MX2008001966A - Tratamiento de enfermedades mediante administracion subcutanea de un antagonista vegf. - Google Patents

Abstract

Un metodo para la reduccion o prevencion de hipertension asociada con la administracion de un antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en un sujeto humano que sufre de una enfermedad o condicion tratable con un antagonista VEGF en el cual es deseable reducir o evitar la hipertension, en donde un antagonista VRGF esta por administrarse de manera subcutanea. El metodo es particularmente util para el tratamiento de pacientes que no responden a tratamiento con un inhibidor de VEGF administrado de manera intravenosa.

Description

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIANTE ADMINISTRACIÓN SUBCUTÁNEA DE UN ANTAGONISTA VEGF Antecedentes Campo de la Invención El campo de la invención se refiere a métodos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades en un sujeto humano con un antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) detal manera que se reduzcan los efectos secundarios, tales como un incremento en la presión sanguínea. La población de pacientes a tratarse es una población en la cual es deseable reducir un incremento en la presión sanguínea.

Descripción de la Materia Relacionada El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) se ha reconocido como el estimulo primario de la angiogénesis en condiciones patológicas. Los enfoques hacia métodos de bloqueo de VEGF incluyen construcciones de receptores solubles, moléculas de anti-detección, aptámeros de ARN, y anticuerpos. Ver, por ejemplo, la PCT WO/0075319, para una descripción de antagonistas de captura en base a receptor de VEGF. La hipertensión se ha reportado a una frecuencia y severidad incrementadas en sujetos que reciben el anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF, bevacizumab (Hurwitz, et al. , (2004) N. Engl. J, Med. 350:2335-42).

Breve Descripción de la Invención En un aspecto, la invención se refiere a un método para la reducción de hipertensión asociada con la administración de un antagonista de factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF), que comprende la administración del antagonista VEGF de manera subcutánea en un sujeto humano en el cual es deseable reducir un incremento en la presión sanguínea. Más específicamente, los estudios descritos a continuación demuestran que los incrementos en la presión sanguínea sistólica y diasistólica, asociados con la administración intravenosa de antagonistas VEGF, se elimina en gran medida mediante administración subcutánea. El método de la invención es particularmente útil para pacientes en los cuales es deseable la prevención de la hipertensión. El método de la invención es útil con cualquier antagonista VEGF que se asocia con un incremento en la presión sanguínea cuando se administra a un paciente. En una modalidad, el antagonista VEGF es un dímero de proteína de fusión de elevada afinidad (o "captura") que comprende un polipéptido de fusión que tiene un dominio similar a inmunoglobulina (Ig) 2 del receptor de VEGF Flt1 y dominio Ig 3 del receptor de VEGF Flk1 o Flt4, y un componente de multimerización. Incluso más específicamente, el antagonista de VEGF comprende un polipéptido de fusión seleccionado a partir del grupo que consiste en Flt1 D2. Flk1 D3. Fc?C1 (a) (SEQ I D NOs: 1 -2), VEGFR 1 R2-Fc?C1 (a) (SEQ I D NOs:3-4), o una equivalencia funcional de los mismos. Las moléculas funcionalmente equivalentes incluyen proteínas diméricas comprendidas de dos polipéptidos de fusión que se expresan en una célula huésped mamífera y contienen modificación post-traslacional tal como glicosilación, truncación de lisina de terminal C y/o péptido de señal, etc. En un aspecto de la invención, un paciente que "no responde" se trata mediante administración subcutánea de un antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) administrado en una cantidad terapéuticamente eficaz y administrado de manera repetida durante un periodo de tiempo terapéuticamente eficaz. De acuerdo con la presente invención, los "no respondedores" incluyen individuos