MX2008001404A - Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c - Google Patents

Abstract

Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) (ver fórmula (I)) y sus n-óxidos, sales yestereoisómeros de los mismos, en donde cada línea punteada representa un doble enlace opcional;X es N, CH y en donde X tiene un doble enlace es C;R1 es -OR7, -NH-SO2R8;R2 es hidrógeno y en donde X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C1-6;R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7;R4 es arilo o Het, n es 3, 4, 5, o 6, R5 es halógeno, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C1-6, fenilo o Het;R6 es alcoxi de C1-6, o dimetilamino;R7 es hidrógeno;arilo, Het;cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo de C1-6;o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C3-7, arilo o con Het;R8 es arilo;Het;cicloalquilo de C.3-7 sustituido opcionalmente con alquilo de C1-6;o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C3-7, arilo o con Het;arilo es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, Het es un anillo heterocíclico saturado parcialmente no saturado o completamente no saturado, de 5ó6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo opcionalmente condensado con uno, dos o tres sustituyentes, también se proveen composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar compuestos (I);combinaciones biodisponibles de los inhibidores de HCV de la fórmula (I) con ritonavir.

Description

INHIBIDORES MACROCICLICOS DE VIRUS DE HEPATITIS C MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la replicación de virus de hepatitis C (VHC). Además, se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos como ingredientes activos, al igual que procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. El virus de hepatitis C es la causa principal de la enfermedad hepática crónica a nivel mundial y se ha convertido en un foco de considerable investigación médica. El VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus del género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye una cantidad de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla y con la familia de pestivirus de animales, que incluye el virus bovino de la diarrea viral (VBDV). El VHC es un virus de sentido positivo, de ARN de una sola cadena, con un genoma de alrededor de 9600 bases. El genoma comprende las dos regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras secundarias de ARN y un marco de lectura abierto central que codifica una poliproteína única de alrededor de 3,010-3,030 aminoácidos. La poliproteina codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora mediante una serie organizada de rupturas endoproteolíticas co- y post- traduccionales mediadas por proteasas del huésped y virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de nucleocápside central y dos glicoproteínas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), al igual que proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral es mediada por una ARN polimerasa ARN-dependiente, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de las funciones de polimerasa, se demostró que las funciones de helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de VHC. Además de la serina proteasa NS3, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2. Luego de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollaron la hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático. En especial, la falta de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la elevada tendencia del virus a mutar parecen promover un grado elevado de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a la fibrosis hepática produciendo cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la principal causa de transplantes de higado. Existen 6 genotipos principales del VHC y más de 50 subtipos, que se distribuyen geográficamente de manera diferente. El VHC de tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en Estados Unidos. La heterogeneidad genética extensiva del VHC tiene un diagnóstico importante e implicaciones clínicas, que posiblemente expliquen las dificultades para el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. La transmisión del VHC se puede producir a través del contacto con sangre contaminada o productos sanguíneos, por ejemplo a continuación de la transfusión de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de pruebas diagnósticas usadas en la evaluación de sangre produjo una tendencia descendente en la incidencia del VHC en la post-transfusión. Sin embargo, dado el lento avance a la enfermedad hepática terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica sería durante décadas. Las terapias actuales contra el VHC se basan en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirin. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por virus del genotipo 1 y alrededor del 80% de aquellos infectados con los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el VHC de tipo 1 , esta terapia de combinación tiene efectos secundarios y es escasamente tolerada en muchos pacientes. La mayoría de los efectos secundarios incluyen síntomas similares a la influenza, anormalidades hematológicas y síntomas neuropsiquíatricos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos más efectivos, convenientes y mejor tolerados. Recientemente, dos inhibidores de proteasa del VHC péptidomiméticos ganaron la atención como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061 descrito en WO00/59929 y VX-950 descrito en WO03/87092. Una cantidad de inhibidores de proteasa del VHC similares también han sido revelados en la literatura académica y de patentes. Ya es evidente que la administración prolongada de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes del VHC que son resistentes al respectivo fármaco, denominados mutantes de escape del fármaco. Estos mutantes de escape del fármaco tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, notablemente D168V, D168A y/o A156S. Por consiguiente, se requieren fármacos adicionales con diferentes patrones de resistencia para proporcionar a los pacientes que no mejoran opciones de tratamiento y es probable que la terapia de combinación con múltiples fármacos sea la norma en el futuro, aun para el tratamiento de primera línea. La experiencia con fármacos contra el VIH e inhibidores de proteasa del VIH en particular, ha enfatizado que la farmacocinética sub-óptíma y los regímenes de dosificación compleja rápidamente tienen como consecuencia fracasos involuntarios de cumplimiento. Esto a su vez significa que la concentración mínima de 24 horas (concentración plasmática mínima) para los respectivos fármacos en un régimen para VIH con frecuencia disminuye por debajo del umbral de CI90 o DE90 durante gran parte del día. Se considera que un nivel minimo de 24 horas de al menos la CI5o, y de manera más realista, la Cl9u o DE90, es esencial para disminuir el desarrollo de los mutantes de escape del fármaco. Alcanzar la farmacocinética y el metabolismo del fármaco necesarios para permitir tales niveles mínimos proporciona un desafío riguroso para el diseño de los fármacos. La fuerte naturaleza péptidomimética de los inhibidores de proteasa de VHC de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos, representa obstáculos farmacocinétícas para regímenes de dosificación efectivos. Existe la necesidad de inhibidores de VHC que puedan superar las desventajas de la terapia del VHC actual, tales como efectos secundarios, eficacia limitada, el surgimiento de resistencia y fallas de acatamiento. La presente invención se refiere a inhibidores del VHC que son superiores en una o más de las siguientes propiedades farmacológicas relacionadas, es decir potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosificación aceptable y carga de la pastilla. Además, los compuestos de la presente invención tienen peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, a partir de materiales de partida que se encuentran disponibles comercialmente o que se encuentran fácilmente disponibles a través de procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. El documento WO05/010029 describe inhibidores macrocíclícos aza-peptídicos de serina proteasa de la hepatitis C, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente para la administración a un sujeto que padece la infección del VHC y métodos para el tratamiento de una infección por VHC en un paciente mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende los compuestos mencionados. La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC, que se pueden representar mediante la Fórmula (I): y los n-óxidos, sales y estereoisómeros de los mismos, en donde cada línea punteada (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y en donde X tiene un doble enlace es C; R1 es -OR7, -NH-SO2R8; R2 es hidrógeno y en donde X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C-?-6; R3 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, cicloalquílo de C3-7¡ R4 es arilo o Het; n es 3, 4, 5, 0 6; R5 representa halógeno, alquilo de C1-6, hidroxi, alcoxi de C?-6, polihalógeno-alquilo de C?-6, fenilo o Het; R6 representa alcoxi de C?-6, mono- o di-alquilamino de d-ß; R7 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo de o alquilo de C-?-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C3-7, arilo o con Het; R8 es arilo; Het; cicloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo de C1-6; o alquilo de C-?.6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C3.7, arilo o con Het; arilo como un grupo o parte de un grupo es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de C-?-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C?_6, alquilcarbonílo de C1.6, amino, mono- o di-alquilamino de C?_6, azido, mercapto, polihalógeno-alquilo de C?-6, polihalógeno-alcoxi de C1-6, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de C?-6-piperazinilo, 4-alquillcarbonilo de C?-6-piperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales alquilo de C-?-6; Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico siendo opcionalmente condensado con un anillo bencéníco; y Het como un anillo completo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, nitro, cíano, carboxilo, alquilo de C1-6, alcoxi de C-?-6, alcoxi de C1-6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C -6, amino, mono- o di-alquilamino de C?-6, azido, mercapto, polihalogenoalquilo de C?-6, polihalogenoalcoxi de C-?-6, cicloalquilo de C3.7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de C1-6-píperazinilo, 4-alquilcarbonilo de C-?-6-piperazínilo y morfolinílo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o por dos radicales alquilo de La invención además se refiere a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas estereoquímicamente de los mismos, sus intermediarios y el uso de los intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I). La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se, los ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas ésteroquímicamente de los mismos, para usarse como un medicamento. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo y una carga efectiva como agente antiviral de un compuesto de fórmula (I), según se especifica en la presente. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los compuestos mencionados anteriormente con otros agentes anti-VHC. La invención además se refiere a las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente para su administración a un sujeto que padece la infección del VHC. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas isoméricas estereoquímicamente de los mismos, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC o la invención se refiere a un método para inhibir la replicación del VHC en un animal de sangre caliente, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o un pro-fármaco, ?/-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas isoméricas estereoquímicamente de los mismos. Según se utiliza anteriormente y en lo sucesivo en la presente, las siguientes definiciones se aplican salvo que se especifique de otra manera. El término halógeno es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "polihalogenoalquilo de C-?-6" como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihalógeno-alcoxi de C-?-6, se define como mono- o polihalogenoalquilo de C1-6 sustituido, en especial alquilo de d-6 sustituido por hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halógeno, tales como metilo o etilo por uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometílo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También se incluyen los grupos perfluoro-alquílo de C-?.6, que son grupos alquilo de C?-6 en donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de fluoro, por ejemplo pentafluoroetilo. En el caso que se una más de un átomo halógeno a un grupo alquilo en la definición de polihalógeno-alquílo de C?-6, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Según se usa en la presente, "alquilo de C-\X' como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramifícada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo; "alquilo de C-?.6" comprende radicales alquilo de C?-4 y los homólogos superiores de los mismos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentílo, 3-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1 -butilo, 3-metíl-2-pentilo y similares. Es de interés entre los alquilo de C?-6 el alquilo de C1- . El término "alquenilo de C2-6", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace doble y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1 -propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenílo y similares. Es de interés entre los alquenilos de C2-6 el alquenilode C2-4. El término "alquínilo de C2-6", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que tienen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace triple y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etínilo, 1-propinílo, 2-propinílo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. Es de interés entre los alquinílos de C2-6 el alquinilo de C2-4. El cicloalquilo de C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptílo. Alcanodiilo de C.,.6 define radicales hidrocarburo de cadena bivalente recta y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etíleno, 1 ,3-propanodiilo, 1.4-butanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1.5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y similares. Es de interés entre los alcanodiílos de C1 6 el alcanodiilo de C,^. Alcoxi de C-?-6 significa alquiloxi de C?-6 en donde alquilo de C?-6 es según se definió anteriormente. Según se usa en la presente, anteriormente, el término (=0) u oxo forma una porción carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, una porción sulfóxído cuando se une a un átomo de azufre y una porción sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. Siempre que un anillo o un sistema anular se sustituye por un grupo oxo, el átomo de carbono al cual el oxo se encuentra unido es un carbono saturado. El radical Het es un heterociclo, según se especifica en la presente memoria y reivindicaciones. Se prefieren entre los radicales Het aquellos que son monocíclicos, Ejemplos de Het comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolílo, isoxazolilo, tíazinolilo, isotíazinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (including 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, triazinilo y similares. Son de interés entre los radicales Het aquellos que son no saturados, en especial aquellos que tienen un carácter aromático. De interés adicional son aquellos radicales Het que tienen uno o dos nitrógenos. Cada uno de los radicales Het mencionados en este y en los siguientes párrafos puede ser sustituido opcionalmente con la cantidad y tipo de sustituyentes mencionados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I). Algunos de los radicales Het mencionados en este párrafo y en los siguientes pueden ser sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes hidroxi. Tales anillos hidroxí susitutidos pueden producirse como sus formas tautoméricas que tienen grupos ceto. Por ejemplo, un resto de 3-hidroxipiridazina puede presentarse en su forma tautomérica, 2/-/-piridazin-3-ona. Cuando Het es piperazinilo, preferentemente se sustituye en la posición 4 mediante un sustituyente unido al nitrógeno 4 con un átomo de carbono, por ejemplo 4-alquilo de C-?-6, 4-políhalógeno-alquilo de C?-6, alcoxi de C-?-6-alquilo de C -6, alquilcarbonilo de C-?-6, cicloalquilo de C3-7. Los radicales Het de interés, comprenden, por ejemplo pirrolidinilo, piperídinílo, morfolinilo, tiomorfolinílo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolílo, triazolilo (¡ncluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, o cualquiera de tales heterociclos condensados con un anillo de benceno, tales como indolilo, indazolilo (en particular 1 H-indazolílo), indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo (en particular 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolínilo), isoquínolinilo, tetrahidroisoquínolinílo (en particular 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), quinazolinilo, ftalazínilo, benzimídazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadíazolilo, benzotiadiazolílo, benzofuranilo, benzotienilo. Los radicales Het pirrolidinilo, piperídinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperazinilo sustituido en la posición 4 se unen preferebntemente mediante su átomo de nitrógeno (es decir, 1-pirrolidínilo, 1-piperidinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-morfolinilo, 1-píperazinílo, piperazinilo sustituido en la posición 4). Se debe observar que las ubicaciones de los radicales en cualquier porción molecular usada en las definiciones pueden encontrarse en cualquier lugar sobre dicha porción, siempre que sea químicamente estable. Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles, salvo que se indique de otra manera. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independíente. Siempre que se usa en la presente en lo sucesivo, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o términos similares, se pretende incluir los compuestos de fórmula (I), sus pro-fármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas estereoquímicas. Una modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, al igual que los ?/-óxidos, sales, como las posibles formas estereoisoméricas de los mismos. Otra modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, al igual que las sales como sus posibles formas estereoisoméricas. Los compuestos de fórmula (I) tienen varios centros de quiralidad y existen como formas isoméricas estereoquímicas. El término "formas isoméricas estereoquímicas" según se usa en la presente, define todos los posibles compuestos preparados de los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que pueden tiener los compuestos de fórmula (I). En referencia a las instancias en las cuales (R) o (S) se usa para designar la configuración absoluta de un átomo quiral en un sustituyente, la designación se lleva a cabo considerado el compuesto completo y no el sustituyente aislado. Salvo que se mencione o indique de otra manera, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicas posibles, que dicho compuesto puede tiener.

Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas isoméricas estereoquímicas de los compuestos de la presente invención que requieren ambas, la forma pura o combinada entre sí, se encuentren comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas puras estereoisomérícas de los compuestos e intermediarios según se mencionan en la presente se definen como isómeros esencialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereomérícas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En especial, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoísomérico de al menos 80% (es decir 90% de mínimo de un isómero y un máximo del 10% de otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno de los otros), más en particular, los compuestos e intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico del 90% hasta 100%, aún más especialmente que tienen un exceso estereoisomérico del 94% hasta 100% y aún más especialmente que tienen un exceso estereoisomérico del 97% hasta 100%. Se deberían entender los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" de manera similar, pero considerando el exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermediarios de la presente invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantíómeros se pueden separar entre sí medíante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases óptimamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. De manera alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas puras isoméricas estereoquímicas también pueden derivar de las formas puras isoméricas estereoquímicas correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos específicos de preparación. Estos métodos utilizarán de manera ventajosa los materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por separado mediante métodos convencionales. Los métodos físicos de separación apropiados que se pueden emplear de manera ventajosa son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo, cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus pro-fármacos, ?/-óxídos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metálicos y los intermediarios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó de manera experimental. Una persona idónea en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen la misma cantidad atómica pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14. El término "pro-fármaco", según se usa a lo largo del presente texto, significa los derivados aceptables para uso farmacéutico tales como esteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto resultante de biotransformación en vivo del derivado es el fármaco activo, según lo definido en los compuestos de fórmula (I). Mediante la presente, se incorpora la referencia de Goodman y Gílman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8,h ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que en general describe profármacos. Los pro-fármacos preferentemente tienen excelente solubilidad acuosa, incremento de biodisponibilídad y se metabolizan con facilidad en los inhibidores activos en vivo. Los pro-fármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar por medio de la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto, de manera que se escindan las modificaciones, ya sea mediante manipulación de rutina o en vivo, para el compuesto progenitor. Se prefieren los pro-fármacos de éster aceptables para uso farmacéutico que son hidrolizables en vivo y que derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hídrolizable en vivo es un éster, que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los esteres adecuados aceptables para uso farmacéutico para carboxi incluyen esteres alcoximetílicos de d-ß, por ejemplo metoximetílicos, esteres alcanoiloximetílicos de C?-6 por ejemplo pivaloíloximetilo, esteres ftalidílicos, esteres de cicloalcoxicarboniloxi de C3-8-alquilo de C1-6 por ejemplo 1-cíclohexilcarboniloxietílícos; esteres 1 ,3-dioxolen-2-onilmetíl¡cos, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetílico; y esteres alcoxicarboniloxietílicos de C?-6 por ejemplo 1-metoxicarboníloxietílicos, que se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable en vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxí incluye esteres orgánicos tales como esteres de fosfato y esteres a-aciloxíalquílicos y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis en vivo de la ruptura del éster se quiebran para dar el grupo hidroxi progenitor. Ejemplos de esteres a-aciloxialquilícos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de éster hidrolizable in vivo que forma grupos para hídroxi incluye alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato alquilo), dialquílcarbamoílo y N-(díalquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxíacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el benzoílo incluyen morfolino y piperazino unidos a partir de un átomo de nitrógeno anular mediante un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo benzoílo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es aceptable para uso farmacéutico. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables para uso farmacéutico también se pueden usar, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico. Todas las sales, ya sean aceptables para uso farmacéutico o no se incluyen en el ámbito de la presente invención. Las sales de adición con ácidos y bases son aceptables para uso farmacéutico según se mencionaron anteriormente en la presente pretenden comprender las formas de sales de adición con ácidos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición acidas aceptables para uso farmacéutico se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácídos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pírúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioíco), tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfóníco, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílíco, pamoico y ácidos similares. Por el contrario, tales formas salinas se pueden transformar mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se puede transformar en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante el tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas salinas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalinono y alcalino-térreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo benzatina, ?/-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición, según se usó anteriormente en la presente, también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar, al igual que las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" según se utilizó anteriormente en la presente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un halogenuro de alquilo halogenuro de arilo o halogenuro arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contra-iones aceptables para uso farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico. Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos pretender comprender los compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para el denominado ?/-óxído. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden tíener propiedades de formación de unión metálica, quelante, compleja y, por lo tanto, pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Se pretende que tales derivados metálicos de los compuestos de fórmula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, aunque no se indican de manera explícita en la fórmula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Según se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) tienen varios centros asimétricos. Para hacer referencia de modo más eficiente a cada uno de estos centros asimétricos, se usará el sistema de numeración, según se indica en la siguiente fórmula estructural.

