MX2008003014A - 4-feniltetrahidroisoquinolinas sustituidas, metodo para producirlas, su uso como medicamento y medicamento que las contiene. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula (1) (ver formula I) en la que Rl a R8 son cada uno como se definen en las reivindicaciones. Medicamentos que contienen compuestos de este tipo son utiles en la prevencion o el tratamiento de diversos trastornos. Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar, inter alia, en el caso de trastornos renales, tales como insuficiencia renal aguda o cronica, en el caso de trastornos de la funcion biliar y en el caso de trastornos respiratorios, tales como ronquidos o apneas del sueno.

Description

4-FENILTETRAHIDROISOQUINOLINAS SUSTITUIDAS. MÉTODO PARA PRODUCIRLAS. SU USO COMO MEDICAMENTO Y MEDICAMENTO QUE LAS CONTIENE La invención se refiere a 4-feniltetrahidroisoquinolinas sustituidas. Medicamentos que comprenden compuestos de este tipo son útiles en la prevención o el tratamiento de diversos trastornos. Por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar, inter alia, en el caso de trastornos renales, tales como insuficiencia renal aguda o crónica, en el caso de trastornos de la función biliar y en el evento de trastornos respiratorios, tales como ronquidos o apneas del sueño. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde: R1 , R2, R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, NO2 o 11-(CmH2m)-An-; m es cero, 1 , 2, 3 ó 4; n es cero ó 1 ; R11 es hidrógeno, metilo o CpF2p+? ; A es oxígeno, NH, N(CH3) o S(O)q; p es 1 , 2 ó 3; q es cero, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, OH, F, CF3, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R7 y R8 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CO2R12, NR13R14 o R16-(CmmH2mm)-Enn-; R12 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R13 y R14 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; o R13 y R14, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR15, S u oxígeno; R15 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 0 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; mm es cero, 1 , 2, 3 ó 4; nn es cero ó 1 ; R16 es hidrógeno, metilo o CppF2pp+? ; E es oxígeno o S(O)qq¡ pp es 1 , 2 ó 3; qq es cero, 1 ó 2; y también sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde R1. R2, R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, Br, CN o R11-(CmH2m)-An-: m es cero ó 1 ; n es cero ó 1 ; R11 es hidrógeno, metilo o CpF2p+? ; A es oxígeno, NCH3 0 S(O)q; p es 1 ó 2; q es cero, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; R6 es hidrógeno o metilo; R7 y R8 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 o R16-(CmmH2mm)-Enn-; R12 es hidrógeno, metilo o etilo; R13 y R14 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; o R13 y R14, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR15, S u oxígeno; R15 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; mm es cero, 1 ó 2; nn es cero ó 1 ; R16 es hidrógeno, metilo o CppF2pp+ ; E es oxígeno o S(O)qq¡ pp es 1 ó 2; qq es cero, 1 ó 2; y también sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente aceptables. Se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R3 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, NH2, NHCH3 o N(CH3)2; R5 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; R6 es hidrógeno o metilo; R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y también sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente aceptables. Es especialmente preferida N-diaminometileno-4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)bencenosulfonamida y sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde los radicales R1 , R2, R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, descritos por hidrógeno, F, Cl, Br, CN o R11-(CmH2m)-An-. en donde m y n son cada uno, de manera independiente, cero ó 1, R11 es hidrógeno, metilo o CpF2p+? y A es oxígeno, NCH3 o S(O)q, en donde p es 1 ó 2 y q es cero, 1 ó 2; se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R3 son cada uno hidrógeno y R2 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, NH2, NHCH3 o N(CH3)2, por ejemplo, Cl. En una realización, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde R2 y R4 no son hidrógeno. En una forma de realización adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde R5 es descrito por hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo, por ejemplo metilo. En una forma de realización adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde R6 está descrito por hidrógeno o metilo. En una forma de realización adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde los radicales R7 y R8 son cada uno, de manera independiente, descritos por hidrógeno, F, Cl, CN, CO2RI2, NR13R14 o R16-(CmmH2mm)-Enn-- en donde R12 es hidrógeno, metilo o etilo, R13 y R14 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, o R13 y R14, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR15, S u oxígeno, y en donde R15 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, y en donde mm es cero, 1 ó 2, nn es cero ó 1 , y R16 es hidrógeno, metilo o CppF2pp+? , en donde E es oxígeno o S(O)qq, en donde pp es 1 ó 2 y qq es cero, 1 ó 2; se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en donde R7 y R8 son cada uno hidrógeno. Cuando los compuestos de la fórmula I contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener, de forma independiente, ya sea la configuración S o R. Los compuestos pueden estar presentes como isómeros ópticos, como diastereoisómeros, como racematos o como mezclas en todas sus relaciones. La presente invención abarca todas las formas tautómeras posibles de los compuestos de la fórmula I. La presente invención también abarca derivados de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo solvatos tales como hidratos y aductos de alcohol, esteres, profármacos y otros derivados fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I, y también los metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. Asimismo, la invención abarca todas las modificaciones cristalinas de los compuestos de la fórmula I. Los radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esto también se aplica cuando portan sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroalquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1 -metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec-butilo (= 1-metilpropilo), tere-butilo (= 1 ,1 -dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, neopentilo y hexilo. Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n- propilo, isopropilo y n-butilo. En los radicales alquilo, uno o varios, por ejemplo, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 ó 14 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Ejemplos de tales radicales fluoroalquilo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, heptafluoroisopropilo. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. Radicales alquileno, por ejemplo CmH2m. CmmH2 m ° CrH2r. pueden ser de cadena lineal o ramificada. También es aplicable cuando portan sustituyentes o aparecen como sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroalquileno, por ejemplo en CpF2p y CppF2pp.

Ejemplos de radicales alquileno son metileno, etileno, 1-metilmetileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-propilmetileno, 1 -etil-1 -metilmetileno, 1 ,2-dimetiletileno, 1 J-dimetilmetileno, 1-etiletileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, pentileno, 1-butilmetileno, 1-propiletileno, 1 -metil-2-etiletileno, 1 ,2-dimetilpropileno, 1 ,3-dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, hexileno y 1-metilpentileno. En radicales alquileno, uno o varios, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Los radicales alquileno sustituidos pueden estar sustituidos en cualquier posición. En los radicales alquileno, uno o más grupos CH2 pueden estar reemplazados por oxígeno, S, NH, N-alquilo o N-cicloalquilo. Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. En radicales cicloalquilo, uno o varios, por ejemplo 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos con átomos de flúor. Los radicales cicloalquilo sustituidos se pueden sustituir en cualquier posición. Los radicales cicloalquilo también pueden estar presentes en forma ramificada como alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, por ejemplo metilciclohexilo o ciciohexilmetilo. Ejemplos de anillos a partir de NR13R14, en que R13 y R14, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros en el que un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR15, S u oxígeno son morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina y N-metilpiperazina. Cuando una variable aparece más de una vez como un componente, las definiciones de las variables son independientes una de otra en cada caso. Cuando los compuestos de la fórmula I contienen uno o más grupos ácidos o básicos o uno o más heterociclos básicos, la invención también incluye las sales fisiológica o toxicológicamente aceptables correspondientes, especialmente las sales farmacéuticamente utilizables. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I pueden desprotonarse en un grupo ácido y pueden usarse, por ejemplo, en la forma de sales de metales alcalinos, con preferencia sales de sodio o de potasio, o en forma de sales de amonio, por ejemplo como sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. Dado que los compuestos de la fórmula I siempre contienen al menos un grupo básico, también se pueden preparar en la forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente aceptables, por ejemplo con los siguientes ácidos: a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfónico, o a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico. Sales por adición de ácidos de utilidad incluyen sales de todos los ácidos farmacológicamente aceptables, por ejemplo haluros, especialmente hidrocloruros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerolfosfatos, maleatos y pamoatos (este grupo también corresponde a los aniones fisiológicamente aceptables); y también trifluoroacetatos. La presente invención también proporciona los procedimientos descritos a continuación para preparar los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I descritos en esta memoria se pueden preparar clorosulfonilando compuestos de la fórmula Vlll utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica, con la subsiguiente reacción con guanidina por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica (según se describe, por ejemplo, en Synthetic Communications, 33(7), 1073; 2003).

