MX2008002795A - Composicion farmaceutica de metformina de liberacion extendida y proceso para producirla. - Google Patents

Abstract

La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica en la forma de tabletas, las cuales constituyen un sistema de administración de medicamento de liberación de controlada administrado por vía oral que proveerá un tiempo de retención del dispositivo en el estómago mayor que las formas de dosificación convencionales, y liberará metformina o su sal farmacéuticamente aceptable de manera controlable, y cuya fabricación además es sencilla y económica.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE METMORFINA DE LIBERACIÓN EXTENDIDA Y PROCESO PARA PRODUCIRLA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición para la administración de liberación extendida de un compuesto farmacéuticamente activo. La presente invención se refiere de manera particular a una composición de administración de liberación extendida de un agente farmacéuticamente activo libremente soluble en agua.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM, siglas en inglés de Non-Dependent Diabetes Mellitus) es un trastorno metabólico progresivo con diversas manifestaciones patológicas, a menudo es asociada con el metabolismo lípido y con trastornos glucometabólicos . Los efectos prolongados de la diabetes originan complicaciones vasculares; las complicaciones microvasculares de retinopatía, neuropatía y nefropatía y las complicaciones macrovasculares de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas. En un inicio, la dieta y el ejercicio son el pilar del tratamiento de la diabetes tipo II. Sin embargo, posteriormente se agrega la administración oral de agentes hipoglucémicos . Los actuales fármacos usados para el manejo de la diabetes tipo II y de sus síndromes precursores, por ejemplo la resistencia a la insulina, incluyen varias clases de compuestos, entre los que se incluyen, las biguanidas, las tiazolidindionas y las sulfonilureas . Para muchos estadios de la enfermedad, el régimen de dosificación ideal es aquél mediante el cual se logre de inmediato una concentración terapéutica aceptable del medicamento en el sitio de acción y entonces se mantenga constante por toda la duración del tratamiento. Siempre y cuando la concentración de la dosis y la frecuencia de administración sean las correctas, las concentraciones plasmáticas terapéuticas en "estado de equilibrio" de un fármaco pueden lograrse con prontitud y mantenerse con la administración repetitiva de formas de dosificación perorales convencionales. Sin embargo, existe una diversidad de limitaciones potenciales asociadas con las formas de dosificación perorales convencionales. Estas limitaciones han llevado a los científicos farmacéuticos a considerar el hecho de presentar moléculas farmacéuticamente activas en preparaciones de "liberación extendida" . De acuerdo con la historia, la administración medicamentosa oral ha sido la ruta predominante para la administración de algún medicamento. Un sistema ideal de administración oral de medicamento debería administrar ininterrumpidamente una cantidad cuantificable y reproducible de un medicamento al sitio objetivo durante un lapso de tiempo prolongado. Los sistemas de administración de liberación controlada (CR, siglas en inglés de Controlled-Release) proveen una concentración/cantidad uniforme del medicamento en el sitio de absorción y con ello, después de la absorción, permiten que las concentraciones plasmáticas se mantengan dentro de un intervalo terapéutico, lo cual minimiza los efectos colaterales y reduce además la frecuencia de administración. Los productos CR son formulaciones que liberan compuestos farmacéuticos activos en el cuerpo de manera gradual y predecible durante un lapso de 12 a 24 horas y que pueden tomarse una o dos veces al día. Por lo habitual, estos productos brindan numerosos beneficios en comparación con fármacos de liberación inmediata, incluyendo una gran eficacia en el tratamiento de condiciones crónicas, efectos colaterales reducidos, una mayor conveniencia y superiores niveles de cumplimiento del cliente gracias a un esquema de dosificación simplificado. Debido a las ventajas anteriores, este tipo de sistemas forman el mayor segmento del mercado de administración de medicamentos . Durante años, se han desarrollado muchos sistemas de administración de medicamento con el objetivo de eliminar los picos y reducciones en la concentración plasmática del medicamento que se observan después de la administración de sistema de administración convencional. Se ha usado una variedad de términos para describir estos sistemas: liberación retardada, acción repetida, liberación prolongada, liberación sustentada, liberación extendida, liberación controlada y liberación modificada. Cabe mencionar que la USP (siglas en inglés de Farmacopea de los Estados Unidos de América) considera que los términos liberación controlada, liberación prolongada, liberación sustentada y liberación extendida son intercambiables. Los conceptos básicos de sistema de administración controlada son perfectamente conocidos por aquellos expertos en la técnica. En las últimas décadas se han realizado grandes esfuerzos para desarrollar nuevos sistemas de administración controlada de medicamento farmacéuticamente viables y terapéuticamente eficaces. En particular, la atención se ha enfocado en sistemas de administración controlada de medicamento administrado por vía oral, debido a la facilidad e economía de fabricación de las formas de dosificación oral, por ejemplo, tabletas y cápsulas. Se ha desarrollado una diversidad de sistemas de administración controlada de medicamento por vía oral con base en diferentes mecanismos de liberación. Estos sistemas de administración controlada de medicamento por vía oral se basan en diferentes modos de operación, por ejemplo, sistemas de disolución controlada, sistemas de difusión controlada, resinas de intercambio iónico, sistemas osmóticamente controlados, sistemas de matriz erosionable, sistemas de expansión controlada y similares. Un sistema de administración controlada de medicamento administrado por vía oral enfrenta una amplia gama de condiciones altamente variables, por ejemplo, el pH, peristalsis y la composición iónica y enzimática de los fluidos gastrointestinales conforme pasan en dirección descendente el tracto gastrointestinal. En el mejor de los casos, un sistema de administración controlada de medicamento administrado por vía oral, pese las condiciones variables, suministrará el medicamento en un coeficiente constante y reproducible . En consecuencia, se han realizado esfuerzos considerables para diseñar sistemas de administración controlada de medicamento administrado por vía oral que superen estos inconvenientes y suministran el medicamento en un coeficiente constante conforme pasan en dirección ascendente el tracto gastrointestinal. Aquellos expertos en la técnica saben perfectamente que un medicamento no puede absorberse uniformemente por toda la longitud del tracto gastrointestinal, y que la absorción del medicamento a partir del colon por lo regular es errática e ineficaz. Asimismo, ciertos medicamentos son absorbidos sólo desde el estómago o en las partes superiores del intestino delgado. Además, un factor importante, que puede afectar de manera adversa el desempeño de un sistema de administración controlada de medicamento administrado por vía oral, es que la forma de dosificación puede ser transportada con rapidez desde las regiones superiores más absorbentes del intestino hasta las regiones inferiores donde el medicamento es absorbido con menor eficacia. Por lo tanto, en casos donde el medicamento no sea absorbido de manera uniforme en el tracto gastrointestinal, el coeficiente de absorción medicamentosa no puede ser constante a pesar del sistema de administración de medicamento que suministra el medicamento en un coeficiente constante en los fluidos gastrointestinales. De manera aún más particular, en casos donde un medicamento tenga una "ventana de absorción" bien definida, es decir, el medicamento sea absorbido a partir de regiones específicas del estómago o partes superiores del intestino delgado, quizá no sea absorbido por completo cuando sea administrado en la forma de un típico sistema de administración controlada de medicamento administrado por vía oral . Es evidente que para que un medicamento tenga esta "ventana de absorción" , se deberá diseñar un eficaz sistema de administración controlada de medicamento administrado por vía oral no sólo para administrar el medicamento en un coeficiente controlado, sino también para mantener el medicamento en las partes superiores del tracto gastrointestinal durante un lapso de tiempo prolongado. El clorhidrato de metformina es libremente soluble en (>300 mg/ml a 25°C). Es absorbido ampliamente a partir de la región proximal superior del tracto gastrointestinal y tiene una deficiente absorción desde la región distal. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de clorhidrato de metformina administrada en condiciones de ayuno es aproximadamente 50-60%. Muestra una falta de proporcionalidad de dosis con dosis crecientes debido a la absorción disminuida, lo que indica un proceso de absorción saturable o una absorción limitada por la permeabilidad/tiempo de transporte. Tiene una vida media de eliminación en plasma de aproximadamente 3 horas, lo que la hace un candidato adecuado para formulaciones de liberación extendida . En la técnica anterior se han descrito tabletas de liberación extendida, y se han usado muchos métodos para proveer formas de dosificación farmacéutica de liberación extendida con el fin de mantener los niveles de suero terapéutico de medicamentos y con el objetivo de minimizar los efectos de dosis desacertadas de medicamentos causadas por una falta de cumplimiento del paciente.

