[go: up one dir, main page]

MX2008001926A - Metodo para la prediccion de la respuesta a un tratamiento. - Google Patents

Metodo para la prediccion de la respuesta a un tratamiento.

Info

Publication number
MX2008001926A
MX2008001926A MX2008001926A MX2008001926A MX2008001926A MX 2008001926 A MX2008001926 A MX 2008001926A MX 2008001926 A MX2008001926 A MX 2008001926A MX 2008001926 A MX2008001926 A MX 2008001926A MX 2008001926 A MX2008001926 A MX 2008001926A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
marker
growth factor
her2
marker gene
combination
Prior art date
Application number
MX2008001926A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Moecks
Andreas Strauss
Gerhard Zugmaier
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35511140&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008001926(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2008001926A publication Critical patent/MX2008001926A/es

Links

Classifications

    • G01N33/57557—
    • G01N33/57515—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/4756—Neuregulins, i.e. p185erbB2 ligands, glial growth factor, heregulin, ARIA, neu differentiation factor
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/485—Epidermal growth factor [EGF] (urogastrone)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/475—Assays involving growth factors
    • G01N2333/495—Transforming growth factor [TGF]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

La invencion esta relacionada con un metodo para la prediccion de la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerizacion de HER en un paciente, lo que comprende los pasos de valorar un gen marcador o una combinacion de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador del factor de crecimiento epidermico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 o una combinacion de genes marcadores que consiste en el gen marcador de la anfiregulina y un gen marcador seleccionado del gen marcador del factor de crecimiento epidermico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, en una muestra biologica del paciente y la prediccion de la respuesta al tratamiento con el inhibidor de la dimerizacion de HER en el paciente mediante la evaluacion de los resultados del primer paso. Se describen usos adicionales y metodos en los que estos marcadores se utilizan.

