MX2008002321A

MX2008002321A - Combinacion de compuestos que pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva cronica y asma.

Info

Publication number: MX2008002321A
Application number: MX2008002321A
Authority: MX
Inventors: Tomas Eriksson; Johan Hansson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2008-03-14
Also published as: ATE457731T1; NO20081480L; AU2006282121A1; IL199022A0; HK1116095A1; RU2008108175A; KR20080038361A; AU2009202925B2; US20090215732A1; EP1922074B1; AR055614A1; RU2414222C2; EP1922074A1; DE602006012332D1; AU2006282121B2; AU2009202925A1; UY29760A1; CA2620847A1; BRPI0615110A2; ECSP088287A

Abstract

La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un glucocorticosteroide y un compuesto de la formula: en donde m, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la especificacion, y a su uso en terapia.

Description

COMBINACIÓN DE COMPUESTOS QUE PUEDEN SER UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS, ESPECIALMENTE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y ASMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a combinaciones de substancias farmacéuticamente activas para su uso en el tratamiento contra trastornos respiratorios, especialmente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) y el asma. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La función esencial de los pulmones requiere una estructura frágil con una enorme exposición al medio ambiente, incluyendo contaminantes, microbios, alérgenos, y carcinógenos. Los factores del animal hospedero que resultan de las interacciones de las elecciones del estilo de vida y la composición genética, tienen influencia en la respuesta a esta exposición. El daño o infección de los pulmones puede ocasionar una amplia gama de enfermedades del sistema respiratorio (o enfermedades respiratorias) . Un número de estas enfermedades son de gran importancia para la salud pública. Las enfermedades respiratorias incluyen la Lesión Pulmonar Aguda, Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDS, por sus siglas en inglés) , la enfermedad pulmonar laboral, el cáncer de pulmón, tuberculosis, fibrosis, neumoconiosis, neumonía, enfisema, Enfermedad Pulmonar Ref .190084 Obstructiva Crónica (COPD, por sus siglas en inglés) y asma. Entre las más comunes de las enfermedades respiratorias está el asma. El asma está definida generalmente como un trastorno inflamatorio de las vías respiratorias con síntomas clínicos que surgen de la obstrucción del flujo de aire intermitente. La misma está caracterizada clínicamente por los paroxismos de respiración sibilante, disnea y tos. La misma es un trastorno incapacitante crónico que parece que se va a incrementar en la frecuencia y la severidad. Se estima que 15 % de los niños y 5 % de los adultos en la población de los países desarrollados padece de asma. Por lo tanto la terapia debe ser destinada a controlar los síntomas de modo que sea posible una vida normal y al mismo tiempo proporcionar las bases para el tratamiento de la inflamación subyacente. La COPD es un término que se refiere a un gran grupo de enfermedades pulmonares que pueden interferir con la respiración normal. Las reglas clínicas comunes definen la COPD como un estado de enfermedad caracterizado por la limitación del flujo de aire que no es totalmente reversible. La limitación del flujo de aire usualmente es tanto progresiva como asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a las partículas y gases nocivos. La fuente de contribución más importante de tales partículas y gases, al menos en el mundo occidental, es el humo del tabaco. Los pacientes con COPD tienen una variedad de síntomas, incluyendo tos, respiración entrecortada, y producción excesiva de esputo; tales síntomas surgen de la disfunción de un número de compartimientos celulares, incluyendo los neutrófilos, macrófagos, y células epiteliales. Las dos afecciones más importantes cubiertas por COPD son la bronquitis crónica y el enfisema. La bronquitis crónica es una inflamación a largo plazo de los bronquios que provoca una producción incrementada de moco y otros cambios. Los síntomas de los pacientes son la tos y la expectoración del esputo. La bronquitis crónica puede conducir a infecciones respiratorias más frecuentes y severas, el estrechamiento y taponamiento de los bronquios, dificultad e incapacidad para respirar. El enfisema es una enfermedad pulmonar crónica que afecta los alvéolos y/o los extremos de los bronquios más pequeños. El pulmón pierde su elasticidad y por lo tanto estas áreas de los pulmones llegan a ser agrandadas. Estas áreas agrandadas atrapan el aire viciado y no lo intercambian de manera efectiva con el aire fresco. Esto conduce a respiración difícil y puede conducir a que una cantidad insuficiente de oxígeno sea suministrada a la sangre. Los síntomas predominantes en los pacientes con enfisema es la respiración entrecortada. Los agentes terapéuticos utilizados en el tratamiento contra las enfermedades respiratorias incluyen glucocorticosteroides . Los glucocorticosteroides (también conocidos como corticosteroides o glucocorticoides) son agentes antiinflamatorios potentes. Aunque su mecanismo exacto de acción no está claro, el resultado final del tratamiento con glucocorticosteroides es una reducción en el número, la actividad y el movimiento de las células inflamatorias en la submucosa bronquial, conduciendo a una capacidad de respuesta reducida de las vías respiratorias. Los glucocorticosteroides también pueden provocar el desprendimiento reducido del revestimiento epitelial bronquial, permeabilidad vascular y secreción de moco. Aunque el tratamiento con glucocorticosteroides puede producir beneficios importantes, la eficacia de estos agentes frecuentemente está lejos de ser satisfactoria, particularmente en la COPD. Además, aunque el uso de los esteroides puede conducir a efectos terapéuticos, es deseable ser capaz de utilizar esteroides en dosis bajas para minimizar la presentación y severidad de los efectos secundarios indeseables que pueden estar asociados con la administración regular. Los estudios recientes también han agravado el problema de la adquisición de la resistencia a los esteroides entre los pacientes que sufren de enfermedades respiratorias. Por ejemplo, los fumadores de cigarros con asma se ha encontrado que van a ser insensibles a la terapia de corto plazo con corticosteroides inhalados, pero la disparidad de la respuesta entre los fumadores y los no fumadores parece que va a ser reducida con los corticosteroides inhalados a dosis elevadas (Tomlinson et al. , Thorax 2005; 60:282-287). Por consiguiente, existe una necesidad médica apremiante de nuevas terapias contra las enfermedades respiratorias tales como COPD y asma, en particular de terapias con un potencial de modificación de la enfermedad. WO01/98273 y WO03/051839 describen compuestos que tienen actividad como substancias farmacéuticas, en particular como moduladores del receptor de quimiocina (especialmente el receptor MlP-la de la quimiocina) , las sales de los mismos y las formulaciones farmacéuticas, y su uso potencial en el tratamiento de varias enfermedades. El receptor de la quimiocina MlP-la CCRl (receptor de quimiocina 1), está altamente expresado en los tejidos afectados en diferentes enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas, hiperproliferativas, y de mediación inmunológica, por ejemplo el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Además, las células inflamatorias (por ejemplo los neutrófilos y los monocitos/macrófagos) contribuyen a la patogénesis de las enfermedades respiratorias tales como COPD por la secreción de las enzimas proteolíticas, oxidantes y mediadores farmacológicos. Estas células son dependientes de la función de CCRl para el reclutamiento y la activación en los tejidos pulmonares. Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que un efecto terapéutico inesperadamente benéfico puede ser observado en el tratamiento contra las enfermedades respiratorias si un antagonista del receptor de CCRl es utilizado en combinación con un glucocorticosteroide. Por ejemplo, la combinación de acuerdo con la invención se considera que va a ser particularmente efectiva en la reducción del flujo de las células inflamatorias hacia el pulmón. El efecto benéfico puede ser observado cuando las dos substancias activas son administradas simultáneamente (ya sea en una preparación farmacéutica única o por medio de preparaciones separadas) , o de manera consecutiva o separada por medio de preparaciones farmacéuticas separadas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, (a) un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula general: en donde: m es 0 , 1 ó 2 ; cada R1 representa independientemente halógeno o ciano; R2 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R3 representa el grupo alquilo de C?-C4; y R representa hidrógeno o halógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (b) un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide . El producto farmacéutico de la presente invención puede ser, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende el primer y segundo ingredientes activos en la mezcla. Alternativamente, el producto farmacéutico puede ser, por ejemplo, un kit que comprende una preparación del primer ingrediente activo y una preparación del segundo ingrediente activo, y, opcionalmente, instrucciones para la administración simultánea, consecutiva o separada de las preparaciones a un paciente que tenga la necesidad del mismo. En el contexto de la presente especificación, un grupo substituyente de alquilo o una porción de alquilo en un grupo substituyente puede ser lineal o ramificada. El número entero m es preferentemente 1 ó 2. Cada R1 representa independientemente halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo o yodo) o ciano.