Los sistemas de administración osmótica controlada hacen uso de la presión osmótica como la fuerza de impulsión para la administración de los medicamentos. El sistema de administración osmótica de medicamento está compuesto por un núcleo osmótico que consiste en un medicamento con o sin un agente osmótico, el cual está recubierto con una membrana semipermeable y se crea un orificio de administración con un perforador mecánico o de láser. Las patentes de los Estados Unidos Núms . 3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4,612,008; 4,783,337; ,071,607; 5,082,668; y 6,099,859 son unas pocas referencias de la técnica anterior representativas que hace uso del sistema de administración osmótica de medicamento. Una desventaja mayor del sistema antes descrito es que la perforación mecánica o con láser es capital concentrado. Asimismo, el tamaño del orificio es crucial como también lo es la integridad y la consistencia del recubrimiento esencial. Si el proceso de recubrimiento no es perfectamente controlado, existe el riesgo de que existan defectos en el recubrimiento, lo cual podría ocasionar un vertimiento de la dosis. De igual manera, se debe inducir a que las gotículas de la película se fusionen en una película con propiedades consistentes. El Sistema de absorción oral de medicamento multiporo conforme lo descrito en, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos Núm. 5, 505,962, está rodeado por un recubrimiento no desintegrante y de liberación medido, el cual después de entrar en contacto con el fluido gastrointestinal se transforma en una membrana semipermeable a través de la cual el medicamento se difunde de manera limitante de velocidad. Una desventaja de esto es que el recubrimiento, dado que requiere un agente formado de poros, que no provee un recubrimiento uniforme y por ello el índice de liberación puede no ser uniforme de una tableta a otra. Las patentes de los Estados Unidos Núms . 4,915,952; 5,328,942; 5,451,409; 5,783,212; 5,945,125; 6,090,411; 6,120,803; 6,210,710; 6,217,903; asimismo como las publicaciones PCT Núms. WO 96/26718; WO 97/18814 describen el uso de matrices poliméricas para lograr la liberación controlada, lo cual se logra ya sea al limitar la velocidad mediante lo cual el fluido gástrico circundante puede esparcirse a través de la matriz y alcanzar el medicamento, disolver el medicamento y esparcirse de nueva cuenta fuera con el medicamento disuelto, o al usar una matriz que lentamente se erosione con lo que se expone continuamente cada vez más al fluido circundante. Sin embargo, una desventaja de las matrices de erosión rápida es que causan una alta ráfaga inicial de liberación del medicamento y un grado inferior de control sobre el coeficiente de liberación del medicamento sobre el curso inicial de la liberación de medicamento. Las patentes de los Estados Unidos Núms . 5,007,790; 5,582,837; 5,972,389; 6,340,475; 6,495,162; 6,723,340 y la publicación PCT Núm. WO 98/55107 describen cómo lograr la retención gástrica mediante la expansión, en donde al momento de ingerir la forma de dosificación se expande a un tamaño que es lo suficientemente grande para prevenir que atraviese el estómago a través de los intestinos. Pese a que se logra con eficacia la retención gástrica, la desventaja del sistema de expansión es el tiempo requerido para la expansión y por ello podría originar un retardo antes de que se observen las concentraciones a nivel sanguíneo. Además, la expansión puede causar el bloqueo del esfínter pilórico y llevar a otras complicaciones. La patente de los Estados Unidos Núm. 6, 261,601 describe una composición farmacéutica que provee una combinación de control espacial y temporal de la administración de medicamento al hacer uso de la tecnología controlada accionada por gas. La desventaja de la composición es que podría no ser adecuada para un medicamento altamente soluble en agua. Las publicaciones PCT núms. WO01/10417, WO00/06129 y las presentadas en la 141ava Conferencia Farmacéutica Británica por Dave et al. describen una composición farmacéutica, en donde se usa una fuente ácida adicional junto con el agente generador de gas. La estabilidad de una composición que tenga un par ácido-base es importante, ya que reduce la vida de anaquel. La publicación PCT WO2005/060942 describe una composición farmacéutica que reivindica un sistema de retención gástrica, pero no tiene detalles acerca del perfil de liberación así como acerca del perfil plasmático. En el mercado ahora se pueden conseguir varias formulaciones de metformina de liberación controlada, pero estas formulaciones existentes traen consigo las desventajas mencionadas líneas arriba. En consecuencia, ninguno de los sistemas de administración controlada de medicamento por vía oral descritos es completamente satisfactorio. Por lo tanto, persiste la necesidad de una composición farmacéutica mejorada para la administración de metformina a partir de una composición farmacéutica en un coeficiente sustentado evitando las desventajas de las composiciones conocidas en la actualidad. Como puede observarse en las patentes y publicaciones antes mencionadas, se han descrito composiciones que proveen una administración prolongada de un agente activo y una retención en el ambiente gástrico. Sin embargo, persiste la necesidad continua de sistemas mejorados para administrar un agente activo al ambiente gástrico durante un lapso prolongado de tiempo y de manera confiable, controlable y reproducible . En particular, existe la necesidad de dispositivos de administración sustentada que tengan por objeto permanecer en el estómago. Este tipo de dispositivos debería exhibir una combinación de flexibilidad y rigidez con el fin de que sean expulsados del estómago a través del esfínter pilórico, y administrar un agente activo de manera reproducible y controlada durante un lapso prolongado de tiempo.