que necesitan de tratamiento con un antagonista VEGF pero cuando se tratan podrían no tener suficientes cantidades del antagonista VEGF administrado de manera intravenosa para ser eficaz ya que la administración de tal originaría un pico indeseable en la presión sanguínea del paciente. De acuerdo con lo anterior, tales no respondedores incluyen aquellos que sufren inicialmente de presión sanguínea elevada que no se controla lo suficiente, de tal manera que un incremento en la presión sanguínea crearía un riesgo médico para la salud del paciente e incluye además aquellos pacientes con presión sanguínea normal o presión sanguínea que se controla dentro de niveles normales pero cuando se trata con un antagonista VEGF tiene su presión sanguínea elevada a niveles que crean un riesgo médico para el paciente. Las enfermedades y/o condiciones, o recurrencias de las mismas, que se disminuyen, inhiben o reducen por el tratamiento con un inhibidor VEGF se abarcan por el método de la invención. Tales condiciones incluyen, por ejemplo, cáncer, diabetes, permeabilidad vascular, edema o inflamación tal como edema cerebral asociado con daño, apoplejía, o tumor, edema asociado con desórdenes inflamatorios tales como psoriasis o artritis, asma, edema asociado con quemaduras, ascitos y efusión pleural asociados con tumores , inflamación o trauma, inflamación respiratoria crónica, síndrome de pérdida capilar, enfermedad de sepsis de riñon asociada con fuga incrementada de proteínas, desórdenes oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía diabética, angiogénesis anormal tal como enfermedad policística de ovarios, endometriosis y carcinoma endometrial. También puede utilizarse un inhibidor de VEGF para inducir regresión o reducción del tamaño de un tumor existente o cáncer metastático; diabetes, disminución de neovascularización de tumores, mejorar el tiempo de supervivencia a transplante de córneas, inhibir el rechazo de transplantes de córneas o limpanglogénesis de córnea y angiogénesis. Un sujeto a tratarse es preferentemente un sujeto con una de las condiciones arriba mencionadas que sufre de hipertensión, se encuentra en riesgo de desarrollar hipertensión o en el cual es deseable la prevención o inhibición de la hipertensión, por ejemplo, un sujeto en riesgo de enfermedad cardiovascular, un sujeto de más de 65 años de edad, o un paciente que no puede tratarse de otro modo con una dosis adecuada del antagonista VEGF sin desarrollar hipertensión. En un segundo aspecto, la invención se refiere a un método para la prevención del desarrollo de hipertensión durante el tratamiento con un inhibidor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en un paciente en riesgo de lo mismo, que comprende la administración de un antagonista VEGF mediante inyección subcutánea al paciente. Otros objetos y ventajas se volverán aparentes a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada.

Descripción Detallada Antes de que se describan los presentes métodos y composiciones, debe entenderse que esta invención no se limita a métodos particulares, y las condiciones experimentales descritas, como tales métodos y condiciones, pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en la presente es con el propósito de describir solo modalidades particulares y no intenta ser limitante, ya que el alcance de la presente invención solo se limitará por las reivindicaciones anexas. Según se utiliza en esta especificación y las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo.

De este modo, por ejemplo, una referencia a "un método" incluye uno o más métodos y/o etapas del tipo descrito en la presente y/o los cuales se volverán aparentes a aquellas personas expertas en la materia después de leer esta exposición y lo sucesivo. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por alguien de experiencia ordinaria en la materia a la cual pertenece esta invención. Aunque puede utilizarse cualquier método y material similar o equivalente a aquellos descritos en la presente, en la práctica o experimentación de la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen ahora.