El compuesto intermedio de la fórmula XII obtenido después de la clorosulfonilación no necesita ser aislado y, en su lugar, puede hacerse reaccionar directamente de forma adicional con guanidina.

Los compuestos de partida de la fórmula Vlll se pueden preparar de la siguiente manera: La reducción del resto cabonilo en compuestos de la fórmula VI, por ejemplo con borohidruro de sodio, y subsiguiente ciclación catalizada por ácidos o bases de los alcoholes resultantes de la fórmula Vil (véase Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5837; Org. Prep. Proced. Int. 1995, 27, 513) permite preparar tetrahidroisoquinolinas de la fórmula Villa mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, en que R1 a R8 son cada uno como se han definido arriba.

Villa Para preparar compuestos de la fórmula I de alquilo ramificado, en donde R6 no es hidrógeno, los correspondientes esteres difenilacéticos de la fórmula IX pueden alquilarse en la posición alfa con R6 por medio de métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula X pueden convertirse por medio de procesos estándar en las correspondientes amidas de la fórmula XI que se convierten en una reacción de tipo Pictet-Spengler en las tetrahidroisoquinolinas deseadas de la fórmula Vlllb (véase Tetrahedron 1987, 43, 439; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 340), en que R1 a R8 son cada uno como se definen arriba, y LG corresponde a un grupo lábil común en alquilaciones, por ejemplo cloruro, bromuro, tosilato o mesilato.

Vlllb XI Los compuestos de la fórmula VI usados con anterioridad se preparan preferentemente a partir de bencilaminas de la fórmula IV de la manera conocida por los especialistas en la técnica y los compuestos de alfa-bromoacetofenona amino-sustituidos apropiados de la fórmula V, en la que R1 a R8 son cada uno como se definieron arriba.

IV VI Los compuestos de alfa-bromoacetofenona de la fórmula V se pueden obtener en procesos de la bibliografía a partir de los correspondientes precursores de acetofenona por bromación. Si no estón comercialmente disponibles, los precursores de bencilamina de la fórmula IV se pueden sintetizar por procedimientos estándares conocidos por los expertos en la técnica a partir de los correspondientes haluros de bencilo, por ejemplo cloruros o bromuros de bencilo, de la fórmula lll y las correspondientes aminas R5-NH2, en que R1 a R5 son cada uno como se definen arriba y X es F, Cl, Br o I, en particular Cl o Br. lll IV De modo alternativo, también se pueden obtener compuestos de la fórmula IV por aminación reductiva de un aldehido de la fórmula Illa por medio de procesos estándares conocidos por los especialistas en la técnica, en la que R1 a R5 son cada uno como se definieron con anterioridad. la IV Los compuestos de las fórmulas lll y Illa, IX y R6-LG y R5-NH2 están disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo o análogamente a procesos que se describen en la bibliografía y que son conocidos por los especialistas en la técnica. La elaboración y, si se desea, la purificación de los productos y/o compuestos intermedios se lleva a cabo por métodos convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización y etapas de secado convencionales. Ha sido posible demostrar que compuestos de la fórmula I son destacados inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE), especialmente el intercambiador de sodio-hidrógeno del subtipo 3 (NHE3). Además, los compuestos de la fórmula I son también excelentes inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno del subtipo 5 (NHE5). Los inhibidores del NHE3 conocidos hasta ahora se derivan, por ejemplo, de compuestos de tipo acilguanidina (documento EP825178), tipo norbornilamina (documento WO0144164), tipo 2-guanidinoquinazolina (documento WO0179186) o tipo benzamidina (documentos WO0121582, WO0172742). La escualamina, que asimismo se describió como un inhibidor del NHE3 (M. Donowitz et al., Am. J. Physiol. 276 (Cell Physiol. 45): C136 -C144), de acuerdo con el actual estado del conocimiento, no actúa inmediatamente como los compuestos de la fórmula I, sino más bien por medio de un mecanismo indirecto y así logra su máxima intensidad de acción sólo después de una hora. Tetrahidroisoquinolinas como inhibidores del intercambiador de sodio-hidrógeno del subtipo 3 (NHE3) ya fueron descritas en las solicitudes de patente WO 03048129, WO 2004085404 y en las solicitudes alemanas N.°s 102004046492.8 y 102005001411.9. La solicitud de patente WO 03055880 describe la clase de compuesto relacionado de las sales de tetrahidroisoquinolinio como inhibidores del NHE3. Ahora se halló, sorprendentemente, que los compuestos de la fórmula I descritos en esta memoria asimismo constituyen potentes inhibidores del NHE3 y del NH5 y tienen ventajosas propiedades farmacológicas y farmacocinéticas. El NHE3 se encuentra en el organismo de diversas especies, preferencialmente en la vejiga biliar, los intestinos y en los riñones (Larry Fliegel et al., Biochem. Cell. Biol. 76: 735 - 741 , 1998), pero también se halló en el cerebro (E. Ma et al., Neuroscience 79: 591 - 603). El NHE5 se expresa solamente en neuronas y, por lo tanto, es específico para el cerebro (Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281 : C1146-C1157, 2001). Debido a sus propiedades inhibidoras del NHE, los compuestos de la fórmula I son apropiados para la prevención y el tratamiento de trastornos que son causados por una activación del NHE o un NHE activado y también de trastornos que tienen la lesión relacionada con NHE como una causa secundaria. Los compuestos de la fórmula I también se pueden usar para el tratamiento y la prevención de trastornos en los que el NHE es sólo parcialmente inhibido, por ejemplo mediante el uso de una dosis menor. El uso de los compuestos de la invención se refiere a la prevención y al tratamiento de trastornos agudos y crónicos en medicina veterinaria y humana. Como una consecuencia de sus acciones farmacológicas, los compuestos de la fórmula I son especialmente apropiados para mejorar el impulso respiratorio. Por ello, se pueden emplear para el tratamiento de estados respiratorios perturbados, tal como puede ocurrir, por ejemplo, en el caso de los siguientes estados y trastornos clínicos: impulso respiratorio central perturbado (por ejemplo, apneas centrales del sueño, muerte súbita infantil, hipoxia posoperatoria), trastornos respiratorios relacionados con los músculos, trastornos respiratorios después de una ventilación de largo plazo, trastornos respiratorios en el curso de la adaptación en alta montaña, formas obstructivas y mixtas de apneas del sueño, trastornos pulmonares agudos y crónicos con hipoxia e hiperapnea. Además, los compuestos aumentan el tono muscular de las vías respiratorias superiores, de modo que se suprimen los ronquidos. Por ello, los compuestos mencionados se usan ventajosamente para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de apneas del sueño y trastornos respiratorios relacionados con los músculos, y para la preparación de un medicamento para la prevención y el tratamiento de ronquidos. Puede hallarse ventajosa una combinación de un inhibidor de NHE de la fórmula I con un inhibidor de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida), en donde esta última produce acidosis metabólica y, así, aumenta en sí misma la actividad respiratoria de modo que se puede lograr la acción reforzada y el uso reducido de ingredientes activos. Como consecuencia de su acción inhibidora del NHE3, los compuestos de la invención protegen las reservas de energía celular que se reducen rápidamente en casos tóxicos y patogénicos y así conducen a la lesión de la célula o a la muerte de la célula. La absorción de sodio que consume ATP de gran energía en el tubo proximal está bloqueada temporalmente bajo la influencia de inhibidores del NHE3 y la célula puede sobrevivir así una situación aguda patogénica, isquémica o tóxica. Los compuestos son apropiados, por ello, por ejemplo como medicamentos, para el tratamiento de noxas isquémicas, por ejemplo de insuficiencia renal aguda. Más aún, los compuestos también son apropiados para el tratamiento de todos los trastornos renales crónicos y formas nefríticas que conducen a una insuficiencia renal crónica como consecuencia de una deposición incrementada de proteínas. Conforme a ello, los compuestos de la fórmula I son apropiados para preparar un medicamento para el tratamiento de daño diabético tardío, nefropatía diabética y trastornos renales crónicos, especialmente de todas las inflamaciones renales (nefritis) que están asociadas con una deposición incrementada de proteína/albúmina. Se halló que los compuestos usados de acuerdo con la invención tienen un suave efecto laxante y, conforme a ello, también se pueden emplear ventajosamente como laxantes o en el caso de impedir el estreñimiento. Más aún, los compuestos según la invención se pueden usar ventajosamente para la prevención y la terapia de trastornos agudos y crónicos del tracto intestinal que son inducidos, por ejemplo, por estados isquémicos en la región intestinal y/o por subsiguiente reperfusión o estados de inflamación y eventos. Tales complicaciones pueden suceder, por ejemplo, como un resultado de una peristalsis intestinal inadecuada tal como se observa frecuentemente, por ejemplo, después de intervenciones quirúrgicas, en el evento de estreñimiento o actividad intestinal grandemente reducida. Con los compuestos de la invención existe la posibilidad de prevenir la formación de cálculos biliares. Los inhibidores del NHE de la invención son, en general, apropiados para el tratamiento de trastornos que son causados por isquemia y por reperfusión. Como consecuencia de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la invención son apropiados como medicamentos antiarrítmicos.

