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MX2008002583A - Derivados de pirazolona como inhibidores de deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide de tipo 1. - Google Patents

Derivados de pirazolona como inhibidores de deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide de tipo 1.

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Publication number
MX2008002583A
MX2008002583A MX2008002583A MX2008002583A MX2008002583A MX 2008002583 A MX2008002583 A MX 2008002583A MX 2008002583 A MX2008002583 A MX 2008002583A MX 2008002583 A MX2008002583 A MX 2008002583A MX 2008002583 A MX2008002583 A MX 2008002583A
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MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
dihydro
pyrazol
methyl
cyclopropyl
Prior art date
Application number
MX2008002583A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Neidhart
Bernd Kuhn
Daniel Hunziker
Kurt Amrein
Alexander V Mayweg
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2008002583A publication Critical patent/MX2008002583A/es

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Abstract

Los compuestos de la formula (ver formula (I)) asi como las sales y los esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde de R1 a R4 que tienen los significados dados en la reivindicacion 1, pueden utilizarse en forma de composiciones farmaceuticas.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOLONA COMO INHIBIDORES DE DESHIDROGENASA 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DE TIPO 1 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazolona útiles como inhibidores de llb-HSDl (T2D) . La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, haloalquilo, arilo, piridinilmetilo o heterociclilo; y con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, entonces R3 sea adamantanilo o adamantilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, benzotiazolilo, biciclo (2.2.1) heptilo o biciclo (2.2.2) octilo, en los que biciclo (2.2.1) heptilo y biciclo (2.2.2) octilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; o R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno a los Ref. 189989 que están unidos forman pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2) diazepano o 2.3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo(c) (1, 2 ) diazepina, en los que la pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2 ) diazepano y 2.3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo (c) ( 1, 2 ) diazepina están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos alquilo; o R1 y R4, juntos, forman -(CH2)m-; m es 3, 4, 5 ó 6 ; R3 es ciclopropilo, arilciclopropilo, isopropilo, ter-butilo, adamantanilo o biciclo (2.2.2) octilo, en los que adamantanilo y biciclo (2.2.2) octilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ariloxialquilo, aIquiIcarbonilaminoariloxiaIquilo, alquiloxialquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo o halocicloalquilo; o R3 y R4, juntos, forman -(CH2)n-; n es 3, 4, 5 ó 6; y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que, en el caso de que R3 y R4, juntos, formen -(CH2)n-, entonces R1 sea alquilo y R2 no sea hidrógeno o alquilo; y con la condición de que, en el caso de que R4 sea hidrógeno o alquilo, entonces R3 no sea isopropilo; y con la condición de que se excluyan la 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; l,2-dihidro-5-meti1- -triciclo (3.3.1.13.7 ) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2, 3.4, 6, 7, 8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo (1, 2-a) indazol-10.12-diona; 1, 2, 4 , 5, 6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-1-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-1-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1, , 5, 6-tetrahidro-l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y 1, , 5, 6, 7 , 8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona . Los glucocorticoides (cortisol en los humanos, corticosteronas en los ratones y las ratas) son un grupo importante de adrenocorticosteroides que regulan muchos procesos metabólicos y hemostáticos y constituyen un componente clave de respuesta al estrés. Los glucocorticoides actúan a través de los receptores intracelulares de glucocorticoides y, en algunos tejidos, a través de receptores mineralocorticoides; ambos son factores de transcripción nuclear. La acción de los glucocorticoides en los tejidos objetivo depende no solo de las concentraciones de esteroides en circulación y de la expresión celular de los receptores, sino también de las enzimas intracelulares que determinan de modo crítico hasta qué punto los glucocorticoides van a tener acceso a los receptores en formas activas. La deshidrogenasa llbeta-hidroxiesteroide ( llbeta-HSD) cataliza la interconversión del principal 11-hidroxi-glucocorticoide activo (cortisol en los hombres) y sus metabolitos 11-ceto inactivos (cortisona en los hombres). La enzima deshidrogenasa llbeta-hidroxiesteroide de tipo 1 (llbeta-HSDl) interconvierte los glucocorticoides inactivos en activos, desempeñando un papel importante en la modulación local de la concentración de agonistas celulares y de este modo en la activación de receptores de corticoesteroides en los tejidos objetivo. En un estudio reciente realizado por F. Hoffmann-La Roche se analizan las diferencias de expresión genética en personas delgadas y obesas, empleando la tecnología de ordenamiento genético con el fin de identificar los cambios específicos de expresión genética que puedan estar asociados con la resistencia a la insulina o a un metabolismo alterado. Este estudio pone de manifiesto que el ARNm de la llbeta-HSDl está regulado hasta el doble en el tejido adiposo de individuos obesos. Además, la sobreexpresión de la llbeta-HSDl en adipocitos de ratones conduce a la obesidad visceral y a un fenotipo similar al síndrome X (Masuzaki, H. y col., Science, 7 de diciembre de 2001; 294 (5549), 2166-70). Tomados en su conjunto, estos datos apoyan en gran manera el papel importante de la llbeta-HSD1 en la inducción de la obesidad y el desequilibrio de la homeostasis de glucosa y de los parámetros lípidos. Por consiguiente, la inhibición selectiva de esta enzima podría reducir los niveles de glucosa en sangre en los pacientes de diabetes de tipo 2, normalizar los parámetros lípidos elevados y/o reducir el peso de los sujetos obesos. La primera indicación farmacológica de que la inhibición de la llbeta-HSDl en los hombres puede tener efectos beneficiosos se obtuvo utilizando la carbenoxolona, un fármaco anti-úlcera que inhibe tanto la llbeta-HSDl como la enzima afín llbeta-HSD2. El tratamiento con carbenoxolona conduce a un incremento de la sensibilidad a la insulina, que indica que la inhibición de la llbeta-HSDl puede reducir los niveles de cortisol celular y por ello minimizar sus efectos nocivos (Walker y col. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) . La llbeta-HSDl se expresa en muchos tejidos, incluidos el hígado, el tejido adiposo, los músculos lisos vasculares, el páncreas y el cerebro. Su actividad depende de la NADP(H) y tiene una afinidad relativamente baja con su sustrato (si se compara con la llbeta-HSD2) . La llbeta-HSDl de materiales homogeneizados de tejidos y si se purifica es bidireccional, presentando reacciones tanto de llbeta-deshidrogenasa como de llbeta-reductasa, con una mayor estabilidad en la actividad de deshidrogenasa (P.M. Stewart y Z.S. Krozowski, Vitam. Horm. 57 (1999), pp. 249-324). Sin embargo, cuando se ensaya la actividad de la enzima en células intactas, predomina la actividad de la llbeta-reductasa, que regenera glucocorticoides activos a partir de formas 11-ceto inertes. Tal regeneración de glucocorticoides incrementará los niveles de glucocorticoides intracelulares efectivos y, de este modo, ampliará la actividad de los glucocorticoides. Esta concentración elevada de cortisol celular es la que puede conducir a una producción mayor de glucosa en el higado, a la diferenciación de adipocitos y a la resistencia a la insulina. La inhibición de la llbeta-HSDl podría no solo reducir los síntomas típicos asociados al síndrome X/diabetes, sino también ser segura y no tener efectos secundarios importantes. Los estudios sobre el inhibidor inespecífico carbenoxolona ponen de manifiesto la importancia del desarrollo de inhibidores específicos de llbeta-HSDl. La inhibición de la enzima llbeta-HSD2 es mal tolerada y se traduce en un aumento de la presión sanguínea. A diferencia de ello, la inhibición de la llbeta-HSDl debería tolerarse bien porque se ha encontrado que los ratones knockout (genéticamente modificado) llbeta-HSDl están sanos y resisten la hiperglucemia provocada por la obesidad o el estrés (Kotelevtsev Y. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 23 de diciembre de 1997; 94(26), 14924-9). De forma similar, si se someten a inanición, estos ratones tienen una activación atenuada de enzimas hepáticas clave que intervienen en la gluconeogénesis. Además, estos ratones tienen mejores perfiles de lipidos y de lipoproteínas, lo cual sugiere que la inhibición de la HSD1 podría ser muy segura y eficaz. Los artículos recientes indican que los inhibidores de la llbeta-HSD1 podrían ser también beneficiosos para reducir la presión sanguínea alta (Masuzaki, H. y col., J. Clin. Invest., julio de 2003; 112(1), 83-90; Rauz, S. y col., Q. J. M. , julio de 2003; _96(7), 481-90), mejorar el conocimiento (Sandeep, T.C. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 27 de abril de 2004; 101 ( 17 ) , 6734-9) o mejorar las deficiencias que conlleva la enfermedad de Alzheimer. Considerada en su conjunto, la inhibición de la llbeta-HSDl podría ser una estrategia segura y eficaz para tratar los síntomas de la diabetes, la obesidad y otras enfermedades. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables son nuevos y tienen propiedades farmacológicas valiosas. Son en particular inhibidores de la llb-HSDl (T2D) y despliegan selectividad contra la enzima afín, la llbeta-HSD2. Por consiguiente, los compuestos que son inhibidores específicos de la llbeta-HSDl (T2D) pueden utilizarse en una estrategia por ejemplo, para reducir los niveles de glucosa en la sangre y para normalizar los parámetros lípidos en pacientes diabéticos de tipo 2 modulando la concentración local del glucocorticoide activo, el cortisol, en el tejido objetivo (higado, tejido adiposo). Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además en la profilaxis y/o el tratamiento de la alta presión ocular, el conocimiento, la enfermedad de Alzheimer y/o la neurodegeneración. Los compuestos de esta invención pueden utilizarse además para facilitar la curación de las heridas, en particular mediante la aplicación tópica. Por otro lado, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para mejorar los desequilibrios cognitivos, en particular los desequilibrios que se agravan con la edad, y para mejorar la memoria . Los compuestos de la invención pueden utilizarse además para la profilaxis y/o el tratamiento de la aterosclerosis. Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres ya mencionados antes y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un proceso para la obtención de dichos compuestos, los intermediarios, las composiciones farmacéuticas, los medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables, el uso de dichos compuestos, esteres y sales para la profilaxis y/o la terapia de enfermedades, en especial el tratamiento o la profilaxis de trastornos de ingestión de comida, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II, y el uso de dichos compuestos, sales y esteres para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y/o la diabetes, en particular la diabetes de tipo II. Los compuestos de la presente invención pueden combinarse además con agonistas PPAR (alfa, gamma, delta) , DHEA (deshidroepiandrosterona) , inhibidores de DPPIV, insulina y/o inhibidores de lipasa, en particular el orlistat. En esta descripción, el término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6, con mayor preferencia un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4. Los ejemplos de grupos alquilo C?-C8 de cadena lineal o ramificada son el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, los isómeros del pentilo, los isómeros del hexilo, los isómeros del heptilo y los isómeros del octilo, con preferencia el metilo y el etilo y con preferencia especial el metilo. El término "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C8 son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciciohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicioheptilo y ciclóoctilo, con preferencia el ciclopropilo. El término "alcoxi", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en donde el término "alquilo" tiene el significado definido anteriormente, por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ter-butoxi; con preferencia el metoxi y el etoxi y con preferencia especial el metoxi. El término "haloalquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo, ya definido antes, en el que de uno a cinco átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, con preferencia flúor. Son ejemplos preferidos el pentafluoroetilo y en particular el trifluorometilo. El término "halocicloalquilo", solo o en combinación, denota un grupo cicloalquilo, ya definido antes, en el que de uno a cinco átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de halógeno, con preferencia flúor. Son ejemplos preferidos el 2, 2-difluoro-ciclopropilo y el 3, 3-difluoro-ciclobutilo. El término "hidroxialquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo ya definido anteriormente, en el que uno o varios átomos de hidrógeno, con preferencia un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Ejemplos de hidroxialquilo son el hidroximetilo y el hidroxietilo . El término "arilo", solo o en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo que lleva opcionalmente uno o varios sustituyentes, con preferencia de uno a tres, cada uno de ellos se elige con independencia entre halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, alquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, ciano, carbamoilo, alcoxicarbamoilo, metilendioxi, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, hidroxi, nitro, alquil-S02-, amino-S02-, cicloalquilo y similares. Son ejemplos de ello el fenilo o el naftilo, en particular el fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces, con preferencia una o dos veces, por sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, alcoxi, trifluorometoxi, nitro y trifluorometilo. El término "ariloxi", solo o en combinación, significa un grupo aril-O-, en el que el término "arilo" tiene el significado definido anteriormente. El término "heterociclilo", solo o en combinación, significa un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático, de 5 a 10 eslabones, que tiene uno o varios heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Si se desea puede estar sustituido sobre uno o varios átomos de carbono, por ejemplo, por halógeno, alquilo, alcoxi, oxo, etc. y/o sobre un átomo de nitrógeno secundario (es decir, -NH-) por alquilo, cicloalquilo, aralcoxicarbonilo, alcanoilo, fenilo o fenilalquilo o sobre un átomo de nitrógeno terciario (es decir, =N-) por oxido, siendo preferidos en especial el halógeno, alquilo, cicloalquilo y alcoxi. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirazolilo, imidazolilo (por ejemplo, imidazol-4-ilo y 1-benciloxicarbonil-imidazol-4-ilo) , pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, hexahidro-pirimidinilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, indolilo (por ejemplo, 2-indolilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo y l-oxido-2-quinolilo) , isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo y 3-isoquinolilo) , tetrahidroquinolilo (por ejemplo, 1.2, 3.4-tetrahidro-2-quinolilo) , 1.2,3.4-tetrahidroisoquinolilo (por ejemplo, 1.2 , 3.4-tetrahidro-l-oxo-isoquinolilo) y quinoxalinilo.