En una modalidad de la invención, m es 1 y R1 representa un átomo de halógeno, particularmente un átomo de cloro. En una modalidad adicional, m es 1 y R1 representa un átomo de halógeno (por ejemplo cloro) en la posición 4 del anillo de benceno con relación al átomo de carbono al cual está fijado el grupo de enlace de CH2. R2 representa un átomo de hidrógeno o metilo. En una modalidad de la presente invención, R2 representa metilo. R3 representa el grupo alquilo de C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo) . Típicamente, R3 es un metilo o etilo, particularmente metilo. R4 representa hidrógeno o halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) . En una modalidad de la presente invención, R4 representa hidrógeno o cloro. El compuesto de la fórmula (I) es capaz de existir en las formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y las mezclas de los mismos que incluyen los racematos. El uso de los tautómeros y las mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los isómeros ópticos preferidos son los (S) -enantiómeros (es decir los compuestos con la configuración S en el estereocentro con R2 y OH fijados) . Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención también pueden ser sintetizados utilizando los procedimientos descritos en WO01/98273 y WO03/051839. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser utilizados en la forma de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, preferentemente una sal de adición acida tal como el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, acetato, ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato, succinato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, xinafoato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Una sal farmacéuticamente aceptable también incluye formas de la sal interna ( zwitteriónicas) . Cualquier referencia a los compuestos de la fórmula (I) o las sales de los mismos también abarcan los solvatos de tales compuestos y los solvatos de tales sales (por ejemplo los hidratos). Se apreciará que los compuestos de la fórmula (I) y las sales de los mismos pueden existir como zwitteriones . Por consiguiente, aunque los compuestos están redactados y referidos como en la forma del hidróxilo, los mismos también pueden existir en la forma de una sal interna (zwitteriónica). La representación de la fórmula (I) y los ejemplos de la presente invención cubren las formas tanto del hidróxilo como zwitteriónica y las mezclas de los mismos en todas las proporciones.

En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) es seleccionado de: N-{2-[ ( (2S)-3-{ [ l-( -clorobencil ) piperidin-4-il ] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] - -hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2 [ ( (2S) -3-{ [ 1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2-[ ( (2S)-3-{ [1- ( -clorobencil ) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] - -hidroxifenil } propanamida, o N-{5-cloro-2-[ ( (2S)-3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }propanamida, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) es una sal de la N-{ 2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida, por ejemplo una sal de clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, acetato, ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato, succinato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, xinafoato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Las sales con propiedades particularmente buenas (por ejemplo una cristalinidad favorable y otras propiedades físicas adecuadas por ejemplo que se ha formulado en una formulación de polvo seco para una administración pulmonar) son las sales de benzoato, fumarato, o hemifumarato de la N- { 2- [ ( (2S) -3- { [ 1-(4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida, incluyendo cualesquiera formas de las sales referidas en los ejemplos. En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo tienen propiedades cristalinas y por ejemplo es al menos 50 % cristalino, al menos 60 % cristalino, al menos 70 % cristalino o al menos 80 % cristalino. La cristalinidad puede ser estimada por las técnicas de difractometría de rayos X convencionales. En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) o la sal del mismo es desde 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, ó 90 % hasta 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % ó 100 % cristalino. Se debe señalar que en donde los picos de difracción del polvo de rayos X están expresados aquí (en grados 2?) , el margen de error es consistente con la Farmacopea de los Estados Unidos de América en el capitulo general sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention. X-Ray Diffraction, General Test <941>. Uni ted Sta tes Pharmacopeia , 25/a. ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089). En una modalidad de la invención el compuesto de la fórmula (I) es una sal de hemifumarato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4 -clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}-acetamida, que exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo de rayos X característicos expresados en grados 2?) : (1) 6.2, 10.7 y 12.5, o (2) 6.2, 10.7 y 18.8, o (3) 6.2, 10.7 y 18.0, o (4) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0 y 18.8, o (5) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0, 18.8, 19.7 y 19.8. En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es una sal de furoato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1-(4 -clorobencil) piperidin-4-il] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida que exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo de rayos X característicos (expresados en grados 2?) : (1) 6.3, 11.0 y 12.7, o (2) 6.3, 10.7 y 12.7, o (3) 6.3, 11.0, 12.7 y 15.9, o (4) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2 y 15.9, o (5) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7 y 25.5, o (6) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7, 19.9, 21.6 y 25.5. En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es una sal de furoato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- ( -clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida que exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo de rayos X característicos (expresados en grados 2T) : (1) 6.7, 11.0 y 13.4, o (2) 6.7, 10.4, 11.0 y 13.4, o (3) 6.7, 10.4, 12.4, 13.4 y 13.7, o (4) 6.7, 10.4, 13.4, y 20.9, o (5) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0 y 17.6, o (6) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0, 16.1, 17.6, 18.0, 18.6, 18.9, 20.1, 20.9 y 23.4. En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es una sal de benzoato de la N-{ 2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4 -clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida, que exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo de rayos X característicos (expresados en grados 2?) : (1) 6.1, 10.7 y 19.3, o (2) 6.1, 12.2 y 14.1, o (3) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 18.1 y 19.3, o (4) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.7, 18.1 y 19.3, o (5) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.1 y 19.3, o (6) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.1, 15.7, 18.1 y 19.3, o (7) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.1, 15.7, 18.1, 19.3, 21.2 y 24.6.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es una sal de benzoato de la N- { 2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida, que exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo de rayos X característicos (expresados en grados 2?) : (1) 6.5, 9.3 y 10.5, o (2) 6.5, 9.3, 17.6 y 17.8, o (3) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0 y 12.4, o (4) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6 y 17.8, o (5) 6.5, 13.0 y 20.2, o (6) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8 y 19.2, o (7) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8, 19.2, 20.2, 22.8 y 26.0, o (8) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8, 19.2, 20.2, 22.8, 24.2, 26.0 y 30.7. En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula (I) es la sal de furoato o benzoato de la N-{5-cloro-2-[ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida . El segundo ingrediente activo en la combinación de la presente invención es un glucocorticosteroide . El glucocorticosteroide de la presente invención puede ser cualquier glucocorticosteroide sintético o que está presente de manera natural. Los ejemplos de los glucocorticosteroides que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención incluyen budesonida, fluticasona (por ejemplo como el éster de propionato), mometasona (por ejemplo como el éster de furoato) , beclometasona (por ejemplo como los esteres de 17-propionato o de 17 , 21-dipropionato) , ciclesonida, loteprednol (por ejemplo como etabonato) , etiprednol (por ejemplo como dicloroacetato) , triamcinolona (por ejemplo como acetonuro) , flunisolida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por ejemplo como éster de propionato) , prednisolona, prednisona, tipredano, esteres de esteroides de acuerdo con WO 2002/12265, WO 2002/12266 y WO 2002/88167 por ejemplo el éster S-fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-17a- [ (2-furanilcarbonil) oxi] -llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6a, 9a-difluoro-llß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico y el éster S-fluorometílico del ácido 6a, 9a-difluoro-_i-;lß-hidroxi-16a-metil-17a- [ (4-metil-l, 3-tiazol-5-carbonil) oxi] -3-oxo-androsta-l, 4-dien-17ß-carbotioico, los esteres de esteroides tales como aquellos descritos en DE 4129535, los esteroides por ejemplo de GSK870086, GSK685698, GSK799943 y aquellos de acuerdo con WO 2002/00679, WO 2005/041980, y semejantes. En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique de otra manera, cualquier referencia a los glucocorticosteroides incluye todas las sales activas, solvatos o derivados que pueden ser formados a partir del glucocorticosteroide. Los ejemplos de las posibles sales o derivados de los glucocorticosteroides incluyen; sales de sodio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, fosfatos diácidos, palmitatos, pivalatos, fumaratos y esteres farmacéuticamente aceptables (por ejemplo esteres de alquilo de C?-C6) . Los glucocorticosteroides y las sales o derivados activos de los mismos también pueden estar en la forma de sus solvatos, por ejemplo los hidratos . En una modalidad de la presente invención, el glucocorticosteroide es la budesonida. El nombre químico para la budesonida es la 16, 17- [butilidenbis (oxi) ] -11, 21-dihidroxi-pregna-1, 4-dien-3, 20-diona . La budesonida y su preparación se describen, por ejemplo, en Arzeimi ttel -Forschung (1979) , 29 (11) , 1 687-1 690, DE 2,323,215 y US 3,929,768. Las formulaciones disponibles actualmente de budesonida son comercializadas bajo el nombre registrado "Entocort". El uso de los compuestos de la fórmula (I) se considera que demuestra efectos particularmente sorprendentes cuando se utilizan en combinación con glucocorticosteroides, y en particular en combinación con budesonida. Por ejemplo, los experimentos en animales in vivo indican que una combinación de un glucocorticosteroide y un compuesto de la fórmula (I), a niveles de la dosis en donde cualquier componente solo no afecta significativamente la inflamación pulmonar, en combinación proporciona una reducción significativa del flujo celular inflamatorio. La reducción en el flujo celular para la combinación fue mayor que aquel esperado del efecto aditivo de los dos ingredientes. Este efecto sinergístico observado cuando se combinan los ingredientes podría ser utilizado, por ejemplo, para reducir la dosis terapéutica del esteroide, o a la misma dosis, lograr una eficacia mejorada sobre la inflamación en comparación con el uso del esteroide solo. El efecto sinergístico puede ser particularmente ventajoso en donde las dosis inferiores de esteroides sean deseables, por ejemplo individuos que tienen la resistencia adquirida a tales esteroides . El producto farmacéutico de la presente invención puede comprender opcionalmente, como un tercer ingrediente activo, un broncodilatador. Un broncodilatador es un fármaco que relaja y dilata los pasajes bronquiales y mejora el paso del aire hacia los pulmones. Los ejemplos de un broncodilatador que puede ser utilizado en la presente invención incluyen un agonista ß2 o un compuesto anticolinérgico. Los agonistas de ß2 (también conocidos como agonistas del adrenorreceptor beta2 (ß2) ) pueden ser utilizados para aliviar los síntomas de las enfermedades respiratorias por la relajación de los músculos lisos de los bronquios, reduciendo la obstrucción de las vías respiratorias, reduciendo la hiperinflación de los pulmones y reduciendo la respiración entrecortada. Los agonistas ß de la presente invención pueden ser cualquier substancia o compuesto capaz de estimular el receptor ß2 y de actuar como un broncodilatador. Los ejemplos de los agonistas ß2 que pueden ser utilizados en la presente invención incluyen bambuterol, bitolterol, carbuterol, indacaterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, TA 2005 (identificado químicamente como 2 (ÍH) -quinolina, 8-hidroxi-5- [l-hidroxi-2- [ [2- (4-metoxi-fenil) -1-metiletil] -amino] etil] -monoclorhidrato, [R-(R*,R*)] también identificado por el número de registro 137888-11-0 del Chemical Abstract Service y descrito en la patente U.S. No. 4.579.854 (= CHF-4226) ; GSK159797, derivados de formanilida por ejemplo 3-(4-{[6- ( { (2R) -2- [3- (formilamino) -4-hidroxifenil] -2-hidroxietil }amino) hexil] oxi }butil) -bencenosulfonamida como se describe en WO 2002/76933, derivados de bencenosulfonamida por ejemplo 3- (4-{ [6- ( { (2R) -2-hidroxi-2- [4-hidroxi-3-(hidroxi-metil) fenil] etil } amino) -hexil] oxi } butil) bencenosulfonamida como se describe en WO 2002/88167, agonistas del receptor de aril anilina tales como los que se describe en WO 2003/042164 y WO 2005/025555, y los derivados de indol tales como los descritos en WO 2004/032921. En un aspecto, el agonista de ß2 de la invención es un agonista ß2 de actuación prolongada, es decir, un agonista ß2 con actividad que persiste durante más de 12 horas. Los ejemplos de los agonistas ß2 de actuación prolongada incluyen formoterol, bambuterol y salmeterol. En el contexto de la presente especificación, a menos que se establezca de otra manera, cualquier referencia a un broncodilatador (incluyendo los agonistas ß2, los agonistas ß2 de actuación prolongada y los compuestos anticolinérgicos) incluye las sales, solvatos o derivados activos que pueden ser formados a partir del broncodilatador y cualesquiera enantiómeros y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. Los ejemplos de las posibles sales o derivados son las sales de adición acida tales como las sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido l-hidroxi-2-naftalen carboxílico, ácido málico, y los esteres farmacéuticamente aceptables (por ejemplo los esteres de alquilo de C?-C6) . El broncodilatador (incluyendo las sales y derivados de los mismos) también puede estar en la forma de un solvato, por ejemplo un hidrato. Los ejemplos de un compuesto anticolinérgico incluyen el ipratropio (tal como el bromuro) , tiotropio (por ejemplo como el bromuro), oxitropio (por ejemplo como el bromuro), tolterodina, AD-237 (Arakis), y derivados de quinuclidina como se describen en US 2003/0055080. En una modalidad de la presente invención, el broncodilatador es el formoterol. El nombre químico para el formoterol es N- [2-hidroxi-5- [ (1) -l-hidroxi-2- [ [ ( 1) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil] amino] etil] fenil] -formamida. La preparación del formoterol es descrita, por ejemplo, en WO 92/05147. Como será evidente de lo anterior, el término formoterol está propuesto para incluir todas las sales del mismo farmacéuticamente aceptables. En un aspecto de esta modalidad, el broncodilatador es el fumarato de formoterol, por ejemplo el fumarato de formoterol dihidratado. Como se enfatizó anteriormente, se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros ópticos de formoterol y las mezclas de los mismos incluyendo racematos. Así por ejemplo, el término formoterol abarca la N-[2-hidroxi-5-[ (IR) -l-hidroxi-2- [ [ (IR) -2- (4-metoxifenil) -1- metiletil] amino] etil] fenil] -formamida, N- [2-hidroxi-5- [ (ÍS) -l-hidroxi-2- [ [ (ÍS) -2- (4-metoxifenil) -1-metiletil] amino] etil] fenil] -formamida o una mezcla de tales enantiómeros, incluyendo un racemato. En una modalidad adicional de la presente invención, el broncodilatador es el indacaterol. Como será claro de lo anterior, el término indacaterol está propuesto para que incluya todas las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, incluyendo por ejemplo, maleato de indacaterol y clorhidrato de indacaterol. El compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable (primer ingrediente activo) , el glucocorticosteroide (segundo ingrediente activo) y opcionalmente un broncodilatador (tercer ingrediente activo) de la presente invención pueden ser administrados simultáneamente, consecutivamente o separadamente para tratar las enfermedades respiratorias. Por consecutivo se entiende que los ingredientes activos son administrados, en cualquier orden, uno inmediatamente después del otro. Los mismos todavía tienen el efecto deseado si son administrados por separado, pero cuando son administrados de esta manera, son administrados generalmente con una separación de menos de 4 horas, más convenientemente con una separación de menos de dos horas, más convenientemente con una separación de menos de 30 minutos y aún más convenientemente con una separación de menos de 10 minutos. Los ingredientes activos de la presente invención pueden ser administrados por administración oral o parenteral (por ejemplo intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraarticular) utilizando las formas de dosificación sistémicas convencionales, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, inyectables, estériles. Los ingredientes activos pueden ser administrados tópicamente (a los pulmones y/o a las vías respiratorias) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles y formulaciones de polvo seco. Estas formas de dosificación incluirán usualmente uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables los cuales pueden ser seleccionados, por ejemplo, de adyuvantes, portadores, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes estabilizantes, agentes amortiguadores, agentes emulsionantes, agentes reguladores de la viscosidad, agentes tensioactivos, conservadores, saborizantes y colorantes. Como se entenderá por aquellos expertos en el arte, el método más apropiado de administración de los ingredientes activos depende de varios factores. En una modalidad de la presente invención, los ingredientes activos son administrados por medio de preparaciones farmacéuticas separadas.

Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención proporciona un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide, y opcionalmente instrucciones para la administración simultánea, consecutiva o separada de las preparaciones a un paciente que tenga la necesidad del mismo. El kit puede comprender además opcionalmente una preparación de un tercer ingrediente activo, el cual es un broncodilatador. En otra modalidad, los ingredientes activos pueden ser administrados por medio de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende, de manera mezclada, un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide. La composición farmacéutica puede comprender además opcionalmente un tercer ingrediente activo, que es un broncodilatador. La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar el primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo y opcionalmente con el tercer ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser preparadas mezclando el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, el tercer ingrediente activo. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, con un glucocorticosteroide, y un adyuvante, diluyente o portador, farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, un broncodilatador . Se entenderá que la dosis terapéutica de cada ingrediente activo administrado de acuerdo con la presente invención, variará dependiendo del ingrediente activo particular empleado, el modo por el cual el ingrediente activo va a ser administrado, y la afección y trastorno que va a ser tratado. En una modalidad de la presente invención, el primero, segundo (y cuando está presente, el tercero) de los ingredientes activos de la presente invención, son administrados cada uno por inhalación. En este aspecto, los ingredientes activos son inhalados de manera simultánea, consecutiva o separada. En toda la especificación, la cantidad de los ingredientes activos utilizados se refiere a dosis unitarias a menos que se definan explícitamente de manera diferente. Cuando se administran por medio de inhalación, la dosis del primer ingrediente activo (compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable), estará generalmente en el intervalo desde 0.1 µg hasta 10000 µg, 0.1 hasta 5000 µg, 0.1 hasta 1000 µg, 0.1 hasta 500 µg, 0.1 hasta 200 µg, 0.1 hasta 100 µg, 0.1 hasta 50 µg, 5 µg hasta 5000 µg, 5 hasta 1000 µg, 5 hasta 500 µg, 5 hasta 200 µg, 5 hasta 100 µg, 5 hasta 50 µg, 10 hasta 5000 µg, 10 hasta 1000 µg, 10 hasta 500 µg, 10 hasta 200 µg, 10 hasta 100 µg, 10 hasta 50 µg, 20 hasta 5000 µg, 20 hasta 1000 µg, 20 hasta 500 µg, 20 hasta 200 µg, 20 hasta 100 µg, 20 hasta 50 µg, 50 hasta 5000 µg, 50 hasta 1000 µg, 50 hasta 500 µg, 50 hasta 200 µg, 50 hasta 100 µg, 100 hasta 5000 µg, 100 hasta 1000 µg, ó 100 hasta 500 µg. El primer ingrediente activo (compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable) también puede ser administrado oralmente. La administración oral del antagonista de CCRl puede ser utilizada por ejemplo en un producto o kit farmacéutico en donde el (los) otro(s) ingrediente (s) activo (s) es (son) administrado (s) por inhalación. Cuando son administrados por medio de inhalación, la dosis del segundo ingrediente activo (glucocorticosteroide) , estará generalmente en el intervalo desde 0.1 microgramo (µg) hasta 1000 µg, 0.1 hasta 500 µg, 0.1 hasta 200 µg, 0.1 hasta 100 µg, 0.1 hasta 50 µg, 0.1 hasta 5 µg, 5 hasta 1000 µg, 5 hasta 500 µg, 5 hasta 200 µg, 5 hasta 50 µg, 5 hasta 10 µg, 10 hasta 1000 µg, 10 hasta 500 µg, 10 hasta 200 µg, 10 hasta 100 µg, 10 hasta 50 µg, 20 hasta 1000 µg, 20 hasta 500 µg, 20 hasta 200 µg, 20 hasta 100 µg, 20 hasta 50 µg, 50 hasta 1000 µg, 50 hasta 500 µg, 50 hasta 200 µg, 50 hasta 100 µg, 100 hasta 1000 µg, ó 100 hasta 500 µg. En una modalidad, la cantidad del primer agente activo fue utilizada en el intervalo de 1 µg hasta 200 µg, y aquel del segundo agente en el intervalo de 1 µg hasta 200 µg. La proporción molar del segundo ingrediente activo con respecto al primer ingrediente activo en una dosis puede estar típicamente en el intervalo de 1:10 a 10:1. Preferentemente cuando la proporción está en el intervalo de 1:1 hasta 10:1, y preferentemente todavía, en el intervalo de 5:1 hasta 20:1. Cuando está presente, el tercer ingrediente activo (broncodilatador) , puede ser administrado convenientemente por inhalación a una dosis generalmente en el intervalo desde 0.1 hasta 100 µg, 0.1 hasta 50 µg, 0.1 hasta 40 µg, 0.1 hasta µg, 0.1 hasta 20 µg, 0.1 hasta 10 µg, 5 hasta 100 µg, 5 hasta 50 µg, 5 hasta 40 µg, 5 hasta 30 µg, 5 hasta 20 µg, 5 hasta 10 µg, 10 hasta 100 µg, 10 hasta 50 µg, 10 hasta 40 µg, 10 hasta 30 µg, o 10 a 20 µg. En una modalidad de la presente invención, la dosis del tercer ingrediente activo está en el intervalo de 1 hasta 30 µg. Las dosis del primer y segundo ingredientes activos (y en donde este presente el tercero) serán administradas generalmente desde 1 hasta 4 veces al día, convenientemente una vez o dos veces al día, y aún más convenientemente una vez al día. En una modalidad, la presente invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide, y opcionalmente un tercer ingrediente activo que es un broncodilatador, en donde cada ingrediente activo es formulado para administración inhalada. Los ingredientes activos son administrados convenientemente por medio de inhalación (por ejemplo tópicamente en los pulmones y/o las vías respiratorias) en la forma de soluciones, suspensiones, aerosoles o formulaciones de polvo seco. La administración puede ser por inhalación de manera oral o intranasal. Los ingredientes activos están adaptados preferentemente para ser administrados, ya sea de manera conjunta o individual, desde un inhalador de polvo seco, un inhalador de la dosis medida presurizada, o un nebulizador. Los ingredientes activos pueden ser utilizados mezclados con uno o más aditivos, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de los diluyentes o portadores adecuados incluyen lactosa, (por ejemplo el monohidrato), dextrano, manitol o glucosa. Los dispositivos inhaladores de dosis medida pueden ser utilizados para administrar los ingredientes activos, dispersados en un propulsor adecuado y con o sin excipientes adicionales tales como etanol, un agente tensioactivo, un lubricante, un antioxidante o un agente estabilizante. Los propulsores adecuados incluyen propulsores de hidrocarburos, clorofluorocarburos e hidrofluoroalcanos (por ejemplo heptafluoroalcano) , o mezclas de cualquiera de tales propulsores. Los propulsores preferidos son P134a y P227, cada uno de los cuales pueden ser utilizados solos o en combinación con otros propulsores y/o agentes tensioactivos y/u otros excipientes. Las suspensiones acuosas nebulizadas o, preferentemente, las soluciones, también pueden ser empleadas con o sin un ajuste del pH y/o de la tonicidad, adecuado, ya sea como formulaciones de una sola dosis o de dosis múltiples. Los inhaladores de polvo seco pueden ser utilizados para administrar los ingredientes activos, solos o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, en este último caso ya sea como un polvo finamente dividido o como una mezcla ordenada. El inhalador de polvo seco puede ser de una sola dosis o de dosis múltiples y puede utilizar polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Cuando los ingredientes activos son adaptados para ser administrados, ya sea de manera conjunta o individualmente, por medio de un nebulizador, los mismos pueden estar en la forma de una suspensión o solución acuosa nebulizada, con o sin un ajuste del pH o de la tonicidad, adecuado, ya sea como un dispositivo de una sola dosis o de dosis múltiples. El inhalador de dosis medida, el nebulizador y los dispositivos inhaladores de polvo seco son bien conocidos y están disponibles una variedad de tales dispositivos . En una modalidad de la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, pueden ser administrados oralmente y el (los) otro(s) ingrediente (s) activo (s) administrado (s) por inhalación. La presente invención proporciona además un producto farmacéutico, un kit o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para el uso simultáneo, consecutivo o separado en terapia.