Como resultado de su componente cardioprotector, los inhibidores del NHE son sumamente adecuados para la profilaxis del infarto y el tratamiento del infarto, y también para el tratamiento de la angina de pecho, en cuyos casos también inhiben o reducen en gran medida los procesos patofisiológicos asociados con el desarrollo de estados inducidos por isquemia, en particular en el desencadenamiento de arritmias cardíacas inducidas por isquemia. Dados sus efectos protectores contra situaciones hipóxicas e isquémicas patológicas, los compuestos de la fórmula I, usados de acuerdo con la invención, pueden, como consecuencia de la inhibición del mecanismo de intercambio Na+/H+ celular, utilizarse como medicamentos para el tratamiento de todas las lesiones agudas o crónicas inducidas por isquemia o enfermedades inducidas en forma primaria o secundaria por isquemia. Esto también se refiere a su uso como medicamentos para intervenciones quirúrgicas. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar en trasplantes de órganos, en cuyo caso los compuestos se pueden emplear tanto para la protección de los órganos en el donante antes y durante la extracción, para la protección de órganos extraídos, por ejemplo en el curso del tratamiento con o su almacenamiento en líquidos de baño fisiológicos, y también en el curso de la transferencia en el organismo receptor pretratado con compuestos de la fórmula I. Los compuestos son asimismo medicamentos protectores valiosos en la realización de intervenciones quirúrgicas de angioplastia, por ejemplo del corazón, y también en órganos y vasos periféricos.

Además, los compuestos de la invención se pueden utilizar al realizar operaciones de derivación, por ejemplo durante operaciones de derivación en vasos coronarios y en derivaciones aortocoronarias (CABG -siglas en inglés). De acuerdo con su acción contra lesión inducida por isquemia, los compuestos de la fórmula I de la invención también se pueden usar en la resucitación después de un paro cardíaco. De acuerdo con su efecto protector contra el daño inducido por isquemia, los compuestos son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central (SNC), en cuyo caso son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de apoplejías o del edema cerebral. Dado que los inhibidores del NHE protegen el tejido y los órganos humanos de manera eficaz no sólo contra lesión causada por isquemia y reperfusión, sino también contra la acción citotóxica de medicamentos que se usan especialmente en la terapia contra el cáncer y la terapia de trastornos autoinmunes, su administración combinada con compuestos de la fórmula I es apropiada para reducir o para suprimir los efectos citotóxicos de una terapia. La reducción de los efectos citotóxicos, especialmente en la cardiotoxicidad, como consecuencia de la co-medicación con inhibidores del NHE también permite aumentar la dosis de los agentes terapéuticos citotóxicos y/o prolongar la medicación con tales medicamentos. Los beneficios terapéuticos de dicha terapia citotóxica se pueden aumentar considerablemente mediante la combinación con inhibidores del NHE. Los compuestos de la fórmula I son apropiados, en particular, para mejorar la terapia con medicamentos que tienen un componente cardiotóxico no deseado. En general, los inhibidores del NHE descritos en esta memoria se pueden combinar favorablemente con otros compuestos que asimismo regulan el pH intracelular, en cuyo caso los posibles participantes en la combinación son inhibidores del grupo enzimático de las anhidrasas carbónicas, inhibidores de los sistemas transportadores de iones bicarbonato, como cotransportador de bicarbonato de sodio (NBC - siglas en inglés) o el intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente del sodio (NCBE - siglas en inglés), y también con otros inhibidores del NHE con acción inhibidora sobre otros subtipos de NHE, porque pueden mejorar o modular los efectos reguladores del pH farmacológicamente relevantes de los inhibidores del NHE aquí descritos. De acuerdo con su efecto protector contra el daño inducido por isquemia, los compuestos de la invención son también adecuados como medicamentos para el tratamiento de isquemias del sistema nervioso, especialmente del sistema nervioso central, siendo éstos adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de apoplejías o del edema cerebral. Los compuestos de la fórmula I son también adecuados para la terapia y profilaxis de enfermedades y trastornos inducidos por exceso de excitabilidad del sistema nervioso central, en especial para el tratamiento de trastornos epilépticos, espasmos clónicos y tónicos inducidos centralmente, estados de depresión psicológica, trastornos de ansiedad y psicosis. En estos casos, es posible usar los inhibidores del NHE de la invención solos o en combinación con otras sustancias con actividad antiepiléptica o sustancias activas antipsicóticas, o inhibidores de la anhidrasa carbónica, por ejemplo con acetazolamida, y también con otros inhibidores del NHE o del intercambiador de cloruro-bicarbonato dependiente de sodio (NCBE). Por otra parte, los compuestos de la invención de la fórmula I son asimismo apropiados para el tratamiento de tipos de choque, por ejemplo de choque alérgico, cardiogénico, hipovolémico y bacteriano. Los compuestos de la fórmula I también se pueden usar para la prevención y para el tratamiento de trastornos trombóticos, dado que, como inhibidores del NHE, también pueden inhibir la agregación plaquetaria por sí mismos. Son además capaces de inhibir o prevenir la liberación excesiva, que ocurre después de una isquemia o reperfusión, de mediadores de inflamación y coagulación, especialmente del factor von Willebrand y de proteínas selectina trombogénicas. Esto permite la acción patogénica de factores trombogénicos y relevantes para la inflamación por reducir y eliminar. Los inhibidores del NHE de la presente invención pueden, por consiguiente, combinarse con otros ingredientes activos anticoagulantes y/o trombolíticos tales como, por ejemplo, activador del plasminógeno tisular recombinante o natural, estreptoquinasa, uroquinasa, ácido acetilsalicílico, antagonistas de trombina, antagonistas del factor Xa, medicamentos con actividad fibrinolítica, antagonistas del receptor de tromboxano, inhibidores de fosfodiesterasa, antagonistas del factor Vlla, clopidogrel, ticlopidina, etc. El uso combinado de los presentes inhibidores del NHE con inhibidores del NCBE y/o con inhibidores de anhidrasa carbónica, por ejemplo con acetazolamida, es particularmente beneficioso. Por otra parte, los inhibidores del NHE de la invención despliegan una fuerte acción inhibidora sobre la proliferación de las células, por ejemplo proliferación de células del fibroblasto y la proliferación de células de la musculatura vascular lisa. Los compuestos de la fórmula I son útiles, en consecuencia, como agentes terapéuticos valiosos para trastornos en los que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria y, en consecuencia, se pueden usar como antiateroscleróticos, agentes contra la insuficiencia renal crónica, cánceres. Pueden, en consecuencia, usarse para el tratamiento de hipertrofias e hiperplasias de órganos, por ejemplo del corazón y de la próstata. Compuestos de la fórmula I son, por lo tanto, adecuados para la prevención y el tratamiento de insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva = CHF - siglas en inglés) y también para el tratamiento y la prevención de hiperplasia de la próstata o hipertrofia de la próstata. Los inhibidores del NHE también despliegan un retardo o una prevención de trastornos fibróticos. Así, son apropiados como destacados agentes para el tratamiento de fibrosis del corazón y también de fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y otros trastornos fibróticos.

Como hay una elevación importante del NHE en hipertensos esenciales, los compuestos de la fórmula I son apropiados para la prevención y el tratamiento de hipertensión arterial y de trastornos cardiovasculares. En estos casos, se pueden usar solos o con una participante en la combinación apropiado para el tratamiento de hipertensión arterial y para el tratamiento de trastornos cardiovasculares. Por ejemplo, se pueden combinar uno o más diuréticos con acción del tipo tiazida, diuréticos del asa, antagonistas de aldosterona y seudoaldosterona, tal como hidroclorotiazida, indapamida, politiazida, furosemida, piretanida, torasemida, bumetanida, amilorida, triamtereno, espironolactona o epierona con compuestos de la fórmula I. Más aún, los inhibidores del NHE de la presente invención se pueden utilizar también en combinación con antagonistas del calcio tales como verapamil, diltiazem, amlodipina o nifedipina, y con inhibidores de ACE tales como, por ejemplo, ramipril, enalapril, lisinopril, fosinopril o captopril. Participantes en la combinación adicionales beneficiosos son también beta-bloqueantes tales como metoprolol, albuterol etc., antagonistas del receptor de angiotensina y sus subtipos de receptores, tales como losarían, irbesartan, valsartan, omapatrilat, gemopatrilat, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, agonistas del receptor de adenosina, inhibidores y activadores de canales de potasio, tales como glibenclamida, glimepirida, diazóxido, cromakalim, minoxidil y sus derivados, activadores del canal de potasio sensible a ATP mitocondrial (canal mitoK(ATP)), inhibidores de otros canales de potasio, tales como Kv1.5 etc.

Debido a su efecto antiinflamatorio, los inhibidores del NHE de la invención se pueden usar como fármacos antiinflamatorios. En términos mecánicos, la inhibición de la liberación de los mediadores es notable a este respecto. Los compuestos pueden, por consiguiente, usarse solos o en combinación con un fármaco antiinflamatorio para la prevención o el tratamiento de trastornos inflamatorios crónicos y agudos. Los participantes en la combinación usados son fármacos antiinflamatorios ventajosamente esteroides y no esteroides. Adicionalmente, se ha descubierto que los inhibidores del NHE exhiben un efecto beneficioso sobre las lipoproteínas del suero. Pueden, por lo tanto, usarse para la profilaxis y la regresión de lesiones ateroscleróticas, eliminando un factor de riesgo causal. Incluyen no sólo las hiperlipidemias primarias, sino también determinadas hiperlipidemias secundarias como se presentan, por ejemplo, en el caso de diabetes. Además, los inhibidores del NHE conducen a una notable reducción de infartos inducidos por anormalidades metabólicas y, en especial, a una reducción significativa en el tamaño del infarto inducido y su gravedad. Los inhibidores del NHE de la fórmula I se usan ventajosamente, en consecuencia, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipercolesterolemia; para la preparación de un medicamento para la prevención de la aterogénesis; para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por niveles elevados de colesterol, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de enfermedades inducidas por la disfunción endotelial, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de la hipertensión inducidas por aterosclerosis, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de trombosis inducida por aterosclerosis, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento del daño isquémico inducido por hipercolesterolemia e inducido por disfunción endotelial y el daño de reperfusión pos-isquémico, para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de hipertrofias cardíacas y cardiomiopatías, y de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF), para preparar un medicamento para la prevención y el tratamiento de vasoespamos coronarios inducidos por hipercolesterolemia e inducidos por disfunción endotelial e infartos de miocardio, para preparar un medicamento para el tratamiento de dichos trastornos en combinaciones con sustancias hipotensoras, preferentemente con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE - siglas en inglés) y antagonistas del receptor de angiotensina. Una combinación de un inhibidor del NHE de la fórmula I con un ingrediente activo que reduce los niveles de grasas en sangre, preferentemente con un inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, lovastatina o pravastatina), dando el último un efecto hipolipidémico e incrementando así las propiedades hipolipidémicas del inhibidor del NHE de la fórmula I constituye una combinación favorable con efecto reforzado y uso reducido de ingredientes activos. Así, los inhibidores del NHE conducen a una protección eficaz contra daño endotelial de diferentes orígenes. Esta protección de los vasos contra el síndrome de disfunción endotelial significa que los inhibidores del NHE son valiosos medicamentos para la prevención y el tratamiento de vasoespasmos coronarios, enfermedades vasculares periféricas, en particular claudicatio intermittens, aterogénesis y ateroesclerosis, hipertrofia ventricular izquierda y cardiomiopatía dilatada y trastornos trombóticos. Se ha descubierto, además, que los inhibidores del NHE son adecuados en el tratamiento de diabetes no insulinodependiente (NIDDM -siglas en inglés), en cuyo caso se limita, por ejemplo, la resistencia a la insulina. En este caso, puede ser beneficioso aumentar la actividad antidiabética y la calidad del efecto de los compuestos de la invención, combinándolos con una biguanida tal como metformina, con una sulfonilurea antidiabética tal como gliburida, glimepirida, tolbutamida, etc., con un inhibidor de glucosidasa, con un agonista de PPAR tal como rosiglitazona, pioglitazona, etc., con un producto de insulina de forma de administración diferente, con un inhibidor de DB4, con un sensibilizador de insulina o con meglitinida. Además de los efectos antidiabéticos agudos, los inhibidores del NHE contrarrestan el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías y, por ello, se pueden usar como medicamentos para la prevención y el tratamiento de lesión tardía de la diabetes, tal como nefropatía diabética, neuropatía diabética, retinopatía diabética, cardiomiopatía diabética y otros trastornos que se producen como consecuencia de la diabetes. Se pueden combinar ventajosamente con los medicamentos antidiabéticos descritos arriba para el tratamiento de NIDDM. La combinación con otra forma beneficiosa de dosificación de insulina debería ser particularmente importante en este sentido. Los inhibidores del NHE exhiben, además de efectos protectores contra episodios isquémicos agudos y los episodios subsiguientes de reperfusión por estrés igualmente agudos, efectos directos de uso terapéutico contra enfermedades y trastornos de todo el organismo de mamíferos que están asociados con las manifestaciones del proceso de envejecimiento crónicamente progresivo y que ocurren independientemente de los estados isquémicos agudos y bajo condiciones normales, no isquémicas. Estas manifestaciones patológicas asociadas a la edad, inducidas durante el período de envejecimiento, como enfermedad, invalidez o muerte, que ahora pueden tratarse con inhibidores del NHE, son enfermedades y trastornos esencialmente causados por cambios asociados con el envejecimiento de los órganos vitales y sus funciones, y pasan a ser cada vez más importantes en el organismo que va envejeciendo. Los trastornos relacionados con un deterioro funcional asociado a la edad o a manifestaciones de desgaste de órganos son, por ejemplo, la respuesta inadecuada y la reactividad de los vasos sanguíneos a las reacciones de contracción y relajación. Este declive relacionado con la edad en la reactividad de los vasos a los estímulos de constricción y relajación, que son un proceso esencial del sistema cardiovascular y, por lo tanto, de la vida y la salud, puede ser eliminado o reducido significativamente por los inhibidores del NHE. Una función importante y una medida del mantenimiento de la reactividad de los vasos es el bloqueo o el retraso de la progresión relacionada con la edad en la disfunción endotelial, que puede ser eliminada en gran medida por los inhibidores del NHE. Los inhibidores del NHE son, así, extraordinariamente apropiados para el tratamiento y la prevención de la progresión relacionada con la edad en la disfunción endotelial, especialmente de claudicatio intermittens. Loa inhibidores del NHE también son, así, extraordinariamente apropiados para la prevención y el tratamiento de infarto de miocardio, de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) y también para el tratamiento y especialmente para la prevención de formas de cáncer relacionadas con la edad. En este contexto, una combinación útil es con medicamentos hipotensores tales como inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de angiotensina, diuréticos, antagonistas del Ca2+, etc. o con medicamentos que normalizan el metabolismo, tales como agentes reductores del colesterol. Los compuestos de la fórmula I son, por lo tanto, sumamente adecuados para la prevención de cambios de los tejidos asociados con la edad y para conservar la salud y prolongar la vida, a la vez que se mantiene una alta calidad de vida. Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces del antiportador protón-sodio celular (intercambiador de Na/H) que es elevado en una gran cantidad de trastornos (hipertensión esencial, aterosclerosis, diabetes, etc.), incluso en aquellas células que son fácilmente receptivas a mediciones, por ejemplo en eritrocitos, trombocitos o leucocitos. Los compuestos utilizados de acuerdo con la invención son, por lo tanto, adecuados como herramientas científicas simples y sobresalientes, por ejemplo en su uso como agentes diagnósticos para determinar y distinguir diferentes tipos de hipertensión, pero también de aterosclerosis, de diabetes y de complicaciones tardías de diabetes, trastornos proliferativos, etc. Más aún, los inhibidores del NHE son adecuados para el tratamiento de trastornos (humanos y veterinarios) inducidos por bacterias y por protozoos. Las enfermedades inducidas por protozoos son, en particular, trastornos de paludismo en seres humanos y coccidiosis en las aves. Los compuestos también son apropiados como agentes para el control de los parásitos succionadores en la medicina humana y veterinaria y también en la protección de cultivos. Se da preferencia al uso como agente contra parásitos chupadores de sangre en la medicina humana y veterinaria. Los compuestos mencionados se usan, por lo tanto, ventajosamente solos o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del impulso respiratorio, de trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de ronquidos, de trastornos renales agudos y crónicos, de insuficiencia renal aguda y de insuficiencia renal crónica, de trastornos de la función intestinal, de hipertensión arterial, de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos resultantes de la hiperexcitabilidad del SNC, epilepsia y convulsiones inducidas centralmente o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o de ataque apopléjico, de daño agudo y crónico y trastornos de órganos periféricos o extremidades causados por episodios de isquemia o episodios de reperfusión, de ateroesclerosis, de trastornos del metabolismo de los lípidos, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de trastornos causados por disfunción endotelial, de trastornos protozoicos, de paludismo, para la conservación y el almacenamiento de trasplantes para procesos quirúrgicos, para usar en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, o para el tratamiento de estados de choque o de diabetes y daño tardío de la diabetes, o de enfermedades en las que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y para mantener la salud y prolongar la vida. El término demencia se refiere a un decaimiento de la capacidad intelectual. Se ha de entender que significa, en particular, la pérdida de memoria y de capacidad de pensar. Demencia en la demencia de personas mayores o senil se refiere a un decaimiento intelectual progresivo, adquirido, en personas de edad avanzada que es atribuible a anormalidades estructurales y/o metabólicas en el sistema nervioso central. Aproximadamente el 7% de la población de más de 65 años de edad padece demencia de variable gravedad. Las causas de la demencia varían. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común, ascendiendo a más del 50%, seguida de demencias vasculares tales como demencia multi-infarto, y combinaciones de estas dos formas. Causas más raras son mutaciones tau, enfermedades prión, trastornos de expansión de poliglutamina tales como enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebrales, y Parkinsonismo. Son también conocidas, además, demencias secundarias tras y/o asociadas con infecciones (p. ej. con VIH), traumas del cerebro, tumores del cerebro o intoxicaciones (p.ej. con alcohol). El concepto de consolidación de la memoria se basa en la capacidad de que nuevas memorias se estabilicen con el transcurso del tiempo y, así, se vuelvan menos sensibles a la interferencia por nueva información y disfunciones del cerebro. Es posible, con ayuda del modelo celular que prevalece de la potenciación a largo plazo (PLP), investigar aspectos esenciales y mecanismos de la formación y consolidación de la memoria (Neuroscientist. 9: 463-474. 2003; Brain Res Brain Res Rev. 45: 30-37, 2004; Physiol Rev. 84: 87-136, 2004). Una de las regiones más importantes del cerebro en la que se almacena y procesa la información es la formación del hipocampo. Se conoce desde hace mucho tiempo que determinados modelos de estimulación eléctrica (tetanización) en el hipocampo conducen a cambios en la eficacia sináptica (Bliss y Lomo, J Physiol. 232: 331-356, 1973) a los que ahora se les alude como 'potenciación a largo plazo' o 'PLP', y que han sido subsiguientemente confirmados en otras áreas del cerebro en una amplia diversidad de mamíferos, tanto in vitro como in vivo. La PLP se considera ahora un importante componente del mecanismo neuronal en el que se basa el aprendizaje y la memoria. Se conoce, además, que una PLP débil se correlaciona con una memoria a corto plazo, y que una PLP fuerte lo hace con una memoria a largo plazo (J Neurosci. 20: 7631-7639, 2000; Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. 97: 8116-8121 , 2000). El hipocampo juega un papel central en los procesos de aprendizaje y memoria episódicos, espaciales y declarativos, es esencial para la orientación en el espacio y el recuerdo de estructuras espaciales y juega un importante papel en el control de funciones autonómicas y vegetativas (McEwen 1999, Stress and hippocampal plasticity, Annual Review of Neuroscience 22: 105 - 122). En trastornos de demencia humana existe habitualmente un deterioro de los procesos de aprendizaje y memoria en los que está implicado el hipocampo. Experimentos con animales en otros mamíferos han mostrado resultados similares. Así, fue posible demostrar que ratones viejos tienen déficits en la memoria espacial y en la PLP en comparación con ratones jóvenes, y que sustancias que mejoraban la PLP reducían simultáneamente los déficits de memoria (Bach et al. 1999, Age-related defects in spatial memory are correlated with defects in the late phase of hippocampal long-term potentiation in vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway. Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. 27; 96:5280-5. Fujii y Sumikawa 2001 , Acute and chronic nicotine exposure reverse age-related declines in the induction of long-term potentiation in the rat hippocampus. Brain Res. 894:347-53, Clayton et al. 2002, A hippocampal NR2B déficit can mimic age-related changes in long-term potentiation and spatial learning in the Fischer 344 rat. J Neurosci.22:3628-37). Fue posible demostrar in vivo e in vitro en animales transgénicos y mediante administración de péptidos beta-amiloides que los péptidos afectan adversamente a la PLP o interfieren en su mantenimiento (Ye & Qiao 1999, Suppressive action produced by beta-amyloid peptide fragment 31-35 on long-term potentiation in rat hippocampus is N-methyl-D-aspartate receptor-independent: it's offset by (-)huperzine A. Neurosci Lett. 275:187-90. Rowan et al 2003, Synaptic plasticity in animal models of early Alzheimer's disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 358: 821-8, Gureviciene et al. 2004, Normal induction but accelerated decay of LTP ¡n APP + PS1 transgenic mice. Neurobiol Dis15: 188-95). Fue posible corregir el deterioro de la PLP y de las funciones de la memoria mediante inhibidores de rolipram y colinesterasa tales como los empleados en la terapia de Alzheimer humana (Ye & Qiao 1999, Gong et al. 2004, Persistent improvement in synaptic and cognitive functions in an Alzheimer mouse model after rolipram treatment. J Clin Invest. 114:1624-34.) Así, es de esperar que sustancias que mejoren la PLP tengan también un efecto beneficioso sobre trastornos asociados con deterioros cognitivos y demencia. Sorprendentemente, se ha encontrado que inhibidores del NH5 celular refuerzan la PLP. Por lo tanto, se ha de esperar un efecto mejorador de la memoria del inhibidor en trastornos de demencia tales como formas de demencia de Alzheimer y similares a Alzheimer. El uso de un inhibidor del NHE5 tiene la ventaja frente a los ingredientes activos empleados hasta la fecha para estos trastornos, tales como inhibidores de acetilcolinesterasa, que se espera que los efectos sistémicos sean ligeros o que estén ausentes, dado que el NHE5 se expresa solamente en neuronas y, por lo tanto, es específico para el cerebro (Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 281 : C1146-C1157, 2001). Por lo tanto, inhibidores del NHE5 son adecuados para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, deterioros de la memoria y trastornos de demencia tal como demencia en las personas mayores, de Alzheimer, demencias vasculares tales como, por ejemplo, demencia multi-infarto, combinaciones de Alzheimer y trastornos cerebrovasculares, mutaciones tau, enfermedades prión, trastornos de la expansión de poliglutamina tales como, por ejemplo, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelares, y Parkinsonismo, y para mejorar la memoria. Los inhibidores del NHE5 son, además, adecuados para el tratamiento de demencias secundarias tras y/o asociadas con infecciones tales como, por ejemplo, con VIH, traumas del cerebro, tumores del cerebro o intoxicaciones tales como, por ejemplo, con alcohol. La invención se refiere, además, al uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para usar como un medicamento. La invención también se refiere a medicinas para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y también medicinas para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o varios otros ingredientes farmacológicamente activos o medicamentos. Los medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, parenteral, intramuscular, intravenosa, rectal, nasal, por inhalación, subcutánea o por una forma de administración transcutánea apropiada, en donde la administración preferida dependerá de las características particulares del trastorno. Los compuestos de la fórmula I pueden usarse solos o junto con excipientes farmacéuticos, tanto en medicina veterinaria como en medicina humana, así como en la protección de cultivos. Los medicamentos comprenden ingredientes activos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en general en una cantidad comprendida entre 0,01 mg y 1 g por unidad de dosificación. La persona experimentada en la técnica estará familiarizada, en base a su conocimiento experto, con los excipientes que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de disolventes, formadores de gel, bases para supositorios, excipientes de comprimidos y otros vehículos como ingredientes activos, es posible usar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, saborizantes, conservantes, solubilizantes o colorantes. Para una forma de administración oral, los compuestos activos se mezclan con aditivos adecuados para este propósito, tales como vehículos, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten por métodos convencionales en formas de dosificación adecuadas tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura, disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de vehículos inertes que se pueden utilizar incluyen goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. La preparación se puede realizar ya sea en forma de granulos secos o en forma de granulos húmedos. Ejemplos de vehículos oleosos útiles o disolventes útiles son aceites vegetales o animales tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Para administración subcutánea, percutánea o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea, con las sustancias usuales para este propósito, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolución, suspensión o emulsión. Ejemplos de disolventes útiles son: agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol y, adicionalmente, también disoluciones de azúcar tales como glucosa o manitol o una mezcla de los distintos disolventes mencionados. Ejemplos de formulaciones farmacéuticas apropiadas para la administración en forma de aerosoles o esprais son disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la fórmula I en un disolvente farmacéuticamente aceptable, en particular etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. La formulación puede, si se requiere, comprender también otros excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes y también un gas propelente. Dicha preparación contiene típicamente el ingrediente activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 10% en peso, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso. La dosificación del ingrediente activo de la fórmula I que se ha de administrar, y la frecuencia de la administración, dependen de la potencia y la duración de la acción de los compuestos utilizados; adicionalmente, también de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad a tratar y del sexo, la edad, el peso y la capacidad de respuesta individual del mamífero que se ha de tratar. En promedio, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula I en el caso de un paciente que pese aproximadamente 75 kg es de al menos 0,001 mg/kg, con preferencia 0,1 mg/kg, hasta como máximo 30 mg/kg, con preferencia 1 mg/kg, de peso corporal. En situaciones agudas, por ejemplo inmediatamente después de sufrir estados de apnea en alta montaña, pueden ser necesarias dosis incluso más elevadas. En especial en el caso de la administración por vía i.v., por ejemplo en un paciente con ataque cardíaco en la unidad de cuidados intensivos, pueden ser necesarios hasta 300 mg/kg por día. La dosis diaria puede dividirse en una o varias dosis individuales, por ejemplo, hasta 4 dosis individuales.

DESCRIPCIONES EXPERIMENTALES Y EJEMPLOS Lista de Abreviaturas Utilizadas: AMPAcanales acoplados al receptor que pueden ser activados por a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato CA 1 CA = cornu ammonis (cuerno de Ammon), región CA1 del hipocampo EA acetato de etilo EPSP potencial post-sináptico excitatorio ES+ proyección de electrones HEP n-heptano NH3 conc. solución acuosa saturada de NH3 PLP potenciación a largo plazo PLP1 PLP temprana (fase de PLP) MeOH metanol Pf punto de fusión EM espectroscopia de masas NMDAcanales acoplados al receptor que pueden ser activados por N-metil-D-aspartato TA tempertura ambiente PCP potenciación a corto plazo (fase de PLP) THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 : N-diaminometileno-4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-bencenosulfonamida, dihidrocloruro 0,36 g de guanidina se suspenden en 30 ml de THF anhidro bajo argón, y se añaden 0,40 g de cloruro de 4-(6,8-dicloro-2-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-il)bencenosulfonilo (documento WO2003048129). La mezcla se agitó a TA durante 24 h y luego se separó por destilación el THF. Se añadieron 10 ml de agua al residuo y el precipitado se separó por filtración. Éste se lavó con 10 ml de agua y se secó en vacío. El sólido se suspendió luego en 10 ml de EA, y se añadieron 10 ml de una solución saturada de HCl en dietil-éter. Los constituyentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se suspendió en 10 ml de EA y se agitó a TA durante 5 h. El precipitado se separó por filtración y se secó en vacío. Se obtuvieron 0,45 g, p.f. 140°C (descomposición). Rf (EA/HEP/CH2Cl2/MeOH/NH3 conc. = 10:5:5:5:1) = 0,30 MS (ES+) : 412 Datos Farmacológicos: Descripción del Ensayo de NHE3 y NHE5: En este ensayo, se determinó la recuperación en el pH intracelular (pH¡) de células LAP1 , que expresan establemente los diferentes subtipos del intercambiador de sodio-protones (NHE), después de una acidificación. Esta recuperación se establece incluso en condiciones libres de bicarbonato en el caso de NHE. funcionante. Para este fin, el pH¡ se determinó con el colorante fluorescente sensible al pH BCECF (Molecular Probes, Eugene, OR, EE.UU.; se usa el precursor BCECF-AM). Las células se incubaron primero con BCECF (5 µM de BCECF-AM) en tampón NH4CI (tampón NH4CI: 115 mM de colinaCI, 20 mM de NH4CI, 5 mM de KCl, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 20 mM de Hepes, 5 mM de glucosa; se establece un pH de 7,4 con KOH 1 M). La acidificación intracelular se indujo lavando las células incubadas en tampón NH4CI con tampón libre de NH4CI (133,8 mM de cloruro de colina, 4,7 mM de KCl, 1 ,25 mM de CaCl2, 1 ,25 mM de MgCl2, 0,97 mM de K2HPO4, 0,23 mM de KH2PO4, 5 mM de Hepes, 5 mM de glucosa; se establece un pH de 7,4 con KOH 1 M). Después de la operación de lavado, se dejaron 90 µl del tampón libre de NH4CI en las células. La recuperación del pH se inició con la adición de 90 µl de tampón con contenido en Na+ (133,8 mM de NaCI, 4,7 mM de KCl, 1 ,25 mM de CaCI2, 1 ,25 mM de MgCI2, 0,97 mM de Na2HP?4, 0,23 mM de NaH2P?4, 10 mM de Hepes, 5 mM de glucosa; se establece un pH de 7,4 con NaOH 1 M) en el instrumento analítico (FLIPR, "Fluorometric Imaging Píate Reader", Molecular Devices, Sunnyvale, Ca., EE.UU.). La fluorescencia de BCECF se determinó a una longitud de onda de excitación de 498 nm y filtro de emisión FLIPR 1 (brecha de banda de 510 a 570 nm). Los posteriores cambios en la fluorescencia se registraron durante dos minutos a NHE3 y NH5 como medida de la recuperación del pH. Para calcular el potencial inhibidor del NHE de las sustancias de ensayo, se ensayaron las células primero en tampones en los que tuvo lugar la recuperación total del pH o bien ninguna recuperación. Para la recuperación total del pH (100%), las células se incubaron en tampón con contenido de Na+ (ver arriba), y tampón libre de Na+ para la determinación del valor 0% (ver arriba). Las sustancias a ensayar se colocaron en tampón con contenido de Na+. La recuperación en el pH intracelular en cada concentración ensayada de una sustancia se expresó en porcentaje de la máxima recuperación. De los porcentajes de la recuperación del pH, se calculó el valor de CI50 de la sustancia particular para los subtipos individuales de NHE por medio del programa XLFit (idbs, Surrey, GB).

Descripción del ensayo: experimentos a largo plazo en secciones del hipocampo (in vitro) Ensayo Experimental La PLP en la región CA 1 es la PLP que mejor ha sido caracterizada in vitro. La estratificación y la estructura de entrada de esta región permite mediciones del potencial de campo a lo largo de varias horas in vitro. En los estudios del NHE, se utilizó un tétano débil que se basó en el ritmo teta y que induce una PLP temprana que vuelve ai valor inicial en el espacio de tres horas (Journal of Neuroscience, 18(16), 6071 (1998); Eur J Pharmacol. 502: 99-104, 2004). Recientemente, se ha confirmado que un número creciente de secuencias de impulsos de frecuencia teta induce una PLP de magnitud y persistencia crecientes (J Neurophysiol. 88:249-255, 2002), es decir que un solo estímulo débil induce una PLP insaturada, no el tipo de PLP saturada que se puede alcanzar como máximo. Tanto la magnitud (Behnisch, Reymann et al., Neurosci. Lett. 1998, 253(2): 91-94) como la persistencia (p. ej. Neuropeptides 26: 421-427, 1994) de esta PLP se pueden mejorar o pueden ser afectadas adversamente por parte de sustancias. La PLP temprana que los autores de la invención generaron en sus investigaciones es igualmente insaturada. Así, es posible averiguar una mejora, inducida por la sustancia, o un deterioro en la PLP temprana. La PLP temprana investigada está compuesta del componente PCP, que se sabe persiste durante aproximadamente 30 minutos (Nature 335: 820-824, 1988), y el componente PLP 1 , que habitualmente persiste en las primeras 1-2 horas después de la inducción de la PLP (Learn Mem. 3: 1-24, 1996).

El registro corto (30-60 minutos) de los valores iniciales antes del tétano permite efectos tempranos de la sustancia a investigar sobre la transmisión sináptica normal, no estimulada, a investigar. Dado que las sinapsis excitatorias principales son glutamatérgicas (J Clin Neurophysiol. 9: 252-263, 1992), es decir el campo EPSP monosináptico se determina de manera muy sustancial por AMPA y sólo en un grado considerablemente menor por receptores de NMDA, se somete a ensayo simultáneamente, de forma indirecta, un efecto sobre la transmisión glutamatérgica.

Método: experimentos a largo plazo en secciones del hipocampo (in vitro) Tipo de Animales: Edad: 7-8 semanas Raza: Wistar (Shoe Wist, Shoe) Sexo: macho Criador: Harían Winkelmann GmbH, luz artificial (6-18.00 h) y ritmo diario Preparación: Aturdimiento: soplar en la parte posterior del cuello con una varilla de hierro Sacrificio: decapitación Exposición del cerebro: cráneo abierto mediante corte dorsal a ventral a lo largo de la sutura sagital del cráneo Exposición del hipocampo: se hizo una incisión en el cerebro entre los hemisferios y, comenzando con el hemisferio derecho, se extrajo el hipocampo utilizando un instrumento romo. Preparación de las secciones: el hipocampo expuesto se transfirió a un bloque de refrigeración con papel de filtro húmedo, y la humedad en exceso se eliminó con ayuda de otro papel de filtro. Este hipocampo, fijado al bloque de refrigeración de esta manera, se colocó en la cortadora y se hizo girar horizontalmente hasta que el hipocampo se encontraba en un ángulo apropiado con respecto a la cuchilla de corte. Ángulo de corte: con el fin de mantener la estructura laminar del hipocampo, fue necesario cortar el hipocampo en un ángulo de aproximadamente 70 grados en relación con la cuchilla de corte (cortadora).

Sección: el hipocampo se cortó en rodajas a intervalos de 400 µm. Las secciones se retiraron de la cuchilla con ayuda de un pincel muy blando, humedecido a fondo (pelo de marta) y se transfirieron a un recipiente de vidrio con solución nutriente enfriada, gasificada con 95% de 02/5% de CO2. La duración total de la preparación duró no más de 5 min.

Almacenamiento de las Secciones: Sección sumergida: las secciones se encontraban bajo un nivel de líquido de 1-3 mm en una cámara a temperatura controlada (33°C). El caudal era de 2,5 ml/min. La pre-gasificación tuvo lugar bajo una presión ligeramente elevada (aproximadamente 1 atm) y a través de una microaguja en la precámara. La cámara de corte estaba conectada a la precámara de modo que fue posible mantener una minicirculación. La minicirculación fue impulsada por el 95% de 02/5% de CO2 que fluía fuera de la microaguja.

Adaptación de la sección: las secciones de hipocampo recien preparadas se adaptaron en la cámara de corte a 33°C durante al menos 1 h.

Determinación del nivel del estímulo de ensayo: Nivel del estímulo: fEPSP: 30% del EPSP máximo Medición de los Potenciales Focales Estimulación: se utilizaron un electrodo de estimulación monopolar que consistía en acero inoxidable barnizado y un generador de estímulos bifásico, de corriente constante (WPI A 365) para el estímulo local de colaterales de Schaffer (voltaje: 1-5 V, anchura de impulsos con una polaridad OJ ms, impulso total 0,2 ms).

Medición: electrodos de vidrio (vidrio de borosilicato con filamento, 1-5 MOhm, diámetro: 1 ,5 mm, diámetro de la punta: 3-20 µm) que se rellenaron con solución nutriente normal para registrar los potenciales de excitación post-sinápticos (fEPSP) a partir del Stratum radiatum. Los potenciales de campo se midieron frente a un electrodo de referencia de plata clorada situado en el borde de la cámara de sección, utilizando un amplificador de la tensión de corriente continua. Los potenciales de campo se filtraron a través de un filtro de bajo paso (5 kHz).

Determinación de los potenciales de campo: la pendiente de los fEPSPs (pendiente de fEPSP) se determinó para el análisis estadístico de los experimentos. El registro, análisis y control del experimento tuvieron lugar con ayuda de un programa de software (PWIN) que fue desarrollado en el departamento de neurofisiología. La formación de las pendientes medias de fEPSP a los instantes respectivos y la construcción de los diagramas tuvieron lugar con ayuda del software Excel, siendo los datos automáticos registrados mediante un macro apropiado.

Medio Nutriente (solución de Rinqer): Ejemplo 1 se disolvió en DMSO y se diluyó con solución de Ringer hasta una concentración final para los experimentos (concentración final DMSO al 0,01%).

Esbozo de los Experimentos: En los experimentos control, la línea de base de la transmisión sináptica se registró inicialmente durante 60-120 minutos. Subsiguientemente, se administraron dos impulsos dobles durante cuatro veces a intervalos de 200 ms, con un intervalo entre impulsos de 10 ms para los impulsos dobles y con una anchura de 0,2 ms para los impulsos individuales (tétano débil). La potenciación resultante de los EPSPs se registró durante al menos 60 minutos. En los experimentos para someter a ensayo el efecto del inhibidor del NHE5, la línea de base se registró de nuevo inicialmente durante 60-120 minutos. El inhibidor del NHE5 (10 µM) se barrió durante 20 minutos antes de la estimulación. Se administraron dos impulsos dobles durante cuatro veces a intervalos de 200 ms como en los experimentos control, con un intervalo entre impulsos de 10 ms para los impulsos dobles y con una anchura de 0,2 ms para los impulsos individuales. La sustancia se separó por lavado 20 minutos después de la estimulación, y la potenciación del EPSP se registró durante al menos 60 minutos.

Resultado: El compuesto del ejemplo 1 no tenía ningún efecto intrínseco sobre la transmisión sináptica en la concentración utilizada. La potenciación después de la administración del ejemplo 1 era todavía del 137% de la línea de base 80 min después del estímulo, mientras que la potenciación bajo las condiciones de control había vuelto casi al nivel de la línea base, a un 113% de la línea base. Esto demuestra claramente que incluso 10 µM del compuesto del ejemplo 1 mejoran el mantenimiento de la PLP débil.

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula I en donde: R1, R2, R3yR4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, N?2?R11-(CmH2m)-An-; m es cero, 1, 2, 3 ó 4; n es cero ó 1 ; R11 es hidrógeno, metilo o CpF2p+? ; A es oxígeno, NH, N(CH3) o S(O)q; p es 1,2 ó 3; q es cero, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, OH, F, CF3, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R7 y R8 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, Br, CN, CO2R12, NR13R14 o R16-(CmmH2mm)-Enn-; R12 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; R13 y R14 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; o R13 y R14, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 4, 5, 6 ó 7 miembros, en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR15, S u oxígeno; R15 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 0 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; mm es cero, 1 , 2, 3 ó 4; nn es cero ó 1 ; R16 es hidrógeno, metilo o CppF2pp+? ; E es oxígeno o S(O)qq¡ pp es 1 , 2 ó 3; qq es cero, 1 ó 2; y también sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente aceptables.

2.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1. R2, R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, Br, CN o R11-(CmH2m)-An-; m es cero ó 1 ; n es cero ó 1 ; R11 es hidrógeno, metilo o CpF2p+? ; A es oxígeno, NCH3 0 S(O)q; p es 1 ó 2; q es cero, 1 ó 2; R5 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; R6 es hidrógeno o metilo; R7 y R8 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, CN, CO2R12, NR13R14 o R16-(CmmH2mm)-Enn-; R12 es hidrógeno, metilo o etilo; R13 y R14 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; o R13 y R14, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en donde un grupo CH2 puede estar reemplazado por NR15, S u oxígeno; R15 es hidrógeno, alquilo con 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono; mm es cero, 1 ó 2; nn es cero ó 1 ; R16 es hidrógeno, metilo o CppF2pp+? ; E es oxígeno o S(O)qq¡ pp es 1 ó 2; qq es cero, 1 ó 2; y también sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente aceptables.

3.- Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/ó 2, en donde R1 y R3 son cada uno hidrógeno; R2 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, F, Cl, NH2, NHCH3 o N(CH3)2; R5 es hidrógeno, metilo, etilo o ciclopropilo; R6 es hidrógeno o metilo; R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y también sus sales y trifluoroacetatos farmacéuticamente aceptables.

4.- Un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para usar como medicamento.

5.- El uso de un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del impulso respiratorio, de trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de ronquidos, de trastornos renales agudos y crónicos, de insuficiencia renal aguda y de insuficiencia renal crónica, de trastornos de la función intestinal, de hipertensión arterial, de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos resultantes de la hiperexcitabilidad del SNC, epilepsia y convulsiones inducidas centralmente o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o de ataque apopléjico, de daño agudo y crónico y trastornos de órganos periféricos o extremidades causados por episodios de isquemia o episodios de reperfusión, de aterosclerosis, de trastornos del metabolismo de los lípidos, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de trastornos causados por disfunción endotelial, de trastornos protozoicos, de paludismo, para la conservación y almacenamiento de trasplantes para procesos quirúrgicos, para usar en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para usar en operaciones de derivación, en el caso de resucitación después de un paro cardíaco, o para el tratamiento de estados de choque o de diabetes y daño tardío de la diabetes, o de enfermedades en las que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y para mantener la salud y prolongar la vida.

6.- El uso de un compuesto de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del impulso respiratorio, de trastornos respiratorios, trastornos respiratorios relacionados con el sueño, apneas del sueño, de ronquidos, de trastornos renales agudos y crónicos, de insuficiencia renal aguda y de insuficiencia renal crónica, de trastornos de la función intestinal, de hipertensión arterial, de hipertensión esencial, de trastornos del sistema nervioso central, de trastornos resultantes de la hiperexcitabilidad del SNC, epilepsia y convulsiones inducidas centralmente o de estados de ansiedad, depresiones y psicosis, de estados isquémicos del sistema nervioso periférico o central o de ataque apopléjico, de daño agudo y crónico y trastornos de órganos periféricos o extremidades causados por episodios de isquemia o episodips de reperfusión, de aterosclerosis, de trastornos del metabolismo de los lípidos, de trombosis, de trastornos de la función biliar, de infestación por ectoparásitos, de trastornos causados por disfunción endotelial, de trastornos protozoicos, de paludismo, para la conservación y almacenamiento de trasplantes para procesos quirúrgicos, para usar en operaciones quirúrgicas y trasplantes de órganos, para usar en operaciones de derivación, en el caso de resucitación después de un paro cardíaco, o para el tratamiento de estados de choque o de diabetes y daño tardío de la diabetes, o de enfermedades en las que la proliferación celular constituye una causa primaria o secundaria, y para mantener la salud y prolongar la vida.

7.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos del impulso respiratorio y/o de trastornos respiratorios relacionados con el sueño, tales como apneas del sueño.

8.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de los ronquidos.

9.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos renales agudos o crónicos, de insuficiencia renal aguda o de insuficiencia renal crónica.

10.- El uso de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 solo o en combinación con otros medicamentos o ingredientes activos para preparar un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos de la función intestinal.

11.- Una preparación farmacéutica para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3.

12.- Una preparación farmacéutica para uso humano, veterinario o fitoprotector, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con otros ingredientes farmacológicamente activos o medicamentos.