El término "amino", solo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario lleva dos sustituyentes similares o diferentes de tipo alquilo o cicloalquilo o los dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos, un anillo, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc., con preferencia amino primario, dimetilamino y dietilamino y en particular dimetilamino. El término "halógeno", solo o en combinación, significa flúor, cloro, bromo o yodo y con preferencia flúor, cloro o bromo. El término "carbonilo", solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-. El término "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo aril-alquilo, en el que los términos "arilo" y "alquilo" tienen los significados definidos anteriormente. El término "oxi", solo o en combinación, significa el grupo -O- . El término "nitro", solo o en combinación, significa el grupo -N02. El término "ciano", solo o en combinación, significa el grupo -CN. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres o de los ácidos libres y no son molestas en sentido biológico ni en ningún otro sentido. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, con preferencia el ácido clorhídrico, o con ácido orgánicos, por ejemplo con el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Estas sales pueden obtenerse además por la adición de una base inorgánica o de una base orgánica sobre un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: la sal sódica, potásica, la sal de litio, de amonio, de calcio, de magnesio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, sales de aminas sustituidas, incluidas las aminas sustituidas de origen natural, las aminas cíclicas y las resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo la isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, la lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, las resinas de poliimina y similares. El compuesto de la fórmula I puede adoptar también la forma de zwiterión. Las sales farmacéuticamente aceptables especialmente preferidas de los compuestos de la fórmula I son las sales clorhidrato. Los compuestos de la fórmula I pueden estar además solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede efectuarse en el curso del proceso de obtención o tener lugar por ejemplo, como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto de la fórmula I que era inicialmente anhidro (hidratación) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye también los solvatos fisiológicamente aceptables. Los "esteres farmacéuticamente aceptables" significan que los compuestos de la fórmula general (I) pueden derivarse en sus grupos funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de nuevo in vivo en los compuestos originales. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, como son los esteres de metoximetilo, los esteres de metiltiometilo y los esteres de pivaloiloximetilo. Se incluyen además dentro del alcance de esta invención todos los equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I), al igual que los esteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir in vivo los compuestos originales de la fórmula general (I). Los compuestos de la fórmula I pueden tener varios centros asimétricos y pueden estar presentes, en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, diaestereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diaestereoisómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos. El término "átomo de carbono asimétrico" (C*) indica un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes distintos. Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede tener una configuración "R" o "S". Son preferidos los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular los compuestos de la fórmula I. Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, haloalquilo, arilo o heterociclilo; y con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, entonces R3 sea adamantanilo o adamantilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, biciclo (2.2.1) heptilo o biciclo (2.2.2 ) octilo, en los que biciclo (2.2.1) heptilo y biciclo (2.2.2) octilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; o R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman una pirazolidina, hexahidropiridazina, (1, 2 ) diazepano o 2.3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo(c) ( 1, 2 ) diazepina, en los que la pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2 ) diazepano y 2.3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo(c) (1, 2) diazepina están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos alquilo; o R1 y R4, juntos, forman -(CH2)m-; m es 3, 4, 5 ó 6; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ariloxialquilo, alquiIcarbonilaminoariloxiaIquilo, alquiloxialquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; o R3 y R4, juntos, forman -(CH2)n-; y n es 3, 4, 5 ó 6. Son también compuestos preferidos de la fórmula I, en donde R3 es ciclopropilo, isopropilo, ter-butilo, adamantanilo o 4-metil-biciclo (2.2.2 ) octilo . Son particularmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R3 es ciclopropilo o adamantanilo. Son muy especialmente preferidos los compuestos según la fórmula I, en donde R3 es adamantanilo. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es alquilo, cicloalquilo, ariloxialquilo, alquilcarbonilaminoariloxialquilo, alquiloxialquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo. Además, son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metil-ciclopropilo, ter-butilo, 2, 2-dimetil-ciclopropilo, fluoro-fenoximetilo, fluoro-fenil-etilo, cloro-fenoximetilo, dicloro-fenoximetilo, isopropoximetilo, metilo, hidrógeno o trifluorometilo. En particular son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metil-ciclopropilo, ter-butilo, 2, 2-dimetil-ciclopropilo o 4-fluoro-fenoximetilo . Otro aspecto preferido de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es adamantanilo y R4 es hidrógeno, metilo o ciclopropilo. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, haloalquilo, arilo o heterociclilo. El término "heterociclilo" empleado en la definición de R1 significa con preferencia piridinilo y en particular piridin-2-ilo. Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, bencilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridinilo o fluorofenilo. En particular son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es metilo o fenilo. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman pirazolidina, hexahidro-piridazina o (1, 2) diazepano. Son también preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R1 y R4, juntos, forman -(CH2)m-, en el que m es 4 ó 5. Adicionalmente son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R3 y R4, juntos, forman -(CH2)n-, en el que n es 4 ó 5. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, biciclo (2.2.1) heptilo o biciclo (2.2.2) octilo, en los que biciclo (2.2.1) heptilo y biciclo (2.2.2) octilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo. Otro aspecto preferido de la invención son los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 1, 7, 7-trimetil-biciclo (2.2.1) hept-2-ilo, naftilo, fenilo o fenilo sustituido, en los que el fenilo sustituido es un fenilo sustituido de una a tres por sustituyentes, con preferencia por uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de fluoro, cloro, trifluorometilo y hidroxi. Son preferidos en particular aquellos compuestos de la fórmula I, en donde R2 es metilo, fluoro-fenilo, clorofenilo o trifluorometil-fenilo. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde m es 3, 4 ó 5. Son especialmente preferidos aquellos, en los que m es 4 ó 5. Son preferidos los compuestos de la fórmula I, en donde n es 3, 4 ó 5. Son especialmente preferidos aquellos, en los que n es 4 ó 5. Son ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (I) : , 5-diciclopropil-1-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropi1-2- (4-fluoro-fenil) -1-meti1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2- dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropi1-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (3-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-1-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, 4, 5-diciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-1-etil-2- (4-fluoro-fenil)-l,2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-l-etil-2- (3-fluoro-fenil) -1,2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (3-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-1-etil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-etil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-bencil-4, 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2, 3-diciclopropil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo[l,2-a] [1,2] diazepin-1-ona ; 5-ciclobuti1- -ciclopropil-1-meti1-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclobutil-4-ciclopropi1-1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-metil-5- ( 1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ter-butil-4-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 3-ciclopropil-l-fenil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[1.5-a] piridin-2-ona; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; N-{4- [4-ciclopropi1-1- (4-fluoro-fenil) -2-metil-5- oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil } -acetamida; N-{4- [4-ciclopropil-l- (2-fluoro-fenil) -2-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil } -acetamida; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluorofenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluorofenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-etil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (4-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (2.4-dicloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (4-fluoro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (2-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-isopropoximetil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 1-eti1-2-feni1-1, 2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona; l-metil-2-fenil-l, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona; l-metil-2-(l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)- 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona; 2- (2. -dicloro-fenil) -1-metil-1, 2, , 5, 6,7-hexahidro-indazol-3-ona; l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 4, 5, 6,7,8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona; 4-ter-butil-l .5-dimetil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ter-butil-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-adamantan-1-i1-3-meti1-6, 7-dihidro-5H-pirazólo [1, 2-a] pirazol-1-ona; 2-adamantan-l-il-3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo[l,2-a] piridazin-1-ona; 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo[l,2-a] [1,2] diazepin-l-ona; 2-adamantan-l-il-3-ciclopropil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[l,2-a] pirazol-1-ona; 4-adamantan-l-il-l, 2, 5-trimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-l-bencil-2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-l-isopropil-5-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-1-i1-5-meti1-2-fenil-1, 2-dihidro- pirazol-3-ona; -adamantan-1-i1-1.5-dimeti1-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-5-metil-l-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-1-il-1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2-metil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-1-il-5-metil-l-piridin-2-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-l- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2-etil-5-metil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 3-adamantan-l-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1.5-a] azepin-2-ona; 3-adamantan-l-il-l-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1.5-a] azepin-2-ona; 3-adamantan-1-il-1-metil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1.5-a] piridin-2-ona; 3-adamantan-l-il-l-etil-4 ,5,6, 7-tetrahidro- pirazolo [1.5-a] piridin-2-ona; c 1.5-dimetil-4- (4-metil-biciclo [ 2.2.2 ]oct-l-il) -2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; y 2, 5-dimetil-4- (4-metil-biciclo [2.2.2 ] oct-l-il) -1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona . Son ejemplos de compuestos especialmente preferidos de la fórmula (I) : , 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclobuti1- -ciclopropil-1-meti1-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-metil-5- (1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ter-butil-4-ciclopropi1-1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5-(2, 2-dimetil-ciclopropil) -1-metil- 2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (2-fluorofenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo [1, 2-a] pirazol-1-ona; 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; y 3-adamantan-1-il-1-metil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1.5-a] piridin-2-ona . Otros ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (I) son: 4 , 5-diciclopropi1-2- (2,3-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil- , 5-diciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil )-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil) -1- (2-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil) -1- (4-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (3-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2-metansulfonil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l- (2. -difluoro-bencil) -2- (2, 5- difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil) -1- (3.3, 3-trifluoro-propil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2. -difluoro-fenil) -1-piridin-2-ilmetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-l-metil-2-o-tolil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-benzotiazol-2-il-4, 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropi1-2- (2, 3-dimeti1-fenil) -1-metil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2-eti1-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropi1-1-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -1-metil- 2- (2-triluormetil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil ) -1- (2,2,2-trifluoro-etil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; y 4, 5-diciclopropil-2- (2, 2-dimetil-propil) -1-metil-l,2-dihidro-pirazol-3-ona. Los procesos para la obtención de los compuestos de la fórmula I son un objeto de la invención. La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por una vía de síntesis sucesiva o convergente. Las síntesis de la invención se representan en los esquemas de reacción de reacción siguientes. Los métodos requeridos para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes ya son conocidos de los expertos en la materia. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la fórmula I son fácilmente accesibles por reacción de compuestos de la fórmula II, del modo siguiente: para aquellos compuestos de la fórmula la, en donde R3 significa ciclopropilo o arilciclopropilo, se broma en primer lugar el compuesto II con la N-bromosuccinimida y después se hace reaccionar con el ácido ciclopropilborónico apropiado o un éster del mismo o un ácido arilciclopropilborónico o un éster del mismo, en presencia de un catalizador idóneo de paladio, un ligando de fosfina, por ejemplo la triciclohexilfosfina, y una base (véase también Marsden, S.P. y col., Synlett 893-894, 1996; y Wallace, D.J. y col., Tetrahedron Lett. 49, 6987-6990, 2002) (esquema de reacción 1) . Los ácidos borónicos o sus esteres son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse con arreglo o de modo similar a los métodos de la bibliografía técnica, que los expertos en la materia ya conocen. R significa por ejemplo, hidrógeno o los dos sustituyentes R del compuesto III, juntos, forman -(CH2)2- o -(CH2)3-. Esquema de reacción de Reacción 1 Pd(OAc)2 100 °C la Para los compuestos de la fórmula Ib, en donde R significa adamantanilo, biciclo (2.2.2 ) octilo o ter-butilo, el compuesto II se alquila directamente empleando un ácido de Lewis, por ejemplo el dietileterato de trifluoruro de boro o el tetracloruro de estaño, en un disolvente, por ejemplo pentano o dicloroetano y los alcoholes terciarios correspondientes de la fórmula IV, tal como se indica en el esquema de reacción 2. Para compuestos de la fórmula le, en donde R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman un anillo heterocíclico (en particular una pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2) diazepano o 2.3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo (c) (1, 2) diazepina, opcionalmente sustituido con grupos alquilo) , se alquila el compuesto Ib (en el que R1 y R2 = H) en un procedimiento de un paso empleando un di-haloalcano de la fórmula Br-Y-Br, aplicando condiciones térmica o de microondas, con un equivalente de la base. Como alternativa, la formación del anillo puede efectuarse empleando un compuesto de la fórmula Br-Y-Br mediante un proceso de dos pasos, a saber por alquilación ya sea del átomo de nitrógeno 1, ya sea del átomo de nitrógeno 2 y posterior cierre del anillo aplicando condiciones básicas o condiciones de adición mediadas con un catalizador de paladio o cobre. Esquema de reacción de Reacción 2 II |b le Los compuestos de la fórmula Id, en donde R3 y R4, juntos, forman -(CH2)n-, en el que n es 3, 4, 5 ó 6, o en el que R3 significa isopropilo, se derivan de compuestos de la fórmula V mediante un proceso de dos pasos, a saber una condensación con la hidracina sustituida apropiada de la fórmula VI en ácido acético a temperatura elevada y posterior alquilación del producto con un haluro apropiado de la fórmula VII, en condiciones térmicas o asistidas por un microondas, en DMF, tal como se indica en el esquema de reacción 3. Los compuestos de la fórmula V empleados en el esquema de reacción 3 como materiales de partida son productos comerciales, o bien son compuestos ya conocidos de la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse de modo similar al descrito en procedimientos de la bibliografía técnica, a saber mediante una alquilación empleando un anión de ß-ceto-éster y el correspondiente electrófilo de haluro de R3, ya conocido por los expertos en la materia. Esquema de reacción de Reacción 3 V 'd Los compuestos de la fórmula le, en donde R4 significa ariloxialquilo, alquilcarbonilaminoariloxialquilo o alquiloxialquilo, se obtienen a partir de compuestos de la fórmula If, en donde R4 significa metilo, mediante una bromación empleando Br2 en cloruro de metileno y posterior desplazamiento con el correspondiente nucleófilo de tipo alcohol (HO-Y) , en presencia de carbonato de cesio e yoduro potásico en acetonitrilo, tal como se indica en el esquema de reacción 4.