Los centros asimétricos se encuentran presentes en las posiciones 1 , 4 y 6 del macrociclo, al igual que en el átomo de carbono 3' en el anillo de 5 miembros, átomo de carbono en la posición 2' donde el sustituyente R2 es alquilo de C1-6 y en la posición 1 ' del átomos de carbono, en donde X es CH Cada uno de estos centros asimétricos se puede presentar en su configuración R o S La estereoquímica en la posición 1 , preferentemente, corresponde a aquella de una configuración de aminoácido L, es decir, aquel de la L-prohna Cuando X es CH, los 2 grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5' del anillo de ciclopentano preferentemente se encuentran en una configuración trans El sustituyente carbonilo en la posición 5', preferentemente se encuentra en esa configuración que corresponde a una configuración de L-prolma Los grupos carbonilo sustituidos en las posiciones V y 5', preferentemente, son según se describen a continuación en la estructura de la siguiente fórmula.

Los compuestos de fórmula (I) incluyen un grupo ciclopropilo, según se representa en el fragmento estructural a continuación: en donde C7 representa el carbono en la posición 7 y los carbonos en la posición 4 y 6 son átomos de carbono asimétricos del anillo de ciclopropano. Sin importar otros posibles centros asimétricos en otros segmentos de los compuestos de fórmula (I), la presencia de estos dos centros asimétricos significa que los compuestos pueden existir como mezclas de diastereómeros, tales como los díastereómeros de los compuestos de fórmula (I) en donde el carbono en la posición 7 se configura ya sea syn para el carbonilo o syn para la amida, según se muestra a continuación.

C7 syn para carbonilo C7 syn para amida C7 syn para carbonilo C7 syn para amida Una modalidad se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde el carbono en la posición 7 se configura syn para el carbonilo. Otra modalidad se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Un subgrupo específico de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los cuales el carbono en la posición 7 se configura syn para el carbonilo y en donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir también un residuo de prolina (cuando X es N) o un residuo ciclopentilo o ciclopentenilo (cuando X es CH o C). Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en donde el sustituyente en la posición (o 5') y el sustituyente en la posición 3' se encuentran en una configuración trans. Son de particular interés los compuestos de fórmula (I) en donde la posición 1 tiene la configuración correspondiente a L-prolina y el sustituyente en la posición 3' se encuentra en una configuración trans con respecto a la posición 1. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica según se indica en las estructuras de las fórmulas (l-a) y (l-b) a continuación: (I-a) (l-b) Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o de fórmula (l-a) o de cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), en donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R2 es hidrógeno; (b) X es nitrógeno; (c) un doble enlace se encuentra presente entre átomos de carbono 7 y 8. Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o de las fórmulas (l-a), (l-b), o de cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), en donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R2 es hidrógeno; (b) X es CH; (c) un doble enlace se encuentra presente entre átomos de carbono 7 y 8. Los subgrupos especiales de compuestos de fórmula (I) son aquellos representados mediante las siguientes fórmulas estructurales: (l-c) (l-d) Entre los compuestos de fórmula (l-c) y (l-d), aquellos que tienen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (l-a) y (l-b), respectivamente, son de particular interés. El enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8 en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), se pueden encontrar en una configuración cis o en una trans.

Preferentemente, el enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8 se encuentra en una configuración cis, según se describe en las fórmulas (l-c) y (l-d). Un enlace doble entre los átomos de carbono 1 ' y 2' se pueden encontrar presentes en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), según se describe en la fórmula (I-e) a continuación.

Aún otro subgrupo particular de compuestos de fórmula (I) son aquellos representados mediante las siguientes fórmulas estructurales: (l-f) d-g) (l-h) Entre los compuestos de fórmulas (1-f), (l-g) o (l-h), aquellos que tienen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (l-a) y (l-b) son de particular interés.

En (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (1-f), (l-g) y (l-h), en donde sea aplicable, X, n, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son según se especificó en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente. Se debe entender que se pretende que los subgrupos definidos anteriormente de compuestos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) o (l-h), al igual que cualquier otro subgrupo definido en la presente, también comprendan cualquier ?/-óxido, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas estereoquímicas de tales compuestos. Cuando n es 2, la porción -CH2- agrupada por "n" corresponde a etanodíilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 3, la porción -CH2- agrupada por "n" corresponde a propanodíilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 4, la porción -CH2-agrupada por "n" corresponde a butanodíilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 5, la porción -CH2- agrupada por "n" corresponde a pentanodiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 6, la porción -CH2- agrupada por "n" corresponde a hexanodiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos donde n es 4 ó 5.

Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), en los cuales R1 es -OR7, en particular donde R7 es alquilo de C?-6, tal como metilo, etilo, o ter-butilo (o t. butilo) y más preferentemente donde R7 es hidrógeno; R1 es -NHS(=O)2R8, en particular donde R8 es alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-C7, o arilo, por ejemplo donde R8 es metilo, cíclopropilo, o fenilo; o R1 es -NHS(=O)2R8, en particular donde R8 es cicloalquilo de C3. 7 sustituido con alquilo de C1-6, preferentemente donde R8 es cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cualquiera de los cuales se sustituye por alquilo de C-?- , es decir por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, o ísobutilo. Además, las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es -NHS(=O)2R8, en particular donde R8 es ciclopropilo sustituido por alquilo de C1-4, es decir por metilo, etilo, propilo, o isopropilo. Además, las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R1 es -NHS(=0)2R8, en particular donde R8 es 1-metilciclopropilo. Además, las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (a) R2 es hidrógeno; (b) R2 es alquilo de C-?-6, preferentemente metilo. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (a) X es N, C (X encontrándose unido mediante un enlace doble) o CH (X encontrándose unido mediante un enlace simple) y R2 es hidrógeno; (b) X es C (X encontrándose unido mediante un enlace doble) y R2 es alquilo de C-?.6, preferentemente metilo. Otras modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (a) R3 es hidrógeno; (b) R3 es alquilo de C1-6; (c) R3 es alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6 o cicloalquilo de C3-7. Las modalidades preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, o alquilo de C-?-6, más preferentemente hidrógeno o metilo. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R4 es arilo o Het, cada uno independientemente, sustituido opcionalmente con cualquiera de los sustituyentes de Het o arilo mencionado en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I); o específicamente, dicho arílo o Het siendo cada uno de manera independiente sustituido opcionalmente con alquilo de C1-6, halógeno, amino, mono- o di-alquilamino de C?.6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilo de C1-6-piperazinílo; y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos radicales alquilo de C-?-6. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R4 es un radical o, en particular, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en: (q-1) (q-2) (q-3) ( -4) en donde, cuando es posible un nitrógeno puede tíener un sustituyente R4a o una unión al resto de la molécula; cada R a en cualquiera de los sustituyentes R4 se puede seleccionar de aquellos mencionados como posibles sustituyentes sobre Het, según se específica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I); más específicamente cada R4a puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo de C-?-6, amino, o mono- o di-alquilamino de C?-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C-?-6-piperazinilo; y en donde los grupos morfolinilo y piperidinilo se pueden sustituir opcionalmente por uno o dos radicales alquilo de Cisl más específicamente cada R4a es, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C-?-6, amino, o mono- o di-alquilamino de C1-6; y en donde R4a se sustituye en un átomo de nitrógeno, preferentemente es un carbono que contiene el sustituyente que se encuentra conectado al nitrógeno mediante un átomo de carbono o uno de sus átomos de carbono; y en el cual en esta instancia R4a preferentemente es alquilo de C-i-6. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R4 es fenilo o piridilo (en particular 4-pirídilo) que puede ser sustituido cada uno por 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados para arilo en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de sus subgrupos. En especial, dicho fenilo o piridilo se sustituye por 1-3 (o por 1-2, o por uno) sustituyente o sustítuyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?-6. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R5 es halógeno, o alquilo de C-?-6, preferentemente metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, fluoro, cloro, o bromo. Incluyen polihalógeno-alquilo de C1-6. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R6 es alcoxi de C?.6 o di-alquilamíno de C?-6; preferentemente R6 es metoxi o dimetilamino; más preferentemente R6 es metoxi. Los compuestos de fórmula (I) consisten en tres bloques de construcción P1 , P2, P3. El bloque de construcción P1 además contiene una cola P1'. El grupo carbonilo marcado con un asterisco en el compuesto (l-c) abajo, puede ser parte de cualquiera del bloque de construcción P2 o del bloque de construcción P3. Debido a razones químicas, el bloque de construcción P2 de los compuestos de fórmula (I) en donde X es C incorpora el grupo carbonilo unido a la posición 1'. La unión de los bloques de construcción P1 con P2, P2 con P3 y P1 con P1' (cuando R1 es -NH-S02R8 o -OR7) comprende formar un enlace amida. La unión de los bloques P1 y P3 comprende la formación del enlace doble. La unión de los bloques de construcción P1 , P2 y P3 para preparar los compuestos (l-i) o (l-j) se puede llevar a cabo en cualquier secuencia dada. Uno de los pasos comprende la cíclización mediante los cuales se forma el macrociclo. A continuación en la presente se representan los compuestos (I-i) que son compuestos de fórmula (I) en donde los átomos de carbono C7 y C8 se encuentran unidos por un enlace doble y los compuestos (l-j) que son compuestos de fórmula (I) en donde átomos de carbono C7 y C8 se encuentran unidos por un enlace simple. Los compuestos de fórmula (l-j) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I-I) medíante la reducción del doble enlace en el macrociclo.

Se debe observar que en compuestos de fórmula (l-c), la formación del enlace de amida entre los bloques P2 y P3 se puede lograr en dos posiciones diferentes del fragmento de urea. Un primer enlace de amida comprende el nitrógeno del anillo de pirrolidina y el carbonilo adyacente (marcado con un asterisco). Una segunda formación de enlace de amida alternativa comprende la reacción de un carbonilo marcado con asterisco con un grupo -NHR3. Las dos formaciones de enlace de amida entre los bloques de construcción P2 y P3 son factibles. Los procedimientos de síntesis descritos a continuación en la presente pretenden ser aplicables también para los racematos, intermediarios estereoquímícamente puros o productos finales, o cualquier mezcla estereoquímica. Los racematos o mezclas estereoquímicas se pueden separar en formas estereoisomérícas en cualquier etapa de los procedimientos de síntesis. En una modalidad, los intermediarios y productos finales tienen la estereoquímica que se especificó anteriormente en los compuestos de fórmula (l-a) y (l-b). Para simplificar la representación estructural de los compuestos de fórmula (I) o los intermediarios, el grupo se representa mediante R9 y la línea punteada representa el enlace que une dicho grupo representado por R9 para la porción de la molécula. En una modalidad, los compuestos (I-i) se preparan primero formando los enlaces amida y posteriormente forman la unión del doble enlace entre P3 y P1 con la cíclización concomitante al macrociclo. En una modalidad preferida, los compuestos (I) en los cuales el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, que son compuestos de fórmula (l-i), según se definió anteriormente, se pueden preparar según se indica en el siguiente esquema de reacción: La formación del macrociclo se puede llevar a cabo mediante una reacción de metátesis de olefina en la presencia de un catalizador de metal adecuado, tal como por ejemplo el catalizador en base a Ru reportado por Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kíngsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121 , (1999), 791-799; y Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121 , (1999), 2674-2678; por ejemplo un catalizador de Hoveyda-Grubbs. Se pueden usar los catalizadores de rutenio estables en aire tales como cloruro de bis(triciclohexilfosf¡na)-3-fenil-1 H-inden-1-ilideno rutenio (Neolyst M1®) o bicloruro de bis(triciclohexilfosfina)-[(feniltio)metileno]rutenio (IV). Otros catalizadores que se pueden usar son los catalizadores de primera y segunda generación de Grubbs, es decir, benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio y (1 ,3-bis-(2,4,6-trímetilfenil)-2-imidazolidínil¡deno)dicloro(fenilmetileno)-(triciclohexilfosfina)rutenio, respectivamente. Son de particular interés los catalizadores de primera y segunda generación de Hoveyda-Grubbs, que son dicloro(o- isopropoxifenilmetileno)(triciclohexílfosfina)-rutenio(ll) y 1 ,3-bis-(2,4,6-trímetilfenil)-2-imidazolidínilideno)dicloro(o-¡sopropoxifenilmetileno)rutenio respectivamente. Asimismo, otros catalizadores que contienen otros metales de transición, tales como Mo, se pueden usar para esta reacción. Las reacciones de metátesis se pueden llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, éteres, por ejemplo THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, CHCI3, 1 ,2-dicloroetano y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno. En una modalidad preferida, la reacción de metátesis se lleva a cabo en tolueno. Estas reacciones se llevan a cabo a temperaturas incrementadas bajo atmósfera de nitrógeno. Los compuestos de fórmula (I) en donde la unión entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir compuestos de fórmula (l-j), se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (I-i) mediante la reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (l-¡). esta reducción se puede llevar a cabo mediante la hidrogenación catalítica con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como, por ejemplo, Pt, Pd, Rh, Ru o níquel de Raney. Es de interés Rh en alúmina. La reacción de hidrogenacíón preferentemente se lleva a cabo en un solvente, tal como, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, o un éter tal como THF, o mezclas de los mismos. También se puede agregar agua a estos solventes y mezclas de solventes. El grupo R1 puede encontrarse conectado al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis, es decir, antes o después de la ciclización o antes o después de la ciclización y reducción, según lo descrito anteriormente en la presente. Los compuestos de fórmula (I), en los cuales R representa -NHSO2R8, dichos compuestos siendo representados por la fórmula (l-k-1), se pueden preparar uniendo el grupo R1 al P1 mediante la formación de un enlace amida entre ambos restos. De manera similar, los compuestos de fórmula (I), en los cuales R1 representa -OR7, es decir los compuestos (l-k-2), se pueden preparar mediante la unión del grupo R1 a P1 mediante la formación de un enlace de éster. En una modalidad, los grupos -OR5 se introducen en el último paso de la síntesis de los compuestos los compuestos (I) según se indica en los siguientes esquemas de reacción en los cuales G representa un grupo: O G-COOH + H2N-S02R8 HN- -S02Re (2a) (2b) (l-k-1 ) (|-k-2) El intermediario (2a) se puede acoplar con la amina (2b) mediante una reacción de formación de amina tal como cualquiera de los procedimientos para la formación de un enlace amida descrito a continuación en la presente. En especial, (2a) se puede tratar con el agente de acoplamiento, por ejemplo ?/,?/'-carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-íl-oxi-tris-pirrolidinofosfonio (disponible comercialmente como PyBOP®), en un solvente tal como éter, por ejemplo THF, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, cloroformo, dicloroetano y se puede hacer reaccionar con la sulfonamida deseada (2b), preferentemente después de la reacción (2a) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) preferentemente se llevan a cabo en la presencia de a base, por ejemplo a tríalquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o 1 ,8-diazabíciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). El Intermediario (2a) también se pueden transformar en una forma activa, por ejemplo una forma activa de la fórmula general G-CO-Z, en donde Z representa halógeno, o la parte restante de un éster activo, por ejemplo Z es un grupo ariloxi tal como fenoxi, p.nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi y similares; o Z puede ser la porción de un anhídrido combinado. En una modalidad, G-CO-Z es un cloruro de ácido (G-CO-CI) o un anhídrido de ácido mixto (G-CO-O-CO-R o G-CO-O-CO-OR, R en el último siendo, por ejemplo, alquilo de C1-4, tal como metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butílo, i-butilo o bencilo). La forma activa G-CO-Z se hace reaccionar con la sulfonamida (2b).