Description

MÉTODO PARA LA PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA A UN TRATAMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención está relacionada con un método de predicción de la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, lo que comprende los pasos de valorar un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento transformante alfa y un gen marcador HER2 o una combinación de los genes marcadores que comprende un gen marcador de anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre un factor de crecimiento epidérmico, un factor de crecimiento transformante alfa y un gen marcador HER2, en una muestra biológica del paciente y predecir la respuesta al tratamiento con inhibidor de la dimerización de HER en el paciente mediante la evaluación de los resultados del primer paso. Se describen los usos y métodos adicionales en los que estos marcadores se utilizan. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (ErbB o HER) comprende cuatro miembros (HER1-4) que, a través de la activación de una cascada de señalización compleja, son importantes mediadores del crecimiento celular, la supervivencia y la diferenciación. Al Ref.: 189704 menos 11 productos génicos diferentes de la superfamilia del factor de crecimiento epidérmico (EGF) se unen a tres de estos receptores, EGFR (también llamado ErbBl o HERÍ), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4). Aunque no se ha identificado el ligando que se une y activa a HER2 (ErbB2 o neu) , la teoría que prevalece es que HER2 es un co-receptor que actúa en conjunción con otros receptores HER para amplificar y en algunos casos iniciar la señalización receptor-ligando. La dimerización con el mismo tipo de receptor (homodimerización) o con otro miembro de la familia HER (heterodimerización) es esencial para su actividad. HER2 es la pareja de dimerización preferida por otros miembros de la familia HER. El papel de la familia HER en muchos tipos de tumores epiteliales está bien documentado y ha conducido al desarrollo racional de nuevos agentes contra el cáncer dirigidos específicamente a los receptores HER. El anticuerpo monoclonal (MAb) recombinante humanizado anti-HER2 trastuzumab es un estándar en el cuidado de pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC) HER2-positivo . La sobreexpresión / amplificación de la proteína / gen HER2, que aparece en el 20-30% de los cases de cáncer de mama, es un prerrequisito para el tratamiento con trastuzumab. El pertuzumab (Omnitarg™; anteriormente 2C4) es el primero de un nuevo tipo de agentes conocidos como inhibidores de la dimerización de HER (HDIs) . El pertuzumab se une a HER2 en su dominio de dimerización, inhibiendo así su capacidad de formar complejos diméricos de receptor activo y bloqueando así la cascada de señalización posterior que finalmente resulta en el crecimiento celular y la división. El Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humanizado dirigido contra el dominio extracelular de HER2. La unión de Pertuzumab a HER2 en células epiteliales humanas evita que HER2 forme complejos con otros miembros de la familia HER (lo que incluye EGFR, HER3 y HER4 ) y probablemente también la homodimerización de HER2. Mediante el bloqueo de la formación de complejos, el Pertuzumab evita los efectos de estimulación del crecimiento y las señales de supervivencia celular activadas por los ligandos de HERÍ, HER3 y HER4 (por ejemplo EGF, TGFa, anfiregulina, y las heregulinas) . Otros nombres del Pertuzumab son 2C4 o Omnitarg™. El Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humanizado basado en las secuencias marco de la IgGl (K) humana. La estructura del Pertuzumab consiste en dos cadenas pesadas (449 residuos) y dos cadenas ligeras (214 residuos). En comparación con el Trastuzumb (Herceptin®) , Pertuzumab tiene 12 aminoácidos diferentes en la cadena ligera y 29 aminoácidos diferentes en la cadena pesada de la IgGl. WO 2004/092353 y WO 2004/091384 presentan investigaciones sobre que la formación de heterodímeros de Her2 con otros receptores debería estar ligada a la efectividad o funcionamiento del Pertuzumab.
Zabrecky, J. R. et al., J. Biol. Chem. 266 (1991) 1716-1720 describen que la liberación del dominio extracelular de Her2 puede tener implicaciones en la oncogénesis y su detección podría ser útil en el diagnóstico del cáncer. Colomer R. et al., Clin. Cáncer Res. 6 (2000) 2356-2362 describe el dominio extracelular de Her2 circulante y la resistencia a la quimioterapia en el cáncer de mama avanzado. El pronóstico y valor predictivo del dominio extracelular de Her2 se revisa en Hait, W. N. Clin. Cáncer Res. 7 (2001) 2601-2604. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Todavía existe la necesidad de proporcionar métodos adicionales para la determinación de la progresión de la enfermedad en un paciente con cáncer tratado con un inhibidor de la dimerización de HER. Asimismo, en una modalidad de la invención, se proporciona un método para la predicción de la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, lo que comprende los pasos de a) valorar en una muestra biológica del paciente un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en un gen marcador de factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 o - una combinación de los genes marcadores que comprende un gen marcador de anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre un gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, y b) predecir la respuesta al tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER en el paciente mediante la evaluación de los resultados del paso a) . En otra modalidad de la invención, se utiliza una sonda que híbrida con un polinucleótido marcador del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 para predecir la respuesta al tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente o una sonda que híbrida con un polinucleótido marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 , para seleccionar una composición para inhibir la progresión de la enfermedad en un paciente. En otra modalidad de la invención, se proporciona un kit que comprende una sonda que anilla con el polinucleótido marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2, bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para seleccionar una composición para inhibir la progresión de la enfermedad en un paciente, comprendiendo este método: a) exponer separadamente alícuotas de una muestra biológica de un paciente con cáncer en presencia de una pluralidad de composiciones de prueba; b) comparar el nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, en las alícuotas de la muestra biológica en contacto con las composiciones de prueba y el nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con las composiciones de prueba, c) seleccionar una de las composiciones de prueba que altera el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota que contiene esa composición de prueba en relación con la alícuota que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba, en la que la indicación para la selección de la composición de prueba es una diferencia de al menos el 10% entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con la composición de prueba y el nivel de expresión del correspondiente gen marcador o combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para la asignación de un agente candidato, comprendiendo dicho método: a) poner en contacto una alícuota de una muestra biológica de un paciente con cáncer con el agente candidato y determinar el nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 en la alícuota, b) determinar el nivel de expresión de un gen marcador correspondiente o de una combinación de genes marcadores correspondientes en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, c) observar el efecto del agente candidato mediante la comparación del nivel de expresión del gen marcador o combinación del genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que se ha puesto en contacto con el agente candidato y el nivel de expresión del gen marcador correspondiente o la combinación de genes marcadores correspondiente en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, d) asignar dicho agente a dicho efecto observado, en el que es una indicación de un efecto del agente candidato una diferencia de al menos el 10% entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con el agente candidato y el nivel de expresión del correspondiente gen marcador o combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato. En otra modalidad de la invención, se proporciona un agente candidato asignado mediante el método de acuerdo con la invención o una preparación farmacéutica que comprende un agente de acuerdo con la invención. En otra modalidad de la invención, se proporciona un agente de acuerdo con la invención para la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para producir un fármaco que comprende los pasos del método de la invención y i) sintetizar el agente candidato identificado en el paso (c) o un análogo o derivado del mismo en una cantidad suficiente para proporcionar dicho fármaco en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto; y / o ii) combinar el fármaco candidato, el agente candidato identificado en el paso (c) o un análogo o derivado del mismo con un transportador farmacéuticamente aceptable. Todavía en otra modalidad de la invención, se utiliza una proteína marcadora o un polinucleótido marcador seleccionado de entre un grupo que consiste en la proteína marcadora o polinucleótido marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 para asignar un agente candidato o para seleccionar una composición para inhibir la progresión de una enfermedad en un paciente. En otra modalidad de la invención, se utiliza un inhibidor de la dimerización de HER para la elaboración de un medicamento para tratar un paciente humano con cáncer, que se caracteriza por que dicho tratamiento incluye la valoración en una muestra biológica del paciente de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en un gen marcador de factor.de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 o - una combinación de los genes marcadores que comprende un gen marcador de anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre un gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2. Los artículos "un" y "una" se utilizan aquí en referencia a uno o más de uno (es decir a al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. Como ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento. El término "muestra biológica" significa generalmente cualquier muestra biológica obtenida de un individuo, fluido corporal, línea celular, cultivo tisular, u otra fuente. Los fluidos corporales son por ejemplo linfa, suero, plasma, orina, semen, líquido sinovial y líquido espinal. Los métodos para la obtención de biopsias tisulares y los fluidos corporales de mamíferos son bien conocidos en la materia. Si el término "muestra" se utiliza solo, podría también significar que la muestra es una "muestra biológica", es decir los términos se utilizan de forma intercambiable. El término "respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER" o "respuesta de un paciente al tratamiento con un inhibidor de la dimerazación de HER" se refiere a un beneficio clínico impartido aun paciente que sufre de una enfermedad o condición (tal como cáncer) de o como resultado de un tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER. Un beneficio incluye una respuesta completa, una respuesta parcial, estabilización de la enfermedad (sin progresión) o supervivencia sin progresión, supervivencia sin enfermedad, mejora en el tiempo de progresión (de la enfermedad) , mejora en el tiempo hasta la muerte o tiempo global de supervivencia, como resultado del tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER. Éstos son criterios para la determinación de una respuesta a la terapia y estos criterios permiten la comparación de la eficacia con tratamientos alternativos (Slapak y Kufe, Principies of Cáncer Therapy, in Harrisons's Principies of Infernal Medicine, 13a edición, eds. Isselbacher et al., McGraw-Hill, Inc. 1994). Por ejemplo, una respuesta completa o remisión completa es la desaparición de toda enfermedad maligna detectable. Una respuesta parcial es por ejemplo una reducción aproximada del 50 por ciento en el producto de los mayores diámetros perpendiculares de una o más lesiones o no debería haber un aumento en el tamaño de ninguna lesión o aparecer nuevas lesiones. El término "progresión" del cáncer puede incluir la aparición de recurrencia o metástasis, que se cree es un evento más específico durante la progresión del cáncer, o un aumento de al menos aproximadamente un 25 por ciento en el producto de los mayores diámetros perpendiculares de una lesión o la aparición de nuevas lesiones. La progresión del cáncer, preferiblemente cáncer de mama, está "inhibida" si la recurrencia o metástasis del cáncer se reduce, ralentiza, retrasa o evita. El término "tiempo hasta la progresión/ muerte (TTP, por sus siglas en inglés)" es un sinónimo para "supervivencia sin progresión (PFS, por sus siglas en inglés)". Este describe un punto final clinico frecuentemente usado en ensayos oncológicos. Aquí la medida para cada paciente es igual al tiempo transcurrido de inicio del tratamiento de un paciente en un ensayo (como esta definido en el protocolo de ensayos) hasta la detección de una progresión maligna (como esta definido en el protocolo de ensayos) o la ocurrencia de cualquier fatalidad (lo que ocurra primero) . Si las observaciones de los pacientes fueron detenidas (por ejemplo al final del estudio) después de un periodo y de ningún acontecimiento fue observado, entonces este tiempo de observación t es llamado "censurado". El término "Tiempo de hasta la muerte (TTD, por sus siglas en inglés) es un sinónimo para "supervivencia total (OS, por sus siglas en inglés)". Este describe un punto final clinico frecuentemente usado en ensayos oncológicos. Aquí la medida para cada paciente es igual al tiempo transcurrido de inicio del tratamiento de un paciente en un ensayo (como esta definido en el protocolo de ensayos) hasta la detección de una progresión maligna (como esta definido en el protocolo de ensayos) hasta la ocurrencia de cualquier fatalidad. Si las observaciones de los pacientes fueron detenidas (por ejemplo al final del estudio) después de un periodo y de ningún acontecimiento fue observado, entonces este tiempo de observación t es llamado "censurado". El término "cováriados" tiene el significado siguiente. El punto final clinico es frecuentemente considerado en modelos de regresión, en el cual el punto final representa la varibla dependiente y los biomarcadores representa el principal o varibles independientes objetivo (regresores) . Si las varibles adicionales de los datos clinicos de picina son considerados estosson denotados como (clinicas) covariadoss. El termino "covariados clinica" usado aquí describe una información clinica acerca del paciente, los cuales están generalmente disponiblesen la linea base. Estas covariadoss clinicas comprenden información demográfica, sexo, edad, etc., otras informaciones emanistica, enfermedades concomitantes, terapias concomitantes, resultados de examinación física, parámetros comunes obtenidos en laboratorio, propiedades conocidas del tumor objetivo, información cuantificada de enfermedad maligna o exenta, cuentas de funcionamiento clinico ECOG o index de Karnofsky, estancia de enfermedad clinica, tiempo y resultado de pretratamientos e historia de enfermedad y todainformación similar, la cual puede ser asociada con el pronostico clínico. El término "crudo o análisis sin ajustar" se refiere al análisis de regresión, en la cual sobre los biomarcadores considerados no fueron utilizados covariados adicionales clinicps en el modelo de regresión, ni como factores independientes ni como covariados estratificados. El término "ajustado por covariados" se refiere al análisis de regresión, en la cual sobre los biomarcadores considerados covariados adicionales clinicos fueron utilizados en el modelo de regresión, cualquiera como un factor independiente o como covariados estratificados. El término "no variable" se refiere aquí al modelo de regresión o aproximaciones gráficas en la cual como una variable independiente únicamente uno de los biomarcadores objetivo es parte del modelo. Este modelo no varible puede ser considerado con y sin covariados clinica adicional. El término "multivariable" se refiere aquí a modelos de regresión o aproximaciones clinicas en las cuales las varibles independientes más que una de los marcadores objetivo son parte del modelo. Estos modelos multivariable pueden ser considerados con y sin covariados adicionales clínicos. Los "nucleótidos" son "nucleósidos" que además incluyen un grupo fosfato covalentemente unido a la porción azúcar del nucleósido. Para aquellos "nucleósidos" que incluyen un azúcar pentofuranosilo, el grupo fosfato puede estar unido tanto a la matriz hidroxilo en 2', 3' o 5' del azúcar. Un "nucleótido" es la "unidad monomérica" de un "oligonucleótido", más generalmente denominado aquí "compuesto oligomérico", o "polinucleótido", más generalmente denominado "compuesto polimérico". Otra expresión general, asimismo, es ácido desoxiribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (RNA) . Como se usa aquí, el término "polinucleótido" es sinónimo de "ácido nucleico". El término "sonda" se refiere a ácidos nucleicos (ADN o RNA) producidos sintéticamente o biológicamente que, por diseño o selección, contienen secuencias nucleotídicas específicas que les permiten hibridar bajo astringencias definidas predeterminadas específicamente (es decir, preferentemente) a "ácidos nucleicos". Una "sonda" puede identificarse como una "sonda de captura" lo que significa que ésta "captura" el ácido nucleico de modo que pueda ser separado de materiales no deseados que puedan dificultar su detección. Una vez se consigue la separación, la detección del "ácido nucleico objetivo" capturado puede conseguirse utilizando un procedimiento adecuado. Las "sondas de captura" a menudo se encuentran ya unidas a una fase sólida. De acuerdo con la presente invención, el término hibridación bajo "condiciones astringentes" tiene el mismo significado que en Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), parágrafo 1.101-1.104). Preferiblemente, una "hibridación astringente" es adecuada cuando una señal de hibridación aún es detectable tras lavar durante 1 h con lxSSC y SDS 0.1% a 50°C, preferiblemente a 55°C, más preferiblemente a 62°C, y más preferiblemente a 68°C, y más preferiblemente durante 1 hora con 0,2xSSC y SDS 0.1% a 50°C, preferiblemente a 55°C, más preferiblemente a 62°C, y aun más preferiblemente a 68°C. La composición del tampón SSC se describe en Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) ) . Un "polinucleótido transcrito" es un polinucleótido (por ejemplo un RNA, un ADNc, o un análogo de un RNA o ADNc) que es complementario u homólogo con todo o una porción de un RNA maduro producido por transcripción de un gen, como el gen marcador de la invención, y el procesado normal post-transcripcional (por ejemplo corte y empalme), si ocurre, del transcrito. El término "ADNc" es una abreviatura de ADN complementario, la copia de ADN de cadena sencilla o doble de un mARN. El término "mARN" es una abreviatura del RNA que sirve como molde para la síntesis proteica. El término "gen marcador" se pretende