La presente invención proporciona además el uso de un producto farmacéutico, kit o composición farmacéutica de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento contra una enfermedad respiratoria, en particular una enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma . La presente invención todavía proporciona además un método de tratamiento contra una enfermedad respiratoria que comprende administrar de manera simultánea, consecutiva o separada: (a) una dosis (terapéuticamente efectiva) de un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (b) una dosis (terapéuticamente efectiva) de un segundo ingrediente activo el cual es un glucocorticosteroide; y opcionalmente (c) una dosis (terapéuticamente efectiva) de un tercer ingrediente activo que es un broncodilatador; a un paciente que tenga la necesidad del mismo. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas para lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados de acuerdo con esto. La profilaxis se espera que sea particularmente relevante para el tratamiento de las personas que han padecido un episodio previo de o que de otra manera se considere que va a estar en riesgo incrementado de, la afección o trastorno en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una afección o trastorno particular incluyen generalmente aquellos que tienen una historia familiar de la afección o trastorno, o aquellos que han sido identificados por prueba o selección genética que van a ser particularmente susceptibles al desarrollo de la afección o trastorno. La presente invención será entendida adicionalmente por la referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos, en donde se hará referencia a la siguiente figura. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La figura 1 muestra los resultados de un experimento de flujo de células en las ratas estimuladas con LPS utilizando una combinación de la presente invención. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Métodos generales Los espectros de 1H RMN fueron registrados sobre un aparato Varian Unity Inova 400 o un aparato Varian Mercury VX 300 y los datos son registrados en la forma de valores delta, dados en partes por millón (ppm) con relación al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno. El pico del solvente central del cloroformo-d (dH 7.27 ppm), acetona-d6 (dH 2.05 ppm), o DMSO-d6 (dH 2.50 ppm) fueron utilizados como un estándar interno. Los espectros de masa de resolución baja y la determinación exacta de la masa fueron registradas sobre un sistema Agilent MSD 1100 LC-MS equipado con las cámaras de ionización de APCI/ESI. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron del grado de laboratorio y utilizados como se recibieron. Se utilizan las siguientes abreviaturas: DMSO sulfóxido de dimetilo; DMF N-dimetilformamida; THF tetrahidrofurano; TFA ácido trifluoroacético. Análisis de Difracción del Polvo de Rayos X Los análisis de difracción del polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés) fueron efectuados sobre las muestras preparadas de acuerdo con los métodos estándares (véase por ejemplo Giacovazzo et al . , eds., Fundamentáis of Crystallography, Oxford University Press (1992); Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996); Bunn, ed., Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); y Klug & Alexander eds., X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York (1994) ) . Una configuración de difracción del polvo de rayos X de la sal de hemifumarato descrita en el Ejemplo 1 anterior (en la forma anhidra) fue obtenida como se describe en seguida : Un difractómetro del polvo de rayos X con paraenfoque de Bragg-Brentano que utiliza la radiación de CuKa monocromática (45 kV y 40 mA) fue utilizado para los análisis. Los dispositivos ópticos primarios contuvieron ranuras base y una ranura de divergencia automática. Las muestras planas fueron preparadas sobre placas de fondo cero que se hicieron girar durante las mediciones. Los dispositivos ópticos secundarios contuvieron ranuras base, una ranura de antidispersión automática, una ranura de recepción y un monocromador. La señal difractada fue detectada con un detector relleno con xenón, proporcional. Las configuraciones de la difracción fueron colectadas entre 2° < 2T (theta) < 40° en un modo de exploración continua con un tamaño de la etapa de 0.016° 2? a una velocidad de 4° 2? por minuto. Los datos de entrada fueron almacenados electrónicamente. La evaluación fue efectuada sobre configuraciones de difracción suavizadas o de entrada. Un difractómetro Panalytical X'pert PRO MPD ?-? en el modo de reflexión fue utilizado para las mediciones mencionadas anteriormente. Una persona experta en el arte puede ajustar los parámetros instrumentales para un difractómetro del polvo de rayos X de modo que los datos de difracción comparables para los datos presentados puedan ser colectados.