La activación del ácido carboxílíco en (2a) según se describe en las reacciones anteriores pueden conducir a una reacción de ciclización interna a una azalactona intermediaria de fórmula donde X, R2, R3, R9 , n son según se especificó anteriormente y en donde los centros estereogénicos pueden tiener la configuración estereoquímica según se especificó anteriormente, por ejemplo como en (l-a) o (l-b). Los intermediarios (2a-1) se pueden aislar de la mezcla de reacción, usando la metodología convencional y el intermediario aislado (2a-1) se hace reaccionar entonces con (2b), o la mezcla de reacción que contiene (2a-1) se puede hacer reaccionar además con (2b) sin el aislamiento de (2a-1). En una modalidad, en donde ña reacción con el agente de acoplamiento se lleva a cavo en un solvente inmiscible en agua, la mezcla de reacción que contiene (2a-1) se puede lavar con agua o con agua levemente básica para remover todos los productos secundarios solubles en agua. La solución lavada obtenida de esa manera se puede hacer reaccionar entonces con (2b), sin pasos adicionales de purificación. El aislamiento de los intermediarios (2a-1), por otra parte, puede proporcionar ciertas ventajas en que el producto aislado, después de la purificación adicional opcional, se puede hacer reaccionar con (2b), dando lugar a menos productos secundarios y a un procesamiento más fácil de la reacción. El intermediario (2a) se puede acoplar con el alcohol (2c) mediante una reacción de formación de éster. Por ejemplo, (2a) y (2c) se hacen reaccionar junto con la remoción de agua, ya sea físicamente, por ejemplo, mediante la remoción azeotrópica de agua, o químicamente, mediante el uso de un agente deshidratante. El intermediario (2a) también se pueden convertir en una forma activa de G-CO-Z, tal como las formas activas mencionadas anteriormente y que posteriormente se hacen reaccionar con el alcohol (2c). Las reacciones de formación de éster, preferentemente, se llevan a cabo en la presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalinono o carbonato de hidrógeno, por ejemplo sodio o carbonato de potasio hidrógeno, o una amina terciaría, tal como las aminas mencionadas en la presente en relación con las reacciones de formación de amida, en particular, una trialquilamina, por ejemplo trietilamina. Los solventes que se pueden usar en las reacciones que forman éster comprender éteres tales como THF; hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, CH2CI2; hidrocarburos tales como tolueno; solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, DMA; y los solventes similares. Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, dichos compuestos siendo representados mediante (I-I), también se pueden preparar mediante la remoción de un grupo protector PG, de un intermediario correspondiente protegido por nitrógeno (3a), como en el siguiente esquema de reacción. El grupo protector PG en particular es cualquier de los grupos protectores de nitrógeno mencionados a continuación en la presente y se pueden remover usando procedimientos que también se mencionan a continuación en la presente: (3a) (I-I) Los materiales de partida (3a) en la reacción anterior se puede preparar siguiendo los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero usando intermediarios donde el grupo R3 es PG. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario (4a) con el intermediario (4b) según se indica en el siguiente esquema de reacción donde los diversos radicales tienen los significados especificados anteriormente: (4a) Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente LG tal como halogenuro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo mesilato, triflato o tosílato y similares. En una modalidad, la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de O-arilación e Y representa un grupo saliente. Esta reacción se puede llevar cabo siguiendo los procedimientos descritos por E. M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31 , 875-885). En especial, esta reacción se lleva a cabo en la presencia de una base, preferentemente una base fuerte, en un solvente inerte de la reacción, por ejemplo uno de los solventes mencionados para la formación de un enlace de amida. En una modalidad particular, el material de partida (4a) se hace reaccionar con (4b) en la presencia de una base que es lo suficientemente fuerte para reducir un hidrñogeno del grupo hidroxi, por ejemplo, un álcali de hidruro de metal alcalinono tal como LíH o hidruro de sodio, o alcóxido de metal alcalinono, tal como metóxído o etóxido de sodio o potasio, ter-butóxido de potasio, en un solvente inerte de la reacción como un solvente aprótico dipolar, por ejemplo DMA, DMF y similares. El alcoholato resultante se hace reaccionar con un agente de arilación (4b), en donde Y es un grupo saliente adecuado, se mencionó anteriormente. La conversión de (4a) a (I) usando este tipo de reacción de O-arilación no cambia la configuración estereoquímica en el carbono que tiene el grupo hidroxi. De manera alternativa, la reacción de (4a) con (4b) también se puede llevar a cabo mediante una reacción de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981 , Synthesis, enero, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reacción comprende el tratamiento del intermediario (4a) con (4b) en donde Y es hidroxilo, en la presencia de trifenilfosfina y un agente de activación tal como un azocarboxilato de dialquilo, por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares. La reacción de Mitsunobu cambia la configuración estereoquímica en el carbono que tiene el grupo hidroxi. De manera alternativa, para preparar los compuestos de fórmula (I), se forma primero un enlace de amida entre los bloques de construcción P2 y P1 , seguido por el acoplamiento del bloque de construcción P3 al resto P1 en P1-P2 y la formación posterior del enlace de carbamato o éster entre P3 y la porción P2 en P2-P1-P3 con cierre del anillo simultáneo. Aún otra metodología sintética alternativa es la formación de un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P3, seguido por el acoplamiento del bloque de construcción P1 al resto P3 en P3-P2 y una última formación de enlace de amida entre P1 y P2 en P1-P3-P2 con cierre del anillo simultáneo. Los bloques de construcción P1 y P3 se pueden unir a una secuencia P1-P3. Si se desea, la unión del doble enlace P1 y P3 se puede reducir. La secuencia P1-P3 formada de esa manera, ya sea reducida o no, se puede acoplar al bloque de construcción P2 y formando de esa manera la secuencia P1-P3-P2, ciclada posteriormente, mediante la formación de un enlace de amida. Los bloques de construcción P1 y P3 en cualquiera de los enfoques anteriores se pueden unir mediante la formación de dobles enlaces, por ejemplo, mediante la reacción de metátesis de olefina que se describe posteriormente en la presente o una reacción de tipo Wittig. Si se desea, el enlace doble formado de esa manera se puede reducir, de manera similar a la descrita anteriormente para la conversión de (I-i) a (l-j). El doble enlace también se puede reducir en una etapa posterior, es decir después de la adición de un tercer bloque de construcción o después de la formación del macrociclo. Los bloques de construcción P2 y P1 se encuentran unidos mediante la formación de enlace de amida y P3 y P2 se encuentran unidos mediante la formación de carbamato o de éster. La cola P1 ' se puede encontrar unida mediante enlace al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo antes o después del acoplamiento de los bloques de construcción P2 y P1 ; antes o después del acoplamiento del bloque de construcción P3 a P1 ; o antes o después del cierre del anillo. Los bloques de construcción individuales se pueden preparar primero y posteriormente acoplarlos juntos o de una manera alternativa, los precursores de los bloques de construcción se pueden acoplar juntos y se pueden modificar en una etapa posterior a la composición molecular deseada. Los grupos funcionales en cada uno de los bloques de construcción se pueden proteger para evitar las reacciones secundarias. La formación de enlaces de amida se puede llevar a cabo usando procedimientos estándar, tales como aquellos usados para el acoplamiento de enlaces en la síntesis de péptidos. Esta última comprende el acoplamiento deshidratante de un grupo carboxilo de un reactivo con un grupo amino del otro reactivo para formar un enlace amida de unión. La formación del enlace amida se puede llevar a cabo haciendo reaccionar los materiales de partida en la presencia de un agente de acoplamiento convírtiendo el grupo funcional carboxilo en una forma activa, tal como un éster activo, anhídrido combinado o un cloruro o bromuro de ácido carboxilo. Las descripciones generales de tales reacciones de acoplamiento y los reactivos que se utilizan en las mismas se pueden encontrar en libros de textos generales sobre química de péptidos, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlín, Alemania, (1993). Ejemplos de reacciones de acoplamiento con la formación de enlace de amida incluye el método de la azida, el método del anhídrido mixto de ácido carbónico-carboxílico (cloroformiato de isobutilo), el método de la carbodiimida (dicíclohexilcarbodiimida, diisopropílcarbodiimida o una carbodiimida soluble en agua tal como ?/-etil-?/'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), el método del éster activo (por ejemplo esteres de p-nitrofenilo, p-clorofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, ?/-hidroxisuccíníco ¡mido y similares), el método K del reactivo de Woodward, el método del 1 ,1-carbonildiimídazol (CDI o N,N'- carbonildiimidazol), los métodos de reactivos fosforados o de oxidación-reducción. Algunos de estos métodos se pueden perfeccionar agregando catalizadores adecuados, por ejemplo en el método de la carbodiimida por agregado de 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno), o 4-DMAP. Otros agentes de acoplamiento son hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tris-(dimetilamino) fosfonio, ya sea por sí mismo o en presencia de 1-hidroxíbenzotriazol o 4-DMAP; o tetrafluoroborato de 2-(IH-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/-tetra-metiluronío, o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/';?/'-tetrametiluronio. Estas reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo en cualquier solución (fase líquida) o fase sólida. Una formación de enlace de amida preferida se lleva a cabo usando N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1 ,2-dih¡droquinolina (EEDQ) o N-isobutiloxí-carbonil-2-isobutiloxi-1 ,2-dihidroquinolina (IIDQ). A diferencia del procedimiento del anhídrido clásico, EEDQ y IIDQ no requieren base ni temperaturas bajas de reacción. Típicamente, el procedimiento comprende hacer reaccionar cantidades equimolares de los componentes carboxílo y amina en un solvente orgánico (se puede utilizar una amplia variedad de solventes). Entonces, se agrega EEDQ o IIDQ en exceso y se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente. Las reacciones de acoplamiento preferentemente se llevan a cabo en un solvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo, solventes apróticos dipolares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tales como tetrahidrofurano (THF). En muchas instancias, las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), ?/-metil-morfolino, N-metilpírrolidina, 4-DMAP o 1 ,8-diazabíciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0°C y 50°C y el tiempo de reacción puede oscilar entre 15 min y 24 hr. Los grupos funcionales en los bloques de construcción que se encuentran unidos se pueden desproteger para evitar la formación de enlaces no deseados. Los grupos protectores apropiados que se pueden usar se enumeran por ejemplo en Greene, "Protective Groups en Organic Chemistry", John Wíley & Sons, New York (1999) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987). Los grupos carboxilo se pueden proteger como un éster que se puede escindir para dar ácido carboxílíco. Los grupos protectores que se pueden usar incluyen 1) esteres de alquilo tales como metilo, trimetilsililo y terbutilo; 2) esteres de arilalquilo tales como bencilo y bencilo sustituido; o 3) esteres que se pueden escindir mediante una base moderada o medios reductores leves, tales como esteres de tricloroetilo y fenacilo. Los grupos amino se pueden proteger mediante una diversidad de grupos protectores, tales como: 1) grupos acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p- toluensulfonilo; 2) grupos carbamato aromáticos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos y 9-fluorenilmetíloxicarbonilo (Fmoc); 3) grupos carbamato alifáticos tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxi-carbonílo y aliloxicarbonilo; 4) grupos carbamato de alquilo cíclico, tales como ciclopentíloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; 5) grupos alquilo, tales como trifenílmetilo, bencílo o bencilo sustituido tal como 4-metoxibenzilo; 6) trialquilsililo, tal como trimetilsililo o t.Bu dimetilsililo; y 7) grupos que contiene tiol, tales como feníltiocarbonílo y ditíasuccinoílo. Los grupos protectores de amino de interés son Boc y Fmoc. Preferentemente, el grupo amino protector se escinde antes del siguiente paso de acoplamiento. La remoción de los grupos N-protectores se puede llevar a cabo siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Cuando se usa un grupo Boc, los métodos de elección son el ácido trifluoroacético, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano o en acetato de etilo. La sal de amonio resultante se neutraliza entonces, ya sea antes del acoplamiento o en situ con soluciones básicas tales como reguladores de pH acuosos, o aminas terciarias en díclorometano o acetonitrilo o dimetilformamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los reactivos de elección son píperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, pero se puede usar cualquier amina secundaria. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, comúnmente alrededor de 15-25°C o 20-22°C. Otros grupos funcionales que pueden interferir en las reacciones de acoplamiento de los bloques de construcción también se pueden proteger. Por ejemplo, los grupos hidroxilo se pueden proteger como éteres de bencilo o bencilo sustituido, por ejemplo 4-metoxibencil éter, esteres de benzoílo o de benzoílo sustituido, por ejemplo 4-nitrobenzoil éster, o con grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetílsililo o ter-butildimetilsililo). Otros grupos amino se pueden proteger por medio de los grupos protectores que se pueden escindir de manera selectiva. Por ejemplo, cuando se usa Boc como grupo a-amino protector, los siguientes grupos protectores de cadena lateral son adecuados: restos p-toluensulfonilo (tosilo) se pueden usar para proteger otros grupos amino; éteres bencílicos (Bn) se pueden usar para proteger grupos hidroxi; y éteres bencílicos se pueden usar para proteger otros grupos carboxilo. O cuando se elige Fmoc para la protección de a-amino, comúnmente son aceptables los grupos protectores a base de terbutilo. Por ejemplo, se puede usar Boc para otros grupos amino; esteres ter-butílícos para grupos hidroxilo; y esteres ter-butílicos para otros grupos carboxilo. Cualquiera de los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa del procedimiento de síntesis, pero preferentemente, los grupos protectores de cualquiera de los grupos funcionales involucrados en los pasos de reacción se eliminan después de completar la preparación del macrociclo. La remoción de los grupos protectores se puede llevar a cabo de cualquier manera determinada por la elección de los grupos protectores, cuyas maneras son conocidas para aquellas personas idóneas en la técnica. Los intermediarios de la fórmula (1a) en donde X es N, dichos intermediarios siendo representados mediante la fórmula (1a-1), se pueden preparar a partir de los intermediarios (5a) que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b) en la presencia de un agente de introducción de carbonilo según se indica en el siguiente esquema de reacción. (5a) (1a-1) Los agentes de introducción de carbonilo (CO) incluyen fosgeno o derivados de fosgeno, tales como carbonilo diimídazol (CDI) y similares. En una modalidad (5a) se hace reaccionar con el agente de introducción de CO en la presencia de una base adecuada y un solvente, que pueden ser las bases y solventes usados en las reacciones de formación de amida, según se describió anteriormente. En una modalidad particular, la base es un bicarbonato, por ejemplo NaHCO3, o una amina terciaria, tal como trietilamina y similares, y el solvente es un éter o hidrocarburo halogenado, por ejemplo THF, CH2CI2, CHCI3 y similares. Luego, se agrega la amina (5b) obteniendo de esa manera intermediarios (1 a-1) como en el esquema anterior. Una ruta alternativa que usa condiciones de reacción similares comprende, primero, hacer reaccionar el agente de introducción de CO con la alquenamina (5b) y luego, hacer reaccionar el intermediario formado de esa manera con (5a).

Los intermediarios (1 a-1), de manera alternativa, se pueden preparar de la siguiente manera: desprotección (1a-1) PG1 es un grupo protector de O, que puede ser cualquiera de los grupos mencionados en la presente y, en particular, es un grupo benzoílo o benzoílo sustituido, tal como 4-nitrobenzoílo. En esta última instancia, este grupo se puede eliminar mediante la reacción con un hidróxido de metal alcalinono (LiOH, NaOH, KOH), en particular donde PG1 es 4-nitrobenzoílo, con LiOH, en un medio acuoso que comprende agua y un solvente orgánico soluble en agua, tal como alcanol (metanol, etanol) y THF. Los intermediarios (6a) se hacen reaccionar con (5b) en la presencia de un agente de introducción de carbonilo, similar según se describió anteriormente y esta reacción produce los intermediarios (6c). Estos se desprotegen, en particular, usando las condiciones de reacción mencionadas anteriormente. El alcohol resultante (6d) se hace reaccionar con intermediarios (4b), según se describió anteriormente para la reacción de (4a) con (4b) y esta reacción produce los intermediarios (1a-1). Los intermediarios de la fórmula (1a) en donde X es C, dichos intermediarios siendo representados mediante la fórmula (1a-2), se pueden preparar medíante una reacción de formación de amina partiendo de los intermediarios (7a) que se hacen reaccionar con una amina (5b), según se muestra en el siguiente esquema de reacción, usando las condiciones de reacción para preparar amidas, tales como aquellas descritas anteriormente.

Los intermediarios (1 a-1 ) se pueden preparar de manera alternativa, de la siguiente manera: d El PG1 es un grupo protector-O, según se describió anteriormente. Se pueden usar las mismas condiciones de reacción, según se describió anteriormente; la formación de amida, según se describió anteriormente, la remoción de PG1 como en la descripción de los grupos protectores y la introducción de R9, como en las reacciones de (4a) con los reactivos (4b). Los intermediarios de la fórmula (2a) se pueden preparar, ciclando primero la amida abierta (9a) a un éster macrocíclico (9b), que a su vez se transforma en (2a), de la siguiente manera: PG2 es un grupo protector carboxilo, por ejemplo uno de los grupos protectores de carboxilo mencionados anteriormente, en particular un éste de alquilo de C- o bencílico, por ejemplo un éster metílico, etílico o t-butilico. La reacción de (9a) a (9b) es una reacción de metátesis y se lleva a cabo según se describió anteriormente. El grupo PG2 se remueve siguiendo los procedimientos que también se describieron anteriormente. Cuando PG1 es un éster de alquilo de C- , se remueve mediante hidrólisis alcalina, por ejemplo con NaOH o preferentemente LiOH, en un solvente acuoso, por ejemplo una mezcla de alcanol C - /agua. Un grupo bencilo se puede remover mediante hidrogenación catalítica.

En una síntesis alternativa, los intermediarios (2a) se pueden preparar de la siguiente manera: (10c) El grupo PG1 se selecciona de manera que se puede escindir de manera selectiva con respecto a PG2. PG2 puede ser por ejemplo, esteres metílico o etílico, que se pueden eliminar mediante el tratamiento con un hidróxido de metal alcalinono en un medio acuoso, en cuyo caso PG1, por ejemplo, es t-butilo o bencílo. PG2 puede ser esteres de t-butilo que se pueden remover en condiciones débilmente acidas o PG1 puede ser esteres bencílicos que se pueden remover con ácido fuerte o mediante hidrogenaci?n catalítica, en los últimos dos casos, PG1 por ejemplo es un éster benzoico tal como un éster 4-nitrobenzoico. Primero, los intermediarios (10a) se ciclan a los esteres macrocíclicos (10b), estos últimos se desprotegen mediante la remoción del grupo PG1 a (10c), que se hacen reaccionar con intermediarios (4b), seguido por la remoción del grupo protector de carboxilo PG2. La ciclización, desprotección de PG1 y PG2 y el acoplamiento con (4b) son según se describió anteriormente.

Los grupos R1 grupos se pueden introducir en cualquier etapa de la síntesis, ya sea como el último paso, según se describió anteriormente, o con anterioridad, antes de la formación del macrocíclo. En el siguiente esquema, se introducen los grupos R1 siendo -NH-SO2R8 o -OR7 (que son según se especificó anteriormente): En el esquema anterior, PG2 es según se definió anteriormente y L1 es un grupo P3 o ?^^- R3 (b), donde n y R3 son según se definió anteriormente y en donde X es N, L también puede ser un grupo protector de nitrógeno (PG, según se definió anteriormente) y en donde X es C, L1 también puede ser un grupo -COOPG2a, en donde el grupo PG2a es un grupo protector carboxilo similar como PG2, pero donde PG2a se puede escindir de manera selectiva con respecto a PG2. En una modalidad, PG2a es t-butilo y PG2 es metilo o etilo. Los intermediarios (11c) y (11d) en donde L1 representa un grupo (b) corresponden a los intermediarios (1a) y se pueden procesar además según se especificó anteriormente.

Acoplamiento de los bloques de construcción P1 y P2 Los bloques de construcción P1 y P2 se unen usando una reacción de formación de amida siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente. El bloque de construcción P1 puede tiener un grupo protector de carboxilo PG2 (como en (12b)) o ya se puede encontrar unido al grupo P1 ' (como en (12c)). L2 es un grupo protector N (PG), o un grupo (b), según se especificó anteriormente. L3 es hidroxi, -OPG1 o un grupo -O-R9 según se especificó anteriormente. Cuando en cualquiera de los siguientes esquemas de reacción, L3 es hidroxi, antes de cada paso de reacción, se puede proteger como un grupo -OPG1 y, si se desea, después se puede desproteger nuevamente para una función hidroxi libre. De manera similar, según se describió anteriormente, la función hidroxi se puede convertir en un grupo -O-R9.