Descripción General En el mamífero normal, la presión sanguínea se controla estrictamente por un sistema complejo de factores fisiológicos. Esto es importante para la supervivencia debido a que la presión sanguínea elevada (hipertensión) puede conducir a un número de eventos médicos y condiciones adversos, tales como, por ejemplo, apoplejía, síndrome coronario agudo, infarto al miocardio, y falla renal. Los estudios muestran que el VEGF dilata de manera transitoria las arterias coronarias in vitro (Ku et al. (1993) Am J Physiol 265: H585-H592) e induce hipotensión (Yang et al. (1996) J Cardiovasc Pharmacol 27:838-844). Se conocen métodos para el tratamiento de eclampsia y preeclampsia, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente de E. U. 2003/0220262, WO 98/28006, WO 00/13703, las cuales describen un método para el tratamiento de hipertensión que comprende administración a un paciente de una cantidad eficaz de un factor angiogénico tal como VEGF o un agonista del mismo. La publicación de solicitud de patente de E. U. 2003/0144298 muestra que la administración de niveles elevados de un inhibidor de tirosina quinasa de receptor VEGF conduce a un incremento prolongado de la presión sanguínea en ratas cuando se administra de manera crónica. Antagonistas VEGF y Capturas de Polipéptido de Fusión Específico de VEGF El método de la invención puede utilizarse con cualquier antagonista VEGF que se asocia con un incremento en la presión sanguínea cuando se administra a un sujeto. En una modalidad preferida, el antagonista VEGF es una proteína dimérica capaz de enlazar VEGF con elevada afinidad compuesta de dos polipéptidos de fusión de receptor-Fe que consisten en las porciones principales de enlace a ligando de los dominios extracelulares humanos, receptores de VEGFR1 y VEGFR2, fusionado a la porción Fc de lgG 1 humano (la "captura de VEGF"). Específicamente, la "captura" de VEGF consiste en dominio Ig 2 de VEGFR1 , el cual se fusiona a dominio Ig 3 de VEGFR2, el cual a su vez se fusiona al dominio Fc de lgG1. En una modalidad preferida, una plásmida de expresión que codifica la captura de VEGF se transfecta en células CHO, lo cual segrega captura de VEGF en el medio de cultivo. La captura de VEGF resultante es una glicoproteína dimérica con un peso molecular de proteína de 97 kDa y contiene -15% de glicosilación para dar un peso molecular total de 1 15 kDa. Los polipéptidos de fusión que forman el dímero se modifican de manera post-traslacional por glicosilación en uno o más residuos Asn y/o retiro de la terminal Lys. Ya que la captura de VEGF enlaza sus ligandos mediante uso de los dominios de enlace de los receptores de alta afinidad, tiene una mayor afinidad hacia VEGF que los anticuerpos monoclonales. La captura de VEGF se enlaza a VEGF-A (kD = 1.5 pM), PLGF1 (kD = 1 .3 nM), y PLGF2 (kD = 50 pM); el enlace a otros miembros de la familia VEGF aún no se ha caracterizado por completo. Población del Tratamiento Un sujeto humano preferentemente tratado mediante el método descrito en la presente es un sujeto en el cual es deseable prevenir o reducir uno o más efectos secundarios que resultan del tratamiento con un agente anti-angiogénico, tal como hipertensión, proteinuria. Los sujetos particularmente preferidos son aquellos que sufren de hipertensión, de más de 85 años de edad, o sujetos en los cuales la reducción o prevención de efectos secundarios indeseables permite una dosis terapéutica óptima del agente anti-angiogénico a utilizarse que no podría utilizarse de otro modo sin colocar al sujeto en riesgo de un evento médico adverso. Los pacientes que sufren de carcinoma celular renal, carcinoma pancreático, cáncer de seno avanzado, cáncer colo-rectal, mesotelioma maligno, mieloma múltiple, cáncer de ovarios o melanoma, pueden ser tratados con los terapéuticos combinados de la invención. Las enfermedades y/o condiciones, o recurrencias de los mismos, las cuales se disminuyen, inhiben o reducen mediante tratamiento con los terapéuticos combinados de la invención incluyen cáncer, diabetes, permeabilidad vascular, edema o inflamación tal como edema cerebral asociado con daño, apoplejía o