Preparación de los antagonistas del receptor de quimiocina MlP-la Ejemplo 1 (a) Hemifumarato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (sal 2:1) A una solución agitada de la N-{ 2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino }-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida sin refinar (24.0 g, 36.5 mmol; obtenida por la extracción a pH 9 a partir de la sal correspondiente con el ácido trifluoroacético como se describió en el Ejemplo 1 de WO 03/051839) en metanol (240 ml) , se agregó una solución de ácido fumárico (2.13 g, 18.3 mmol) en metanol (55 ml) durante un período de 15 minutos. Se observa que un precipitado empezó a formarse cuando aproximadamente dos terceras partes de la solución de ácido fumárico han sido agregadas. Cuando toda la solución del ácido fumárico ha sido agregada, la agitación fue detenida y la mezcla de reacción se deja toda la noche a temperatura ambiente (20 °C) en un recipiente cerrado. El precipitado fue aislado sobre un embudo de filtración, se lava con metanol (3 x 50 ml) y se seca ín vacuo a 60 °C toda la noche para dar la sal del título como un sólido de color blanco mate (14.0 g, 73 %) . XH RMN (399.99 MHz, dmso) d 8.91 (s, ÍH) , 7.48 (d, J=8.6 Hz, ÍH) , 7.38 (g, J=8.5 Hz, 2H) , 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.50 (s, ÍH) , 6.42 (d, J=2.5 Hz, ÍH) , 6.31 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, ÍH) , 3.79 (s, sistema AB unido fuertemente, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.88 (d, J=12.2 Hz, ÍH) , 2.82-2.72 (m, 3H) , 2.64-2.55 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H) , 1.91-1.83 (m, 2H) , 1.47-1.35 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H) . APCI-MS: m/z 462 [MH+] . La estequiometría, de la base con respecto al ácido, de 2 : 1 fue confirmada por RMN. La sal de hemifumarato exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo de rayos X característicos (XRPD) (expresados en grados 2?) (el margen de error es consistente con el capitulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos de América sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention X-Ray Diffraction, General Test <941>. Uni ted Sta tes Pharmacopeia , 25/a. edición Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089): (1) 6.2, 10.7 y 12.5, o (2) 6.2, 10.7 y 18.8, o (3) 6.2, 10.7 y 18.0, o (4) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0 y 18.8, o (5) 6.2, 10.7, 12.5, 18.0, 18.8, 19.7 y 19.8. Ejemplo 1 (b) Preparación del benzoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil} acetamida (sal 1:1), Forma A (a) Las soluciones calientes de N- { 2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida (que puede ser preparada por los procesos descritos en WO 03/051839; 462 mg, 1.0 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y ácido benzoico (244 mg, 2.0 mmol) en acetato de etilo (10 ml) fueron mezcladas. La mezcla resultante se dejó que se enfríe descendentemente hasta la temperatura ambiente (20 °C) en un vial cerrado. Se formó un precipitado blanco sin turbidez. Después de reposo a temperatura ambiente toda la noche el precipitado obtenido se lavó con acetato de etilo (3 x 10 cm) y se seca in va cuo a 60 °C toda la noche para dar la sal del titulo como un sólido de color blanco mate (506 mg, 86 %). La sal contuvo trazas de acetato de etilo. XH RMN (399.99 MHz, acetona-d6) d 8.77 (s, ÍH) , 8.07-8.04 (m, 2H) , 7.83 (d, J=8.7 Hz, ÍH) , 7.55-7.50 (m, 1H) , 7.46-7.41 (m, 2H) , 7.36-7.31 (m, 4H) , 6.52 (d, J=2.6, Hz, ÍH) , 6.40 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, ÍH) , 3.97 (d, J=9.3 Hz, ÍH) , 3.89 (d, J=9.3 Hz, ÍH) , 3.48 (s, 2H) , 3.29 (d, J=12.1 Hz, ÍH) , 2.94 (d, J=12.2 Hz, ÍH) , 2.91-2.77 (m, 3H) , 2.09-2.00 (m, 4H) , 1.98 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 2H) , 1.30 (s, 3H) . APCI-MS: m/z 462 [MH+] La estequiometría, de la base con respecto al ácido de 1:1 fue confirmada por RMN. Las cantidades adicionales de la sal del título fueron preparadas por el siguiente método: (b) Las soluciones calientes de la N- { 2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (4.0 g, 8.65 mmol) en acetato de etilo (75 ml) y ácido benzoico (1.16 g, 9.5 mmol) en acetato de etilo (75 ml) fueron mezcladas. Cuando la mezcla resultante se ha enfriado descendentemente hasta la temperatura ambiente (20 °C) la misma se siembra con una partícula de la sal del título obtenida en (a) anterior y se seca toda la noche en un recipiente cerrado. El precipitado obtenido fue lavado con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se seca in vacuo a 60 °C toda la noche para dar la sal del título como un sólido de color blanco mate (4.41 g, 87 %) . La sal contuvo trazas de acetato de etilo. La sal de la fórmula A del benzoato exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo rayos X característicos (XRPD) (expresado en grados 2?) (el margen de error es consistente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos de América sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention X-Ray Diffraction, General Test <941>. Uni ted Sta tes Pharmacopeia , 25/a. edición Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089): (1) 6.1, 10.7 y 19.3, o (2) 6.1, 12.2 y 14.1, o (3) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 18.1 y 19.3, o (4) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.7, 18.1 y 19.3, o (5) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.1 y 19.3, o (6) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.1, 15.7, 18.1 y 19.3, o (7) 6.1, 10.7, 12.2, 14.1, 15.1, 15.7, 18.1, 19.3, 21.2 y 24.6. Preparación del benzoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) iperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (sal 1:1), Forma B (a) La sal de benzoato preparada por el método del Ejemplo 1 (b) (Forma A, 10 a 15 mg) fue colocada en una platina para calorimetría por exploración diferencial (con una tapa doblada por los bordes hacia dentro) y utilizando una tasa de calentamiento de 5 K.min-1, calentada hasta que una temperatura de 155 °C fue alcanzada. Una vez que la sal se ha fundido (una temperatura de fusión de inicio de 146.5 °C fue registrada bajo las afecciones utilizadas), la muestra fundida fue enfriada descendentemente a una tasa de 5 K.min-1 hasta la temperatura ambiente (20 °C) . Luego la misma platina fue calentada nuevamente a una tasa de calentamiento de 5 K.min-1 hasta que se alcanzó una temperatura de 151 °C y la exploración registró una isoterma a 148 °C durante un período de 10 minutos. La platina fue enfriada entonces rápidamente a la temperatura ambiental conduciendo a la formación de cristales que fueron confirmados subsiguientemente por difracción del polvo de rayos X (XRPD) que van a ser una nueva forma física del benzoato de N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida (Forma B) . Algo de la sal del benzoato amorfa fue formada como un subproducto del proceso, (b) La sal de la Forma B descrita en (a) anterior también fue preparada disolviendo, en un vial, 20 % en peso de una muestra de la sal de benzoato preparada por el método del Ejemplo 1 (b) (Forma A) en un solvente tal como metanol (> 20 mg/ml), etanol (> 20 mg/ml), n-propanol (> 20 mg/ml), isopropanol (8.5 mg/ml) o acetona (9.6 mg/ml). Los valores entre corchetes indican la solubilidad estimada de la sal en estos solventes. El vial fue sellado entonces y la suspensión fue homogeneizada a temperatura ambiente (20 °C) utilizando un magneto. La agitación y la temperatura fueron mantenidas durante un período de al menos 7 días después de tal período de tiempo se obtuvo una muestra del material que fue secada y probada por XRPD. La XRPD confirmó que ha existido una transformación completa de la Forma A a la Forma B. (c) La sal de la Forma B descrita en (a) anterior también fue preparada disolviendo la sal de benzoato preparada por el método del Ejemplo 1 (b) (Forma A) (22.0 g, 37.7 mmol) y ácido benzoico (0.46 g, 3.8 mmol) en 2-propanol caliente (190 ml) en un recipiente de fondo redondo para dar una solución rojiza. El recipiente se hizo girar utilizando un dispositivo Rotavapor sobre un baño de agua a 40 °C hasta que la solución se ha enfriado descendentemente hasta 40 °C, después de lo cual la misma se sembró con algunos cristales de la sal de la Forma B. El baño de agua se dejó que se enfríe descendentemente de manera lenta hasta la temperatura ambiente toda la noche mientras que el recipiente estuvo girando y la mezcla fue sembrada ocasionalmente con algunos cristales de la sal de la Forma B. Un precipitado rosa que se formó fue aislado por succión, lavado con 2-propanol (2 x 50 ml) y se seca in va cuo a 100 °C durante 20 horas para dar la sal del título (como se confirmó por XRPD) como un sólido de color rosa claro (18.5 g, 84 %). La sal contuvo trazas de 2-propanol . XH RMN (299.95 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (s, ÍH) , 7.96-7.91 (m, 2H) , 7.59-7.52 (m, ÍH) , 7.49-7.47 (m, ÍH) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.36 (d, =8.6 Hz, 2H) , 7.29 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.39 (d, J=2.5 HZ, ÍH) , 6.29 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, ÍH) , 3.78-3.72 (m, 2H), 3.41 (s, 2H) , 2.79-2.66 (m, 4H) , 1.98 (s, 3H) , 1.97-1.88 (m, 2H) , 1.85-1.76 (m, 2H) , 1.41-1.25 (m, 2H) , 1.19 (s, 3H) . APCI-MS: m/z 462 [MH+] La estequiometría, de la base con respecto al ácido de 1 : 1 fue confirmada por RMN. La sal de la Forma B del benzoato exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo rayos X característicos (XRPD) (expresado en grados 2T) (el margen de error es consistente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos de América sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention X-Ray Diffraction, General Test <941>. Uni ted Sta tes Pharma copeia , 25/a. edición Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, 2002:2088-2089): (1) 6.5, 9.3 y 10.5, o (2) 6.5, 9.3, 17.6 y 17.8, o (3) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0 y 12.4, o (4) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6 y 17.8, o (5) 6.5, 13.0 y 20.2, o (6) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8 y 19.2, o (7) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8, 19.2, 20.2, 22.8 y 26.0, o (8) 6.5, 9.3, 10.5, 12.0, 12.4, 13.0, 13.6, 15.5, 17.6, 17.8, 19.2, 20.2, 22.8, 24.2, 26.0 y 30.7. Ejemplo 1 (c) Preparación del furoato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (sal 1:1), Forma A (a) A una solución agitada de la N-{ 2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (la cual fue preparada por el proceso descrito en WO 03/051839; 46 mg, 0.1 mmol) y ácido furóico (23 mg, 0.2 mmol) en metanol (0.2 ml) contenidos en un vial, se agrega éter dietílico (5 ml) y el vial fue cerrado. La mezcla resultante se agita durante 3 días y un precipitado que se formó fue aislado, se lava con éter dietílico y se seca in vacuo para dar un sólido de color blanco mate (38 mg) . El sólido contuvo la sal del título como un material cristalino junto con algo de la sal amorfa. La sal del título contuvo cantidades de trazas del éter dietílico. XH RMN (299.946 MHz, DMS0-d6) d 8.92 (s, ÍH) , 7.75-7.73 (m, ÍH) , 7.46 (d, J=8.6 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J=4.4 Hz, 2H) , 7.29 (d, J=4.4 Hz, 2H), 6.97-6.94 (m, ÍH) , 6.54 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, ÍH), 6.40 (d, J=2.4 Hz, ÍH) , 6.29 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.93 (d, J=12.1 Hz, ÍH) , 2.84-2.71 (m, 3H) , 2.70-2.58 (m, 1H) , 1.99 (s, 3H) , 1.96-1.83 (m, 4H), 1.51-1.34 (m, 2H) , 1.22 (s, 3H) .