En el procedimiento del esquema anterior, un aminoácido ciclopropílíco (12b) o (12c) se acopla a la función acida del bloque de construcción P2 (12a) con la formación de una unión de amida, siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente. Se obtuvieron los intermediarios (12d) o (12e). donde en estos últimos, L2 es un grupo (b), los productos resultantes son secuencias de P3-P2-P1 que comprenden algunos de los intermediarios (11c) o (11 d) en el esquema de reacción anterior. La remoción del grupo protector ácido en (12d), usando las condiciones apropiadas para el grupo protector usado, seguido por el acoplamiento con una amina H2N-SO2R8 (2b) o con HOR7 (2c), según se describió anteriormente, nuevamente da los intermediarios (12e), en donde -COR1 son grupos amida o éster. Cuando L2 es un grupo N-protector, se puede remover dando los intermediarios (5a) o (6a). En una modalidad, PG en esta reacción es un grupo BOC y PG2 es metilo o etilo. Cuando, adícionalmente L3 es hidroxi, el material de partida (12a) es Boc-L-hidroxiprolina. En una modalidad particular, PG es BOC, PG2 es metilo o etilo y L3 es -O-R9. En una modalidad, L2 es un grupo (b) y estas reacciones comprenden el acoplamiento de P1 a P2-P3, que produce los intermediarios (1 a-1 ) o (1 a) mencionados anteriormente. En otra modalidad, L2 es un grupo protector N PG, que es según se especificó anteriormente y la reacción de acoplamiento produce intermediarios (12d-1 ) o (12e-1), de los cuales se puede eliminar el grupo PG, usando las condiciones de reacción mencionadas anteriormente, obteniendo los intermediarios (12-f) o respectivamente (12g), que comprende los intermediarios (5a) y (6a), según se especificó anteriormente: En una modalidad, el grupo L3 en los esquemas anteriores representa un grupo -O-PG1 que se puede introducir en un material de partida (12a) en donde L3 es hidroxí. En esta instancia, PG1 se selecciona de manera que se puede escindir de manera selectiva con respecto al grupo L2 que es PG. De manera similar, los bloques de construcción P2 donde X es C, que son derivados de ciclopentano o ciclopenteno, se pueden unir a los bloques de construcción P1 , según se indica en el siguiente esquema donde R1, R2, L3 son según se especificó anteriormente y PG2 y PG2a son grupos protectores de carboxilo. PG2a típicamente se selecciona de manera que se puede escindir de manera selectiva con respecto al grupo PG2. La remoción del grupo PG a en (13c) da los intermediarios (7a) o (8a), que se pueden hacer reaccionar con (5b), según se describió anteriormente.

En una modalidad particular, en donde X es C, R2 es H y en donde X y el R2 que tiene carbono se encuentran unidos por un enlace simple (P2 siendo un resto de ciclopentano), PG2a y L3 tomados juntos forman un enlace y el bloque de construcción P2 se representa mediante la fórmula: El ácido bicíclico (14a) se hace reaccionar con (12b) o (12c) similar, según se describió anteriormente para (14b) y (14c) respectivamente, en donde la lactona se abre dando los intermediarios (14c) y (14e). Las lactonas se pueden abrir usando procedimientos de hidrólisis de éster, por ejemplo usando las condiciones de reacción que se describieron anteriormente para la remoción alcalina de un grupo PG1 en (9b), en particular usando condiciones básicas, tales como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, NaOH, KOH, en particular LiOH.

Los intermediarios (14c) y (14e) se pueden procesar adicionalmente, según se describe a continuación en la presente.

Acoplamiento de los bloques de construcción P3 y P2 Para los bloques de construcción P2 que tienen un resto de pirrolidina, los bloques de construcción P3 y P2 o P3 y P2-P1 se unen usando una reacción de formación de carbamato siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente para el acoplamiento de (5a) con (5b). Un procedimiento general para el acoplamiento de los bloques P2 que tienen un resto de pírrolidina se representa en el siguiente esquema de reacción donde L3 es según se especificó anteriormente y L4 es un grupo -O-PG2, un grupo En una modalidad, L4 en (15a) es un grupo -OPG2, el grupo PG2 puede elimianrse y el ácido resultante acoplarse con los aminoácidos ciclopropílicos (12a) o (12b), dando los intermediarios (12d) o (12e) en donde L2 es un radical (d) o (e). Un procedimiento general para el acoplamiento de los bloques P3 con un bloque P2 o con un bloque P2-P1 donde el P2 es un ciclopentano o ciclopenteno se muestra en el siguiente esquema. L3 y L4 son según se especificó anteriormente.

En una modalidad particular, L3 y L4 tomados juntos pueden formar un puente de lactona como en (14a) y el acoplamiento de un bloque P3 con un bloque P2 es de la siguiente manera: La lactona bicíclica (14a) se hace reaccionar con (5b) en una reacción de formación de amida a amida (16c) en la cual el puente de lactona se abre a (16d). Las condiciones de reacción para las reacciones de formación de amida y de apertura de lactona son según se describió anteriormente o a continuación en la presente. El intermediario (16d) a su vez se puede acoplar a un grupo P1 , según se describió anteriormente. Las reacciones en los esquemas anteriores se llevan a cabo usando los mismos procedimientos según se describió anteriormente para las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b) y, en particular, las reacciones anteriores donde L4 es un grupo (d) o (e) corresponden a las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b), según se describió anteriormente. Los bloques de construcción P1 , P1', P2 y P3 usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de intermediarios conocidos en la técnica. Una cantidad de dichas síntesis se describen a continuación en mayor detalle. Los bloques individuales de construcción se pueden preparar primero y después acoplarlos juntos o de manera alternativa, los precursores de los bloques de construcción se pueden acoplar juntos y se pueden modificar en una etapa posterior para la composición molecular deseada. Los grupos funcionales en cada uno de los bloques de construcción se pueden proteger para evitar las reacciones secundarias.

Sintesis de los bloques de construcción P2 Los bloques de construcción P2 contienen cualquiera de un resto de pirrolidina, un ciclopentano o ciclopenteno sustituido por un grupo -O-R4. Los bloques de construcción P2 que contienen un resto de pirrolidina pueden ser derivados de hídroxi prolina disponible comercialmente. La preparación de los bloques de construcción P2 que contienen un anillo cilopentano se pueden llevar a cabo según se muestra en el siguiente esquema.

El ácido bicíclico (17b) se puede preparar, por ejemplo, a partir de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a), según lo descrito por Rosenquist et al. en Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Un primer paso en este procedimiento comprende la reducción de un grupo ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol, seguido por la hidrólisis de los esteres y finalmente el cierre anular para la lactona bicíclica (17b) usando procedimientos de formación de lactona, en particular mediante el uso de anhídrido acético en la presencia de una base débil, tal como piridina. El grupo funcional de ácido carboxílico en (17b) se puede proteger entonces mediante la introducción de un grupos protector de carboxilo adecuado, tal como un grupo PG2, que es según se especificó anteriormente, proporcionando de esa manera éster bicíclico (17c). El grupo PG2 en particular es de ácido inestable, tal como un grupo t. butil y se introduce por ejemplo mediante el tratamiento con isobuteno en la presencia de un ácido de Lewis o con dicarbonato de di-rer-butilo en la presencia de una base tal como una amina terciaria, como dimetilaminopiridina o trietilamina en un solvente como diclorometano. La apertura de lactona (17c) usando las condiciones de reacción que se describieron anteriormente, en particular con hidróxído de litio, da el ácido (17d), que se puede usar además en reacciones de acoplamiento con los bloques de construcción P1. El ácido libre en (17d) también se puede proteger, preferentemente con un grupo protector ácido PG2a que se puede escindir de manera selectiva con respecto a PG2 y la función hidroxi se puede convertir en un grupo -OPG1 o en un grupo -O-R9. Los productos obtenidos al remover el grupo PG2 son los intermediarios (17g) y (17i) que corresponden a los intermediarios (13a) o (16a) especificados anteriormente. Los intermediarios con estereoquímica específica se pueden preparar por medio de resolver los intermediarios en la secuencia de reacción anterior. Por ejemplo, (17b) se puede resolver siguiendo lo be resolved siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la acción de la forma de sal con una base ópticamente activa o mediante cromatografía quiral y los estereoisómeros resultantes se pueden procesar también según se describió anteriormente. Los grupos OH y COOH en (17d) se encuentran en esta posición cis. Los análogos trans se pueden preparar mediante la inversión de la estereoquímica en el carbono que tiene la función OH mediante el uso de reactivos específicos en las reacciones introduciendo OPG1 o O-R9 que invierten la estereoquímica, tal como, por ejemplo, mediante la aplicación de una reacción de Mitsunobu. En una modalidad, los intermediarios (17d) se acoplan a los bloques P1 (12b) o (12c), cuyas reacciones de acoplamiento corresponden al acoplamiento de (13a) o (16a) con los mismos bloques P1 , usando las mismas condiciones. La posterior introducción de un sustituyente -O-R9, según se describió anteriormente, seguido por la remoción del grupo de protección ácido PG2 da los intermediarios (8a-1 ), que son una subclase de los intermediarios (7a), o una parte de los intermediarios (16a). Los productos de reacción de la remoción de PG2 se pueden acoplar además al bloque de construcción P3. En una modalidad PG2 en (17d) es t-butilo que se puede remover en condiciones acidas, por ejemplo con ácido trifluoroacético.

Un bloque de construcción P2 no saturado, es decir un anillo ciclopenteno se puede preparar según se ilustra en el esquema a continuación.

Una reacción de eliminación de bromación de 3,4- bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) según lo descrito por Dolby et al. en J. Org. Chem. 36 (1971 ) 1277-1285 seguido por la reducción del grupo funcional ceto con un agente de reducción como borohidruro de sodio proporciona el ciclopentenol (19a). La hidrólisis de éster selectiva usando, por ejemplo, hidróxido de litio en un solvente como una mezcla de dioxano y agua, proporciona el ciclopentenol monoéster sustituido por hidroxi (19b). Un bloque de construcción P2 no saturado donde R2 también puede ser diferente a hidrógeno, se puede preparar según se ilustra en el esquema a continuación. (20g) (20h) (20i) La oxidación del 3-metil-3-buten-1-ol (20a) disponible comercialmente, en particular medíante un agente de oxidación como clorocromato de piridinio, da (20b), que se convierte en el éster de metilo correspondiente, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de acetilo en metanol, seguido por la reacción de bromación con bromo dando el bromo a-bromo éster (20c). Este último se puede condensar con el éster de alquenilo (20e), obtenido de (20d) mediante una reacción de formación de éster. El éster en (20e) preferentemente es un éster de t-butílo que se puede preparar a partir del correspondiente ácido disponible comercialmente (20d), por ejemplo, mediante el tratamiento con dicarbonato de di-rer-butilo en la presencia de una base como dimetilaminopiridina. El intermediario (20e) se trata con una base, tal como diísopropilamida de litio en un solvente como tetrahidrofurano y se hace reaccionar con (20c) para dar el éster de alquenilo (20f). La ciclízación de (20f) medíante una reacción de metátesis de olefina, que se lleva a cabo según se describió anteriormente, proporciona derivado de cíclopenteno (20g). La epoxidación estereoselectiva de (20g) se puede llevar a cabo usando el método de epoxídación asimétrica de Jacobsen para obtener el epóxido (20h). Por último, una reacción de apertura de epóxido en condiciones básicas, por ejemplo, mediante la adición de una base, en particular DBN (1.5-diazabiciclo-[4,3,0]non-5-eno), da el alcohol (20i). Opcionalmente, el doble enlace en el intermediario (20i) se puede reducir, por ejemplo mediante la hidrogenación catalítica usando un catalizador como paladio sobre carbono, dando el compuesto de ciclopentano correspondiente. El éster de t-butilo se puede remover al ácido correspondiente, que posteriormente se acopla a un bloque de construcción P1. El grupo -R9 se puede introducir en los anillos de pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en cualquier etapa conveniente de la síntesis de los compuestos de conformidad con la presente invención. Un enfoque es introducir primero el grupo -R9 a los anillos mencionados y posteriormente agregar los otros bloques de construcción deseados, es decir P1 (opcionalmente con la cola P1') y P3, seguido por la formación del macrocíclo. Otro enfoque es acoplar los bloques de construcción P2, que no tiene sustituyente -O-R9, con cada P1 y P3 y agregar el grupo -R9 ya sea antes o después de la formación del macrociclo. En este último procedimiento, los restos P2 tienen un grupo hidroxi, que se puede proteger mediante un grupo protector PG1. Los grupos R9 se pueden introducir en los bloques de construcción P2 por medio de hacer reaccionar los intermediarios sustituidos por hidroxi (21a) o (21b) con los intermediarios (4b) similares, según se describió anteriormente para la síntesis de (l)a partir de (4a). Estas reacciones se representan en los siguientes esquemas, en donde L2 es según se especificó anteriormente y L5 y L5a independientemente entre sí, representan hídroxi, un grupo protector de carboxilo -OPG2 o -OPG2a, o L5 también puede representar un grupo P1 tal como un grupo (d) o (e), según se especificó anteriormente, o L5a también puede representar un grupo P3 tal como un grupo (b) según se especificó anteriormente. Los grupos PG2 y PG2a son según se especificó anteriormente. Cuando los grupos L5 y L5a son PG2 o PG2a, se seleccionan de manera que cada grupo se puede escindir de manera selectiva con respecto al otro. Por ejemplo, uno de L5 y L5a puede ser un grupo metilo o etilo y el otro un grupo bencilo o t-butilo. En una modalidad en (21a), L2 es PG y L5 es -OPG2 o en (21d), L 5a es -OPG ^ . y, , L5 es -OPG y los grupos PG se remueven según se describió anteriormente. (21 b-1 ) (21c) De manera alternativa, cuando se manipulan análogos de ciclopentano sustituidos por hídroxi, el sustituyente de quinolina se puede introducir mediante una reacción de Mitsunobu similar haciendo reaccionar el grupo hidroxi de un compuesto (2a') con el alcohol deseado (3b) en presencia de trifenilfosfina y de un agente de activación como azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diísopropilo (DIAD) o similares. En otra modalidad, el grupo L2 es BOC, L5 es hidroxi y el material de partida (21 a) es BOC-hidroxiprolina disponible comercialmente, o cualquier otra forma estereoisoméríca de la misma, por ejemplo BOC-L-hidroxiprolina, en particular, el isómero trans de esta última. Cuando L5 en (21 b) es un grupo protector de carboxilo, se puede eliminar siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente para (21c). En aún otra modalidad, PG en (21 b-1) es Boc y PG2 es un éster de alquilo inferior, en particular un éster metilo o etilo. La hidrólisis de este último éster al ácido se puede llevar a cabo mediante procedimientos estándar, por ejemplo, la hidrólisis acida con ácido clorhídrico en metanol o con un hidróxido de metal alcalinono tal como NaOH, en particular con LiOH. En otra modalidad, los análogos de ciclopentano o ciclopenteno sustituidos por hidroxi (21d) se convierten en (21e), que, cuando L5 y L5a son -OPG2 o -OPG2a, se pueden convertir en los ácidos correspondientes (21f) mediante la remoción del grupo PG2. la remoción de PG2a en (21e-1 ) conduce a intermediarios similares. Los intermediarios Y- R9 (4b) se pueden preparar siguiente métodos conocidos en la técnica usando materiales de partida conocidos. Una cantidad de rutas de síntesis para tales intermediarios será descrita en lo sucesivo en mayor detalle. Por ejemplo, la preparación de las quinolínas del intermediario mencionadas anteriormente, se muestra a continuación en el siguiente esquema.

La acilación Friedel-Craft de una anilina sustituida adecuada (22a), disponible ya sea comercialmente o mediante procedimientos conocidos en la técnica, usando un agente de acilación tal como cloruro de acetilo o similares en la presencia de uno o más ácidos de Lewis, tal como tricloruro de boro y trícloruro de aluminio en un solvente como diclorometano proporciona (22b). El acoplamiento de (22b) con un ácido carboxilico (22c), preferentemente en condiciones básicas, tales como en piridina, en la presencia de un agente de activación para el grupo carboxilato, por ejemplo POCI3, seguido por el cierre de anillo y la deshidratación en condiciones básicas como fer-butóxido de potasio en ter-butanol da derivado de quinolina (22e). Este último se puede convertir en (22f) en donde LG es un grupo saliente, por ejemplo mediante la reacción de (22e) con un agente de halogenación, por ejemplo cloruro de fosforilo o similares, o con un cloruro de arilsulfonilo, por ejemplo con cloruro de tosilo. El derivado de quinolina (22e) se puede acoplar en una reacción de Mítsunobu a un alcohol, según se describió anteriormente, o la quinolina (22f) se puede hacer reaccionar co (1a) en una reacción de O-arilación, según se describió anteriormente. Una variedad de ácidos carboxílicos con la estructura general (22c) se puede usar en la síntesis anterior. Estos ácidos se encuentran disponibles, ya sea comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica. Se muestra un ejemplo de la preparación derivados de 2-(sustítuido)aminocarboxiaminotiazol (23a-1), siguiendo el procedimiento descrito por Berdikhina et al. en Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.) (1991), 427-433, en el siguiente esquema de reacción que ilustra la preparación de 2-carboxi-4-isopropil-tiazol (22c-1): Se hace reaccionar tíooxamato de etilo (23a) con la ß-bromocetona (23b) para formar el éster tiazolílico del ácido carboxílico (23c), que se hidroliza al ácido correspondiente (25c-1). El éster etílico en estos intermediarios se puede reemplazar por los grupos protectores carboxilo PG2, según se definió anteriormente. En el esquema anterior, R4a es según se definió anteriormente y en particular es alquilo de C- , más en particular, i-propilo. La bromocetona (23b) se puede preparar a partir de 3-metil- butan-2-ona (MIK) con un agente sililante (tal como TMSCI) en la presencia de una base adecuada (en particular LiHMDS) y bromo. La síntesis de otros ácidos carboxílicos (22c), en particular, de ácidos tiazol carboxílico amino sustituidos (25a-2) se ilustra a continuación en la presente: La tiourea (24c) con varios sustítuyentes R4a, que, en particular, son alquilo de C1-6, se puede formar mediante la reacción de la amina apropiada (24a) con fer-butilísotiocíanato en la presencia de una base como diisopropiletilamina en un solvente como diclorometano seguido por la remoción del grupo ter-butilo en condiciones acidas. La posterior condensación del derivado de tiourea (24c) con ácido 3-bromopirúvico ácido proporciona el tiazol ácido carboxílico (22c-2).