que incluya un gen que es útil de acuerdo con esta invención para la determinación de la progresión del cáncer en un paciente, particularmente en un paciente con cáncer de mama. Podría llamarse también gen marcador de cáncer, preferiblemente cáncer de mama. El término "polinucleótido marcador" se pretende que incluya un transcrito de nucleótidos (ARNhn o mARN) codificado por un gen marcador de acuerdo con la invención, o ADNc derivado del transcrito de nucleótidos, o un segmento de dicho transcrito o ADNc. El término "proteína marcadora" o " polipéptido marcador" se pretende que incluya una proteína o polipéptido codificado por un gen marcador de acuerdo con la invención, o un polipéptido o fragmento de proteína que comprende dicha proteína marcadora. El término "producto génico" se pretende que incluya un marcador polinucleotídico y una proteína marcadora codificada por el gen mencionado. La expresión de un gen marcador difiere "significativamente" del nivel de expresión del gen marcador en una muestra de referencia si el nivel de expresión del gen marcador en una muestra del paciente difiere del nivel en una muestra del sujeto de referencia en una cantidad mayor que el error estándar del ensayo utilizado para valorar la expresión, y preferiblemente es de al menos un 10%, y más preferiblemente un 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 300%, 400%, 500% o 1.000% de esa cantidad. Alternativamente, la expresión del gen marcador en el paciente puede considerarse "significativamente" inferior que el nivel de expresión en un sujeto control si el nivel de expresión en una muestra del paciente es inferior al nivel en una muestra del sujeto control en una cantidad superior al error estándar del ensayo utilizado para valorar la expresión, y preferiblemente es de al menos un 10%, y más preferiblemente un 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 300%, 400%, 500% o 1.000% de esa cantidad. Un polinucleótido marcador o una proteína marcadora "corresponden a" otro polinucleótido marcador o proteína marcadora si está relacionado con éstos, particularmente preferido es que sea idéntico a éstos. El término "nivel de expresión" generalmente se refiere a la cantidad de un polinucleótido o un producto de aminoácidos o proteína en la muestra. "Expresión" generalmente se refiere al proceso por el cual la información codificada por un gen se convierte en las estructuras presentes y operativas en la célula, asimismo de acuerdo con la invención, el término "expresión" de un gen (marcador) incluye la transcripción en un polinucleótido, la traducción en una proteína y además la modificación post-traduccional de la proteína. Los fragmentos del polinucleótido transcrito, la proteína traducida o la proteína modificada post-traduccionalmente pueden también referirse como expresados si se originan por ejemplo de un transcrito generado por corte y empalme alternativo, un transcrito degradado o procesado post-traduccional de la proteína, por ejemplo mediante proteólisis. Como se usa aquí, los "genes expresados" incluyen aquellos que son transcritos a un polinucleótido como mARN y luego traducidos a una proteína. Este término puede también incluir los genes expresados que son transcritos a RNA pero no traducidos a una proteína (por ejemplo, RNA de transferencia y ribosomal) . Los términos "sobreexpresión" e "infraexpresión" se refieren a una desviación hacia arriba y hacia abajo respectivamente en los niveles de expresión comparado con el nivel de expresión basal en una muestra utilizada como control. La "sobreexpresión" es por lo tanto también "expresión aumentada" e "infraexpresión" es "expresión reducida". El término "anfiregulina" está relacionado con un gen que codifica una proteína y con la propia proteína que es un miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico. Es un factor de crecimiento autocrino así como un mitógeno para los astrocitos, las células de Schwann, y los fibroblastos. Está relacionado con el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa) . Esta proteína interacciona con el receptor del EGF/TGF-alfa para promover el crecimiento de las células epiteliales normales e inhibir el crecimiento de ciertas líneas celulares de carcinoma agresivo. De acuerdo con la invención, la secuencia de aminoácidos de anfiregulina es la secuencia de aminoácidos de acuerdo con el ID de SEC Núm. 1. De acuerdo con la invención, la secuencia de ácido nucleico del ADNc de la "anfiregulina" es la secuencia de ácido nucleico de acuerdo con el ID de SEC Núm. 5 al que se puede acceder en GenBank con el número de acceso NM_001657. El término "factor de crecimiento transformante alfa" está relacionado con un gen que codifica una proteína y con la propia proteína, que es un miembro de la familia de los factores de crecimiento transformantes (TGFs). Éstos son polipéptidos biológicamente activos que confieren de forma reversible el fenotipo transformado a células en cultivo. El "factor de crecimiento transformante alfa" muestra alrededor de un 40% de homología de secuencia con el factor de crecimiento epidérmico y compite con el EGF por la unión al receptor de EGF, estimulando su fosforilación y produciendo una respuesta mitogénica. De acuerdo con la invención, la secuencia de aminoácidos del "factor de crecimiento transformante alfa" es la secuencia de aminoácidos de acuerdo con el ID de SEC Núm. 3. De acuerdo con la invención, la secuencia de ácido nucleico del ADNc del "factor de crecimiento transformante alfa" es la secuencia de ácido nucleico de acuerdo con el ID de SEC Núm. 7 al que se puede acceder en GenBank con el número de acceso NM 003236.
El término "factor de crecimiento epidérmico" está relacionado con un gen que codifica una proteína y con la propia proteína que es un miembro de la familia de los factores de crecimiento. El "factor de crecimiento epidérmico (EGF)" tiene un importante efecto sobre la diferenciación de células específicas in vivo y es un potente factor mitogénico para una variedad de células en cultivo tanto de origen ectodérmico como mesodérmico. Se cree que el precursor del EGF existe como una molécula unida a membrana que es escindida proteolíticamente para generar la hormona peptídica de 53 aminoácidos que estimula que las células se dividan. De acuerdo con la invención, la secuencia de aminoácidos del "factor de crecimiento epidérmico" es la secuencia de aminoácidos de acuerdo con el ID de SEC Núm. 2. De acuerdo con la invención, la secuencia de ácido nucleico del ADNc del "factor de crecimiento epidérmico (EGF) " es la secuencia de ácido nucleico de acuerdo con el ID de SEC Núm. 6 al que se puede acceder en GenBank con el número de acceso NM_001963. El "receptor del factor de crecimiento epidérmico" abreviado como EGFR, una glicoproteína de 170-kD, está formada por un dominio extracelular N-terminal, un dominio transmembrana hidrofóbico, y una región intracelular C-terminal que contiene el dominio quinasa. El mARN tiene diferentes variantes traducidas a diferentes proteínas receptor. De acuerdo con la invención, la secuencia de aminoácidos del "receptor del factor de crecimiento epidérmico" es la secuencia de aminoácidos de acuerdo con el ID de SEC Núm. 11 (transcrito variante 1; número de acceso de GenBank NM_005228), ID de SEC Núm. 12 (transcrito variante 2; número de acceso de GenBank NM_201282), ID de SEC Núm. 13 (transcrito variante 3; número de acceso de GenBank NM_201283), o ID de SEC Núm. 14 (transcrito variante 4; número de acceso de GenBank NM_201284) . El EGFR, codificado por gen erbBl, ha sido implicado con una relación causal en las neoplasias humanas. En particular, se ha observado la expresión aumentada de EGFR en el cáncer de mama, vejiga urinaria, pulmón, cabeza, cuello y estómago así como en glioblastomas. La dimerización inducida por ligando del EGFR activa el dominio RTK intrínseco (un dominio de homología a Src 1, SH1), lo que resulta en la autofosforilación en seis residuos tirosina específicos del EGFR en la cola no catalítica del dominio citoplasmático. Los efectos celulares de la activación del EGFR en una célula cancerosa incluyen la proliferación aumentada, promoción de la motilidad celular, adhesión, invasión, angiogénesis, y aumento de la supervivencia celular mediante la inhibición de la apoptosis. El EGFR activado induce la proliferación de las células tumorales a través de la estimulación de la cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) . Los términos "neu humano", "c-erbB-2", "erbB2", "erbB-2 " , "HER-2/neu", y "HER-2" se utilizan aquí de forma intercambiable. El término "Her2" se relaciona con un gen que codifica una proteína y con la propia proteína, que es un miembro de la familia de receptores tirosina quinasa de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) . Esta proteína no tiene un dominio de unión a ligando por sí misma y por lo tanto no puede unir factores de crecimiento. Sin embargo, se une fuertemente a otros miembros de la familia del receptor de EGF unidos a ligando para formar un heterodímero, estabilizando la unión al ligando y aumentando la activación mediada por la quinasa de las vías de señalización posteriores, como las que involucran a la proteína quinasa activada por mitógenos y a la fosfatidilinositol-3 quinasa. Se han descrito variaciones alélicas en las posiciones aminoacídicas 654 y 655 de la isoforma a (posiciones 624 y 625 de la isoforma b) , siendo el preferido el alelo más común, Ile654/Ile655 de acuerdo con la invención. La amplificación y/o sobreexpresión de este gen se ha descrito en numerosas neoplasias, lo que incluye los tumores de mama y ováricos. El corte y empalme alternativo resulta en muchos transcritos variantes adicionales, codificando algunos diferentes isoformas y otros aún no se han caracterizado completamente. De acuerdo con la invención, la secuencia de aminoácidos de Her2 es la secuencia de aminoácidos de acuerdo con el ID de SEC Núm. 4. De acuerdo con la invención, la secuencia de ácido nucleico del ADNc de "Her2" es la secuencia de ácido nucleico de acuerdo con el ID de SEC Núm. 8 al que se puede acceder en GenBank con el número de acceso NM_004448.2. El "dominio extracelular de Her2" o "dominio de liberación extracelular de Her2" es una glicoproteína de entre 97 y 115 kDa que corresponde sustancialmente al dominio extracelular del producto génico Her2 humano. Puede estar referido como pl05 (Zabrecky J. R. et al., J. Biol. Chem. 266 (1991) 1716-1720; US 5.401.638; US 5.604.107). La cuantificación y detección del dominio extracelular de Her2 se describe en las patentes estadounidenses US 5.401.638 y US 5.604.107. El término "Her3" se aplica a otro miembro de los receptores tirosina quinasa de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . Esta proteína unida a membrana no tiene un dominio activo quinasa. La proteína puede unir ligandos pero no transmitir una señal en la célula. Ésta forma heterodímeros con otros miembros de la familia del receptor de EGF que tienen actividad quinasa, lo que da lugar a la proliferación o diferenciación celular. La amplificación de este gen y / o la sobreexpresión de esta proteína se encuentra en numerosas neoplasias. De acuerdo con la invención, la secuencia de aminoácidos del ADNc de "Her3" es la secuencia de aminoácidos de acuerdo con el ID de SEC Núm. 9 al que se puede acceder en GenBank al traducir la secuencia de ácido nucleico de Her3 con el número de acceso NM_001005915. De acuerdo con la invención, la secuencia de ácido nucleico del ADNc de "Her3" es la secuencia de ácido nucleico de acuerdo con el ID de SEC Núm. 10 al que se puede acceder en GenBank con el número de acceso NM_001005915. El término "anticuerpo" se utiliza aquí en su sentido más amplio y cubre específicamente los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos) formados de al menos dos anticuerpos intactos, y los fragmentos de anticuerpo, siempre que tengan la actividad biológica deseada. El término "anticuerpo monoclonal" tal y como se utiliza aquí, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos con la excepción de posibles mutaciones que aparecen naturalmente que pueden estar presentes en cantidades menores. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, y están dirigidos contra un único sitio antigénico. Además, al contrario que las preparaciones de anticuerpos policlonales, que incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un único determinante del antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales tienen la ventaja de que pueden sintetizarse de forma no contaminada por otros anticuerpos. El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo, su obtención a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos, y no debe interpretarse que se requiere la producción del anticuerpo mediante ningún método en particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que se usan de acuerdo con la presente invención pueden obtenerse mediante el método del hibridoma descrito inicialmente por Kohier, G. et al., Nature 256 (1975) 495-497, o pueden obtenerse mediante métodos de ADN recombinante (véase, por ejemplo U. S. 4.816.567). Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo intacto. Un anticuerpo "que une" un antígeno de interés de acuerdo con la invención es aquel capaz de unirse al antígeno con suficiente afinidad para que el anticuerpo sea útil en la detección de la presencia del antígeno. El anticuerpo de acuerdo con la invención es aquel que se une a Her2 humano y no reacciona de forma cruzada (significativamente) con otras proteínas. En estas realizaciones, la unión del anticuerpo a otras proteínas será inferior al 10% como se determina mediante análisis de selección celular activada por fluorescencia (FACS) o radioinmunoprecipitación (RÍA). La dimerización - el emparejamiento de receptores - es esencial para la actividad de señalización de todas los receptores HER. De acuerdo con la invención, el término "inhibidor de la dimerización de Her" o preferiblemente "inhibidor de la heterodimerización de Her2" se refiere a un agente terapéutico que se une a Her2 e inhibe la heterodimerización de Her2. Son preferiblemente anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales, más preferiblemente anticuerpos humanizados que se unen a Her2 e inhiben la heterodimerización de Her2. Ejemplos de anticuerpos que se unen a HER2 incluyen el 4D5, 7C2, 7F3 o 2C4 así como las variantes humanizadas de los mismos, incluyendo el huMAb4D5-l, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 y huMAb4D5-8 como se describe en la Tabla 3 de la patente U.S. 5.821.337; y los números de mutante del 2C4 humanizado 560, 561, 562, 568, 569, 570, 571, 574, o 56869 como se describe en la WO01/00245. El 7C2 y 7F3, y las variantes humanizadas de los mismos se describen en la W098/17797. Este término puede no aplicarse a los anticuerpos monoclonales como el tratuzumab vendido bajo el nombre Herceptin™ ya que el mecanismo de acción es diferente y este anticuerpo no inhibe la dimerización de Her. Es preferido a lo largo de la solicitud el "anticuerpo 2C4", en particular la variante humanizada del mismo (WO 01/00245; producida por la línea celular de hibridoma depositada en la American Type Culture Collection, Manassass, VA, USA bajo el nombre ATCC HB-12697), que se une a una región en el dominio extracelular de Her2 (por ejemplo, uno a más residuos cualquiera de la región entre alrededor del residuo 22 a alrededor del residuo 584 de Her2, ambos incluidos) . El "epítopo 2C4" es la región en el dominio extracelular de ErbB2 a la cual se une el anticuerpo 2C4. La expresión "anticuerpo monoclonal 2C4" se refiere a un anticuerpo que tiene los residuos de unión al antígeno del anticuerpo 2C4 murino, o uno derivado del mismo, de los Ejemplos en la WO 01/00245. Por ejemplo, el anticuerpo monoclonal 2C4 puede ser el anticuerpo monoclonal 2C4 murino o una variante del mismo, como el anticuerpo 2C4 humanizado, que posea los residuos aminoacídicos de unión a antígeno del anticuerpo monoclonal 2C4 murino. Ejemplos de anticuerpos 2C4 humanizados se proporcionan en el Ejemplo 3 de la WO 01/00245. A menos que se indique de otro modo, cuando la expresión "rhuMAb 2C4" se usa aquí se refiere a un anticuerpo que comprende las secuencias variable ligera (VL) y variable pesada (VH) de ID de SEC Núm. 3 y 4 de la WO 01/00245, respectivamente, fusionadas con las secuencias de la región constante ligera y pesada de la IgGl humana (alotipo no A) opcionalmente expresada en células de ovario de hámster chino (CHO) . Las realizaciones preferidas de la WO 01/00245 son también preferidas aquí. El anticuerpo 2C4 humanizado se llama también Omnitarg™ o pertuzumab. Un "kit" es cualquier manufactura (por ejemplo paquete o contenedor) que comprenda al menos un reactivo, por ejemplo una sonda, para la detección específica de un gen marcador o proteína de la invención. La manufactura es preferiblemente promovida, distribuida, o vendida como una unidad para realizar los métodos de la presente invención. Los verbos "determinar" y "valorar" pueden tener el mismo significado y se utilizan de forma intercambiable a lo largo de la solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Gráfico de dispersión de la transformación logarítmica de TGF-alfa frente al beneficio clínico categorizado. Figura 2: Gráfico de dispersión de la transformación logarítmica de la Anfiregulina frente al beneficio clínico categorizado. Figura 3: Beneficio clínico ordinal de TGF-alfa Figura 4 : Beneficio clínico ordinal de la anfiregulina Figura 5: Beneficio clínico ordinal de EGF Figura 6: Beneficio clínico ordinal de HER2-ECD Figura 7: Revisión exploratoria de los valores de los puntos de corte y rango-log de p de TTP y TTD para Anfiregulina, EGF, TGF-alfa y HER2-ECD Figura 8: Representación de Kaplan Meier de TGF-alfa para el tiempo hasta la progresión/ muerte basado en el punto de corte del marcador único exploratorio Figura 9: Representación de Kaplan Meier de TGF-alfa para el tiempo hasta la muerte basado en el punto de corte de marcador único exploratorio Figura 10: Representación de Kaplan Meier de anfiregulina para el tiempo hasta la progresión/ muerte basado en el punto de corte de marcador único exploratorio Figura 11: Representación de Kaplan Meier de anfiregulina para el tiempo hasta la muerte basado en el punto de corte de marcador único exploratorio Figura 12: Representación de Kaplan Meier de EGF para el tiempo hasta la progresión/ muerte basado en el punto de corte de marcador único exploratorio Figura 13: Representación de Kaplan Meier de EGF para el tiempo hasta la muerte basado en el punto de corte de marcador único exploratorio Figura 14: Representación de Kaplan Meier de HER2-ECD para el tiempo hasta la progresión/ muerte basado en el punto de corte de marcador único exploratorio Figura 15: Representación de Kaplan Meier de HER2-ECD para el tiempo hasta la muerte basado en el punto de corte de marcador único exploratorio Figura 16: Como ejemplo para una puntuación de combinación, mejorando además la separación entre los grupos de mayor beneficio clínico/ menor beneficio clínico en TTP: combinación de beneficio clínico ordinal de HER2-ECD TGF alfa Figura 17: Revisión exploratoria de los valores de los puntos de corte y rango-log de p para TTP y TTD para una combinación de TGF-alfa y HER2-ECD Figura 18: Representación de Kaplan Meier de HER2-ECD/TGF-alfa para el tiempo hasta la progresión/ muerte basado en el punto de corte de marcador de combinación exploratorio Figura 19: Representación de Kaplan Meier de HER2-ECD/TGF-alfa para el tiempo hasta la muerte basado en el punto de corte de marcador de combinación exploratorio DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las técnicas convencionales de biología molecular y química de ácidos nucleicos, que forman parte de la experiencia en la materia, se explican en la literatura. Véase, por ejemplo, Sambrook, J. , et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989, Gait, M. J. , (ed. ) , Oligonucleotide synthesis - a practical approach, IRL Press Limited, 1984; Hames, B. D., y Higgins, S. J. , (eds.), Nucleic acid hybridization - a practical approach, IRL Press Limited, 1985; y una serie, Methods in Enzymology, Academic Press, Inc., todos ellos incorporados aquí como referencia. Todas las patentes, solicitudes de patente, y publicaciones mencionadas aquí, tanto anteriormente como a continuación, se incorporan aquí como referencia.