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, el objetivo básico de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación extendida para administrar un agente farmacéuticamente activo libremente soluble en agua a una velocidad controlada evitando las desventajas mencionadas de las composiciones de la técnica anterior. Otro objetivo de la presente invención es proveer una composición farmacéutica de liberación extendida que sea capaz de administrar a velocidad constante una cantidad cuantificable y reproducible de un agente farmacéuticamente activo libremente soluble en agua al sitio objetivo durante un lapso prolongado de tiempo. Aún otro objetivo de la presente invención es proveer una composición de liberación extendida que sea capaz de liberar un compuesto farmacéuticamente activo libremente soluble en agua al cuerpo de manera gradual y predecible durante un lapso de 12 a 24 horas, y por consiguiente pueda administrarse una o dos veces al día. Otro objetivo de la presente invención es proveer un sistema de administración de medicamento que sea capaz de proveer una concentración uniforme de un agente farmacéuticamente activo libremente soluble en agua en el sitio de absorción. Otro objetivo de la presente invención es proveer un sistema de administración de medicamento que sea capaz de proveer una concentración uniforme de un agente farmacéuticamente activo libremente soluble en agua que tenga una amplia ventana de absorción en el sitio de absorción permitiendo con ello el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas dentro de un intervalo terapéutico y reduciendo al mínimo los efectos colaterales y reduciendo la frecuencia de la administración. Otro objetivo de la presente invención es proveer un sistema de administración de medicamento de liberación extendida que exhiba una mayor eficacia en el tratamiento de trastornos crónicos y además asegure altos niveles de cumplimiento por parte del paciente. Otro objetivo de la presente invención es proveer un sistema de administración de medicamento de liberación extendida que pueda administrar un agente activo libremente soluble en agua a una velocidad controlada, y que pueda mantener simultáneamente el agente activo mencionado en las partes superiores del tracto gastrointestinal durante un prolongado lapso de tiempo. Un objetivo particular de la presente invención es proporcionar un sistema de administración de medicamento de liberación extendida que exhiba una combinación de flexibilidad y rigidez con el fin de que no sea expulsado del estómago a través del esfínter pilórico y administrar con ello un agente farmacéuticamente activo libremente soluble en agua de manera reproducible y controlada durante un lapso de tiempo prolongado. Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que tenga un tiempo medio a concentración de plasmática máxima (Tmáx) de metformina de 2.0 a 4.0 después de la administración de la dosis . Todavía otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que tenga una concentración de plasmática máxima (Cmáx) de metformina de aproximadamente 450 ng/ml a 650 ng/ml después de 500 mg de metformina . Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica en la forma de tabletas, las cuales constituyen un sistema de administración controlada de medicamento por vía oral que provee un tiempo incrementado de retención del dispositivo en el estómago en formas de dosificación convencionales y libere un agente farmacéuticamente activo o su sal farmacéuticamente aceptable de manera confiablemente controlable, y que sea además fácil y económica de fabricar . Aún otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que haga uso eficaz de dos o más polímeros hidrófilos o hidrófobos con el fin de proveer un perfil de liberación deseado de un medicamento altamente soluble en agua que tenga una ventana de absorción corta.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un ingrediente activo, un agente generador de gas, un polímero hidrófobo como un retardante de la liberación, uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos para proporcionar estabilidad de sistema y una goma o polímero hidrófilo adicional como un modificador de la liberación. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de la composición farmacéutica, este proceso comprende los pasos de: i) disolver el agente aglutinante en un alcohol isopropílico, posteriormente aglutinar la metformina o su sal farmacéuticamente aceptable y el polímero hidrófilo y/o hidrófobo y la goma o polímero hidrófilo adicional; ii) hacer pasar la masa húmeda resultante obtenida en el paso (i) anterior a través de un tamiz y secar los granulos húmedos resultantes en un secador; iii) cambiar el tamaño de los granulos húmedos resultantes obtenidos en el paso (ii) anterior y mezclarlos además con un componente generador de gas y otros excipientes incluyendo un lubricante, un agente de deslizamiento, un agente aglutinante y/o agente de carga; y iv) comprimir la mezcla lubricada resultante a una tableta.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que describe un perfil de plasma de la composición de prueba y una composición estándar disponibles en el mercado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica en la forma de tabletas, las cuales constituyen un sistema de administración de medicamento de liberación de extendida administrado por vía oral para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino dependiente en el ser humano que proveerá un tiempo de retención del dispositivo en el estómago mayor que las formas de dosificación convencionales, y liberará metformina o su sal farmacéuticamente aceptable de manera confiablemente controlable, y además cuya fabricación es sencilla y económica. La mencionada composición farmacéutica comprende metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de preferencia la sal de clorhidrato de metformina como un ingrediente activo, agente generador de gas, un polímero hidrófilo o hidrófobo como un retardante de la liberación, un agente desintegrante, un polímero hidrófilo más para proporcionar estabilidad de sistema y adicionalmente una goma o polímero hidrófilo adicional como un modificador de la liberación y opcionalmente otros excipientes farmacéuticos. Algunos ejemplos del agente generador de gas que puede usarse en la presente invención incluyen carbonato, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos, por ejemplo, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. De preferencia, el agente generador de gas es seleccionado de bicarbonatos, por ejemplo, carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio. El agente generador de gas más preferido es el bicarbonato de sodio. Algunos ejemplos del polímero hidrófilo o hidrófobo como un retardante de la liberación que puede usarse en la presente invención incluyen polímeros