tumor, edema asociado con desórdenes inflamatorios tales como psoriasis o artritis, asma, edema asociado con quemaduras, ascitos y efusión pleural asociados con tumores, inflamación o trauma, inflamación respiratoria crónica, síndrome de pérdida capilar, enfermedad de sepsis de riñon asociada con fuga incrementada de proteína, desórdenes oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía diabética, angiogénesis anormal tal como enfermedad policística de ovario, endometriosis y carcinoma endometrial. También puede utilizarse un inhibidor VEGF para inducir la regresión o reducción del tamaño de un tumor existente o cáncer metastático; diabetes, disminuir de la neovascularización del tumor, mejorar el tiempo de supervivencia del transplante de córnea, inhibir el rechazo de transplante de córnea o linfangiogénesis de córnea e angiogénesis. Terapias de Combinación En numerosas modalidades, puede administrarse un antagonista de VEGF en combinación con uno o más compuestos o terapias adicionales, incluyendo una segunda molécula de antagonista de VEGF y/o un agente anti-hipertensivo. La terapia de combinación incluye la administración de una sola formulación de dosis farmacéutica que contiene un antagonista de VEGF y uno o más agentes adicionales; así como también la administración de un antagonista de VEGF y uno o más agente(s) adicional(es) en su propia formulación separada de dosis farmacéutica. Por ejemplo, antagonista de VEGF y un agente citotóxico, un agente quimioterapéutico o un agente inhibidor de crecimiento, pueden administrarse al paciente en conjunto en una sola composición de dosis, tal como una formulación combinada, o cada agente puede administrarse en una formulación de dosis separada. Cuando se utilizan formulaciones de dosis separadas, la proteína de fusión específica de VEGF de la invención y uno o más agentes adicionales pueden administrarse de manera concurrente, o en momentos accionados por separado, es decir, de manera secuencial. El término "agente citotóxico", según se utiliza en la presente, se refiere a una sustancia que inhibe o evita la función de células y/u origina la destrucción de células. El término se intenta que incluya isótopos radioactivos (por ejemplo, I131 , I125, Y90 y Re186), agentes quimioterapéuticos y toxinas tales como toxinas enzimáticamente activas de bacterias, hongos, plantas o de origen animal , o fragmentos de los mismos. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico, útil en el tratamiento de cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes de alquilación tales como tiotepa y ciclofosfamida (Cytoxan®); alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosfaoramida y trimetilolomelamina; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalan, novembiquin, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocin, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracil (5-FU); análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamipirina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitioestanol, mepitioestano, testolactona; anti-adrenalos tales como aminoglutetimida, mitotano, triloestano; reabastecedor de ácido fólico tales como ácido frolínico; acegiatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edtraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglucid; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracina; pentostatin; fenamet; pirarubicin; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2' ,2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitrol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Aea-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y docetaxel (Taxotere®; Aventis Antony, Francia); clorambucil; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatina y carboplatina; vinblastina; platino; etoposido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposido; daunomicina; aminopterina; xeioda; ibandronato; CPT-11 ; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DM FO); ácido retinóico; esperamicinas; capecitabina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, ácidos o derivados de cualquier de los anteriores. También se incluyen en esta definición