (24% de rendimiento) de un semisólido blanco. CL-EM: 659.0 [M+H]; 95% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-260-C A una solución de aducto 3-Br (0.45 g, 0.69 mmoles) del ejemplo preparativo X-61 -C en CH3CN (4 ml) a t.a. se añadió 4-tributilestaniltiazol (0.51 g, 1.37 mmoles) seguido por PdCI2(PPh3)2 (48 mg, 0.069 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó bajo vacio y se llenó con N2 seis veces. La mezcla se equipo con un condensador y se calentó a 80X. La mezcla se agitó durante 12 hr, se enfrió a t.a., y se diluyó con EtOAc (10 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite que se lavó con CH2CI2 (1 x 5 ml) y MeOH (1 x 5ml). El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacio. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 40:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 0.28 g (61 % de rendimiento) como un aceite anaranjado. CL-EM: = 661.4 [M+H] 71 % de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-270-C A una solución de 2-isobutiltiazol (5.0 ml, 35.4 mmoles) en THF (100 ml) a -78X se añadió una solución 2 M de LDA (21.0 ml, 42.2 mmoles) gota a gota durante 10 min. Después de 1 hr a esta temperatura, Bu3SnCI (11.5 ml, 42.4 mmoles) se añadió gota a gota. La mezcla se dejó calentar gradualmente a t.a. durante aproximadamente 3 hr, después de lo cual la mezcla se extinguió con NH4CI ac. sat. (15 ml) y se diluyó con Et2O (70 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O (2 x 70 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto deseado como un aceite anaranjado/café. EM: = 430.4 El material se recogió en crudo para la siguiente transformación sin purificación.

EJEMPLO PREPARATIVO X-280-C Utilizando el procedimiento del ejemplo preparativo X-260-C, el aducto 3-Br (0.40 g, 0.61 mmoles) del ejemplo preparativo X-61-C se trató con el tributilestaniltiazol (0.52 g, 1.22 mmoles) del ejemplo preparativo X-17 para dar 0.34 g (77% de rendimiento) de un aceite anaranjado/café. CL-EM: = 717.4 [M+H] 62% de pureza.

EJEMPLO X-10-C A una solución de aducto (0.25 g, 0.37 mmoles) del ejemplo preparativo X-110-C en EtOH (3 ml) a t.a. se añadió HCl 3M (3 ml). La solución resultante se calentó a 60X y se agitó durante 5 hr (hasta completarse por CCD). La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se recogió en NH3 7M en MeOH (3 ml) y se agitó durante 3 hr. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 10:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar (20 mg, 17% de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL-EM: = 324.2 [M+H] 99% de pureza.

EJEMPLOS X20-C-X130-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo X-10-C, los ejemplos preparativos indicados en la columna 2 del cuadro X-20-C se convirtieron a los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos mostrados en la columna 3 del cuadro X-20-C.

CUADRO X-20-C EJEMPLO X-140-C A una solución de aducto (0.28 g, 0.41 mmoles) del ejemplo preparativo X-170-C en agua (4 ml) a t.a. se añadió TFA (4 ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante 4 hr (hasta completarse por CCD) y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se recogió en NH3 7M en MeOH (3 ml) y se agitó durante 3 hr. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 10:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar (60 mg, 46% de rendimiento) como un sólido amarillo, pf 167-169X; CL-EM: = 319.2 [M+H] 99% de pureza.

EJEMPLOS X150-C -X160-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo X-140-C, los compuestos en la columna 2 del cuadro 30-C se convirtieron a los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirímidina sustituidos (columna 3) encontrados en el cuadro X-30-C.

CUADRO X-30-C EJEMPLO PREPARATIVO X-290-C Una solución de NBS (4.03 g, 22.7 mmoles) en CH3CN anhidro (40 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo X-30-C (7.63 g, 22.7 mmoles) en CH3CN anhidro (60 ml) y CH2CI2 (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una espuma sólida amarilla clara (9.20 g, 97%).

EJEMPLO PREPARATIVO X-300-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-290-C, la reacción del aducto 7-Cl del ejemplo preparativo X-30-C con N-yodosuccinimida dio el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO X-310-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-290-C (8.00 g, 19.3 mmoles) y MeONa (2.16 g, 40.0 mmoles) en MeOH anhidro (100 ml) se agitó durante 20 hr. Después, se añadió CH2CI2 (200 ml), la mezcla se filtró a través de Celite, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (7.75 g, 98%).

EJEMPLO PREPARATIVO X-320-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-310-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo preparativo X-300-C, se preparó el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO X-330-C A una solución de aducto 3-Br (0.25 g, 0.61 mmoles) del ejemplo preparativo X-310-C en CH3CN (3 ml) a t.a. se añadió 5-tributilestaniltiazol (0.46 g, 1.22 mmoles) seguido por PdCI2(PPh3)2 (43 mg, 0.069 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó bajo vacío de aspiración y se llenó con N2 seis veces. La mezcla se equipo con un condensador y se calentó a 80X. La mezcla se agitó durante 12 hr, se enfrió a t.a., y se diluyó con EtOAc (10 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite que se lavó con EtOAc (3 x 5 ml), CH2CI2 (1 x 5 ml) y MeOH (1 x 5 ml). El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 0.19 g (75% de rendimiento) como un semisólido amarillo. CL-EM: = 416.2 [M+H] 66% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-340-C A una solución de aducto 3-1 (0.40 g, 0.87 mmoles) del ejemplo preparativo X-320-C en dioxano (3 ml) a t.a. se añadió 2-tributilestaníltiazol (0.40 g, 1.09 mmoles) seguido por Pd(PPh3)4 (63 mg, 0.055 mmoles). La mezcla se equipo con un condensador y se calentó a 90X y se agitó a esta temperatura durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 0.16 g (45% de rendimiento) como un semisólído amarillo. CL-EM: = 411.2 [M+H] 84% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-350-C A un tubo de presión cargado con aducto 7-r?etoxi (0.18 g, 0.45 mmoles) del ejemplo preparativo X-330-C y una barra de agitación se añadió NH3 7M en MeOH (5 ml). El tubo se tapó, se calentó a 80X, y se agitó durante 72 hr. La mezcla se enfrió a t.a., se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo alto vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 20:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar 120 mg (66% de rendimiento) como un semisólido amarillo-sólido blanquecino. EM = 401.2 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-360-C En una manera análoga como se describe en el ejemplo preparativo X-350-C, el aducto 7-metoxi (0.16 g, 0.39 mmoles) del ejemplo preparativo X-340-C se convirtió a 52 mg (34% de rendimiento) del compuesto del título. CL-EM: = 396.2 [M+H] 74% de pureza.

EJEMPLO X-170-C A una mezcla de aducto Boc (0.12 g, 0.30 mmoles) del ejemplo preparativo X-350-C en CH2CI2 (2 ml) a t.a. se añadió TFA (0.4 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 12 hr, se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo alto vacío para remover trazas de compuestos volátiles. El semisólido resultante se disolvió en NH3 7M en MeOH (5 ml), se agitó durante 4 hr, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar 67 mg (75% de rendimiento) de un sólido blanco, pf 162-165X; EM = 301.2 [M+H].

EJEMPLO X-180-C A una mezcla de aducto piperidina (41 mg, 0.12 mmoles) del ejemplo X-170-C en CH3CN (2 ml) a t.a. se añadió NBS (22 mg, 0.12 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante a OX durante 2 hr y t.a. durante 1 hr. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío para remover trazas de compuestos volátiles. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 12:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7 ) como eluyente para dar 27 mg (54% de rendimiento) de un sólido color canela claro, pf 109-1 12X; EM = 418.2 [M+H]; 85% de pureza.

EJEMPLOS X190-C -X220-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo X-180-C utilizando los compuestos en la columna 2 del cuadro X-40-C, se prepararon los aductos de 6-Br pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos en la columna 3 del cuadro X-40-C.

CUADRO X-40-C EJEMPLO PREPARATIVO X-360-C En una manera análoga como se describe en el ejemplo X-180-C, el aducto 7-amino (40 mg, 0.10 mmoles) del ejemplo preparativo X-360-C se convirtió a 40 mg (83% de rendimiento) del compuesto anterior. CL-EM: = 476.3 [M+H] 98% de pureza.

EJEMPLO X-230-C En una manera análoga como se describe en el ejemplo X-170-C, el aducto 7-amino (20 mg, 0.10 mmoles) del ejemplo preparativo X-360-C se convirtió a 15 mg (94% de rendimiento) de un sólido amarillo pálido, pf 144-146X; CL-EM: = 374.1 [M+H] 90% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-370-C A una solución de aducto 3-H (0.50 g, 0.87 mmoles) del ejemplo preparativo X-50-C en DMF (5.4 ml) a 0X se añadió POCI3 (0.13 ml, 1.39 mmoles) gota a gota. La solución resultante se agitó a t.a. durante 12 hr y después se volvió a enfriar a 0X. Cuidadosamente se añadieron NaOH 1 N (5 ml) y CH2CI2 (10 ml), las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla de 2:1 de hexanos/EtOAc para dar 90 mg (17% de rendimiento) de un semisólido amarillo claro. EM = 606.3 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-380-C A una solución de aducto 3-formilo (90 mg, 0.15 mmoles) del ejemplo preparativo X-370-C en MeOH (1.5 ml) a t.a. se añadió Tos-Mic (29 mg, 0.15 mmoles) y K2CO3 (21 mg, 0.15 mmoles). La mezcla se añadió con un condensador y se calentó a reflujo. Después de 4 hr, la mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El semisólido resultante se dividió entre CH2CI2 (3 ml) y agua (1 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera ( x 5 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 40:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) para dar 67 mg (69% de rendimiento) de un sólido anaranjado/café. CL-EM = 606.3 [M+H] 93% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-390-C A un matraz de fondo redondo cargado con aducto 3-1 (0.25 g, 0.35 mmoles) del ejemplo preparativo X-60-C, KCN (26 mg, 0.40 mmoles), Cul (20 mg, 0.035 mmoles), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.035 mmoles) y barra de agitación, se añadió THF desgasificado (9 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 hr (hasta completarse por CCD). La mezcla se enfrió a t.a. y se diluyó con EtOAc (5 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite que se lavó subsecuentemente con EtOAc (2 x 5 ml). El filtrado resultante se lavó secuencialmente con agua (2 x 2 ml) y salmuera (2 x 2 ml). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 50:1 de CH2CI2/MeOH para dar 169 mg (80% de rendimiento) de un semisólido amarillo claro. CL-EM = 606.3 [M+H]; 94% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-400-C A una solución de aducto 3-CN (0.15 g, 0.25 mmoles) del ejemplo preparativo X-390-C se añadió NaHC?3 (84 mg, 1.0 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (35 mg, 0.50 mmoles). La mezcla se añadió con un condensador y se calentó a reflujo y se agitó durante 12 hr a esta temperatura. La mezcla se enfrió a t.a. y se filtró a través de un embudo de vidrio concrecionado con medio. El ppt resultante se lavó con MeOH (2 5 ml) y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para dar 155 mg (97% de rendimiento) de un sólido amarillo. CL-EM = 636.3 [M+H]; 80% de pureza. Este material se llevó sin purificación adicional.

EJEMPLO PREPARATIVO X-410-C Una solución de aducto amidooxima (0.17 g, 0.25 mmoles) del ejemplo preparativo X-400-C en ortoformiato de trietilo (3 ml) se calentó a 80X durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a. después de lo cual se añadió PPTS (94 mg, 0.38 mmoles) y la mezcla se volvió a calentar a 80X y se agitó durante 4 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 50:1 de CH2CI2/MeOH para dar 110 mg (68% de rendimiento) de un semisólido amarillo claro. CL-EM = 646.4 [M+H]; 65% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-420-C A una mezcla de derivado de Boc (3.0 g, 7.3 mmoles) del ejemplo preparativo X-310-C en DME/H20 (16 ml/4 ml) se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)-1/-/-pirazolo (2.8 g, 13.5 mmoles) y Na2C03 (3.9 g, 36.4 mmoles). N2 se hizo burbujear a través de la solución durante 20 min con agitación después de lo cual se añadió PdCI2(PPh3)2 (0.39 g, 0.47 mmoles). La mezcla se calentó a 110X y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a., se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 30:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 1.57 g (52% de rendimiento) como un sólido anaranjado/café.

CL-EM: = 413.2 [M+H] 97% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO 420-C En una manera análoga como se describe en el ejemplo preparativo X-350-C, el aducto 7-metoxi o (2.0 g, 4.8 mmoles) del ejemplo preparativo X-420-C se convirtió a 600 mg (32% de rendimiento) del compuesto del título. CL-EM: = 398.2 [M+H]; 93% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-430-C A una solución de aducto Boc (0.60 g, 1.51 mmoles) del ejemplo preparativo X-420-C en CH2CI2 (10 ml) a t.a. se añadió DMAP (0.21 g, 1.7 mmoles) seguido por BoC2O (0.36 g, 1.7 mmoles). La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 12 hr. La mezcla se lavó con agua (2 x 3 ml) y salmuera (2 x 3 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por CCD preparativa usando placas 6 x 1000 mM con 20:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7N) como eluyente para dar 0.35 g (47% de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL-EM: = 498.3 [M+H]; 99% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-440-C A una solución de aducto Boc (0.10 g, 0.20 mmoles) del ejemplo preparativo X-430-C en CH3CN (3 ml) a t.a. se añadió K2C03 (55 mg, 0.40 mmoles) seguido por Etl (24 µl, 0.31 mmoles). La mezcla se agitó a t.a. durante 12 hr y se filtró a través de un embudo de vidrio concrecionado. El ppt se lavó con CH3CN (10 ml) y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por CCD preparativa usando placas 2 x 1000 mM con 1 :2 de hexanos/EtOAc como eluyente para dar 70 mg (67% de rendimiento) como un sólido blanquecino. CL-EM: = 526.3 [M+H]; >85% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-450-C Utilizando el procedimiento en el ejemplo preparativo X-440-C, el aducto Boc (0.12 g, 0.24 mmoles) del ejemplo preparativo 430-C se trató con yoduro de ciclopentilmetílo (0.11 g, 0.48 mmoles) para dar 50 mg (40% de rendimiento) del compuesto del título. CL-EM: = 580.3 [M+H]; 89% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-460-C Utilizando el procedimiento en el ejemplo preparativo X-440-C, el aducto Boc (0.10 g, 0.20 mmoles) del ejemplo preparativo X-430-C se trató con 2-yodopropano (30 µl, 0.30 mmoles) para dar 75 mg (32% de rendimiento) del compuesto del título. CL-EM: = 540.3 [M+H]; 23% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-470-C 3-Amino-4-bromopirazolo (5 g, 30.9 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencilo (21 g, 134 mmoles, 4.3 equiv.) se combinaron en DMF anhidro (25 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 6.25 g, 156 mmoles, 5 equiv.) en DMF anhidro (50 ml). La suspensión resultante se agitó 2 días a temperatura ambiente. Se añadió agua (300 ml) lentamente y la mezcla resultante se extrajo con éter (4 x 350 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se alavron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% a 20% de acetato de etilo-hexanos. El producto, un sólido blanco, se obtuvo como una mezcla 60:40 del producto 1-bencilado-1 H y el producto 2-bencilado-2H (total 14.96 g, 93% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-480-C El compuesto del ejemplo preparativo X-470-C (10 g, 19.15 mmoles) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1/-/-pirazolo (11.95 g, 57.42 mmoles, 3.0 equiv.) se combinaron en 120 ml dimetoxietano. Se añadió solución de carbonato de sodio 2M (30 ml, 60 mmoles, 3.1 equiv.) seguido por tetrakis(trifenilfosfin) paladio(O) (2.36 g, 2.04 mmoles, 0.11 equiv.). La mezcla se agitó 16 horas a 90X. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron agua (200 ml) y salmuera (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 33% a 66% de acetato de etilo-hexanos. El producto 1-bencilado-1H (Rf = 0.27 en 66% de acetato de etílo-hexanos) se eluyó primero, seguido por el producto 2-bencilado-2H (Rf = 0.19 en 66% de acetato de etilo-hexanos). El producto se obtuvo como un sólido amarillo (total 5.60 g, 56% de rendimiento) con una relación isomérica de 62:38.

EJEMPLO PREPARATIVO X-490-C El compuesto del ejemplo preparativo X-80-C (4.3 g, 8.22 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (70 ml) y se agitó 17 horas a reflujo. Después de enfriamiento, el ácido trifluoroacético se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50 ml) y solución de hidróxido de sodio acuosa 4N (25 ml, 100 mmoles, 12 equiv.). La mezcla se agitó 4 horas a 70°C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en salmuera (100 ml) y agua (40 ml). Esta mezcla se extrajo con 20% de isopropanol en acetato de etilo (8 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 10% de metanol en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 10% de metanol-diclorometano seguido por 10% de amoniaco 7N en metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido de color canela a café (1.03 g, 77% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-490-C A una solución de aminopirazolo (0.74 g, 4.5 mmoles) del ejemplo preparativo X-490-C en tolueno (40 ml) en un tubo de presión a t.a. se añadió ß-cetoéster (1.5 g, 5.0 mmoles) del ejemplo preparativo X-10-C. El tubo de presión se tapó y se calentó a 110X y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El material se recogió en crudo para la siguiente transformación. CL-EM: = 399.2 [M+H]; 70% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-500-C A una solución de aducto 7-hidroxilo (1.84 g, 4.5 mmoles) del ejemplo preparativo X-490-C en POCI3 (13 ml, 0.14 moles) a t.a. se añadió ?/,?/-dimetilanilina (2 ml, 15.8 mmoles). La solución resultante se agitó a t.a. durante 12 hr (hasta completarse por CCD) y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se enfrió a OX y se trató con CH2CI2 (50 ml) y NaHC03 ac. sat. (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 1 :1 de hexanos/CH2CI2 como eluyente para dar 1.4 g (96% de rendimiento) de un semisólido café. CL-EM: = 317.2 [M+H]; 95% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-510-C A una solución de aducto 7-cloro (30 mg, 0.072 mmoles) del ejemplo preparativo X-500-C en dioxano (1 ml) se añadió DIPEA (25 µl, 0.14 mmoles) seguido por ciclohexílamina (13 µl, 0.11 mmoles). La mezcla se calentó a 90X y se agitó durante 3 hr (hasta completarse por CCD). La mezcla se enfrió a t.a., se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 20:1 de CH2CI2/MeOH para dar 24 mg (69% de rendimiento) de un semisólido anaranjado. EM = 480.3 [M+H].

EJEMPLOS PREPARATIVOS X520-C -X560-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-510-C pero utilizando las aminas en la columna 2 del cuadro X-50-C, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos en la columna 3 del cuadro X-50-C.

CUADRO X-50-C EJEMPLO PREPARATIVO X-570-C A una solución de aducto 7-metoxi (0.10 g, 0.24 mmoles) del ejemplo preparativo X-420-C en dioxano (1 ml) se añadió bencilamina (0.13 ml, 1.2 mmoles). La mezcla se calentó a 90X y se agitó durante 72 hr (hasta completarse por CCD). La mezcla se enfrió a t.a., se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 20:1 de CH2CI2/MeOH para dar 25 mg (21 % de rendimiento) de un semisólido anaranjado. CL-EM = 488.3 [M+H]; 65% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-580-C A una solución de etanolamina (26 µl, 0.44 mmoles) en DMSO seco (2 ml) a t.a. se añadió 60% de NaH en aceite (17 mg, 0.44 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a t.a. después de lo cual el aducto 7-metoxi (0.09 g, 0.22 mmoles) del ejemplo preparativo X-420-C se añadió en una sola porción. La mezcla se agitó durante 72 hr a t.a. y se extinguió con NH4CI ac. sat. (1 ml). La mezcla se extrajo con una mezcla de 10% de IPA/CH2CI2 (3 x 5 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 3 ml), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 20:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) para dar 120 mg (81% de rendimiento) de un semisólido anaranjado. CL-EM = 442.2 [M+H]; 85% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-590-C A una solución de aducto Boc (25 mg, 0.054 mmoles) del ejemplo preparativo X-540-C en CH2CI2 (5 ml) a t.a. se añadió f-BuNH2 (0.17 ml, 1.60 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min después de lo cual se añadió gota a gota Br2 (2.5 ml, 0.048 mmoles) y la reacción se agitó durante 10 min (hasta completarse por CCD). La mezcla se concentró a sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa usando placas 2 x 1000 mM con una mezcla 99:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar 27 mg (92% de rendimiento) de un semisólido anaranjado. CL-EM = 545.3 [M+H], 86% de pureza.