Sintesis de los bloques de construcción P1 El ciclopropanamínoácido usado en la preparación del fragmento P1 se encuentra disponible comercialmente o se puede preparar usando procedimientos conocidos en la técnica. En especial, el éster amino-viníl-ciclopropiletílíco (12b) se puede obtener de conformidad con el procedimiento descrito en WO00/09543 o según se ilustra en el siguiente esquema, en donde PG es un grupo protector carboxilo según se especificó anteriormente: (12b-1) (12b) El tratamiento de imina (25a) disponible en el mercado o que se puede obtener fácilmente con 1.4-dihalogenobuteno en presencia de una base produce (25b), que después de la hidrólisis da ciclopropil aminoácido (12b), que tiene el sustítuyente alilo syn para el grupo carboxilo. La resolución de la mezcla enantiomérica (12b) produce (12b-1). La resolución se lleva a cabo usando procedimientos conocidos en la técnica tal como separación enzimática; cristalización con un ácido quiral; o derivación química; o mediante cromatografía quiral en columna. Los intermediarios (12b) o (12b-1) may se pueden acoplar a los derivados P2 apropiados según se describió anteriormente. Los bloques de construcción P1 para la preparación de compuestos de conformidad con la fórmula general (I) en donde R1 es -OR7 o -NH-S02R8 se pueden preparar haciendo reaccionar los aminoácidos (23a) con el alcohol apropiado o amina, respectivamente, en condiciones estándar para la formación de éster o amida. Los aminoácidos cíclopropílicos (23a) se preparan introduciendo un grupo protector N PG y removiendo PG2 y los aminoácidos (a) se convierten en las amidas (12c-1) o esteres (12c-2), que son subgrupos de los intermediarios (12c), según se indica en el siguiente esquema de reacción, en donde PG es según se especificó anteriormente.

La reacción de (26a) con amina (2b) es un procedimiento de formación de amina. La reacción similar con (2c) es una reacción de formación de éster. Ambas se pueden llevar a cabo siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente. Esta reacción da los intermediarios (26b) o (26c) de los cuales se remueve el grupo amino protector medíante métodos estándar tales como aquellos que se describieron anteriormente. Esto a su vez, produce el intermediario deseado (12c-1). Los materiales de partida (26a) se puede preparar a partir de los intermediarios mencionados anteriormente (12b) introduciendo primero un grupo protector N PG y posteriormente, removiendo el grupo PG2. En una modalidad, la reacción de (26a) con (2b) se lleva a cabo mediante el tratamiento del aminoácido con el agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'-carbonil-diímidazol (CDI) o similares, en un solvente como THF, seguido por la reacción con (2b) en la presencia de una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). De manera alternativa, el amino ácido se puede tratar con (2b) en la presencia de una base como diisopropiletilamina, seguido por el tratamiento con un agente de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (disponible en el mercado como PyBOP®) para efectuar la introducción del grupo de sulfonamida. Los Intermediarios (12c-1) o (12c-2) a su vez, se pueden acoplar a los derivados de prolína, ciclopentano o ciclopenteno apropriados según se describió anteriormente.

Sintesis de los bloques de construcción P3 Los bloques de construcción P3 se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse de conformidad con metodologías conocidas para aquellas personas con experiencia en el arte. Una de estas metodologías se muestra en el esquema que sigue y usa aminas monoaciladas, tales como trifluoroacetamida o una amina protegida con Boc.

En el esquema anterior, R junto con el grupo CO forma un grupo protector N, en particular R es /-butoxi, trifluorometilo; R3 y n son como se definieron con anterioridad y LG es un grupo saliente, en particular halógeno, por ej. cloro o bromo. Las aminas monoaciladas (27a) se tratan con una base fuerte tal como hidruro de sodio y posteriormente se hacen reaccionar con un reactivo LG-alquenilo C5-8 (27b), en particular haloalquenilo C5-8, para formar las correspondientes aminas protegidas (27c). La desprotección de (27c) produce (5b), que son bloques de construcción P3. La desprotección dependerá del grupo funcional R, así sí R es f-butoxi, la desprotección de la correspondiente amina protegida con Boc puede lograrse con tratamiento con un ácido, por ej. ácido trifluoroacético. En forma alternativa, cuando R es por ejemplo trifluorometilo, la eliminación del grupo R se logra con una base, por ej. hidróxído de sodio. El siguiente esquema ilustra incluso otro método para preparar un bloque de construcción P3, es decir una sintesis de Gabriel de las alquenilaminas C5-B primarias, que puede llevarse a cabo por tratamiento de una ftalímida (28a) con una base, tal como NaOH o KOH, y con (27b), que es como se especificó con anterioridad, seguido por hidrólisis de la N-alquenilimida intermediaria para generar una alquenilamina C5.8 primaria (5b-1).

En el esquema anterior, n es como se definió con anterioridad. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en el arte. Por ejemplo, los grupos amino pueden N-alquilarse, los grupos nitro reducirse a grupos amino, un átomo de halógeno puede cambiarse por otro halógeno. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en la correspondiente forma de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de ?/-óxído. Dicha reacción de ?/-oxidación puede llevarse a cabo en general haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ej. peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácídos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoíco o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halógeno, por ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ej. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ej. hidro-peróxido de fer-butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ej. etanol y similares, hidrocarburos, por ej. tolueno, cetonas, por ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ej. diclorometano, y mezclas de dichos solventes. La forma estereoquímicamente pura de los compuestos de fórmula (I) puede obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diasterómeros pueden separarse por métodos físicos tales como técnicas cromatográficas y cristalización selectiva, por ej., distribución a contra-corriente, cromatografía líquida y similares. Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse como mezclas racémícas de enantiómeros que pueden separarse de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son lo suficientemente alcalinos o ácidos pueden convertirse en la correspondiente forma de sal diasteroméríca por reacción con un ácido quiral apropiado, respectivamente base quiral. Dichas formas de sal diasteromérica se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y se liberan de éstas los enantiómeros por álcali o ácido. Una forma alternativa de separar la forma enantiomérica de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografia líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Dicha forma isomérica estereoquímicamente pura también puede derivarse de la correspondiente forma estereoquímicamente pura de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos pueden emplear en forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aqui, o un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Una cantidad terapéuticamente efectiva en este contexto es una cantidad suficiente para actuar en forma profiláctica, para estabilizar o reducir la infección viral, y en particular la infección viral por VHC, en sujetos infectados o sujetos que presentan riesgo de infección. Incluso en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica como se especifica aquí, que comprende mezclar minuciosamente un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, de manera opcional en forma de sal de adición o complejo metálico, como componente activo se combina en íntima mezcla con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se desean en forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones liquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden preparase también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo comprende, en forma opcional, un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado en forma opcional con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación oral por medio de métodos y formulaciones empleados en el arte para administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral son apropiados para la administración de los presentes compuestos. De este modo, la presente invención proporciona, de manera adicional, una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Con preferencia, los compuestos de la presente invención se administran a través de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o en aerosoles. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación individual para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación individual como se usa aquí se refiere a unidades físicamente individuales apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son los comprimidos (incluyendo comprimidos con ranuras o recubiertos), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvo, obleas, las soluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiples adicionales. Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales.

Las infecciones virales y sus enfermedades asociadas que pueden tratarse usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones generadas por el VHC y otros flavivirus patogénicos tales como fiebre amarilla, fiebre del dengue (tipos 1-4), encefalitis de St. Louis, encefalitis japonesa, encefalitis del valle de Murray, virus del Nilo Occidental y virus de Kunjin. Las enfermedades asociadas con el VHC incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis conducente a la cirrosis, enfermedad hepática terminal, y HCC; y para los otros flavivirus patogénicos las enfermedades incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Una cantidad de los compuestos de esta invención incluso son activos contra cepas mutadas de VHC. En forma adicional, muchos de los compuestos de esta invención muestran un favorable perfil de farmacocinética y tienen propiedades atractivas en lo que respecta a la biodisponibilidad, incluyendo una vida media, ABC (área bajo la curva) y valores pico aceptables y carecen de fenómenos desfavorables tales como inicio rápido insuficiente y retención de tejidos. La actividad antiviral in vitro contra el VHC de los compuestos de fórmula (I) se evaluó en un sistema de replicón del VHC celular basado en Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, que de manera adicional se ejemplifica en la sección de ejemplos. Este modelo, mientras que no es un modelo de infección completo para VHC, es ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficiente de replicación de ARN de VHC autónomo actualmente disponible. Los compuestos que exhiben actividad anti-HCV en este modelo celular se consideran candidatos para desarrollo adicional en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC en mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones del VHC de aquellos que ejercen efectos citotóxicos o citostátícos en el modelo de replicón del VHC, y como consecuencia provocan una reducción en el ARN del VHC o concentración de enzimas informantes relacionadas. Se conocen en el campo ensayos para la evaluación de la citotoxicídad celular basada, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitocondriales usando colorantes redox fluorogénicos tales como la resazurína. De manera adicional, existen contra-pantalla celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de los genes informantes relacionados, tales como luciferasa de la mosca del fuego. Los tipos de células apropiadas pueden equiparse por transfección estable con un gen informante de luciferasa cuya expresión depende de un promotor constitutivamente activo, y dichas células pueden usarse como contra-pantalla para eliminar inhibidores no selectivos. Debido a sus propiedades antivirales, en particular sus propiedades anti-VHC, los compuestos de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, sus profármacos, ?/-óxídos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, en particular una infección por HCV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular flavivirus tales como HCV. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden usarse por lo tanto como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con el virus o a sujetos susceptibles de contraer infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por VHC. La presente invención se refiere, de manera adicional, al uso de los presentes compuestos o cualquier sub-grupo de éstos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, en particular la infección por VHC. La presente invención de manera adicional se refiere a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que presenta riesgo de infección por un virus, en particular por HCV, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva desde el punto de vista antíviral de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I), como se especifica aquí. De manera adicional, la combinación del compuesto anti-VHC conocido con anterioridad, tal como, por ejemplo, interferón-a (IFN-a), ¡nterferón-a pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como medicamento en un tratamiento combinado. El término "tratamiento combinado" se refiere a un producto que contiene obligatoriamente (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) en forma opcional otro compuesto anti-HCV, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC, en particular, en el tratamiento de infecciones con VHC. Los compuestos anti-VHC abarcan agentes seleccionados de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Los inhibidores de polimerasa del VHC incluyen, sin carácter limitativo, NM283 (valopicítabina), R803, JTK-109, JTK-003, VHC-371 , VHC- 086, VHC-796 y R-1479. Los inhibidores de proteasas del VHC (Inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A) incluyen, sin carácter limitativo, los compuestos de WO02/18369 (ver, por ej., página 273, líneas 9-22 y página 274, línea 4 hasta la página 276, línea 11); BILN-2061 , VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, y SCH-6. Otros agentes adicionales que pueden usarse son aquellos descritos en WO-98/17679, WO-00/056331 (Vértex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) y agentes con estructuras similares. Los inhibidores de otros blancos en el ciclo de vida del VHC, incluyendo helicasa NS3; inhibidores de metaloproteasa; inhibidores de oligonucleótidos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; siARN tales como SIRPLEX-140-N y similares; ARN de bulbos capilares cortos codificados por vectores (shRNA); DNAzimas; ribozimas específicas del VHC tales como heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfa glucosidasa tales como celgosivir, UT-231 B y similares; KPE-02003002; y BIVN 401. Los agentes inmunomoduladores incluyen, sin carácter limitativo; compuestos con isoforma de interferón natural y recombinante, incluyendo a-interferón, ß-interferón, ?-interferón, ?-interferón y similares, tales como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® y similares; compuestos con estructura de interferón derivado (pegilado) de polietilenglicol, tales como interferón-a-2a PEG (Pegasys®), ¡nterferón-a-2b PEG (PEG-Intron®), IFN-a-conl pegilado y similares; formulaciones y derivaciones de acción prolongada de compuestos con estructura de interferón tales como el interferón fusionado con albúmina albuferón a y similares; compuestos que estimulan la síntesis de interferón en las células, tales como resiquimod y similares; interleucinas; compuestos que potencian el desarrollo de la respuesta de células T ayudantes del tipo 1 , tales como SCV-07 y similares; agonistas del receptor símil TOLL tales como CpG-10101 (actilon), isatoribina y similares; timosina a-1 ; ANA-245; ANA-246; diclorhidrato de histamina; propagermanio; tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-321 ; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y similares; y vacunas profilácticas y terapéuticas tales como InnoVac C, VHC E1 E2/MF59 y similares. Otros agentes antivirales incluyen, sin carácter limitativo, ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; taribavirina; inhibidores del ingreso de ríbosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ej., compuestos de US5,807,876, US6.498.178, US6,344,465, US6.054.472, WO97/40028, WO98/40381 , WO00/56331 , y ácido mícofenólico y sus derivados, y incluyendo, sin carácter limitativo VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, y/o VX-944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores. De este modo, para combatir o tratar las infecciones por VHC, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma concomitante en combinación con por ejemplo, interferón-a (IFN-a), ¡nterferón-a pegilado y/o ribavirina, como también productos terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos contra epítopes de VHC, ARN de interferencia pequeña (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, ARN antísentido, antagonistas de moléculas pequeñas de por ejemplo proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B. En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos como se definió con anterioridad para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad del VHC en un mamífero infectado con virus del VHC, en donde dicho medicamento se usa en un tratamiento combinado, dicho tratamiento combinado con preferencia comprende un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto inhibidor de VHC, por ej. IFN-a (pegilado) y/o ribavirina. Incluso en otro aspecto se proporcionan combinaciones de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí y un compuesto anti-VIH. Los últimos son con preferencia aquellos inhibidores del VIH que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de los fármacos y/o sobre su farmacocinética que mejora la biodisponibilidad. Un ejemplo de dicho inhibidor de VIH es ritonavír. Como tal, la presente invención proporciona, de manera adicional, una combinación que comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

El compuesto ritonavír, y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y los métodos para su preparación se describen en WO94/14436. Para obtener una forma de dosificación preferida de ritonavir, ver US6.037.157, y los documentos citados en la misma: US 5.484.801 , US 08/402.690, y WO95/07696 y WO95/09614. Rítonavir tiene la siguiente fórmula: En una modalidad adicional, la combinación comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; de manera adicional comprende un compuesto anti-VHC adicional seleccionado de los compuestos como se describe aquí. En una modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar una combinación como se describe aqui, que comprende el paso de combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Una modalidad alternativa de esta invención proporciona un proceso en el cual la combinación comprende uno o más agentes adicionales como se describe aqui. Las combinaciones de la presente invención pueden usarse como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémíca a sujetos infectados con VHC de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestívirus patogénicos. En consecuencia, las combinaciones de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección por VHC en un mamífero, en particular para tratar afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestívirus patogénicos. En una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de conformidad con cualquiera de las realizaciones descritas aquí y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de la fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y (c) un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En forma opcional, la composición farmacéutica de manera adicional comprende un agente adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Las composiciones pueden formularse en formas de dosificación farmacéutica apropiadas tales como la forma de dosificación descrita con anterioridad. Cada uno de los componentes activos puede formularse por separado y las formulaciones pueden administrarse en forma concomitante o una formulación que contiene ambos y si se desea pueden proporcionarse componentes activos adicionales. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados, como también cualquier producto que se obtiene, directamente o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados. En una modalidad las combinaciones provistas aquí también pueden formularse como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en la terapia contra el VIH. En tal caso, el compuesto de fórmula general (I) o cualquier sub-grupo de éstos, se formula en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y ritonavir se formula por separado en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. De manera conveniente, estas dos composiciones farmacéuticas separadas pueden ser parte de un equipo para uso simultáneo, separado o consecutivo.

De este modo, los componentes individuales de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el transcurso del tratamiento o en forma concurrente en forma de combinación individual o dividida. Se debe entender que la presente invención, por lo tanto, abarca todos dichos regímenes de tratamiento alternativo o simultáneo y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia. En una modalidad preferida, las formas de dosificación separadas se administran aproximadamente en forma simultánea. En una modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es suficiente para mejorar a nivel clínico la biodisponíbilidad del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) con relación a la biodisponíbilidad cuando dicho inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo. En otra modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavír, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es suficiente para aumentar por lo menos una de las variables de farmacocinética del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) seleccionadas de t1/2, Cm¡n, Cmáx, Css, ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas, con relación a dicha por lo menos una variable de farmacocinética cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo. Una modalidad adicional se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC que comprende administrar a un individuo que necesita dicha mejoría una combinación como se define aquí, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cada componente de dicha combinación. En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como mejorador de por lo menos una de las variables de farmacocinética de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) seleccionada de t-? 2, Cm¡n, Cmáx, Css, ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas; con la salvedad de que dicho uso no se practique en el cuerpo humano o de un animal. El término "individuo" como se usa aquí se refiere a un animal, con preferencia un mamífero, con la mayor preferencia un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. Biodisponibilidad se define como la fracción de dosis administrada que alcanza la circulación sistémica. t?/2 representa la vida media o el tiempo transcurrido para que la concentración plasmática vuelva a la mitad de su valor original. Css es la concentración en estado estacionario, es decir la concentración a la cual la velocidad de ingreso del fármaco es igual a la velocidad de eliminación. Cm¡n se define como la concentración más baja (mínima) medida durante el intervalo de dosificación. Cmá , representa la concentración más alta (máxima) durante el intervalo de dosificación. ABC se define como el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo para un período de tiempo definido.