los agentes anti-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores tales como anti-estrógenos que incluyen, por ejemplo, tamoxifen, raloxifen, 4(5)-imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifen, trioxifeno, keoxifeno, LY 1 17018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelin; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores. Cuando se utiliza un "agente inhibidor de crecimiento" en la presente se refiere a un compuesto o composición que inhibe el crecimiento de una célula, especialmente una célula de cáncer ya sea in vitro o in vivo. Los ejemplos de agentes inhibidores de crecimiento incluyen agentes que bloquean el progreso del ciclo celular (en un lugar diferente de la fase S), tales como los agentes que inducen arresto de G1 y arresto de fase M . Los bloqueadores de fase M clásicos incluyen las vincas (vincristina y vinblastina), Taxol® e inhibidores topo I I tales como doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, etoposido y bleomicina. Aquellos agentes que arrestan G1 también se derraman en el arresto de fase S, por ejemplo, agentes de alquilación de ADN tales como tamoxifen, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatina, metotrexato, 5-fluorouracil y ara-C. Cuando se utiliza en la presente un "agente anti-hipertensivo" se refiere a incluir bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (inhibidores ACE), antagonistas de receptor de angiotensina I I (antagonistas A-l l), diuréticos, bloqueadores de receptor p-adrenérgico, vasodilatadores y bloqueadores de receptor a-adrenérgico. Los bloqueadores del canal de calcio incluyen amlodipina; bepridil; clentiazem; diltiazem; fendilina; galopamil; mibefradil ; prenilamina; semotiadil; terodilina; verapamil; aranidipina; barnidipina; benidipina; clinidipina; efonidipina; elgodipina; felodipina; isradipina; lacidipina; lercanidipina; manidipina; nicardipina; nifedipina; nilvadipina; nimodipina; nisoldipina; nitrendipina; cinnarizina; flunarizina; lidoflazina; lomerizina; benciclano; etafenona; y perhexilina. Los inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (inhibidores ACE) incluyen alacepril; benazepril; captopril; ceronapril ; delapril; enalapril; fosinopril; imidapril; lisinopril ; moveltipril ; perindopril; quinapril; ramipril; espirapril; temocapril; y trandolapril. Los antagonistas receptores de angiotensina-l l incluyen, pero sin limitarse, candesartan (US 5, 196,444), eprosartan; irbesartan; losartan; y valsartan. Los p-bloqueadores incluyen, pero sin limitarse, acebutolol; alprenolol; amosulalol; arotinolol; atenolol; befunolol; betaxolol; bevantolol; bisoprolol; bopindolol; bucumolol ; bufetolol; bufuralol ; bunitrolol; bupranolol; hidrocloruro de butiridina; butofilolol; carazolol; carteolol; carvedilol; celiprolol; cetamolol; cloranololdilevalol; epanolol; indenolol; labetalol; levobunolol; mepindolol; metipranolol; metoprolol; moprolol; nadolol ; nadoxolol ; nebivalol; nipradilol; oxprenolol; penbutolol; pindolol ; practolol; pronetalol; propanolol; sotalol; sulfinalol; talinolol; tertatolol; tilisolol ; timolol; toliprolol; y xibenolol . Los -bloqueadores incluyen, pero sin limitarse: amosulalol ; arotinolol; depiprazol ; doxazosin; fenspirida; indoramin; labetolol; naftopidil; nicergolina; prazosin; tamsulosin; tolazolina; trimazosin; y yohimbina. Los vasodilatadores incluyen vasodilatadores cerebrales, vasodilatadores coronarios y vasodilatadores periféricos. Los vasodilatadores cerebrales incluyen benciclano; cinnarizina; citicolina; ciclandelato; ciclonicato; dicloroacetato de diisopropilamina; eburnamonina; fasudil; fenoxedil; flunarizina; ibudilast; ifenprodil; lomerizina; nafronil; nicametato; nicergolina; nimodipina; papaverina; tinofedrina; vincamina; vinpocetina; y viquidil. Los vasodilatadores coronarios incluyen, pero sin limitarse: amotrifeno; bendazol; hemisuccinato de benfurodil; benziodarona; cloracizina; cromonar; clobenfural; clonitrato; cloricromen; dilazep; dipiridamol; dropenilamina; efloxato; tetranitrato de eritritilo; etafenona; fendilina; floredil; ganglefeno; hexestrol bis(p-dietilaminoetil)éter; hexobendina; tosilato de