EJEMPLOS PREPARATIVOS X600-C -X620-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo 590-C pero utilizando los precursores Boc correspondientes en la columna 2 del cuadro X-60-C, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos en la columna 3 del cuadro X-60-C.

CUADRO X-60-C EJEMPLO X-240-C A una mezcla de aducto Boc (23 mg, 0.048 mmoles) del ejemplo preparativo X-520-C en CH2CI2 (1 ml) a t.a. se añadió TFA (0.25 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 2 hr, se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo alto vacío para remover trazas de compuestos volátles. El semisólido resultante se disolvió en NH3 7M en MeOH (5 ml), se agitó durante 4 hr, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar 14 mg (77% de rendimiento) de un sólido amarillo pálido, pf 131-133X; EM = 380.2 [M+H].

EJEMPLOS X250-C -X370-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo X-240-C utilizando los precursores Boc indicados en la columna 2 del cuadro X-70-C, se prepararon los aductos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos en la columna 3 del cuadro X-70-C.

CUADRO X-70-C EJEMPLO X-380-C A una mezcla de aducto etilo (65 mg, 0.20 mmoles) del ejemplo 24 en CH3CN (3 ml) a t.a. se añadió NBS (32 mg, 0.18 mmoles) en una sola porción. La mezcla resultante se agitó durante 1 hr, se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo alto vacío para remover trazas de compuestos volátles. El material crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas 2 x 1000 µM) usando una mezcla 10:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar 3 mg (3% de rendimiento) de un sólido amarillo-café. CL-EM = 484.3 [M+H]; >80% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO X-700-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-60-C (1.50 g, 2.13 mmoles), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pírazolo (0.89 g, 4.26 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0.21 mmoles), y K3PO4 (1.81 g, 8.52 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (30 ml) y H2O (6 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 3 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (1.13 g, 81 %).

EJEMPLO PREPARATIVO X-710-C Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (0.50 g, 2.58 mmoles), 2-(bromometil)benzonitrilo (0.63 g, 3.21 mmoles), y K2CO3 (1.06 g, 7.68 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 72 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (0.75 g, 94%). CL-EM: 310 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X720-C-X770-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo preparativo X-710-C, sólo que usando diferentes agentes alquilantes dados en la columna 1 , se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-100-C. CUADRO X-100-C EJEMPLO X-400-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-700-C (1.00 g) y HCl 3N acuoso (20 ml) en EtOH (20 ml) se agitó a 60X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, Na2C03 (2.0 g) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (20 ml) se añadieron al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 6:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (405 mg, 90%). CL-EM: 298 [M+H].

EJEMPLOS X410-C-X530-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo preparativo X-700-C y el ejemplo 400-C, sólo que usando diferentes reactivos de boro dados en la columna 1 para los acoplamientos de Suzuki con el intermediario del ejemplo preparativo X-60-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-110-C.

CUADRO X-110-C EJEMPLO PREPARATIVO X-770-C Una mezcla del producto del ejemplo X-400-C (0.30 g, 1.00 mmoles) y (ter-butildimetilsililoxi)acetaldehído (0.17 g, 1.00 mmol) en CH2CI2 (5 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a 25X durante 18 hr. Después se añadió NaBH(OAc)3 (0.36 g, 1.7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hr. Los solventes se evaporaron y la mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido ceroso (60 mg, 13%). CL-EM: 456 [M+].

EJEMPLO X-540-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo X-400-C, empezando a partir de compuesto del ejemplo preparativo X-770-C, se preparó el compuesto del título. Sólido ceroso. CL-EM: 342 [M+H].

EJEMPLO X-550-C Una solución de N-yodosuccinimida (33 mg, 0.15 mmoles) en CH3CN anhidro (2 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo 400-C (50 mg, 0.17 mmoles) en CH3CN anhidro<(3 ml) y CH2CI2 (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 15:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (52 mg, 83%). CL-EM: 424 [M+H]. Pf = 99-101 X.

EJEMPLO PREPARATIVO X-780-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-60-C (703 mg, 1.00 mmoles), el boronato (299 mg, 1.30 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (82 mg, 0.10 mmoles), y K3P0 (848 mg, 4.00 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (20 ml) y H20 (4 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 3 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (430 mg, 63%). CL-EM: 680 [M+H].

EJEMPLO X-560-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-780-C (200 mg) y TFA (5 ml) en H20 (5 ml) se agitó a 25X durante 1.5 hr. Los solventes se evaporaron, Na2C03 (1.0 g) y mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (3 ml) se añadió al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 6:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (70 mg, 75%). Pf = 270-272X. CL-EM: 320 [M+H].

EJEMPLO X-570-C Una solución de NBS (32 mg, 0.18 mmoles) en CH3CN anhidro (3 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo 560-C (65 mg, 0.20 mmoles) en CH3CN anhidro (3 ml) y MeOH (9 ml). La mezcla se agitó durante 24 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 8:1 de CH2CI2/NH3 7Ñ en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (27 mg, 38%). Pf = 200-203X. CL-EM: 399 [M+H].

EJEMPLO X-580-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo preparativo X-570-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo 410-C, se preparó el compuesto anterior. Sólido amarillo pálido. Pf = 64-67X.

CL-EM: 363 [M+H].

EJEMPLO X-590-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo X-570-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo 420-C, se preparó el compuesto anterior. Sólido blanco. Pf = 66-69°C. CL-EM: 406 [M+].

EJEMPLOS X590-C - X630-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo X-570-C, empezando a partir de los compuestos en la columna 1 del cuadro X-120C, se prepararon los compuestos en la columna 2 del cuadro X-120C.

CUADRO X-120-C EJEMPLO PREPARATIVO X-790-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-60-C (1.50 g, 2.13 mmoles), el boronato de formilfurano (0.732 g, 3.30 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (171 mg, 0.21 mmoles), y K3P04 (1.81 g, 8.52 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (30 ml) y H20 (6 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 3 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 4:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (890 mg, 62%). CL-EM: 672 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-800-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-790-C (440 mg, 0.65 mmoles), NH2OH.HCI (50 mg, 0.72 mmoles), y trietilamina (1.0 ml) en 1 ,2-dicloroetano (3 ml) y MeOH (3 ml) se agitó en un matraz cerrado a 25X durante 1 hr. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 3:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (310 mg, 69%). CL-EM: 687 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-810-C Anhídrido trifluoroacético (92 mg, 0.44 mmoles) se añadió a OX bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo X-800-C (300 mg, 0.44 mmoles) en CH2CI2 anhidro (5 ml) y trietilamina (0.5 ml). La mezcla se agitó durante 1.5 hr, después se vació en solución de NaHCO3 acuosa saturada (50 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x10 ml), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 7:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (192 mg, 65%). CL-EM: 669 [M+H].

EJEMPLO X-640-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo preparativo X-780-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo preparativo 810-C, se preparó el compuesto anterior. Sólido blanco. Pf = 188-191 X. CL-EM: 309 [M+H].

EJEMPLO X-650-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo X-570-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo 640-C, se preparó el compuesto anterior. Sólido blanco. CL-EM: 387 [M+H].

EJEMPLO X-660-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo X-570-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo X-640-C y usando N-clorosuccinimida en lugar de N-bromosuccinimida, se preparó el compuesto anterior. Sólido blanco. CL-EM: 343 [M+H].

EJEMPLO X-670-C Esencialmente mediante los mismos procedimientos expuestos en el ejemplo preparativo X-560-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo preparativo X-800-C, se preparó el compuesto anterior. Sólido blanco. CL-EM: 327 [M+H].

EJEMPLO X-680-C Una solución de LiAIH (1.0 M, 1.5 ml, 1.5 mmoles) en THF se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo X-520-C (70 mg, 0.16 mmoles) en THF anhidro (5 ml). La mezcla se agitó durante 24 hr, y después se añadió MeOH (0.5 ml). Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (22 mg, 35%). CL-EM: 404 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-820-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-40-C (1.00 g, 3.15 mmoles), Boc20 (0.757 g, 3.47 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.040 g, 0.33 mmoles) y TEA (2.0 ml) en CH2CI2 seco (20 ml) se agitó bajo N2 durante 2 hr. La mezcla después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (100 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x30 ml), se secó sobre Na2S0 , y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (0.94 g, 71%). CL-EM: 418 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-830-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-820-C (460 mg, 1.10 mmoles), SEMCl (276 mg, 1.65 mmoles), y diisopropiletilamina (426 mg, 3.30 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano seco (5 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 2 hr. La mezcla después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (50 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x10 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera ligeramente amarilla (500 mg, 83%). CL-EM: 548 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-840-C Una solución de NBS (71 mg, 0.40 mmoles) en CH3CN anhidro (2 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo X-830-C (240 mg, 0.44 mmoles) en CH3CN anhidro (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 5:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido ceroso incoloro (231 mg, 92%). CL-EM: 628 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-850-C Una mezcla de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1 H-pirazol-4-il)-1 ,3,2-dioxaborolano (5.48 g), SEMCl (5.2 ml), y K2C03 (5.85 g) en NMP (50 ml) se agitó bajo N2 durante 1 hr. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se enjuagó con H20, salmuera, y se secó sobre Na2S04. La mezcla se filtró, los solventes se evaporaron y el residuo se usó directamente en el siguiente paso.

EJEMPLO PREPARATIVO X-860-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-850-C (774 mg, 1.23 mmoles), el boronato del ejemplo preparativo X-1650 (520 mg, 1.60 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (100 mg, 0.123 mmoles), y K3PO4 (1.04 g, 4.92 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (18 ml) y H2O (6 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 5 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 4:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla (528 mg, 58%). CL-EM: 744 [M+H].

EJEMPLO X-690-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo X-860-C (520 mg) y HCl 3N acuoso (6 ml) en EtOH (12 ml) se agitó a 60X durante 1.5 hr.

Los solventes se evaporaron, NaHC03 (1.0 g) y mezcla de 6: 1 de CH2CI2/MeOH (10 ml) se añadieron al residuo y la mezcla se agitó bajo N2 durante 15 min. Después se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (60 mg, 30%). CL-EM: 284 [M+H].

EJEMPLOS X700-C y X710-C El producto racémico del ejemplo preparativo X-690-C se separó en una columna Chiralcel AD semipreparativa. La cromatografía con fase móvil 80:20 de hexano/2-propanol con 0.2% de dietílamina dio dos isómeros: Ejemplo 700-C: elución rápida (isómero 1): sólido blanco; CLEM: 284 [M+H] Ejemplo 710-C: elución lenta (isómero 2): sólido blanco; CL-EM: 284 [M+H].

EJEMPLO X-720-C Una solución de NBS (3.7 mg, 0.021 mmoles) en CH3CN anhidro (0.2 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del isómero 2 del ejemplo 710-C (7 mg, 0.024 mmoles) en MeOH anhidro (2 ml). La mezcla se agitó durante 18 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa sobre gel de sílice con 7:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (3.5 mg, 46%). CL-EM: 362 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO X-800-C Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1.57 g, 39.3 mmoles, 3.04 equiv.) se suspendió en éter etílico anhidro (60 ml) y se enfrió a 0X. A esta suspensión se añadió formiato de etilo (1.55 ml, 19.19 mmoles, 1.48 equiv.) y etanol (1.50 ml, 25.72 mmoles, 1.99 equiv.), seguido por clorhidrato de 4-piridilacetonitrilo sólido (2.00 g, 12.95 mmoles) en pequeñas porciones durante varios minutos. La suspensión después se agitó 16 horas, calentando a temperatura ambiente. Se añadió etanol (3 ml) para extinguir la reacción, y la suspensión resultante se filtró y se lavó con éter etílico. Después de secado bajo vacío, se obtuvo un sólido rosa claro (2.7211 g). Este sólido se suspendió en etanol (30 ml) y se añadió ácido acético (3 ml) e hidrazina monohidratada (2.0 ml, 41.23 mmoles, 3.18 equiv.). La mezcla después se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, la mezcla heterogénea se concentró bajo presión reducida y el sólido crudo se suspendió en 6.5% de metanol-diclorometano, se cargó en una columna de cromatografía de gel de sílice y se purificó usando 6.5% a 20% de metanol-diclorometano. Se obtuvo un sólido oleoso anaranjado (0.645 g, 31 % de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-810-C Anhídrido piridin-2,3-dicarboxílico (24 g, 161 mmoles) se suspendió en piridina anhidra (20 ml) y rer-butanol (30 ml) y se agitó a 40X durante 16 horas. Después de enfriamiento, la suspensión se concentró bajo presión reducida a 50X durante por lo menos 30 minutos, y después se secó bajo vacío durante 3 horas. El intermediario crudo (53 g), que incluía piridina (21 % en peso) y rer-butanol (8% en peso), se disolvió en metanol (300 ml) y diclorometano (100 ml) y se trató con trimetilsilildiazometano (solución 2M en hexanos, 165 ml, 330 mmoles, 2.05 equiv.). La solución anaranjada resultante se agitó 16 horas a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida (50X), y el producto crudo se disolvió en diclorometano (120 ml) y se purificó en una columna de cromatografía Isco Redisep 330g eluyendo con 75% de acetato de etilo-hexanos. El producto, un aceite café (21.3 g, 56% de rendimiento), consistió de 80% de 3-metil piridín-2,3-dicarboxilato de 2-ter-butilo y 20% de 2-metil piridin-2,3-dicarboxilato de 3-ter-butilo.

EJEMPLO PREPARATIVO X-820-C Acido 4-(metoxicarbonil)piridin-2-carboxilico (24.63 g, 136 mmoles) se suspendió en ter-butanol (250 ml) y piridina (75 ml) y se enfrió en un baño de hielo-agua. Cloruro de 4-toluensulfonilo (62.11 g, 326 mmoles, 2.39 equiv.) se añadió en una porción y la mezcla se agitó 30 minutos en el baño de hielo-agua, después 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla después se vació lentamente en una mezcla agitada de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 L) y éter etílico (500 ml). La mezcla de dos fases resultante después se extrajo con éter etílico (3 x 1 L). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo (25.37 g, 79%) se usó sin purificación adicional.

EJEMPLO PREPARATIVO X-830-C El compuesto del ejemplo preparativo X-820-C (25.36 g, 107 mmoles) se disolvió en ácido acético glacial (120 ml) y se hidrogenó a 2.81-3.51 kg/cm2 durante 3 días con 10% de catalizador de paladio sobre carbón (2.50 g, 2.34 mmoles, 0.022 equiv.). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite que después se lavó con metanol. Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida hasta que sólo quede exceso de ácido acético. El residuo se disolvió en agua (500 ml) y se añadió carbonato de sodio sólido (55 g) para llevar el pH a 8. Esta solución se extrajo con diclorometano (2 x 500 ml), y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (25.98 g, 100% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-840-C -o- Esencialmente por el mismo procedimiento que el expuesto en el ejemplo preparativo X-830-C, sólo utilizando el compuesto del ejemplo preparativo 810-C, se preparó el compuesto anterior en 96% de rendimiento (mezcla de isómeros 80:20).

EJEMPLO PREPARATIVO X-850-C El compuesto del ejemplo preparativo X-830-C (25.97 g, 106.9 mmoles) y trietilamina (20 ml, 143 mmoles, 1.34 equiv.) se combinaron en diclorometano (200 ml) y se enfriaron a 0X. Cloroformiato de bencilo (18.5 ml, 130 mmoles, 1.21 equiv.) se añadió lentamente y la mezcla se agitó 2 días a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo (41.69 g) se cargó en una columna de cromatografía Isco Redisep 750-gramos y se purificó usando el sistema ISCO Combiflash Companion XL, que corriendo un gradiente de 10% a 20% de acetato de etilo-hexanos. Se obtuvo un aceite incoloro (19.66 g, 49% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-860-C Esencialmente por el mismo procedimiento que el expuesto en el ejemplo preparativo X-850-C, sólo que utilizando el compuesto del ejemplo preparativo X-840-C, se preparó la piperidina anterior en 82% de rendimiento.

EJEMPLO PREPARATIVO X-870-C Clorhidrato de 4-oxo-piperidincarboxilato de metilo (7.51 g, 38.79 mmoles) se suspendió en diclorometano (100 ml) y se enfrió a OX. Trietilamina (19 ml, 136 mmoles, 3.5 equiv.) se añadió lentamente seguido por cloroformiato de bencilo (11 ml, 77 mmoles, 1.99 equiv.). La mezcla se agitó 3 días a temperatura ambiente, y después se diluyó con agua (100 ml) y las dos fases se separaron. La fase acuosa se extrajo después con diclorometano (100 ml), los dos extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre una Columna Analogix SF40-240 usando un sistema Analogix Intelliflash 280, corriendo un gradiente de 15% a 30% de acetato de etilo-hexanos. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (6.40 g, 57% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-880-C El ceto éster del ejemplo preparativo X-870-C (6.39 g, 22.0 mmoles), etilenglicol (12 ml, 215 mmoles, 9.8 equiv.) y ácido 4-toluensulfónico monohidratado (0.640 g, 3.36 mmoles, 0.15 equiv.) se calentaron juntos en benceno (90 ml) a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 12 horas. Después de enfriamiento, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 ml) y las dos fases se mezclaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter etílico (75 ml), y las capas de éter y benceno se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Se obtuvo un aceite incoloro (7.17 g, 98% de rendimiento), que se usó sin purificación adicional.

EJEMPLO PREPARATIVO X-890-C Acido 3-amino-1-ciclohexanocarboxílico (1.503 g, 10.50 mmoles, 87% cis por RMN) se suspendió en metanol anhidro (20 ml) y cloruro de tionilo (0.80 ml, 10.99 mmoles, 1.05 equiv.) se añadió gota a gota durante 3 minutos, dando por resultado una solución homogénea amarilla clara. Después de agitarse 1 hora a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo presión reducida para dar un aceite viscoso, incoloro. Este aceite se disolvió en diclorometano anhidro (20 ml) y se añadió trietilamina (3.70 ml, 26.55 mmoles, 2.53 equiv.) seguido por dicarbonato de di-ter-butilo (2.78 g, 12.74 mmoles, 1.21 equiv.). La suspensión resultante se agitó 15 horas a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (20 ml), se mezcló y se separó en dos fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se obtuvo como un sólido blanco (2.607 g, 97% de rendimiento) que es 90% cis por RMN.

EJEMPLO PREPARATIVO X-900-C -Metil-2-pirrolidinona (5.09 g, 51.35 mmoles) se agitó 15 horas en ácido clorhídrico acuoso 6N (75 ml) a 100X. La solución se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco que se volvió a disolver en metanol (100 ml) al cual se añadió lentamente cloruro de tionilo (3.75 ml, 51.54 mmoles, 1.00 equiv.). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la solución se concentró bajo presión reducida y el éster crudo resultante se volvió a disolver en diclorometano anhidro (100 ml). Se añadió trietílamina (21.5 ml, 154 mmoles, 3.00 equiv.) seguido por dicarbonato de di-rer-butilo (16.88 g, 77.3 mmoles, 1.51 equiv.), y la solución resultante se agitó 2 días a temperatura ambiente. La solución amarilla opaca se diluyó con agua (100 ml), y las dos fases se mezclaron y se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml), y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite anaranjado (11.13 g, 94% de rendimiento.) EJEMPLO PREPARATIVO X-910-C Una solución del éster (1.23 g, 5.05 mmoles) en THF (20 ml) a -78X se trató con LIHMDS (6.1 ml de una solución 1.0M en THF, 1.2 equiv.) gota a gota. La solución se agitó a -78X durante 1 hr y se trató con CH3I (0.38 ml, 1.2 equiv.) gota a gota. La solución se agitó a -78X durante 2 hr y a 25X durante 1 hr. La solución se extinguió mediante la adición de NH CI saturado (100 ml). La capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgSO ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por un sistema de purificación Analogix usando una columna RediSep 40g (25% de acetato de etílo-hexanos) para proveer un sólido blanco (1.08 g, 83%).