Esquema de reacción de Reacción 4 Los compuestos de la fórmula II empleados en el esquema de reacción 1 y 2 como materiales de partida pueden obtenerse de acuerdo con los métodos generales, tal como se representa en el esquema de reacción 5 o son productos comerciales o compuestos ya conocidos de la bibliografía técnica. El método 1 implica la condensación de un ß-ceto-éster con una hidracina sustituida de la fórmula VI y posterior alquilación térmica o asistida por un microondas con un compuesto de la fórmula VII en un reactor sellado para obtener el compuesto de la fórmula II. El método 2 implica la condensación de un ß-ceto-éster con hidrato de hidracina para obtener el compuesto lia, en el que R1 y R2 son H. Opcionalmente, el compuesto lia puede someterse a un cierre de anillo por reacción con un di-haloalcano de la fórmula Br-Y-Br aplicando condiciones térmicas o asistidas por un micro-ondas, con un equivalente de una base o mediante un proceso de dos pasos, a saber la alquilación ya sea sobre el átomo de nitrógeno 1, ya sea sobre el átomo de nitrógeno 2 y posterior cierre del anillo aplicando condiciones básicas o reacciones de adición mediadas por paladio o cobre, similares a los procedimientos ya conocidos de la bibliografía técnica o los conocidos por los expertos en la materia. El método 3 implica la alquilación de un ß-ceto-éster mediante la formación de un di-anión con LDA, con un di-bromuro y después se hace reaccionar el bromuro del ß-ceto-éster resultante con una hidracina de la fórmula VI para obtener la pirazolona de anillo cerrado Ilb. El método 4 supone la reacción de un éster de ácido alquinoico con una hidracina oportunamente sustituida de la fórmula VI, en condiciones básicas, en ter-butanol (véase también EP0680954) y posterior alquilación del átomo de nitrógeno 2 del producto, en las condiciones descritas anteriormente.
Esquema de reacción 5 método 2 R1 y R2 = H método 3 Na método 4 Los ß-ceto-ésteres sustituidos de forma más elaborada, por ejemplo los de las fórmulas VII y VIII, se obtienen de acuerdo con el esquema de reacción 6 mediante la acilación del malonato de monoetilo con un derivado cloruro de ácido apropiado o mediante la reacción de un enolato de cinc con un compuesto nitrilo apropiado y posterior hidrólisis.
Esquema de reacción 6 Las correspondientes hidracinas sustituidas de la fórmula VI son productos comerciales o compuestos conocidos de la bibliografía técnica o que pueden sintetizarse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía técnica (por ejemplo WO 2004/056324; J. Org. Chem. 49, 336-42, 1984; J. Am. Chem. Soc. 108, 7981-4, 1986; o Bioorg. Med. Chem. 1^, 1357-1366, 2004). Los correspondientes materiales de partida de tipo ß-ceto-éster ejemplificados en el esquema de reacción 5 son productos comerciales o son compuestos ya conocidos por la bibliografía técnica o que pueden sinterizarse de acuerdo con o de modo similar a los procedimientos descritos en la bibliografía técnica (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. _90, 2882-2889, 1968) empleando materiales de partida que son productos comerciales o compuestos ya conocidos. Un proceso preferido para la obtención de un compuesto de la fórmula como se describe anteriormente consiste en una de las reacciones siguientes, en las que de R1 a R4 tienen los significados definidos anteriormente y R' y R' ' son hidrógeno o R' y R' ' , juntos, forman -(CH2)2- o -(CH2)3- : a) reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de un compuesto de la fórmula con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I. Son particularmente preferidas aquellas reacciones según a) , en las que está presente un catalizador de paladio. Es preferida la reacción anterior, en donde el catalizador de paladio se forma por adición de paladio, por ejemplo por ejemplo, Pd(OAc)2, un ligando de fosfina, por ejemplo por ejemplo, triciclohexilfosfina, y una base, por ejemplo por ejemplo, K3P04. b) reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de R3-OH con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I. Son particularmente preferidas aquellas reacciones según b) , en las que está presente un ácido de Lewis, por ejemplo por ejemplo, dietileterato de trifluoruro de boro o tetracloruro de estaño, en particular en un disolvente, por ejemplo por ejemplo, pentano o dicloroetano. Los intermediarios preferidos son: 5-ciclopropil-2-fenil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol- 3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropi1-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -2.4-dihidro- pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil) -2. -dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (2. -difluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2.4-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2. -dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) -2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-l-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -2. -dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropi1-2- (4-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropi1-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropi1-2 -naftalen- 1-i 1-2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil- 1-meti 1-2 -naftalen- 1-i 1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; -bromo-5-ciclopropil- 1-meti 1-2 -naftalen- 1 -il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -1,2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) - 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-l-etil-2- (3-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-l-etil-2- (3-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-l-etil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-1-etil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-5-ciclopropil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-bencil-5-ciclopropil-2. -dihidro-pirazol-3-ona; 2-benci1-5-ciclopropil-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-benci1-4-bromo-5-ciclopropil-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 3-ciclopropil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazólo [1,2-a] [1, 2] diazepin-1-ona; 2-bromo-3-ciclopropil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazólo [1, 2-a] [1,2] diazepin-1-ona; 5-ciclobutil-2-fenil-2. -dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclobuti1-1-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclobutil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclobutil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2.4- dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclobutil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5-ciclobutil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -2. -dihidro-pirazol-3-ona; l-metil-5- ( 1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-l-metil-5- (1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ter-butil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ter-butil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1,2-dihidro-pirazol-3-ona; -bromo-5-ter-butil-1-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 3- (2, 2-dimeti1-ciciopropil) -3-oxo-propionato de etilo; 5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometilfenil) -2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1.5-a]piridin-2-ona; 3-bromo-l-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1.5-a] piridin-2-ona; 4-ciclopropil-l .5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-bromometil-4-ciclopropil-1-meti1-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (4-fluoro-fenil) -1.5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -1.5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropi1-2- (4-fluoro-fenil) -1.5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-bromometil-4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-fluoro-fenil) -1.5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (2-fluoro-fenil) -1.5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropi1-2- (2-fluoro-fenil) -1.5-dimetil-l, 2- dihidro-pirazol-3-ona; 5-bromometil-4-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-pentanoato de metilo; 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2.4-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-bromo-1-etil-2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-bromometil-4-ciclopropil-1-eti1-2- (4-fluorofenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (1, 7, 7-trimetil-biciclo[2.2. l]hept-2-il) - 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona; 2- (2.4-dicloro-fenil) -1,2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona; 2- (2-trifluorometil-fenil) -1,4,5,6,7, 8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona; -adamantan-1-i1-5-ciclopropi1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-metil-1-piridin-2-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5,6,7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [ 1.5-a] azepin-2-ona; 4,5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1.5-a] piridin-2-ona; y 3-adamantan-l-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazólo [1.5-a] azepin-2-ona . Los compuestos de la fórmula I recién descritos para el uso como sustancias terapéuticamente activas son otro objeto de la invención. Los compuestos seleccionados de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-dihidro-5-metil-4-triciclo (3.3.1.13.7) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2,3.4,6,7,8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo ( 1, 2-a) indazol- 10.12-diona; 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro- l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y 1,4,5,6,7,8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona para el uso como sustancias terapéuticamente activas son también objeto de la presente invención. Son también objeto de la presente invención los compuestos recién descritos para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima deshidrogenasa llbeta-hidroxiesteroide 1 (llbHSDl). Otro objeto de la presente invención son los compuestos seleccionados de 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-dihidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13.7) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2, 3.4, 6, 7, 8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo ( 1, 2-a) indazol-10.12-diona; 1, 2, 4 , 5, 6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-1-benci1-2-feni1-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y la 1,4,5,6,7,8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con enzima deshidrogenasa llbeta-hidroxiesteroide 1 (llbHSDl). Son igualmente objeto de la invención son las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I descrita anteriormente y un portador terapéuticamente inerte. Además son objeto de la invención las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto elegido entre la 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-dihidro-5-meti1-4-triciclo (3.3.1.13.7) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2, 3.4, 6, 7, 8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo (1, 2-a) indazol-10.12-diona; 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-1-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y la 1, 4 , 5, 6, 7 , 8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona y un portador terapéuticamente inerte. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de la fórmula I descrita anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida, dislipidemia e hipertensión. Otra modalidad preferida de la presente invención es el uso de un compuesto elegido entre la 3-ciclopropil-4- isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-dihidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13.7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2,3.4,6,7,8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo (1, 2-a) indazol-10.12-diona; 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-in-dazol-3-ona; 1, 4, 5, 6-tetrahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1, 4,-5, 6-tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y 1, , 5, 6, 7, 8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida, dislipidemia e hipertensión. Es preferido en especial el uso de un compuesto según la fórmula I descrita anteriormente para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la diabetes de tipo II. Es preferido el uso de un compuesto elegido entre la 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-dihidro-5-metil-4-triciclo (3.3.1.13.7 ) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2,3.4, 6, 7, 8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo (1, 2-a) indazol-10.12-diona; 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-1-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5,6- tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-1-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y la 1, 4 , 5, 6, 7 , 8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profila is de la diabetes de tipo II. Otro objeto de la presente invención consiste en un compuesto según la fórmula I descrita anteriormente, cuando se obtiene de acuerdo con uno cualquiera de los procesos descritos. Es también un objeto de la invención un método para el tratamiento y la profilaxis de diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida, dislipidemia e hipertensión, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I descrita anteriormente . Es también objeto de la invención un método para el tratamiento y la profilaxis de la diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida, dislipidemia e hipertensión, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-dihidro-5-metil-4-triciclo (3.3.1.13.7) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2, 3.4, 6, 7, 8, 9-octahidro-10H,12H-indazolo(l,2-a) indazol-10.12-diona; 1, 2, , 5, 6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H- indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-1-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y 1,4,5,6,7,8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona . Es particularmente preferido un método para el tratamiento y la profilaxis de la diabetes de tipo II, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto según la fórmula I descrita anteriormente. Es también preferido un método para el tratamiento y la profilaxis de la diabetes de tipo II, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto elegido entre la 3-ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2-dihidro-5-metil-4-triciclo(3.3.1.13.7) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2, 3.4, 6, 7, 8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo ( 1, 2-a) indazol-10.12-diona; 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1, 4 , 5, 6-tetrahidro-l-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y la 1,4,5,6,7,8-hexahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -cicloheptapirazolona .