itramin; khellin; lidoflazina; hexanitrato de mannitol; medibazina; nitroglicerina; tetranitrato de pentaeritritol; pentrinitrol ; perhexilina; pimefilina; prenilamina; propalil nitrato; trapidil; tricomil; trimetazidina; fosfato de trolnitrato; visnadina. Los vasodilatadores periféricos incluyen, pero sin limitarse: nicotinato de aluminio; bamethan; benciclano; betahistina; bradikinina; brovincamina; bufenioda; buflomedil; butalamina; cetiedil; ciclonicato; cinepazida; cinnarizina; ciclandelato; dicloroacetato de diisopropilamina; eledoisin; fenoxedil ; flunarizina; hepronicato; ifenprodil; iloprost; niacinato de inositol; isoxsuprina; kallidin; kalikrein; moxisilito; nafronil; nicametato; nicergolina; nicofuranosa; nilidrin; pentifilina; pentoxifilina; piribedil ; prostaglandina E? ¡ suloctidil; tolazolina; y niacinato de xantinol. Los diuréticos incluyen, pero sin limitarse: derivados de benzotiadiazina diurética, organomercuriales diuréticos, purinas diuréticas, esteroides diuréticos, derivados de sulfonamida diurética, uracilos diuréticos y otros diuréticos tales como amanozina; amilorida; arbutin; clorazanil; ácido etacrínico; etozolin; hidracarbazina; isosorburo; mannitol ; metocalcona; muzolimina; perhexilina; ticrynafen; triamtereno; y urea. Métodos de Administración La invención proporciona composiciones y métodos de tratamiento con un antagonista de VEGF que evita, reduce o elimina un incremento en la presión sanguínea asociado con administración de antagonista de VEGF. De acuerdo con lo anterior, en el método de la invención, el antagonista de VEGF se administra de manera subcutánea al sujeto que necesita de tal tratamiento. Una composición útil en la práctica de los métodos de la invención puede ser un líquido que comprende un agente de la invención en solución, en suspensión, o ambos. El término "solución/suspensión" se refiere a una composición líquida donde una primer porción del agente activo se presenta en solución y una segunda porción del agente activo se presenta en forma de particulado, en suspensión en una matriz líquida. Una composición líquida también incluye un gel. La composición líquida puede ser acuosa o estar en la forma de un ungüento. Una suspensión acuosa o solución/suspensión útil para la práctica de los métodos de la invención puede contener uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos y polímeros insolubles en agua tales como polímeros degradados que contienen carbóxilo. Una suspensión acuosa o solución/suspensión de la presente invención es preferentemente viscosa o muco-adhesiva, o incluso más preferentemente, tanto viscosa como muco-adhesiva. Otras características de la invención se volverán aparentes en el curso de las siguientes descripciones de modalidades ejemplares que se dan para ilustración de la invención y no se proponen ser limitantes de la misma. Ejemplos Los siguientes ejemplos se establecen a fin de proporcionar a aquellos de experiencia ordinaria en la materia una exposición y descripciones completas de la manera de hacer uso de los métodos y composiciones de la invención y no intenta limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han hecho esfuerzos por asegurar la exactitud con respecto a números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tomarse en cuenta ciertos errores experimentales y desviaciones. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio, la temperatura se encuentra en grados Centígrados y la presión se encuentra o es casi atmosférica. Ejemplo 1. Administración Subcutánea de un Antagonista de VEGF Estudio 0103. Un cohorte inicial de 3 pacientes recibió una dosis subcutánea con 25 ug/kg con el antagonista de VEGF en base a receptor ("captura de VEGF") (SEQ I D NO: 4) con una serie de seis inyecciones semanales. Cuatro semanas más tarde, se agregaron 3 pacientes adicionales en el cohorte y reci bieron seis inyecciones semanales de 50 ug/kg. Cuatro semanas más tarde, se enrolaron 3 pacientes adicionales en el cohorte y recibieron seis inyecciones semanales de 50 ug/kg. Este programa se repitió, enrolando 3 pacientes en cada grupo de dosis de cohorte de 100 ug/kg, 200 ug/kg, 400 ug/kg y 800 ug/kg. Se agregó un cohorte adicional y recibió 800 ug/kg dos veces por semana. Se requirió que los pacientes cumplieran con los siguientes criterios para enrolarse: (1 ) pacientes con tumor sólido de reinicio o refractario (diferente de carcinoma celular escamoso del pulmón) o linfoma diferente de Hodgkin refractario a por los menos dos regímenes de quimioterapia estándares y rituximab, y al menos un sitio de metástasis mesurable o tumor primario residual ; (2) Si n historia de tumor primario del CNS o metástasis; (3) Pacientes que han fallado en todo régimen quimioterapéutico curativo para su enfermedad subyacente y que no tienen quimioterapia estándar, inmunoterapia, terapia de anti-tumor u opciones de radioterapia disponibles; (4) Función adecuada de órganos; (5) Parámetros de laboratorio aceptables, incluyendo perfil de coagulación y pruebas de función renal. Tanto la supina como la presión sanguínea estándar se monitorearon en cada visita de estudio en el Protocolo. En casos de nueva hipertensión o empeoramiento de hipertensión previamente documentada, la presión sanguínea se manejó fácilmente con 1 o 2 agentes anti-hipertensivos. Análisis Exploratorio de respuesta a la dosis de la presión sanguínea. Los cohortes a nivel de dosis se combinaron en grupos de 4 dosis para facilitar el uso de herramientas estadísticas a fin de examinar tendencias potenciales. El grupo de dosis combinada 1 incluye sujetos tratados a los niveles de dosis de 25 µg/kg, 50 µg/kg y 100 µg/kg; el grupo de dosis combinada 2 incluye sujetos tratados a los niveles de dosis de 200 µg/kg y 400 µg/kg; el grupo de dosis combinada 3 incluye sujetos tratados a los 800 µg/kg; y el grupo de dosis combinada 4 incluye sujetos tratados al nivel de dosis de 800 µg/kg dos veces por semana. Mediante el uso de estos grupos de dosis combinada, las diferencias de grupo en cada punto de tiempo se determinaron mediante el uso de análisis de varianza (ANOVA) como una herramienta descriptiva para señalar tendencias potenciales. El análisis de regresión lineal simple también se aplicó para examinar la tendencia lineal. Se llevaron a cabo análisis separados para supina y permanencia, presiones sanguíneas sistólica y diastólica. Presión sanguínea sistólica permanente. Para cambios en la presión sanguínea sistólica permanente, el ANOVA en cada punto de tiempo reveló nula tendencia relacionada con la dosis hacia un incremento en la presión sanguínea sistólica permanente; solo el Día 3 de 14 determinaciones de tiempo parecieron tener un valor-p nominal de menos de 0.05. El cambio promedio de las determinaciones de línea base obtenidos en las primeras 2 semanas de administración se muestran en la Tabla 1. Presión sanguínea diastólica permanente. Para cambios en la presión sanguínea diastólica permanente, el ANOVA sobre valores promedio en cada punto de tiempo reveló nuevamente tendencia alguna con relación a la dosis. Ninguna de las 14 determinaciones en tiempo tuvo valores-p nominales de menos de 0.05, pero 4 de las determinaciones en tiempo tuvo valores-p nominales entre 0.05 y 0.1 . El cambio promedio de las determinaciones de línea base obtenido en las primeras 2 semanas de administración se muestra en la Tabla 1 . Ejemplo 2. Administración Intravenosa de un Antagonista VEGF Estudio 0202. Los pacientes con tumores sólidos refractarios o linfoma diferente de Hodgkin que no reciben tratamiento concurrente para su cáncer se tratan con la captura de VEGF (SEQ I D NO: 4) como sigue. Un cohorte inicial de 3 pacientes recibió una sola dosis de 0.3 mg/kg de captura de VEGF administrado de manera intravenosa. Como la dosis individual se toleró bien, los pacientes recibieron una infusión adicional al mismo nivel de dosis después de un intervalo de 2 semanas. Un cohorte adicional de 3 pacientes recibió 1.0 mg/kg de captura de VEGF de manera intravenosa después del mismo programa. Este patrón se repitió con cohortes de nivel de dosis de 3-6 pacientes que reciben 2.0, 3.0 y 4.0 mg/kg de captura de VEGF. La presión sanguínea se monitorea y el quemado del tumor se determina al inicio y final del periodo de dosificación semanal; los pacientes con enfermedad estable, respuestas parciales o completas pueden continuar la dosificación hasta pro 6 meses adicionales en un estudio de continuación. Los cambios promedio al Día 15 desde el Día 0 de línea base se muestran para cada grupo de dosis en la Tabla 1. Estudio 0305. Se condujo un segundo estudio siguiendo el procedimiento para el estudio 0202. Los pacientes seleccionados para el estudio tuvieron tumores sólidos de reinicio o refractarios (diferentes del carcinoma celular escamoso del pulmón) que no se esperaba se beneficiaran de terapia estándar, o linfoma diferente de Hodgkin refractario de por lo menos dos regímenes de quimioterapia estándar y rituximab, y al menos un sitio de metástasis mesurable o tumor primario residual; y tuvieron un Estudio 0202 sin experimentar toxicidad limitante de dosis. Las medidas de presión sanguínea sistólica y diastólica se obtuvieron como se describe en el Ejemplo 1. El cambio promedio de las determinaciones de línea base obtenidas en las primeras 2 semanas de administración se muestran en la Tabla 1 para cada grupo de estudio. En general, la administración subcutánea de la captura de VEGF dio como resultado una presión sanguínea incrementada de 3.8-8.2% al nivel de dosis más elevado. La administración intravenosa dio como resultado un incremento en la presión sanguínea de más de 20% a las dosis más elevadas. A dosis comparables, una dosis administrada de manera subcutánea de 800 ug/kg de captura de VEGF dio como resultado un incremento de 1 .5% en la presión sanguínea diastólica, mientras que una dosis intravenosa de 1.0 mg/kg de captura de VEGF incrementó la presión sanguínea diastólica 3.7-13.3%. Tabla 1 Resumen de Resultados para Estudios Subcutáneo (0103) e Intravenoso (0202, 0305)

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de un primer antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en la manufactura de un medicamento para la reducción de hipertensión asociada con administración de un antagonista de VEGF, en donde el tratamiento es mediante administración subcutánea a un sujeto humano que sufre de una enfermedad o condición tratable con un antagonista VEGF en el cual es deseable reducir un incremento en la presión sanguínea. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el antagonista de VEGF comprende VEGFR1 R2-Fc?C1 (a) (SEQ I D
2. NO:4).
3. 3. El uso de la reivindicación 1 o 2, en donde se da un segundo agente con el primer antagonista de VEGF. 4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el segundo agente es un agente anti-hipertensivo. 5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente anti-hipertensivo se administra de manera simultánea o secuencial. 6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la enfermedad o condición se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer, diabetes, permeabilidad vascular, edema, ascitos y efusión pleural asociada con tumores, inflamación o trauma, inflamación respiratoria crónica, síndrome de pérdida capilar, enfermedad de sepsis de riñon asociada con fuga incrementada de proteína, desórdenes oculares y angiogénesis anormal. 7. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el sujeto humano es de más de 65 años de edad o es un pacientes que no puede tratarse de otro modo con una dosis adecuada del antagonista VEGF sin desarrollar hipertensión. 8. Un método de tratamiento, que comprende: (a) identificar un paciente como un no respondedor con respecto a la administración intravenosa de un primer antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular de agente (VEGF); (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista VEGF mediante administración subcutánea; (c) monitorear la presión sanguínea del paciente durante y después de la administración subcutánea del antagonista VEGF; y (d) administrar de manera repetida el antagonista de VEG F mediante administración subcutánea, administrando opcionalmente un segundo agente. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el antagonista de VEGF es según se define en la reivindicación 2. 10. El método de la reivindicación 8 o 9, en donde el segundo agente es como se define en la reivindicación
4. 4.