EJEMPLOS PREPARATIVOS X920-C -X930-C Esencialmente medíante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-910-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-200-C.

CUADRO X-200-C EJEMPLO PREPARATIVO X-940-C El compuesto del ejemplo preparativo X-850-C (2.024 g, 5.37 mmoles) se agitó 16 horas a temperatura ambiente en una mezcla de hidróxido de sodio acuoso 2N (6.5 ml, 13 mmoles, 2.42 equiv.), metanol (8 ml) y tetrahidrofurano (15 ml). Después se añadió ácido clorhídrico acuoso 4N (3 ml) para llevar el pH a 2-3, la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite amarillo claro (1.857 g, 95% de rendimiento).

EJEMPLOS PREPARATIVOS X950-C -X980-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-940-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-210-C.

CUADRO X-210-C EJEMPLO PREPARATIVO X-990-C Una solución de éster del ejemplo preparativo X-910-C (1.08 g, 4.20 mmoles) en EtOH (16.8 ml) a 25X se trató con NaOH (.050 g, 3 equiv.). La solución se calentó a 70X durante 3 hr. La solución se enfrió a 25X y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en H20 (50 ml). La capa acuosa se lavó con Et20 (2 x 30 ml). La capa acuosa se acidificó a pH = 1 con HCl 1 M. La capa acuosa se extrajo con Et20 (2 x 30 ml) y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se usó directamente en la siguiente reacción.

EJEMPLOS PREPARATIVOS X1000-C y X1010-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-990-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-220-C. ', CUADRO X-220-C EJEMPLO PREPARATIVO X-1020-C El ácido del ejemplo preparativo X-940-C (1.898 g, 5.23 mmoles) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (1.045 g, 6.44 mmoles, 1.23 equiv.) se agitaron 16 horas a temperatura ambiente en THF anhidro (20 ml). En un matraz separado, acetato de etilo anhidro (1.10 ml, 11.26 mmoles, 2.15 equiv.) se añadió gota a gota a una solución de bis(trimetilsililamida) de litio (11 ml de 1.0M/THF, 11 mmoles, 2.10 equiv.) en THF anhidro (20 ml) a -78X. Después de agitarse 1 hora a -78X, la solución de acilimidazol cruda se añadió gota a gota. La solución se agitó cuatro horas, calentando a 5X, y después se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado (50 ml) y agua (10 ml). Esta mezcla se extrajo con éter etílico (2 x 60 ml), y los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo (2.17 g) se usó sin purificación adicional.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1030-C El aminopirazolo del ejemplo preparativo X-800-C (2.39 g, 14.94 mmoles) y acetoacetato de etilo (2.50 ml, 19.61 mmoles, 1.31 equiv.) se combinaron en ácido acético glacial (15 ml) y se agitaron 14 horas a reflujo. Después de enfriamiento, la suspensión espesa se diluyó con éter etílico, se filtró y el sólido resultante se lavó con éter etílico adicional. Después de secado bajo vacio durante la noche a 55X, se obtuvo un sólido anarajado (2.687 g, 80% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1040-C El ß-cetoéster del ejemplo preparativo X-1020-C (1.516 g, 3.50 mmoles) y pirazolo XY (0.457 g, 2.80 mmoles) se agitaron durante 24 horas en un tubo sellado calentado a 115X. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la solución café oscura se concentró bajo presión reducida a producto crudo (1.8434 g, -80% puro) que se usó sin purificación.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1050-C Oxicloruro de fósforo (25 ml) se añadió al compuesto del ejemplo preparativo X-1030-C (2.683 g, 11.87 mmoles) para dar una suspensión verde, a la cual se añadió ?/,?/-dimetilanilina (6.25 ml, 49.31 mmoles, 4.15 equiv.) dando por resultado una suspensión amarilla-café. Esta suspensión se calentó a 105X durante 1.5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extinguió añadiéndole lentamente una mezcla agitada vigorosamente de hielo (200 g), agua (100 ml) y carbonato de sodio (90 g). Después de que terminó de derretirse el hielo, la suspensión roja oscura resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml). El extracto orgánico después se lavó con agua (200 ml) y con salmuera (100 ml), y después se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El sólido rojo crudo así obtenido se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo-diclorometano seguido por 0.5% a 5% de metanol- acetato de etilo. Se obtuvo un sólido amarillo-café (1.014 g, 35% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1060-C Oxicloruro de fósforo (10 ml) se añadió al compuesto crudo del ejemplo preparativo X-1020-C (0.861 g, 1.40 mmoles) para dar una suspensión verde, a la cual se añadió ?/,?/-dimetilanilina (0.55 ml, 4.34 mmoles, 3.10 equiv.) dando por resultado en una suspensión café oscura.

Esta suspensión se agitó 2 días a temperatura ambiente, y después se diluyó con diclorometano y se concentró bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (10 ml) y se añadió a una mezcla agitada de hielo (75 g), carbonato de sodio acuoso 2M (75 ml) y acetato de etilo (25 ml).

Después de que terminó de derretirse el hielo, la suspensión roja oscura resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados después se lavaron con agua (200 ml) y con salmuera (100 ml), y posteriormente se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El aceite rojo crudo asi obtenido se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de 33% a 100% de etil-acetate-hexano. Se obtuvo un aceite anaranjado (0.395 g, 51 % de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1070-C El compuesto de cloro del ejemplo preparativo X-1060-C (0.397 g, 0.721 mmoles) en amoniaco 7N en metanol (8 ml) se agitó durante 16 horas en un tubo sellado a 55X y después 21 horas a 80X. Después de enfriarse, se formó un precipitado blanco y éste se disolvió con la adición de diclorometano (5 ml). La solución se concentró y el sólido amarillo resultante se disolvió en 20% de acetonitrilo-diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 20% a 75% de acetonitrilo-diclorometano. Se obtuvo un sólido blanco (0.282 g, 74% de rendimiento). ; EJEMPLO PREPARATIVO X-1080-C El compuesto de cloro del ejemplo preparativo X-1050-C (0.100 g, 0.410 mmoles), 4-amino-1-Boc-piperidina (0.137 g, 0.684 mmoles, 1.67 equiv.) y trietilamina (0.25 ml, 1.79 mmoles, 4.37 equiv.) se disolvieron en 1 ,4-dioxano anhidro (5 ml) y la solución resultante se agitó 15 horas a 95X. Después de enfriamiento, la solución se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Este sólido se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 5% de metanol-diclorometano. Se obtuvo un sólido amarillo (0.1145 g, 68% de rendimiento). CLEM: 409 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) d 161.14, 154.58, 149.49, 146.33, 145.27, 141.64, 140.97, 119.79, 105.65, 86.68, 80.10, 67.07, 49.42, 31.72, 28.39, 25.52.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1090-C Esencialmente por el mismo procedimiento que el expuesto en el ejemplo preparativo X-1080-C, se preparó lo anterior, usando N- oc-propanodiamina.

EJEMPLOS PREPARATIVOS X1100-C y X1110-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1080-C, usando N-Boc-etanolamina, se prepararon los compuestos anteriores, el ejemplo preparativo 1100-C y el ejemplo preparativo X-1110-C. X-1100-C: CLEM: 270 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) d 162.51 , 149.43, 148.26, 147.47, 142.95, 121.03, 105.46, 87.73, 60.84, 44.92, 25.33. XXb: CLEM: 370 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) d 161.25, 153.31 , 149.37, 146.32, 141.79, 141.06, 119.91 , 105.55, 86.51 , 83.13, 64.29, 41.26, 27.66, 25.52.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1120-C El compuesto del ejemplo preparativo X-1100-C (0.031 g, 0.115 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (3 ml) y se añadieron trietilamina (0.10 ml, 0.717 mmoles, 6.23 equiv.) y anhídrido acético (0.03 ml, 0.32 mmoles, 2.78 equiv.). La solución se agitó 2 días a temperatura ambiente y después se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo que se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 5% a 10% de metanol-dichiorometano. Se obtuvo un sólido amarillo (0.034 g, 95% de rendimiento). CLEM: 312 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) d 170.97, 161.18, 149.63, 146.29, 141.79, 140.75, 1 19.98, 105.66, 86.46, 62.09, 41.12, 25.50, 20.79.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1130-C Una solución de ácido (10.0 g, 43.62 mmoles) en THF (132 ml) se trató con 1 ,1'-carbonildiimidazol (7.78 g, 1.1 equiv.). La solución se agitó a 25X durante 18 hr. En un matraz separado se añadió LiHMDS (96 ml de una solución 1.0M en THF, 2.2 equiv.) en THF (132 ml). La solución se enfrió a -78X y se trató con CH3CN (5.0 ml, 2.2 equiv.) gota a gota. La solución se agitó a -78X durante 1 hr. A esta solución se añadió la solución de acilimidazol gota a gota durante 10 minutos. La solución se agitó a -78X durante 2 hr y se dejó calentar a 25X y la agitación se continuó durante 15 hr. La solución se extinguió mediante la adición de NH4CI saturado (500 ml). La capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por un sistema de purificación Analogix usando una columna RediSep 40g (gradiente 0-50% de acetato de etilo-hexanos) para proveer XX (4.4 g, 40%) como un aceite amarillo pálido.

EJEMPLOS PREPARATIVOS X1140-C -X1350-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1130-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-230-C.

CUADRO X-230-C EJEMPLO PREPARATIVO X-1360-C Una solución de beta-cetonitrilo del ejemplo preparativo X-1 130-C (7.96 g, 22.11 mmoles) y bispirazolo del ejemplo preparativo X-490-C (3.87 g, 23.73 mmoles) en tolueno (50 ml) se calentó a 115X durante 40 hr. La solución se enfrió a 25X y se añadió MeOH para solubilizar el precipitado. La solución se concentró bajo presión reducida. La purificación por un sistema de purificación Analogix usando una columna Analogix SF40-240g (gradiente 0-50% de acetona-CH2CI2) dio un sólido amarillo pálido (7.17 g, 82%).

EJEMPLOS PREPARATIVOS X1370-C -X1540-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1360-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-240-C. CUADRO X-240-C EJEMPLO PREPARATIVO X-1550-C El ß-ceto nitrilo del ejemplo preparativo X-1330-C (0.638 g, 2.53 mmoles), bispirazolo del ejemplo preparativo X-490-C (0.414 g, 2.54 mmoles, 1.00 equiv.), y sulfato de magnesio anhidro (0.4965 g, 4.14 mmoles, 1.63 equiv.) se combinaron en metanol (5 ml) y la suspensión resultante se agitó vigorosamente durante dos días a temperatura ambiente. La suspensión después se diluyó con diclorometano, se filtró para remover el sulfato de magnesio, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un sólido color canela. Este se suspendió en diclorometano y se cargó en una columna Isco Redisep RS-40 usando un módulo de sílice Analogix DASI-65-SÍ-50 para retener los sólidos no disueltos de la columna. El producto se purificó usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 10% a 70% de acetona-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino (0.725 g, 72% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X1560-C y X1570-C Usando esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1550-C, sólo que sustituyendo los ß-ceto nitrilos apropiados, se prepararon los compuestos mostrados en la columna 2 del cuadro X-250-C.

CUADRO X-250-C EJEMPLO X-800-C El compuesto del ejemplo preparativo X-1500-C (0.116 g, 0.218 mmoles) se disolvió en 50% de etanol-acetato de etilo (5 ml) y se hidrogenó usando el reactor de hidrogenaci?n Thales Nanotechnology H-Cube con un cartucho de catalizador de 10% de paladio-sobre carbón a 1 ml/minuto, presión de hidrógeno de 50 bar y temperatura ambiente. La solución de producto se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 4% a 7.5% de amoniaco 7N en metanol-diclorometano. Se obtuvo un sólido blanco (0.040 g, 46% de rendimiento).

CLEM: 398 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) d 172.61 , 164.07, 147.21 , 144.47, 140.72, 135.93, 127.30, 113.39, 101.40, 87.21 , 81.50, 57.10, 46.98, 40.44, 38.44, 27.96, 27.85, 25.28.

EJEMPLO X-810-C El compuesto del ejemplo preparativo X-1500-C (0.120 g, 0.226 mmoles) se agitó en HCl 1.25 M/metanol (10 ml) en un tubo sellado a 85X durante 24 horas. Después de enfriamiento, la solución se concentró y el aceite resultante se volvió a disolver en metanol (4 ml). La mitad de esta solución se diluyó después con ácido acético glacial (0.5 ml) y se hidrogenó usando el reactor de hidrogenación Thales Nanotechnology H-Cube con un cartucho de catalizador de 10% de paladio-sobre carbón a 1 ml/minuto, presión de hidrógeno de 50 bar y temperatura ambiente. La solución de producto se concentró y el residuo se volvió a disolver en amoniaco 7N en metanol (5 ml) y se concentró nuevamente. El sólido blanco resultante se cargó en una columna de cromatografía Isco Redisep 5-gramos y se purificó usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 10% de metanol-diclorometano seguido por 5% a 15% amoniaco 7N en metanol-diclorometano. El producto fue un aceite incoloro (0.018 g, 46% de rendimiento). CLEM: 356 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) d 171.15, 162.63, 147.89, 143.87, 141.23, 136.15, 127.26, 1 12.96, 101.37, 87.03, 55.95, 52.63, 46.45, 38.43, 37.77, 27.35, 23.67.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1580-C El compuesto del ejemplo preparativo X-1500-C (2.33 g, 4.39 mmoles) se disolvió en HCl 1.25 M en solución de metanol (30 ml) y se agitó 16 horas a 85X en un tubo sellado. Después de enfriamiento, la solución se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se volvió a disolver en una mezcla de amoniaco 7N en metanol y diclorometano. Después de agitación durante unos cuantos minutos, la suspensión blanca resultante se cargó en una columna Analogix SF40-115 g usando un módulo DASI-65-frit para atrapar la materia inorgánica insoluble del cuerpo de la columna. La columna se corrió usando un sistema Analogix lntelliflash-280 corriendo un gradiente de 0% a 5% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido café claro (1.838 g, 85% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1590-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1580-C, sólo que sustituyendo el éster metílico del ejemplo preparativo X-1520-C, el éster ter-butílico se preparó en 70% de rendimiento.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1600-C El compuesto del ejemplo preparativo X-1520-C (1.894 g, 3.874 mmoles) se disolvió en metanol (75 ml), al cual después se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (2.535 g, 11.62 mmoles, 3.00 equiv.) y 10% de paladio sobre carbón (1.220 g, 1.15 mmoles, 0.30 equiv.). La mezcla se hidrogenó en un recipiente de Parr durante 3 días a 3.65 kg/cm2. Después de filtrarse a través de Celite y lavarse con metanol, después diclorometano, los filtrados combinados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida.

El residuo se disolvió en metanol y se purificó sobre una columna Analogix SF40-150 usando Analogix lntelliflash-280 corriendo un gradiente de 0% a 10% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (1.510 g, 86% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1610-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1600-C, sólo que sustituyendo el éster metílico del ejemplo preparativo X-1590-C, se preparó el compuesto anterior en 81 % de rendimiento.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1620-C El éster del ejemplo preparativo X-1600-C (0.356 g, 0.781 mmoles) en THF anhidro (6 ml) se trató con trietilborhidruro de litio (solución 1 M en THF, 4.6 ml, 4.6 mmoles, 5.89 equiv.) y se agitó 14 horas a temperatura ambiente. La solución después se diluyó con metanol y se concentró. El residuo se suspendió en díclorometano, se cargó en una columna Isco Redisep-40 gramos y se purificó con un sistema Analogix lntelliflash-280 corriendo un gradiente de 0% a 5% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.282 g, 85% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1630-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1620-C, se obtuvieron dos productos del éster metílico del ejemplo preparativo X-1610-C. El alcohol (53% de rendimiento) se obtuvo como una mezcla de isómeros cis y trans, mientras el carbamato cíclico (18% de rendimiento) consistió sólo de isómero trans. CLEM 354 [MH+]. 1H RMN (CDCI3) d 8.16 (s, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.96 (s, 2H), 4.48 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.65 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.6-1.9 (m, 3H).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1640-C El éster del ejemplo preparativo X-1600-C (0.182 g, 0.400 mmoles), dícarbonato de di-ter-butilo (0.263 g, 1.20 mmoles, 3 equiv.) y N,N-dimetilamínopiridína (0.149 g, 1.22 mmoles, 3 equiv.) se agitaron juntos en THF (2 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. La solución resultante después se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre una columna Isco Redísep-12 gramos usando un sistema Analogix Intelliflash 280 que corre 1 % de metanol-diclorometano. Se obtuvo un aceite amarillo (0.245 g, 94% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1650-C El éster del ejemplo preparativo X-1640-C (0.255 g, 0.374 mmoles) en THF anhidro (5 ml) se trató con trietilborhidruro de litio (solución 1 M en THF, 2.5 ml, 2.5 mmoles, 6.68 equiv.) y se agitó 14 horas a temperatura ambiente. La solución después se diluyó con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y agua (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraro y se concentraron bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante se suspendió en diclorometano, se cargó en una columna Isco Redisep-4 gramos y se purificó usando un sistema Analogix Intelliflash-280 corriendo un gradiente de 0% a 30% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.172 g, 87% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1660-C El alcohol del ejemplo preparativo X-1650-C (0.086 g, 0.162 mmoles) se disolvió en THF anhidro (1 ml) y se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.019 g, 0.475 mmoles, 2.93 equiv). La suspensión resultante se agitó 1.5 horas a temperatura ambiente, después se añadió yodometano (0.11 ml, 0.161 mmoles, 0.99 equiv.), la mezcla se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua (3 ml) y salmuera (1 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). El extracto combinado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre una columna Analogix SF12-4 usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 10% a 50% de acetona-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.018 g, 21 % de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1670-C El alcohol del ejemplo preparativo X-1660-C (0.160 g, 0.298 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió lentamente a una suspensión de peryodinano de Dess-Martin (0.267 g, 0.629 mmoles, 2.11 equiv.) en diclorometano (2 ml). La solución resultante se agitó 2.5 horas a temperatura ambiente, antes se extinguió mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso 2N (10 ml) y éter etílico (10 ml). La mezcla de dos fases se agitó vigorosamente durante 1 hora, y después las dos capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con éter etílico (10 ml). Los extractos de éter se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (0.091 g, 57% de rendimiento) que se usó sin purificación adicional.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1680-C El aldehido del ejemplo preparativo X-1670-C (0.086 g, 0.164 mmoles), 2,4-dimetoxibencilamina (0.05 ml, 0.333 mmoles, 2.03 equiv.), y cianoborhidruro de sodio (0.031 g, 0.493 mmoles, 3.01 equiv.) se combinaron en metanol (2 ml) y se añadió ácido acético (0.025 ml, 0.440 mmoles, 2.66 equiv.) para lograr un pH de 5 a 6. La solución resultante se agitó 3 días a temperatura ambiente. Se añadieron agua (10 ml) y carbonato de potasio acuoso saturado (1 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar un aceite crudo que se purificó por cromatografía sobre una columna Isco Redisep 4-gramos usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 10% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.090 g, 82% de rendimiento) EJEMPLO PREPARATIVO X-1690-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1680-C, se preparó la amina secundaria anterior usando metilamina (solución 2M en THF, 3.67 equiv.). El producto se obtuvo como un sólido amarillo (0.014 g, 22% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1700-C El éster del ejemplo preparativo X-1600-C (0.125 g, 0.275 mmoles) se agitó durante 4.5 horas a temperatura ambiente en una mezcla de THF (2 ml), metanol (1 ml) e hidróxido de sodio acuoso 2N (0.50 ml, 1.0 mmoles, 3.6 equiv.). Después de añadir ácido clorhídrico acuoso 2N (0.50 ml) y agua (5 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (6 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido amarillo (0.116 g, 92% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1710-C El ácido del ejemplo preparativo X-1700-C (0.114 g, 0.258 mmoles), clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-?/'-etilcarbodiimida (0.075 g, 0.391 mmoles, 1.52 equiv.), 1-hidroxibenzotriazol (0.056 g, 0.411 mmoles, 1.59 equiv.), trietilamina (0.12 ml, 0.861 mmoles, 3.34 equiv.) e isopropilamina (0.04 ml, 0.467 mmoles, 1.81 equiv.) se combinaron en diclorometano anhidro (5.0 ml) y DMF anhidro (0.12 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción cruda después se cargó directamente en una columna de cromatografía Isco Redisep 4-gramos y se purificó usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 3% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.100 g, 81% de rendimiento).