APCI-MS: m/z 462 [MH+] La estequiometría de la base con respecto al ácido, de 1:1 fue confirmada por RMN. Las cantidades adicionales de la sal del título fueron preparadas por el siguiente método: (b) A una solución de N- { 2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida (230 mg, 0.5 mmol) en metanol (0.5 ml) contenido en un vial, se agrega ácido furóico (62 mg, 0.55 mmol) como un sólido. La mezcla se agita hasta que se obtiene una solución. La solución se diluye con acetato de etilo (6 ml), se siembra con una partícula de la sal del título obtenida en (a) anterior y se deja toda la noche en un vial cerrado. El precipitado obtenido se lava con acetato de etilo y se seca in vacuo a 60 °C toda la noche para dar la sal del título como un sólido de color blanco mate (200 mg, 70 %) . La sal del título contuvo cantidades de trazas del acetato de etilo. XH RMN (299.946 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, ÍH) , 7.73-7.71 (m, ÍH), 7.47 (d, J=8.6 Hz, ÍH) , 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.94-6.91 (m, ÍH) , 6.52 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, ÍH) , 6.40 (d, J=2.2 Hz, ÍH) , 6.30 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, ÍH) , 3.78 (s, 2H), 3.43 (s, 2H) , 2.97 (d, J=11.9 Hz, ÍH) , 2.87-2.61 (m, 4H) , 1.98 (s, 3H) , 1.96-1.85 (m, 4H) , 1.53-1.38 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H) .

APCI-MS: m/z 462 [MH+] La estequiometría, de la base con respecto al ácido, de 1:1 fue confirmada por RMN. La sal de la Forma A del furoato exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo rayos X característicos (XRPD) (expresado en grados 2T) (el margen de error es consistente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos de América sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25/a. edición Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, 2002:2088-2089): (1) 6.3, 11.0 y 12.7, o (2) 6.3, 10.7 y 12.7, o (3) 6.3, 11.0, 12.7 y 15.9, o (4) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2 y 15.9, o (5) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7 y 25.5, o (6) 6.3, 10.7, 11.0, 12.7, 13.9, 14.2, 15.9, 17.7, 19.1, 19.7, 19.9, 21.6 y 25.5. Preparación del furoato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (sal 1:1), Forma B (a) La Forma B fue preparada disolviendo, en un vial, 20 % en peso de una muestra de la sal de furoato preparada por el método del Ejemplo 1 (b) (Forma A) en un solvente tal como metanol (16 mg/ml), o 2-butanol (8 mg/ml). Los valores entre corchetes indican la solubilidad estimada de la sal en estos solventes. El vial fue sellado entonces y la suspensión fue homogeneizada a temperatura ambiente (20 °C) utilizando un magneto. La agitación y la temperatura fueron mantenidas durante un período de al menos 7 días, después de tal período de tiempo una muestra del material obtenido fue secada y probada por XRPD. La XRPD confirmó que ha existido una transformación completa de la Forma A a la Forma B. Las cantidades adicionales de la sal del título fueron preparadas por el siguiente método: (b) Las soluciones de N-{ 2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (46 mg, 0.10 mmol) en 2-butanol (0.5 ml) y ácido furóico (12.5 mg, 0.11 mmol) en 2-butanol (0.5 ml) se mezclan y se siembran con algunos cristales de la Forma B. La mezcla se dejó reposar en un recipiente cerrado a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado obtenido se lava con 2-butanol y se seca in vacuo a 60 °C toda la noche para dar la sal del título como un sólido de color blanco mate. La sal contuvo trazas de 2-butanol. La identidad y la estequiometría, de la base con respecto al ácido, de 1:1 fue confirmada por RMN. La sal de la Forma B del furoato exhibe al menos los siguientes picos de difracción del polvo rayos X característicos (XRPD) (expresado en grados 2?) (el margen de error es consistente con el capítulo general de la Farmacopea de los Estados Unidos de América sobre la difracción de rayos X (USP941) - véase la United States Pharmacopeia Convention X-Ray Diffraction, General Test <941>. United States Pharmacopeia, 25/a. edición Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention, 2002:2088-2089): (1) 6.7, 11.0 y 13.4, o (2) 6.7, 10.4, 11.0 y 13.4, o (3) 6.7, 10.4, 12.4, 13.4 y 13.7, o (4) 6.7, 10.4, 13.4, y 20.9, o (5) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0 y 17.6, o (6) 6.7, 10.4, 11.0, 12.4, 13.4, 13.7, 15.6, 16.0, 16.1, 17.6, 18.0, 18.6, 18.9, 20.1, 20.9 y 23.4. Ejemplo 2 Di-trifluoroacetato de la N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}propanamida (i) N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida A una solución enfriada con hielo de 2-hidroxi-4- metoxianilina . HCl (600 mg, 3.4 mmol) y trietilamina (3 eq. ) en diclorometano (25 ml) se agrega anhídrido propiónico (1.1 eq.) por goteo. La solución se deja a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se apaga con agua, las capas se separan y la fase orgánica se extrae con NaOH ÍN (ac.) (3 x 25 ml) . El pH de la fase acuosa se ajusta con HCl concentrado hasta 5 y se extrae con diclorometano (3 x 25 ml) . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se remueve in vacuo, proporcionando el compuesto del subtítulo como un sólido café (555 mg, 83 %) . ?H RMN (300 MHz, CDCl3-d6) d 7.04 (amp.), 6.83 (d, J=8.4, ÍH) , 6.58 (d, J=2.8, ÍH), 6.43 (dd, J:=8.4, J2=2.8, ÍH) , 3.77 (s, 3H) , 2.49 (c, J=7.6, 2H) , 1.29 (t, J=7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 196 [MH+] . (ii) N- (5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida A una solución enfriada con hielo de la N-(2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida (500 mg, 2.6 mmol) y cloruro ácido de dimetilformamida (1 eq. ) en DMF (5 ml), se agrega MCPBA (70 %, 1 eq.) en porciones pequeñas. La reacción se agita durante unos 5 minutos adicionales, después de lo cual la misma se apaga con NaHC03 1N (ac.) (50 ml). La fase acuosa se lava con acetato de etilo (50 ml) . La fase orgánica se lava con agua (3 x 25 ml) se seca y se remueve in vacuo, proporcionando el compuesto del subtítulo como un sólido de color púrpura (408 mg, 71 %) .