En una modalidad de la invención, se describe un método para la predicción de la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, lo que comprende los pasos de a) valorar en una muestra biológica del paciente un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 o - una combinación de genes marcadores que comprende un gen marcador de la anfiregulina y un gen marcador seleccionado del gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, y b) predecir la respuesta al tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER en el paciente mediante la evaluación de los resultados del paso a) . Preferiblemente, en el método de acuerdo con la invención, el paso a) de valoración del gen marcador o la combinación de genes marcadores comprende al) valorar el nivel de expresión de gen marcador o la combinación de genes marcadores, a2) determinar si el nivel de expresión valorado en el paso al) está por encima o por debajo del valor umbral. El valor umbral es preferiblemente un valor expresado en masa / volumen para el suero o plasma sanguíneo o masa / masa para el tejido tumoral. Puede medirse mediante métodos conocidos para el experto versado en la materia y también descritos en esta invención. En una modalidad preferida de la invención, si el valor está por encima o por debajo del valor umbral, puede determinarse la respuesta al tratamiento. Respecto al uso de un único gen marcador de acuerdo con la invención, la situación es la siguiente. Respecto al gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa solo, son favorables los niveles bajos de expresión son favorables para la supervivencia libre de progresión (tiempo hasta la muerte o progresión) y supervivencia global (tiempo hasta la muerte) tras el tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER, es decir, un bajo nivel de expresión del gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa predice una buena respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER (ver Figura7) . Éste es el caso tanto para los covariados clínicos crudos como ajustados. Por lo tanto, es preferible que el nivel de expresión valorado en el paso al) del gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa esté por debajo del valor umbral para predecir una buena respuesta al tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente. Éste es también el caso del gen marcador de Her2 solo, particularmente para el dominio extracelular de Her2 soluble, y el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico solo. Respecto al gen marcador de anfiregulina solo, en un análisis de los datos crudos son favorables los niveles bajos de expresión para la supervivencia libre de progresión (tiempo hasta la muerte o progresión) y supervivencia global (tiempo hasta la muerte) tras el tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER, es decir, un bajo nivel de expresión del gen marcador de la anfiregulina predice una buena respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER. Éste es el caso tanto para los covariados clínicos crudos como ajustados. Los análisis de los datos ajustados para los covariados clínicos indican que los niveles altos de expresión son favorables para la supervivencia libre de progresión (tiempo hasta la muerte o progresión) y la supervivencia global (tiempo hasta la muerte) tras el tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER. Ya que los genes marcadores, en particular en suero, pueden utilizarse en modelos de predicción de marcador múltiple que incluyen potencialmente otros covariados clínicos, en dichos modelos no puede determinarse de forma simple la dirección de un efecto beneficiosos de un único gen marcador, y puede contradecir la dirección encontrada en los análisis univariados, es decir, la situación que se ha descrito para el gen marcador solo. Más preferiblemente, en el método marcador de acuerdo con la invención, el valor umbral se determina antes del paso al) del método de la invención mediante 1) la valoración del nivel de expresión del gen marcador o de la combinación de genes marcadores en una pluralidad de muestras biológicas de pacientes antes del tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER, 2) el tratamiento de los pacientes con el inhibidor de la dimerización de HER, 3) la correlación de la respuesta de los pacientes tratados con el inhibidor de la dimerización de HER con el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores determinados en el paso a) determinando de ese modo el valor umbral. El valor umbral es preferiblemente un valor expresado en masa / volumen para el suero o plasma sanguíneo o masa / masa para el tejido tumoral. La presente invención también considera las mutaciones o variantes del gen marcador de acuerdo con la presente invención y que se utilizan en los métodos de acuerdo con la invención. En estos mutantes o variantes, la secuencia nativa del gen marcador se cambia mediante sustituciones, deleciones o inserciones. La "secuencia nativa" se refiere a una secuencia de aminoácidos o ácido nucleico que es idéntica a la forma tipo salvaje o nativa de un gen marcador o proteína. La presente invención también considera los mutantes o variantes de las proteínas de acuerdo con la presente invención y que se utilizan en los métodos de acuerdo con la invención. Una "secuencia de aminoácidos mutante", "proteína mutante" o "polipéptido mutante" se refiere a un polipéptido con una secuencia de aminoácidos que varía de la secuencia nativa o está codificada por una secuencia de nucleótidos que se ha alterado intencionadamente a partir de la secuencia nativa. Una "proteína mutante", "proteína variante" o "muteína" significa una proteína que comprende una secuencia de aminoácidos mutante e incluye los polipéptidos que difieren de la secuencia de aminoácidos de la proteína nativa de acuerdo con la invención debido a deleciones y sustituciones de aminoácidos, o ambas. La presente invención también considera un método para la predicción de la respuesta a un tratamiento con una combinación de un inhibidor de la dimerización de HER y otra sustancia o agente como un agente quimioterapéutico o un anticuerpo terapéutico utilizado para el tratamiento del cáncer. El agente quimioterapéutico puede ser por ejemplo gemcitabina (Gemzar®; nomenclatura química: 2 ',2'-difluorodeoxicitidina (dFdC) ) , carboplatino (diamina- (ciclobutano-1, 1-dicarboxilato (2-) -0,0') -platino), o paclitaxel (Taxol®, nomenclatura química: éster de ß- (benzoilamino) -a-hidroxi-6, 12b-bis (acetiloxi) -12- (benzoiloxi) -2a, 3, 4, 4a, 5, 6, , 10, 11, 12, 12a, 12b-dodecahidro-4 , 11-dihidroxi- 4a, 8, 13, 13-tetrametil-5-oxo-7, 11-metano-lH-ciclodeca (3, 4 ) benz (1, 2-b) oxet-9-ilo, (ácido 2aR- (2a- , -ß, 4a-ß,6-ß,9-a(a-R*,ß-S*),ll-a,12-a,12a-a, 2b-a) ) -bencenpropanoico) . En una modalidad preferida de la invención, la muestra biológica es suero sanguíneo, plasma sanguíneo o tejido tumoral. El tejido tumoral puede ser fijado en formalina y embebido en parafina o tejido tumoral fresco congelado. En otra modalidad preferida de la invención, el inhibidor de la dimerización de HER inhibe la heterodimerización de HER2 con EGFR o HER3. Preferiblemente, el inhibidor de la dimerización de HER es un anticuerpo, preferiblemente el anticuerpo 2C4. A lo largo de esta solicitud es preferido el "anticuerpo 2C4", en particular la variante humanizada del mismo (WO 01/00245; producido por la línea celular de hibridoma depositada en la American Type Culture Collection, Manassass, VA, USA bajo el nombre ATCC HB-12697), que se une a una región del dominio extracelular de Her2 (por ejemplo, uno o más residuos cualquiera de la región de alrededor del residuo 22 a alrededor del residuo 584 de Her2, ambos incluidos) . Ejemplos de anticuerpos 2C4 humanizados se proporcionan en el Ejemplo 3 de la WO 01/00245. El anticuerpo 2C4 humanizado también se denomina Omnitarg™ o pertuzumab. En otra modalidad preferida de la invención, el paciente es un paciente con cáncer, preferiblemente un paciente con cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón o cáncer de próstata. El paciente con cáncer de mama es preferiblemente un paciente con cáncer de mama metastásico o paciente con cáncer de mama con una baja expresión de HER2, metastásico o no, o el paciente con cáncer de mama metastásico a una alta expresión de Her2. El paciente con cáncer de ovario es preferiblemente un paciente con cáncer de ovario metastásico. El paciente con cáncer de pulmón es preferiblemente un paciente con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) Es preferible que se utilicen en combinación dos, tres o los cuatro genes marcadores, polinucleótidos marcadores o proteínas marcadoras, es decir que se utilicen en todas las realizaciones descritas de la invención o en los métodos, usos o kits de acuerdo con la invención. Preferiblemente, se valora el nivel de expresión de - una combinación del gen marcador, la proteína marcadora o polinucleótido marcador del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento transformante alfa o el HER2, - una combinación de genes marcadores, que comprenden un gen marcador de anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre un gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, el factor de crecimiento transformante alfa o de HER2, - una combinación del gen marcador, proteína marcadora o polinucleótido marcador del factor de crecimiento epidérmico y el factor de crecimiento transformante alfa o de HER2, o - una combinación del gen, proteína o polinucleótido marcadores del factor de crecimiento transformante alfa y el de HER2. En una modalidad particularmente preferida de la invención, la combinación de genes marcadores consiste en: el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, - el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y del factor de crecimiento epidérmico, o - el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2. En otra modalidad particularmente preferida de la invención, la combinación de genes marcadores consiste en: - el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico y de HER2 - el gen marcador de la anfiregulina y del factor de crecimiento epidérmico - el gen marcador de la anfiregulina y del factor de crecimiento transformante alfa. - el gen marcador de la anfiregulina y de HER2. - el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa. - el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico y de HER2. - el gen marcador de la anfiregulina y del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2. el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2. En una modalidad preferida de la invención, el nivel de expresión de un gen marcador o la combinación de genes marcadores en la muestra se valora mediante la detección del nivel de expresión de una proteína marcadora o un fragmento de la misma o una combinación de proteínas marcadoras o fragmentos de las mismas codificadas por el gen marcador o la combinación de genes marcadores. Preferiblemente, el nivel de expresión de la proteína marcadora o el fragmento de la misma o la combinación de proteínas marcadoras o los fragmentos de las mismas se detectan utilizando un reactivo que se une específicamente a la proteína marcadora o el fragmento de la misma o la combinación de proteínas marcadoras o los fragmentos de las mismas. Preferiblemente, el reactivo se selecciona de entre el grupo que consiste en un anticuerpo, un fragmento de un anticuerpo o un derivado de un anticuerpo. Hay muchos tipos diferentes de inmunoensayos que pueden utilizarse en el método de la presente invención, por ejemplo el ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA) , ensayo inmunosorbente fluorescente (FIA), ensayo inmunosorbente ligado a químicos (CLIA) , radioinmunoensayo (RÍA) , y inmunoblotting. Para una revisión de los diferentes inmunoensayos que pueden utilizarse, véase: Lottspeich y Zorbas (eds.), Bioanalytik, Ia edición 1998, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlín, Alemania. Asimismo, en otra modalidad preferida de la invención, el nivel de expresión se determina utilizando un método seleccionado de entre el grupo que consiste en proteómica, citometría de flujo, inmunocitoquímica, inmunohistoquímica, ensayo inmunosorbente ligado a enzima, ensayo inmunosorbente ligado a enzima multicanal, y variaciones de estos métodos. Asimismo, más preferiblemente, el nivel de expresión se determina utilizando un método seleccionado de entre el grupo que consiste en proteómica, citometría de flujo, inmunocitoquímica, inmunohistoquímica, ensayo inmunosorbente ligado a enzima, ensayo inmunosorbente ligado a enzima multicanal, y variaciones de estos métodos. En otra modalidad preferida de la invención, el fragmento de la proteína marcadora es el dominio extracelular de la proteína marcadora HER2. Preferiblemente, el dominio extracelular de la proteína marcadora HER2 tiene un peso molecular de aproximadamente 105.000 Dalton. "Dalton" es una unidad de masa que es igual al peso de un átomo de hidrógeno, o 1 . 657 x 10"24 gramos . En otra modalidad preferida de la invención - la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora de la anfiregulina es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 1, - la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 2, - la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora del factor de crecimiento transformante alfa es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 3, o - la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora HER2 es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 4. En otra modalidad preferida de la invención, el valor umbral en suero sanguíneo de la proteína marcadora del factor de crecimiento transformante alfa está entre 2,0 y 5,0 pg/ml, preferiblemente alrededor de 3,5 pg/ml, la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico está entre 100 y 250 pg/ml, preferiblemente alrededor de 150 pg/ml, o - la proteína marcadora de la anfiregulina está entre 6 y 15 pg/ml, preferiblemente alrededor de 12 pg/ml. En otra modalidad preferida de la invención, el valor umbral en suero sanguíneo del dominio extracelular de la proteína marcadora HER2 está entre 12 y 22 ng/ml, preferiblemente alrededor de 18 ng/ml. En otra modalidad preferida de la invención, el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la muestra biológica se valora mediante la detección del nivel de expresión de un polinucleótido marcador transcrito codificado por el gen marcador o un fragmento del polinucleótido marcador transcrito o de polinucleótidos marcadores transcritos codificados por la combinación de genes marcadores o fragmentos del polinucleótido marcador transcrito. Preferiblemente, el polinucleótido marcador transcrito es un ADNc, mARN o ARNhn o los polinucleótidos marcadores transcritos son ADNc, mARN o ARNhn. Preferiblemente, el paso de detección además comprende la amplificación del polinucleótido transcrito. La amplificación se realiza preferiblemente con la reacción en cadena de la polimerasa que amplifica específicamente los ácidos nucleicos hasta una cantidad detectable. Otras posibles reacciones de amplificación son la reacción en cadena de la ligasa (LCR; Wu D. Y. y Wallace R. B., Genomics 4 (1989) 560-69; y Barany F., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88 (1991)189-193); la reacción en cadena de la ligasa polimerasa (Barany F., PCR Methods and Applic. 1 (1991) 5-16); la Gap-LCR (WO 90/01069); la reacción en cadena de reparación (EP 0439182 A2) , la 3SR (Kwoh D. Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 (1989) 1173- 1177; Guatelli J.C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87 (1990) 1874-1878; WO 92/08808), y la NASBA (US 5,130,238).
Además, existe la amplificación de desplazamiento de cadena (SDA) , la amplificación mediada por transcripción (TMA) , y la amplificación Qß (para una revisión véase por ejemplo Whelen A. C. y Persing D. H., Annu. Rev. Microbiol. 50 (1996) 349- 373; Abramson R. D. y Myers T. W. , Curr Opin Biotechnol 4 (1993) 41-47). Más preferiblemente, en el paso de detección se utiliza el método de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa transcriptasa reversa. Otros métodos de detección de polinucleótidos son conocidos para el experto en el campo y están descritos en los libros de texto estándar como Sambrook J. et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989 y Ausubel F. et al.: Current Protocols in Molecular Biology 1987, J. Wiley y Sons, NY. Pueden darse pasos de purificación adicionales antes de llevar a cabo el paso de detección del polinucleótido como por ejemplo un paso de precipitación. Los métodos de detección pueden incluir pero no se limitan a la unión o intercalado de colorantes específicos como el bromuro de etidio, que se intercala en los polinucleótidos de doble cadena y cambia así su fluorescencia. Opcionalmente, el polinucleótido purificado puede también separarse mediante métodos electroforéticos tras una digestión por restricción y visualizarse posteriormente.