EJEMPLOS PREPARATIVOS X1720-C -X1760-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1710-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-260-C.

CUADRO X-260-C EJEMPLO PREPARATIVO X-1770-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1620-C, sólo que utilizando el compuesto del ejemplo preparativo X-1760-C (0.037 g, 0.069 mmoles), se obtuvo el alcohol anterior como un aceite incoloro (0.025 g, 72% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1780-C El éster del ejemplo preparativo X-1760-C (0.037 g, 0.069 mmoles) se agitó durante 15 horas a 95X en un tubo sellado con amoníaco 7N en metanol (3 ml). Después de enfriamiento, la solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografia sobre una columna Isco Redisep-4 gramos usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 10% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido amarillo (0.024 g, 70% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1790-C El éster del ejemplo preparativo X-1640-C (0.211 g, 0.322 mmoles) se disolvió THF anhidro (3.5 ml) y se enfrió a -20X. Se añadió lentamente clorhidrato de ?/,O-dimetilhidroxilamina (0.043 g, 0.441 mmoles, 1.37 equiv.) en una porción seguido por cloruro de metilmagnesio (solución 3M en THF, 0.35 ml, 1.05 mmoles, 3.26 equiv.) mediante jeringa. Después de agitarse durante 1 hora, se calentó a -5X, se añadió cloruro de metilmagnesio adicional (solución 3M en THF, 0.70 ml, 2.10 mmoles, 6.52 equiv.) y la mezcla se agitó 15 horas calentando a temperatura ambiente. En este punto, CCD (20% de metanol-diclorometano) indicó la presencia continua de material de partida. Se añadió una porción adicional de clorhidrato de ?/,0-dimetilhidroxílamina (0.052 g, 0.533 mmoles, 1.66 equiv.) seguido por cloruro de metilmagnesio (solución 3M en THF, 0.40 ml, 1.20 mmoles, 3.73 equiv.). Después de agitarse 1.5 horas a temperatura ambiente, se añadió cloruro de metilmagnesio adicional (solución 3M en THF, 0.70 ml, 2.10 mmoles, 6.52 equiv.). La mezcla se agitó 3 horas a temperatura ambiente y después se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía sobre una columna Isco Redisep-12g usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 20% de acetona-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo parcialmente solidificado (0.113 g, 66% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1800-C La cetona del ejemplo preparativo X-1790-C (0.056 g, 0.104 mmoles) en THF anhidro (3 ml) se trató con trietílborhidruro de litio (solución 1 en THF, 0.35 ml, 0.35 mmoles, 3.37 equiv.) y se agitó 15 horas a temperatura ambiente. Después se añadió agua (2 ml) y la solución resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso resultante se disolvió en metanol y se concentró nuevamente para dar un sólido amarillo. Este se suspendió en 10% de metanol-diclorometano (1.5 ml), se cargó en una columna de cromatografía Isco Redisep-4g y se purificó usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 35% de acetona-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.048 g, 85% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO X-1810-C La cetona del ejemplo preparativo X-1790-C (0.066 g, 0.122 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (0.023 g, 0.334 mmoles, 2.74 equiv.) y acetato de sodio (0.023 g, 0.274 mmoles, 2.25 equiv.) se agitaron 15 horas en etanol (5 ml) a 70X. Después de enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida, y el sólido crudo se suspendió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre una columna Isco Redisep-4g usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 20% de acetona-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (total 0.0566 g, 84% de rendimiento) en una relación E.Z de 87:13, de la cual 0.037 g se obtuvieron como isómero E puro.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1820-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1810-C, metil oxima se preparó usando clorhidrato de metoxilamina. El producto se obtuvo como un aceite amarillo en 81 % de rendimiento que se consideró de una relación 90:10 de producto E a Z. Esta mezcla se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.

EJEMPLO X-820-C El alcohol del ejemplo preparativo X-1650-C (0.067 g, 0.156 mmoles) en diclorometano anhidro (2 ml) se trató con trietilamina (0.025 ml, 0.179 mmoles, 1.15 equiv.) y cloruro de metansulfonilo (0.03 ml, 0.388 mmoles, 2.49 equiv.) y se agitó 14 horas a temperatura ambiente. La suspensión amarilla-blanca resultante se trató con trietilamina adicional (0.10 ml, 0.717 mmoles, 4.60 equiv.), punto en el cual se hizo homogénea, y después se calentó durante 4 horas a 40X. Después de enfriamiento, la solución se diluyó con agua (7 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 7 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El sólido anaranjado crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre una columna Isco Redisep 4-gramos usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo a 5% de metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.023 g, 41 % de rendimiento). CLEM: 354 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) d 161.74, 157.61 , 147.16, 144.96, 136.56, 127.12, 1 13.82, 102.53, 86.95, 69.05, 54.49, 43.62, 42.79, 38.76, 30.67, 26.68.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1830-C El alcohol del ejemplo preparativo X-1650-C (0.050 g, 0.117 mmoles) se disolvió en diclorometano anhidro (1 ml) y se añadieron trietilamina (0.04 ml, 0.287 mmoles, 2.45 equiv.) y anhídrido acético (0.015 ml, 0.159 mmoles, 1.35 equiv.). La solución estuvo 15 horas a temperatura ambiente. La solución después se concentró bajo presión reducida para dar un sólido amarillo que se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía sobre una columna Isco Redisep 4-gramos usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 5% de metanol-diclorometano. Se obtuvo un aceite amarillo (0.051 g, 94% de rendimiento).

EJEMPLO X-830-C El éster del ejemplo preparativo X-1640-C (0.103 g, 0.227 mmoles) se disolvió en amoniaco 7N en metanol (10 ml) en un tubo sellado y se agitó 15 horas a 120X seguido por 22 horas a 160X. Después de enfriamiento, la solución se concentró bajo presión reducida para dar an sólido gomoso anaranjado que se disolvió en 25% de acetonitrilo-agua (1.0 ml) y se purificó por CLAR de fase inversa en una columna Waters PrepLC 25mm corriendo un gradiente de 5% a 50% de acetonitrilo-agua. El producto se obtuvo como un aceite amarillo (0.024 g, 26% de rendimiento). CLEM 341 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) d 161.70, 149.97, 146.25, 142.43, 137.51 , 128.49, 115.42, 102.33, 87.25, 58.67, 47.92, 41.75, 38.87, 30.35, 28.61.

EJEMPLO X-840-C El cetal del ejemplo preparativo X-1510-C (0.075 g, 0.153 mmoles) se hidrogenó a 3.86 kg/cm2 durante 20 horas en metanol (20 ml), se añadió 10% de paladio sobre carbón (0.055 g, 0.052 mmoles, 0.34 equiv.). La suspensión se filtró a través de Celite, el Celite se lavó con metanol y diclorometano, y los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se disolvió en 5% de metanol-diclorometano y se purificó por cromatografía sobre una columna Isco Redísep-4g usando un sistema Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 0% a 10% de amoniaco 7N en metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.0125 g, 23% de rendimiento). CLEM: 356 [MH+]. 13C RMN (CDCI3) d 160.09, 146.21 , 144.36, 140.83, 136.27, 126.88, 113.56, 108.44, 101.81 , 89.65, 64.82, 64.52, 51.60, 49.33, 48.49, 44.10, 38.81.

EJEMPLO PREPARATIVO X-1840-C ?/-Bromosuccinimida (0.017 g, 1.0 equiv.) en CH3CN (0.5 ml) se añadió gota a gota a una solución del compuesto del ejemplo preparativo X-1570-C (0.050 g, 0.097 mmoles) en acetonitrilo anhidro (0.5 ml) y CH2CI2 (0.5 ml) y la mezcla se agitó durante 0.5 horas a 25X. La solución se concentró y se purificó por cromatografía preparativa (20% de acetona-CH2CI2) para dar (0.054 g, 94.4%) de un sólido color crema.

EJEMPLOS PREPARATIVOS X1850-C -X2030-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-1840-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-270-C.

CUADRO X-270-C EJEMPLO X-850-C Una solución del compuesto del ejemplo preparativo X-1360-C (0.25 g, 0.63 mmoles) en CH2CI2 (6 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml) se agitó a 25X durante 1 hr. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con CH2CI2 (10 ml), NaOH 1 N (1 ml) y K2CO3 acuoso saturado (30 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por cromatografía de capa delgada preparativa (10% de NH3 7N en MeOH-CH2CI2) dio XX (0.16 g, 85%) como un sólido blanco. 1H RMN (CD3OD) d 8.20 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 1 H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 2.88-2.80 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 1 H), 2.14-2.09 (m, 1 H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 1 H); MH+ = 298.

EJEMPLOS X860-C -X1600-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo X-850-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-280-C.

CUADRO X-280-C EJEMPLOS X1610-C y X1620-C El compuesto del ejemplo preparativo X-1680-C (0.094 g, 0.139 mmoles) se agitó 15 horas a temperatura ambiente en diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). Ua porción de esta solución (0.4 ml) se removió, se concentró bajo presión reducida y se purificó por CLAR de fase inversa sobre una columna Waters PrepLC 25mm corriendo un gradiente de 5% a 50% de acetonitrílo-agua. Ejemplo X-1610-C, la amina DMB-protegida, se obtuvo como un aceite amarillo (0.012 g, 18% de rendimiento). CLEM 477 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) d 163.71 , 163.03, 160.26, 150.27, 145.53, 142.89, 137.63, 132.48, 128.70, 116.99, 115.20, 105.75, 102.40, 99.46, 87.46, 55.99, 55.10, 49.93, 47.39, 38.96, 28.14, 24.93. El resto de la reacción de desprotección se calentó a 60°C durante 15 horas y se añadió una cantidad adicional de ácido trifluroacético (2 ml). Después de enfriamiento, esta solución también se concentró y se purificó por CLAR de fase inversa como antes. Ejemplo X-1620-C, la amina completamente desprotegida, se obtuvo como un aceite amarillo (0.026 g, 57% de rendimiento). CLEM 327 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) d 162.30, 150.42, 145.51 , 142.96, 137.59, 128.83, 115.12, 102.45, 87.24, 54.77, 47.50, 42.50, 41.64, 38.94, 38.16, 27.13, 24.51.

EJEMPLO PREPARATIVO X-2040-C Una solución de la piperazina monoprotegida (0.075 g, 0.17 mmoles) en CH2CI2 (1.6 ml) y ácido acético (0.1 ml) a 25°C se trató con 3,3-dimetilbutiraldehído (0.03 ml, 3 equiv.) seguido por triacetoxiborhídruro de sodio (0.11 g, 3 equiv.). La solución se agitó a 25°C durante la noche. La solución se concentró y se purificó por cromatografía preparativa (5% de MeOH-EtOAc) para dar producto puro (0.050 g, 56%).

EJEMPLOS PREPARATIVOS X2050-C y X2060-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-2040-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-300-C.

CUADRO X-300-C EJEMPLO PREPARATIVO X-2070-C Una solución de la piperazina monoprotegida (0.067 g, 0.15 mmoles) en THF (1.5 ml) a 25°C se trató con trietilamina (0.043 ml, 2.0 equiv.) seguido por cloruro de acetilo (0.014 ml, 1.3 equiv.). La solución se agitó a 25°C durante la noche. La solución se concentró y se purificó por cromatografía preparativa (5% de MeOH-EtOAc) para dar producto puro (0.058 g, 79%).

EJEMPLO X-1630-C Una mezcla del compuesto del ejemplo preparativo X-2040-C (0.050 g, 0.097 mmoles) en EtOAc (1 ml) y MeOH (1 ml) se trató con Pd/C y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche: La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. La purificación por cromatografía preparativa (10% de NH3 7N en MeOH-EtOAc) dio producto (0.032 g, 87%). 1H RMN (CD3OD) d 8.22 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 10.2 Hz, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.16-2.78 (m, 5H), 2.65-2.58 (m, 1 H), 2.35-2.28 (m, 1 H), 2.21-2.13 (m, 1 H), 1.62-1.54 (m, 1 H), 1.40-1.33 (m, 1 H), 0.75 (s, 9H); MH+ = 383. ; EJEMPLOS X1640-C -X1660-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo X-1630-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-310-C.

CUADRO X-310-C EJEMPLOS X1670-C -X1700-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo X-2040-C, sólo que utilizando la amina apropiada, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-320-C.

CUADRO X-320-C EJEMPLO X-1710-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo X-2070-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-330-C.

CUADRO 330-C EJEMPLO X-1720-C Una solución del compuesto del ejemplo X-1260-C (0.075 g, 0.19 mmoles) en DMF (3.8 ml) se trató con trietilamina (0.054 ml, 2.0 equiv.) seguido por cloruro de metansulfonilo 0.015 ml, 1.0 equiv.). La solución se agitó a 25°C durante 19 hr. La solución se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía preparativa (10% de NH3 7N en MeOH-CH2CI2) para dar producto (0.0135 g, 14%).

EJEMPLO X-1730-C Una solución del compuesto del ejemplo X-1150-C (0.050 g, 0.14 mmoles) en CH2CI2 (0.75 ml) y MeOH (0.75 ml) se agitó a ;25°C durante 3 hr.

NaBH4 (0.01 g, 1.1. equiv.) se añadió y la agitación se continuó durante 17 hr.

La solución se concentró y se purificó por cromatografía preparativa (10% de NH3 7N en MeOH-CH2CI2) para dar (0.035 g, 65%) un solidó anarajado claro. 1H RMN (CD3OD) d 8.21 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H)i 7.96 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 4H), 2.75 (q, J = 15.4 Hz, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MH+ = 364/366.

EJEMPLOS X1740-C -X1770-C • Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo X-1730-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro X-400-C.

CUADRO X-400-C EJEMPLO X1780-C y X1790-C El compuesto del compuesto de ejemplo X-1530-C (0.047 g, 151 mmoles), cianoborhidruro de sodio (0.019 g, 0.302 mmoles, 2 equiv.) y acetaldehído (0.01 ml, 0.178 mmoles, 1.18 equiv.) se disolvieron en metanol (5 ml), y se añadió ácido acético (2 gotas) para alcanzar un pH de aproximadamente 6. La mezcla se agitó 15 horas a temperatura ambiente en un vial sellado. La mezcla se concentró bajo una corriente de nitrógeno a un volumen de aproximadamente 1 ml, se diluyó con diclorometano (6 ml) y se cargó en una columna Isco Redisep 12-gramos, y se purificó parcialmente usando Analogix Intelliflash 280 corriendo un gradiente de 5% a 50% de amoniaco 7N en metanol-diclorometano. Las fracciones que contenían los productos se combinaron, se concentraron bajo presión reducida , d se purificaron por CLAR de fase inversa sobre una columna Waters PrepLC 25mm corriendo un gradiente de 5% a 20% de acetonitrilo-agua. Ejemplo X-1780-C (0.031 g, 61% de rendimiento) y ejemplo X-1790-C (0.015 g, 26% de rendimiento) se obtuvieron como aceites incoloros. CLEM 340 [MH+], 13C RMN (CD3OD) d 165.74, 149.77, 146.51 , 142.31 , 137.56, 128.48, 1 15.57, 101.94, 87.15, 57.89, 45.52, 41.09, 38.89, 35.52, 32.64, 29.99, 25.10, 1 1.82; y CLEM 368 [MH+], 13C RMN (CD3OD) d 165.63, 149.82, 146.49, 142.38, 128.56, 115.52, 101.97, 87.05, 63.16, 46.60, 46.00, 38.88, 33.30, 32.43, 27.36, 25.44, 10.70, respectivamente.

EJEMPLOS X1800-C y X1810-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo X-1780-C, los compuestos en la columna 2 del cuadro X-410-C se prepararon a partir del compuesto BOB empleando acetona y 2-(ter-butildimetilsililoxi)acetaldehído, respectivamente.

CUADRO X-410-C EJEMPLO X-1820-C El compuesto del ejemplo X-1810-C (0.060 g, 0.128 mmoles) en THF anhidro (3 ml) se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en THF, 0.25 ml, 0.25 mmoles, 1.95 equiv.) y la solución se agitó 12 horas a temperatura ambiente. La solución después se diluyó con metanol y diclorometano y se concentró bajo presión reducida. El aceite incoloro que resultó se purificó CLAR de fase inversa sobre una columna Waters PrepLC 25mm corriendo un gradiente de 5% a 20% de acetonitrilo-agua. El producto se obtuvo como un sólido blanco (0.038 g, 83% de rendimiento). CLEM 356 [MH+]. 13C RMN (CD3OD) d 165.80, 149.78, 146.50, 142.29, 137.55, 128.51 , 115.55, 101.94, 87.08, 58.22, 58.18, 47.84, 45.66, 38.87, 35.33, 32.63, 29.78, 25.20. La preparacón de los compuestos en la solicitud copendiente serie No. (Caso de apoderado No. OC01618K2 presentado la misma feha que la presente) se ¡lustra a continuación: ' EJEMPLO PREPARATIVO Y-10-C SOCI2 (18.5 ml) se añadió lentamente bajo N2 a una mezcla agitada del ácido (50.0 g, 218 mmoles) y piridina (44.0 ml) en CH2CI2 anhidro (60 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 min, después se añadió ácido de Meldrum (35.0 g, 243 mmoles) y DMAP (66.6 g, 546 mmoles) y la mezcla se agitó bajo N2 durante 1 hr. Después se añadió Et20 (2 L), la mezcla se lavó con HCl 1 M (3 x 500 ml), salmuera (500 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (580 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 4 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un aceite amarillo pálido (26.5 g, 43%).

EJEMPLO PREPARATIVO Y-20-C Una mezcla del ß-cetoéster del ejemplo preparativo Y-10-C (20.0 g, 70.1 mmoles) y 3-amínopirazol (5.40 g, 65.0 mmoles) en tolueno anhidro (60 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 24 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (15.0 g, 73%).

EJEMPLO PREPARATIVO Y-30-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Y-20-C (12.50 g, 39.3 mmoles), ?/,?/-dimetilanilina (15.5 ml), y POCI3 (125 ml) se agitó a 25°C durante 4 días. El exceso de POCI3 se evaporó y el residuo se vació en NaHCO3 acuoso saturado (600 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x200 ml), los extractos combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 8:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla pálida (9.41 g, 71 %).

EJEMPLO PREPARATIVO Y-40-C Una solución de NBS (4.03 g, 22.7 mmoles) en CH3CN anhidro (40 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo 30-C (7.63 g, 22.7 mmoles) en CH3CN anhidro (60 ml) y CH2CI2 (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo Espuma sólida amarilla clara (9.20 g, 97%).

EJEMPLO PREPARATIVO Y-50-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Y-40-C (8.00 g, 19.3 mmoles) y NaOMe (2.16 g, 40.0 mmoles) en MeOH anhidro (100 ml) se agitó durante 20 hr. Después se añadió CH2CI2 (200 ml), la mezcla se filtró a través de Celite, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (7.75 g, 98%).

EJEMPLO PREPARATIVO Y-60-C A una mezcla de derivado Boc (3.0 g, 7.3 mmoles) del ejemplo preparativo Y-50-C en DME/H2O (16 ml/4 ml) se añadió1 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)-1 H-pirazolo (2.8 g, 13.5 mmoles) y Na2C03 (3.9 g, 36.4 mmoles). N2 se hizo burbujear a través de la solución durante 20 min con agitación después de lo cual se añadió PdCI2(PPh3)2 (0.39 g, 0.47 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a., se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 30:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 1.57 g (52% de rendimiento) como un sólido anaranjado/café. CL-EM: = 413.2 [ [M+H] 97% de pureza. \ EJEMPLO PREPARATIVO Y-70-C A una solución de anilina (0.044 ml, 0.49 mmoles) en DMSO seco (2 ml) a t.a. se añadió 60% de NaH en aceite (20 mg, 0.49 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a t.a. después de lo cual el aducto de 7-metoxi (0.10 g, 0.24 mmoles) del ejemplo preparativo Y- 60-C se añadió en una sola porción. La mezcla se agitó durante 12 hr a t.a., se enfrió a t.a., y se extinguió con NH4CI ac. sat. (2 ml). La mezcla se extrajo con una mezcla de 10% de IPA/CH2CI2 (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 5 ml), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 12:1 de CH2CI2/Me0H como eluyente para dar (60 mg, 53% de rendimiento) como un semisólido amarillo. CL-EM: = 474.4 [M+H] 94% de pureza.