Las combinaciones de esta invención pueden administrarse a los humanos en rangos de dosificación específicos para cada componente incluido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones pueden administrarse juntos o por separado. Los inhibidores de proteasa NS3/4a de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, y ritonavir o una de sus sales o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, pueden tener niveles de dosificación en el orden de 0.02 a 5,0 gramos por dia. Cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir se administran en combinación, la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir se encuentra de manera apropiada en el rango de desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 15: 1 hasta aproximadamente 1 : 15, normalmente desde aproximadamente 10: 1 hasta aproximadamente 1 :10, y más normalmente desde aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 1 :8. También son útiles las relaciones en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavír que oscilan desde aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1 :6, o desde aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 1 :4, o desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1 :3, o desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1 :2, o desde aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 1 :1.5. En un aspecto, la cantidad en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) es igual a o mayor que la de ritonavir, en donde la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a rítonavir se encuentra de manera apropiada en el rango de desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 15: 1 , normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 10: 1 , y más normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 8: 1. También son útiles las relaciones en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 6: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 5: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 4:1 , o desde aproximadamente 3:2 hasta aproximadamente 3:1 , o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 2:1 o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 1.5:1. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o componente o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal o humano, en vista de la presente invención, por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad tratada. Dado que la presente invención se refiere a combinaciones que comprenden dos o más agentes, la "cantidad terapéuticamente efectiva" es esa cantidad de agentes tomados juntos de modo tal que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende (a) el compuesto de fórmula (I) y (b) ritonavír, sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de ritonavir que cuando se toman juntos tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. En general se contempla que una cantidad diaria antiviral efectiva sería desde 0.01 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde 0.1 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro, o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de componente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis y la frecuencia de administración exactas depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición tratada en particular, la gravedad de la afección tratada, la edad, el peso, el sexo, el grado de trastorno y la condición física general del paciente particular como también otra medicación que el individuo pudiera estar tomando, como resulta conocido para aquellos con experiencia en el arte. De manera adicional, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados con anterioridad son, por lo tanto, solo guías. De acuerdo con una modalidad, el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir pueden administrarse en forma concomitante una o dos veces por día, con preferencia por vía oral, en donde la cantidad de los compuestos de fórmula (I) por dosis es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es desde 1 hasta aproximadamente 2500 mg. En otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg de rítonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 800 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 600 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 mg de ritonavir. Las combinaciones de ejemplo del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, y 1200/1200. Otras combinaciones de ejemplo del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavír (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50. En una modalidad de la presente invención se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición efectiva para tratar una infección por VHC o inhibir la proteasa NS3 del VHC; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede usarse para tratar la infección causada por el virus de hepatitis C; donde la composición comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o la combinación como se describe aquí. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un equipo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o una combinación de conformidad con la invención combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en una cantidad efectiva para usar como estándar o reactivo en una prueba o un ensayo para determinar la capacidad de potenciales productos farmacéuticos para inhibir la proteasa NS3/4a del VHC, el crecimiento del VHC, o ambos. Este aspecto la invención puede encontrar su uso en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden usarse en análisis de analíticos blanco de alta resolución tales como aquellos para medir la eficacia de dicha combinación en el tratamiento del VHC. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención y no a limitarla.

EJEMPLO 1 Preparación de los intermediarios representativos.

Síntesis de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolina (4) Paso A Se agregó una solución de BCI3 (1.0 M en CH2CI2, 194 ml) gota a gota mediante una cánula durante 20 min, bajo presión de argón, a 0°C, a una solución de 3-metoxi-2-metilanílina (25,4 g, 185 mmoles) en xileno (300 ml).

La temperatura se mantuvo entre 0°C y 10°C, hasta que se completó la adición. Después de 30 min adicionales, a 0°C, se agregó acetonitrilo (12.6 ml, 241 mmoles) gota a gota bajo argón a 0°C. Después de 30 min a 0°C, la suspensión resultante se transfirió en un embudo de goteo y se diluyó con CH2CI2 (40 ml). Esta mezcla se agregó a 0°C bajo argón durante 20 min a una suspensión de AICI3 (25.9 g, 194 mmoles) en CH2CI2 (40 ml). La solución de color naranja resultante se calentó en un baño de aceite a 70°C bajo una corriente de nitrógeno durante 12 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregaron agua congelada y CH2CI2. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 6 hr y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de 12 hr, el pH se reguló a 0°C a 3 con NaOH 6N. La solución se extrajo con CH2CI2, se lavó posteriormente con agua, NaOH 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se trituró a temperatura ambiente en éter diisopropílico (50 ml) durante 0.5 hr. Luego, la suspensión se enfrió a 0°C, se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de diisopropil y se secó en alto vacío para dar 15.4 g (46%) del producto deseado 2: m/z = 180 (M+H)X Paso B Se agregaron EDCI (257 mg, 1.34 mmoles) y HOAt (152 mg, 1.12 mmoles) a una solución agitada de 2 (200 mg, 1.12 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) y DMF seco (1 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Luego, la mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 1 . La capa orgánica se lavó sucesivamente con NH4CI 1 N y agua, se secó (Na2S04) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gradiente AcOEt/heptano, 10:90 a 50:50) dio 62 mg (19%) del producto buscado: m/z = 291 (M+H)X Paso C Se agregó fBuOK (50 mg, 0.448 mmoles) a una suspensión de acetofenona 3 (62 mg, 0.213 mmoles) en rBuOH (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 80°C hasta el día siguiente, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt, se acidificó con KHS04 y posteriormente se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 43 mg (74%) del producto buscado como un polvo blanco: m/z = 273 (M+H)X Síntesis de (hex-5-enil)(metil)amina (21) Paso A Se agregó hidruro de sodio (1.05 eq) lentamente a 0°C a una solución de ?/-metiltrifluoro-acetamida (25 g) en DMF (140 ml). La mezcla se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente en nitrógeno. Luego, se agregó una solución de bromohexeno (32.1 g) en DMF (25 ml) gota a gota y la mezcla se calentó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (200 ml) y se extrajo con éter (4 x 50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar 35 g del producto buscado 20 como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.

Paso B Se agregó gota a gota una solución de hidróxido de potasio (187.7 g) en agua (130 ml) a una solución de 20 (35 g) en metanol (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, la mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con éter (4 x 50 ml), se secó (MgSO4), se filtró y el éter se destiló a presión atmosférica. El aceite resultante se purificó mediante destilación en vacio (13 mm Hg de presión, 50°C) para dar 7.4 g (34 %) del producto del título 21 como un aceite incoloro: H-RMN (CDCI3): d 5.8 (m, 1 H), 5 (ddd, J = 17.2 Hz, 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1 H), 2.5 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.3 (br s, 1 H).

EJEMPLO 2 Preparación de ácido 17 7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxil- 13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclof13.3.0.0 61octadec-7-en^4- carboxilico (29) Paso A Se agregó ácido 3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2.1]heptano-5-carboxílíco 22 (500 mg, 3.2 mmoles) en 4 ml de DMF a 0°C a HATU (1.34 g, 3.52 mmoles) y ?/-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3.84 mmoles) en DMF (3 ml), seguido por DIPEA. Después de agitar durante 40 min a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. Luego, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc (70 ml) y se lavó con NaHC03 saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI saturado (20 ml), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. La purificación mediante cromatografia instantánea (EtOAc/éter de petróleo, 2:1) dio 550 mg (68%) del producto buscado 23 como un aceite incoloro: m/z = 252 (M+H)X Paso B Se agregó Una solución de LiOH (105 mg en 4 ml de agua) a 0°C a la amida lactona 23. Después de 1 hr, la conversión se completó (CLAR). La mezcla se acidificó a pH 2 - 3 con HCl 1 N, se extrajo con AcOEt, se secó (MgS04), se evaporó, se co- evaporó con tolueno varias veces y se secó en alto vacio hasta el día siguiente para dar 520 mg (88%) del producto buscado 24: m/z = 270 (M+H)X Paso C Se agregaron el clorhidrato del éster etílico de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropancarboxílico 25 (4.92 g, 31.7 mmoles) y HATU (12.6 g, 33.2 mmoles) a 24 (8.14 g, 30.2 mmoles). La mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo argón y luego se agregaron DMF (100 ml) y DIPEA (12.5 ml, 11.5 mmoles) posteriormente. Después de 30 min a 0°C, la solución se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 3 hr. Luego, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, se lavó posteriormente con HCl 0,5 N (20 ml) y NaCI saturado (2 x 20 ml) y se secó (Na2S0 ). La purificación mediante cromatografía instantánea (AcOEt/CH2CI2/éter de petróleo, 1 :1 : 1) dio 7.41 g (60%) del producto buscado 26 como un aceite incoloro: m/z = 407 (M+H)X Paso D Se agregó DIAD (218 µl, 1.11 mmoles) a -20°C en atmósfera de nitrógeno a una solución de 26 (300 mg, 0.738 mmoles), quinolina 4 (420 mg, 1.03 mmoles) y trifenilfosfina (271 mg, 1.03 mmoles) en THF seco (15 ml). Luego, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. Después de 1.5 h, el solvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de éter de petróleo/CH2CI2/éter, 3:1.5:0,5 a 1 :1 :1) para dar el producto buscado 27: m/z = 661 (M+H)X Se calentó una solución de 27 (200 mg, 0 30 mmoles) y catalizador de 1 ra generación de Hoveyda-Grubbs (18 mg, 0 030 mmoles) 1 ,2-d?cloroetano seco y desfasificado (300 ml) a 70°C en nitrógeno durante 12 hr Luego, el solvente se evaporó y el residuo purificado mediante cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/CH2CI2/Et20, 3 1 1 ) para dar el producto buscado 28 m/z = 633 (M+H)+ Paso F Se agregó una solución de LiOH (327 mg) en agua (3 ml) a una solución agitada de 28 (150 mg, 0 237 mmoles) en THF (15 ml) y MeOH (10 ml) Después de 48 hr, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre agua y éter. La capa acuosa se acidificó (pH = 3) y se extrajo con AcOEt, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de éter para dar el compuesto de objetivo 29: m/z = 605 (M+H)X EJEMPLO 3 Preparación de M-ri7-r7-metoxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilox¡]-13- metil-2,14-dioxo-3,13-d¡azatriciclo[13.3.0.0 ,6]octadec-7-en-4-carbon¡n- (ciclopropil)sulfonamida (30) Se calentó una mezcla de 29 (85 mg, 0.14 mmoles) y CDI (47 mg, 0.29 mmoles) en THF seco (7 ml) a reflujo durante 2 hr en nitrógeno. El análisis de CL-EM mostró un pico del intermediario (ta = 5,37). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ciclopropilsulfonamida (52 mg, 0.43 mmoles). Luego, se agregó DBU (50 µl, 0.33 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr y luego se calentó a 55°C durante 24 hr. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre AcOEt y agua acida (pH = 3). El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt CH2CI2/éter de petróleo, 1 :1 :1). El residuo se cristalizó en Et20, se filtró para dar el compuesto de objetivo contaminado con la ciclopropil-sulfonamida. Este material se trituró en 3 ml de agua, se filtró, se lavó con agua y se secó hasta el día siguiente en la bomba de alto vacío para dar el compuesto de objetivo 30 como un polvo blanco: m/z = 708 (M+H)X EJEMPLO 4 Preparación del ácido 17-r2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8- metilquinolin 4-iloxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13- diazatric¡clori3.3.0.04,61octadec-7-en-4-carboxílico (46) Síntesis de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-¡l)-7-metoxi-8-metilquinolina (36) Paso 1 : Síntesis de ?/-(fer-butiloxicarbonil)-3-metoxi-2-metilanilina (32) 31 32 Se agregó trietilamina (42.4 ml, 302 mmoles) a una suspensión de ácido 3-metoxi-2-metilbenzoico (45.6 g, 274 mmoles) en tolueno seco (800 ml). Se obtuvo una solución clara. Luego, se agregó lentamente dppa (65.4 ml, 302 mmoles) en tolueno (100 ml). Después de 1 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó posteriormente a 50°C durante 0.5 hr, a 70°C durante 0.5 hr luego a 100°C durante 1 hr. A esta solución, se agregó f-BuOH (30.5 g, 411 mmoles) en tolueno (40 ml) a 100°C y la mezcla resultante se puso a reflujo durante 7 hr. La solución se enfrió a temperatura ambiente luego se lavó posteriormente con agua, 0.5 N HCl, NaOH 0.5 N y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 67 g del producto buscado: m/z = 237 (M)X Paso 2: Sintesis de 3-metoxi-2-metilanil¡na (33) 32 33 Se agregó TFA (40.7 ml, 548 mmoles) a una solución de N-(ter-butiloxicarbonil)-3-metoxi-2-metilanilína, en diclorometano (500 ml). Después de 2 hr a temperatura ambiente, se agregó TFA (40.7 ml, 548 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego, los volátiles se evaporaron. El residuo se trituró con tolueno (100 ml) y éter diisopropílico (250 ml), se filtró y se lavó con éter diisopropílico (100 ml) para dar 56.3 g del producto del título como una sal de TFA: m/z = 138 (M+H)X La sal de TFA se transformó en la anilina libre mediante el tratamiento con NaHCO3.

Paso 3: Sintesis de (2-amino-4-metoxi-3-metilfenil)(metil)cetona Se agregó lentamente una solución de BCI3 (1.0 M, 200 ml, 200 mmoles) en CH2CI2 en nitrógeno a una solución de 3-metoxi-2-metilanilina (26.0 g, 190 mmoles) en xileno (400 ml). La temperatura se monitoreó durante la adición y se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 0.5 hr. Luego, se agregó acetonitrilo seco (13 ml, 246 mmoles) a 5°C. Después de 0.5 hr a 5°C, la solución se transfirió en un embudo de goteo y se agregó lentamente a 5°C a una suspensión de AICI3 (26.7 g, 200 mmoles) en CH2CI2 (150 ml). Después de 45 min a 5°C, la mezcla de reacción se calentó a 70°C bajo una corriente de nitrógeno. Después de la evaporación de CH2CI2, la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 65°C. Después de 12 hr a 65°C, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se vació en hielo (300 g) y se calentó lentamente a reflujo durante 7 hr. Después de 2 días a temperatura ambiente, se agregó NaOH 6 N (50 ml). El pH de la solución resultante fue de 2-3. La capa de xíleno se decantó. La capa orgánica se extrajo con CH2CI2. EL xileno y las capas de CH2CI2 se combinaron, posteriormente se lavó con agua, NaOH 1 N y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se trituró en éter diisopropílico a 0°C, se filtró y se lavó con éter diisopropílico para dar 13.6 g (40 %) del producto del título como un sólido de color amarillento: m/z = 180 (M+H)X Paso 4: Sintesis de 2'-[[(4-¡sopropiltiazol-2-il)(oxo)metil1amino1-4'-metoxi-3'-metilacetofenona (35) Se agregó una solución de (2-amino-4-metoxi-3-metilfenil)(metil)cetona (18.6 g, 104 mmoles) en dioxano (50 ml) en nitrógeno a una suspensión de cloruro de 4-isopropiltíazol-2-carbonilo en dioxano (250 ml). Después de 2 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta que se secó. Luego, el residuo se dividió entre una solución acuosa de NaHC03 y AcOEt, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se trituró en éter diisopropílico, se filtró y se lavó con éter diisopropílico para dar 30.8 g (90 %) del producto del título 35.

Paso 5: Síntesis de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-¡l)-7-metoxi-8-metilquinolina (36) Se agregó fer-butóxido de potasio (21.8 g, 195 mmoles) a una suspensión de 2'-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4'-metox¡-3'-metilacetofenona (35, 30.8 g, 92.7 mmoles) en fer-butanol. Las mezclas de reacción resultantes se calentaron a 100°C hasta el dia siguiente. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (100 ml). El precipitado se filtró y se lavó con Et20 para dar un polvo (fracción A). El licor madre se concentró bajo vacío, se trituró en éter, se filtró y se lavó con éter para dar un polvo (fracción 2). Las fracciones 1 y 2 se mezclaron y se vertieron en agua (250 ml). El pH de la solución resultante se reguló a 6-7 (control con papel de pH) con HCl 1 N. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. Luego, el sólido se trituró en éter diisopropílico, se filtró y se secó para dar 26 g (88%) del producto del título 36 como un sólido amarronado: #n z = 315 (M+H)+.

Sintesis de (hex-5-enil)(metil)amina (38) Paso A: Se agregó hidruro de sodio (1.05 eq) lentamente a 0°C a una solución de N-metiltrifluoro-acetamida (25 g) en DMF (140 ml). La mezcla se agitó durante 1hr a temperatura ambiente en nitrógeno. Luego, se agregó una solución de bromohexeno (32.1 g) en DMF (25 ml) gota a gota y la mezcla se calentó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vació en agua (200 ml) y se extrajo con éter (4 x 50 ml), se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó para dar 35 g del producto buscado 37 como un aceite amarillo que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.

Paso B: Se agregó una solución de hidróxido de potasio (187.7 g) en agua (130 ml) gota a gota a una solución de 37 (35 g) en metanol (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, la mezcla de reacción se vació en agua (100 ml) y se extrajo con éter (4 x 50 ml), se secó (MgS0 ), se filtró y el éter se destiló a presión atmosférica. El aceite resultante se purificó mediante destilación en vacío (13 mm Hg de presión, 50°C) para dar 7.4 g (34 %) del producto del título 38 como un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3): d 5.8 (m, 1 H), 5 (ddd, J = 17.2 Hz, 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 2.5 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.3 (br s, 1 H).

Preparación de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilqu¡nolin-4-iloxi1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04 6loctadec-7-en-4-carboxilico (46) Paso A Se agregó ácido 3-oxo-2-oxa-bíciclo[2,2.1]heptan-5-carboxílíco 39 (500 mg, 3.2 mmoles) en 4 ml de DMF a 0°C a HATU (1.34 g, 3.52 mmoles) y ?/-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3.84 mmoles) en DMF (3 ml), seguido por DIPEA. Después de agitar durante 40 min a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. Luego, el solvente se evaporó, el residuo se disolvió en EtOAc (70 ml) y se lavó con NaHC03 saturado (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI saturado (20 ml), se secaron (Na2S04) y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo, 2:1) dio 550 mg (68%) del producto buscado 40 como un aceite incoloro: m/z = 252 (M+H)X Paso B Se agregó una solución de LiOH (105 mg en 4 ml de agua) a 0°C a la lactona amida 40. Después de 1 hr, la conversión se completó (CLAR). La mezcla se acidificó a pH 2 - 3 con HCl 1 N, se extrajo con AcOEt, se secó (MgS0 ), se evaporó, se co-evaporó con tolueno varias veces y se secó en alto vacío hasta el día siguiente para dar 520 mg (88%) del producto buscado 41 : m/z = 270 (M+H)X Paso C COOEl El clorhidrato del éster etílico de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropan-carboxílico 42 (4.92 g, 31 .7 mmoles) y HATU (12.6 g, 33.2 mmoles) se agregaron a 41 (8.14 g, 30.2 mmoles). La mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo argón y luego se agregaron DMF (100 ml) y DIPEA (12.5 ml, 1 1.5 mmoles) posteriormente. Después de 30 min a 0°C, la solución se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 3 hr. Luego, la mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, se lavó posteriormente con HCl 0.5 N (20 ml) y NaCI saturado (2 x 20 ml) y se secó (Na2S0 ). La purificación mediante cromatografía instantánea (AcOEt/CH2CI2/éter de petróleo, 1 :1 : 1) dio 7.41 g (60%) del producto buscado 43 como un aceite incoloro: m/z = 407 (M+H)X Se agregó DIAD (1.02 ml, 5,17 mmoles) a -15°C en atmósfera de nitrógeno a una solución de 43 (1.5 g, 3.69 mmoles), quinolina 36 (1 .39 g, 4.43 mmoles) y trifenilfosfína (1.26 g, 4.80 mmoles) en THF seco (40 ml). Después de 4.5 hr, a -15°C, la mezcla de reacción se dividió entre agua congelada y AcOEt, se secó (Na2S04) y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de petróleo AcOEt/CH2CI2, 1 :9 a 2:8) para dar 1.45 g (56 %) del producto buscado 44: m/z = 703 (M+H)X Se calentó una solución de 44 (1.07 g, 1.524 mmoles) y catalizador de 1 ra generación Hoveyda-Grubbs (33 mg, 0.03 eq) en 1.2-dicloroetano seco y desgasificado (900 ml) a 75°C en nitrógeno durante 12 hr. Luego, el solvente se evaporó y el residuo purificado mediante cromatografía de gel de sílice (25% EtOAc en CH2CI2). Se obtuvieron 620 mg (60%) de macrociclo puro 45. m/z = 674 (M+H)X H RMN (CDCI3): 1.18-1.39 (m, 12H), 1.59 (m, 1 H), 1.70-2.08 (m, 5H), 2.28 (m, 1H), 2.38 (m, 1 H), 2.62 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.19 (sept, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 3.97 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.65 (td, J = 4 Hz, 14 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H), 5.31 (m, 1 H), 5.65 (td, = 4 Hz, 8 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 1 H).