También existen ensayos basados en sondas que utilizan la hibridación del oligonucleótido a secuencias específicas y la detección subsiguiente del híbrido. También es posible secuenciar el ADN tras los pasos adicionales conocidos por el experto en la materia. La polimerasa de ADN dependiente de molde preferida es la Taq polimerasa. En otra modalidad preferida de la invención, el nivel de expresión del gen marcador se valora mediante la detección de la presencia del polinucleótido marcador transcrito o el fragmento del mismo en una muestra con una sonda que anilla en el polinucleótido marcador transcrito o el fragmento del mismo en condiciones de hibridación astringentes, o el nivel de expresión de la combinación de genes marcadores en las muestras se valora mediante la detección de la presencia de polinucleótidos marcadores transcritos o los fragmentos de los mismos en una muestra con sondas que anillan en los polinucleótidos marcadores transcritos o los fragmentos de los mismos en condiciones de hibridación astringentes. Este método puede realizarse en un sistema de ensayo homogéneo. Un ejemplo sistema de ensayo "homogéneo" es el sistema TaqMan® que se ha detallado en la US 5.210.015, US 5.804.375 y US 5.487.972. Brevemente, el método se basa en una sonda doblemente marcada y en la actividad exonucleasa 5 '-3' de la Taq polimerasa de ADN. La sonda es complementaria a la secuencia diana a amplificar en el proceso de PCR y está localizada entre los dos cebadores de la PCR durante cada ciclo de polimerización. La sonda tiene dos marcas fluorescentes unidas a ella. Una es un colorante marcador, como la 6-carboxifluoresceína (FAM), que tiene su espectro de emisión bloqueado por transferencia de energía debido a la proximidad espacial de un segundo colorante fluorescente, la 6-carboxi-tetrametil-rodamina (TAMRA) . En el transcurso de cada ciclo de amplificación, la Taq polimerasa de ADN desplaza y degrada la sonda anillada en el proceso de elongar una cadena de ADN cebada, debido a la actividad exonucleasa 5 '-3' intrínseca de la polimerasa. El mecanismo también libera el colorante marcador de la actividad bloqueante de TAMRA. Como consecuencia, la actividad fluorescente aumenta con el aumento de la escisión de la sonda, que es proporcional a la cantidad de producto de PCR formado. De acuerdo con esto, la secuencia diana amplificada se mide detectando la intensidad de la marca fluorescente liberada. Otro ejemplo de sistemas de ensayo "homogéneos" se proporcionan con los formatos utilizados en el instrumento LightCycler® (véase por ejemplo la US 6.174.670), algunos llamados en ocasiones formatos de "sondas de beso". De nuevo, el principio se basa en dos colorantes que interaccionan, sin embargo, se caracterizan en que la longitud de onda de emisión de un colorante donador excita un colorante aceptor mediante transferencia de energía por resonancia fluorescente. El instrumento COBAS® AmpliPrep (Roche Diagnostics GmbH, D-68305 Mannheim, Alemania) se ha presentado recientemente para expandir la automatización mediante el aislamiento de secuencias diana que utilizan secuencias biotiniladas sondas de captura específicas junto con partículas magnéticas recubiertas de estreptavidina (Jungkind D., J Clin Virol 20 (2001) 1-6; Stelzl E. et al., J Clin Microbiol 40 (2002) 1447-1450). Últimamente se le ha unido una herramienta adicional versátil, el kit Total Nucleic Acid Isolation (TNAI) (Roche Diagnostics) . Este reactivo para su uso en laboratorio permite el aislamiento genérico, no específico de secuencia de todos los ácidos nucleicos del plasma y suero en el instrumento COBAS® AmpliPrep, basado esencialmente en el método desarrollado por Boom R. et al., J Clin Microbiol 28 (1990) 495-503. En otra modalidad preferida de la invención, la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador de la anfiregulina es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 5, - la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador del factor de crecimiento epidérmico es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 6, - la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador del factor de crecimiento transformante alfa es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 7, o - la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador de HER2 es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 8. En otra modalidad de la invención, una sonda que híbrida con el polinucleótido marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 se utiliza para la predicción de la respuesta al tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, o una sonda que hibrida con el polinucleótido marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 para seleccionar una composición para la inhibición de la progresión de la enfermedad en un paciente. La enfermedad es preferiblemente cáncer y el paciente es preferiblemente un paciente con cáncer como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad de la invención, se proporciona un kit que comprende una sonda que anilla con el polinucleótido marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2. Estos kits conocidos en la materia contienen además material de plástico que puede utilizarse durante el procedimiento de amplificación, como por ejemplo, placas microtituladas en formato de 96 o 384 pocilios o sólo tubos de reacción ordinarios manufacturados por ejemplo por Eppendorf, Hamburgo, Alemania, y todo el resto de reactivos para llevar a cabo el método de acuerdo con la invención, preferiblemente un inmunoensayo, por ejemplo el ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA) , el ensayo inmunosorbente fluorescente (FIA), el ensayo inmunosorbente ligado a químicos (CLIA) , el radioinmunoensayo (RÍA) , y el inmunoblotting. Para una revisión de los diferentes inmunoensayos y reactivos que pueden utilizarse, véase: Lottspeich y Zorbas (eds.), Bioanalytik, Ia edición 1998, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlín, Alemania. Preferiblemente se proporcionan en forma de kit las combinaciones de las sondas o anticuerpos para los diferentes polinucleótidos marcadores o proteínas marcadoras que son las combinaciones de los polinucleótidos marcadores o proteínas marcadoras descritas anteriormente. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método de selección de una composición para la inhibición de la progresión de la enfermedad en un paciente, comprendiendo este método: a) la exposición separada de alícuotas de una muestra biológica de un paciente con cáncer en presencia de una pluralidad de composiciones de prueba; b) la comparación del nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 en las alícuotas de la muestra biológica puesta en contacto con las composiciones de prueba y el nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con las composiciones de prueba, c) la selección de una de las composiciones de prueba que altera el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota que contiene esta composición de prueba, en relación con la alícuota que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba en la que una diferencia significativa o de al menos un 10% entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con la composición de prueba y el nivel de expresión del gen marcador correspondiente o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba, es una indicación para la selección de la composición de prueba. La enfermedad es preferiblemente cáncer y el paciente es preferiblemente un paciente con cáncer como se ha descrito anteriormente . En otra modalidad de la invención, se proporciona un método de selección de una composición para la inhibición de la progresión de la enfermedad en un paciente, comprendiendo este método: a) la exposición separada de alícuotas de una muestra biológica de un paciente con cáncer en presencia de una pluralidad de composiciones de prueba; b) la comparación del nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, o de - una combinación de genes marcadores que comprende un gen marcador de la anfiregulina y un gen marcador seleccionados de entre el grupo del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, en las alícuotas de la muestra biológica puesta en contacto con las composiciones de prueba y el nivel de expresión de - un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionado de entre el grupo que consiste en el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, o una - combinación de genes marcadores que comprende un gen marcador de la anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre el grupo del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con las composiciones de prueba, c) la selección de una de las composiciones de prueba que altera el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota que contiene esta composición de prueba, en relación con la alícuota que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba en la que una diferencia significativa o de al menos un 10% entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con la composición de prueba y el nivel de expresión del gen marcador correspondiente o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba, es una indicación para la selección de la composición de prueba. La enfermedad es preferiblemente cáncer y el paciente es preferiblemente un paciente con cáncer como se ha descrito anteriormente. La expresión de un gen marcador difiere "significativamente" del nivel de expresión del gen marcador en una muestra de referencia si el nivel de expresión del gen marcador en una muestra del paciente difiere del nivel en una muestra del sujeto de referencia en una cantidad superior al error estándar del ensayo utilizado para valorar la expresión, y preferiblemente en al menos un 10%, y más preferiblemente un 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 300%, 400%, 500% o 1.000% de esa cantidad. Alternativamente, la expresión del gen marcador en el paciente puede considerarse "significativamente" inferior al nivel de expresión en un sujeto de referencia si el nivel de expresión en una muestra del paciente es inferior al nivel en una muestra del sujeto de referencia en una cantidad superior al error estándar del ensayo utilizado para valorar la expresión, y preferiblemente en al menos un 10%, más preferiblemente un 25%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 300%, 400%, 500% o 1.000% de esta cantidad. La diferencia del nivel de expresión puede ser de hasta 10.000 o 50.000%. La diferencia del nivel de expresión está preferiblemente entre el 10% y 10.000%, más preferiblemente del 25% al 10.000%, del 50% al 10.000%, del 100% al 10.000%, y aun más preferiblemente del 25% al 5.000%, del 50% al 5.000%, del 100% al 5.000%. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para asignar un agente candidato, comprendiendo dicho método : a) la puesta en contacto de una alícuota de una muestra biológica de un paciente con cáncer con el agente candidato y la determinación del nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 en la alícuota, b) la determinación del nivel de expresión del gen marcador correspondiente o de la correspondiente combinación de genes marcadores en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, c) la observación del efecto del agente candidato mediante la comparación del nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con el agente candidato, y el nivel de expresión del gen marcador correspondiente o la correspondiente combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, d) la asignación de dicho agente a dicho efecto observado, en el que al menos un 10% de la diferencia entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con el agente candidato, y el nivel de expresión del correspondiente gen marcador o combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato es una indicación de un efecto del agente candidato. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para asignar un agente candidato, comprendiendo dicho método: a) la puesta en contacto de una alícuota de una muestra biológica de un paciente con cáncer con el agente candidato y la determinación del nivel de expresión en la alícuota de un un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, o una - combinación de genes marcadores que comprende un gen marcador de la anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre el grupo del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, b) la determinación del nivel de expresión del gen marcador correspondiente o de la correspondiente combinación de genes marcadores en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, c) la observación del efecto del agente candidato mediante la comparación del nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con el agente candidato, y el nivel de expresión del gen marcador correspondiente o la correspondiente combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, d) la asignación de dicho agente a dicho efecto observado, en el que al menos un 10% de la diferencia entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con el agente candidato, y el nivel de expresión del correspondiente gen marcador o combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato es una indicación de un efecto del agente candidato. Preferiblemente, el agente candidato es un agente inhibidor candidato. Preferiblemente, dicho agente candidato es un agente estimulador candidato. En otra modalidad de la invención, se proporciona un agente candidato asignado con el método de acuerdo con la invención. En otra modalidad de la invención, se proporciona una preparación farmacéutica que comprende un agente de acuerdo con la invención. En otra modalidad de la invención, se utiliza un agente de acuerdo con la invención para la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer. Las formas preferidas de cáncer se han descrito anteriormente. En otra modalidad preferida de la invención, se proporciona un método para producir un fármaco que comprende los pasos del método de acuerdo con la invención y i) la síntesis del agente candidato identificado en el paso (c) o un análogo o derivado del mismo en una cantidad suficiente para proporcionar dicho fármaco en una cantidad terapéuticamente efectiva para un sujeto; y / o ii) la combinación del fármaco candidato, el agente candidato identificado en el paso (c) o un análogo o derivado del mismo, con un transportador farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad de la invención, se utiliza una proteína marcadora o un polinucleótido marcador seleccionado de entre el grupo que consiste en la proteína marcadora o el polinucleótido marcador de una anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 para asignar un agente candidato o para seleccionar una composición para inhibir la progresión de una enfermedad en un paciente. La enfermedad es preferiblemente cáncer y el paciente es preferiblemente un paciente con cáncer como se ha descrito anteriormente. En otra modalidad de la invención, un inhibidor de la dimerización de HER se utiliza para la elaboración de un medicamento para tratar a un paciente humano con cáncer, y se caracteriza por que dicho tratamiento incluye la valoración en una muestra biológica del paciente de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, o una - combinación de genes marcadores que comprende un gen marcador de la anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre el grupo del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2. La elaboración de un medicamento para tratar a un paciente humano con cáncer, y particularmente la formulación se describe en WO 01/00245, que se incorpora aquí como referencia, particularmente para el anticuerpo 2C4. En una modalidad preferida de la invención, en el uso de un inhibidor de la dimerización de Her para la elaboración de un medicamento para tratar a un paciente humano con cáncer, el tratamiento incluye la valoración el gen marcador o la combinación de genes marcadores al menos una vez o repetidamente durante el tratamiento. Preferiblemente se valora el nivel de expresión del gen marcador o el nivel de expresión de la combinación de genes marcadores. Preferiblemente el inhibidor de la dimerización de HER es un anticuerpo, preferiblemente el anticuerpo 2C4. Preferiblemente, el paciente es un paciente con cáncer de mama, ovario, pulmón o próstata. En todas las realizaciones de la invención, las combinaciones de los genes marcadores, polinucleótidos marcadores o proteínas marcadoras se utilizan como se descrito anteriormente. En todas las realizaciones de la invención, los valores preferidos de diferencia de nivel de expresión determinado en los respectivos pasos se han descrito también anteriormente . Los siguientes ejemplos, referencias, listado de secuencias y figuras se proporcionan para ayudar a entender la presente invención, el verdadero alcance de la misma se indica en las reivindicaciones anexadas. Se entiende que pueden realizarse modificaciones en los procedimientos indicados sin alejarse del espíritu de la invención.
Ejemplos Observaciones a las reglas de predicción: La forma general de una regla de predicción consiste en la especificación de funsión de uno o múltiples biomarcadores potencialmente incluyendo covariados clínicos para predecir la respuesta o no, o más generalmente, predecir el beneficio o carencia debeneficio en términos de convenientes puntos finales definidos clínicamente. Las formas simples de predicción de una regla consiste de un modelo no varible sin covariados, en la que la predicción es determinada por medio de un atajo o umbral. Esto pued ser expresado en términos de la función Heaviside para un punto de corte c específico y una medición de biomarcador x, en la que debe realizarse la predicción binaria A o B, entonces Si H(x-c)=0 entonces predice A. Si H(x-c)=l entonces predice B. Esta es probablemente la vía más común de utilizar mediciones de biomarcador univariado en las reglas de predicción. Si tal simple regla es suficiente, permite una simple identificación de la dirección del efecto, es decir, si niveles altos o bajos de expresión son benéficos para el paciente. La situación puede ser más complicada si los covariados clínicos necesitan ser considerados y/ o si los biomarcadores múltiples son usados en reglas de predicciones múltiples. Para ilustrar aquí se ilustran dos ejemplos hipotéticos: Ajuste de Covariado (ejemplo hipotético) : Para un biomarcador X se encuentra en una población de ensayo que tiene altos niveles de expresión asociados con un pronostico malo (análisis no variado). Un anális más cercano muestra que ahí hay dos tipos de tumor en la población, uno de los cuales tiene un mal pronóstico que el otro y al mismo tiempo el biomarcador de expresión para este grupo de tumor es generalmente alto. El análisis ajustado del covariado revela que para cada tipo de tumor la relación del beneficio clinico y pronostico se invierte, es decir, dentro de los tipos de tumor, los niveles bajos de expresión son asociados con el mejor pronostico. El total efecto opuesto fue enmascarado por el tumor covariado tipo y el anális covariado ajustado es parte de la predicción de la regla en dirección contraria. Predicción multivariado (ejemplo hipotético) : Para el biomarcador X se encuentra una población de ensayo que tiene altos niveles de expresión como levemente asociado con un pronóstico malo (análisis no variado). Para un segundo biomarcador Y una observación similar fue hecha deun anális no variado. La combinación de X y Y revela que un buen pronostico se ve si ambos biomarcadores son bajos, estas marcas de la regla predice el beneficio si ambos biomarcadores están debajo de algunos cortes. ( Y- conección de la predicción de funsión pesada lado) . Para la combinación de la regla es no más una simple regla fraseable en una esencia no variado. Por ejemplo, teniendo un bajo nivel de expresión X no predicira automáticamente un mejor pronóstico. Estos simples ejemplos muestran la predicción de las reglascon o sin covariados no pued ser jusgadoen el no variado nivel de cada biomarcador. La combinación de múltiples biomarcadores más un potencial de ajuste por covariados no permite asignar relaciones simples hacia un solo biomarcador. Métodos estadísticos Las tareas estadísticas comprenden los siguientes pasos: 1. Preselección de biomarcadores candidato 2. Preselección de covariados de pronóstico clínico relevante 3. Selección de funciones de predicción de biomarcador a un nivel univariado 4. Selección de funciones de predicción de biomarcador incluyendo covariados clínicos a un nivel univariado 5. Selección de funciones de predicción de biomarcador a un nivel multivariado 6. Selección de funciones de predicción de biomarcador incluyendo covariados clínicos a un nivel multivariado El siguiente texto detalla los diferentes pasos: Adl : Preselección de biomarcadores candidato : La preselección estadística de biomarcadores candidato se orienta a la potencia de la asociación con las mediciones del beneficio clínico. Para este propósito, los diferentes criterios de valoración clínicos pueden transformarse en puntuaciones indirectas