EJEMPLOS PREPARATIVOS Y80-C -Y90-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Y-70-C pero utilizando las heteroarilaminas comercialmente disponibles (como se indicó) en el cuadro Y-10-C con el aducto 7-metoxi del ejemplo preparativo Y-60-C, se prepararon los aductos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos).

CUADRO Y-10-C EJEMPLO PREPARATIVO Y-100-C 3-Amino-4-bromopirazolo (5 g, 30.9 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencilo (21 g, 134 mmoles, 4.3 equiv.) se combinaron en DMF anhidro (25 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 6.25 g, 156 mmoles, 5 equiv.) en DMF anhidro (50 ml). La suspensión resultante se agitó 2 dias a temperatura ambiente. Agua (300 ml) se añadió lentamente y la mezcla resultante se extrajo con éter (4 x 350 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% a 20% de acetato de etilo-hexanos. El producto, un sólido blanco, se obtuvo como una mezcla 60:40 del producto 1-bencilado-1 H y el producto 2-bencilado-2H (total 14.96 g, 93% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO Y-110-C El compuesto del ejemplo preparativo Y-100-C (10 g, 19.15 mmoles) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazolo (11.95 g, 57.42 mmoles, 3.0 equiv.) se combinaron en 120 ml dimetoxietano.

Se añadió solución de carbonato de sodio 2M (30 ml, 60 mmoles, 3.1 equiv.) seguido por tetrakis(trifenilfosfin)palad¡o(0) (2.36 g, 2.04 mmoles, 0.11 equiv.). La mezcla se agitó 16 horas a 90°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron agua (200 ml) y salmuera (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos se combinaron se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 33% a 66% de acetato de etilo-hexanos. El producto 1-bencilado-1 H (Rf = 0.27 en 66% de acetato de etilo-hexanos) se eluyó primero, seguido por el producto 2-bencilado-2H (Rf = 0.19 en 66% de acetato de etilo-hexanos). El producto se obtuvo como un sólido amarillo (total 5.60 g, 56% de rendimiento) con una relación isomérica de 62:38.

EJEMPLO PREPARATIVO Y-120-C ! El compuesto del ejemplo preparativo Y-110-C (4.3 g, 8.22 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (70 ml) y se agitó 17 horas a reflujo. Después de enfriamiento, el ácido trifluoroacéticó se removió bajo i presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50 ml) y solución de hidróxído de sodio acuosa 4N (25 ml, 100 mmoles, 12 equiv.). La mezcla se agitó 4 horas a 70°C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en salmuera (100 ml) y agua (40 ml). Esta mezcla se extrajo con 20% de isopropanol en acetato de etilo (8 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se ' concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 10% de metanol en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 10% de metanol-diclorometano seguido por 10% de amoniaco 7N en metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido de color canela a café (1.03 g, 77% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO Y-130-C A una solución de aminopirazolo (0.74 g, 4.5 mmoles) del ejemplo preparativo Y-120-C en tolueno (40 ml) en un tubo de presión a t.a. se añadió ß-cetoéster (1.5 g, 5.0 mmoles) del ejemplo preparativo 1. El tubo de presión se tapó y se calentó a 110°C y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El material se recogió en I crudo para la siguiente transformación. CL-EM: = 399.2 [M+H]; 70% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Y-140-C A una solución de aducto 7-hidroxilo (1.84 g, 4.5 mmoles) del ejemplo preparativo Y-130-C en POCI3 (13 ml, 0.14 mol) a t.a. se añadió N,N-dimetilanílina (2 ml, 15.8 mmoles). La solución resultante se agitó a t.a. durante 12 hr (hasta completarse por CCD) y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se enfrió a 0°C y se trató con CH2CI2 (50 ml) y NaHC03 ac. sat. (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 1 :1 de hexanos/CH2CI2 como eluyente para dar 1.4 g (96% de rendimiento) de un semisólído café. CL-EM: = 317.2 [M+H]; 95% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Y-150-C A una solución de 4-amino-?/,?/-dimetilbencensulfonamida (96 mg, 0.48 mmoles) en DMSO seco (2 ml) a t.a. se añadió 60% de NaH en aceite (20 mg, 0.49 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 20 min a t.a. después de lo cual el aducto de 7-cloro (0.10 g, 0.24 mmoles) del ejemplo preparativo Y-140-C se añadió en una sola porción. La mezcla se agitó durante 12 hr a t.a., se enfrió a t.a., y se extinguió con NH4CI ac. sat. (2 ml). La mezcla se extrajo con una mezcla de 10% de IPA/CH2CI2 (3 x 10 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 5 ml), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con agua (10 ml) y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua (50 ml). El ppt resultante se colocó bajo alto vacío para dar 0.13 g (98% de rendimiento) de un sólido amarillo oscuro. CL-EM: = 581.3 [M+H] 90% de pureza.

EJEMPLOS PREPARATIVOS Y150-C-Y190-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Y-150-C pero utilizando las heteroarilaminas comercialmente disponibles (como se indicó) en Cuadro Y-20-C con el aducto 7-cloro del ejemplo preparativo Y-140-C, se prepararon los aductos de pirazolo[1 ,5-a]pirímidina sustituidos (Productos).

CUADRO Y-20-C EJEMPLO Y-10-C A una solución de aducto Boc (60 mg, 0.13 mmoles) del ejemplo preparativo Y-70-C en CH2CI2 (3 ml) a t.a. se añadió TFA (1 ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante 5 hr (hasta completarse por CCD) y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se recogió en NH3 2M en MeOH (3 ml) y se agitó durante 12 hr. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando a mezcla de 6:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar (5 mg, 10% de rendimiento) como un sólido amarillo. Pf 131-134°C; CL-EM: = 374.2 [M+H] >90% de pureza.

EJEMPLOS Y20-C - Y90-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo Y-10-C utilizando los derivados Boc apropiados mostrados en la columna 2 del cuadro Y-30-C, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pírimidina sustituidos finales se prepararon (Productos).

CUADRO Y-30-C La preparacón de los compuestos en en la solicitud copendiente serie No. (Caso de apoderado No. OC01619K2 presentado en la misma fecha que la presente) se ilustra a continuación: EJEMPLO PREPARATIVO Z-10-C SOCI2 (18.5 ml) se añadió lentamente bajo N2 a una mezcla agitada del ácido (50.0 g, 218 mmoles) y piridina (44.0 ml) en CH2CI2 anhidro (60 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 20 min, después ácido de Meldrum (35.0 g, 243 mmoles) y DMAP (66.6 g, 546 mmoles) se añadieron y la mezcla se agitó bajo N2 durante 1 hr. Después, se añadió Et20 (2 I), la mezcla se lavó con HCl 1 M (3 x 500 ml), salmuera (500 ml), y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (580 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 4 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un aceite amarillo pálido (26.5 g, 43%).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-20-C Una mezcla del ß-cetoéster del ejemplo preparativo Z-10-C (20.0 g, 70.1 mmoles) y 3-aminopirazol (5.40 g, 65.0 mmoles) en tolueno anhidro (60 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 24 hr. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (15.0 g, 73%).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-30-C El compuesto conocido se preparó de conformidad con el procedimiento documentado en J. Heterocyclic Chem. 1986, 23, 349.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-40-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-20-C (12.50 g, 39.3 mmoles), ?/,?/-dimetilanilina (15.5 ml), y POCI3 (125 ml) se agitó a 25°C durante 4 días. El exceso de POCI3 se evaporó y el residuo se vació en NaHC03 acuoso saturado (600 ml). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x200 ml), los extractos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 8:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una cera amarilla pálida (9.41 g, 71%).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-50-C El compuesto conocido se preparó de conformidad con el procedimiento documentado en J. Med. Chem. 1981 , 24(5), 610-613.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-60-C Una solución de NBS (4.03 g, 22.7 mmoles) en CH3CN anhidro (40 ml) se añadió bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo Z-40-C (7.63 g, 22.7 mmoles) en CH3CN anhidro (60 ml) y CH2CI2 (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 hr, los solventes se evaporaron, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo una espuma sólida amarilla clara (9.20 g, 97%). I EJEMPLO PREPARATIVO Z-70-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-60-C, el aducto 7-cloro (1.2 g, 7.5 mmoles) del ejemplo preparativo 50-C se trató con NBS (1.5 g, 8.2 mmoles) para dar 1.2 g (69% de rendimiento) de un sólido amarillo. EM = 233.9 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO Z-80-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-60-C (8.00 g, 19.3 mmoles) y NaOMe (2.16 g, 40.0 mmoles) en MeOH anhidro (100 ml) se agitó durante 20 hr. Después se añadió CH2CI2 (200 ml), la mezcla se filtró a través de Celite, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido blanco (7.75 g, 98%).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-90-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-80-C, el aducto 7-cloro (1.6 g, 6.9 mmoles) del ejemplo preparativo 70-C se trató con NaOMe (0.74 g, 13.8 mmoles) para dar 1.5 g (95% de rendimiento) de un sólido amarillo/anaranjado. CL-EM = 228.1 [M+H]; 97% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-100-C A una mezcla de derivado Boc (3.0 g, 7.3 mmoles) del ejemplo preparativo Z-80-C en DME/H2O (16 ml/4 ml) se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2il)-1 H-pirazolo (2.8 g, 13.5 mmoles) y Na2CO3 (3.9 g, 36.4 mmoles). N2 se hizo burbujear a través de la solución durante 20 min con agitación, después de lo cual se añadió PdCI2(PPh3)2 (0.39 g, 0.47 mmoles). La mezcla se calentó a 110°C y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a., se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 30:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 1.57 g (52% de rendimiento) como un sólido anaranjado/café. CL-EM: =413.2 [M+H] 97% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-110-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-100-C, el aducto 7-metoxi (0.80 g, 3.5 mmoles) del ejemplo preparativo 90-C se convirtió a 0.68 g (84% de rendimiento) de un sólido anarajado. EM = 230.2. [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO Z-120-C A una solución de aducto 3-Br (0.27 g, 0.67 mmoles) del ejemplo preparativo Z-80-C en CH3CN (4 ml) a t.a. se añadió 4-tributilestaniltiazol (0.50 g, 1.34 mmoles) seguido por PdCI2(PPh3)2 (47 mg, 0.067 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó bajo vacío de aspiración y se llenó con N2 seis veces. La mezcla se equipó con un condensador y se calentó a 85°C. La mezcla se agitó durante 12 hr, se enfrió a t.a., y se diluyó con EtOAc (10 ml). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite que se lavó con EtOAc (3 x 5 ml), CH2CI2 (1 x 5 ml) y MeOH (1 x 5 ml). El filtrado resultante se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 6 x 1000 µM) usando una mezcla 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 0.26 g (93% de rendimiento) como un aceite anaranjado. CL-EM: = 416.2 [M+H] 61% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-130-C A una solución de clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (0.15 g, 0.97 mmoles) en DMSO seco (1.5 ml) a t.a. se añadió 60% de NaH en aceite (46 mg, 1.94 mmoles) en una porción. La mezcla resultante se agitó durante 15 min a t.a. después de lo cual el aducto 7-metoxi (0.20 g, 0.48 mmoles) del ejemplo preparativo Z-100-C se añadió en una sola porción. La mezcla se agitó durante 12 hr a t.a., se enfrió a t.a., y se extinguió con NH CI ac. sat. (3 ml). La mezcla se extrajo con una mezcla de 10% de IPA CH2CI2 (3 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se diluyó con agua (2 ml) y el ppt resultante se filtró y se lavó con agua (2 x 1 ml). El ppt se secó bajo alto vacío para dar 0.22 g (93% de rendimiento) de un sólido rojo/anaranjado. CL-EM: = 495.3 [M+H] 99% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-140-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-130-C, el aducto 7-metox¡ (0.28 g, 0.69 mmoles) del ejemplo preparativo Z-120-C se convirtió a 70 mg (20% de rendimiento) de un semisólido anaranjado. EM = 498.1 [M+H].

EJEMPLO Z-10-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-130-C, el aducto 7-metoxi (0.15 g, 0.66 mmoles) del ejemplo preparativo Z-110-C se convirtió a 56 mg (27% de rendimiento) de un sólido amarillo, pf 152-155°C; CL-EM = 312.2. [M+H]; 85% de pureza.

EJEMPLOS PREPARATIVOS Z150-C - Z230-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-130-C pero utilizando las heteroarilaminas comercialmente disponibles (como se indicó) en el cuadro Z-10-C con el aducto 7-r?etoxi del ejemplo preparativo Z-100-C, se prepararon los aductos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos).

CUADRO Z-10-C EJEMPLO PREPARATIVO Z-231-C 3-Amino-4-bromopirazolo (5 g, 30.9 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencilo (21 g, 134 mmoles, 4.3 equiv.) se combinaron en DMF anhidro (25 ml) y se añadió gota a gota a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 6.25 g, 156 mmoles, 5 equiv.) en DMF anhidro (50 ml). La suspensión resultante se agitó 2 días a temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (300 ml) y la mezcla resultante se extrajo con éter (4 x 350 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 10% a 20% de acetato de etilo-hexanos. El producto, un sólido blanco, se obtuvo como una mezcla 60:40 del producto 1-bencilado-1 H y the producto 2-bencílado-2H (total 14.96 g, 93% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-232-C (PMBfe El compuesto del ejemplo preparativo Z-231-C (10 g, 19.15 mmoles) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazolo (11.95 g, 57.42 mmoles, 3.0 equiv.) se combinaron en 120 ml dimetoxíetano.

Se añadió solución de carbonato de sodio 2M (30 ml, 60 mmoles, 3.1 equiv.) seguido por tetrakis(trifenilfosfin) paladio(o) (2.36 g, 2.04 mmoles, 0.11 equiv.). La mezcla se agitó 16 horas a 90°C. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron agua (200 ml) y salmuera (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 33% a 66% de acetato de etilo-hexanos. El producto 1-bencilado-1 H (Rf = 0.27 en 66% de acetato de etilo-hexanos) se eluyó primero, seguido por el producto 2-bencilado-2H (Rf = 0.19 en 66% de acetato de etilo-hexanos). El producto se obtuvo como un sólido amarillo (total 5.60 g, 56% de rendimiento) con una relación isomérica de 62:38.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-233-C El compuesto del ejemplo preparativo Z-232-C (4.3 g, 8.22 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (70 ml) y se agitó 17 horas a reflujo. Después de enfriamiento, el ácido trifluoroacético se removió bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50 ml) y solución de hídróxido de sodio acuosa 4N (25 ml, 100 mmoles, 12 equiv.). La mezcla se agitó 4 horas a 70°C, después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en salmuera (100 ml) y agua (40 ml). Esta mezcla se extrajo con 20% de isopropanol en acetato de etilo (8 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en 10% de metanol en diclorometano y se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 10% de metanol-diclorometano seguido por 10% de amoniaco 7N en metanol-diclorometano. El producto se obtuvo como un sólido de color canela a café (1.03 g, 77% de rendimiento).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-240-C A una solución de aminopirazolo (0.74 g, 4.5 mmoles) del ejemplo preparativo Z-233-C en tolueno (40 ml) en un tubo de presión a t.a. se añadió ß-cetoéster (1.5 g, 5.0 mmoles) del ejemplo preparativo Z-10-C. El tubo de presión se tapó y se calentó a 110°C y se agitó durante 12 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El material se recogió en crudo a la siguiente transformación. CL-EM: = 399.2 [M+H]; 70% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-250-C A una solución de aducto 7-hidroxilo (1.84 g, 4.5 mmoles) del ejemplo preparativo Z-240-C en POCI3 (13 ml, 0.14 mol) a t.a. se añadió N,N-dimetilanilina (2 ml, 15.8 mmoles). La solución resultante se agitó a t.a. durante 12 hr (hasta completarse por CCD) y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se enfrió a 0°C y se trató con CH2CI2 (50 ml) y NaHC03 ac. sat. (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 1 :1 de hexanos/CH2CI2 como eluyente para dar 1.4 g (96% de rendimiento) de un semisólido café. CL-EM: = 317.2 [M+H]; 95% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-251 -C Esencialmente por los mismos procedimientos expuestos para hacer el compuesto del ejemplo preparativo Z-250-C, sólo que empezando con ácido tiomorfolincarboxílico, se preparó el compuesto anterior.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-260-C A una solución de ácido 4-metiltiofeno-2-carboxílico (5.0 g, 35.2 mmoles) en f-BuOH (60 ml) se añadió DPPA (7.6 ml, 35.2 mmoles) y Et3N (4.9 ml, 35.2 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 48 hr. La mezcla se enfrió a t.a. y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando una mezcla 3:1 de hexanos/CH2CI2 como eluyente para dar 4.2 g (56% de rendimiento) como un aceite anaranjado. El derivado Boc del paso anterior (0.5 g, 2.3 mmoles) se trató con HCl 4M/dioxano (25 ml) y se calentó a 70°C. La mezcla se agitó durante 12 hr, se enfrió a t.a., y se concentró bajo presión reducida para dar 0.32 g (93% de rendimiento) del compuesto del título. Este matepal se usó directamente en reacciones de acoplamiento subsecuentes.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-270-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-130-C, el aducto 7-cloro (0.15 g, 0.35 mmoles) del ejemplo preparativo 250-C se trató con clorhidrato de 2-amino-4-metiltiofeno (0.32 g, 2.1 mmoles) del ejemplo preparativo Z-260-C para dar 110 mg (64% de rendimiento) de un semisólido amarillo. CL-EM = 494.3 [M+H]; 80% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-280-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-130-C, el aducto 7-cloro (0.40 g, 0.96 mmoles) del ejemplo preparativo Z-60-C se trató con clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (0.28 g, 1.9 mmoles) para dar 430 mg (91% de rendimiento) de un semisólido amarillo. CL-EM = 495.3 [M+H]; 80% de pureza.

EJEMPLO Z-20-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-130-C, el aducto 7-cloro (0.12 g, 0.49 mmoles) se trató con clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (0.15 g, 0.98 mmoles) para dar 38 mg (24% de rendimiento) de un sólido anarajado, pf 165-167°C; CL-EM = 323.2 [M+H]; 98% de pureza.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-290-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-130-C pero utilizando las heteroarilaminas comercialmente disponibles (como se indicó) en el cuadro 20-C con el aducto 7-cloro del ejemplo preparativo Z-250-C, se prepararon los aductos de pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos).

CUADRO Z-20-C EJEMPLO PREPARATIVO Z-300-C A una solución de aducto Boc (54 mg, 0.11 mmoles) del ejemplo preparativo Z-130-C en CH2CI2 (5 ml) a t.a. se añadió /-BuNH2 (0.41 ml, 3.9 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 min después de lo cual Br2 (5 µl, 0.099 mmoles) se añadió gota a gota y la reacción se agitó durante 1.5 hr (hasta completarse por CCD). La mezcla se concentró a sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa usando placas de 4 x 1000 µM con una mezcla 24:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente para dar 25 mg (35% de rendimiento) del compuesto del título. CL-EM = 653.4 [M+H]; 99% de pureza.

EJEMPLO Z-30-C A una mezcla de aducto pirazolo (120 mg, 0.24 mmoles) del ejemplo preparativo Z-130-C en CH2CI2 (2 ml) a 0°C se añadió TFA (0.6 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 3 hr a t a. y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en NH3 7M en MeOH (3 ml) y se agitó durante 2 hr. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se colocó bajo alto vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa (placas de 4 x 1000 µM) usando una mezcla 10:1 de CH2CI2/MeOH (NH3 7M) como eluyente para dar 20 mg (21 % de rendimiento) como sólido color maíz. pf 167-170°C: CL-EM: = 395.2 [M+H] 95% de pureza.