Se agregó una solución de hidróxído de litio (1.65 g, 38.53 mmoles) en agua (15 ml) a una solución agitada de éster 45 (620 mg, 0.920 mmoles) en THF (30 ml) y MeOH (20 ml). Después de 16 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se desactivó con NH4CI sat., se concentró a presión reducida, se acidificó a pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con CH2CI2, se secó (MgS04) y se evaporó para dar 560 mg (88%) de ácido carboxílico 46, m/z = 647 (M+H)X 1H RMN (CDCI3): 1.11-1.40 (m, 8H), 1.42-1.57 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 2H), 2.13 (m, 1 H), 2.28 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 3.31 (m, 1 H), 3,71 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 4.56 (dt, J = 4 Hz, 12 Hz, 1 H), 5.23 (m, 2H), 5.66 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.10 (s, 1H), 7.22 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 10 Hz, 1H).

Paso G Se agitó una solución de ácido 17-[2-(4-isopropíltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metílquinolin-4-íloxi]-13-metil-2, 14-dioxo-3, 13-diazatriciclo[13.3.0.04.6]octadec-7-en-4-carboxílíco 46 (138.3 mg, 0.214 mmoles) preparada de conformidad con el procedimiento que se describió anteriormente y carbonildiimidazol (96.9 mg, 0.598 mmoles) en THF seco (5 ml) a reflujo en nitrógeno durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y HCl 1 N, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. Luego, el sólido se trituró en i-Pr éter para obtener 46' como un polvo blanco: m/z = 629 (M+H)X 1H RMN (CDCI3): 0.99-1.00 (m, 1 H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55-1.7 (m, 1 H), 1.9-2 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.3-2.60 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.71-2.82 (m, 1 H), 2.82-2,9 (m, 1 H), 3.08 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1 H), 3.4-3.5 (m, 1 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.91 (s, 3H), 4.28-4.4 (m, 1 H), 5.32-5.46 (m, 2H), 5.85-5.95 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 5 Preparación de N-ri7-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4- iloxi1-13-met¡l-2,14-dioxo-3,13-diazatr¡ciclori3.3.0.04 61octadec-7-en-4- carbonil1-(ciclopropil)sulfonamida (47) Se agitó una solución de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-ilox¡]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-4-carbox¡lico 46 (560 mg, 0.867 mmoles) preparada de conformidad con el ejemplo 4 y carbonildiimidazol (308 mg, 1.90 mmoles) en THF seco (10 ml) a reflujo en nitrógeno durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron ciclopropilsulfonamida (400 mg, 3.301 mmoles) y DBU (286 mg, 1.881 mmoles). Esta solución se calentó a 50°C durante 15 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre CH2CI2 y HCl 1 N, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en CH2CI2) dio 314 mg de de un sólido blancuzco que se lavó de manera adicional con agua, luego isopropíléter y se secó en el horno de vacío para dar 282 mg (40%) del producto puro de título 47 como un polvo blanco: m/z = 750 (M+H)X 1H RMN (CDCI3): 0.99-1.52 (m, 14H), 1.64-2.05 (m, 4H), 2.77 (m, 1 H), 2.41 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.92 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.60 (t, J = 13 Hz, 1 H), 5.04 (t, J = 1 1 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 10 Hz, 1 H), 10.82 (s. banda ancha, 1 H).

EJEMPLO 6 Preparación de V-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4- iloxil-13-met¡l-2,14-dioxo-3,13-diazatricicloI13.3.0.04 61octadec-7-en- - carbonin(1-metilciclopropil)sulfonamida (48) Se agitó una solución de ácido carboxílico 46 (240 mg, 0.38 mmoles) y carbonildiimidazol (2 eq) en THF seco (5 ml) a reflujo en nitrógeno durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 1-metilciclopropilsulfonamida (2 eq) y DBU (2 eq). Esta solución se calentó a 50°C durante 15 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre CH2CI2 y HCl 1N, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en CH2CI2) dio 170 mg (58 %) del compuesto de título 48 como de un sólido blancuzco que se lavó de manera adicional con agua, luego isopropiléter y se secó en el horno de vacío: m/z = 764 (M+H)X 1H RMN (acetona-d6): 0.86 (m, 2H), 1.15-1.78 (m, 19H), 1.87 (m, 2H), 2.13-2.54 (m, 3H), 2.57-2.71 (m, 4H), 2.96-3.25 (m, 4H), 3.54 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.58 (t, J = 13 Hz, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.46 (m, 1 H), 5.62 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 8.07 (d, J = 13 Hz, 1 H), 8.19 (s. banda ancha, 1 H), 11.44 (s. banda ancha, 1 H).

EJEMPLO 7 Preparación de ácido 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7- metoxiquinolin-4-iloxn-13-metil-2.14-dioxo-3.13- diazatricicloM 3.3.0.04 ß1octadec-7-en-4-carboxílico (25) Paso A: Síntesis de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)(metil)cetona (50) Cl -°? ?NH2 49 50 ° Se agregó una solución de BCI3 (1.0 M, 138 ml, 138 mmoles) en CH2CI2 lentamente en nitrógeno a una solución de 2-cloro-3-metoxianilina 49 (20.6 g, 131 mmoles) en xíleno (225 ml). La temperatura se monitoreó durante la adición y se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 0.5 hr. Luego, se agregó acetonitrilo seco (9.0 ml, 170 mmoles) a 5°C. Después de 0.5 hr a 5°C, la solución se transfirió en un embudo de goteo y se agregó lentamente a 5°C a una suspensión de AICI3 (18.4 g, 138 mmoles) en CH2CI2 (80 ml). Después de 45 min a 5°C, la mezcla de reacción se calentó a 70°C bajo una corriente de nitrógeno. Después de la evaporación de CH2CI2, la temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 65°C. Después de 12 hr a 65°C, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se vació en hielo (200 g) y lentamente se calentó a reflujo durante 7 hr. Después de 2 dias a temperatura ambiente, se agregaron NaOH 6 N (25 ml) y CH2CI2 (100 ml). La mezcla se filtró, el filtrado se lavó con CH2CI2. La capa orgánica se decantó y posteriormente se lavó con agua, NaOH 1 N y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se trituró en éter díisopropílico a 0°C, se filtró y se lavó con éter diisopropílico para dar 19.0 g (73 %) del producto del titulo 50 como un sólido blanco: m/z = 200 (M+H)X Paso B: Síntesis de 2'-f[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil1aminol- 3'-cloro-4'-metoxiacetofenona (51 ) Se preparó el producto del titulo 51 (79 %) a partir de (2-amino- 3-cloro-4-metoxifenil)-(metil)cetona (50) siguiendo el procedimiento reportado para 2'-[[(4-isopropiltíazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4'-metoxi-3'-metilacetofenona (35): m/z = 353 (M+H)X Paso C: Síntesis de 8-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolina (52) El producto del título 52 se preparó (58 %) de 2'-[[(4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)-metil]amino]-3'-cloro-4'-metoxiacetofenona (51) siguiendo el procedimiento reportado para 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36): m/z = 335 (M+H)X Paso D: Preparación del compuesto 53 Se preparó el compuesto 53 a partir de alcohol 43 y 8-cloro-4-hídroxi-2-(4-isopropiltíazol-2-il)-7-metoxi-quinolina (52) siguiendo el procedimiento descrito para 44: m/z = 723 (M+H)X Paso E: Preparación del compuesto 54 Se preparó el compuesto 54 a partir de 53 siguiendo el procedimiento descrito para 45: m/z = 695 (M+H)X Paso F: Preparación del compuesto 55 54 55 Se agregó una solución de hidróxido de litio (3.85 g, 90.1 mmoles) en agua (30 ml) a una solución agitada de éster 54 (1.64 g, 2.36 mmoles) en THF (55 ml) y MeOH (40 ml) Después de 16 hr a temperatura ambiente, se agregó más LiOH (1 0 g) Después de 20 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se desactivó con una solución saturada de NH4CI, se concentró a presión reducida, se acidificó a pH 5 con HCl 1 N, se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04) y se evaporó para dar 1 37 g (87%) del ácido carboxílico 55 m/z = 667 (M+H)+ EJEMPLO 8 Preparación de W-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4- iloxiM3-met¡l-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.0 61octadec-7-en-4- carbonilKciclopropiQsulfonamida (56) Se agitó una solución de ácido carboxílico 55 (1 37 g, 2 52 mmoles) y carbonildnmidazol (2 eq) en THF seco (75 ml) a reflujo en nitrógeno durante 2 hr La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron ciclopropilsulfonamida (2 eq) y DBU (2 eq). Esta solución se calentó a 50°C durante 36 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y HCl 1 N, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en CH2CI2) dio 880 mg (55 %) del compuesto de título 56 como un sólido blancuzco: m/z = 770 (M+H)X 1H RMN (CDCI3, rotámero principal): 0.93-1.52 (m, 13H), 1.60-2.07 (m, 5H), 2.21-2.64 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 3.41 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.60 (t, J = 13 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 11 Hz, 1H), 5.37 (m, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 1 H), 10.81 (s. banda ancha, 1 H).

EJEMPLO 9 Preparación de W-H 7-r8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4- iloxil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclori3.3.0.04 61octadec-7-en-4- carbonilld -metilciclopropiQsulfonamida (57) Se agitó una solución de ácido carboxílíco 55 (49 mg, 0.073 mmoles) y carbonildiimidazol (2 eq) en THF seco (5 ml) a reflujo en nitrógeno durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 1-metílciclopropílsulfonamida (2 eq) y DBU (2 eq). Esta solución se calentó a 50°C durante 15 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y HCl 1 N, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en DCM) dio 10 mg (20 %) del compuesto de título 57: m/z = 784 (M+H)X EJEMPLO 10 Preparación de ácido 17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8- metilquinolin-4-iloxi1-13-metil-2.14-dioxo-3.13- diazatriciclof 13.3.0.04,6]octadec-7-en-4-carboxílico (65) Paso 1 : Síntesis de 4-h¡drox¡-7-metoxi-8-metilquinolin-3-carboxilato de etilo (58) Se agregó etoxímetilenomalonato de dietilo (17.2 g, 79,6 mmoles) a 2-metil-m-anisidíne (8,4 g, 61.2 mmoles) (reacción exotérmica). Luego, se agregó dietiléter (100 ml) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se re-disolvió en éter (50 ml), se filtró, se lavó con heptano y se secó para dar 12 g de un intermediario. Este intermediario se agregó en partes a éter difenilo (50 ml) se pre-calantó a 230°C. La mezcla de reacción se calentó posteriormente a 250°C durante 1.5 hr, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con heptano (200 ml). El precipitado se filtró y posteriormente se lavó con heptano y éter para dar 9.2 g (57.5%) del producto buscado 58 como un polvo amarillo: m/z = 262 (M + H)X Paso 2: Sintesis de 4-Hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (59) Se puso a reflujo una suspensión de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolin-3-carboxilato de etilo (58, 9.2 g, 35.2 mmoles) en NaOH 5N (150 ml) durante 1.5 hr (hasta que se obtuvo una solución clara). Luego, la solución se enfrió a 0°C y el pH se reguló a 2-3 con HCl concentrado. El sólido se filtró y posteriormente se lavó con agua, acetona y éter. Este polvo se agregó en pequeñas partes a difeniléter (40 ml), se pre-calantó a 250°C. La suspensión resultante se convirtió en una solución después de 20 min (se observó la formación de C02). Después de 1 hr a 250°C, la solución marrón se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con heptanos (200 ml). El precipitado se filtró y se lavó con heptanos y éter para dar 6.4 g (96%) del producto buscado 59 como un polvo amarillo: m/z = 190 (M + H)X Paso 3: Síntesis de 4-Cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (60) Se calentó una solución de 4-hidroxí-7-metoxi-8-metilquinolina (59, 6.4 g, 33.8 mmoles) en POCI3 (17.2 g, 111.6 mmoles) a reflujo durante 1 hr en nitrógeno. Luego, la solución resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y el exceso de POCI3 se evaporó a presión reducida. El residuo se dividió entre NaOH 1 N frío y AcOEt. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto se purificó mediante filtración por gel de sílice (AcOEt/CH2CI2/Heptano, 4:4:2) para dar 6.5 g (92.5 %) del producto buscado 60 como agujas amarillas: m/z = 208 (M + H)X Paso 4: Sintesis de ?/-óxido de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina Í61) Se agregó ácido metacloroperbenzoico (90.2 g, 366.0 mmoles) en partes durante 3 hr a una solución de 4-cloro-7-metoxi-8-metílquinolina (60, 15.2 g, 73.2 mmoles) en CHCI3 (1 I). Luego, la solución se dividió entre NaOH 1 N frío y CH2CI2 (8 extracciones sucesivas). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de AcOEt/CH2CI2, 1 :2 a 1 :0) para dar 3.0 g (18.3 %) del producto del título 61 como un polvo amarillo pálido: m/z = 224 (M + H)X Paso 5: Síntesis de ?/-óxido de 4-benciloxi-7-metoxi-8-metilquinolina (62) Se agregó NaH (973 mg, 60% en aceite mineral, 24.3 mmoles) a 0 °C, bajo atmósfera inerte, a alcohol bencílico (2.96 ml, 28.6 mmoles) en DMF (10 ml). Después de 5 min a 0°C, la solución se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 10 min a temperatura ambiente, se agregó ?/-óxido de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (61 , 3.2 g, 14.3 mmoles) en una parte. La solución negra resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte durante otros 30 mín, luego se vació en agua fría y se extrajo 4 veces con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de AcOEt/CH2CI2, 1 :1 a 1 :0, luego AcOEt/MeOH 9:1) para dar 2.5 g (59 %) del producto buscado 62 como un polvo amarillo: m/z = 296 (M + H)X Paso 6: Sintesis de 4-benciloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (63} Se agregó POCI3 bajo atmósfera inerte a -78 °C a ?/-óxido de 4-benciloxi-7-metoxi-8-metilquinolina (62, 2.5 g, 8.47 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, luego se calentó a reflujo. Después de 35 min, la solución se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de POCI3 se evaporó a presión reducida. El residuo se dividió entre agua fría y AcOEt, se secó (Na2SO ) y se evaporó. El residuo se trituró en éter, luego se filtró y posteriormente se lavó con pequeñas partes de metanol y éter para dar 2.4 g (90.4 %) del producto buscado 63 como un polvo blanco: m/z = 314 (M + H)X Paso 7: Sintesis de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (64) Se calentó una mezcla de 4-benciloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (63, 1.00 g, 3.19 mmoles) y 3-isopropilpirazol a 155°C durante 12 hr. Luego, la mezcla de reacción se dividió entre AcOEt y agua, se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt CH2CI2, 1 :1) para dar 900 mg (95 %) del producto buscado 64 como un polvo de color amarillento: m/z = 298 (M + H)X Paso 8: Sintesis de ácido 17-[2-(3-?sopropilpirazol-1-?l)-7-metoxi-8-metilqu?nolin-4-iloxi1-13-met¡l-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclof13.3.0.04 61 octadec-7-en-4-carboxílico (65) El compuesto de título se preparó a partir de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (64) e intermediario 26 siguiendo el procedimiento (Paso D-F) reportado para la preparación de ácido 17-[7-metoxí-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-4-carboxílico (29): m/z = 630 (M+H)X EJEMPLO 11 Preparación de V-ri7-r2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin- 4-iloxiM3-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.04,61octadec-7-en-4- carbonil](ciclopropil)sulfonamida (66) El compuesto de título se preparó a partir de ácido 17-[2-(3-isopropílpirazol-1-¡l)-7-metoxi-8-metílquinolin-4-¡loxi]-13-metil-2,14-d¡oxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-4-carboxílico (65) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de ?/-[17-[8-cloro-2-(4-¡sopropiltíazol-2-il)-7-metox¡quinol¡n-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatríciclo[13.3.0 04'6]-octadec-7-en-4-carbonil] (ciclopropil)sulfonamida (56): m/z = 733 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0.80-1.50 (m, 12H), 1.65-1.78 (m, 1 H), 1.79-2.05 (m, 4H), 2.15-2.31 (m, 1 H), 2.32-2.48 (m, 2H), 2.49-2.63 (m, 5H), 2.84- 2.96 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 1 H), 3.96 (s, 3H), 4.60 (t, J = 12.3 Hz, 1 H), 5.04 (t, J = 10.6 Hz, 1 H), 5.26-5.46 (m, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.37 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 10.88 (br s, 1 H).