Procedimientos de ensayo Expresión transitoria y purificación parcial: Se clona el ADNc que codifica la proteína llbeta-HSD1 humana en el vector de expresión pADNc3 (Stratagene) . Se utiliza este constructo (para más detalles, véase Alex Odermatt y col., J. Biol. Chem. vol. 274, número 40, 28762-28770, 1999) para la expresión transitoria de la proteína en las células HEK293 (número ATCC: CRL-1573, descritas en Graham, F.L., Smiley, J. , Russell, W.C., Nairn, R. ; (1977)) empleando la lipofectamina. Cuarenta y ocho h después de la transfección se lavan las células dos veces con PBS (solución salina regulada en pH con fosfato) helada. A 1 volumen de suspensión celular en PBS se le añaden 2 volúmenes del regulador de pH de lisis (50 mM Tris; pH 7.5; 1 mM EDTA; 100 mM NaCl) helado. Se lisan las células mediante homogeneización de Potter (20 veces) . Se somete el material homogeneizado resultante a ultrasonidos en un aparato giratorio (salida: 10%; 2 x 30 seg.) y se clarifica con una centrifugación de baja velocidad (10 min x 9000 rpm; 4°C). Se recoge la fracción microsómica mediante una centrifugación de alta velocidad (60 min x 110.000 rpm). Se suspende de nuevo el aglomerado resultante en regulador de pH de almacenaje (20 mM de Tris, pH 7.5; 1 mM de EDTA; 10% de glicerina) y se repite la centrifugación. Se recoge de nuevo el aglomerado resultante, que contiene la fracción microsómica, en regulador de pH de almacenaje y se divide en partes alícuotas que se guardan congeladas en nitrógeno líquido hasta el momento de su utilización. Generación de lineas celulares estables que expresan la llbeta-HSDl Se utiliza también el mismo constructo empleado para la expresión transitoria de la llbeta-HSDl humana para establecer líneas celulares que expresen de modo estable la proteína. En resumen, se transfectan las células (HEK293) con el constructo llbeta-HSDl empleando el reactivo lipofectamina (Gibco BRL) y siguiendo las instrucciones del fabricante. Dos días después de la transfección se inicia la selección con geneticina (0.8 mg/ml) y se aislan varios clones estables. Un clon se utiliza después para la caracterización farmacológica . Ensayo microsómico Se incuban los microsomas aislados de las células HEK293 que expresan transitoriamente la llbeta-HSDl humana (para más detalles, ver párrafos anteriores) en regulador de pH de ensayo (100 mM de NaCl; 1 mM de EDTA; 1 mM de EGTA; 1 mM de MgCl; 250 mM de sacarosa; 20 mM de Tris, pH 7.4; cortisona 50-200 nM y NADPH 1 mM) con diferentes concentraciones de las sustancias a ensayar. Después de una incubación a 37 °C durante 60 min se interrumpe el ensayo por calentamiento a 80°C (5 min) y por adición del inhibidor carbenoxolona (1 µM) . Se determina la cantidad de cortisol producido en este ensayo utilizando un kit de detección de cortisol basado en el ELISA, que es un producto comercial (distribuido por Assay Design, Inc.). Se caracterizan los inhibidores por sus valores IC50, es decir, la concentración que consigue reducir al 50% la producción del cortisol. En este ensayo se prefieren los compuestos descritos anteriormente que tienen valores IC50 inferiores a 1000 nM; son más preferidos los compuestos que tienen valores IC50 inferiores a 100 nM. Son muy especialmente preferidos los compuestos que tienen valores IC50 inferiores a 10 nM. Ensayo celular Para determinar el efecto de los inhibidores en las células HEK293 intactas se cultivan células que expresen de modo estable la llbeta-HSDl humana (ver antes) en placas de 96 cavidades en DMEM. A estas células se les añaden en primer lugar los inhibidores y 60 min después la cortisona. Después de una incubación a 37 °C de 60 min en una atmósfera con un 5% de C02 se retira una parte del medio y se determina la conversión de la cortisona en cortisol empleando un kit ELISA que es un producto comercial (distribuido por Assay Design, Inc . ) . Los resultados obtenidos en el ensayo microsómico empleando como compuesto de ensayo los compuestos representativos de la invención se recogen en la tabla siguiente: Los compuestos descritos anteriormente tienen valores IC50 inferiores a 1000 nM; los compuestos preferidos tienen valores IC50 inferiores a 100 nM. Los compuestos especialmente preferidos tienen valores IC50 inferiores a 10 nM. Estos resultados se han obtenido mediante el ensayo recién descrito. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos (por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por via interna, por ejemplo oral (por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasal (por ejemplo, en forma de nebulizadores nasales) o rectal (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía parenteral, por ejemplo intramuscular o intravenosa (por ejemplo, en forma de soluciones inyectables) . Los compuestos de la fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc. Los adyuvantes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos, etc. Los adyuvantes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sacarosa, el azúcar invertido, la glucosa, etc. Los adyuvantes idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los adyuvantes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos, etc. Los preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, sustancias que aumentan la viscosidad, estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Según la invención, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de la artritis, de enfermedades cardiovasculares, diabetes, fallo renal y en particular de los desórdenes en la ingestión de comida y de la obesidad. La dosificación puede variar dentro de amplios limites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos peculiares de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral puede ser apropiada una dosificación diaria de 0.1 mg a 20 mg por kg de peso corporal, con preferencia de 0.5 mg a 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo, unos 300 mg por persona), dividida con preferencia en 1-3 subdosis, que pueden ser, por ejemplo, de la misma cantidad. Sin embargo se da por supuesto que el límite superior indicado podrá excederse, si se considera oportuno. La invención se ilustra a continuación mediante ejemplos, que no tienen carácter limitante. Ejemplos Ejemplo 1 4, 5-diciclopropil-l-metil-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 5-ciclopropil-2-fenil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, se le añade a una solución de 3-ciclopropil-3-oxopropionato de metilo (17 g) en ácido acético (40 ml) la fenilhidracina (12.93 g) . Se sumerge la mezcla en un baño de aceite y se calienta a 120°C durante una noche. Se enfría el matraz y se evapora el ácido acético con vacío y se disuelve el sólido restante en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran con vacío y se someten a destilación azeotrópica con tolueno (2x) . Después se purifica el residuo en bruto mediante trituración con una mezcla 1:1 de éter/pentano, obteniéndose la 5-ciclopropil-2-fenil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona deseada (20.8 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 201.3 ([M+H]+). Paso B] 5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de 5-ciclopropil-2-fenil-2.4-dihidro-pirazol-3-ona (5 g) en DMF (25 ml) se le añade yodometano (1.56 ml) y se introduce la mezcla dentro de una bomba de presión y se sella. Después se calienta el matraz en un baño de aceite a 100 ° C durante dos días. Se enfría el matraz y se evapora la DMF con vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc y se satura y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la solución acuosa con EtOAc dos veces más a pH neutro. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano y un 3% de AcOH se obtiene la 5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (3.35 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 215.3 ([M+H]+) . Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de 5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (3.35 g) en cloruro de metileno (80 ml) se le añade la N-bromosuccinimida (2.78 g) . Se envuelve el matraz con una lámina de aluminio y se agita durante 24 horas. Se evapora el disolvente con vacío y se disuelve el residuo en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la -bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (3.89 g) en forma de sólido ligeramente marrón.
EM (ESI+) = 293.1 ( [M+H]+) . Paso D] 4, 5-diciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Dentro de un tubo sellable y en atmósfera de argón se introducen la 4 -bromo-5-ciclopropil-l-met il-2-fenil-1 , 2 -dihidro-pira zol-3-ona (2.59 g), el ácido ciclopropilborónico (1.23 g), fosfato potásico (8.18 g), t riciclohexil-fosf ina (0.30 g), tolueno (50 ml ) y agua (3.2 ml) . A esta mezcla se le añade el acetato de paladio (0.11 g), se sella el tubo y se agita a 100°C durante 4 días. Se enfría el matraz y después se diluye su contenido con agua/EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 4, 5-diciclopropil- l-metil-2 -feni 1-1, 2 -dihidro-pira zol -3-ona deseada, que seguidamente se purifica por cristalización en EtOAc/pent ano , obteniéndose 1.12 g del compuesto del título deseado en forma de sólido cristalino blanco. EM (ESI+) = 255.3 ([M+H]+) .
Ejemplo 2 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el clorhidrato de la 2-fluorfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 273.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 3 4, 5-diciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el clorhidrato de la 4-fluorofenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -2, 4- dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 273.1 ([M+H]+). Ejemplo 4 4, 5-diciclopropil-2- (2, -difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el clorhidrato de la 4-fluorfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluorofenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente marrón. (ESI+) = 291.1 ([M+H]+). Ejemplo 5 , 5-diciclopropi1-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-fluorfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la 4, 5-diciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 273.0 ( [M+H]+) . Ejemplo 6 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 2-clorofenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la 2- (2-cloro-fenil) -4 , 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 289.0 ([M+H]+). Ejemplo 7 2- (3-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-clorofenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 2- (3-cloro-fenil) -4 , 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 289.1 ([M+H]+).
Ejemplo 8 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 2-trifluorometilfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 323.5 ([M+H]+). Ejemplo 9 4, 5-diciclopropil-1-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-trifluorometilfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (3-trifluorometil-fenil) - 2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-metil-2- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la 4 , 5-diciclopropil-l-metil-2- (3-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma .de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 323.5 ([M+H]+). Ejemplo 10 4, 5-diciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 4-fluoro-3-trifluorometilfenilhidracina (obtenida de modo similar al descrito en WO 2004/056324 a partir de la 4-fluoro-2-trifluorometil-fenilamina) (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la 4, 5-diciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 341.2 ([M+H]+). Ejemplo 11 4, 5-diciclopropi1-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 2-metoxilfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-metoxi-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente anaranjado. EM (ESI+) = 285.1 ([M+H]+). Ejemplo 12 4, 5-diciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la naftalen-1-il- hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes : Paso A] 5-ciclopropil-2-naftalen-l-il-2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil-l-metil-2-naftalen-l-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 305.4 ([M+H]+). Ejemplo 13 4, 5-diciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 4-fluorfenilhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 287.1 ([M+H]+). Ejemplo 14 4, 5-diciclopropil-1-etil-2- (3-fluoro-fenil) -1,2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-fluorfenilhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-etil-2- (3-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-etil-2- (3-fluorofenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-l-etil-2- (3-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 287.0 ([M+H]+). Ejemplo 15 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 2-clorofenilhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-2- (2-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-etil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 303.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 16 2- (3-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-1-etil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-clorofenilhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-2- (3-cloro-fenil) -5-ciclopropil-l- et il-1 , 2 -dihidro-pira zol -3 -ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 2 - ( 3-cloro- feni 1 ) - , 5-diciclopropi 1- 1-et i 1 - 1 , 2-dihidro-pira zol -3-ona , en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 303.1 ([M+H]+) . Ejemplo 17 4, 5-diciclopropil- 1-et il-2- (2 -tri fluoromet il-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-tri fluoromet il feni lhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través de los compuestos intermedios s iguient es : Paso A] 5-ciclopropil-2 -( 2 -tri fluoromet il-fenil) -2, -dihidro-pira zol -3-ona Paso B] 5-ciclopropi 1- 1 -et i 1 -2 - ( 2 -trif luoromet il-fenil ) -1, 2 -dihidro-pira zol- 3-ona Paso C] 4 -bromo-5-ciclopropil-l-et il-2- ( 2-tri fluoromet il-fenil) -1, 2 -dihidro-pira zol -3 -ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil- 1 -et i 1-2 - ( 2 -trif luoromet il-fenil )- 1,2 -dihidro-pira zol- 3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 337.4 ( [M+H] +) .
Ejemplo 18 l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-trifluorometilfenilhidracina (paso A) y bromuro de bencilo (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] l-bencil-5-ciclopropil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] l-bencil-4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 399.1 ([M+H]+). Ejemplo 19 4, 5-diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la 3-trifluorometilfenilhidracina (paso A) y bromometil-ciclopropano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 363.3 ([M+H]+). Ejemplo 20 2-bencil- , 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la bencilhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 2-bencil-5-ciclopropil-2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 2-bencil-5-ciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 2-bencil-4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 2-bencil-4 , 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro- pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 269.5 ( [M+H]+) . Ejemplo 21 2, 3-diciclopropil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo [1, 2-a] [1, 2] diazepin-1-ona Paso A] 3-ciclopropil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirazólo [1, 2-a] [1,2] diazepin-1-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 49 utilizando la 5-ciclopropil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (véase ejemplo 52, paso A) y 1,5-dibromopentano, obteniéndose la 3-ciclopropil-6, 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-pirazolo [1, 2-a] [1, 2] diazepin-1-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 193.5 ([M+H]+). Paso B] 2-bromo-3-ciclopropil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo [ 1, 2-a] [1, 2] diazepin-1-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso C, utilizando la 3-ciclopropil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo [1,2-a] [1, 2] diazepin-1-ona, obteniéndose la 2-bromo-3-ciclopropil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo [1, 2-a] [1, 2] diazepin-1-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 271.3 ([M+H]+) . Paso C] 2, 3-diciclopropil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirazólo [1, 2-a] [1,2] diazepin-1-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso D, utilizando la 2-bromo-3-ciclopropil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo [1,2-a] [1, 2] diazepin-1-ona, obteniéndose 2 , 3-diciclopropil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo [1, 2-a] [ 1, 2] diazepin-1-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 233.2 ([M+H]+) . Ejemplo 22 5-ciclobutil-4-ciclopropil-1-meti1-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el 3-ciclobutil-3-oxo-propionato de metilo (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclobutil-2-fenil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclobutil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclobutil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 5-ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 269.5 ([M+H]+). Ejemplo 23 5-ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2- (2- trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el 3-ciclobutil-3-oxo-propionato de metilo y la 2-trifluorometilfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclobutil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclobutil-l-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclobutil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 5-ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 337.4 ([M+H]+). Ejemplo 24 4-ciclopropil-l-metil-5- ( 1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el 3-(l-metil-ciclopropil) -3-oxo-propionato de metilo (obtenido de acuerdo con J. Am. Chem. Soc. 90, 2882-2889, 1968) y la 2-trifluorometilfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5- ( 1-metil-ciclopropil) -2- (2- trifluorometil-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] l-metil-5- (1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-l-metil-5- ( 1-metil-ciclopropil) -2-(2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4-ciclopropil-l-metil-5- (1-metil-ciclopropil) -2-(2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 337.3 ([M+H]+). Ejemplo 25 5-ter-butil-4-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el , 4-dimetil-3-oxo-pentanoato de metilo y la 2-trifluorometilfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ter-butil-2- (2-trifluorometil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ter-butil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil ) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ter-butil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 5-ter-butil-4-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 339.2 ([M+H]+). Ejemplo 26 4-ciclopropil-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 3- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -3-oxo-propionato de etilo Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en J. Am. Chem. Soc. _90, 2882-2889, 1968, utilizando la 1- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -etanona (obtenida de acuerdo con J. Org. Chem. 3_5, 374-379, 1970), obteniéndose una mezcla racémica del 3- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -3-oxo-propionato de etilo en forma de aceite de color amarillo pálido. Paso B] 4-ciclopropil-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el 3- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -3-oxo-propionato de metilo y la 2-trifluorometilfenilhidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4-ciclopropil-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido amarillo. EM (ESI+) = 351.4 ([M+H]+). Ejemplo 27 3-ciclopropil-l-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[l, 5-a]piridin-2-ona Paso A] 7-bromo-3-oxo-heptanoato de metilo Se realiza un enjuague con gas argón de un matraz equipado con varilla agitadora magnética y se cargan en él a -78°C el THF (40 ml) y una solución de LDA (17.2 ml de una solución 2 M en THF) . A esta mezcla se le añade por goteo el 3-oxo-butirato de metilo (2 g) disuelto en THF (5 ml) . Después se calienta la solución a 0°C y con una jeringuilla se le añade el 1, 3-dibromopropano (3.47 g) disuelto en THF (5 ml ) . Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora y luego se interrumpe la reacción con 10 ml de una solución acuosa 2N de HCl, se extrae con éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. Por secado con sulfato sódico, filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un aceite en bruto. Mediante una cromatografía de columna de vaporización instantánea del tipo cromatografía Combiflash de ISCO (EtOAc/heptano) se obtiene el 7-bromo-3-oxo-heptanoato de metilo deseado (0.9 g) en forma de aceite amarillo. EM (ESI+ ) = 251.1 ( [M+H]+) . Paso B] l-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, a una solución del 7-bromo-3-oxo-heptanoato de metilo (0.35 g) en etanol (80 ml) se le añade la fenilhidracina (0.16 g) . Se sumerge la mezcla en un baño de aceite y se calienta a 120 ° C durante una noche. Se enfría el matraz, se evapora el ácido acético con vacío y se disuelve el sólido restante en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran con vacío y se someten a destilación azeotrópica con tolueno (2x) . Después se purifica el residuo en bruto mediante trituración con una mezcla 1:1 de éter/pentano, obteniéndose la 1-fenil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona deseada (0.21 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 215.4 ([M+H]+). Paso C] 3-bromo-l-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona A una solución de 1-fenil- , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona (0.21 g) en cloruro de metileno (4 ml) se le añade la N-bromosuccinimida (0.18 g) . Se envuelve el matraz con una lámina de aluminio y se agita durante 24 horas. Se evapora el disolvente con vacío y se disuelve el residuo en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 3-bromo-l-fenil-4 , 5, 6, 7-te-trahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona deseada (0.15 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 295.2 ([M+H]+) . Paso D] 3-ciclopropil-l-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[ 1,5-a] piridin-2-ona En un tubo sellable y en atmósfera de argón se introducen la 3-bromo-l-fenil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo-[1, 5-a] piridin-2-ona (0.11 g) , el ácido ciclopropilborónico (0.064 g) , fosfato potásico (0.43 g) , triciclohexil-fosfina (0.016 g) , tolueno (1 ml) y agua (0.1 ml). A esta mezcla se le añade el acetato de paladio (0.006 g) , se sella el tubo y se agita a 100°C durante 2 días. Se enfría el matraz y se diluye con agua/EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografia Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 3-ciclopropil-l-fenil-4, 5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1,5-a] piridin-2-ona deseada en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 255.4 ([M+H]+). Ejemplo 28 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 4-ciclopropil-l, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 29 (pasos A y B) utilizando el 3-oxo-butirato de metilo y la fenilhidracina (paso A) , obteniéndose la 4-ciclopropil-l, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 229.5 ([M+H]+). Paso B] 5-bromometil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de " fondo redondo y en atmósfera de argón, a la 4-ciclopropil-l, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.081 g) en dioxano (1.5 ml) se le añade bromo (0.057 g) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se diluye la mezcla de reacción con agua y EtOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc y Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se seca con sulfato sódico, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto mediante una cromatografía Combiflash de ISCO (EtOAc/heptano) , obteniéndose la 5-bromometil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 307.1 ([M+H]+). Paso C] 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -1-meti1-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de 5-bromometil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.094 g) en acetonitrilo (5 ml) , se le añade el 4-fluorofenol (0.034 g) , carbonato de cesio (0.1 g) e yoduro potásico (3 cristales). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y luego se diluye con agua y EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de HCl, salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene la 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.023 g) en forma de sólido ligeramente beige. EM (ESI+) = 339.1 ([M+H]+). Ejemplo 29 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-2, 4-dihidro- pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, a una solución de 3-oxo-butirato de metilo (2.8 g) en ácido acético (6.5 ml) se le añade la 4-fluorfenilhidracina (3.05 g) . Se sumerge la mezcla en un baño de aceite y se calienta a 120° C durante una noche. Se enfría el matraz, se evapora el ácido acético con vacío y se disuelve el sólido restante en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran con vacio y se someten a destilación azeotrópica con tolueno (2x) . Después se purifica el residuo en bruto mediante una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO utilizando como eluyente EtOAc/heptano, de este modo se obtiene la 2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-2, -dihidro-pirazol-3-ona deseada (3.2 g) en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 193.3 ( [M+H]+) . Paso B] 2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de 2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona (1 g) en DMF (5 ml) se le añade yodometano (0.33 ml) y se introduce la mezcla dentro de una bomba de presión y se sella. Después se calienta el matraz en un baño de aceite a 100°C durante dos días. Se enfría el matraz y se evapora la DMF con vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc, se satura y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la solución acuosa con EtOAc dos veces más a pH neutro. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano y un 3% de AcOH se obtiene la 2-(4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.5 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 207.1 ([M+H]+) . Paso C] 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de 2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.5 g) en cloruro de metileno (10 ml) se le añade la N-bromosuccinimida (0.43 g) . Se envuelve el matraz con una lámina de aluminio y se agita durante 24 horas. Se evapora el disolvente con vacio y se disuelve el residuo en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.43 g) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 287.0 ( [M+H]+) . Paso D] 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un tubo sellable y en atmósfera de argón se introduce la 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.439 g) , el ácido ciclopropilborónico (0.265 g) , fosfato potásico (1.75 g) , triciclohexil-fosfina (0.065 g) , tolueno (3 ml) y agua (0.35 ml) . A esta mezcla se le añade el acetato de paladio (0.024 g) , se sella el tubo y se agita a 100°C durante 2 días. Se enfría el matraz y luego se diluye con agua/EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografia Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 247.1 ( [M+H]+) . Paso E] 5-bromometil-4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, a la 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.32 g) en dioxano (5 ml) se le añade bromo (0.20 g) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Se diluye la mezcla de reacción con agua y EtOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc y Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto mediante una cromatografía Combiflash de ISCO (EtOAc/heptano) , obteniéndose la 5-bromometil-4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 327.1 ([M+H]+) . Paso F] 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de 5-bromometil-4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.130 g) en acetonitrilo (5 ml) se le añaden el 4-fluorofenol (0.045 g) , el carbonato de cesio (0.13 g) e yoduro potásico (3 cristales). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y luego se diluye con agua y EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de HCl, salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío y purificación del residuo mediante una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO (empleando EtOAc/heptano) se obtiene la 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1-me-til-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.023 g) en forma de sólido ligeramente beige. EM (ESI+) = 357.0 ([M+H]+). Ejemplo 30 N-{ 4- [4-ciclopropil-1- (4-fluoro-fenil) -2-meti1-5-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil } -acetamida Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 29 utilizando la N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida (paso F) , obteniéndose la N- { 4- [4-ciclopropil-l- (4-fluoro-fenil) -2-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil } -acetamida en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 396.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 31 N-{4- [4-ciclopropil-l- (2-fluoro-fenil) -2-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil} -acetamida Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 29 utilizando la 2-fluorfenilhidracina (paso A) y la N- (4-hidroxi-fenil) -acetamida (paso F) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 2- (2-fluoro-fenil) -5-metil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 2- (2-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro- pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-2- (2-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso D] 4-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1, 5-dimetil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso E] 5-bromometil-4-ciclopropil-2- (2-fluorofenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso F se obtiene el compuesto del titulo, la N-{4- [4-ciclopropil-l- (2-fluoro-fenil) -2-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil }-acetamida, en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 396.3 ([M+H]+). Ejemplo 32 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 29 utilizando la 2-fluorfenilhidracina (paso A), obteniéndose la 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 357.1 ([M+H]+).
Ejemplo 33 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluorofenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 5- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-pentanoato de metilo En un matraz de fondo redondo, seco, barrido con argón, a una solución de diisopropil-amida de litio (17.2 ml de una solución 2 M en THF/hexano/etilbenceno) en THF (50 ml) se le añade por goteo a -78°C el 3-oxo-butirato de metilo (2.0 g) disuelto en THF (5 ml). Después se calienta la solución a 0°C y se le añade rápidamente con una jeringuilla una solución de bromuro de 4-fluorbencilo en THF (5 ml) . Se mantiene la mezcla de reacción en agitación a 0°C durante 1 hora más y después se interrumpe la reacción con una solución acuosa ÍN de HCl. Se extrae la mezcla con EtOAc (3x), las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacio se obtiene un residuo en bruto que se purifica mediante cromatografía Combiflash de ISCO, obteniéndose el 5- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-pentanoato de metilo deseado (0.87 g) en forma de aceite de color amarillo pálido. EM (ESI+) = 225.3 ([M+H]+). Paso B] 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona En un tubo sellable, a una solución de 5- (4-fluorofenil) -3-oxo-pentanoato de metilo (0.43 g) en ácido acético (5 ml) se le añade el 4-fluorfenilhidracina . HCl (0.31 g) . Se sella el tubo y se sumerge en un baño de aceite a 100°C durante 18 horas. Se enfría el tubo a temperatura ambiente, se abre y se vierte su contenido sobre una mezcla de EtOAc y agua. Se extrae la fase acuosa con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con agua y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un material cristalino en bruto. Se lava el producto en bruto con éter, obteniéndose la 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.37 g) en forma de sólido cristalino de color beige. EM (ESI+) = 301.1 ([M+H]+). Paso C] 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de la 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona (0.34 g) en DMF (2 ml) se le añade el yodometano (0.07 ml) , se introduce la mezcla dentro de una bomba de presión y se sella. Después se calienta el matraz en un baño de aceite a 100°C durante dos días. Se enfría el matraz y se evapora la DMF con vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc, se satura y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la solución acuosa con EtOAc dos veces más a pH neutro. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de silice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.296 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 315.1 ( [M+H]+) . Paso D] 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluorofenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de 2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.296 g) en cloruro de metileno (5 ml) se le añade la N-bromosuccinimida (0.168 g) . Se envuelve el matraz con una lámina de aluminio y se agita durante 24 horas. Se evapora el disolvente con vacío y se disuelve el residuo en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2-(4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.312 g) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) 395.0 ( [M+H]+) . Paso E] 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un tubo sellable y en atmósfera de argón se introducen la 4-bromo-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluorofenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.312 g) , el ácido ciclopropilborónico (0.139 g) , fosfato potásico (0.924 g) , triciclohexil-fosfina (0.034 g) y tolueno (3.0 ml). A esta mezcla se le añade el acetato de paladio (0.013 g) , se sella el tubo y se agita a 100°C durante 20 horas. Se enfría el tubo y se diluye su contenido con agua/EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografía Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano se obtiene la 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.055 g) en forma de sólido cristalino blanco. EM (ESI+) = 315.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 34 4-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluorofenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 33 utilizando la 2-fluorfenilhidracina (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso B] 2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) - etil] -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso D] 4-bromo-2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso E se obtiene el compuesto del titulo, la 4-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 355.1 ([M+H]+). Ejemplo 35 4-ciclopropil-l-etil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 29 utilizando el yodoetano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso B] l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso D] 4-ciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -5-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso E] 5-bromometil-4-ciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso F se obtiene el compuesto del título, la 4-ciclopropil-l-etil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 371.4 ([M+H]+). Ejemplo 36 5- (4-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 5-bromometil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, a la 4-isopropil-l, 5-dimetil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.8 g) en dioxano (15 ml) se le añade bromo (0.55 g) . Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se diluye la mezcla de reacción con agua y EtOAc y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc y Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto mediante una cromatografía Combiflash de ISCO (EtOAc/heptano) , obteniéndose la 5-bromometil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 309.3 ([M+H]+). Paso B] 5- (4-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una suspensión de hidruro sódico (0.023 g de una dispersión al 50% en aceite mineral) en DMF (2 ml) se le añade a 0°C el 4-clorofenol (0.042 g) . A esta mezcla se le añade una solución de la 5-bromometil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.10 g) en DMF (1 ml) y se mantiene la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Luego se diluye la mezcla de reacción con agua y EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con más salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacio y purificación del residuo mediante una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO (empleando EtOAc/ heptano) se obtiene la 5- (4-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.020 g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 357.1 ([M+H]+). Ejemplo 37 5- (2, 4-dicloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 36, utilizando el 2, 4-diclorofenol (paso B) , obteniéndose la 5- (2, 4-dicloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 392.0 ([M+H]+). Ejemplo 38 5- (4-fluoro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 36, utilizando 4-fluorofenol (paso B) , obteniéndose la 5- (4-fluoro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 341.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 39 5- (2-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 36, utilizando el 2-clorofenol (paso B) , obteniéndose la 5- (2-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 357.0 ([M+H]+). Ejemplo 40 5-isopropoximetil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 36, utilizando propan-2-ol (paso B) , obteniéndose la 5-isopropoximetil-4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 289.2 ([M+H]+). Ejemplo 41 l-etil-2-fenil-l,2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona Paso A] 2-fenil-1, 2, 4 , 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, a una solución de ciclohexanona-2-carboxilato de etilo (0.6 g) en ácido acético (1 ml) se le añade la fenilhidracina (0.38 g) . Se sumerge la mezcla en un baño de aceite y se calienta a 120°C durante una noche. Se enfría el matraz, se evapora el ácido acético con vacío y se disuelve el sólido restante en EtOAc y agua. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran, se concentran con vacío y se someten a destilación azeotrópica con tolueno (2x) . Después se purifica el residuo en bruto mediante una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO (eluyendo con EtOAc/heptano) , obteniéndose la 2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona deseada (0.56 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 215.4 ([M+H]+). Paso B] l-etil-2-fenil-l,2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona A una solución de 2-fenil-1, 2, 4 , 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona (0.1 g) en DMF (1 ml) se le añade el yodoetano (0.073 ml) , se introduce la mezcla dentro de una bomba de presión y se sella. Después se calienta el matraz en un baño de aceite a 100°C durante tres días. Se enfría el matraz y se evapora la DMF con vacío. Se disuelve el residuo en EtOAc, se satura y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la solución acuosa con EtOAc dos veces más a pH neutro. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un residuo en bruto. Por cromatografía de columna de vaporización instantánea a través de gel de sílice utilizando la cromatografia Combiflash de ISCO y eluyendo con EtOAc/heptano y un 3% de AcOH se obtiene la l-etil-2-fenil-1, 2, 4 , 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona deseada (0.084 g) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = EM (ESI+) = 243.4 ( [M+H]+) . Ejemplo 42 l-metil-2-fenil-l, 4, 5, 6, 7 , 8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 41 utilizando 2-oxo-cicloheptanocarboxilato de metilo (paso A) e yodometano (paso B) a través del compuesto intermedio siguiente: Paso A] 2-fenil-l,4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona Después del paso B se obtiene el compuesto del titulo, la l-metil-2-fenil-l, 4,5, 6, 7, 8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 243.4 ([M+H]+). Ejemplo 43 l-metil-2- (1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -1,2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 41 utilizando el 2-oxo-ciclohexanocarboxilato de metilo (paso A) e yodometano (paso B) a través del compuesto intermedio siguiente: Paso A] 2- (1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) - 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona Después del paso B se obtiene el compuesto del titulo, la l-metil-2- (1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2. l]hept-2-il) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona, en forma de sólido beige. EM (ESI+) = 289.4 ([M+H]+). Ejemplo 44 2- (2, -dicloro-fenil) -1-metil-l, 2, 4, 5, 6,7-hexahidro-indazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 41 utilizando el 2-oxo-ciclohexanocarboxilato de metilo, 2, 4-diclorofenilhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través del compuesto intermedio siguiente: Paso A] 2-(2,4-dicloro-fenil) -1,2,4,5, 6,7-hexahidro-indazol-3-ona Después del paso B se obtiene el compuesto del título, la 2- (2, -dicloro-fenil) -1-metil-l, 2, , 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 297.4 ([M+H]+).