EJEMPLOS Z-40-C -Z170-C Siguiendo el procedimiento expuesto en el ejemplo Z-30-C utilizando los derivados Boc apropiados mostrados en la columna 2, se prepararon los aductos pirazolo[1 ,5-a]pirimidina sustituidos (Productos) en el cuadro Z-30-C. I CUADRO Z-30-C EJEMPLOS Z180-C y Z190-C mg del ejemplo 30-C se inyectó en una columna Chiralcel AD semipreparativa. La cromatografía con fase móvil 70:30 de hexano/2-propanol con 0.2% de dietilamina dio dos isómeros: elución rápida (isómero 1) ejemplo Z-180-C: 7 mg, sólido amarillo; CL-EM: 395.2 [M+H]; pureza 99% y una elución más lenta (isómero 2) ejemplo 190-C: 8 mg, sólico amarillo; CL-EM: 395.2 [M+H]; pureza 99%.

EJEMPLOS Z200-C y Z210-C Parte A A una solución de 7-cloro-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina (0.66 g) en DMSO (10 ml) se añadió metanotiolato de sodio (0.45 g) en una porción. La suspensión resultante se calentó a 90°C durante 16 hr, se dejó enfriar y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y después se secó (sulfato de sodio). La purificación por cromatografía (gel de sílice, 25% de acetato de etilo en hexanos) dio el compuesto del titulo como un sólido amarillo anaranjado (0.42 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.81 (dd, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 2.55 (s, 3H). CLEM: MH+ = 166.

Parte B A una solución de 7-metilsulfanil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina (0.42 g, 2.54 mmoles, 1.00 equiv) en acetonitrilo (12 ml) a t.a. se añadió N-yodosuccinimida (0.6 g, 2.7 mmoles, 1.05 equiv) en una porción. Después de 30 min a t.a., la reacción se concentró dando el compuesto del título como un sólido amarillo anaranjado. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 8.17 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 2.55 (s, 3H). CLEM: MH+ = 292.

Parte C Una mezcla de 3-yodo-7-metilsulfanil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina (0.21 g, 0.73 mmoles, 1.00 equiv), boronato (0.31 g, 0.95 mmoles, 1.3 equiv), PdCI2(dppf) (0.059 g, 0.07 mmoles, 10 % molar) y fosfato de potasio monohidratado (0.34 g, 1.5 mmoles, 2.0 equiv) en 1 ,2-DME (6 ml) y agua (1 ml) se agitó bajo argón a 100°C durante 12 hr. La mezcla se dejó enfriar a t.a. y después se dividió entre acetato de etilo y agua, se lavó con salmuera y se secó (sulfato de sodio). La purificación por cromatografía (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en hexanos) dio 0.2 g del compuesto del título. CLEM: MH+ = 362.

Parte D A una solución de 7-metilsulfanil-3-[1-(2-trimetílsilaníl-etoximetil)-1 H-pirazol-4-il]-pirazolo[1 ,5-a]pír¡midína (0.2 g, 0.55 mmoles, 1.00 equiv) en DCM (10 ml) a t.a. se añadió m-CPBA (0.25 g, 1.1 mmoles, 2.0 equiv) en una porción. La mezcla resultante se dejó agitar durante 30 min a t.a. y después se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (2 x), salmuera y se secó (sulfato de sodio). La concentración dio el compuesto del título como un sólido anarajado que se usó directamente en el siguiente paso.

Parte E A una solución de isotíazol (1.15 equiv) en DMSO (2 ml) se añadió NaH (2.65 equiv). La suspensión resultante se agitó 5 mín, después se añadió sulfona (1 equiv) de la Parte D. La reacción se extinguió con NH CI ac. saturado y se extrajo con acetato de etilo. El residuo crudo se trató con HCl 2N dioxano a 50°C durante 10 min, se concentró, se purificó por Prep-CL y después se convirtió a la sal de clorhidrato. Mediante los procedimientos delineados en la Parte A-E, se prepararon los compuestos mostrados la columna 2 del cuadro Z-40-C.

CUADRO Z-40-C EJEMPLO PREPARATIVO Z-310-C A una suspensión de pirazolo del ejemplo preparativo Z-233-C (4.0 g, 24.5 mmoles, 1.00 equiv), dimetilmalonato (3.1 ml, 27.0 mmoles, 1.1 equiv) en EtOH (74 ml) a t.a. se añadió 25% de NaOMe en MeOH (11.2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche (16 hr), se dejó enfriar a t.a. y después se concentró. El residuo se disolvió en una minima cantidad de agua (-100 ml) y después se trató con HCl 1 N hasta que el pH fue de -2-3. El ppt resultante se recogió por filtración y se secó dando el compuesto del título como un sólido color canela (4.9 g, 87%). CLEM: MH+ = 232.

EJEMPLO Z-320-C A suspensión de 5,7-dihidroxípirazolopirimidina del ejemplo preparativo Z-310-C (4.2 g, 18.2 mmoles, 1.00 equiv), ?/,? -dietílanilina (9 ml) y PCI5 (1.94 g, 9.32 mmoles, 0.5 equiv) en POCI3 (170 ml se calentó a 120°C en un recipiente sellado durante 20 hr. Después de que la solución se dejó enfriar, los compuestos volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y después se añadió cuidadosamente a bicarbonato de sodio ac. La fase orgánica se enjuagó con agua, salmuera y se secó. La concentración y purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice) dio el compuesto del título como un sólido amarillo brillante (3.7 g, 76%). CLEM: MH+ = 268.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-330-C A una solución de aminoisotiazol (0.66 g, 2.0 equiv) en DMSO (30 ml) a t.a. se añadió NaH (0.29 g de 60% de dispersión en aceite, 2.5 equiv) en una porción. Después de aprox. 10 min, el compuesto del ejemplo preparativo Z-320-C (0.78 g, 1.00 equiv) se añadió en una porción. Después de 30 min a t.a., la reacción se extinguió con cloruro de amonio ac. sat. Y después se extrajo con 10% de IPA DCM (dos veces). La capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (sulfato de sodio). Después de concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 80% de EtOAc/hexano ? EtOAc) para dar el compuesto del título 2 como un sólido amarillo 0.85 g (86%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.63 (bs, 1H), 8.59 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H) y 2.41 (s, 3H). HPLC-EM tR = 1.64Min (UV 254nm). Masa calculada para fórmula C14H12CIN7S 345.06, observada CL/EM m/z 346.0 (M+H).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-340-C Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-330-C, se preparó el compuesto mostrado antes.

EJEMPLO Z-220-C A una solución del compuesto del ejemplo preparativo Z-330-C (0.03 g, 0.087 mmoles) en DMSO (1 ml) en un recipiente de tubo sellado se añadió 3-aminoazetidina (3 equiv) y trietilamina (5 equiv). El tubo se selló y se calentó mediante un microondas a a 125°C durante 60 min. El análisis de CL-EM indicó que la reacción se completó. La purificación por Prep-CL y la conversión a sal de clorhidrato dio compuesto 2. HPLC-EM tR = 2.58 Min (UV 254nm). Masa calculada para fórmula C17H19N9S 381.15, observada CL/EM m/z 382.1 (M+H).

EJEMPLOS Z230-C -Z430-C Esencialmente por el mismo procedimiento delineado en el ejemplo Z-220-C, sólo que sustituyendo la amina apropiada, se prepararon los compuestos mostrados en la columna 2 del cuadro Z-50-C.

CUADRO Z-50-C EJEMPLO Z 440-C Parte A: Al compuesto 1 (2.1 g, 24.1 mmoles) en DCM (150 ml) se añadió trietilamina (1.2 equiv). La solución resultante se enfrió a 0°C (baño de hielo) y se agitó a 0°C durante 10 mín, después se añadió cloroformiato de bencilo (1.2 equiv). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 min, tiempo durante el cual el análisis de CL-EM indicó que la reacción se completó. Después de concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 60% de acetato de etilo/hexanos) dando compuesto 2 como un aceite claro 4.0 g (75%).

Parte B: Una solución de compuesto 2 (1 g, 4.52 mmoles) y trifenifosfino (1.1 equiv) en THF anhidro (30 ml) se trató a 0°C con azodicarboxilato de diisopropilo (1.1 equiv) durante 10 min, se añadió ácido tioacético (1.1 equiv) y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. Después de concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 40% de acetato de etilo/hexanos) dio compuesto 3 como un aceite claro 1.2 g (95%).

Parte C: Una solución de compuesto 3 (1.2 g, 4.26 mmoles) en metanol (30 ml) se trató con carbonato de potasio (1.2 equiv). La solución resultante se agitó a t.a. durante 16 hr, tiempo durante el cual el análisis de CL-EM indicó que la reacción se completó. Después de concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, 40% de acetato de etilo/hexanos) dando compuesto 4 como un aceite claro 0.26 g (26%).

Parte D: El compuesto 5 se sintetizó mediante el método de síntesis descrito en el ejemplo preparativo 3 (Parte A). Al compuesto 5 (0.29 g, 0.84 mmoles) en dicloroetano (10 ml) se añadió DIEA (1.2 equiv) a t.a. La solución resultante se agitó a t.a. durante 10 min, y después se añadió cloruro 2-(trimetilsílil)-etoximet¡lo (1.2 equiv). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 4 hr, tiempo durante el cual el análisis de CL-EM indicó que la reacción se completó. Después de concentración, el residuo se purificó por cromatografía en columna (S¡02, 80% de acetato de etilo/hexanos) dio compuesto 6 como un aceite anaranjado 0.17 g (43%).

Parte E: Una mezcla de compuesto 7 (35 mg, 0.074 mmoles, 1 equivalente), compuesto 4 (1.4 equivalentes), PdCI2(dppf) (0.07 equiv), f-butóxido de sodio (1.1 equiv) en 1 ,2-dimetoxietano (1 ml) se agitó a 85°C bajo Ar durante 16 hr. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se recogió nuevamente en acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar compuesto 7 crudo, que se usó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional. I Parte F: A una solución de compuesto 7 en THF (2 ml) se añadió HCl 4N en dioxano (2 ml) a t.a. La solución resultante se calentó a 60°C durante 60 min, tiempo durante el cual el análisis de CL-EM indicó que la reacción se completó. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró. La purificación por Prep-CL y la conversión a sal de clorhidrato dio compuesto 8, el ejemplo 440-C. HPLC-EM tR = 3.10 Min (UV 254nm).

Masa calculada para fórmula C18H20N8S2 412.13, observada CL/EM m/z 413.0 (M+H).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-631-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-60-C, usando N-yodosuccinimida en lugar de N-bromosuccinimida, se preparó el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-641-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-80-C, empezando a partir del compuesto del ejemplo preparativo Z-631-C, se preparó el compuesto del título.

EJEMPLO PREPARATIVO Z-645-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-631-C (2.40 g, 5.20 mmoles), clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (1.0,1 g, 6.70 mmoles) y K2C03 (2.15 g, 15.60 mmoles) en CH3CN anhidro (30 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 72 hr. Después se añadió CH2CI2 (200 ml), la mezcla se filtró a través de Celite, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 10:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo canario (580 mg, 21%). CL-EM: 541 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO Z-646-C Boc20 (305 mg, 1.40 mmoles) se añadió a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo Z-645-C (580 mg, 1.07 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (146 mg, 1.20 mmoles) en CH2C!2 anhidro (10 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 2 hr, después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (60 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x10 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 25:1 de CH2CI2/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo canario (420 mg, 61%).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-647-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-646-C (400 mg, 0.63 mmoles), el boronato (208 mg, 0.94 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (49 mg, 0.06 mmoles), y K3P04 (530 mg, 2.50 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (10 ml) y H20 (2 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 2 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 2:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (42 mg, 11%). CL-EM: 609 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO Z-648-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-647-C (42 mg, 0.069 mmoles), NH2OH.HCI (7 mg, 0.10 mmoles), y trietilamina (0.2 ml) en CH2CI2 (1 ml) y MeOH (1 ml) se agitó en un matraz cerrado a 25°C durante 4 hr. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 2:1 de hexano/EtOAc como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo (30 mg, 70%).

EJEMPLO PREPARATIVO Z-650-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-641-C (300 mg, 0.66 mmoles), ácido 3-furilborónico (110 mg, 0.98 mmoles), PdCI2dppf.CH2CI2 (54 mg, 0.06 mmoles), y K3P0 (560 mg, 2.64 mmoles) en 1 ,2-dimetoxietano (10 ml) y H20 (2 ml) se agitó y se puso a reflujo bajo N2 durante 5 hr. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 25:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (175 mg, 67%). CL-EM: 399 [M+H].

EJEMPLOS PREPARATIVOS Z651-C -Z652-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-650-C, sólo que usando diferentes reactivos de boro dados en la columna 1 para los acoplamientos de Suzuki con el intermediario del ejemplo preparativo Z-641-C, se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro Z-100-C.

CUADRO Z-100-C EJEMPLO PREPARATIVO Z-655-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-652-C (3.82 g, 9.00 mmoles), NH2OH.HCI (750 mg, 10.76 mmoles), y trietilamina (4.0 ml) en CH2CI2 (30 ml) y MeOH (30 ml) se agitó en un matraz cerrado a 25°C durante 3 hr. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido ligeramente amarillo (2.20 g, 56%). CL-EM: 442 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO Z-656-C Anhídrido trifluoroacético (1.05 g, 5.00 mmoles) se añadió a 0°C bajo N2 a una solución agitada del producto del ejemplo preparativo Z-655-C (2.20 g, 5.00 mmoles) en CH2CI2 anhidro (30 ml) y trietilamina (4 ml). La mezcla se agitó durante 2 hr, después se vació en solución de NaHC03 acuosa saturada (200 ml), se extrajo con CH2CI2 (3x40 ml), se secó sobre Na2S04, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 50:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido ligeramente amarillo (1.66 g, 79%). CL-EM: 424 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO Z-660-C DMSO anhidro (2 ml) se añadió bajo N2 a una mezcla de clorhidrato de 5-amino-3-metilisotiazol (58 mg, 0.38 mmoles) y 60% de NaH (30 mg, 0.76 mmoles). La mezcla se agitó a 25°C durante 0.5 hr, después una solución del producto del ejemplo preparativo Z-650-C (170 mg, 0.42 mmoles) se añadió y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 18 hr. La mezcla se vació en salmuera (100 ml), se extrajo con mezcla de 10:1 de EtOAc/CH2CI2 (3x30 ml), se lavó con salmuera (2x50 ml), se secó sobre Na2SO4, y se filtró. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 20:1 de CH2CI2/MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo (74 mg, 48%). CL-EM: 481 [M+H].

EJEMPLO PREPARATIVO Z661-C y Z662-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo preparativo Z-660-C, sólo que usando diferentes materiales de partida dados en la columna 1 , se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro Z-110-C.

CUADRO Z-110-C EJEMPLO Z-500-C Una mezcla del producto del ejemplo preparativo Z-660-C (74 mg) en TFA (21 ml) y H2O (2 ml) se agitó a 25°C bajo N2 durante 5 hr. Los solventes se evaporaron, al residuo se añadió NaHC?3 (200 mg) y 6:1 de CH2CI /MeOH (1 ml), y la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante 0.5 hr. La mezcla se cargó en una columna y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 4:1 de CH2CI2/NH3 7N en MeOH como eluyente. Se obtuvo un sólido amarillo pálido (30 mg, 51 %). CL-EM: 381 [M+H]. Pf = 115-118°C.

EJEMPLO Z510-C -Z530-C Esencialmente mediante el mismo procedimiento expuesto en el ejemplo Z-500-C, sólo que usando diferentes materiales de partida dados en la columna 1 , se prepararon los compuestos dados en la columna 2 del cuadro Z-120-C.

CUADRO Z-120-C EJEMPLO Z540-C y Z550-C isómero 1 20 mg del producto del ejemplo Z-520-C se disolvió en 2- propanol caliente (3 ml), la solución se dejó enfriar a 25°C, se añadió hexano (1 ml), la solución se filtró y el filtrado se inyectó en una columna Chiralcel AD semipreparativa. La cromatografía con fase móvil 75:25 de hexano/2-propanol con 0.2% de dietilamina dio dos isómeros: elución rápida (isómero 1): 5 mg, sólido amarillo pálido; CL-EM: 406 [M+H]; Pf = 188-190X y elución lenta (isómero 2): 5 mg, sólido amarillo pálido; CL-EM: 406 [M+H]; Pf = 187-190°C.

Pruebas Pruebas de CHK1 SPA Se desarrolló una prueba in vitro que utiliza His-CHK1 recombinante expresada en el sistema de expresión de baculovirus como una fuente de enzima y un péptido bíotinilado basado en CDC25C como sustrato (biotina-RSGLYRSPSMPENLNRPR).

Materiales y Reactivos: 1) Sustrato de péptido biotinilado C-terminal CDC25C Ser 216 (25 mg), almacenado a -20°C, Custom Synthesis de Research Genetics: biotina- RSGLYRSPSMPENLNRPR 2595.4 PM 2) His-CHK1 In House lote P976, 235 µg/ml, almacenado a - 80°C. 3) D-PBS (sin CaCI y MgCI): GIBCO, Cat.# 14190-144 4) SPA esferas: Amersham, Cat.# SPQ0032: 500 mg/frasco Se añade 10 ml de D-PBS a 500 mg de esferas de SPA para hacer una concentración de trabajo de 50 mg/ml. Se almacena a 4°C. Se usa detro de 2 semanas después de la hidratación. 5) Microplaca blanca de 96 pozos con filtro de GF/B aglutinado: Packard, Cat.# 6005177 6) Película adhesiva de 96 pozos de sello superior-A: Perkín Elmer, Cat.# 6005185 7) Placa de poliestireno blanca no aglutinada de 96 pozos: Corning, Cat. # 6005177 8) MgCI2: Sigma, Cat.# M-8266 9) DTT: Promega, Cat.# V3155 10) ATP, almacenado a 4°C: Sigma, Cat.# A-5394 11) ?33P-ATP, 1000-3000 Ci/mMol: Amersham, Cat.# AH9968 12) NaCI: Fisher Scientific, Cat.# BP358-212 13) H3P04 85% Fisher, Cat.#A242-500 14) Tris-HCL pH 8.0: Bio-Whittaker, Cat. # 16-015V 15) Staurosporine, 100 µg: CALBIOCHEM, Cat. # 569397 16) Agua de grado de cultivo de células Hypure, 500 ml: HyClone, Cat.# SH30529.02 Mezclas de reacción 1) Regulador de pH de cinasa. 50 mM Tris pH 8.0; 10 mM MgCI2; 1 mM DTT 2) His-CHK1 , In House Lote P976, PM ~30KDa, almacenado a -80°C. 6 nM se requiere para dar controles positivos de -5,000 CPM.

Para 1 placa (100 rxn): se diluyen 8 µl de 235 µg/ml (7.83 µM) de abastecimiento en 2 ml de regulador de pH de cinasa. Esto hace una mezcla de 31 nM. Se añaden 20 µl/pozo. Esto hace una concentración de reacción final de 6 nM. , 3) Péptido biotinilado CDC25C. Se diluye CDC25C a 1 mg/ml (385 µM) abastecimiento y se almacena a -20°C. Para 1 placa (100 rxn): diluye 10 µl de 1 mg/ml de abastecimiento de péptido en 2 ml e regulador de pH de cinasa. Esto da una mezcla de 1.925 µM. Se añaden 20 µl/rxn. Esto hace una concentración de I reacción final de 385 nM. 4) Mezcla de ATP. Para 1 placa (100 rxn): se diluye 10 µl de abastecimiento de ATP 1 mM (frío) y 2 µl de P33-ATP fresco (20 uCi) en 5 ml de regulador de pH de cinasa. Esto da una solución de 2 uM de ATP (frío); se añade 50 µl/pozo para iniciar la reacción. El volumen final es 100 µl/rxn por lo que las concentraciones de reacción finales serán 1 µM de ATP (frío) y 0.2 µCí/rxn.