derivadas, como por ejemplo, una asignación ordinal del grado de beneficio clínico o puntuaciones de morbilidad respecto al TTP o TTD que evita las observaciones censuradas. Estas medidas indirectas transformadas pueden utilizarse fácilmente para el análisis de correlación simple, p. ej . , mediante la aproximación de correlación no paramétrica del rango de Spearman. Una alternativa aquí es utilizar las mediciones de biomarcador como covariados métricos en los modelos de regresión "tiempo hasta el evento", como p. ej . , la regresión de riesgo proporcional de Cox. Dependiendo de la distribución estadística de los valores del biomarcador, este paso puede necesitar algún procesado previo, como p. ej . , transformaciones estabilizantes de la varianza y el uso de escalas adecuadas o, alternativamente, un paso de estandarización como p. ej . , utilizar percentiles en lugar de mediciones crudas. Otra aproximación es la inspección de gráficos de dispersión bivariados, p. ej . , mostrando la dispersión de (eje x= valor del biomarcador, eje-y= medida del beneficio clínico) en base a un solo paciente. También puede ser útil aquí alguna línea de regresión no paramétrica como p. ej . , la que se consigue mediante el suavizado de las curvas, para visualizar la asociación de biomarcador y beneficio clínico . El objetivo de estas diferentes aproximaciones es la preselección de candidatos de biomarcador, que muestren alguna asociación con el beneficio clínico en al menos una de las mediciones de beneficio empleadas, mientras que los resultados para otras mediciones no sean contradictorios. Cuando están disponibles grupos control, las diferencias en la asociación de biomarcadores con beneficio clínico en los diferentes brazos puede ser un signo de predicción diferencial que hace al biomarcador elegible para una posterior consideración. Ad2 : Preselección de covariados de pronóstico clinico relevante: El término "covariado clínico" se utiliza aquí para describir toda la otra información sobre el paciente, que está en general disponible en el nivel basal. Estos covariados clínicos comprenden información demográfica como el sexo, la edad, etc., otra información anamnésica, enfermedades concomitantes, terapias concomitantes, resultados de exámenes físicos, parámetros de laboratorio comunes obtenidos, propiedades conocidas del tumor diana, información que cuantifica la extensión de la enfermedad maligna, puntuaciones clínicas realizadas como ECOG o índice de Karnofsky, estadio clínico de la enfermedad, tiempo y resultado de los pretratamientos, e historial de la enfermedad, así como toda la información similar, que pueda estar asociada con el pronóstico clínico. La preselección estadística de los covariados clínicos es paralela a las aproximaciones para la preselección de biomarcadores y también está orientada a la potencia de la asociación con las mediciones de beneficio clínico. Por lo que en principio los mismos métodos se aplican como se considera en 1. Además de los criterios estadísticos, también se pueden aplicar criterios desde la experiencia clínica y el conocimiento teórico para preseleccionar covariados clínicos relevantes. El pronóstico mediante covariados clínicos puede influir con el pronóstico de los biomarcadores. Éstos se considerarán para las reglas de predicción refinadas si es necesario. Ad3 : Selección de funciones de predicción de biomarcador a un nivel univariado: El término "función de predicción" podrá utilizarse en un sentido general para indicar la función numérica de una medición del biomarcador que resulta en un número que se escala para implicar la predicción diana. Un ejemplo sencillo es la elección de la función Heaviside para un punto de corte c específico y una medición de biomarcador x, en la que debe realizarse la predicción binaria A o B, entonces Si H(x-c)=0 entonces predice A. Si H(x-c)=l entonces predice B. Esta es probablemente la vía más común de utilizar mediciones de biomarcador univariado en las reglas de predicción. La definición de una función de predicción normalmente recurre a un grupo de datos de entrenamiento existentes que pueden utilizarse para explorar las posibilidades de predicción. Para poder alcanzar un punto de corte c adecuado para el grupo de entrenamiento, se pueden tomar diferentes rutas. Primero, el gráfico de dispersión con la curva suavizada mencionado en 1 puede utilizarse para definir el punto de corte. Alternativamente puede escogerse algún percentil de la distribución, p. ej . , la mediana o un cuartil. Los puntos de corte también pueden extraerse de forma sistemática investigando todos los posibles puntos de corte de acuerdo con su potencial de predicción respecto a las mediciones de beneficio clínico. Entonces estos resultados pueden representarse permitiendo una selección manual o para emplear algún algoritmo de búsqueda para la optimización. Esto se realizó en base a los criterios de valoración de TTP y TTD utilizando un modelo Cox, en el que cada punto de corte de prueba se utilizó el biomarcador como un covariado binario. Los criterios de predicción fueron las proporciones de riesgo resultantes. Entonces, los resultados del TTP y TTD pueden considerarse conjuntamente para escoger un punto de corte que muestre la predicción de acuerdo con ambos criterios de valoración. Otra aproximación no común para escoger una función de predicción puede basarse en un parámetro fijado en un modelo de regresión de Cox obtenido del grupo de entrenamiento con valores del biomarcador (posiblemente transformados) como covariado. Entonces, la predicción puede depender sencillamente de si la proporción de riesgo computada es inferior o mayor de 1. Otra posibilidad es basar la decisión en alguna proporción de probabilidad (o transformación monotónica de ésta), en la que las densidades de probabilidad de la diana se predeterminaron en el grupo de entrenamiento para la separación de los estados de predicción. Entonces el biomarcador puede aplicarse a alguna función de proporciones de densidad. Ad4 : Selección de funciones de predicción de biomarcador incluyendo covariados clínicos a un nivel univariado: Univariado se refiere aquí a el uso de un sólo biomarcador - respecto a los covariados clínicos éste puede ser un modelo multivariado. Esta aproximación es paralela a la búsqueda sin covariados clínicos, sólo que estos métodos permiten la incorporación de información de covariado relevante. El método del gráfico de dispersión para escoger un punto de corte permite sólo un uso limitado de covariados, p. ej . , un covariado binario puede estar codificado con un color en la representación gráfica. Cuando el análisis recae en alguna aproximación de regresión normalmente se facilita el uso de covariados (también muchos de ellos a la vez) . La búsqueda del punto de corte basado en el modelo de Cox descrito en 3, permite la fácil incorporación de covariados y por lo tanto lleva a la búsqueda de un punto de corte univariado ajustado por el covariado. El ajuste mediante covariados puede realizarse como covariados en el modelo o mediante la inclusión en un análisis estratificado. Las otras elecciones de funciones de predicción también permiten la incorporación de covariados. Esto es un motivo claro para la elección del modelo de Cox como función de predicción. Existe la opción de estimar la influencia de covariados en un nivel de interacción, que significa que p.ej., para diferentes grupos de edad, se aplican diferentes proporciones de riesgo. Para las funciones de predicción de tipo proporción de probabilidad, las densidades de predicción deben estimarse incluyendo covariados. Aquí puede utilizarse la metodología de reconocimiento de patrón multivariado o los valores de biomarcador pueden ajustarse mediante regresión múltiple sobre los covariados (antes de la estimación de densidad) . La tecnología CART (Classification and Regression Trees; Breiman L, Friedman JH, Olshen RA, Stone CJ.
Classification and regression trees. Chapman & Hall (Wadsworth, Inc.): New York, 1984) puede utilizarse para un biomarcador (nivel de medición crudo) más los covariados clínicos utilizando una medida del beneficio clínico como respuesta. Los puntos de corte se buscan de esta manera y se puede encontrar una función de tipo árbol de decisión que involucra los covariados para la predicción. Los puntos de corte y algoritmos escogidos mediante CART están frecuentemente cercanos al óptimo y pueden estar combinados y unificados considerando diferentes mediciones del beneficio clínico . Ad5 : Selección de funciones de predicción de biomarcador a un nivel multivariado: Cuando hay varios candidatos de biomarcador que mantienen su potencial de predicción dentro de las diferentes elecciones de función de predicción univariada, entonces puede alcanzarse una mejora mediante la combinación de biomarcadores, es decir, considerando funciones de predicción multivariadas . Basado en el modelo de función simple Heaviside, pueden evaluarse combinaciones de biomarcadores, p. ej . , considerando gráficos de dispersión de los valores de biomarcador bivariado en los que se indican los puntos de corte óptimos. Entonces, una combinación de biomarcadores pueden alcanzarse mediante la combinación de diferentes funciones Heaviside mediante los operadores lógicos AND y OR para lograr un predicción mejorada. La tecnología CART (Árboles de clasificación y regresión) puede utilizarse para biomarcadores múltiples (nivel de medición crudo)o y una medición del beneficio clínico como respuesta, para alcanzar los puntos de corte para los biomarcadores y funciones para la predicción de tipo árbol de decisión. Los puntos de corte y algoritmos escogidos mediante CART están frecuentemente cercanos al óptimo y pueden combinarse y unificarse considerando las diferentes mediciones del beneficio clínico. La regresión de Cox puede emplearse a diferentes niveles. Una primera vía es incorporar los múltiples biomarcadores de forma binaria (es decir, basado en unas funciones Heaviside con algunos puntos de corte) . La otra opción es emplear biomarcadores de una forma métrica (tras las transformaciones adecuadas), o una mezcla de una aproximación binaria y métrica. La función de predicción multivariada generada es del tipo Cox como se describe en 3. La aproximación de la proporción de probabilidad multivariada es difícil de entender pero se presenta como una opción para las funciones de predicción multivariadas. Add : Selección de funciones de predicción de biomarcador incluyendo covariados clínicos a un nivel multivariado: Si hay covariados clínicos relevantes, puede lograrse una mejora clínica relevante combinando los múltiples biomarcadores con covariados clínicos múltiples. Las diferentes elecciones de función de predicción serán evaluadas respecto a las posibilidades de incluir covariados clínicos. Basado en las combinaciones lógicas simples de las funciones de Heaviside para los biomarcadores, pueden incluirse otros covariados en la función de predicción en base al modelo de regresión logístico obtenido en el grupo de entrenamiento . La tecnología CART y los árboles de decisión generados pueden utilizarse fácilmente con covariados adicionales, que pueden incluirlos en el algoritmo de predicción. Todas las funciones de predicción basadas en la regresión de Cox pueden utilizar otros covariados clínicos. Existe la opción de estimar la influencia de los covariados en un nivel de interacción, lo que significa que p.ej., para diferentes grupos de edad, se aplican diferentes proporciones de riesgo. La aproximación de la proporción de probabilidad multivariada no es directamente extensible a el uso de covariados adicionales. Eiemplo 1 Valoración de los niveles básales de los ligandos de HER y de HER2 liberado (HER2 ECD) , en sueros sanguíneos de pacientes con cáncer de mama metastásico con bajos niveles de expresión de HER2 tratados con Omnitarg, como se describe a continuación. Kits utilizados para la valoración de los biomarcadores de suero: Protocolos : HER2-ECD: El ELISA de HER2-ECD se realizó de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Anfiregulina : - Preparar todos los reactivos (proporcionados con el kit) , diluciones estándar (proporcionados con el kit) y muestras - Colocar en el marco las tiras de microplaca EvenCoat IgG de cabra anti-ratón (R&D, Núm. Cat. CP002; no proporcionado con el kit) . El marco se llama ahora placa de ELISA. - Determinar el número necesario de pocilios (número de diluciones estándar + número de muestras). - Determinar la plantilla de la placa. - Añadir 100 µl de anticuerpo de captura diluido (proporcionado con el kit; 1:180 en PBS) a cada pocilio. - Incubar a T.A. durante 1 hora. - Aspirar cada pocilio y lavar, repitiendo el proceso tres veces para un total de cuatro lavados. Lavar llenando cada pocilio con 400 µl de tampón de lavado (no proporcionado con el kit; se utilizó Tween-20 al 0,05% en PBS), utilizando un dispensador multicanal, y posterior aspiración. Tras el último lavado, eliminar cualquier resto de tampón de lavado aspirando. Invertir la placa y golpearla contra toallitas de papel limpias. - Añadir 100 µl de dilución estándar o muestra diluida (ver abajo) por pocilio. Cambiar las puntas tras cada paso de lavado . - Cubrir la placa con la tira adhesiva (proporcionada con el kit) . - Incubar durante 2 horas a T.A. en una plataforma agitadora . - Repetir la aspiración/lavado como se ha descrito antes . - Las muestras aspiradas y las soluciones de lavado son tratados con desinfectante de laboratorio. - Añadir 100 µl de anticuerpo de detección (proporcionados con el kit) diluido 1:180 en diluyente de reactivo (no proporcionado con el kit; se utilizó BSA al 1% en PBS (Roth; Fracción de Albúmina V, Núm. " Cat. T844.2) por pocilio - Incubar durante 2 horas a T.A. - Repetir la aspiración/lavado como se ha descrito antes . - Añadir 100 µl de dilución de trabajo de Streptavidina-HRP a cada pocilio (proporcionado con el kit; dilución 1:200 en diluyente de reactivo) . Cubrir con una nueva tira adhesiva. - Incubar durante 20 min a T.A. - Repetir la aspiración/lavado como se ha descrito antes. - Añadir 100 µl de solución de sustrato (R&D, Núm. Cat. DY999; no proporcionada con el kit) a cada pocilio. - Incubar durante 20 min a T.A. Proteger de la luz. - Añadir 50 µl de solución de parada (H2S04 1,5 M (Schwefelsáure reinst, Merck, Núm. Cat. 713); no proporcionado con el kit) a cada pocilio. Mezclar con cuidado. - Determinar la densidad óptica de cada pocilio inmediatamente, utilizando un lector de microplacas ajustado a 450 nm. Curva estándar de Anfiregulina: Se preparó una solución de reserva de anfiregulina de 40 ng/ml en BSA al 1% en PBS, se hicieron alícuotas y se almacenaron a -80°C. Las soluciones de anfiregulina en BSA al 20% en PBS no son estables después de 2 semanas y por lo tanto no se utilizaron. De la solución de reserva en alícuotas de anfiregulina, se preparó la curva estándar de anfiregulina en BSA al 20% en PBS antes de cada experimento. La mayor concentración fue de 1000 pg/ml (dilución 1:40 de la solución de reserva de anfiregulina) . Los estándares proporcionados con el kit de ELISA produjeron una curva estándar lineal. El análisis en Excel de las curvas permitió la determinación de las ecuaciones de la curva para cada ELISA. Muestras de anfiregulina: Cuando las muestras se diluyeron 1:1 en diluyente de reactivo, todas las muestras estaban en el rango lineal del ELISA. Cada muestra se midió en duplicados. Dependiendo de la calidad de los datos, y de las cantidades suficientes de suero, las determinaciones se repitieron en experimentos posteriores cuando fue necesario.
EGF: - Preparar todos los reactivos (proporcionados con el kit), diluciones estándar (proporcionados con el kit) y muestras - Eliminar el exceso de anticuerpo de las tiras de la placa microtitulada (proporcionado con el kit) del marco. El marco se llama ahora placa de ELISA. - Determinar el número necesario de pocilios: (número de diluciones estándar + número de muestras) x 2. - Determinar la plantilla de la placa. - Añadir 50 µl de diluyente de ensayo RD1 (proporcionados con el kit) a cada pocilio - Añadir 200 µl de dilución estándar o muestra diluida (p. ej . , 1:20 en diluyente calibrador RD6H) por pocilio. Cambiar las puntas tras cada paso de pipeteado. - Cubrir la placa con la tira adhesiva (proporcionada con el kit) . - Incubar durante 2 horas a T.A. en una plataforma agitadora . - Aspirar cada pocilio y lavar, repitiendo el proceso tres veces para un total de cuatro lavados. Lavar llenando cada pocilio con 400 µl de tampón de lavado (proporcionado con el kit) , utilizando un dispensador multicanal, y posterior aspiración. Tras el último lavado, eliminar cualquier resto de tampón de lavado aspirando. Invertir la placa y golpearla contra toallitas de papel limpias. - Las muestras aspiradas y las soluciones de lavado son tratadas con desinfectante de laboratorio. - Añadir 200 µl de conjugado (proporcionado con el kit) a cada pocilio. Cubrir con una nueva tira adhesiva. - Incubar durante 2 horas a T.A. - Repetir la aspiración/lavado como se ha descrito antes . - Añadir 200 µl de solución de sustrato (proporcionados con el kit) a cada pocilio. - Incubar durante 20 min a T.A. Proteger de la luz. - Añadir 50 µl de solución de parada (proporcionada con el kit) a cada pocilio. Mezclar con cuidado. - Determinar la densidad óptica de cada pocilio en 30 minutos, utilizando un lector de microplacas ajustado a 450 nm. Curva estándar de EGF: Los estándares proporcionados con el kit de ELISA produjeron una curva estándar lineal. Concentraciones muy bajas también mostraron resultados detectables. Muestras de EGF: Se realizaron un total de cuatro ensayos con las muestras. Cada muestra se midió 2 - 5 veces, siendo el número de determinaciones dependiente de la calidad de los resultados (media +/- DE) y de la disponibilidad de cantidad suficiente de suero. Cuando las muestras se diluyeron 1:20 en el diluyente calibrador RD6H, todas las muestras estaban dentro del rango lineal del ELISA. TGF-alfa: - Preparar todos los reactivos (proporcionados con el kit) , diluciones estándar (proporcionadas con el kit) y muestras - Eliminar el exceso de anticuerpo de las tiras de la placa microtitulada (proporcionada con el kit) del marco. El marco se llama ahora placa de ELISA. - Determinar el número necesario de pocilios: (número de diluciones estándar + número de muestras) x 2. - Determinar la plantilla de la placa. - Añadir 100 µl de diluyente de ensayo RD1W (proporcionado con el kit) a cada pocilio - Añadir 50 µl de dilución estándar o muestra por pocilio. Cambiar las puntas tras cada paso de pipeteado. - Cubrir la placa con la tira adhesiva (proporcionada con el kit) . - Incubar durante 2 horas a T.A. en una plataforma agitadora . - Aspirar cada pocilio y lavar, repitiendo el proceso tres veces para un total de cuatro lavados. Lavar llenando cada pocilio con 400 µl de tampón de lavado (proporcionado con el kit), utilizando un dispensador multicanal, y posterior aspiración. Tras el último lavado, eliminar cualquier resto de tampón de lavado aspirando. Invertir la placa y golpearla contra toallitas de papel limpias. - Las muestras aspiradas y las soluciones de lavado son tratadas con desinfectante de laboratorio. - Añadir 200 µl de conjugado de TGF-alfa (proporcionado con el kit) a cada pocilio. Cubrir con una nueva tira adhesiva. - Incubar durante 2 horas a T.A. - Repetir la aspiración/lavado como se ha descrito antes . - Añadir 200 µl de solución de sustrato (proporcionada