XH RMN (300 MHz, acetona-d6) d 9.68 (amp., 1H) , 9.12 (amp., ÍH), 7.37 (s, 1H), 6.62 (s, ÍH) , 3.83 (m, 3H) , 2.49 (c, J=7.7, 2H) , 1.18 (t, J=7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 299 [MH+] . (iii) N- (5-cloro-4-metoxi-2- { [ (2S) -metiloxiran-2-il] metoxi } -fenil ) propanamida Una suspensión de la N- (5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida (202 mg, 0.88 mmol), 3-nitrobencensulfonato de [ (2S) -2-metiloxiran-2-il] metilo (1 eq.) y carbonato de cesio (1.2 eq.) en DMF (4 ml ) se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se separa sobre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) . La fase orgánica se lava con agua (2 x 30 ml), se seca y se remueve in vacuo, proporcionando el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco mate (249 mg, 95 %) . 1H RMN (300 MHz, CDCl3-d6) d 8.43 (s, ÍH) , 7.80 (amp., ÍH) , 6.61 (s, ÍH), 4.14 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 2.94 (m, ÍH) , 2.79 (m, ÍH) , 2.42 (c, J=7.6, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.25 (t, J=7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 299[MH+] . (iv) di-trifluoroacetato de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } propanamida A una solución de la 1- (4-clorobencil) -piperidin-4-il amina (50 mg, 0.2 mmol) y N- (5-cloro-4-metoxi-2- { [ (2S) -metiloxiran-2-il]metoxi } fenil) propanamida (1 eq. ) en acetonitrilo (5 ml) , se agrega perclorato de litio (10 eq.). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se vierte sobre una columna MEGA BE-SCX (Bond Elut® 5 g, 20 ml) . La columna se lava primero con metanol (3 x 10 ml) y subsiguientemente con una mezcla de amoniaco/metanol (1/20, 3 x 10 ml) . Las capas básicas fueron agrupadas y el solvente se removió in vacuo, proporcionando la N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [ 1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-metoxifenil } propanamida como un aceite de color café claro (100 mg, 86 %), que fue redisuelto en diclorometano (4 ml) . La solución se enfría a 0 °C y se agrega BBr3 1 M en diclorometano (1 ml) por goteo. La reacción se agita durante 18 h, después de lo cual la misma se apaga con metanol. El solvente se remueve in va cuo y el residuo se purifica por CLAR preparativa de fase inversa, utilizando acetonitrilo y agua que contiene TFA al 0.1 % en un gradiente como la fase móvil. Las fracciones agrupadas fueron secadas por congelamiento para dar el producto del titulo como un sólido de color blanco amorfo (38 mg, 39 %) . ?H RMN (300 MHz, acetona-d6) d 8.66 (amplio), 8.09 (3, ÍH) , 7.60 (d, 4H) , 7.47 (d, J=8.4, 4H) , 6.78 (s, ÍH) , 4.41 (s, 2H) , 4.10-3.93 (m, 2H) , 3.70-3.65 (m, 4H) , 3.44-2.39 (m, ÍH) , 3.20 (m, 2H) , 2.52-2.37 (m, 6H), 1.38 (s, 3H) , 1.10 (t, J=7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 510 [MH+] .

Ejemplo 3 Di-trifluoroacetato de la N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida La síntesis fue análoga a aquella descrita para el ejemplo 2 pero en donde la 2-hidroxi-4-metoxianilina . HCl se hace reaccionar con anhídrido acético (1.1 eq. ) . XH RMN (300 MHz, acetona-efe) d 8.77 (s, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.79 (s, ÍH) , 4.43 (s, 2H) , 4.08 (d, =9.9 Hz, ÍH), 3.94 (d, =9.9 Hz, ÍH) , 3.79-3.61 (m, 3H) , 3.68 (d, .7=12.5 Hz, 1H), 3.42 (d, .7=12.7 Hz, ÍH) , 3.32-3.13 (m, 2H) , 2.63-2.48 (m, 2H) , 2.49-2.29 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) ; APCI-MS: m/z 496 [MH+] . Ejemplo 4 Di-trifluoroacetato de N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida La síntesis fue análoga a aquella descrita para el ejemplo 3 pero en donde la N- (5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida se hizo reaccionar con el nosilato del S- (+) -glicidilo (1 eq.). XH RMN (300 MHz, acetona-d6) d 8.64 (amplio, NH) , 8.21 (s, ÍH) , 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H) , 6.74 (s, ÍH) , 4.41-4.35 (m, 3H) , 4.13-4.01 (m, 2H) , 3.69-3.40 (m, 5H) , 3.14 (m, 2H) , 2.55-2.47 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) ; APCI-MS: m/z 482 [MH+] . Ejemplo 5 di-trifluoroacetato de la N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil }propanamida La síntesis fue semejante a aquella descrita para el ejemplo 2 pero en donde la N- (5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida se hace reaccionar con el nosilato de S- (+) -glicidilo (1 eq. ) . XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.5 (amplio), 9.78 (amplio), 9.79 (amplio) 9.00 (amplio), 8.88 (amplio), 7.79 (m, ÍH) , 7.62-7.50 (m, 4H), 6.63 (s, ÍH) , 5.98 (amplio), 4.29 (m, 2H) , 4.16 (m, ÍH), 3.95-3.88 (m, 2H) , 341-2.97 (m, 7H) , 2.35-2.22 (m, 4 H ) , 1 . 82 - 1 . 75 (m, 2H ) , 1 . 07 (m, 3H ) ; APCI-MS : m/ z 4 96 [MH+ ] .

Ensayo de aglutinación de CCRl humana Membranas Las células HEK293, de ECACC, que expresan establemente la CCRl humana recombinante (HEK-CCRl) fueron utilizadas para preparar membranas celulares que contienen CCRl. Las membranas fueron almacenadas a -70 °C. La concentración de las membranas de cada lote fue ajustada a 10 % de la aglutinación específica de [125I] MlP-la 33 pM. Ensayo de aglutinación 100 µl de las membranas de HEK-CCRl diluidas en un amortiguador de ensayo de pH 7.4 (NaCl 137 mM (Merck, Cat No. 1.06404), glucosa 5.7 mM (Sigma, Cat No G5400), KCl 2.7 mM (Sigma, Cat No P-9333), NaH2P0 0.36 mM x H20 (Merck, Cat No 1.06346), HEPES 10 mM (Sigma, Cat No H3375) , Gelatine al 0.1 % (p/v) (Sigma Cat No G2625)) con la adición de 17500 unidades/L de bacitracina (Sigma, Cat No B1025) se agregan a cada cavidad de la placa filtrante de 96 cavidades (Millipore opaca de 0.45 µm Cat No MHBV N4550). 12 µl del compuesto en el amortiguador de ensayo, que contiene DMSO al 10 %, se agregan para dar las concentraciones del compuesto final de 1 x 10"5-5 - 1 x lO"9'5 M. 12 µl del MlP-la recombinante humano, frío (270-LD-050, R&D Systems, Oxford, UK) , concentración final de 10 mM en el amortiguador de ensayo suplementado con DMSO al 10 %, fueron incluidos en ciertas cavidades (sin el compuesto) como el control de aglutinación no específico (NSB) . 12 µl del amortiguador de ensayo con DMSO al 10 % fueron agregados a ciertas cavidades (sin el compuesto) para detectar la aglutinación máxima (BO) . 12 µl de [125I] MlP-la, diluidos en el amortiguador de ensayo hasta una concentración final en las cavidades de 33 pM, fueron agregados a todas las cavidades. Las placas con las tapas fueron incubadas entonces durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación las cavidades fueron vaciadas por filtración al vacío (sistema MultiScreen Resist Vacuum Manifold, Millipore) y se lava una vez con 200 µl del amortiguador de ensayo. Después del lavado, todas las cavidades recibieron una adición de 50 µl del fluido de centelleos (OptiPhase "Supermix", Wallac Oy, Turko, Finlandia) . La [125I] MlP-la unida fue medida utilizando un contador Wallac Trilux 1450 MicroBeta. Ajustes de la ventana: bajo 5-alto 1020, conteos/cavidad 1 minuto. Cálculo del desplazamiento porcentual e IC50 La siguiente ecuación fue utilizada para calcular el desplazamiento porcentual. Desplazamiento porcentual = 1 - ((cpm prueba - cpm NSB) /(cpm B0 - cpm NSB)) en donde: cpm prueba = cpm promedio en las cavidades duplicadas con las membranas y el compuesto y [125I] MlP-la cpm; NSB = cpm promedio en las cavidades con las membranas y MIP- la y [125I] MlP-la (sin aglutinación específica) cpm; BO = cpm promedio en las cavidades con las membranas y el amortiguador de ensayo y [125I] MlP-la (aglutinación máxima) . La concentración molar del compuesto que produce 50 % de desplazamiento (IC50) fue derivada utilizando el programa XLfit a base de Excel (versión 2.0.9) para ajustar los datos a una función logística de 4 parámetros. Todos los compuestos de los ejemplos 1 a 5 tuvieron valores de IC50 menores que 20 nM. Experimento de flujo de las células inflamatorias en las ratas estimuladas con LPS El efecto de un antagonista del receptor de CCRl hemifumarato de la N-{ 2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (sal 2:1), referido aqui como el compuesto A) y budesonida, y su combinación, sobre el flujo celular inflamatorio, fue evaluado por la verificación del efecto sobre el número de células totales en el fluido de lavado bronquioalveolar (BAL) de las ratas estimuladas intratraquealmente (i.t.) con el lipopolisacárido (LPS) [N = 10 ratas por grupo de tratamiento] . Metodología Instilación de LPS: las ratas fueron anestesiadas con Efrane y se colocan en una posición supina, con la cabeza hacia arriba, sobre un tablero inclinado a 30°. El LPS (lipopolisacárido B. E.coli 0.26:B6) (2.5 µg/ml) disuelto en una solución salina (NaCl al 0.9 %) , o la solución salina sola (control negativo) en un volumen de 200 µl fue administrado i.t. utilizando una cánula metálica modificada. Las ratas permanecieron en esta posición hasta que recuperaron la conciencia. Preparación de las soluciones : la budesonida homogeneizada fue disuelta en etanol y luego se mezcla con una solución de NaCl al 0.9 % proporcionando una concentración final de 0.002 mg de budesonida/ml . El compuesto A se disuelve en una solución de NaCl al 0.9 % a una concentración final de 0.034 mg del compuesto A. Las formulaciones mezcladas de budesonida/compuesto A se hicieron disolviendo el compuesto A en las suspensiones de budesonida, dando una concentración final de 0.034 mg del componente A/ml y 0.002 mg de budesonida/ml. Tra tamientos : Los animales fueron instilados intratraquealmente con las soluciones (1 ml/kg) de budesonida/compuesto A (0.002/0.034 mg/kg), o de budesonida (0.002 mg/kg) sola, o el compuesto A (0.34 mg/kg) solo, o con una solución salina (animales de control positivos y negativos) . Los tratamientos fueron llevados a cabo bajo anestesia ligera (Efrane) para asegurar que la solución alcance los pulmones. Los fármacos fueron administrados 30 minutos antes de la instilación de LPS.

Terminación : 4 horas después de estimulación con LPS, las ratas fueron inyectadas intraperitonealmente con la mezcla (0.3 ml) de pentobarbital (60 mg/ml, Apoteksbolaget , Suecia) y PBS (1:1) durante 1-2 minutos. Lavado bronquioalveolar : Después de la terminación, la BAL fue efectuada dos veces con PBS. El fluido de BAL fue centrifugado y las pelotillas de células fueron resuspendidas en PBS. Los números totales de células BAL fueron contados en un contador de células SYSMEX. Los resultados del experimento son mostrados en la Figura 1. En la Figura 1 el renglón que dice ratas tratadas con "solución salina/solución salina" representa las ratas de control negativo tratados con la solución salina y las ratas estimuladas con la solución salina. Los animales tratados con la "solución salina/LPS" representan las ratas de control positivo tratadas con la solución salina y estimuladas con LPS. Los tres grupos restantes todos fueron tratados con los fármacos especificados y estimulados con LPS. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un producto farmacéutico, caracterizado porque comprende, en combinación: (a) un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula general en donde: m es 0, 1 ó 2; cada R1 representa independientemente halógeno o ciano; R2 representa un átomo de hidrógeno o metilo; R representa el grupo alquilo de C?-C4; y R4 representa hidrógeno o halógeno; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y (b) un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide .
2. Un producto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un halógeno.
3. Un producto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es hidrógeno o cloro.
4. Un producto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
5. Un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque R3 es metilo o etilo.
6. Un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el primer ingrediente activo es seleccionado de: N-{2-[((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2 [ ( (2S)-3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida , N-{5-cloro-2-[ ((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] - -hidroxifeni1 } acetamida, N-{5-cloro-2-[ ((2S)-3-{[l- ( -clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] - -hidroxifenil }propanamida, o N-{5-cloro-2- [((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil) piperidin-4-il] amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }propanamida, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
7. Un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el primer ingrediente activo es una sal seleccionada del benzoato, furoato o hemi-fumarato de la N-{2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil} acetamida .
8. Un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el glucocorticosteroide es la budesonida.
9. Un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque además comprende un tercer ingrediente activo que es un broncodilatador .
10. Un producto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es un agonista ß2.
11. Un producto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es seleccionado del formoterol o indacaterol.
12. Un producto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es el formoterol.
13. Un producto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es el fumarato de formoterol dihidratado.
14. Un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque está en una forma adecuada para administración por inhalación.
15. Un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque se utiliza en terapia .
16. El uso de un producto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento contra una enfermedad respiratoria .
17. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la enfermedad respiratoria es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
18. El uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la enfermedad respiratoria es el asma.
19. Un método de tratamiento contra una enfermedad respiratoria, caracterizado porque comprende la administración de manera simultánea, consecutiva o separada de: (a) una dosis (terapéuticamente efectiva) de un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; (b) una dosis (terapéuticamente efectiva) de un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide; y opcionalmente (c) una dosis (terapéuticamente efectiva) de un tercer ingrediente activo que es un broncodilatador; a un paciente que tenga la necesidad del mismo.
20. Un kit, caracterizado porque comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide y opcionalmente instrucciones para la administración simultánea, consecutiva o separada de las preparaciones a un paciente que tenga la necesidad del mismo.
21. Un kit de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el primer ingrediente activo es seleccionado de: N-{2-[((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil) piperidin-4-i1] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2 [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2-[ ( (2S) -3-{ [1- ( 4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2-[ ((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil) piperidin-4- il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil }propanamida, o N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }propanamida, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
22. Un kit de conformidad con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, caracterizado porque el glucocorticosteroide es la budesonida.
23. Un kit de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 21, caracterizado porque además comprende una preparación de un tercer ingrediente activo que es un broncodilatador.
24. Un kit de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es un agonista ß2.
25. Un kit de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es el formoterol o indacaterol.
26. Un kit de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es el formoterol .
27. Un kit de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el tercer ingrediente activo es el fumarato de formoterol dihidratado.
28. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, de manera mezclada, un primer ingrediente activo que es un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un segundo ingrediente activo que es un glucocorticosteroide.
29. Una composición de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque el primer ingrediente activo es seleccionado de: N-{2-[ ( (2S) -3-{ [l-(4-clorobencil)piperidin-4-il]amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] - -hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2 [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2-[ ((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil ) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida, N-{5-cloro-2-[ ((2S)-3-{[l- ( -clorobencil ) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil } propanamida, o N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidin-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }propanamida, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable.
30. Una composición de conformidad con la reivindicación 28 o la reivindicación 29, caracterizada porque el glucocorticosteroide es la budesonida.
31. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 29 a 30, caracterizada porque además comprende un tercer ingrediente activo que es un broncodilatador .
32. Una composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el tercer ingrediente activo es un agonista ß2.
33. Una composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el tercer ingrediente activo es el formoterol o indacaterol.
34. Una composición de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque el tercer ingrediente activo es el formoterol.
35. Una composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el tercer ingrediente activo es el fumarato de formoterol dihidratado.