) Solución de detención: Para 1 placa se añade: A 10 ml de regulador de pH de lavado 2 (2M NaC1 1 % H3P04) : 1 ml de suspensión de esferas de SPA (50 mg); se añade 100 µl/pozo 6) Regulador de pH de lavado 1 : 2 M NaCl 7) Regulador de pH de lavado 2: 2 M NaCI, 1% H3P04 Procedimiento de prueba: Componente de Concentración Volumen prueba final CHK1 6 nm 20 µl/rxn Compuesto 10 µl/rxn (10% de DMSO) CDC25C 0.385 µM 20 µl/rxn ?33P-ATP 0.2 µCi/rnx 50 µl/rxn ATP frío 1 µM Esferas de 0.05 mg/rxn 100 µl/rxn* SPA solución de detención 200 µl/rxn** * Volumen de reacción total para prueba. ** Volumen de reacción final al terminar la reacción (después de la adición de la solución de detención). 1 ) Se diluyen los compuestos a concentraciones deseadas en agua/10% DMSO - esto dará una concentración final de DMSO de 1% en rxn.

Se suministran 10 µl/rxn a pozos apropiados. Se añaden 10 µl ed DMSO al 10% para pozos de control positivos (CHK1 +CDC25C+ATP) y negativos (CHK1+ATP únicamente). 2) Se descongela la enzima sobre hielo - se diluye enzima a la concentración apropiada en regulador de pH de cinasa (véase mezclas de reacción) y se suministra 20 µl a cada pozo 3) se descongela el sustrato biotinilado sobre hielo y se diluye en regulador de pH de cinasa (véase mezclas de reacción). Se añade 20 µl/pozo excepto para pozos de control negativos. En vez de ello, se añade 20 µl de regulador de pH de cinasa a estos pozos. 4) Se diluye ATP (frío) y P33-ATP en regulador de pH de cinasa (véase mezclas de reacción). Se añade 50 µl/pozo para iniciar la reacción. 5) Se deja que la reacción opere durante 2 horas a temperatura ambiente. 6) Se detiene la reacción añadiendo 100 µl de esferas de SPA/solución de detención (véase mezclas de reacción) : y se deja incubar durante 15 minutos antes de cosechar 7) Se coloca una placa de filtro Packard GF/B con blanco en el dispositivo de filtro de vacío (cosechador de placa Packard) y se aspira 200 ml de agua humedeciendo el sistema. 8) Se recoge el blanco y se pone en la placa de filtro Packard GF/B. 9) Se aspira la reacción a través ed la placa de filtro. 10) Se lava: 200 ml de cada lavado; 1X con 2M NaCI; 1 X con 2M NaCI/ 1% H3P04. 11) Se deja secar la placa de filtro 15 min. 12) Se pine adhesivo TopSeal-A sobre la parte superior de la placa de filtro. 13) Se opera la placa de filtro en Top Count Valores: Modo de datos: CPM Radionúclido: Manual SPA:P33 Escintilador: Liq/plast Rango de energía: bajo Determinaciones de Clsn: Curvas de dosis-respuesta se graficaron a partir de datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, de diluciones seriales de 8 puntos de compuestos inhibidores. La concentración de compuesto se gráfico contra % de actividad de cinasa, calculado por CPM de muestras tratadas divididas entre CPM de muestras no tratadas. Para generar valores de CI50, las curvas de dosis-respuesta entonces se ajustaron a una curva sigmoidal estándar y los valores de CI50 se derivaron por análisis de regresión no lineal. Los valores de Cl50 para una lista no limitante de compuestos ilustrativos útiles en los métodos de la presente invención determinados de conformidad con el método anterior se mostraron anteriormente. Varios compuestos útiles en la presente invención mostraron no sólo actividad inhibidora de cinasa de punto de verificación excelente (v.gr., CHK-1 ) sino también una relación sorprendentemente alta de inhibición de cinasa de punto de verificación (v.gr., CHK-1) versus inhibición de cinasa dependiente de ciclina (tal como, por ejemplo CDK1 o CDK2) que muestra una alta selectividad en dirigir la cinasa. Por lo tanto, por ejemplo, varios compuestos mostraron inhibición de CHK-1 por lo menos cinco veces su inhibición de CDK respectiva (v.gr., CDK2). Varios compuestos mostraron inhibición de CHK-1 por lo menos diez veces su inhibición de CDK (v.gr., CDK2) respectiva. Varios compuestos mostraron inhibición de CHK-1 por lo menos cincuenta veces su inhibición de CDK respectiva (v.gr., CDK2). Ciertos compuestos de pirazolopirimidínas presentaron inhibición de CHK-1 por lo menos cinco veces su inhibición de CDK respectiva (v.gr., CDK2). ciertas pirazolopirimidinas presentaron inhibición de CHK-1 por lo menos diez veces su inhibición de CDK respectiva (v.gr., CDK2). Ciertos compuestos de pirazolopirimidinío compuestos presentaron inhibición de CHK-1 por lo menos cincuenta veces su inhibición de CDK respectiva (v.gr., CDK2). Las actividades de CDK (v.gr., CDK1 y CDK2) de los diversos compuestos útiles en los métodos de la presente invención se describen en las solicitudes de patente publicadas y copendientes antes mencionadas, incluyendo, por ejemplo, caso de apoderado Nos. OC06284 y OC01617K3 que se imcorporan a la misma por referencia. Un experto en la técnica encontraría esas altas selectividades deseables bajo ciertas circunstancias. Aunque la presente invención se ha descrito junto con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y otras variaciones de las mismas serán evidentes para los expertos en la técnica. Se pretende que todas esas alternativas, modificaciones y variacines caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de uno o más cinasas en un paciente, en donde las cinasas se seleccionan del grupo que consiste de cinasas de punto de verificación, cinasas Pim, y cínasas Aurora, y el compuesto que se selecciona del grupo que consiste de los compuestos representados por cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI siguientes: I. Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquílo, arilalquenílo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHRVarilo. -ÍCHRVheteroarilo, -(CHR5)n-N I G? N -R8 -<CHR5)n-N -<CHR 55)n-N O \ O en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas ó diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arílo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, -<CH2)m-N N— R8 en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arílalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 puede ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterociclilo, | heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arílo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (¡i) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclílo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -N02, -C(0)R5, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es i (CHR5)n NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos; II. Fórmula ll en donde: R es un arilo, en donde dicho arilo es ya sea no sustituido u opcionalmente sustituido o fusionado con uno o más heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 dichos grupos pueden ser los mismos o diferentes con cada R9 siendo independientemente seleccionado, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, -(CH2)m-N N-R8 \ - N-R" -arilc N-RB J aril° r N-R8 heteroarilo sustituido con 0-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroarilalquílo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquílo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquílo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR6R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (i) que cuando R es un fenilo no sustituido, entonces R2 no es alquilo, -C(02)R6, arilo o cicloalquílo, y (¡i) que cuando R es un fenílo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces R2 es halógeno únicamente; Fórmula lll en donde: R es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cícloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(0)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, \— (CH2)m— N N— R8 \ N-R8 I arilo — N-R8 • aaripllo0d N-R1 8 en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SRS, -CH2ORD, -C(0)R°, -S03H, -S(02)R , -S(02)NRsRb, -NRbR , -C(0)NR5R6, -CF3, y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)OR4, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarílalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aplalquilo, cicloalquilo, heterociclilo', heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaplalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cícloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más R9 grupos; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R7 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R1°, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -CH2OR4, -C(0)OR6, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; m es 0 a 4; y n es 1 a 4; IV. Fórmula IV en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de -S(02)NR6R7-, -C(0)NR6R7- y -C(0)OR7-; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinílo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, '(CH2)p / \ V N-R8 -arilo — N N- arilo-; N-RB en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquinilo, -C(0)NR ,5DnR6°, -C(0)OR , -NR )53|R->6°, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, sé pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arílo, heteroaplo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquílo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, , -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(O)R7 y -S(O2)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; V. Fórmula V en donde: Q es -S(02)- o -C(O)-; R es arílo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste de CN, NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; alquinílo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, Í-(CHa)„r-N N— R V d N-R8 — aril — N N-R8 R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroaplalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroaplalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroaplo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y ;-N(R5)C(0)NR5R10 R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, aplalquilo cicloalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquílo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (¡i) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclílo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquílo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroaplalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; y VI. o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de halo; -CF3; -CN; -SR6; -N02; -NR5R6a; -C(0)R6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinilo; heterociclílo; heterociclilalquilo; halo; halogenoalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroaplo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, y alquinilalquilo y las porciones heterocíclicas mostradas inmediatamente antes para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 )PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(0)N(R5R6); alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; arilo; aplalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada una de los grupos alquilo, alquinilo; cicloalquilo, arilo, aplalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(0)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NR^63; -(CR5R11)pC(02)R6; -(CR5R11)pC(0)NR5R10; -C(0)-N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -C(0)R6; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquenilo; alquenilo (sustituido con alcoxi); hidroxialquilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; arilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo sustituido; cicloalquilo; en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo; heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilo fusionado, heteroarilo y heteroarilo fusionado de R4 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquílo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5, y en donde el grupo alquilo sustituido de R4 es independientemente sustituido con una o más de las porciones anteriores; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, arílo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterocíclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R 1)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R6a se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R6b se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroaplo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R 1)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(0)NR5R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclílo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, ^CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -C(0)R5, -SR10, -S(02)R1°, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -NR5R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, -S(02)R7, y R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; y R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R1 )P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R11, -C(O)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R11, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R11; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquílo o heterocíclilo, con cada una de la portcíón cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R11 es H, halógeno o alquilo; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4; con la condición de que (1) cuando R2 es alquilo, carboxilo, fenilo o cicloalquilo, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a; -C(0)N(R5R6); alquinilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada uno de los grupos alquinílo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 son no sustituidas o independently sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de -CN, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; (2) cuando R2 es halógeno, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -OR6b; -SR6; -C(0)N(R5R6); cicloalquilo; heterocíclilo; heterociclilalquilo; en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R1 )pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR6R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclílo porta una porción -OR5; y (3) cuando R2 es NH2, R3 no es metilo.

2.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad al inhibir uno o más cínasas en un paciente, en donde las cinasas se seleccionan del grupo que consiste de cínasas de punto de verificación, cinasas Pim, y cinasas Aurora, el compuesto siendo seleccionado del grupo que consiste de los compuestos representados por cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI siguientes: I. Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquínílo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 puede ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del! grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquílo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cícloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-jCN)-NH . -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -NO2, -C(O)R5, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR8, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7. -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es S (CHR5)„ NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos; II. Fórmula II o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde: R es un arilo, en donde dicho arilo es ya sea no sustituido u opcionalmente sustituido o fusionado con uno o más heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 dichos grupos pueden ser los mismos o diferentes con cada R9 siendo independientemente seleccionado, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo r~\ \- N-RB y heteroarilo sustituido con 0-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tíazolo; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterocíclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)„OR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, ' -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR6R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(Q)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (i) que cuando R es un fenilo no sustituido, entonces R2 no es alquilo, -C(02)R6, arilo o cicloalquílo, y (ii) que cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxílo, entonces R2 es halógeno únicamente; lll. Fórmula lll , en donde: R es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(0)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, i / \ . , , (CH2)m v \ > / \ \— (CH2)m— N N— R8 \ N-R8 1 arilo — N N-R8 en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -ÓR5, SR5, -CH2OR5, -C(0)R5, -SO3H, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -CF3, y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)OR4, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, ; -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más R9 grupos; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R7 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -CH2OR4, -C(0)OR6, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; m es 0 a 4; y n es 1 a 4; IV. Fórmula IV en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de -S(02)NR6R7-, -C(0)NR6R7- y -C(0)OR7-; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, -(CH2)m-N N-R° V y (CH2)n .^aplod ^_R8 dN -R" -anlo — N N-RB \~ en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquinilo, -C(0)NR5R6, -C(0)OR4, -NR5R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR R5; u opcíonalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (¡i) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; V. en donde: Q es -S(02)- o -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste de CN, NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, -(CH2)m-N N— Rß '(CH2)m / — \ V N-R8 N-R° y •arilo- N-Rß R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R 0 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquílo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; y VI. Fórmula VI o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de halo; -CF3; -CN; -SR6; -N02; -NR5R6a; -C(0)R6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinilo; heterociclilo;; heterociclilalquilo; halo; halogenoalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalqüenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; -(CH2)m-N N-RB -(CH2)m ~d V N-R° - arilo — arilo N-RB en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, y alquinilalquilo y las porciones heterocíclícas mostradas inmediatamente antes para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R1 )PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(0)N(R5R6); alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada una de los grupos alquilo, alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR 1R1 )POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)pNR5R6, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NR5R6a; -(CR5R11)pC(02)R6; -(CR5R11)pC(0)NR5R10; -C(0)-N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -C(0)R6; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquenilo; alquenilo (sustituido con alcoxi); hidroxialquilo; alquinilo; heterociclílo; heterociclilalquilo; arilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo sustituido; cicloalquilo; en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo; heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilo fusionado, heteroarilo y heteroarilo fusionado de R4 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5, y en donde el grupo alquilo sustituido de R4 es independientemente sustituido con una o más de las porciones anteriores; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenílo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquílo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)p-R9, -N(R5)Boc -(CR5R11)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R6a se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R6b se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenílo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclílalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R1 )pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(O)NR5R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquílo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -NR5R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, -S(02)R7, y R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; y R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterocíclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquílo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclílalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R11, -C(0)R5, -C(=N-OH), -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR5R11, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R11; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de la portción cicloalquilo o heterociclílo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R11 es H, halógeno o alquilo; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4; con la condición de que (1) cuando R2 es alquilo, carboxilo, fenilo o cicloalquilo, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a; -C(0)N(R5R6); alquinilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada uno de los grupos alquinilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo, heteroarilalquílo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 son no sustituidas o independently sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de -CN, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; (2) cuando R2 es halógeno, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -OR }6Db°.; -SR j6. , -C(0)N(R >5°DR6°); cicloalquilo; heterociclilo; heterociclilalquílo; en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cícloalquilo, •CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR6R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; y (3) cuando R2 es NH2, R3 no es metilo.

3.- El uso de una combinación de (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, y (ii) un agente anticanceroso, para la fabricación de un medicamento útil para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad al inhibir uno o más cínasas en un paciente, en donde las cinasas se seleccionan del grupo que consiste de cinasas de punto de verificación, cinasas Pim, y cinasas Aurora, en donde el primer compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos representados por cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI siguientes: I. H' Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilaiq üo. neteroarüalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-ariio, -(CHR5)n-heteroarilo. -(CHRV - N— Rß (CHRV-N, -(CHR5)n-N I /"? c en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cícloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, aiquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR R5)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanüo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo. heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanüo y tia?olo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(O2)R6, -S(O2)NR5R6, -NR5R6, -C(O)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, aplalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, , heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R,ü, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R6)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R1°; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquiio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, ' CN, -OR5, -NR4R5, -C(R R5)P-R9. -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquílo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R1C y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -N02, -C(0)R5, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es S (CHR5)n NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos; II. Fórmula II o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde: R es un arilo, en donde dicho arilo es ya sea no sustituido u opcionalmente sustituido o fusionado con uno o más heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 dichos grupos pueden ser los mismos o diferentes con cada R9 siendo independientemente seleccionado, arilc sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, ' (CH2)p -(CH2)m-N N— R V N-RB -arilo — N N-R1 8 y - • aarnilOo dd N-R8 heteroarilo sustituido con 0-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo, fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R )nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (¡i) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR6R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, , -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (i) que cuando R es un fenilo no sustituido, entonces R2 no es alquilo, -C(02)R6, arilo o cicloalquilo, y (ii) que cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces R2 es halógeno únicamente; lll. Fórmula lll en donde: R es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, ' -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(0)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, -<CH2)m~ -arilo — N N-R8 -v^arilod N-R" en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de , halógeno, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(0)R5, -S03H, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -CF3, y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)OR4, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más R9 grupos; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R7 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(O2)R5, -C(O)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -CH2OR4, -C(0)OR6, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; m es 0 a 4; y n es 1 a 4; IV. tf H-f Fórmula IV en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de -S(02)NR6R7-, -C(0)NR6R7- y -C(0)OR7-; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, -(CH2)m-N N— RB -(CH2}p V ila N-RB -arilo — N N-Ra NT •ar N --Ro»' en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquinilo, -C(0)NR5R6, -C(0)OR4, -NR5R6, cicloalquilo, cicloalquilalqúilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquílo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR°, -NR 5°RD 10 , -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(O)NR R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; V. I órmula V en donde: Q es -S(02)- o -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquiló, arilo y OCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste de CN, NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, -(CH2)m-N N— Re -(CH2)„ V N-R° rile N-RB •arilo- \ N-R8 R se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquílo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, , -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10 -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R 0 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cícloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)n0R5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilp, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3) CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R1°, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R1°, ¡ -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR >5°DR1?0?, -S(02)NR >5°rR> 1?0?, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; y VI. Fórmula VI ' o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de halo; -CF3; -CN; -SR6; -N02; -NR5R6a; -C(0)R6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; halo; halogenoalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, y alquinilalquilo y las porciones heterocíclicas mostradas inmediatamente antes para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)POR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(0)N(R5R6); alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada una de los grupos alquilo, alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclícas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, . -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NR5R6a; -(CR5R11)pC(02)R6; -(CR5R11)pC(0)NR5R10; -C(0)-N(R5R1°); -OR6b; -SR6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -C(0)R6; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquenilo; alquenilo (sustituido con alcoxi); hidroxialquilo; alquinilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; arilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo sustituido; cicloalquilo; -arilo— N^^ -R8 V aril° N-Ra \_d y en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo; heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilo fusionado, heteroarilo y heterparilo fusionado de R4 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5, y en donde el grupo alquilo sustituido de R4 es independientemente sustituido con una o más de las porciones anteriores; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloaíquílo, heterociclilo, heterociclilalquílo, heteroarilo, y heteroarilalquílo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10 -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10 R6a se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquílo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocíclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R 1)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R6b se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterocíclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(0)NR5R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenílo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -NR5R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, -S(02)R7, y R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; y R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R11, -C(0)R5, -C(=N-OH), -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR5R11, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R11; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de la portción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R11 es H, halógeno o alquilo; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4; con la condición de que (1) cuando R2 es alquilo, carboxilo, fenilo o cicloalquilo, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a; -C(0)N(R5R6); alquinilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada uno de los grupos alquinilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 son no sustituidas o independently sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de -CN, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; (2) cuando R2 es halógeno, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -OR )6b. , -S cnR6. , -C(0)N(R >50rR->6°); cicloalquilo; heterociclilo; heterociclilalquílo; en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclílo, heterocíclilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR6R6, -SR6, -- -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con : . la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un ¿j anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; y (3) cuando R2 es NH2, R3 no ^ es metilo.