con el kit) a cada pocilio. - Incubar durante 30 min a T.A. Proteger de la luz. - Añadir 50 µl de solución de parada (proporcionada con el kit) a cada pocilio. Mezclar con cuidado. - Determinar la densidad óptica de cada pocilio en 30 minutos, utilizando un lector de microplacas ajustado a 450 nm. Curva estándar de TGF-alfa: Los estándares proporcionados con el kit de ELISA produjeron una curva estándar lineal. Concentraciones muy bajas también mostraron resultados detectables. Muestras de TGF-alfa: Se realizaron un total de cuatro ensayos con las muestras. Las muestras se midieron en 2 - 4 ensayos independientes . Los datos en suero se analizaron para identificar los factores, de los que los niveles básales en suero podrían asociarse con la respuesta al tratamiento de Pertuzumab. Para todos los factores se observó un patrón asimétrico de la distribución (media, desviación estándar, mediana, mínimo, máximo) . Para reducir la asimetría se utilizó una transformación monotónica basada en el logaritmo: Log(x+l). En un análisis univariado, se exploró si los puntos de corte adecuados para los factores podían definirse para relacionarse con la probabilidad de respuesta (en este ejemplo definida como beneficio clínico) . Aquí, los pacientes con beneficio clínico se definen como aquellos que alcanzan una respuesta parcial (RP) o una enfermedad mantenida de forma estable durante al menos 6 meses. Se investigaron los gráficos de dispersión de los factores frente a las categorías de respuesta. La Figura 1 y la Figura 2 muestran una representación de las categorías de respuesta clínica frente a la transformación logarítmica de los niveles de TGF-alfa y anfiregulina en suero, respectivamente, para ejemplificar la aproximación. Con base en los gráficos de dispersión, se seleccionaron los puntos de corte de los factores para definir los grupos de pacientes que han experimentado mayor beneficio clínico. La Figura 3 (TGF-alfa) , Figura 4 (Anfiregulina) , Figura 5 (EGF) , y Figura 6 (HER2-ECD) muestran el beneficio clínico en relación con los diferentes agrupamientos de factores basados en los puntos de corte exploratorios calculados para las unidades originales de factor. Los puntos de corte separan algunos de los pacientes sin beneficio clínico, y por lo tanto, elevan la tasa de respuesta para el grupo con mayor beneficio clínico. Ejemplo 2 En este ejemplo se utilizaron los puntos de corte exploratorios del Ejemplo 1 para valorar el efecto univariado de los grupos de factores sobre las diferentes mediciones del beneficio clínico del tratamiento con Omnitarg, utilizando el tiempo hasta la progresión/o muerte (TTP) y el tiempo hasta la muerte (TTD) como criterios de valoración clínicos alternativos. En las estimaciones Kaplan-Meier y pruebas de rango-log para el TTP y / o TTD, se observaron efectos significativos para TGF-alfa, Anfiregulina, EGF y HER2-ECD, como se muestra en la Figura 7. Las representaciones de Kaplan-Meier que muestran la proporción de riesgo para el TTP y TTD (mayor número de eventos observados) se dan en la Figura 8 y Figura 9 (TGF-alfa), 10 y 11 (Anfiregulina), 12 y 13 (EGF), y 14 y 15 (HER2-ECD) , y muestran el pronunciado efecto de un agrupamiento basado en estos factores en la evolución clínica de los pacientes tratados con Pertuzumab. Ejemplo 3 En este ejemplo se utilizaron aproximaciones multivariadas para identificar las combinaciones de los factores que pueden mejorar la identificación de pacientes con un mayor beneficio del tratamiento con Pertuzumab. Los resultados están reflejados como se derivan de una aproximación CART (Árboles de Clasificación y Regresión) . La aproximación de la clasificación CART hace necesario especificar como grupo de beneficio todos los valores de beneficio clínico por encima de 0. Se emplearon como variables los niveles en suero de Her2-ECD, TGF-alfa, Anfiregulina y EGF. Se seleccionó una combinación de niveles en suero de Her2-ECD y TGF-alfa para proporcionar mejores resultados. A partir de los resultados de CART se asignaron los puntos de corte para una combinación de niveles en suero de Her2-ECD y TGF-alfa, lo que resulta en una regla para la categorización exploratoria del beneficio clínico en la población de estudio - una combinación de valores bajos en suero de Her2-ECD y TGF-alfa, lo que captura 2/2 PR y 2/3 DE>6 meses en la población de estudio y excluye un número razonable de pacientes con progresión rápida. La Figura 16 muestra el beneficio clínico en relación al agrupamiento de combinación de TGF-alfa / HER2-ECD basado en el punto de corte de la combinación exploratoria. La Figura 17 resume el efecto de una combinación de TGF-alfa y HER2-ECD sobre el TTP y TTD. Las estimaciones de Kaplan-Meier y las proporciones de riesgo dadas en la Figura 18 (TTP) y Figura 19 (TTD) demuestran un efecto significativo del agrupamiento basado en una combinación de estos factores sobre la evolución clínica de los pacientes tratados con Pertuzumab. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (39)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para predecir la respuesta a un tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, caracterizado porque comprende los pasos de a) valorar en una muestra biológica de un paciente un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste del gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, o una - combinación de genes marcadores que comprende un gen marcador de la anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre el gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 b) predecir la respuesta al tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER en el paciente mediante la evaluación de los resultados del paso a) .
  2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, el paso a) de valoración del gen marcador o la combinación de genes marcadores caracterizado porque comprende al) la valoración del nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores, a2) determinar si el nivel de expresión valorado en el paso al) está por encima o por debajo del valor umbral.
  3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el valor umbral se determina antes del paso al) del método de la reivindicación 2 mediante 1) la valoración del nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en una pluralidad de muestras biológicas de pacientes antes del tratamiento con el inhibidor de la dimerización de HER, 2) el tratamiento de los pacientes con el inhibidor de la dimerización de HER, 3) la correlación de la respuesta de los pacientes tratados con el inhibidor de la dimerización de HER con el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores determinados en el paso a) determinando así el valor umbral.
  4. 4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la muestra ^biológica es suero sanguíneo, plasma sanguíneo o tejido tumoral .
  5. 5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el inhibidor de dimerización de HER inhibe la heterodimerización de HER2 con EGFR o HER3.
  6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el inhibidor de dimerización de HER es un anticuerpo, preferiblemente el anticuerpo 2C4.
  7. 7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el paciente es un paciente con cáncer, preferiblemente un paciente con cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
  8. 8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la combinación de genes marcadores consiste en: - el gen marcador del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2, o - el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2.
  9. 9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la muestra se valora mediante la detección del nivel de expresión de una proteína marcadora o un fragmento de la misma o una combinación de proteínas marcadoras o fragmentos de las mismas codificadas por el gen marcador o la combinación de genes marcadores.
  10. 10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque el nivel de expresión de una proteína marcadora o un fragmento de la misma o una combinación de proteínas marcadoras o fragmentos de las mismas se detecta utilizando un reactivo que se une específicamente a la proteína marcadora o un fragmento de la misma o a la combinación de proteínas marcadoras o fragmentos de las mismas.
  11. 11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque el reactivo se selecciona del grupo que consiste en un anticuerpo, un fragmento de un anticuerpo o de un derivado de un anticuerpo.
  12. 12. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque el nivel de expresión se determina utilizando un método seleccionado del grupo que consiste en proteómica, citometría de flujo, inmunocitoquímica, inmunohistoquímica, ensayo inmunosorbente ligado a enzima, ensayo inmunosorbente ligado a enzima multicanal, y variaciones de estos métodos.
  13. 13. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque el fragmento de la proteína marcadora es el dominio extracelular de la proteína marcadora de Her2.
  14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el dominio extracelular de la pro oteína marcadora de Her2 tiene una masa molecular de aproximadamente 105.000 Dalton.
  15. 15. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, caracterizado porque la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora de la anfiregulina es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 1, en el que la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 2, en el que la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora del factor de crecimiento transformante alfa es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 3, o en el que la secuencia de aminoácidos de la proteína marcadora HER2 es la secuencia de aminoácidos ID de SEC Núm. 4.
  16. 16. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, caracterizado porque el valor umbral en suero sanguíneo de - la proteína marcadora del factor de crecimiento transformante alfa está entre 2.0 y 5.0 pg/ml, preferiblemente alrededor de 3.5 pg/ml, - la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico está entre 100 y 250 pg/ml, preferiblemente alrededor de 150 pg/ml, o - la proteína marcadora de la anfiregulina está entre 6 y 15 pg/ml, preferiblemente alrededor de 12 pg/ml.
  17. 17. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque el valor umbral en suero sanguíneo del dominio extracelular de la proteína marcadora de Her2 está entre 12 y 22 ng/ml, preferiblemente alrededor de 18 ng/ml.
  18. 18. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la muestra biológica se valora detectando el nivel de expresión de un polinucleótido marcador transcrito codificado por el gen marcador o un fragmento del polinucleótido marcador transcrito o de polinucleótidos marcadores transcritos codificados por la combinación de genes marcadores o fragmentos del polinucleótido marcador transcrito.
  19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el polinucleótido marcador transcrito es un ADNc, mARN o ARNhn, o en el que los polinucleótidos marcadores transcritos son ADNc, mARN o ARNhn.
  20. 20. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 19, caracterizado porque el paso de detección comprende además la amplificación de polinucleótidos transcritos o de los polinucleótidos transcritos.
  21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el paso de detección se realiza utilizando el método de la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa cuantitativa.
  22. 22. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque - el nivel de expresión del gen marcador se valora mediante la detección de la presencia del polinucleótido marcador transcrito o el fragmento del mismo en una muestra, con una sonda que anilla en el polinucleótido marcador transcrito o el fragmento del mismo en condiciones de hibridación astringentes, o - el nivel de expresión de la combinación de genes marcadores en las muestras se valora mediante la detección de la presencia de polinucleótidos marcadores transcritos o los fragmentos de los mismos en una muestra con sondas que anillan en los polinucleótidos marcadores transcritos o los fragmentos de los mismos en condiciones de hibridación astringentes.
  23. 23. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, caracterizado porque la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador de la anfiregulina es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 5, la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador del factor de crecimiento epidérmico es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 6, la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador del factor de crecimiento transformante alfa es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 7, o la secuencia de ácido nucleico del polinucleótido marcador de HER2 es la secuencia de ácido nucleico ID de SEC Núm. 8.
  24. 24. El uso de una sonda que híbrida con el marcador polinucleótido del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 para predecir la respuesta al tratamiento con un inhibidor de la dimerización de HER en un paciente, o el uso de una sonda que híbrida con el marcador polinucleótido de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2 para seleccionar una composición para inhibir la progresión de la enfermedad en un paciente.
  25. 25. Un kit caracterizado porque comprende una sonda que anilla con el polinucleótido marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2, bajo condiciones astringentes o un anticuerpo que se une a la proteína marcadora de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa o de HER2.
  26. 26. Un método para seleccionar una composición para inhibir la progresión de la enfermedad en un paciente, caracterizado porque comprende: a) exponer separadamente alícuotas de una muestra biológica de un paciente con cáncer en presencia de una pluralidad de composiciones de prueba; b) comparar el nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 , en las alícuotas de la muestra biológica en contacto con las composiciones de prueba y el nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 , en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con las composiciones de prueba, c) seleccionar una de las composiciones de prueba que altera el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota que contiene esa composición de prueba, en relación con la alícuota que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba, en la que la indicación para la selección de la composición de prueba es una diferencia de al menos el 10% entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con la composición de prueba y el nivel de expresión del correspondiente gen marcador o combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con la composición de prueba.
  27. 27. Un método para la asignación de un agente candidato, caracterizado porque: a) poner en contacto una alícuota de una muestra biológica de un paciente con cáncer con el agente candidato y determinar el nivel de expresión de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en el gen marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 en la alícuota, b) determinar el nivel de expresión de un gen marcador correspondiente o de una combinación de genes marcadores correspondientes en una alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, c) observar el efecto del agente candidato mediante la comparación del nivel de expresión del gen marcador o combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que se ha puesto en contacto con el agente candidato y el nivel de expresión del gen marcador correspondiente o la combinación de genes marcadores correspondientes en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato, d) asignar el agente al efecto observado, en el que es una indicación de un efecto del agente candidato una diferencia de al menos el 10% entre el nivel de expresión del gen marcador o la combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica puesta en contacto con el agente candidato y el nivel de expresión del correspondiente gen marcador o combinación de genes marcadores en la alícuota de la muestra biológica que no se ha puesto en contacto con el agente candidato.
  28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente candidato es un agente candidato inhibitorio.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el agente candidato es un agente candidato activador.
  30. 30. Un agente candidato caracterizado porque es asignado mediante el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29.
  31. 31. Una preparación farmacéutica caracterizada porque comprende un agente de conformidad con la reivindicación 30.
  32. 32. El uso de un agente de conformidad con la reivindicación 30 para la preparación de una composición para el tratamiento del cáncer.
  33. 33. Un método para producir un fármaco caracterizado porque comprende los pasos del método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29; y i) sintetizar el agente candidato identificado en el paso (c) o un análogo o derivado del mismo en una cantidad suficiente para proporcionar dicho fármaco en una cantidad terapéuticamente efectiva a un sujeto; y / o ii) combinar el fármaco candidato, el agente candidato identificado en el paso (c) , o un análogo o derivado del mismo con un transportador farmacéuticamente aceptable.
  34. 34. El uso de una proteína marcadora o un polinucleótido marcador seleccionado de entre un grupo que consiste en la proteína marcadora o polinucleótido marcador de la anfiregulina, del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 para asignar un agente candidato o para seleccionar una composición para inhibir la progresión de una enfermedad en un paciente.
  35. 35. El uso de un inhibidor de la dimerización de HER para la elaboración de un medicamento para tratar un paciente humano con cáncer, en donde el tratamiento incluye la valoración en una muestra biológica del paciente de un gen marcador o una combinación de genes marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste en un gen marcador de factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2 o una combinación de los genes marcadores que comprende un gen marcador de anfiregulina y un gen marcador seleccionado de entre un gen marcador del factor de crecimiento epidérmico, del factor de crecimiento transformante alfa y de HER2.
  36. 36. El uso de conformidad con la reivindicación 35 en el que el tratamiento incluye la valoración del gen marcador o la combinación de genes marcadores al menos una vez o repetidamente a lo largo del tratamiento.
  37. 37. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 36, en el que se valora el nivel de expresión del gen marcador o el nivel de expresión de la combinación de genes marcadores.
  38. 38. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, en el que el inhibidor de dimerización de HER es un anticuerpo, preferiblemente el anticuerpo 2C4.
  39. 39. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38 en el que el paciente es un paciente con cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón o cáncer de próstata.
MX2008001926A 2005-08-12 2006-05-24 Metodo para la prediccion de la respuesta a un tratamiento. MX2008001926A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05017663 2005-08-12
PCT/EP2006/004950 WO2007019899A2 (en) 2005-08-12 2006-05-24 Method for predicting the response to a treatment with a her dimerization inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008001926A true MX2008001926A (es) 2008-03-24