hidrófilos, por ejemplo, hidroxiletilcelulosa , polivinilpirrolidona en combinación con alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, ácido poliacrílico (carbopol) , óxido de polietileno y los similares. Asimismo, algunas mezclas poliméricas son consideradas adecuadas; polímeros hidrófobos, por ejemplo, Eudragit®, Compritol®, óxido de polipropileno, polietileno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polisulfona, óxido de polifenileno y éter de politetrametileno . De preferencia, el polímero hidrófilo o hidrófobo como un polímero retardante de la liberación es la hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, carbopol, óxido de polietileno, Eudragit®, Compritol®, óxido de polipropileno, polietileno u óxido de polifenileno. El polímero hidrófilo o hidrófobo más preferido como un polímero retardante de la liberación es la hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, óxido de polietileno, hidroxietilcelulosa, Eudragit®, Compritol®. Algunos ejemplos de agentes desintegrantes que pueden emplearse en la presente invención incluyen crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, hidroxipropil celulosa de baja sustitución. Glicolato sódico de almidón es el agente desintegrante. Algunos otros ejemplos del polímero hidrófilo adicional para proveer estabilidad de sistema que puede emplearse en la presente invención incluyen polímeros hidrófilos, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa. De preferencia, el polímero hidrófilo adicional es seleccionado del carboximetilcelulosa sódica o hidroxipropilmetilcelulosa. Algunos ejemplos de la goma o polímero hidrófilo adicional como un modificador de la liberación que puede emplearse en la presente invención incluyen carboximetilcelulosa sódica, goma guar, goma arábica, goma de algarroba, goma xantana, de preferencia carboximetilcelulosa sódica y goma guar. Opcionalmente, la tableta puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, lubricantes, agentes aglutinantes, agentes de carga y agentes de deslizamiento y un agente antiadherente . Algunos ejemplos de lubricantes de uso común incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, behenato de glicerilo, behenato de estearilo, talco, aceite mineral (en polietilenglicol) , estearil fumarato de sodio y los similares. El estearato de magnesio es el lubricante más preferido. Algunos ejemplos de agentes aglutinantes incluyen un polímero hidrosoluble, por ejemplo, almidón modificado, gelatina, alcohol polivinílico (PVA, siglas en inglés de polyvinyl alcohol) , povidona (PVP) . La povidona es el agente aglutinante más preferido. Algunos ejemplos de agentes de carga incluyen la lactosa, la celulosa microcristalina, etc., siendo la celulosa microcristalina la más preferida. Un ejemplo de un agente de deslizamiento es el dióxido de silicio (Aerosil®) . Los agentes aglutinantes, lubricantes, agentes de carga, agentes de deslizamiento anteriores y cualquier otro excipiente que pudiera estar presente pueden encontrarse además en la bibliografía relevante, por ejemplo, en el Manual de Excipientes Farmacéuticos . De acuerdo con una modalidad de la invención, las cantidades relativas de los ingredientes son de la siguiente manera: la proporción de metformina o sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede fluctuar entre aproximadamente 55 y 70% p/p, de preferencia de aproximadamente 60 a 65% p/p; la proporción del componente generador de gas puede fluctuar entre aproximadamente 5 y 15% p/p, de preferencia de aproximadamente 7 a 10% p/p; la proporción del polímero hidrófilo o hidrófobo y de la goma o polímero hidrófilo opcional puede fluctuar entre aproximadamente 5 y 50% p/P/ de preferencia de aproximadamente 7.5 a 35% p/p. De acuerdo con otra modalidad de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que tiene un tiempo medio a concentración de plasmática máxima (Tmáx) de metformina de 2.0 a 4.0 después de la administración de la dosis. De acuerdo con aún otro objetivo de la presente invención se provee una composición farmacéutica que tenga una concentración de plasmática máxima (Cmáx) de metformina de aproximadamente 450 ng/ml a 650 ng/ml después de 500 mg de metformina. Todavía otra modalidad de la presente invención provee una tableta de liberación extendida de metformina que exhibe un perfil de liberación, de modo que después de dos horas, se libera entre aproximadamente 10% y 45% de la metformina o de su sal farmacéuticamente aceptable; después de aproximadamente cuatro horas, se libera entre aproximadamente 40% y 65% de la metformina o de su sal farmacéuticamente aceptable; después de aproximadamente seis horas, se libera entre aproximadamente 60% y 80% de la raetformina o de su sal farmacéuticamente aceptable; después de aproximadamente ocho horas, se libera entre 75% y aproximadamente 95% de la metformina o de su sal farmacéuticamente aceptable; después de aproximadamente doce horas, se libera no menos de 95% de la metformina o de su sal farmacéuticamente aceptable. Todavía otra modalidad de la presente invención provee una tableta de metformina de liberación extendida que cuando se sumerge en ácido clorhídrico 0.1 N, flota sobre la superficie dentro de aproximadamente 0.5 minutos a 5 minutos y continúa flotando durante un lapso de tiempo de aproximadamente 6 horas a 10 horas. De acuerdo con aún otra modalidad de la presente invención, se provee un proceso para la preparación de la composición farmacéutica, la cual comprende: i) disolver el agente aglutinante en un alcohol isopropílico, posteriormente aglutinar la metformina o su sal farmacéuticamente aceptable y el polímero hidrófilo y/o hidrófobo y la goma o polímero hidrófilo adicional; ii) hacer pasar la masa húmeda resultante obtenida en el paso (i) anterior a través de un tamiz y secar los gránulos húmedos resultantes en un secador; iii) cambiar el tamaño de los gránulos húmedos resultantes obtenidos en el paso (ii) anterior y mezclarlos además con un componente generador de gas y otros excipientes incluyendo un lubricante, un agente de deslizamiento, un agente aglutinante y/o agente de carga; y iv) posteriormente comprimir la mezcla lubricada resultante a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de metformina o de su sal farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención, pero no se limita de manera alguna a los mismos.

Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de un polímero hidrófobo (ethocel) , un polímero hidrófilo (hidroxipropilmetilcelulosa) y un tercer polímero hidrófilo (carboximetilcelulosa sódica) para preparar las tabletas. En la Tabla 1 se proporciona la composición farmacéutica de este ejemplo. Tabla 1 Ingredientes Cantidad en mg por tableta Clorhidrato de metformina 500 Celulosa microcristalina (MCC) 59 Povidona (PVP K-30) 15 Ingredientes Cantidad en mg por tableta Ethocel lOOcp 65 Bicarbonato de sodio 70 Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M 65 Carboximetilcelulosa sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato sódico de almidón 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnesio 2 i) Se preparó una solución aglutinante al disolver povidona en alcohol isopropílico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como la celulosa microcristalina, el Ethocel y la hidropropilmetilcelulosa fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador . iv) Se les cambió el tamaño a los granulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y mezclaron con bicarbonato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina.

Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de polímeros hidrófilos, la hidroxipropilmetilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica, para preparar las tabletas. En la Tabla 2 se presenta la composición farmacéutica de este ejemplo.

Tabla 2 i) Se preparó una solución aglutinante disolver povidona en alcohol isopropílico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como la celulosa microcristalina y la hidropropilmetilcelulosa fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador . iv) Se les cambió el tamaño a los granulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y mezclaron con bicarbonato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina.

Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de polímeros hidrófilos, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxietil celulosa, y un tercer polímero hidrófilo (carboximetilcelulosa sódica) para preparar las tabletas.

En la Tabla 3 se presenta la composición farmacéutica de este ejemplo.

Tabla 3 i) Se preparó una solución aglutinante al disolver povidona en alcohol isoprop lico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como la hidropropilmetilcelulosa fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador . iv) Se les cambió el tamaño a los granulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y se mezclaron con bicarbonato de sodio, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina .

Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de polímeros hidrófilos, la hidroxipropilmetilcelulosa y la carboximetilcelulosa sódica, y goma guar para preparar las tabletas. En la Tabla 4 se presenta la composición farmacéutica de este ejemplo. Tabla 4 Ingredientes Cantidad en mg por tableta Clorhidrato de metformina 500 Povidona (PVP K- 30) 15 Bicarbonato de sodio 70 Hidroxipropilmetilcelulosa K-100 M 94.5 Goma guar 94.5 Carboximetilcelulosa sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato sódico de almidón 4 Aerosil® 200 5 Estearato de magnesio 2 i) Se preparó una solución aglutinante al disolver povidona en alcohol isopropílico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como la goma guar y la hidroxipropilmetilcelulosa fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador. iv) Se les cambió el tamaño a los gránulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y mezclaron con bicarbonato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina .

Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de un polímero hidrófobo, el óxido de polietileno, y un polímero hidrófilo, la carboxiraetilcelulosa sódica, para preparar las tabletas. En la Tabla 5 se presenta la composición farmacéutica de este ejemplo.

Tabla 5 i) Se preparó una solución aglutinante al disolver povidona en alcohol isopropílico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como el óxido de polietileno fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador . iv) Se les cambió el tamaño a los gránulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y mezclaron con bicarbonato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina .

Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de un polímero hidrófobo, Eudragit® RS 100, y un polímero hidrófobo, la carboximetilcelulosa sódica, para preparar las tabletas. En la Tabla 6 se presenta la composición farmacéutica de este ejemplo.

Tabla 6 Ingredientes Cantidad en mg por tableta Clorhidrato de metformina 500 Povidona (PVP K-30) 15 Bicarbonato de sodio 70 Eudragit® RS 100 80 Celulosa microcristalina 106 Carboximetilcelulosa sódica 15 (Cekol® 10000A) Glicolato sódico de almidón 6 Aerosil® 200 5 Estearato de magnesio 3 i) Se preparó una solución aglutinante al disolver povidona en alcohol isopropílico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como Eudragit® RS 100 fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador . iv) Se les cambió el tamaño a los granulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y mezclaron con bicarbonato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina.

Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de polímeros hidrófilos, el carbopol 714 y la carboximetilcelulosa sódica, para preparar las tabletas. En la Tabla 7 se presenta la composición farmacéutica de este ejemplo.

Tabla 7 i) Se preparó una solución aglutinante al disolver povidona en alcohol isopropílico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como el carbopol 714 y la carboximetilcelulosa sódica fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador. iv) Se les cambió el tamaño a los granulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y mezclaron con bicarbonato de sodio, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina.

Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra la presente invención en la forma de tabletas de liberación controlada de clorhidrato de metformina, en donde se usa una combinación de un polímero hidrófobo, Compritol® 888ATO, y polímeros hidrófilos, la carboximetilcelulosa sódica y la hidroxietilcelulosa, para preparar las tabletas. En la Tabla 8 se presenta la composición farmacéutica de este ejemplo.

Tabla 8 Ingredientes Cantidad en mg por tableta Clorhidrato de metformina 500 Povidona (PVP K-30) 15 Bicarbonato de sodio 80 Compritol® 888ATO 120 Hidroxietilcelulosa (HHX Pharm) 30 Celulosa microcristalina 21 Carboximetilcelulosa sódica 15 Glicolato sódico de almidón 4 Ácido cítrico 8 Aerosil® 200 5 Estearato de magnesio 2 i) Se preparó una solución aglutinante al disolver povidona en alcohol isopropílico . ii) El clorhidrato de metformina que fue tamizado a través de un tamiz malla 80, así como la celulosa microcristalina y el Compritol® 888ATO fueron posteriormente mezclados correctamente y granulados con la solución aglutinante del paso (i) . iii) Se hizo pasar la masa húmeda obtenida en el paso (ii) a través de un tamiz malla 8 y secó en un secador . iv) Se les cambió el tamaño a los granulos secos obtenidos en el paso (iii) a través de un tamiz malla 18 y mezclaron con bicarbonato de sodio, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón, ácido cítrico, Aerosil® y estearato de magnesio. v) Se comprimió la mezcla lubricada resultante obtenida en el paso (iv) a una tableta con el fin de proveer aproximadamente 500 mg de clorhidrato de metformina.

Disolución "in vitro" Se caracterizaron las tabletas para la liberación de medicamento en 900 mi de ácido clorhídrico 0.1 N. Se empleó el aparato USP Tipo II con una velocidad de la paleta a 50 rpm a 37°C. Se extrajeron a intervalos regulares las muestras de los medios y se analizó su contenido de medicamento. En la Tabla 9 se muestran los resultados .

Tabla 9 A las tabletas se les caracterizó el tiempo requerido para flotar en la superficie así como el lapso total de flotación al sumergirlas en ácido clorhídrico 0.1 N. En la Tabla 10 se muestran los resultados.

Tabla 10 Estudios farmacocinéticos : La composición del Ejemplo 3 (definida en lo sucesivo como la composición de prueba) fue el objeto de un estudio farmacocinético en comparación con una composición de liberación extendida de metformina (definida en lo sucesivo como la composición estándar) disponible ya en el mercado. Se agruparon al azar 12 voluntarios saludables para recibir 500 mg de los dos productos (ya sea de la composición de prueba o de la composición estándar) . Cada administración de medicamento estuvo separada por un periodo de reposo farmacológico de siete días. Se obtuvieron muestras de sangre (5 mi) de los participantes en 0 (previo a la dosis), 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 14, 16, 18 y 24 horas. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de metformina usando un método HPLC validado. En la Figura 1 se muestran los perfiles de concentración de plasmática media - tiempo, asimismo en la Tabla 11 se presentan los valores medios de los parámetros farmacocinéticos de la metformina obtenidos de este estudio .

Tabla 11 Composición AUC(0_24) AUC(0- , Prueba 566.34 3833.76 4399.23 Estándar 569.77 3620.93 4229.39 Relación: 0.994 1.059 1.04 Prueba/Estándar

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica de liberación extendida en la forma de una tableta, caracterizada porque comprende: metformina o una sal farmacéuticamente aceptable; un agente generador de gas; un polímero hidrófilo o hidrófobo como un retardante de la liberación; un agente desintegrante; un polímero hidrófilo más para proveer estabilidad de sistema; adicionalmente una goma o polímero hidrófilo como un modificador de la liberación y opcionalmente otros excipientes farmacéuticos.
2. 2. La composición farmacéutica de liberación extendida según la reivindicación 1, caracterizada además porque exhibe el siguiente perfil de disolución cuando se evaluó en un aparato USP Tipo II a 50 rpm en 900 mi de HCl 0.1 N a 37° C: se libera 10-45% de metformina o una sal de la misma después de 2 horas; se libera 40-65% de metformina o una sal de la misma después de 4 horas; se libera 60-80% de metformina o una sal de la misma después de 6 horas; se libera 75-95% de metformina o una sal de la misma después de 8 horas; se libera no menos de 95% de metformina o una sal de la misma después de 12 horas;
3. 3. La composición farmacéutica de liberación extendida según la reivindicación 2, caracterizada además porque provee un tiempo medio a concentración plasmática máxima (Tmáx) de metformina de 2.0 a 4.0 horas después de la administración de la dosis.
4. 4. La composición farmacéutica de liberación extendida según la reivindicación 2, caracterizada además porque provee una concentración plasmática máxima media (CmSx) de metformina de aproximadamente 450 ng/ml a 650 ng/ml con base en una administración de una dosis de 500 mg/día de metformina.
5. 5. La composición farmacéutica de liberación extendida según la reivindicación 1, caracterizada además porque el componente generador de gas es seleccionado del carbonato de magnesio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio.
6. 6. La composición según la reivindicación 5, caracterizada además porque el agente generador de gas es el bicarbonato de sodio.
7. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada además porque el polímero hidrófilo o hidrófobo como el retardante de la liberación es seleccionado del grupo formado por hidroxiletilcelulosa, polivinilpirrolidona en combinación con alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, ácido poliacrílico (carbopol) , óxido de polietileno, Eudragit®, Compritol®, óxido de polipropileno, polietileno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polisulfona, óxido de polifenileno, éter de politetrametileno y de las combinaciones de éstos.
8. 8. La composición según la reivindicación 7, caracterizada además porque el polímero hidrófilo o hidrófobo como un polímero retardante de la liberación es seleccionado del grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, óxido de polietileno, hidroxietilcelulosa, Eudragit®, Compritol® y de las combinaciones de éstos.
9. 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente desintegrante es seleccionado del grupo formado por crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución y de las combinaciones de éstos.
10. 10. La composición según la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente desintegrante es glicolato sódico de almidón.
11. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada además porque el polímero hidrófilo para proveer estabilidad de sistema es seleccionado del grupo formado por carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y de las combinaciones de éstos .
12. 12. La composición según la reivindicación 11, caracterizada además porque el polímero hidrófilo para proveer estabilidad de sistema es seleccionado del grupo formado por carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa .
13. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada además porque la goma o polímero hidrófilo adicional como un modificador de la liberación es seleccionado del grupo formado por carboximetilcelulosa sódica, goma guar, goma arábiga, goma de algarroba, goma xantana y de las combinaciones de éstas.
14. 14. La composición según la reivindicación 15, caracterizada además porque la goma o polímero hidrófilo como modificador de la liberación es seleccionado del grupo formado por carboximetilcelulosa sódica y goma guar.
15. 15. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque comprende aproximadamente 55 a 70% p/p de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente 5 a 15% p/p de componente generador de gas; aproximadamente 5 a 50% p/p de goma o polímero hidrófilo y/o hidrófobo.
16. 16. La composición farmacéutica según la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende aproximadamente 60 a 65% p/p de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; aproximadamente 7 a 10% p/p de componente generador de gas; aproximadamente 7.5 a 35% p/p de goma y/o polímero hidrófilo o hidrófobo.
17. 17. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende además excipientes farmacéuticos seleccionados del grupo formado por un agente de carga, un agente aglutinante, un agente de deslizamiento y mezclas lubricantes de los mismos .
18. 18. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 1 útil para el tratamiento de diabetes mellitus no insulino dependiente en el ser humano para la liberación controlada de metformina o de su sal farmacéuticamente aceptable en el estómago; el proceso caracterizado porque comprende: a) disolver el agente aglutinante en un alcohol isopropílico, posteriormente aglutinar la metformina o su sal farmacéuticamente aceptable y el polímero hidrófilo y/o hidrófobo y la goma o polímero hidrófilo adicional; b) hacer pasar la masa húmeda resultante obtenida en el paso (a) anterior a través de un tamiz y secar los gránulos húmedos resultantes en un secador; c) cambiar el tamaño de los granulos húmedos resultantes obtenidos en el paso (b) anterior y mezclarlos además con un componente generador de gas y otros excipientes incluyendo un lubricante, un agente de deslizamiento, un agente aglutinante y/o agente de carga; y d) comprimir la mezcla lubricada resultante a una tableta .
19. 19. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada además porque cuando se sumerge en ácido clorhídrico 0.1 N comienza a flotar sobre la superficie dentro de aproximadamente 0.5 a 5 minutos, y prosigue flotando durante un lapso de tiempo de aproximadamente 6 a 14 horas .