Ejemplo 45 l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 4,5,6,7,8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 41 utilizando el 2-oxo-cicloheptanocarboxilato de metilo y la 2-trifluorometilfenilhidracina (paso A) e yodometano (paso B) a través del compuesto intermedio siguiente: Paso A] 2- (2-trifluorometil-fenil)-l,4,5, 6,7,8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona Después del paso B se obtiene el compuesto del título, la l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 311.3 ([M+H]+). Ejemplo 46 4-ter-butil-l, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de ter-butanol (800 µl) y 1,5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.150 g) en dicloroetano (1 ml) se le añade el dietileterato de trifluoruro de boro (400 µl) . Se calienta la mezcla de reacción a 40°C durante siete días. Después se enfría la mezcla de reacción y se vierte sobre una mezcla de agua/hielo, se hace básica hasta pH 10 con una solución de hidróxido sódico y se extrae con EtOAc. Se acidifica la solución con AcOH hasta pH 4 y después se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un residuo en bruto, que se purifica por cromatografía de columna de vaporización instantánea, obteniéndose la 4-ter-butil-l, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.025 mg) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 245.4 ([M+H]+). Ejemplo 47 4-ter-butil-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 61 utilizando la 5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (Synthesis 4, 283-287, 1979), de este modo se obtiene la 2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 189.4 ([M+H]+). Paso B] 4-ter-butil-2,5-dimetil-l-fenil-l,2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 46 utilizando la 2, 5-dimetil-l-fenil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-ter-butil-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 245.4 ([M+H]+).
Ejemplo 48 4-adamantan-1-il-5-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo se enfria una suspensión de la 5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (4.0 g) y adamantan-1-ol (5.6 g) a 0°C con un baño de agua/hielo. A la suspensión enfriada se le añade etileterato de trifluoruro de boro (9.2 ml) durante 10 minutos. Después se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. Luego se enfría la suspensión otra vez a 0°C y se interrumpe la reacción con una solución de KOH al 50%. A continuación se acidifica la mezcla con una solución acuosa 2 N de HCl y se diluye con EtOAc. Se recoge el precipitado blanco resultante por filtración y se lava el sólido con éter. Se seca el sólido blanco en un desecador, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (9.2 g) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 233.3 ([M+H]+). Ejemplo 49 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[l,2-a] pirazol-1-ona En un matraz de presión sellable se introduce la 4-adamantan-l-il-5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (3.5 g) (del modo descrito en el ejemplo 48) junto con el 1,3-dibromopropano (6.1 g) y DMF (40 ml) y un equivalente de carbonato potásico sólido. Se sella el matraz y se calienta la solución a 100°C durante 20 horas. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se diluye con EtOAc y una solución saturada de bicarbonato sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo resultante mediante una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO (a través de una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/ heptano) , obteniéndose la 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7-dihidro-5H-pirazólo [1, 2-a] pirazol-1-ona (0.821 g) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 273.0 ([M+H]+). Ejemplo 50 2-adamantan-1-i1-3-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirazolo [1, 2-a] piridazin-1-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 49 utilizando el 1, -dibromo-butano, obteniéndose la 2-adamantan-l-il-3-metil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-pirazolo [1, 2-a] piridazin-1-ona en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 287.3 ([M+H]+). Ejemplo 51 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo[l,2-a] [1,2] diazepin-1-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 49 utilizando el 1, 4-dibromo-pentano, obteniéndose la 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo [1, 2-a] [1, 2] diazepin-1-ona en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 301.3 ([M+H]+). Ejemplo 52 2-adamantan-1-i1-3-ciclopropil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[l,2-a] pirazol-1-ona Paso A] 5-ciclopropil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, a una solución del 3-ciclopropil-3-oxopropionato de metilo (10 g) y ácido acético (28 ml) se le añade el hidrato de hidracina (2.25 g) . Se sumerge la mezcla en un baño de aceite y se calienta a 100 ° C durante una noche. Se enfría el matraz, se evapora el ácido acético con vacío y se añade el sólido restante a una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. Se recoge por filtración el precipitado formado y se lava con agua y éter frío, obteniéndose la 5-ciclopropil-2, -dihidro-pirazol-3-ona deseada (8.2 g) en forma de sólido beige . Paso B] 4-adamantan-l-il-5-ciclopropil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48, utilizando la 5-ciclopropil-2, 4-dihidropirazol-3-ona, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-5-ciclopropil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI") = 259.1 ([M-H]"). Paso C] 2-adamantan-l-il-3-ciclopropil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo [1, 2-a] pirazol-1-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 49 utilizando la 4-adamantan-l-il-5-ciclopropil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, de este modo se obtiene la 2-adamantan-l-il-3-ciclopropil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo [1, 2-a] pirazol-1-ona en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 299.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 53 4-adamantan-l-il-1, 2, 5-trimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48, utilizando la 1, 2, 5-trimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (obtenida del modo descrito por v. Auwers y Niemeyer en J. Prakt. Chem. 110, 179, 1925), obteniéndose la 4-adamantan-l-il-l, 2, 5-trimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 261.4 [M+H]+) . Ejemplo 54 4-adamantan-l-il-l-bencil-2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] l-bencil-2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la 2, 5-dimetil-2, -dihidro-pirazol-3-ona y el bromuro de bencilo, obteniéndose la l-bencil-2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco mate. Paso B] 4-adamantan-l-il-l-bencil-2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 48 utilizando la l-bencil-2, 5-dimetil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-l-bencil-2 , 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 337.4 [M+H]+). Ejemplo 55 4-adamantan-l-il-l-isopropil-5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se introducen en un tubo sellable la 4-adamantan-l-il-5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.05 g) , el 2-bromopropano (0.026 g) y la DMF, se purga el tubo con argón y se sella. Se sumerge el tubo en un baño de aceite de calentamiento a 110 grados centígrados durante 48 horas. Se enfría el matraz y se abre con cuidado. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y una solución acuosa de NaHC03 y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con tiosulfato sódico. Después se secan las fases con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía la goma en bruto por adsorción sobre gel de sílice y se somete a una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO. Por concentración de las fracciones deseadas se obtiene el producto deseado, la 4-adamantan-1-il-1-isopropil-5-meti1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.01 g) , en forma de material blanco mate. EM (ESI+) = 275.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 56 4-adamantan-l-il-5-metil-2-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48, utilizando la 5-metil-2-fenil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-5-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 309.3 ([M+H]+). Ejemplo 57 4-adamantan-l-il-l, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48 utilizando la 1, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-1, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 323.1 ([M+H]+). Ejemplo 58 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 61 utilizando la 4-adamantan-l-il-5-metil-1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (véase ejemplo 59), obteniéndose la 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+ ) = 323.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 59 4-adamantan-l-il-5-metil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48, utilizando la 5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (Synthesis 4, 283-287, 1979) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 309.4 ([M+H]+). Ejemplo 60 4-adamantan-l-il-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48 utilizando la 1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 295.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 61 4-adamantan-l-il-2-metil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se introducen en un tubo sellable la 4-adamantan-l-il-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.05 g) , el yodometano (0.036 g) y la DMF (1 ml) , se purga el tubo con argón y se sella. Se sumerge el tubo en un baño de aceite calentado a 110 grados centígrados durante 16 horas. Se enfría el matraz y se abre con cuidado. Se diluye la mezcla de reacción con EtOAc y una solución acuosa de bicarbonato sódico y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa con más EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se lavan con tiosulfato sódico. Después se secan las fases con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía la goma en bruto por adsorción sobre gel de sílice y se somete a una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO. Por concentración de las fracciones deseadas se obtiene el producto deseado, la 4-adamantan-l-il-2-metil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.035 mg) , en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 309.4 ([M+H]+) . Ejemplo 62 4-adamantan-l-il-5-metil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 5-metil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona A una solución de piridin-2-il-hidracina (1 g) en ter-butanol (15 ml) se le añade a 30°C but-2-inoato de metilo (1 g) . Se enfria el matraz en un baño de aceite y se trata con ter-butóxido potásico (2 g) en porciones. Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se reduce el ter-butanol con vacío y se recoge el residuo en agua. Se extrae la fase acuosa una vez con DCM. Luego se acidifica la fase acuosa con AcOH hasta pH = 3 y luego se acidifica la fase acuosa se recoge el precipitado resultante por filtración y se lava con agua. Se recoge el sólido y se seca con P205 en un desecador, obteniéndose la 5-metil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.3 g) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 176.3 ([M+H]+). Paso B] 4-adamantan-l-il-5-metil-l-piridin-2-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48 utilizando la 5-metil-l-piridin-2-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-5-metil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 310.3 ([M+H]+). Ejemplo 63 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 61 utilizando la 4-adamantan-l-il-5-metil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 324.5 ([M+H]+). Ejemplo 64 4-adamantan-l-il-l- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto en dos pasos, de modo similar al descrito en los ejemplos 62 y 61, utilizando la 4-fluorfenilhidracina (ejemplo 62), el yodometano y la 4-adamantan-l-il-1- (4-fluoro-fenil) -5-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona (ejemplo 61) , obteniéndose la 4-adamantan-l-il-1- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido amarillo. EM (ESI+) = 341.3 ([M+H]+). Ejemplo 65 -adamantan-1-i1-2-eti1-5-metil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto en dos pasos, de modo similar al descrito en el ejemplo 61, utilizando la 4-adamantan-1-il-5-metil-1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (ejemplo 59) e yodometano, obteniéndose la 4-adamantan-l-il-2-etil-5-metil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 337.5 ([M+H]+).
Ejemplo 66 3-adamantan-l-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazólo [1, 5-a] azepin-2-ona Paso A] 8-bromo-3-oxo-octanoato de metilo Se limpia con un barrido de argón un matraz de fondo redondo, equipado con una varilla agitadora magnética, y se introducen en él a -78°C el THF (35 ml) y una solución de LDA (17.2 ml de una solución 2M en THF). A esta mezcla se le añade por goteo el 3-oxo-butirato de metilo (2 g) disuelto en THF (5 ml) . Después se calienta la solución a 0°C y se le añade mediante una jeringuilla el 1, 4-dibromobutano (3.72) disuelto en THF (5 ml) . Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora, se interrumpe la reacción añadiendo 10 ml de una solución acuosa 2N de HCl y se extrae con éter, las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. Por secado con sulfato sódico, filtración y evaporación de los componentes volátiles con vacío se obtiene un aceite en bruto. Mediante una cromatografia de columna de vaporización instantánea del tipo cromatografía Combiflash de ISCO (EtOAc/heptano) se obtiene el 8-bromo-3-oxo-octanoato de metilo (1.5 g) en forma de aceite amarillo. EM (ESI+) = 251.1 ([M+H]+). Paso B] 5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1, 5-a] azepin-2-ona En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de argón, a una solución de 8-bromo-3-oxo-octanoato de metilo (0.05 g) en etanol (2 ml) se le añade hidrato de hidracina (0.01 ml) . Se sumerge la mezcla en un baño de aceite y se calienta a 110°C durante una noche. Se enfria el matraz, se evapora el etanol con vacío y se disuelve el sólido restante en EtOAc y una solución acuosa de sulfato sódico. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Después se purifica el residuo en bruto mediante trituración con una mezcla 1:1 de éter/pentano, obteniéndose la 5, 6, 7 , 8-tetrahi-dro-4H-pirazolo [1, 5-a] azepin-2-ona deseada (0.02 g) en forma de sólido blanco. EM (ESI") = 153.1 ([M-H]"). Paso C] 3-adamantan-l-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazólo [1, 5-a] azepin-2-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 48 a partir de la 5, 6, 7, 8-tetrahidro- 4H-pirazolo [1, 5-a] azepin-2-ona, obteniéndose la 3-adamantan-l-il-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-4H-pirazolo [ 1, 5-a] azepin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 287.3 ([M+H]+) . Ejemplo 67 3-adamantan-l-il-l-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1, 5-a] azepin-2-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 61 a partir de la 3-adamantan-l-il-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1,5-a] azepin-2-ona, obteniéndose la 3-adamantan-l-il-l-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1, 5-a] azepin-2-ona en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ESI+) = 301.5 ([M+H]+). Ejemplo 68 3-adamantan-l-il-l-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1,5-a] piridin-2-ona Paso A] 7-bromo-3-oxo-heptanoato de metilo Este compuesto se describe en el ejemplo 27, paso A. Paso B] 4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 66 paso B a partir del 7-bromo-3-oxo-heptanoato de metilo, obteniéndose la 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona en forma de sólido ligeramente marrón. Paso C] 3-adamantan-l-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1,5-a] azepin-2-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 66 paso C a partir de la 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona, obteniéndose la 3-adamantan-1-i1-5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [ 1, 5-a] azepin-2-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 273.5 ([M+H]+) . Paso D] 3-adamantan-l-il-l-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1,5-a] piridin-2-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 61 utilizando 3-adamantan-l-il-5,6,7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1,5-a] azepin-2-ona, obteniéndose la 3-adamantan-l-il-l-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 287.3 ([M+H]+).
Ejemplo 69 3-adamantan-l-il-l-etil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[l,5-a]piridin-2-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 61 a partir de la 3-adamantan-l-il-5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo [1,5-a] azepin-2-ona e yodometano, obteniéndose la 3-adamantan-l-il-l-etil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo [ 1, 5-a] piridin-2-ona en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 301.5 ([M+H]+). Ejemplo 70 1, 5-dimetil-4- (4-metil-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 71 paso B, a partir de la 1,5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 1,5-dimetil-4- (4-metil-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 311.3 ([M+H]+). Ejemplo 71 2, 5-dimeti1-4- (4-metil-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 2, 5-dimetil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 61 a partir de la 5-metil-l-fenil-1, 2- dihidro-pirazol-3-ona (Synthesis 4_, 283-287, 1979) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 189.4 ([M+H]+). Paso B] 2,5-dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il) -1-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz de fondo redondo se enfría a 0°C una suspensión de la 2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (0.15 g) y adamantan-1-ol (0.1 g) con un baño de agua-hielo. A la suspensión enfriada se le añade etileterato de trifluoruro de boro (0.18 ml) durante 10 minutos. Después se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 20 días. Luego se enfría la suspensión otra vez a 0°C y se interrumpe la reacción con una solución de KOH al 50%. A continuación se acidifica la mezcla a pH 6 y se diluye con EtOAc. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato sódico. Por filtración y eliminación de los componentes volátiles se obtiene un residuo en bruto que se purifica mediante una cromatografía de tipo Combiflash de ISCO (EtOAc/heptano) , obteniéndose la 2,5-dimetil-4-(4-metil-biciclo[2.2.2]oct-l-il) -1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada (0.032 g) en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 311.4 ([M+H]+). Ejemplo 72 4 , 5-diciclopropi1-2- (2,3-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando (2, 3-dicloro-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes : Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 3-dicloro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2 , 3-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 3-dicloro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil-2- (2, 3-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 323.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 73 l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 4-difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y bromuro de bencilo (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] l-bencil-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] l-bencil-4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la l-bencil-4, 5-diciclo?ropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 367.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 74 4 , 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (2-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 4-difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y l-bromometil-2-fluoro-benceno (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (2-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluorofenil) -1- (2-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (2-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 385.1 ([M+H]+). Ejemplo 75 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (4- fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, -difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y l-bromometil-4-fluoro-benceno (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (4-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluorofenil) -1- (4-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (4-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 385.3 ([M+H]+). Ejemplo 76 , 5-diciclopropil-2- (3-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (3-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-2-trifluorometilfenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (3-fluoro-2-trifluorometil- fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (3-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (3-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 341.1 ([M+H]+). Ejemplo 77 l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 5-difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y bromuro de bencilo (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] l-bencil-5-ciclopropil-2- (2, 5-difluorofenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] l-bencil-4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 367.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 78 4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 5-difluoro-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes : Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 5-difluorofenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 291.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 79 4', 5-diciclopropil-2- (2-metansulfonil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2-metansulfonilfenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-metansulfonil-fenil) - 2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2-metansulfonil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-metansulfonil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil-2- (2-metansulfonil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 333.3 ( [M+H]+) . Ejemplo 80 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2-trifluormetoxi-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4 , 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco.
EM (ESI+) = 339.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 81 4, 5-diciclopropil-l- (2, -difluoro-bencil) -2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2 , 5-difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y l-bromometil-2, -difluoro-benceno (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l- (2, 4-difluoro-bencil) -2-(2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l- (2, 4-difluorobencil) -2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la 4, 5-diciclopropil-l- (2, 4-difluoro-bencil) -2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 403.4 ([M+H]+). Ejemplo 82 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (3.3, 3-trifluoro-propil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 4-difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y 3-bromo-l .1, 1-trifluoro-propano (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1-(3.3, 3-trifluoro-propil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluorofenil) -1- (3.3, 3-trifluoro-propil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (3.3, 3-trifluoro-propil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 373.1 ([M+H]+). Ejemplo 83 4, 5-diciclopropil-2- (2, -difluoro-fenil) -1-piridin-2-ilmetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, -difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y 2-bromometil-piridina (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, -difluoro-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1-piridin-2-ilmetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluorofenil) -l-piridin-2-ilmetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- piridin-2-ilmetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ESI+) = 368.1 ([M+H]+). Ejemplo 84 4, 5-diciclopropil-l-metil-2-o-tolil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la o-tolil-hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2-o-tolil-2, -dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-l-metil-2-o-tolil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-2-o-tolil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la , 5-diciclopropil-l-metil-2-o-tolil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 269.5 ([M+H]+). Ejemplo 85 2-benzotiazol-2-il-4, 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la benzotiazol-2-il-hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: .
Paso A] 2-benzotiazol-2-il-5-ciclopropil-2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 2-benzotiazol-2-il-5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 2-benzotiazol-2-il-4-bromo-5-ciclopropil-l-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 2-benzotiazol-2-il-4 , 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 312.4 ( [M+H]+) . Ejemplo 86 4, 5-diciclopropil-2- (2, 3-dímetil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 3-dimetil-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes : Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 3-dimetil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 3-dimetil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 3-dimetil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 3-dimetil-fenil) -1-metil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 283.4 ( [M+H]+) . Ejemplo 87 4, 5-diciclopropil-2- (2-etil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2-etil-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes : Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-etil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2-etil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-etil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2-etil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 283.5 ([M+H]+). Ejemplo 88 4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 5-dicloro-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes : Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la , 5-diciclopropil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 323.4 ( [M+H]+) . Ejemplo 89 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco. EM (ESI+) = 355.3 ([M+H]+). Ejemplo 90 4-ciclopropil-l-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (excepto el paso B) utilizando la (2-trifluorometil-fenil) -hidracina y , , 4-trifluoro-3-oxo-butirato de etilo (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-trifluorometil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] l-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona En un matraz se añaden 19.5 ml (50.7 mmoles) de sulfato de dimetilo a 1.5 g (5.1 mmoles) de la l-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona y se agita, después se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo a 120°C durante 15 minutos. Después se purifica la mezcla de reacción utilizando (2 x 40 ml) de agua y (2 x 50 ml) de acetato de etilo, se separa la fase orgánica de la fase acuosa, se seca (Na2S04) y se concentra. Se reúnen los componentes orgánicos, se separan y se purifican por cromatografía de columna (AcOEt/heptano = 95/5), obteniéndose la l-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona (918 mg, rendimiento = 58%) en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 311.0 ( [M+H]+) . Paso C] 4-bromo-l-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4-ciclopropil-l-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de goma amarilla. EM (ESI+) = 351.1 ([M+H]+). Ejemplo 91 4-ciclopropil-5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] cloruro de 2, 2-difluoro-ciclopropanocarbonilo A una solución del ácido 2, 2-difluoro-ciclopropanoico (1.0 g, 8.2 mmoles), producto comercial, en DCM (27.3 ml) se le añade 1 gota de DMF, se agita la mezcla en atmósfera de gas inerte argón y se enfría a 0°C en un baño de hielo. Después se inyecta cloruro de oxalilo (1 eq. ) , se retira el baño, se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se agita la solución durante 18 horas. Después se concentra la solución con vacío y se emplea el residuo formado en la reacción siguiente sin más purificación. Paso B] 3- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -3-oxo- propionato de etilo En un matraz de fondo redondo y en atmósfera de gas inerte argón se introduce el malonato de monoetilo (2.164 g, 16.4 mmoles) y 60 ml de THF y se enfria el matraz a -78°C. A esta mezcla se le añade una solución de n-butil-litio (20.48 ml de una solución 1.6 M en hexano, 32.8 mmoles) y la temperatura sube gradualmente hasta alcanzar 0°C en 15 minutos. Después se enfría de nuevo la solución de malonato litiado a -78°C, se disuelve el cloruro de 2, 2-difluoro-ciclopropanocarbonilo en bruto en THF (10 ml) , se añade por goteo durante 20 minutos y se calienta la mezcla de reacción a 0°C, determinándose el momento en el que ha finalizado la reacción mediante análisis por cromatografía de capa fina (CCF) (revelado con permanganato potásico) . Se purifica la mezcla de reacción con (2 x 20 ml) de una solución saturada de carbonato ácido de sodio y (1 x 20 ml) de una solución saturada de salmuera. Después se extrae con (2 * 20 ml) de acetato de etilo, después se concentra con vacío la porción orgánica de la mezcla de reacción, a continuación se adsorbe sobre gel de sílice y se cromatografía (AcOEt/heptano = 10/90). Se reúnen las fracciones deseadas y se concentran, obteniéndose el 3- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -3-oxo-propionato de etilo (678 mg, rendimiento = 43%) en forma de líquido incoloro. EM (ESI+) = 193.34 ([M+H]+). Paso C] 5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -2- (2- trifluorometil-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando el 3- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -3-oxo-propionato de etilo y la (2-trifluorometil-fenil) -hidracina (paso A). EM (ESI+) = 305.1 ([M+H]+) . Paso D] 5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 89 (paso B) a partir de la 5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona y utilizando un tiempo de reacción de 5 minutos. EM (ESI+) = 319.1 ([M+H]+). Paso E] 4-bromo-5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (paso C) utilizando la 5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1,2-dihidro-pir zol-3-ona. Paso F] 4-ciclopropil-5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (paso D) utilizando 4-bromo-5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1,2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-ciclopropil-5- (2, 2- difluoro-ciclopropil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 359.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 92 4-ciclopropil-5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -1-metil- 2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso A] 3- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -3-oxo-propionato de etilo Se agita cinc metálico (0.558 g, polvo de partículas de 10 mieras, 8.5 mmoles) en THF (2.5 ml), se le añade ácido metansulfónico (0.04 mmoles) y se mantiene en reflujo a 76°C durante 10 minutos. A esta mezcla se le añade el 3, 3-difluoro-ciclobutanocarbonitrilo (500 mg, 4.3 mmoles, obtenido de acuerdo con Elend y col., Synth. Comm. 3_5, 657, 2005) y se calienta la mezcla de reacción durante 10 minutos más. Con una bomba de jeringuilla se inyecta durante un periodo de 2 horas el bromoacetato de etilo (0.751 ml, 6.8 mmoles) disuelto en THF (0.5 ml) y, una vez finalizada la adición, se agita la mezcla durante 30 minutos más. Se añade por goteo a 0°C HCl acuoso (3 ml de una solución 3 M) y después se agita la mezcla de reacción entre 0 y 20°C durante 17 horas. Se analiza la mezcla de reacción por EM y CCF, que permiten seguir la formación del producto y el consumo de los materiales de partida y se purifica la mezcla de reacción con (2 x 20 ml) de agua y (2 20 ml) de acetato de etilo, después se seca la porción orgánica (Na2S04) y se concentra con vacío. Se aisla el producto y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (AcOEt/heptano = 7/93), obteniéndose el 3- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -3-oxo-propionato de etilo (599 mg, rendimiento = 68%) en forma de liquido incoloro. EM (ESI+) = 207.1 ([M+H]+). Paso B] 5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -2, -dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso A utilizando 3- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -3-oxo-propionato de etilo y (2-trifluorometilfenil) -hidracina. EM (ESI+) = 319.0 ([M+H]+). Paso C] 5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso B utilizando la 5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona. EM (ESI+) = 333.1 ([M+H]+). Paso D] 4-bromo-5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso C utilizando la 5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona. EM (ESI+) = 410.9 ([M+H]+). Paso E] 4-ciclopropil-5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) - l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1, paso D utilizando la 4-bromo-5-(3, 3-difluoro-ciclobutil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, obteniéndose la 4-ciclopropil-5-(3, 3-difluoro-ciclobutil) -l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona deseada en forma de goma amarilla. EM (ESI+) = 373.1 ( [M+H]+) . Ejemplo 93 4,5-diciclopropil-2-(2,4-difluoro-fenil) -1- (2,2,2-trifluoro-etil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 4-difluoro-fenil) -hidracina (paso A) y el trifluoro-metansulfonato de 2,2,2-trifluoro-etilo (paso B) a través de los compuestos intermedios siguientes: Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, -difluoro-fenil) -1-(2, 2, 2-trifluoro-etil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 4-difluorofenil) -1- (2,2, 2-trifluoro-etil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del título, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de aceite amarillo. EM (ESI+) = 359.0 ([M+H]+). Ejemplo 94 4, 5-diciclopropil-2- (2, 2-dimetil-propil) -1-meti1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Se obtiene este material de modo similar al descrito en el ejemplo 1 utilizando la (2, 2-dimetil-propil) -hidracina (paso A) a través de los compuestos intermedios siguientes : Paso A] 5-ciclopropil-2- (2, 2-dimetil-propil) -2, 4-dihidro-pirazol-3-ona Paso B] 5-ciclopropil-2- (2, 2-dimetil-propil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona Paso C] 4-bromo-5-ciclopropil-2- (2, 2-dimetil-propil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona Después del paso D se obtiene el compuesto del titulo, la 4, 5-diciclopropil-2- (2, 2-dimetil-propil) -1-metil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona, en forma de sólido blanco mate. EM (ESI+) = 249.3 ( [M+H]+) . Ejemplo A Para la producción de tabletas de la composición siguiente puede emplearse como principio activo un compuesto de la fórmula I, trabajando de acuerdo con un método de por sí conocido: Por tableta Principio activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Para la producción de cápsulas de la composición siguiente puede utilizarse como principio activo un compuesto de la fórmula I, trabajando de un modo de por sí conocido: Por cápsula Principio activo 100.0 mg Almidón de Maiz 20.0 Mg Lactosa 95.0 Mg Talco 4.5 Mg Estearato Magnésico 0.5 Mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1 . - Compuestos de la fórmula caracterizados porque R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, haloalquilo, arilo, piridinilmetilo o heterociclilo; y con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, entonces R3 sea adamantanilo o adamantilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, benzotiazolilo, biciclo (2.2.1) heptilo o biciclo (2.2.2) octilo, en los que biciclo (2.2.1) heptilo y biciclo (2.2.2) octilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; o R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2) diazepano o 2.3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo (c) (1, 2) diazepina, en los que la pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2) diazepano y 2.3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo (c) (1, 2 ) diazepina están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos alquilo; o R1 y R4, juntos, forman ~(CH2)m-; m es 3, 4, 5 ó 6; R3 es ciclopropilo, arilciclopropilo, isopropilo, ter-butilo, adamantanilo o biciclo (2.2.2 ) octilo, en los que adamantanilo y biciclo (2.2.2 ) octilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ariloxialquilo, alquilcarbonilaminoariloxialquilo, alquiloxialquilo, arilo, aralquilo, haloalquilo o halocicloalquilo; o R3 y R4, juntos, forman -(CH2)n-; n es 3, 4, 5 ó 6; y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que, en el caso de que R3 y R4, juntos, formen -(CH2)n-, entonces R1 sea alquilo y R2 no sea hidrógeno o alquilo; y con la condición de que, en el caso de que R4 sea hidrógeno o alquilo, entonces R3 no sea isopropilo; y con la condición de que se excluyan la 3- ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; l,2-dihidro-5-metil- -triciclo (3.3.1.13.7) dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2, 3.4, 6, 7, 8, 9-octahidro-10H, 12H-indazolo (1, 2-a) indazol-10.12-diona; 1,2,4,5,6, 7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-metil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-bencil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2- (4-metil) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 1,4,5, 6-tetrahidro-l-etil-2-fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; y 1, 4 , 5, 6, 7 , 8-hexahidro-l-metil-2-fe-nil-3 (2H) -cicloheptapirazolona.
2. - Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque: R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, haloalquilo, arilo o heterociclilo; y con la condición de que, en el caso de que R1 sea hidrógeno, entonces R3 sea adamantanilo o adamantilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; R2 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, biciclo (2.2.1) heptilo o biciclo (2.2.2 ) octilo, caracterizados porque biciclo (2.2.1) heptilo y biciclo (2.2.2) octilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, hidroxi, halógeno y haloalquilo; o R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2) diazepano o 2.3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo (c) (1, 2) diazepina, caracterizados porque pirazolidina, hexahidro-piridazina, (1, 2) diazepano y 2.3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo(c) ( 1, 2 ) diazepina están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos alquilo; o R1 y R4, juntos, forman -(CH2)m-; m es 3, 4, 5 Ó 6 ; R4 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ariloxialquilo, alquiIcarboni1aminoariloxiaIquilo, alquiloxialquilo, arilo, aralquilo o haloalquilo; o R3 y R4, juntos, forman -(CH2)n-; y n es 3, 4, 5 ó 6. 3.- Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R3 es ciclopropilo, isopropilo, ter-butilo, adamantanilo o 4-metil-biciclo(2.2.2) octilo. 4.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados porque R3 es ciclopropilo o adamantanilo. 5.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizados porque R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metil-ciclopropilo, ter-butilo, 2, 2-dimetil-ciclopropilo, fluoro-fenoximetilo, fluoro-feniletilo, cloro-fenoximetilo, dicloro-fenoximetilo, isopropoximetilo, metilo, hidrógeno o trifluorometilo. 6.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados porque R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, 1-metil-ciclopropilo, ter-butilo, 2, 2-dimetil-ciclopropilo o 4-fluoro-fenoximetilo. 7. - Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizados porque R3 es adamarítanilo y R4 es hidrógeno, metilo o ciclopropilo. 8.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizados porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, bencilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridinilo o fluorofenilo. 9.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizados porque R1 es metilo o fenilo. 10.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 , caracterizados porque R1 y R2 junto con los átomos de nitrógeno a los que están unidos forman pirazolidina, hexahidro-piridazina o (1, 2) diazepano. 11.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4 , caracterizados porque R1 y R4, juntos, forman -(CH )m-, en el que m es 4 ó 5. 12.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 8, 9 y 10, caracterizados porque R3 y R4, juntos, forman -(CH2)n-, en el que n es 4 ó 5. 13.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, 11 y 12, caracterizados porque R2 es hidrógeno, metilo, etilo, 1, 7 , 7-trimetil-biciclo (2.2.1) hept-2-ilo, naftilo, fenilo o fenilo sustituido, caracterizados porque el fenilo sustituido es un fenilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, trifluorometilo y hidroxi. 14.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 y de 11 a 13, caracterizados porque R2 es metilo, fluoro-fenilo, cloro-fenilo o trifluorometil-fenilo. 15.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizados porque se seleccionan de: 4, 5-diciclopropi1-1-metil-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropi1-2- (2, -difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (3-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -4 , 5-diciclopropi1-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (3-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (3-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (4-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropi1-2- (2-metoxi-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona, 4, 5-diciclopropi1-1-metil-2-naftalen-1-il-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; , 5-diciclopropil-l-etil-2- (4-fluoro-fenil) -1,2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-etil-2- (3-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-l-etil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (3-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropil-1-etil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-etil-2- (2-trifluorometil- fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2-trifluorometilfenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-ciclopropilmetil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-bencil-4 , 5-diciclopropil-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2, 3-diciclopropil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazolo[l,2-a] [1,2] diazepin-1-ona; 5-ciclobutil-4-ciclopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclobuti1-4-ciclopropi1-1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-metil-5- (1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona ; 5-ter-buti1-4-ciclopropil-1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 3-ciclopropil-l-fenil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-pirazólo [1, 5-a] piridin-2-ona; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; N-{4- [4-ciclopropil-l- (4-fluoro-fenil) -2-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil } -acetamida ; N-{4- [ -ciclopropi1-1- (2-fluoro-fenil) -2-metil-5-oxo-2, 5-dihidro-lH-pirazol-3-ilmetoxi] -fenil } -acetamida; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (2-fluorofenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-2- (4-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluorofenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -5- [2- (4-fluoro-fenil) -etil] -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-etil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (4-fluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (4-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (2, -dicloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (4-fluoro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5- (2-cloro-fenoximetil) -4-isopropil-l-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-isopropoximetil-4-isopropil-1-meti1-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-etil-2-fenil-l,2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-indazol-3-ona; l-metil-2-fenil-l, 4,5,6,7, 8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona; l-metil-2-(l,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il) -1,2,4,5,6, 7-hexahidro-indazol-3-ona; 2- (2, 4-dicloro-fenil) -1-metil-l, 2, 4, 5, 6,7-hexahidro-indazol-3-ona; l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, , 5, 6,7,8-hexahidro-2H-cicloheptapirazol-3-ona; 4-ter-butil-1, 5-dimeti1-2-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ter-butil-2, 5-dimetil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; -adamantan-1-i1-5-meti1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona ; 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[l,2-a] pirazol-1-ona; 2-adamantan-l-il-3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirazolo [1, 2-a] piridazin-1-ona; 2-adamantan-l-il-3-meti1-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirazólo [1, 2-a] [1,2] diazepin-1-ona ; 2-adamantan-1-i1-3-ciclopropi1-6, 7-dihidro-5H-pirazólo [1, 2-a] pirazol-1-ona; 4-adamantan-l-il-l, 2, 5-trimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-l-bencil-2, 5-dimetil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; -adamantan-1-il-1-isopropil-5-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-5-metil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-l, 5-dimetil-2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-5-metil-1-feni1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2-metil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-5-metil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2, 5-dimetil-l-piridin-2-il-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-l- (4-fluoro-fenil) -2, 5-dimetil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-adamantan-l-il-2-etil-5-metil-l-fenil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 3-adamantan-l-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4H-pirazólo [1, 5-a] azepin-2-ona; 3-adamantan-1-il-1-meti1-5, 6,7, 8-tetrahidro-4H-pirazolo[ 1,5-a] azepin-2-ona; 3-adamantan-1-il-1-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona;
3-adamantan-l-il-l-etil-4, 5,6, 7-tetrahidro-pirazolo [1, 5-a] piridin-2-ona; 1, 5-dimetil- -( 4-metil-biciclo[ 2.2.2] oct-l-il) -2-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; y 2, 5-dimetil-4- (4-metil-biciclo [2.2.2] oct-l-il) -1-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona. 16.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizados porque se seleccionan de: 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2- (2-cloro-fenil) -4, 5-diciclopropi1-1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ciclobutil-4-ciclopropil-1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-metil-5- (1-metil-ciclopropil) -2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 5-ter-butil-4-ciclopropil-l-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (2, 2-dimetil-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (4-fluoro-fenoximetil) -2- (2-fluoro-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-adamantan-l-il-3-metil-6, 7-dihidro-5H-pirazolo[l,2-a] pirazol-1-ona; 4-adamantan-1-i1-2, 5-dimetil-l-fenil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; y 3-adamantan-l-il-l-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[ 1,5-a] piridin-2-ona . 17.- Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizados porque se seleccionan de: 4, 5-diciclopropil-2- (2, 3-dicloro-fenil) -1-metil- 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (2-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (4-fluoro-bencil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (3-fluoro-2-trifluorometilfenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; l-bencil-4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) - 1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-difluoro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-2- (2-metansulfonil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-1-metil-2- (2-trifluormetoxi-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-l- (2, -difluoro-bencil) -2- (2, 5-difluoro-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4,5-diciclopropil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -1- (3.3,3-trifluoro-propil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-2- (2,4-difluoro-fenil)-l-piridin-2-ilmeti1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropi1-1-metil-2-o-tolil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 2-benzotiazol-2-il-4 , 5-diciclopropil-l-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4 , 5-diciclopropil-2- (2, 3-dimetil-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2-etil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -1-metil-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2-fluoro-3-metil-6-trifluorometil-fenil) -1-metil-l, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-l-metil-5-trifluorometil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (2, 2-difluoro-ciclopropil) -1-metil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4-ciclopropil-5- (3, 3-difluoro-ciclobutil) -1-metil- 2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; 4, 5-diciclopropil-2- (2, -difluoro-fenil) -1- (2,2,2-trifluoro-etil) -1, 2-dihidro-pirazol-3-ona; y 4 , 5-diciclopropi1-2- (2, 2-dimetil-propil) -1-meti1-1, 2-dihidro-pirazol-3-ona. 18.- Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizado porque comprende una de las reacciones siguientes: a) reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de un compuesto de la fórmula R\ .OR' B OR" con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I; b) reacción de un compuesto de la fórmula en presencia de R -OH con el fin de obtener un compuesto de la fórmula I; en donde R1 a R4 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R' y R' ' son hidrógeno o bien R' y R'', juntos, forman -(CH2)2- o -(CH2)3-. 19.- Compues tos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 caracterizados porque son para uso como sustancias terapéuticamente activas . 20. - Un compuesto caracterizado porque se selecciona de: 3 -ciclopropil-4-isopropil-2-metil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona; 1, 2 -dihidro- 5 -metí 1-4-triciclo(3.3.1.13.7)dec-l-il-3H-pirazol-3-ona; 1.2,3.4,6,7,8, 9-octahidro-lOH, 12H- indazolo (1,2-a) indazol-10.12 -diona ; 1,2,4,5,6,7-hexahidro-l-metil-2-fenil-3H-indazol-3-ona; 1, 4, 5, 6 -tetrahidro- 1 -metil -2-fenil-3(2H)-ciclopentapirazolona; 1,4,5,6-tetrahidro-l-bencil-2-fenil-3 (2H) - ciclopentapirazolona ; 1,4,5, 6 - tetrahidro- 1 -etil -2 - ( 4-metil ) -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona ; 1,4,5,6-tetrahidro-1 -etil-2 -fenil-3 (2H) -ciclopentapirazolona; 0 1,4,5,6,7, 8-hexahidro- 1-metil -2 -fenil -3 (2H) -cicloheptapirazolona para el uso como sustancias terapéuticamente activas . 21.- Compues tos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 ó 20 caracterizados porque son para la fabricación de medicamentos destinados a la profilaxis y terapia de enfermedades causadas por trastornos asociados con la enzima deshidrogenasa llbeta-hidroxiesteroide 1. 22. -Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 ó 20 y un portador terapéuticamente inerte. 23.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 ó 20 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de diabetes, obesidad, trastornos de ingestión de comida, dislipidemia e hipertensión . 24.- El uso de conformidad con la reivindicación 23 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y profilaxis de la diabetes de tipo II . 25. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizado porque se obtiene de acuerdo con el procedimiento de la reivindicación 18.
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