Family

ID=35511140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008001926A MX2008001926A (es) 2005-08-12 2006-05-24 Metodo para la prediccion de la respuesta a un tratamiento.

Country Status (32)

Country Link
US (2) US7700299B2 (es)
EP (2) EP1915460B1 (es)
JP (1) JP2009504142A (es)
KR (2) KR20110074921A (es)
CN (2) CN101705287A (es)
AR (1) AR057323A1 (es)
AT (2) ATE539171T1 (es)
AU (2) AU2006281746B2 (es)
BR (1) BRPI0615001A2 (es)
CA (1) CA2616913A1 (es)
CL (1) CL2010000720A1 (es)
CR (1) CR9686A (es)
CY (1) CY1111612T1 (es)
DE (1) DE602006019265D1 (es)
DK (1) DK1915460T3 (es)
EC (1) ECSP088171A (es)
ES (1) ES2356066T3 (es)
HR (1) HRP20110171T1 (es)
IL (1) IL188923A0 (es)
MA (1) MA31549B1 (es)
MX (1) MX2008001926A (es)
NO (1) NO20080371L (es)
NZ (1) NZ565270A (es)
PL (1) PL1915460T3 (es)
PT (1) PT1915460E (es)
RS (1) RS51859B (es)
RU (2) RU2408735C2 (es)
SI (1) SI1915460T1 (es)
TW (1) TW200741010A (es)
UA (1) UA93989C2 (es)
WO (1) WO2007019899A2 (es)
ZA (1) ZA201102688B (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9811162B (en) * 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
SI1282443T1 (sl) 2000-05-19 2010-01-29 Genentech Inc Metoda detekcije gena za izboljšanje verjetnosti učinkovitega odziva na terapijo raka z antagonistom ErbB
SV2006002143A (es) * 2004-06-16 2006-01-26 Genentech Inc Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino
KR20150043558A (ko) * 2004-07-22 2015-04-22 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
WO2006063042A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Genentech, Inc. Selecting patients for therapy with a her inhibitor
RU2438705C2 (ru) 2005-01-21 2012-01-10 Дженентек, Инк. Введение фиксированных доз her-антител
CA2596133C (en) 2005-02-23 2016-11-15 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
ES2370054T3 (es) * 2005-08-24 2011-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
AU2008223069B2 (en) * 2007-03-02 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Predicting response to a HER dimerisation inhibitor based on low HER3 expression
JP5433189B2 (ja) * 2007-09-28 2014-03-05 承一 尾崎 Ｍｐｏ−ａｎｃａ関連血管炎の被験者に対する治療の効果を予測する材料を提供する方法
WO2009086197A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Monogram Biosciences, Inc. Her-2 diagnostic methods
KR101642846B1 (ko) * 2007-12-26 2016-07-26 백시넥스 인코포레이티드 항-ｃ35 항체 병용 치료 및 방법
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
CN102027135B (zh) * 2008-03-14 2015-04-22 健泰科生物技术公司 与药物抗性有关的遗传变异
EP2615183B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with EGF receptor inhibitors
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
ES2637411T3 (es) 2008-12-01 2017-10-13 Laboratory Corporation Of America Holdings Métodos y ensayos para medir p95 Y/O p95 en una muestra y anticuerpos específicos para p95
AU2010204576A1 (en) * 2009-01-15 2011-09-01 Laboratory Corporation Of America Holdings Methods of determining patient response by measurement of HER-2 expression
EP2387711B1 (en) 2009-01-15 2015-04-22 Laboratory Corporation of America Holdings Methods of determining patient response by measurement of her-3
US9345661B2 (en) * 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
AU2011243958B2 (en) * 2010-04-18 2015-01-22 Yeda Research And Development Co. Ltd. Molecules and methods of using same for treating ErbB/ErbB ligands associated diseases
US11974971B2 (en) 2011-01-07 2024-05-07 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
US9211263B2 (en) 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
CA2823397C (en) * 2011-01-07 2020-03-10 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US11759441B2 (en) 2011-01-07 2023-09-19 Anji Pharmaceuticals Inc. Biguanide compositions and methods of treating metabolic disorders
CN103959065B (zh) * 2011-10-06 2018-07-17 Aveo制药公司 预测肿瘤对抗erbb3抗体的应答
CN104334189A (zh) 2011-10-14 2015-02-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品
AU2013207329B2 (en) 2012-01-06 2017-10-26 Anji Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating metabolic disorders
KR20190120430A (ko) 2012-01-06 2019-10-23 엘셀릭스 테라퓨틱스 인코포레이티드 바이구아나이드 조성물 및 대사 장애를 치료하는 방법
CA2907776C (en) 2013-04-16 2020-04-14 Genentech, Inc. Pertuzumab variants and evaluation thereof
EP3027225B1 (en) * 2013-07-31 2021-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for modulating thermogenesis using transforming growth factor alpha
EP2876442A1 (en) 2013-11-22 2015-05-27 Institut de Cancérologie de l'Ouest Olfactomedin-4, neudesin and desmoplakin as biomarkers of breast cancer
AU2015249633B2 (en) 2014-04-25 2020-10-15 Genentech, Inc. Methods of treating early breast cancer with Trastuzumab-MCC-DM1 and Pertuzumab
WO2016011432A2 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Czerniecki Brian J Identification of immunogenic mhc class ii peptides for immune-based therapy
DK3302551T3 (da) 2015-05-30 2024-08-26 Hoffmann La Roche Fremgangsmåder til behandling af HER2-positiv tidligere ubehandlet metastatisk brystkræft
JP2018527286A (ja) * 2015-07-17 2018-09-20 ブライアン ジェイ ツェルニキＣＺＥＲＮＩＥＣＫＩ， Ｂｒｉａｎ， Ｊ． 免疫に基づく療法のための、免疫原性ｍｈｃクラスｉｉペプチドの同定
WO2017087280A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating her2-positive cancer
CN105403704A (zh) * 2015-12-31 2016-03-16 苏州市博纳泰科生物技术有限公司 Her-2的荧光免疫层析检测方法及试剂盒
TW201818940A (zh) 2016-11-04 2018-06-01 美商建南德克公司 Her2陽性乳癌之治療
JP6914336B2 (ja) 2016-12-28 2021-08-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 進行したｈｅｒ２発現がんの治療
EP3868404A1 (en) 2017-01-17 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneous her2 antibody formulations
US11077189B2 (en) 2017-03-02 2021-08-03 Genentech Inc. Adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer
CA3059241A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Genentech, Inc. Erbb2/her2 mutations in the transmbrane or juxtamembrane domain
WO2019225968A1 (ko) * 2018-05-25 2019-11-28 (주)바이오니아 엠피레귤린 유전자 특이적 이중가닥 올리고뉴클레오티드 및 이를 포함하는 섬유증 관련 질환 및 호흡기 관련 질환 예방 및 치료용 조성물
WO2022005499A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Genentech, Inc. Pertuzumab plus trastuzumab fixed dose combination
WO2024036234A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Heligenics Inc. Method for evaluating clinical relevance of genetic variance

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5401638A (en) 1986-06-04 1995-03-28 Oncogene Science, Inc. Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans
DE122004000008I1 (de) 1991-06-14 2005-06-09 Genentech Inc Humanisierter Heregulin Antikörper.
US6759217B2 (en) * 1996-03-26 2004-07-06 Oncomedx, Inc. Method enabling use of extracellular RNA extracted from plasma or serum to detect, monitor or evaluate cancer
CN101412758A (zh) 1996-10-18 2009-04-22 基因技术股份有限公司 抗ErbB2抗体
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
SI2283867T1 (sl) 1999-06-25 2014-07-31 Immunogen, Inc. Metode zdravljenja z majtanzinoidom konjugiranim protitelesom anti-ErbB
EP3115470B1 (en) * 2002-03-13 2018-07-18 Genomic Health, Inc. Gene expression profiling in biopsied tumor tissues
US20040248151A1 (en) * 2002-04-05 2004-12-09 Ventana Medical Systems, Inc. Method for predicting the response to HER2-directed therapy
GB0215509D0 (en) 2002-07-04 2002-08-14 Novartis Ag Marker genes
JP5069843B2 (ja) 2002-07-15 2012-11-07 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＥｒｂＢ２抗体を用いる処置に応答性である腫瘍を同定するための方法
JP4609930B2 (ja) * 2002-12-11 2011-01-12 ベンタナ・メディカル・システムズ・インコーポレーテッド Ｈｅｒ−２指向性治療に対する応答を予測する方法
AU2004211955B2 (en) 2003-02-06 2009-05-14 Cedars-Sinai Medical Center Gene expression markers for response to EGFR inhibitor drugs
JP2006523314A (ja) 2003-04-01 2006-10-12 モノグラム バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド バイオマーカーとしてのＥｒｂＢ表面受容体複合体
KR101126560B1 (ko) 2003-05-30 2012-04-05 도꾜 다이가꾸 약제 반응 예측 방법
EP1653986A4 (en) 2003-08-01 2007-03-14 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF P95 ERBB2 EXPRESSIVE CARCINOMA
US20080113344A1 (en) 2003-10-28 2008-05-15 Ralph Wirtz Methods and Compositions for the Response Prediction of Malignant Neoplasia to Treatment
TWM256978U (en) * 2004-04-02 2005-02-11 Nventec Appliances Corp Electronic device
WO2006063042A2 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Genentech, Inc. Selecting patients for therapy with a her inhibitor
RU2300111C2 (ru) * 2005-06-15 2007-05-27 Государственное учреждение научно-исследовательский институт онкологии Томского Научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) Способ прогнозирования течения заболевания раком молочной железы

Also Published As

Publication number Publication date
DE602006019265D1 (de) 2011-02-10
RS51859B (sr) 2012-02-29
SI1915460T1 (sl) 2011-04-29
EP2196547A1 (en) 2010-06-16
NO20080371L (no) 2008-05-09
BRPI0615001A2 (pt) 2011-04-26
AU2011202339A1 (en) 2011-06-09
ATE539171T1 (de) 2012-01-15
NZ565270A (en) 2011-05-27
KR20110074921A (ko) 2011-07-04
HRP20110171T1 (hr) 2011-04-30
EP1915460B1 (en) 2010-12-29
CR9686A (es) 2008-02-20
RU2010115252A (ru) 2011-10-27
AR057323A1 (es) 2007-11-28
CL2010000720A1 (es) 2010-12-03
CN101405405A (zh) 2009-04-08
PT1915460E (pt) 2011-03-17
CA2616913A1 (en) 2007-02-22
ZA201102688B (en) 2012-01-25
WO2007019899A8 (en) 2010-08-05
KR20080034922A (ko) 2008-04-22
CN101705287A (zh) 2010-05-12
EP1915460A2 (en) 2008-04-30
US20070037228A1 (en) 2007-02-15
IL188923A0 (en) 2008-08-07
ECSP088171A (es) 2008-03-26
JP2009504142A (ja) 2009-02-05
MA31549B1 (fr) 2010-08-02
CY1111612T1 (el) 2015-10-07
RU2008108907A (ru) 2009-09-20
TW200741010A (en) 2007-11-01
DK1915460T3 (da) 2011-01-31
UA93989C2 (ru) 2011-03-25
US7700299B2 (en) 2010-04-20
WO2007019899A3 (en) 2007-04-05
RU2408735C2 (ru) 2011-01-10
AU2006281746A1 (en) 2007-02-22
ES2356066T3 (es) 2011-04-04
WO2007019899A2 (en) 2007-02-22
US20100112603A1 (en) 2010-05-06
PL1915460T3 (pl) 2011-05-31
EP2196547B1 (en) 2011-12-28
AU2006281746B2 (en) 2011-06-23
ATE493514T1 (de) 2011-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006281746B2 (en) Method for predicting the response to a treatment
Revillion et al. ErbB/HER ligands in human breast cancer, and relationships with their receptors, the bio-pathological features and prognosis
US8129114B2 (en) Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators
MX2007009963A (es) Mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidermico.
WO2010085845A1 (en) Cancer therapy and/or diagnosis
WO2009150127A1 (en) A method for predicting responsiveness to a treatment with an anti-her2 antibody
Koutras et al. The epidermal growth factor receptor family in breast cancer
US20200232039A1 (en) Adm2 gene marker for diagnosis or prognosis prediction of thyroid cancer and uses thereof
AU2011222867B2 (en) Method for selecting patients for treatment with an EGFR inhibitor
EP1167975B1 (en) Compositions and methods for detecting, treating or predicting the response of breast tumor cells to endocrine therapy
EP1651095A2 (en) ErbB RECEPTOR METHODS AND KITS FOR MONITORING CHEMOTHERAPY RESISTANCE
CA2768475A1 (en) Methods and kits used in assessing cancer risk
HK1139711A (en) Method for predicting the response to a treatment

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration