MX2008001964A - Metodo de uso de inhibidores de desacetilasa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona metodos para el tratamiento y/o la prevencion de hipertrofia cardiaca patologica e insuficiencia cardiaca, los cuales comprenden administrar compuestos de hidroxamato que son inhibidores de desacetilasa.

Description

MÉTODO DE USO DE INHIBIDORES DE DESACETILASA La presente invención se refiere a compuestos de hidroxamato, los cuales son inhibidores de la desacetilasa de histona. Los compuestos de la invención son útiles como productos farmacéuticos para el tratamiento y/o la prevención de hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca. Antecedentes La acetilación reversible de histonas es un regulador mayor de la expresión genética que actúa mediante la alteración de la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN. En las células normales, la desacetilasa de histona (HDA) y la acetil-transferasa de histona controlan juntas el nivel de acetilación de las histonas para mantener un equilibrio. La inhibición de la desacetilasa de histona da como resultado la acumulación de histonas híper-acetiladas, lo cual da como resultado una variedad de respuestas celulares. Los inhibidores de desacetilasa de histona se han estudiado por sus efectos terapéuticos sobre las células de cáncer. Por ejemplo, se ha reportado que el ácido butírico y sus derivados, incluyendo el fenil-butirato de sodio, inducen apoptosis in vitro en las líneas celulares humanas de carcinoma de colon, leucemia y retinoblastoma. Sin embargo, el ácido butírico y sus derivados no son agentes farmacológicos útiles, debido a que tienden a metabolizarse rápidamente y tienen una vida media muy corta in vivo. Otros inhibidores de desacetilasa de histona que se han estudiado ampliamente por sus actividades contra el cáncer son tricostalina A y trapoxina. La tricostatina A es un antifúngico y anlibiólico, y es un inhibidor reversible de la desacelilasa de hislona de mamífero. La írapoxina es un tetrapéptido cíclico, el cual es un inhibidor irreversible de la desacetilasa de histona de mamífero. Aunque la tricostatina y la trapoxina se han estudiado por sus actividades contra el cáncer, la inestabilidad in vivo de los compuestos los hace menos adecuados como fármacos contra el cáncer. Los inhibidores de desacetilasa de histona también se han estudiado por sus efectos terapéuticos sobre la hipertrofia cardíaca patológica e insuficiencia cardíaca. Los ratones transgénicos que sobre-expresan Hop, una proteína de homeodominio expresada por los miocitos cardíacos, desarrollan hipertrofia cardíaca severa, fibrosis cardíaca, y muerte prematura. El tralamienlo de estos animales con tricostatina A, un inhibidor de la desacetilasa de histona, previene la hipertrofia cardíaca (Kook y colaboradores, 2003). En adición, la tricostatina A también atenúa la hipertrofia inducida por la infusión de isoproterenol. La inestabilidad in vivo de la íricostatina la hace menos adecuada como una opción de tratamiento para insuficiencia cardíaca. Por consiguiente, existe una fuerte necesidad de agentes activos que sean adecuados para el tratamiento y/o la prevención de hipertrofia cardíaca patológica, y para aminorar o revertir los procesos bioquímicos que conducen a la insuficiencia cardíaca y la muerte.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos inhibidores de desacetilasa eficaces que son útiles como agentes farmacéuticos que tienen la fórmula (I): en donde: Ry es H, halógeno, o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono (en especial metilo, etilo o propilo normal, cuyos sustiíuyentes de metilo, etilo y propilo normal están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos más adelante para los sustiíuyentes de alquilo); R se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (por ejemplo, metilo, etilo o -CH2CH2-OH), cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono-alquilo, cicloalquil-alquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo), arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aríl-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), -(CH2)nC(O)R6, -(CH2)nOC(O)R6, amino-acilo, HON-CÍOJ-CHsCtR -aril-alquilo- y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo o acil-amino, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=0, C=S, o C=NR8, o R2 junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3 junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, un heíero-arilo, un poli-hetero-arilo, un poli-heterociclo no aromático, o un anillo de poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R5 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, acilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos mixtos de arilo y no de arilo, poli-hetero-arilo, poli-heíero-ciclos no aromáíicos, y poli-hetero-ciclos mixtos de arilo y no de arilo; n, ny, n2 y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de 0 a 6, cuando es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como CH3 y CF3, N02, C(O)R?, OR9, SR9, CN, y R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo), arilo, helero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo, 2-fenil-elenilo), helero-aril-alquilo (por ejemplo, piridilmetilo), OR12, y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15, SR15, S(0)R16, S02R17, NR?3R14, y NR12S02R6; R8 se selecciona a partir de H, OR15, NR13R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, ari I-alquilo (por ejemplo, bencilo), y hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo); R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, CH3 y CF3, C(0)-alquilo, por ejemplo C(O)CH3, y C(O)CF3; 10 y R11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(O)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono-alquilo, arilo, policiclo mixto de arilo y no de arilo, heteroarilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), y hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo); R13 y R14 son iguales o diferentes, y se seleccionan independienlemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquílo (por ejemplo, piridil-metilo) , amino-acilo, o R13 y R1 junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-arilo, poli-hetero-arilo, poli-heterociclo no aromático o poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R15 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo y (CH2)mZR12; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de o carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, poli-hetero-arilo, arilalquilo, hetero-aril-alquilo y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, policiclos aromáticos, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, poli-hetero-arilo y NR13R14; m es un entero seleccionado a partir de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR?3, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la presente invención son adecuados como agentes activos en composiciones farmacéuticas que son eficaces en particular para el tratamienlo y/o la prevención de hipertrofia cardíaca patológica e insuficiencia cardíaca. La composición farmacéutica tiene una cantidad farmacéuticamente efectiva del presente agente activo junto con otros excipientes, vehículos, rellenos, diluyentes y similares farmacéuticamente aceptables. El término cantidad farmacéuticamente efectiva, como se utiliza en la presente, indica una cantidad necesaria para administrarse a un huésped con el fin de lograr un resultado terapéutico, en especial un efecto inhibidor sobre la hipertrofia cardíaca patológica e insuficiencia cardíaca, por ejemplo, inhibición de células cardíacas patológicamente hipertróficas y sus consecuencias adversas, incluyendo insuficiencia card íaca y arritmogénesis. Descripción Detallada La presente invención proporciona compuestos de hidroxamato, por ejemplo, ácidos hidroxámicos, que son inhibidores de las desacetilasas, de preferencia inhibidores de las desacelilasas de histona. Los compuestos de hidroxamato son altamente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de hipertrofia cardíaca palológica e insuficiencia cardíaca. Los compuestos de hidroxamato de la presente invención tienen la siguiente estructura (I) : en donde: RÍ es H, halógeno, o un alquilo de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono (en especial metilo, etilo o propilo normal, cuyos susliluyentes de metilo, etilo y propilo normal están insustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes descritos más adelante para los sustituyentes de alquilo); R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo o -CH2CH2-OH), cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono-alquilo, cicloalquíl-alquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo), arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo) , -(CH2)nC(O)R6. -(CH2)nOC(0)R6, amino-acilo, HON-C(O)-CH = C(R1)-aril-alquilo- y -(CH2)nR7; R3 y R son iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo o acil-amino, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=O, C=S, o C=NR8, o R2 junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3 junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, un hetero-arilo, un poli-hetero-arilo, un poli-heterociclo no aromático, o un anillo de poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R5 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, acilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquílo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos mixtos de arilo y no de arilo, poli-hetero-arilo, poli-hetero-ciclos no aromáticos, y poli-hetero-ciclos mixtos de arilo y no de arilo; n, n,, n2 y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de 0 a 6, cuando ni es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como CH3 y CF3, NO2, OR9, SR9, CN, y R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo), arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo, 2-fenil-etenilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridilmetilo), OR12, y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR?5, SR15, S(O)R16, SO2R17l NR13R14, y NR12S02R6; R8 se selecciona a partir de H, OR15, NR13R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, arilalquilo (por ejemplo, bencilo), y hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo); R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, CH3 y CF3, C(0)-alquilo, por ejemplo C(O)CH3, y C(0)CF3; R10 y Rn son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquílo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono-alquilo, arilo, policiclo mixto de arilo y no de arilo, heteroarilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), y hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo); R13 y ? son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a- partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), amino-acilo, o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-arilo, poli-hetero-arilo, poli-heterociclo no aromático o poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R15 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero- aril-alquilo y (CH2)mZR12; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, poli-hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo y (CH2)mZR12; R17 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, policiclos aromáticos, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, poli-hetero-arilo y NR13R14; m es un entero seleccionado a partir de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S y S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como sea apropiado, insustituido significa que no está el sustituyente o que los únicos sustituyentes son hidrógeno. Los sustituyentes de halógeno se seleccionan a partir de flúor, cloro, bromo y yodo, de preferencia flúor o cloro. Los sustituyentes de alquilo incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta y ramificada, a menos que se observe de otra manera. Los ejemplos de los sustituyentes de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta y ramificada sustituyentes adecuados incluyen metilo, etilo, propilo normal, 2-propilo, butilo normal, butilo secundario, terbutilo, y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de alquilo incluyen tanto los grupos alquilo insustituidos como los grupos alquilo que están sustituidos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo insaíuración (es decir, hay uno o más dobles o triples enlaces C-C), acilo, cicloalquilo, halógeno, oxi-alquilo, alquil-amino, amino-alquilo, acil-amino y OR15, por ejemplo, alcoxilo. Los sustituyenles preferidos para los grupos alquilo incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxilo, oxi-alquilo, alquil-amino, y amino-alquilo. Los sustituyentes de cicloalquilo incluyen grupos cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y similares, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se observe de otra manera, los sustiíuyentes de cicloalquilo incluyen lanío grupos cicloalquilo insustituidos como grupos cicloalquilo que están sustiluídos por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, amino-alquilo, oxi-alquilo, alquilamino, y OR15, tal como alcoxilo. Los sustituyenles preferidos para los grupos cicloalquilo incluyen halógeno, hidroxilo, alcoxilo, oxi-alquilo, alquil-amino y amino-alquilo. La discusión anterior de los sustituyentes de alquilo y cicloalquilo también se aplica a las porciones de alquilo de otros sustituyentes, tales como, sin limitación, sustituyentes de alcoxílo, alquil-aminas, alquil-cetonas, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, alquilsulfonilo y alquil-éster y similares. Los sustituyentes de hetero-cicloalquilo incluyen anillos alifátícos de 3 a 9 miembros, tales como anillos alifáticos de 4 a 7 miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, azufre, oxígeno. Los ejemplos de los sustituyentes adecuados de hetero-cicloalquilo incluyen pi rrol idi lo, tetrahidro-furilo, letrahidro-tiofuranilo, piperidilo, piperazilo, tetrahidro-piranilo, morphilino, 1 ,3-diazapano, 1 ,4-diazapano, 1,4-oxazepano, y 1 ,4-oxatiapano. A menos que se observe de otra manera, los anillos están insustituidos o sustituidos sobre los átomos de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), y hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), halógeno, amino, alquil-amino y OR15, por ejemplo alcoxilo. A menos que se observe de otra manera, los heteroátomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos por H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), y hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridilmetilo), acilo, amino-acilo, alquil-sulfonílo, y aril-sulfonilo. Los sustituyenles de cicloalquil-alquilo incluyen los compuestos de la fórmula -(CH2)n5-cicloalquilo, en donde n5 es un número de 1 a 6. Los sustituyentes de alquil-cicloalquilo adecuados incluyen ciclopentil-metilo, cíclopentil-etilo, ciclohexil-metilo y similares. Estos sustituyentes están insustituidos o sustituidos en la porción de alquilo o en la porción de cicloalquilo por un sustituyente adecuado, incluyendo aquéllos enlistados anteriormente para alquilo y cicloalquilo. Los sustituyentes de arilo incluyen fenilo insustiluido y fenilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo), O(CO)alquilo, oxi-alquilo, halógeno, nilro, amino, alquil-amino, amino-alquilo, alquil-cetonas, nitrilo, carboxi-alquilo, alquil-sulfonilo, amino-sulfonilo, aril-sulfonílo, y OR15, tal como alcoxilo. Los sustituyentes preferidos incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropil-meíilo), alcoxilo, oxi-alquilo, halógeno, nilro, amino, alquil-amino, aminoalquilo, alquil-cetonas, nitrilo, carboxi-alquilo, alquil-sulfonilo, ariisulfonilo, y amino-sulfonilo. Los ejemplos de los grupos arilo adecuados incluyen alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, trifluoro-metil-fenilo, metoxi-fenilo, hidroxi-etil-fenilo, dimetil-amino-fenilo, amino-propil-fenilo, carbetoxi-fenilo, metan-sulfonil-fenilo y tolil-sulfonil-fenilo. Los policiclos aromáticos incluyen naftilo, y naftilo sustituido por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-cicloalquílo (por ejemplo, ciclopropilmetilo), oxi-alquilo, halógeno, nitro, amino, alquil-amino, aminoalquilo, alquil-cetonas, nitrilo, carboxi-alquilo, alquil-sulfonilo, ariisulfonilo, amino-sulfonilo y OR15, tal como alcoxilo. Los sustituyentes de hetero-arilo incluyen los compuestos con un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo de 1 a 4 heteroátomos, seleccionados a partir de N, O y S. Los sustituyentes típicos de hetero-arilo incluyen furilo, tienilo, pirrol, pirazol, triazol, tiazol, oxazol, piridina, pirímidina, isoxazolilo, pirazina y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes de hetero-arilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente, y otro sustituyente de hetero-arilo. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por R13; los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo.

Los sustituyentes de aril-alquilo incluyen los grupos de la fórmula -(CH2)n5-arilo, -(CH2)n5.1-(CHar¡l)-(CH2)n5-arilo o -(CH2)n5. CH(aril)-(arilo), en donde arilo y n5 se definen anteriormente. Estos sustituyentes de aril-alquilo incluyen bencilo, 2-fenil-etilo, 1 -fenil-etilo, tolíl-3-propilo, 2-fenil-propilo, difenil-metilo, 2-difenil-etilo, 5,5-dimetil-3-fenil-pentilo y similares. Los sustituyentes de aril-alquilo están insustituidos o sustiluidos en la fracción de alquilo o en la fracción de arilo, o en ambas, como se describe anteriormente para los sustituyentes de alquilo y arilo. Los sustituyentes de hetero-aril-alquilo incluyen los grupos de la fórmula -(CH2)n5-hetero-arilo, en. donde hetero-arilo y n5 se definen anteriormente, y el grupo de puente está enlazado a un átomo de carbono o de nitrógeno de la porción de hetero-arilo, tal como 2-, 3- o 4-piridil-metilo, imidazolil-metilo, quinolil-etilo, y p irrol il-butilo . Los sustituyentes de hetero-arilo están insustituidos o sustituidos como se discute anteriormente para los sustituyentes de hetero-aril-alquilo. Los sustituyenles de amino-acilo incluyen los grupos de la fórmula -C(O)-(CH2)n-C(H)-(NR13R14)-(CH2)n-R5 en donde n, R13, R14 y R5 se describen anteriormente. Los sustituyentes de amino-acílo adecuados incluyen los aminoácidos naturales y no naturales, tales como glicinilo, D-triptofanilo, L-lisinilo, D- o L-homoserinilo, acilo 4-amino-butírico, ±-3-amin-4-hexenoílo. Los sustituyentes policíclicos no aromáticos incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos o íricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, y cada anillo puede contener cero, 1 o más dobles y/o triples enlaces. Los ejemplos adecuados de los policiclos no aromáticos incluyen decalina, octahidro-indeno, perhidro-benzo-ciclohepteno, perhidro-benzo-[ ]-azuleno. Estos sustiluyentes están insustituidos o sustituidos como se describe anteriormente para los grupos cicloalquilo. Los sustituyentes mixtos de policiclo de arilo y no de arilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos o tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros y cuando menos un anillo es aromático. Los ejemplos adecuados de los policiclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen metilendioxi-fenilo, ?/s-metilendioxi-fenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, dibenzo-suberano, dihidro-anlraceno, 9H-fluoreno. Estos sustiluyentes están insustituidos o sustituidos por nitro o como se describe anteriormente para los grupos cicloalquilo. Los sustituyentes de poli-hetero-arilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos o tricíclicos, en donde cada anillo puede ser independientemente de 5 ó 6 miembros, y contiene uno o más heteroátomos, por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N o S, de tal manera que el sistema de anillos fusionados es aromático. Los ejemplos adecuados de los sistemas de anillos de poli-hetero-arilo incluyen quinolina, isoquinolina, pirído-pirazina, pirrolo-piridina, furopiridina, indol, benzo-furano, benzo-tiofurano, bencindol, benzoxazol, pirrolo-quinolina, y similares. A menos que se observe de otra manera, los sustiíuyentes de poli-hetero-arilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo alquilo, los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente y un sustiluyenle de la fórmula -0-(CH2CH=CH(CH3)-(CH2))1.3H. Los átomos de nitrógeno están insustiíuidos o sustituidos, por ejemplo por R13; los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo.

Los sustituyentes poli-heterocíclicos no aromáticos incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos o tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, puede contener uno o más heteroálomos, por ejemplo, 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos, seleccionados a partir de O, N o S, y puede contener cero o uno o más dobles o triples enlaces C-C. Los ejemplos adecuados de poli-hetero-ciclos no aromáticos incluyen hexitol, cis-perhidro-ciclohepta-[b]-piridínilo, decahídro-benzo-[f][1 ,4]-oxazepinilo, 2,8-dioxabiciclo-[3.3.0]-octano, hexahi ro-tieno[3,2-b]tiofeno, perhidro-pirrolo-[3,2-b]-pirrol, perhidro-naftiridina, perhidro-1 H-diciclopenta-[b,e]-pirano. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes poli-heterocíclicos no aromáticos están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes, incluyendo alquilo y los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo, por R13; los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo. Los sustituyentes de poli-heterociclos mixlos de arilo y no de arilo incluyen los sistemas de anillos fusionados bicíclicos o tricíclicos, en donde cada anillo puede ser de 4 a 9 miembros, puede contener uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, N o S, y cuando menos uno de los anillos debe ser aromático. Los ejemplos adecuados de poli-hetero-ciclos mixtos de arilo y no de arilo incluyen 2,3-dihidro-indol, 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolina, 5J1-dihidro-10H-dibenzo-[b,e][1 ,4] -diazepina, 5H -di benzo- [b,e][1 ,4]-diazepína, 1 ,2-dihidro-pirrolo-[3,4-b][1 ,5]-benzo-diazepina, 1 ,5-dihidro-pirido-[2,3-b][1 ,4]-diazepin-4-ona, 1 ,2,3,4,6,11-hexahidro-benzo-[b]-pirido-[2,3-e][1 ,4]-diazepin-5-ona. A menos que se observe de otra manera, los sustituyentes poli-heterocíclicos mixtos de arilo y no de arilo están insustituidos o sustituidos sobre un átomo de carbono por uno o más sustituyentes adecuados, incluyendo, -N-OH, =N-OH, alquilo, y los sustituyentes de alquilo identificados anteriormente. Los átomos de nitrógeno están insustituidos o sustituidos, por ejemplo, por R13; los sustituyentes de nitrógeno especialmente útiles incluyen H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo, amino-acilo, y sulfonilo. Los sustituyentes de amino incluyen aminas primarias, secundarias y terciarias, y en forma de sal, aminas cuaternarias. Los ejemplos de los sustituyentes de amino incluyen mono- y di-alquilamino, mono- y di-aril-amino, mono- y di-aril-alquil-amino, aril-aril-alquil-amino, alquil-aril-amino, alquil-aril-alquil-amino y similares. Los sustituyentes de sulfonilo incluyen alquil-sulfonilo y ariisulfonilo, por ejemplo metan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, tosilo y similares. Los sustituyentes de acilo incluyen los grupos de la fórmula -C(O)-W, -OC(0)-W, -C(0)-0-W o -C(0)NR13R14, en donde W es R16, H o cicloalquil-alquilo. Los sustituyentes de acil-amino incluyen sustituyentes de la fórmula -N(R12)C(O)-W, -N(R12)C(O)-O-W, y -N(R12)C(O)-NHOH, y R12 y W se definen anteriormente. El sustituyente R2 de HON-CíO^Ch CÍR^-apl-alquilo- es un grupo de la fórmula: Las preferencias para cada uno de los sustituyentes incluyen las siguientes: R es H, halógeno, o un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena recia; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquil-cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, -(CH2)nC(O)R6, amino-acilo, y "(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C = 0, C = S, o C = NR8; R5 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquílo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, un policiclo aromático, un policiclo no aromático, un policiclo mixto de arilo y no de arilo, poli-hetero-arílo, un poli-heterociclo no aromático, y un poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; n, ni, n2 y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemenle a paríir de 0 a 6, cuando ?T es de 1 a 6, cada átomo de carbono está insustituido o independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, NO2, CÍOJR,, OR9, SR9, CN, y NR10Rn; R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquil-cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, OR12, y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14, y NR12S02R6; R8 se selecciona a partir de H, OR15, NR13R14, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, arilalquilo, y hetero-aril-alquilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y C(0)-alquilo; Río y R11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(O)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aríl-alquilo, y heteroaril-alquilo; ?3 y R? son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, heíero-aril-alquilo y amino-acilo; R15 se selecciona a parlir de H, alquilo de 1 a 6 álomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo y (CH2)mZR12; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo y (CH2)mZR12; R?7 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo y NR13R14; m es un entero seleccionado a partir de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S, S(O), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos útiles de la fórmula (I) incluyen aquéllos en donde cada uno de R,, X, Y, R3, y R4 es H, incluyendo aquéllos en donde uno de n2 y n3 es cero y el otro es 1 , en especial aquéllos en donde R2 es H o -CH2-CH2-OH. Un género adecuado de los compuestos de hidroxamato son aquéllos de la fórmula la: en donde: n4 es de 0 a 3, R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquil-cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquílo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acílo y -(CH2)nR7; R5' es hetero-arilo, hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridilmetilo), policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, policiclos mixtos de arilo y no de arilo, poli-hetero-arílo, o poli-hetero-ciclos mixtos de arilo y no de arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género adecuado de los compuestos de hidroxamato son aquéllos de la fórmula la: en donde: n4 es de 0 a 3, R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquil-cícloalquilo, arílo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo y -(CH2)nR7; R5' es arilo, aril-alquilo, policiclos aromáticos, policiclos no aromáticos, y policiclos mixtos de arilo y no de arilo; en especial arilo, tal como p-fluoro-fenilo, p-cloro-fenilo, p-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, tal como p-metoxi-fenilo, y p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo; y aril-alquilo, tal como bencilo, orto-, meta-, o para-fluoro-bencilo, orto-, meta-, o para-cloro-bencilo, orto-, meta-, o para-mono-, di-, o tri-O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-bencilo, tal como orto-, meta-, o para-metoxi-bencilo, m,p-dietoxi-bencilo, o,m,p-trimetoxi-bencilo, y orto-, meta-, o para-mono-, di-, o tri-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-fenilo, tal como p-metilo, m,m-dieíil-fenílo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género interesante es el de los compuestos de la fórmula Ib: en donde: R2' se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo (por ejemplo, ciclopropil-metilo), (CH2)2.4OR21 en donde R21 es H, metilo, etilo, propilo, e isopropilo, y R5" es 1 H-indol-3-ilo insustituido, benzo-furan-3-ilo, o quinolin-3-ilo, o 1 H-indol-3-ílo sustiluido, tal como 5-fluoro-1 /-/-indol-3-ilo o 5- metoxi-1 --¡ndol-3-ilo, benzo-furan-3-ilo o quínolin-3-ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Otro género interesante de los compuestos de hidroxamato son los compuestos de la fórmula (le): en donde: el anillo que contiene 7.y es aromático o non-aromático, cuyos anillos no aromáticos están saturados o insaturados, Z! es O, S o N-R20, R18 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, terbutilo), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, por ejemplo fenilo insustituido o fenilo sustituido por 4-OCH3 o 4-CF3, o hetero-arilo, tal como 2-furanilo, 2-tiofenilo o 2-, 3- o 4-piridilo; R20 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropil-metilo), arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), acilo (acetilo, propionilo, benzoílo) o sulfonilo (metan-sulfonilo, etan- sulfonilo, bencen-sulfonilo, toluen-sulfonilo); Ai es 1 , 2 ó 3 sustituyentes, los cuales son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR19, halógeno, alquilamino, amino-alquilo, halógeno, o hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), R19 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), y -(CH2CH = CH(CH3)-(CH2))1.3H; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, alquil-cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquílo, -(CH2)nC(0)R6, amino-acilo y -(CH2)nR7; v es 0, 1 ó 2, p es de 0 a 3, y q es de 1 a 5 y r es 0, o q es 0 y r es de 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros sustiluyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (le) son aquéllos en donde R2 es H, o -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde R, es H y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Zi es N-R20. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. Otro género interesante de los compuestos de hidroxamato es el de los compuestos de la fórmula (Id): en donde: R18 es H, halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (metilo, etilo, terbutilo), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilo, por ejemplo, fenilo fenilo ¡nsustituido o sustituido por 4-OCH3 o 4-CF3, o hetero-arilo, R20 es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropil-metilo), arilo, hetero-arilo, aril-alquilo (por ejemplo, bencilo), hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo), acilo (acetilo, propionilo, benzoílo), o sulfonilo (metan-sulfonilo, etan-sulfonilo, bencen-sulfonilo, toluen-sulfonilo), Ai es 1 , 2 ó 3 sustituyentes, los cuales son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OR?9, o halógeno, R19 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aríl-alquilo (por ejemplo, bencilo), y hetero-aril-alquilo (por ejemplo, piridil-metilo) ; p es de 0 a 3, y q es de 1 a 5 y r es 0, o q es 0 y r es de 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los otros sustituyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (Id) son aquéllos en donde R2 es H o -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde fíy es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. La presente invención se refiere además a compuestos de la fórmula (le): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sustituyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos especialmente útiles de la fórmula (le) son aquéllos en donde R18 es H, flúor, cloro, bromo, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, fenilo insustituido, fenilo sustituido en la posición para, o un anillo de hetero-arilo (por ejemplo, piridilo). Otro grupo de compuestos útiles de la fórmula (le) son aquéllos en donde R2 es H o -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde fíy es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1. Otro grupo de compuestos útiles de la fórmula (le) son aquéllos en donde R18 es H, metilo, etilo, terbutilo, trifluoro-metilo, ciclohexílo, fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-trifluoro-metíl-fenilo, 2-furanílo, 2-tiofenilo, o 2-, 3- o 4-piridilo, en donde los sustituyentes de 2-furanilo, 2 tiofenilo y 2-, 3- o 4-piridilo están insustituidos o sustituidos como se describe anteriormente para los anillos de hetero-arilo; R2 es H o -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3; en especial aquéllos en donde Ri es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H o -CH2-CH2-OH, y la suma de q y r es de preferencia 1.

Estos compuestos de la fórmula le en donde R20 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en especial H, son miembros importantes de cada uno de los subgéneros de los compuestos de la fórmula le descritos anteriormente. La N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-íl)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y la ?/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 -/-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, son compuestos importantes de la fórmula (le). La presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula (If): o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los sustituyentes variables son como se definen anteriormente. Los compuestos útiles de la fórmula (If) incluyen aquéllos en donde R2 es H o -(CH2)pCH2OH, en donde p es de 1 a 3, en especial aquéllos en donde Ri es H; tales como aquéllos en donde fíy es H, y X e Y son cada uno H, y en donde q es de 1 a 3 y r es 0, o en donde q es 0 y r es de 1 a 3. Entre estos compuestos, R2 es de preferencia H o -CH2-CH2-OH , y la su ma de q y r es de preferencia 1 . La N-hidroxi-3-[4-[[[2-(benzo-fur-3-il)-eti l]-am i no]-met¡l]-fenil]-2 E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es u n compuesto importante de la fórmula (If) . Los compuestos descritos ante riormente se util izan con frecuencia en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, las sales de adición de base y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables , por ejemplo, las sales de metales, tales como las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, las sales de amonio, las sales de adición de am ina orgán icas, y las sales de adición de aminoácidos , y las sales de sulfonato. Las sales de adición de ácido incluyen las sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como clorh idrato, sulfato y fosfato, y las sales de adición de ácidos orgánicos , tales como sulfonato de alquilo, sulfonato de arilo, acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y lactato. Los ejemplos de las sales de metales son las sales de melales alcalinos , lales como la sal de litio , la sal de sodio, y la sal de potasio, las sales de metales alcalinotérreos tales como la sal de magnesio y la sal de calcio, la sal de alum in io, y la sal de zi nc. Los ejemplos de las sales de amonio son la sal de amonio y la sal de tetrametil-amonio. Los ejemplos de las sales de adición de amina orgánicas , son las sales con morfol i na y piperidina. Los ejemplos de las sales de adición de ami noácido son las sales con glici na, fenilalanina, ácido glutámico y lisi na. Las sales de sulfonato incluyen las sales de mesilato, tosilato y de ácido bencen-sulfónico. Como es evidente para los expertos en este campo, los muchos compuestos inhibidores de desacetilasa de la presente invención contienen átomos de carbono asimétricos. Se debe entender, por consiguiente, que se contempla que los estereoisómeros individuales queden incluidos dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de hidroxamato de la presente invención se pueden producir mediante métodos de síntesis orgánica conocidos. Por ejemplo, los compuestos de hidroxamato se pueden producir mediante la reacción de cinamato de metil-4-formilo con triptamina, y entonces se convierte el reactivo hasta los compuestos de hidroxamato. Como un ejemplo, el cinamato de metil-4-formilo 2, se prepara mediante la esterificación catalizada por ácido del ácido 4-formil-cinámico 3 (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1 995; 68: 2355-2362) . Una preparación alternativa del cinamato de metil-4-formilo 2 es medíante un acoplamiento catalizado por Pd de acrilato de metilo 4 con 4-bromo-benzaldehído 5.

OHC Se pueden preparar materiales de partida adicionales a partir del 4-carboxi-benzaldehído 6, y más adelante se muestra un método de ejemplo ilustrado para la preparación del aldehido 9. El ácido carboxílico en el 4-carboxi-benzaldehído 6 se puede proteger como un silil-éster (por ejemplo, el terbutil-dimetil-silil-éster), mediante el tratamiento con un cloruro de sililo (por ejemplo, cloruro de terbutil-dimetil-sililo) y una base (por ejemplo, trietíl-amina) en un solvente apropiado (por ejemplo, dicloro-metano). El silil-éster resultante 7 se puede someter a una reacción de olefinación (por ejemplo, una olefinación de Horner-Emmons) con un éster de fosfonato (por ejemplo, 2-fosfono-propionato de trietilo) en la presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio) en un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidro-furano (THF)). El tratamiento del diéster resultante con ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso) da como resultado la hidrólisis del silil-éster, proporcionando el ácido 8. La reducción selectiva del ácido carboxílico 8 utilizando, por ejemplo, complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) proporciona un alcohol intermediario. Este alcohol intermediario se podría oxidar hasta el aldehido 9 medíante un número de métodos conocidos, ¡ncluyendo, pero no limitándose a, oxidación de Swern, oxidación de peryodinano Dess-Martin, oxidación de Moffatt y similares.

Los materiales de partida de aldehido 2 o 9 se pueden aminar reductivamente, para proporcionar la aminas secundarías o terciarias. Esto se ilustra mediante la reacción de cinamato de metil-4-formilo 2 con triptamina 10 utilizando triacetoxi-borohidruro de sodio (NaBH(OAc)3) como el agente reductor, en dicloroetano (DCE) como el solvente, para proporcionar la amina 11. Se pueden utilizar otros agentes reductores, por ejemplo, borohidruro de sodio (NaBH4) y ciano-borohidruro de sodio (NaBH3CN), en otros solventes o mezclas de solventes, en la presencia o en ausencia de catalizadores de ácido (por ejemplo, ácido acético y ácido trifluoroacético). La amina 11 se puede convertir directamente hasta el ácido hidroxámíco 12 mediante el tratamiento con hidroxil-amina acuosa al 50 por ciento, en un solvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano en la presencia de una base, por ejemplo, NaOH). Se conocen otros métodos para la formación de hídroxamato, e incluyen la reacción de un éster con clorhidrato de hidroxil-amina y una base (por ejemplo, hidróxido de sodio o metóxido de sodio) en un solvente o mezcla de solventes adecuados (por ejemplo, metanol, etanol o meta no l/tet rahidrof urano).

El aldehido 2 se puede aminar reductivamente con una variedad de aminas, ejemplificadas por, pero no limitándose a, las ilustradas en la Tabla 1. Los esteres resultantes se pueden convertir hasta los hidroxamatos objetivo mediante los métodos enlistados.

Tabla 1 Una síntesis alternativa de los compuestos de esta invención empieza mediante la aminación reductiva del ácido 4-formil-cinámico 3, ilustrado más adelante, con la 3-fenil-propil-amina 13, utilizando, por ejemplo, NaBH3CN como el agente reductor en metanol, y HOAc como un catalizador. El nitrógeno básico del aminoácido resultante 14 se puede proteger, por ejemplo, como el terbutoxi-carbamato (BOC) mediante la reacción con dicarbonato de diterbutilo, para dar el 15.

El ácido carboxílico se puede acoplar con una hidroxil-amina protegida (por ejemplo, O-tritil-hidroxil-amina) , utilizando un agenle de deshidratación (por ejemplo, clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI)), y un catalizador (por ejemplo, hidrato de 1 -hidroxi-benzo-triazol (HOBT)) , en un solvente adecuado (por ejemplo, N , N-dimetM-formam¡da), para producir el 16. El tratamiento del 16 con un ácido fuerte (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA)) , proporciona un ácido hidroxámico 17 de la presente invención. Los ejemplos adicionales de los compuestos que se pueden preparar mediante este método son : Los compuestos de amina terciaria se pueden preparar mediante un número de métodos. La aminación reductiva del 30 con el nicotinaldehído 32 utilizando NaBH3CN como el agente reductor en dicloroetano y HOAc como un catalizador, proporciona el éster 34. Se pueden utilizar otros ageníes reduclores (por ejemplo, NaBH y NaBH(OAc)3) en otros solventes o mezclas de solventes, en la presencia o en ausencia de catalizadores de ácido (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoro-acético, y similares). La reacción del éster 34 con HONH2»HCI, y NaOH en metanol, proporciona el hidroxamato 36.

Los compuestos de amina terciaria preparados mediante está metodología se ejemplifican, pero no limitándose a, los que se enlistan en la Tabla 2.

Tabla 2 Un método alternativo para la preparación de aminas terciarias es mediante la reacción de una amina secundaria con un agente alquilante en un solvente adecuado en la presencia de una base. Por ejemplo, el calentamiento de una solución en sulfóxido de dimetilo (DMSO) de la amina 11 y el bromuro 40 en la presencia de (/-Pr)2NEt proporcionó a amina terciaria 42. La reacción de la amina terciaria 42 con HONH2»HCI, y NaOH en metanol, proporciona el hidroxamato 43. El grupo sililo se puede remover mediante cualquier método conocido por los expertos en este campo. Por ejemplo, el hidroxamato 43 se puede tratar con un ácido, por eje mplo, ácido trifl uoro-acético, o fluoruro , para produci r el compuesto de hidroxí-etilo 44. O-TBDMS El compuesto de hidroxamato, o la sal del mismo, es adecuado para la preparación de composiciones farmacéuticas, en especial composiciones farmacéuticas que tengan propiedades inhibidoras de desacetilasa, en especial de desacetilasa de histona. Los estudios con ratones atímicos demuestran que el compuesto de hidroxamato provoca la inhibición de la desacetilasa de histona y una acetilación incrementada de histona in vivo. La presente invención incluye además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos anteriormente descritos como ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son adecuadas para administración enleral, lal como oral o rectal , y parenteral a mam íferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de hipertrofia cardíaca patológica e insuficiencia cardíaca, solas o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El compuesto de hidroxamato es útil en la fabricación de composiciones farmacéuticas que tengan una cantidad efectiva del compuesto en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con (a) diluyentes; (b) lubricantes, (c) aglutinantes (tabletas) ; si se desea, (d) desintegrantes; y/o (e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables son de preferencia soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH. En adición, las composiciones también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas también incluyen formulaciones para administración parenteral incluyendo soluciones estériles para inyección acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores, bacteriostáticos, y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas selladas, y frascos, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiera solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, i nmediatamente antes de usarse. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, granulos y tabletas estériles de la clase descrita anteriormente. En otra modalidad, se prevé uíilizar un compuesto de hidroxamato en combinación con otras modalidades terapéuticas. Por consiguiente, en adición a las terapias descritas anteriormente, también se pueden proporcionar al paciente más terapias cardíacas farmacéuticas "convencionales". Los ejemplos de las terapias convencionales incluyen , sin limitación, los denominados "bloqueadores-beta", anti-hipertensivos, cardiolónicos, antí-trombóticos, vasodilatadores, antagonistas de hormonas, inotropos, diuréticos, antagonistas de endotelina, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores d fosfodiesterasa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina tipo 2, y bloqueadores/inhibidores de citoquina. Las combinaciones se pueden lograr poniendo en contado las células cardíacas con una sola composición o formulación farmacológica que incluya ambos agentes, o poniendo en contacto la célula con dos composiciones o formulaciones distintas, al mismo tiempo, en donde una composición incluya la construcción de expresión y la otra incluya al agente. De una manera alternativa, la terapia con compuesto de hidroxamato puede preceder o seguir a la administración del otro agente por intervalos desde minutos hasta semanas. En las modalidades en donde el otro agente y la construcción de expresión se aplican por separado a la célula, en general se aseguraría que no transcurriera un período de tiempo significativo entre el tiempo de cada suministro, de tal modo que el agente y la construcción de expresión todavía sean capaces de ejercer un efecto convenientemente combinado sobre la célula. En estos casos, se contempla que típicamente se pondría en contacto la célula con ambas modalidades dentro de aproximadamente 12 a 24 horas uno del otro, y más preferiblemente, dentro de aproximadamente 6 a 12 horas uno del otro, prefiriéndose más una demora de tiempo de solamente aproximadamente 12 horas. En algunas situaciones, sin embargo, puede ser deseable prolongar el período de tiempo para el tratamiento de una manera significativa, en donde transcurran desde varios días (2, 3, 4, 5, 6, ó 7) hasta varías semanas (1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8) entre las administraciones respectivas. Como se describió e lo anterior, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o la prevención de un estado cardíaco patológicamente hipertrófico y sus consecuencias adversas, incluyendo insuficiencia cardíaca y arritmias. Los compuestos de la invención son particularmente útiles para el tratamiento y/o la prevención de hipertrofia cardíaca patológica, incluyendo cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca (diastólica, sistólica, o diastólica y sistólica combinadas), independientemente del evento precipitante (por ejemplo, infarto de miocardio, etc.) o de la etiología (idiopática, familiar, inducida por fármaco, o relacionada con hipertensión, enfermedad valvular, isquemia, alcoholismo crónico, infecciones, etc.). Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones de la misma. Ejemplo P1 Preparación de ?/-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 --indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2 -2-propenamida. Se produce el metil-éster del ácido 4-formil-cinámico mediante la adición del ácido 4-formil-cinámico (25 gramos, 0J43 moles) en metanol y HCl (6.7 gramos, 0J8 moles). La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 3 horas, se enfría y se evapora a sequedad. El sólido amarillo resultanle se disuelve en EtOAc, la solución se lava con NaHC03 saturado, se seca (MgSO4), y se evapora, para dar un sólido amarillo pálido, el cual se utiliza sin mayor purificación (25.0 gramos, 92 por ciento). A una solución de tríptamina (16.3 gramos, 100 milimoles) y metil-éster del ácido 4-formil-cinámico (19 gramos, 100 milimoles) en dicloro-etano, se le agrega NaBH(OAc)3 (21 gramos, 100 milimoles). Después de 4 horas, la mezcla se diluye con una solución de K2CO3 al 10 por ciento, la fase orgánica se separa, y la solución acuosa se extrae con CH2CI2. Los exlractos orgánicos combinados se secan (Na2SO4), se evaporan, y el residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea para producir el metil-éster del ácido 3-(4-{[2-(1 --indol-3-il)-etil-amino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (29 gramos). Una solución de KOH (12.9 gramos, 87 por ciento, 0.2 moles) en metanol (100 mililitros), se agrega a una solución de HONH2»HCI (13.9 gramos, 0.2 moles) en metanol (200 mililitros), y resulta un precipitado. Después de 15 minutos, la mezcla se filtra, la torta del filtro se lava con metanol, y el filtrado se evapora al vacío hasta aproximadamente 75 mililitros. La mezcla se filtra, y el volumen se ajusta a 100 mililitros con metanol. La solución resultante de HONH22M se almacena bajo N2 a -20°C durante hasta 2 semanas. Entonces se agrega el metil-éster del ácido 3-(4-{[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (2.20 gramos, 6.50 milimoles) al HONH22M en metanol (30 mililitros, 60 milimoles), seguido por una solución de KOH (420 miligramos, 6.5 milimoles) en metanol (5 mililitros). Después de 2 horas, se agrega hilo seco a la reacción, y la mezcla se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol caliente (20 mililitros), se enfría y se almacena a -20°C durante la noche. La suspensión resultante se filtra, los sólidos se lavan con metanol helado y se secan al vacío, produciendo la N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amíno]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida (m/z 336 [MH+]).

Ejemplo P2 Preparación de ?/-hidroxi-3-[4-[[(2-hídroxi-etil)[2-(1 --indol-3-il)-etíl]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida Una solución del metil-éster del ácido 3-(4-{[2-(1 H-indol-3-il)-etil-amino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico (12.6 gramos, 37.7 milimoles), (2-bromo-etoxi)-terbutil-dimetil-silano (12.8 gramos, 53.6 milimoles), (/'-Pr)2NEt, (7.42 gramos, 57.4 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (100 mililitros), se calienta a 50°C. Después de 8 horas, la mezcla se divide con CH2CI2/H20. La capa orgánica se seca (Na2S0 ) y se evapora. El residuo se pasa por cromalografía sobre gel de sílice, para producir el metil-éster del ácido 3-[4-({[2-(terbutil-d i met i l-silan i loxí) -eti I]- [2- (1 H-i ndol -3- i I) -eti I] -amíno}- met i I) -fen i I] -(2 E)-2-propenoico (13J gramos). Siguiendo el procedimiento descrilo para la preparación del compueslo de hidroxamato en el Ejemplo P1, el metil-éster del ácido 3-[4-({[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-[2-(1 /-/-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil](2E)-2-propenoico (5.4 gramos, 11 milimoles) se convierte hasta la ?/-hidroxi-3-[4-({[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-(2E)-2-propenamida (5J gramos), y se utiliza sin mayor purificación. El ácido hidroxámico (5.0 gramos, 13.3 milimoles) se disuelve entonces en ácido trifluoro-acético al 95 por ciento/H2O (59 mililitros), y se calienta a 40°C - 50°C durante 4 horas. La mezcla se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC en fase inversa, para producir la ?/-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida como la sal de trifluoro-acetato (m/z 380 [MH+]). Ejemplo P3 Preparación de -hidroxí-3-[4-[[[2-(2-metil-1 --¡ndol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida. Una suspensión de LiAIH4 (17 gramos, 445 milimoles) en tetrahidrofurano seco (1000 mililitros) se enfría a 0°C, y se agrega 2-metil-indol-3-glioxil-amida (30 gramos, 148 milimoles) en porciones durante 30 minutos. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y entonces se mantiene a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfría a 0°C y se trata con H20 (17 mililitros), NaOH al 15 por ciento (acuoso, 17 mililitros), y H20 (51 mililitros). La mezcla se trata con MgSO , se filtra, y el filtrado se evapora, para dar la 2-metil-lpplamina, la cual se disuelve en metanol. Se agrega 4-formil-cinamato de metilo (16.9 gramos, 88.8 milimoles) a la solución, seguido por NaBH3CN (8.4 gramos) y AcOH (1 equivalente). Después de 1 hora, la reacción se diluye con NaHCO3 (acuoso), y se extrae con EtOAc. Los extractos orgánicos se secan (MgS04), se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía para dar el metil-éster del ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil-amino]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico. El éster se disuelve en MeOH, se agrega HCl 1.0M/dioxano (de 1 a 1.5 equivalentes), seguido por Et2O. El precipitado resultante se filtra, y el sólido se lava con Et20 y se seca completamente para dar el clorhidrato de metil-éster del ácido 3-(4-{[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil-am¡no]-metil}-fenil)-(2E)-2-propenoico. Se agrega NaOH 1.0 M (acuoso, 85 mililitros) a una solución helada del clorhidrato de metil-éster (14.9 gramos, 38.6 milimoles) y HONH2 (solución acuosa al 50 por ciento, 24.0 mililitros, aproximadamente 391.2 milimoles). Después de 6 horas, la solución helada se diluye con H2O y NH4CI (acuoso, 0.86 M, 100 mililitros). El precipitado resultante se filtra, se lava con H20 y se seca, para proporcionar la ?/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 /-/-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida (m/z 350 [MH+]). Ejemplos 1 a 265 Los siguientes compuestos se preparan mediante métodos análogos a aquéllos que se dan a conocer en los Ejemplos P1, P2 y P3: Ejemplo B1 Los modelos de ratón con banda aórtica ascendente o transversal se utilizan como modelos de sobrecarga de presión con el fin de aseverar los efectos benéficos de los atentes de la invención (agentes de prueba) sobre la hipertrofia cardíaca patológica. Para este propósito, se emplean los métodos descritos por Tarnavski y colaboradores, (2004) o por Ogita y colaboradores, (2004). Dicho de una manera breve, los ratones machos C57BL/6 anestesiados (de edades de 11 a 12 semanas) se someten al procedimiento quirúrgico de aplicación de banda aórtica ascendente o transversal. Los ratones falsamente operados se someten a procedimientos quirúrgicos similares sin constricción de la aorta. Se miden la presión sanguínea y el ritmo cardíaco de una manera no invasiva en los animales conscientes antes y periódicamente durante la cirugía, mediante el método de pletismografía de manguito de cola. Bajo anestesia ligera, se lleva a cabo la ecocardiografía en modo-M guiada bidimensional. El porcentaje de acortamiento fraccionario de ventrículo izquierdo se calcula como [(LVDD - LVSD) / LVDD] x 100 (%), como es descrito por Ogita y colaboradores, (2004). LVDD y LVSD indican las dimensiones de la cámara diastólíca de extremo y sistólica de extremo de ventrículo izquierdo, respectivamente. La masa de ventrículo izquierdo se calculó como 1.055[(LVDD + PWTD + VSTD)3 - (LVDD)3] (mg), en donde PWTD indica el espesor de la pared posterior diastólíca, y VSTD indica el espesor septal ventricular diastólico. Después de las evaluaciones anteriores, los animales se segregan aleatoriamente en los grupos con banda aórtica u operados falsamente. Al final de la operación de banda aórtica, los animales se asignan al grupo de control (tratados con vehículo) o bien al grupo de prueba (tratados con fármaco). Todos los grupos son seguidos durante no menos de 4 semanas antes de ulilizarlos para el análisis de datos. Los corazones se separan después de que se eutanizan los ratones con una inyección de sobre-dosis de un anestésico. Se aseveran las proporciones del peso del corazón al peso corporal. Se preparan secciones de los corazones como fue previamente descrito por Tarnavski y colaboradores (2004), se tiñen con hematoxilina-eosina y con tricromo de Masson, y se observan bajo el microscopio de luz. Ejemplo B2 También se aseveran los efectos benéficos de los agentes de la invención sobre la hipertrofia cardíaca, en ratones sometidos a infusión crónica con un agonista de adreno-receptor. ' En estos estudios, los ratones C57B1/6 machos (de 22 a 26 gramos) se implantan quirúrgicamente con mini-bombas osmóticas suministrando isoproterenol (30 miligramos/kilogramo/día) durante períodos no menores de 14 días, para inducir la hipertrofia cardíaca. Los animales de control reciben mini-bombas cargadas con vehículo. Se miden la presión sanguínea y el ritmo cardíaco de una manera no invasiva en los animales conscientes antes y periódicamente du rante la cirugía, mediante el método de pletismografía de manguito de cola. Bajo anestesia ligera, se lleva a cabo la ecocardiografía en modo-M guiada bidimensional . El porcentaje de acortamiento fraccionario de ventrículo izquierdo se calcula como [(LVDD - LVSD) / LVDD] x 1 00 (%) , como es descrito por Ogita y colaboradores, (2004). LVDD y LVSD indican las dimensiones de la cámara diastólica de extremo y sistólica de extremo de ventrículo izquierdo, respectivamente. La masa de ventrículo izquierdo se calculó como 1 .055[(LVDD + PWTD + VSTD)3 - (LVDD)3] (mg) , en donde PWTD indica el espesor de la pared posterior diastólica, y VSTD indica el espesor septal ventricular diastólico. Después de las evaluaciones anteriores, los animales se segregan aleatoriamente en los grupos implantados con mini-bomba (vehículo/fármaco) u operados falsamente. Todos los grupos son seguidos durante no menos de 14 d ías antes de utilizarlos para el análisis de datos. Los corazones se separan después de que se eutanizan los ralones con u na inyección de sobre-dosis de un anestésico. Se aseveran las proporciones del peso del corazón al peso corporal. Se preparan secciones transversales de los corazones como fue previamente descrito por Tarnavski y colaboradores (2004) , se tiñen con hematoxilina-eosina y con tricromo de Masson, y se observan bajo el microscopio de luz.

Ejemplo B3 Se aseveran los efectos benéficos de los compuestos de la invención sobre hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca, en un modelo de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca de murino. Se induce el infarto de miocardio en los ratones (edades de 11 a 12 semanas) ligando la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD) bajo anestesia, como es descrito por Tarnavski y colaboradores (2004). Los animales falsamente operados se someten a los mismos procedimientos experimentales pero sin ligamiento de coronarias. Se miden la presión sanguínea y el ritmo cardíaco de una manera no invasiva en los animales conscientes antes y periódicamente durante la cirugía, mediante el método de pletismografía de manguito de cola. Bajo anestesia ligera, se lleva a cabo la ecocardiografía en modo-M guiada bidímensional. El porcentaje de acortamiento fraccionario de ventrículo izquierdo se calcula como [(LVDD - LVSD) / LVDD] x 100 (%), como es descrito por Ogita y colaboradores, (2004). LVDD y LVSD indican las dimensiones de la cámara diastólica de exíremo y sisíólica de extremo de ventrículo izquierdo, respectivamente. La masa de ventrículo izquierdo se calculó como 1.055[(LVDD + PWTD + VSTD)3 - (LVDD)3] (mg), en donde PWTD indica el espesor de la pared posterior diastólica, y VSTD indica el espesor septal ventricular diastólico. Después de las evaluaciones anteriores, los animales (ligados, 10 falsamente operados) se segregan en 2 grupos, y se tratan con los compuestos de la invención o bien con los vehículos correspondientes. Todos los grupos son seguidos durante no menos de 1 4 días antes de utilizarlos para el análisis de datos. Los corazones se separan después de que se eutanizan los ratones con una inyección de sobre-dosis de un anestésico. Se aseveran las proporciones del peso del corazón al peso corporal. Se preparan secciones transversales de los corazones como fue previamente descrito por Tarnavski y colaboradores (2004) , se tíñen con hematoxilina-eosina y con tricromo de Masson , y se observan bajo el microscopio de luz. Ejemplo B4 También se aseveran los efectos benéficos de los compuestos de la invención sobre hipertrofia cardíaca inducida mediante taquicardia en perros. Se emplean las técnicas descritas por Motte y colaboradores (2003) con modificaciones menores en estos estudios, Dicho de una manera breve, se avanza quirúrgicamente un conductor de marcapasos bipolar a través de la vena yugular derecha, y se implanta en el ápice ventricular derecho de los perros mestizos anestesiados. Se inserta un generador de impulsos programable en un bolsillo cervical subcuticular, y se conecta al conductor del marcapasos. Los animales se someten a un protocolo de estimulación cardíaca con marcapasos, con un incremento por pasos de frecuencias de estimulación, como es descrito por Motte y colaboradores (2003). La estimulación cardíaca con marcapasos se inicia mediante la activación del generador de impulsos a 180 latidos/minuto, y se continúa durante 1 semana, seguido por 200 latidos/minuto durante una segunda semana, 220 latidos/minuto durante una tercera semana, y finalmente 240 latidos/minuto durante las últimas 2 semanas. Las investigaciones se llevan a cabo en la línea base (semana 0), y una vez a la semana a través de todo el período de estimulación cardíaca con marcapasos (es decir, desde la semana 1 hasta la semana 5). Al tercer día de la estimulación cardíaca con marcapasos, se administra el agente de prueba o el placebo correspondiente, y se continúa con la misma dosis diaria hasta el final del estudio a las cinco semanas. Se monitorean el peso corporal, la temperatura rectal, el ritmo cardíaco (HR), el ritmo respiratorio (RR), y la presión sanguínea. Se lleva a cabo la ecocardiografía de Doppler bajo monitoreo continuo del ECG con una sonda de sector mecánica de 3.5 a 5 MHz. Se determinan los diámetros diastólico (LVIDd) y sistólico (LVIDs) del extremo interno del ventrículo izquierdo, así como la pared libre ventricular izquierda sistólica y diastólica (LVFWs y LVFWd), y el espesor del septo interventricular (IVSs e IVSd). Se obtiene una imagen del flujo aórtico mediante Doppler de onda impulsada. Los espectros de velocidad se utilizan para medir el período de pre-expulsión (PEP) y el tiempo de expulsión ventricular izquierda (LVET). A partir de estos datos, se calculan el volumen diastólico (EDV) y sistólico (ESV) del extremo ventricular izquierdo, la fracción 12 de expulsión ventricular izquierda (LVEF), y la velocidad media del acortamiento de fibra circunferencial (MVCF).

Referencias Kook H, Lepore JJ, Gitler AD, Lu MM, Wíng-Man Yung W, Mackay J, Zhou R, Ferrari V, Gruber P, Epstein JA. Cardiac hypertrophy and histone deacetylase-dependent transcriptional repression mediated by the atypical homeodomain protein Hop. J Clin Invest.2003;112: 863-71. Motte S, van Beneden R, Mottet J, Rondelet B, Malhieu M, Havaux X, Lause P, Clercx C, Ketelslegers JM, Naeije R, McEntee K. Early activation of cardiac and renal endothelin systems in experimental heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 285(6): H2482-91. Ogita H, Node K, Liao Y, Ishikura F, Beppu S, Asanuma H, Sanada S, Takashima S, Minamino T, Hori M, Kitakaze M. Raloxifene prevents cardiac hypertrophy and dysfunction in pressure-overloaded mice. Hypertension 2004; 43: 237-42 Tarnavski O, McMullen JR, Schinke M, Nie Q, Kong S, Izumo S. Mouse cardiac surgery: comprehensive techniques for the generation of mouse models of human diseases and their application for genomic studies. Physiol Genomics.2004;16:349-60.

Claims (2)

13 REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento y/o la prevención de hipertrofia cardíaca patológica e insuficiencia cardíaca en un mamífero, el cual comprende administrar a este mamífero, un compuesto de la fórmula (I): en donde: fíy es H, halógeno, o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta; R2 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono-alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, arilalquilo, hetero-aril-alquilo, -(CH2)nC(0)R6, -(CH2)nOC(O)R6, aminoacilo, HON-C(O)-CH=C(R1)-aril-alquilo- y -(CH2)nR7; R3 y R4 son iguales o diferentes, y son independientemente H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo o acil-amino, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono con el que están enlazados, representan C=0, C=S, o C = NR8, o R2 junto con el átomo de nitrógeno con el que está enlazado, y R3 junto con el átomo de carbono con el que está enlazado, pueden formar un heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, un hetero-arilo, un poli-hetero-arilo, un poli-heterociclo no aromático, o un anillo de poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R5 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, acilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, policiclo aromático, policiclo no aromático, policiclo mixto de arilo y no de arilo, poli-hetero-arilo, poli-heterociclo no aromático, y poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; n, n-i, n2 y n3 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de 0 a 6, cuando ni es de 1 a 6, cada átomo de carbono puede estar opcionalmente e independientemente sustituido con R3 y/o R4; X e Y son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, N02, CÍOJR,, OR9, SR9, CN, y NR10R..; R6 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, OR?2, y NR13R14; R7 se selecciona a partir de OR15, SR15, S(O)R16, SO2R17, NR13R14, y NR12S02R6; R8 se selecciona a partir de H, OR15, NR13R14, alquilo de 1 a 6 álomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 álomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, y hetero-aril-alquilo; R9 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y C(O)-alquilo; R10 y R11 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y -C(0)-alquilo; R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono-alquilo, arilo, policiclo mixto de arilo y no de arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, y hetero-aril-alquilo; R?3 y R?4 son iguales o diferentes, y se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, amino-acílo, o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno con el que están enlazados, son hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-arilo, poli-hetero-arilo, poli-heterociclo no aromático, o poli-heterociclo mixto de arilo y no de arilo; R15 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos1 de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, aril- alquilo, hetero-aril-alquílo y (CH2)mZR12; R16 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquílo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, hetero-arilo, poli-hetero-arilo, arilalquilo, hetero-aril-alquilo y (CH2)mZR12; R?7 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, hetero-cicloalquilo de 4 a 9 átomos de carbono, arilo, policiclo aromático, hetero-arilo, aril-alquilo, hetero-aril-alquilo, poli-hetero-arilo y NR13R14; m es un entero seleccionado a partir de 0 a 6; y Z se selecciona a partir de O, NR13, S y S(O); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El méíodo de la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste en N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxi-etil)[2-(1H-índol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, y ?/-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metíl-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]-metil]-fenil]-2E-2-propenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.