4.- El uso de a composición farmacéutica que comprende (i) por . lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una cantidad - terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, _.éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la - fabricación de un medicamento útil para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad al inhibir uno o más cinasas en un paciente, dichas cinasas siendo seleccionadas del grupo que consiste de cinasas de punto de verificación, cinasas Pim, y cínasas Aurora, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de los compuestos representados por cualquiera de las fórmulas estructurales I a VI siguientes: I. Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquílo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas ' o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquínilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquílo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, f— (CH2)m-N N— Rß en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R^, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cícloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquílo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -N02, -C(0)R5, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es S (CHR5)n NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos; II. Fórmula II o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en donde: R es un arilo, en donde dicho arilo es ya sea no sustituido u opcionalmente sustituido o fusionado con uno o más heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 dichos grupos pueden ser los mismos o diferentes con cada R9 siendo independientemente seleccionado, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, , / \ - _/ (CHjJfn \ ? / \ ' }— (CH2)m— N N— R8 \ d N-R8 \ arilo — N N-R8 arÍI° V^ -R8 - y heteroarilo sustituido con 0-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos alquilo, fenilo, piridilo, tiofenílo, furanilo y tiazolo; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cícloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, - (CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquílo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)NR4R5, -C(O)R5, -SO3H, -SR5, -S(O2)R7, -S(O2)NR R5, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R 0 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterocíclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquílo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR6R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4, con las siguientes condiciones: (i) que cuando R es un fenilo no sustituido, entonces R2 no es alquilo, -C(02)R6, arilo o cicloalquilo, y (ii) que cuando R es un fenilo sustituido con un grupo hidroxilo, entonces R2 es halógeno únicamente; lll. Fórmula lll en donde: R es heteroarilo, en donde dicho heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(0)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, r~\ '(CH2)p (CH2)m-N N— R V N --DR8 -arilo — N N-R8 arilod \ N-RB en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -CH2OR5, -C(0)R5, -SO3H, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, -CF3, y -OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)OR4, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilp, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arílo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R 0 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más R9 grupos; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, hetéroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R7 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -CH2OR4, -C(0)OR6, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R6, -(CH2)nOR4, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; m es 0 a 4; y n es 1 a 4; IV. Fórmula IV en donde: Q se selecciona del grupo que consiste de -S(02)NR6R7-, -C(0)NR6R7- y -C(0)OR7-; R2 se selecciona del grupo que consiste de R9, alquilo, alquinilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -CF3, -C(02)R6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, / -(CH2)~ -N N- y(CH2)m ?-R8 j — arilo-rT -R8 en donde el arilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo, y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, alquilo, alquinilo, -C(0)NR5R6, -C(0)OR4, -NR5R6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)ÑR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; V. Fórmula V en donde: Q es -S(02)- o -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, CN, -OR5, SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R2 se selecciona del grupo que consiste de CN, NR5R6, -C(02)R6, -C(0)NR5R6, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser las mismas o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, -(CHz)™, V —arilo- / — \ N-RH N-R8 \ N-R° R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -C(0)NR5R6, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquílo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, CF3, CN, -OCF3, - (CR R5)nOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)nNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H o alquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR3, -NR 5°DR10 , -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -N(R5)Boc, -(CR4R5)nOR5, -C(02)R5, -C(0)NR R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (¡i) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR 10 S(02)R , 110U, -Sí^NR )5^r->110", -N(R3)S(02)R 110U, -N(RD)C(0)R TU -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7 y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4, y n es 1 a 4; y VI. Fórmula VI o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de halo; -CF3; -CN; -SR6; -N02; -NR5R6a; -C(0)R6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquilo; alquenilo; alquinílo; heterociclílo; heterocíclilalquilo; halo; halogenoalquilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heteroarilalquilo; alquinilalquilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; -(CH2)m-N N-R8 -(CH2)p V N-R8 -arilo— N-R8 \"aril° N-RB V_7 y en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, y alquinilalquilo y las porciones heterocíclicas mostradas inmediatamente antes para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PN R5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -C(=N-OH), -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R3 se selecciona del grupo que consiste de H; -NR5R6a; -OR6b; -SR6; CF3; -C(0)N(R5R6); alquilo; alquenilo, alquinilo; cicloalquilo; arilo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclílalquilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; en donde cada una de los grupos alquilo, alquinilo; cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -C(=N-OH), -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclílo porta una porción -OR5; R4 se selecciona del grupo que consiste de -CF3; -CN; -NR5R6a; -(CR5R 1)pC(02)R6; -(CR5R11)pC(0)NR5R10; -C(0)-N(R5R10); -OR6b; -SR6; -S(02)R7; -S(02)NR5R10; -C(0)R6; -N(R5)S(02)R7; -N(R5)C(0)R7; -N(R5)C(0)NR5R10; alquenilo; alquenilo (sustituido con alcoxi); hidroxialquilo; alquinilo; heterociclilo; heterocíclilalquilo; arilo; arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; heteroarilo; heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo; alquilo sustituido; cicloalquilo; ¡ en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo; heterociclilo, heterociclílalquilo, arilo, arilo fusionado, heteroarilo y heteroarilo fusionado de R4 puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R 1)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(R5)(=N-OR5), -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR^R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5, y en donde el grupo alquilo sustituido de R4 es independientemente sustituido con una o más de las porciones anteriores; R5 es H, alquilo, arilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R6a se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(=N-OH), -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R6 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquenilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, -CF3, -OCF3, -CN, -OR5, -NR5R10, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -C(=N-OH), y -N(R5)C(0)NR5R10; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, y heterociclilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R1°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -NR5R6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, -S(02)R7, y R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -C(=N-OH), -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; y R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3> OCF3, CN, -OR5, -NR5R11, -C(R5R11)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR5R11)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R11, -C(0)R5, -C(=N-OH), -SO3H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR5R11, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R11; u opcionalmente (i) R5 y R 0 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de la portción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R1 es H, halógeno o alquilo; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4; con la condición de que (1) cuando R2 es alquilo, carboxilo, fenilo o cicloalquilo, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -NR5R6a; -C(0)N(R5R6); alquinílo; arilalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; heteroarilo; heteroarilalquílo; en donde cada uno de los grupos alquinilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, y las porciones heterocíclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 son no sustituidas o independently sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de -CN, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(0)NR5R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6; (2) cuando R2 es halógeno, entonces R3 se selecciona del grupo que consiste de -OR >6DbD.; -SR >6. , cicloalquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; en donde cada uno de los grupos cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y las porciones heterociclicas cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF3, -CN, -OCF3, -(CR11R11)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR5R11)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR6R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; y (3) cuando R2 es NH2, R3 no es metilo.

5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de:

6 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de:

7 '.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona del grupo que consiste de: ?? 15

8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula VI se selecciona del grupo que consiste de:

0.- El uso como se reclama en cualquiera dé las reivindicaciones a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

10.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

11.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

12.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

13.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

14.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

15 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

17.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

19.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

20.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

21.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

22.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

23.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

24 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula I es:

25.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula VI es:

26.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula VI es:

27.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula II es:

28.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula II es:

29.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula II es:

30.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula II es:

31 - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

32.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

33.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

34.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

35.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

36.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

37.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

38.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

39.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de la fórmula lll es:

40.- El uso como se reclama en la reivindicación 3, en donde uno o más agentes anticancerosos se seleccionan del grupo que consiste de un agente citostático, cisplatin, doxorubicina, taxotero, ' taxol, etopósido, ihnotecan, camptostar, topotecan, paclítaxel, docetaxel, epjotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracílo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adhamicina, Citoxan, gemcitabine, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Chlorambucil, Pipobroman, Trietilenemelamina, Trietilenetiofosforamina, Busulfan, Carmustine, Lomustine, estreptozocine, Dacarbazine, Floxuridine, Citarabine, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabíne, oxaliplatin, leucovirín, ELOXATIN™, Pentostatine, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicín, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Dietilestilbestrol, Testosterona, Prednisona,

Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxíprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremífeno, goserelin, 1 Cisplatin, Carboplatin, Hídroxiurea, Amsacrína, Procarbazina, Mitotano, Mítoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalín, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux, Líposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituxímab, C225, Campat, Clofarabine, cladríbine, afidicolon, rituxan, sunitiníb, dasatinib, tezacitabine, SmM, fludarabine, pentostatin, triapína, didox, trimídox, amidox, 3-AP, y MDL-101 ,731. 41.- El uso como se reclama en ¡cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el punto de verificación cinasa es CHK1.

42.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el punto de verificación cinasa es CHK2.

43.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de una cinasa de punto de verificación, el compuesto siendo representado por la fórmula estructural I: Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenílo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroahlo, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinil?, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR >5DDR1'0?, -C(02)R°, -C(0)R3, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinílo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, -<CH2)m-N N-R8 en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquílo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(GR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arílo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenílo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquílo, heteroarilalquílo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3> OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R °, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -NO2> -C(O)R5, -C(O2)R6, -C(O)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es 1 (CHR5)n NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustítuyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos.

44.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la 1 fabricación de un medicamento útil para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad al inhibir una cinasa de punto de verificación, el compuesto siendo representado por la fórmula estructural I: Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclílo, heterocíclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroar¡lo, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclílalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)POR5, -C(02)R5, -0(O)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos ariló o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos ariló o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, -<CH2),„-N N-R8 \ N-R8 — arilo— N N-R8 - aplo N-RB N , N / y en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclílalquiló, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9. -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquílo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclílo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquílo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterocíclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -N02, -C(0)R5, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, ; -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es S (CHR5)- NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho aplalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos.

45.- El uso de una combinación de (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, y (ii) un agente anticanceroso, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad al inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula I: Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenílo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquílo, alquinilalquilo, heterociclílo, heterociclilalquílo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinílo, arilo, cícloalquílo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, -<CH2)m-N N-R8 en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, hetefoarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocíclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5,? -C(O2)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (¡i) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heterparilo, arilalquilo, heteroarilalquílo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en dónde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R1'°, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -N02, -C(0)R5, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, ! -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es S (CHR5)p NRSR8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquílo contiene por lo menos tres heteroátomos.

46.- El uso de una composición farmacéutica que comprende (¡) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad al inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde el compuesto es un compuesto de la fórmula I: Fórmula I en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinílo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquílo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclílo, heterocíclilalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, ,(C Rs)Jrh^ V -(CHR5)n NR5R8 en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada i porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquilo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, -(CH2)ra-N N— Rß • (CH2)p V N-R8 -arilo — N N --RRß -' aplo- . -RB en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cícloalquilo, CF3, CN, -OCF3) -(CR4R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R4R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, i heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H, -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquílo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(0)R10 y -N(R5)C(0)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(0)NR5R10, -S(02)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -N02, -C(0)R5, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es í (CHR5)- NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos.

47.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, 44, 45 ó 46, en donde la enfermedad es una enfermedad proliferativa, enfermedad autoimmune, enfermedad viral, enfermedad micótica, trastorno neurológico/neurodegenerativo, artritis, inflamación, enfermedad antiproliferativa, neuronal, alopecia o enfermedad cardiovascular.

48.- El uso como se reclama en la reivindicación 47, en donde la enfermedad es una enfermedad proliferativa.

49.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde la enfermedad proliferativa se selecciona del grupo que ' consiste de: cáncer vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, carcinoma de células escamosas; i leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia línfoblástíca aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, línfoma de Hodkíng, linfoma no de Hodking, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, mieloma, y línfoma !de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome de mielodisplasía, leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma; teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

50.- El uso como se reclama en la reivindicación 48, en donde el medicamento además se adapta para ser administrable con terapia de radiaciones.

51.- El uso como se reclama en la reivindicación 45, en donde uno o más agentes anticancerosos se seleccionan del grupo que consiste de un agente citostátíco, cisplatin, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósído, irinotecan, camptostar, topotecan, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, Citoxan, gemcitabine, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Chlorambucil, Pipobroman, Trietilenemelamina, Trietilenetíofosforamina, Busulfan, Carmustine, Lomustine, estreptozocine, Dacarbazine, Floxuridine, Citarabine, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabine, oxaliplatin, leucovirin, ELOXATIN™, Pentostatine, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicin, Epirubícina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinílestradiol, Díetilestilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecítabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalín, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbítux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campat, Clofarabine, cladribine, afídicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabíne, SmM, fludarabine, pentostatin, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, y MDL-101 ,731. 101 ,731.

52.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas l-VI en la reivindicación 1 , o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un cáncer.

53.- El uso como se reclama en la reivindicación 52, en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste de: cáncer vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cabeza y cuello, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel, carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástíca aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodking, linfoma no de Hodking, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, mieloma, y linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome de míelodisplasia, leucemia promielocítica; fibrosarcoma, I rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposí.

54.- El uso de una combinación (i) un compuesto de la fórmula I, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y (i¡) un agente anticanceroso, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un cáncer, en donde dicho compuesto de la fórmula I es: I. Fórmula en donde: R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclilo, heterociclílalquilo, heteroarilalquilo (incluyendo N-óxido de dicho heteroarilo), -(CHR5)n-arilo, -(CHR5)n-heteroarilo, ^(CHR5)^ - ,N --DR8' -(CHR5)n NR6R8 -2 -(CHRs)n-N G? I N Rß -(CHR5)n-N -(CHR .5)n- G? O \ O en donde cada uno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquílo, heterocíclilo y heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)POR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R10, -S03H7 -SR10, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, R9, alquilo, alquenilo, alquinilo, CF3, heterociclilo, heterociclilalquílo, halógeno, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de la lista de R9 mostrada más adelante, arilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tíazolo, arilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, heteroarilo sustituido con 1-3 grupos arilo o heteroarilo que pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de grupos fenilo, piridilo, tiofenilo, furanilo y tiazolo, heteroarilo fusionado con un grupo arilo o heteroarilo, J— <CH2),n-N N— R8 en donde uno o más del arilo y/o uno o más del heteroarilo en las definiciones antes indicadas para R2 puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OR5, -SR5, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -NR5R6, -C(0)NR5R6, CF3, alquilo, arilo y OCF3; R3 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, -NR5R6, -OR6, -SR6, -C(0)N(R5R6), alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquílo, heterocíclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R3 y las porciones heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R3 pueden ser no sustituidas u opcionalmente independientemente sustituidas con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, CN, -OCF3, -(CR R5)pOR5, -OR5, -NR5R6, -(CR4R5)PNR5R6, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(0)NR5R6, -SR6, -S(02)R6, -S(02)NR5R6, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7, -N(R5)C(R R5)nN(R5R6) y -N(R5)C(0)NR5R6, con la condición de que ningún carbono adyacente a un átomo de nitrógeno en un anillo de heterociclilo porta una porción -OR5; R4 es H, halógeno o alquilo; R5 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o cicloalquilo; R6 se selecciona del grupo que consiste de H, Boc, alquilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)R5, -C(O)NR5R10, -SO3H, -SR10, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR4R5, -C(R4R5)P-R9, -N(R5)Boc, -(CR4R5)pOR5, -C(02)R5, -C(0)NR4R5, -C(0)R5, -S03H, -SR5, -S(02)R7, -S(02)NR4R5, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR4R5; u opcionalmente (i) R5 y R10 en la porción -NR5R10, o (ii) R5 y R6 en la porción -NR5R6, se pueden unir entre sí para formar una porción cicloalquilo o heterociclilo, con cada una de dicha porción cicloalquilo o heterociclilo siendo no sustituida u opcionalmente independientemente siendo sustituida con uno o más grupos R9; R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo y heterociclilo, en donde cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo puede ser no sustituido u opcionalmente independientemente sustituido con una o más porciones que pueden ser las mismas o diferentes, cada porción siendo independientemente seleccionada del grupo que consiste de halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R10, -CH2OR5, -C(02)R5, -C(0)NR5R10, -C(0)R5, -SR10, -S(02)R10, -S(O2)NR5R10, -N(R5)S(02)R10, -N(R5)C(O)R10 y -N(R5)C(O)NR5R10; R8 se selecciona del grupo que consiste de R6, -OR6, -C(O)NR5R10, -S(O2)NR5R10, -C(0)R7, -C(=N-CN)-NH2> -C(=NH)-NHR5, heterociclilo, y -S(02)R7; R9 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR5R10, -SCN, -N02, -C(0)R5, -C(02)R6, -C(0)NR5R10, -OR6, -SR6, -S(02)R7, -S(02)NR5R10, -N(R5)S(02)R7, -N(R5)C(0)R7 y -N(R5)C(0)NR5R10; m es 0 a 4; n es 1 a 4; y p es 1 a 4, con la condición de que cuando R2 es fenilo, R3 no es alquilo, alquinilo o halógeno, y que cuando R2 es arilo, R no es . S (CHR5)- NR5R8 siempre que cuando R es arilalquilo, entonces cualquier sustituyente de heteroarilo en el arilo de dicho arilalquilo contiene por lo menos tres heteroátomos.

55.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde el medicamento además se adapta para ser administrable con terapia de radiaciones.

56.- El uso como se reclama en la reivindicación 54, en donde dicho agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste de un agente citostático, cisplatin, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido, ¡rinotecan, camptostar, topotecan, paclítaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifen, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, cíclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, Citoxan, gemcitabine, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Chlorambucil, Pipobroman, Tríetilenemelamína, Trietilenetíofosforamína, Busulfan, Carmustine, Lomustíne, estreptozocine, Dacarbazine, Floxuridine, Citarabine, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de fludarabine, oxalíplatin, leucovirin, ELOXATIN™, Pentostatíne, Vinblastine, Vincrístine, Vindesine, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicin, Epirubicina, Idarubicina, Mitramícina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenipósido 17a-Etinilestradiol, Díetilestílbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoxímesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Tríamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxíprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecítabine, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, herceptín, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tíotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rítuximab, C225, Campat, Clofarabíne, cladríbíne, afidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabine, SmM, fludarabine, pentostatin, triapina, dídox, trimidox, amidox, 3-AP, y MDL-101 ,731.

57.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad de una cinasa de punto de verificación, el compuesto siendo seleccionado del grupo que consiste de:

58.- El uso de una combinación de (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, y (¡i) un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

59.- El uso de una combinación de (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, y (i¡) un agente anticanceroso, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad prolíferatíva, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

60.- El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde el medicamento además se adapta para ser administrable con terapia de radiaciones. 61.- El uso como se reclama en la reivindicación 59, en donde dicho agente anticanceroso se selecciona del grupo que consiste de un agente citostático, císplatín, doxorubícína, taxotero, taxol, etopósido, ¡rinotecan, camptostar, topotecan, paclítaxel, docetaxel, epotílonas, tamoxífen, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfar?ida, SCH 66336, R115777, L778.123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adríamicína, Citoxan, gemcitabine, mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamída, Melfalan, Chlorambucil, Pipobroman, Trietílenemelamina, Trietilenetíofosforamina, Busulfan, Carmustine,

Lomustine, estreptozocine, Dacarbazine, Floxuridine, Citarabine, 6-Mercaptopurína, 6-Tioguanína, fosfato de fludarabine, oxaliplatin, leucovirín, ELOXATIN™, Pentostatine, Vínblastine, Vincristíne, Vindesine, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicin, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Deoxicoformícina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Tenípósido 17a-Etinilestradíol, Dietílestilbestrol, Testosterona, Prednisona,

Fluoximesterona, propionato de dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednísolona, Triamcinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, acetato de medroxiprogesterona, Leuprólido, Flutamida, Toremífeno, goserelin, Cisplatin, Carboplatin, Hídroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabíne, Reloxafine, Droloxafine, Hexametilmelamina, Avastin, herceptin, Bexxar, Velcade, Zevalín, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux, Líposomal, Tíotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campat, Clofarabíne, cladribíne, afidícolon, rituxan, sunítinib, dasatinib, tezacitabíne, SmM, fludarabíne, pentostatin, triapína, didox, trimidox, amidox, 3-AP, y MDL-101 ,731. 62.- El uso de una composición farmacéutica que comprende una combinación de (i) una cantidad terapéuticamente, efectiva de por lo menos un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, y (¡i) un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento útil para tratar, o hacer más lenta la progresión de, una enfermedad proliferatíva en un paciente, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

63.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

64.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

65.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

66.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

67.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

68.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

69.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

70.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

71.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

72.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

73.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

74.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

75.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

76.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

77.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cínasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

78.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

79.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

80.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

81.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

82.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

83.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

84.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

85.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cínasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

86.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

87.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

88.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

89.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

90.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

91.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

92.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

93.- El uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto, o una sal, solvato, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del compuesto, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir una cinasa de punto de verificación, en donde dicho compuesto tiene la fórmula:

94.- Un compuesto que presenta inhibición de CHK-1 que es por lo menos cinco veces la inhibición de CDK2 del compuesto.

95.- Un compuesto que presenta inhibición de CHK-1 que es por lo menos diez veces la inhibición de CDK2 del compuesto.

96.- Un compuesto que presenta inhibición de CHK-1 que es por lo menos cincuenta veces la inhibición de CDK2 del compuesto.

97.- Un compuesto de pirazolopírimídinio que presenta inhibición de CHK-1 que es por lo menos cinco veces la inhibición de CDK2 del compuesto.

98.- Un compuesto de pirazolopirimidinio que presenta inhbición de CHK-1 que es por lo menos diez veces la inhibición de CDK2 del compuesto.

99.- Un compuesto de pirazolopirimídinio que presenta inhbición de CHK-1 que es por lo menos cincuenta veces la inhibición de CDK2 del compuesto.