EJEMPLO 12 Preparación de ácido 17-f8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-¡l)-7-metoxiquinolin- 4-iloxi1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclof13.3.0.0 ß1octadec-7-en-4- carboxílico (70) Paso 1 : Sintesis de ?/-f2-(1-hidroxietil)-3-metoxifenillpivaloilamida (66) 66 Se agregó una solución de ?/-butillitio (2.5 M en hexanos, 4.4 ml, 11.1 mmoles) gota a gota a 0°C en nitrógeno a una solución agitada de ?/-(3-metoxifenil)pivaloilamida. Después de 1 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta -78°C. Luego, se agregó una solución de acetaldehído (544 µl, 9.64 mmoles) en THF (1 ml). Después de 10 min, la mezcla de reacción se dejó que se caliente hasta temperatura ambiente durante 30 min. Luego, la mezcla de reacción se dividió entre AcOEt y agua, se secó (Na2S0 ) y se evaporó para dar 500 mg (45 %) del producto buscado 66 como un sólido amarillo: m/z = 252 (M+H)X Paso 2: Sintesis de ?/-[2-etil-3-metoxifenil1pivaloilamida (67) 66 67 Se agitó una mezcla de ?/-[2-(1-hidroxietil)-3-metoxífeniljpivaloilamida (66, 42 g, 167 mmoles), Pd/C (10%, 2.00 g) y H2S0 (10 ml) en ácido acético (400 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego, la mezcla de reacción resultante se hidrogenó durante 4 días, después de lo cual el catalizador se eliminó mediante filtración sobre kieselghur. El filtrado se concentró a 300 ml, luego se vació en 1.0 I de agua. El sólido formado se filtró, se lavó con agua para dar el producto buscado 67 como un sólido amarillo: m/z = 236 (M+H)X Paso 3: Síntesis de 2-etil-m-anisidina (68) 67 68 Se puso a reflujo una solución de /V-[2-etil-3-metoxifeníljpivaloílamida (67, 167 mmoles) y 37% de HCl (700 ml) en EtOH (700 ml) durante 48 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida (1/3 de volumen). Esta solución se mantuvo a 5°C durante 6 hr. El sólido que apareció se filtró y se lavó con éter diísopropílico para dar 22.35 g del producto buscado como su sal de HCl. La base libre se generó mediante el tratamiento con K2C03 para dar 20.85 g (83%) del producto buscado 68: m/z = 152 (M+H)X Paso 4: Sintesis de 8-etil-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (69) El compuesto de título se preparó a partir de 2-etil-m-anisidina (68) siguiendo el procedimiento (pasos 3-5) reportado para la preparación de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36): m/z = 329 (M+H)X Paso 5: Sintesis de ácido 17-f8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiqu¡nolin-4-ilox¡1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'61 octadec-7-en-4-carboxilico (70) El compuesto del título se preparó a partir de 8-etil-4-hidrox¡-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (69) e intermediario 43 siguiendo el procedimiento (pasos D-F) reportado para la preparación de ácido 17-[2-(4-isopropiltíazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3, 13-diazatriciclo[13.3.0.0 ,6]octadec-7-en-4-carboxílico (46): m/z = 661 (M+H)X EJEMPLO 13 W-[17-[8-etil-2-(4-isopropilt¡azol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxfl-13-metil- 2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.04,61octadec-7-en-4- carbonilKciclopropiD-sulfonamida (71 ) El compuesto de título se preparó a partir de ácido 17-[8-etil-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatr¡ciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-4-carboxílico (70) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de ?/-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.0 6]-octadec-7-en-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z = 764 (M+H)X EJEMPLO 14 Preparación de ácido 17-r8-f1uoro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7- metoxiquinolin- -iloxn-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.0 61- octadec-7-en-4-carboxilico (73) Paso 1j 8-fluoro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (72) El compuesto de título se preparó a partir de ácido 2-fluoro-3-metoxibenzoico siguiendo el procedimiento (pasos 1-5) reportado para la preparación de 4-hidroxi-2-(4-isopropiltíazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (36): m/z = 319 (M+H)X Paso 2: Sintesis de ácido 17-f8-fluoro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.0 61 octadec-7-en-4-carboxílico (73) El compuesto de título se preparó a partir de 8-fluoro-4-hidroxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (72) y alcohol 43 siguiendo el procedimiento (pasos D-F) reportado para la preparación de ácido 17-[2-(4-¡sopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-díoxo-3,13-díazatriciclo[13.3.0.04,6]octadec-7-en-4-carboxílico (46): m/z = 651 (M+H)+.

EJEMPLO 15 <V-ri7-[8-fluoro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin- -iloxi]-13-metil- 2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.04 61octadec-7-en-4- carbonilKciclopropiDsulfonamida (74) El compuesto de título se preparó a partir de ácido 17-[8-fluoro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metox¡qu¡nolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-4-carboxil¡co (73) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de ?/-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2, 14-dioxo-3, 13-diazatriciclo[13.3.0.04 6]-octadec-7-en-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (56): m/z = 754 (M+H)X 1H RMN (CDCI3): 1H RMN (CDCI3): 0.75-1.52 (m, 15H), 1.64-2.05 (m, 4H), 2.77 (m, 1 H), 2.41 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.19 (m, 1 H), 3.40 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.60 (m, 1 H), 5.05 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 10.77 (s. banda ancha, 1 H).

EJEMPLO 16 Acido 18-f2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxp-2.15- dioxo-3.14-diazatriciclo[14.3.0.04,61nonadec-7-en-4-carboxilico (80) Paso 1. Sintesis de ?/-(hept-6-enil)ftalimida (75) Se agitó una solución de ftalamida de potasio (627 mg, 3.38 mmoles) y 7-bromohept-1-eno en DMF seco (10 ml) a 100°C en nitrógeno durante 1 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió posteriormente a temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con éter y se filtró nuevamente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto buscado 75 como un aceite, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso: m/z = 244 (M+H)X Paso 2. Sintesis de 6-heptenilamina (76) Se agitó una solución de ?/-(hept-6-enil)ftalim¡da (75, 66.2 g, 272 mmoles) e hidrato de hidrazína (19.8 ml, 408 mmoles) en MeOH (1.0 I) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se eliminó mediante filtración. El filtrado se diluyó con éter y el sólido formado se eliminó mediante filtración. El éter se evaporó a presión reducida. Luego, se agregó HCl 5N (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a reflujo. Después de 45 min., la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido formado se filtró. El pH de el filtrado se reguló a 3 a 0°C con NaOH. Luego, la mezcla de reacción se extrajo con éter y se secó (Na2SO4) y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante destilación para dar 34.57 g del producto buscado 76 como un aceite: m/z = 1 14 (M+H)X Paso 3. Síntesis del intermediario 77 El compuesto de título se preparó a partir de 6-heptenilamina (76) y ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (22) siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de intermediario 23: m/z = 252 (M+H)X El compuesto de título también se preparó (82 de rendimiento aislado) usando otras condiciones de acoplamiento (EDCI.HCI (1.1 eq.), HOAT (1.1 eq.) y diisopropiletilamina en DMF seco).

Paso 4. Síntesis del intermediario 78 El compuesto de título se preparó (65%) a partir del intermediario 77 y LiOH siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de intermediario 24: m/z = 270 (M+H)X Paso 5. Síntesis del intermediario 79 El compuesto de título se preparó (65%) a partir del intermediario 78 y clorhidrato del éster etílico de ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropancarboxílico 25 siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de intermediario 26: m/z = 407 (M+H)X Paso 6. Síntesis de ácido 18-f2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinol¡n-4-iloxi1-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclof14.3.0.04,61nonadec-7-en-4-carboxilico (80) El compuesto de título se preparó a partir de intermediario 79 y quinolina 36 siguiendo el procedimiento (pasos D-F) reportado para la preparación de ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6] octadec-7-en-4-carboxílico (46): m/z = 647 (M+H)X EJEMPLO 17 /V-f18-[2-(4-isoprop¡ltiazol-2-il)-7-metox¡-8-met¡lquinolin- -iloxil-2.15- d¡oxo-3,14-diazatr¡ciclof14.3.0.04,61nonadec-7-en-4-carbonin(ciclopropil)- sulfonamida (81) 81 El compuesto de título se preparó a partir de ácido 18-[2-(4-isopropíltiazol-2-il)-7-metox¡-8-metilquinolin-4-¡loxi]-2,15-dioxo-3,14-diazatriciclo[14.3.0.0 ,6]-nonadec-7-en-4-carboxílíco (80) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de ?/-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]-octadec-7-en-4-carbonil](cíclopropil)sulfonamida (47): m/z = 750 (M+H)X 1H RMN (CDCI3): 0.90-0.96 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.4-1.55 (m, 5H), 1.80-1.92 (m, 5H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.85-2.92 (m, 1 H), 3.15-3.30 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.09 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.51-5.53 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 18.6 Hz, J= 8.2 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.88 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 9.40 (br s, 1H).

EJEMPLO 18 /-rri8-r2-f4-(isopropil)tiazol-2-in-7-metoxi-8-metilquinolin-4-ilox¡1-2.15-dioxo-14-(4-metoxibencil)-3.14.16-triazatriciclof14.3.0.0,61nonadec-7-en-4- ¡pcarbonil](ciclopropil)sulfonamida (90) Paso A: Síntesis del intermediario 82 Se secaron méster etílico de Boc-c/s-hidroxi-L-prolina (500 mg, 2.04 mmoles), 4-hidroxi-2-[4-(¡sopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolina (36, 769 mg, 2.04 mmoles) y 2-difenilfosfanilpiridina (751 mg, 2.86 mmoles) en alto vacío durante 1 hr. THF seco luego se agregó en nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se enfrió a -15°C. Luego, se agregó DIAD gota a gota. Después de 1 hr a -5°C se permitió que la solución se caliente hasta temperatura ambiente. Después de 16 hr, la mezcla de reacción se dividió entre agua fría y AcOEt. La capa orgánica se lavó posteriormente vigorosamente con HCl 1 M y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente AcOEt/CH2CI2, 0:10 a 5:95) dio 940 mg (85%) del producto deseado 82 como un aceite incoloro: m/z = 542 (M+H)+.

Paso B: Síntesis del intermediario 83 Se agregó una solución de LiOH (592 mg, 13.8 mmoles) en agua a una solución del intermediario 82 (1.5 g, 2.77 mmoles) en MeOH/THF 1 :1. Después de 16 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó a pH 3-4 con HCl diluido, se extrajo con AcOEt, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea (gradiente AcOEt/CH2CI2, 1 :9 a 4:6) para dar 1.26 g (86%) del producto del título 83 como un aceite de color naranja: m/z = 528 (M+H)X Paso C: Síntesis del intermediario 84 A una solución agitada de ácido carboxílico 83 (1.26 g, 2.39 mmoles) en DMF seco (20 ml) se agregó tosílato del éster etílico de ácido (7f?,2S)-1-amino-2-vinilciclopropancarboxílíco (860 mg, 2.63 mmoles) y diisopropiletilamina (1.04 ml, 5.98 mmoles). Luego, se agregó HATU (999 mg, 2.63 mmoles) a 0°C en nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente. Después de 4 hr, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas se combinaron y posteriormente se lavaron con una solución saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna (gradiente AcOEt CH2CI2, O 1 a 2 8) dio 1 44 g (90%) del producto del título 84 como un sólido blanco m/z = 665 (M+H)+ Paso D Síntesis del intermediario 85 A una solución agitada de derivado de prolina protegida por Boc 84 (1 44 g, 2 16 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) se agregó ácido trifluoroacético (5 ml) Después de 2 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre una solución saturada de NaHC03 y CH2CI2 La capa orgánica se secó (MgS04) se filtró y se concentró para dar 1 0 g (81%) del producto del título 85 como un aceite incoloro m/z = 565 (M+H)+ Paso E: Sintesis de ?/-(hept-6-enil)-?/-(4-metoxibencil)amina 86 Se agitó una solución de hept-6-enilamina (2.0 g, 13,4 mmoles) y anisaldehído (1.79 ml, 14,7 mmoles) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente durante 1 hr. Luego, NaBH (556 mg, 14.7 mmoles) se agregó a 0°C en nitrógeno. La solución resultante se dejó que se caliente hasta temperatura ambiente durante 4 hr. Luego, la mezcla de reacción se dividió entre agua congelada y CH2CI2, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía (gradiente AcOEt/CH2CI2 0:1 a 2:8, luego CH2CI2/MeOH 9:1) para dar 1.8 g (34%) del producto del título 86 como un aceite incoloro: m/z = 234 (M+H)X Paso F: Síntesis del intermediario 87 A una solución de derivado de prolina 85 en THF (50 ml) se agregó NaHCO3 (1.0 g). Luego, se agregó fosgeno (4.7 ml, 20% de solución en tolueno) a 0°C en nitrógeno. Después de 1.5 hr, el sólido blanco se filtró y se lavó con THF y CH2CI2. Luego, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se re-disolvió en diclorometano seco (50 ml). A esta solución, se agregaron NaHC03 (1.0 g) y posteriormente amina protegida 86. Después de 16 hr a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de sílice (gradiente AcOEt/CH2CI2, 0:1 a 2:8) para dar 1.36 g (90%) del producto del título 87: m/z = 824 (M+H)X Paso G: Síntesis del intermediario 88 88 Se agregó catalizador de 1a generación Hoveyda-Grubbs (50 mg, 0.082 mmoles) a una solución desgasificada de dieno 87 (1.36 g, 1.65 mmoles) en tolueno (170 ml). La solución resultante se calentó a 80°C en nitrógeno durante 4 hr. Luego, la mezcla de reacción se concentró y se purificó medíante cromatografía instantánea (gradiente AcOEt/CH2CI2, 0:1 a 2:8) para dar 900 mg (65%) del producto del título 88 como una espuma amarronada: m/z = 796 (M+H)X Paso H: Síntesis del intermediario 89 Se agregó una solución de LiOH (242 mg, 5.65 mmoles) en agua (20 ml) a una solución de éster 88 (900 mg, 1.13 mmoles) en MeOH/THF 1 :1. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 hr, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se acidificó a pH 3-4 con HCl diluido y se extrajo con AcOEt. Las capas orgánicas se combinaron posteriormente, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron para dar 840 mg (97%) del producto del título 89 como un sólido levemente amarillo: m/z = 768 (M+H)X Paso I: Síntesis de ?/-[[18-f2-f4-(isopropil)tiazol-2-il1-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxil-2, 15-dioxo-14-(4-metoxibencil)-3, 14, 16-triazatriciclo [14.3.0.04,61nonadec-7-en-4-incarbonil1(ciclopropil)sulfonamida (90) Se agitó una solución de ácido carboxílico 65 (830 mg, 1.03 mmoles) y carbonildiimídazol (333 mg, 2.06 mmoles) en THF seco (20 ml) a reflujo en nitrógeno durante 2 hr. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron ciclopropilsulfonamida (249 mg, 2.06 mmoles) y DBU (313 mg, 2.06 mmoles). La solución resultante se agitó a 50°C durante 12 hr, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con CH2CI2, se lavó con HCl diluido, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna (CH2CI2/EtOAc, 80:20) y se re-cristalizó a partir de CH2CI2/éter para dar 450 mg (50%) del producto del título 90 como un polvo blanco: m/z = 871 (M+H)+; 1H-RMN (CDC ): 1.05-1.61 (m, 18H), 2.00 (m, 1 H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.59-2.70 (m, 5H), 2.96 (m, 1 H), 3.15-3.20 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 4H), 4.54 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.16 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.38 (m, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.76 (br s, 1 H), 10.15 (br s, 1 H).

EJEMPLO 19 /V-rri8-f2-r4-(isopropil)tiazol-2-¡n-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxp-2.15- dioxo-3.14.16-triazatriciclof14.3.0.04 61nonadec-7-en-4- M1carboniH(ciclopropil)-sulfonamida (91 ) Se agregó TFA (10 ml) a una solución de ?/-[[18-[2-[4- (isopropil)tíazol-2-il]-7-metoxí-8-metilqu¡nolin-4-iloxi]-2,15-d¡oxo-14-(4-metoxibencil)-3, 14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](cicloprop¡l)sulfonamida (90) en DCM (20 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, agua (20 ml) se agregó a la mezcla de reacción y el pH se reguló a 3-4 con NaHC03. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente MeOH/CH CI2, 0:1 a 1:99, luego AcOEt/CH2CI21:1) para dar 313 mg (73%) del producto del título deseado 91 como un sólido de color amarillento: m/z = 751 (M+H)X 1H-RMN (CDCI3): 0.88-1.64 (m, 16H), 1.96 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.68 (m s, 5H), 2.79-2.92 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.34 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92 (d,J= 8.9 Hz, 1H), 10.20 (brs, 1H).

EJEMPLO 20 ^-fp8-r8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-iloxil-2.15- dioxo-3,14,16-tr¡azatric¡clof14.3.0.04 61nonadec-7-en-4- ¡ncarbonil](ciclopropil)sulfonamida (94) Paso A: Síntesis de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (92) Se calentó una solución de 8-cloro-4-hidroxi-2-(4-isopropíltiazol-2-il)-7-metoxi-quinolina (2.0 g, 5.97 mmoles) en POCI3 (10 ml) a 85°C durante 30 min. Luego, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se vació en agua fría (20 ml), el pH se reguló a 10 con 50% de NaOH y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó para dar 2.05 g (97%) del compuesto de título 92 como un sólido amarillo: m/z = 353 (M+H)+.

Paso B: Sintesis del intermediario 93 Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 679 mg, 17.0 mmoles) en nitrógeno a una solución de Boc-fra/is-hidroxi-L-prolina-OH (2.0 g, 5.661 mmoles) en DMF seco (50 ml). Después de 30 min a temperatura ambiente, se agregó una solución de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquínolina (92, 1.38 g, 5.94 mmoles) en DMF seco y la solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se desactivó con HCl diluido hasta pH 2, se extrajo dos veces con AcOEt y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente AcOEt CH2CI2, 0:1 a 1 :1) para dar 2.35 g (75%) del título 93: m/z = 548 (M+H)X Paso C: Sintesis de ?/-f[18-f8-cloro-2-[4-(isopropil)tiazol-2-ill-7-metox¡quinolin-4-ilox¡l-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,61nonadec-7-en-4-incarbon¡p-(ciclopropil) sulfonamida (94) El compuesto de título se sintetizó a partir del intermediario 93 siguiendo el procedimiento (pasos C-1) reportado para ?/-[[18-[2-[4-(isopropil)tíazol-2-il]-7-metox¡-8-metilqu¡nolin-4-¡loxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibencil)-3,14,16-tr¡azatriciclo-[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbon¡l] (ciclopropil)sulfonamida (90) y para ?/-[[18-[2-[4-(ísopropil)tíazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquínolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3, 14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)-sulfonamída (91): m/z = 771 (M)+¡ 1H-RMN (CDCI3): 0.93 (m, 1H), 1.06-1.63 (m, 15H), 1.92 (m, 3H), 2.50 (m, 1 H), 2.64 (m, 2H), 2.76 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 3.20 (m, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.77-3.87 (m, 1 H), 4.00 (dd, J = 4.0 Hz, 10.1 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3H), 4.42 (m, 1 H), 4.59 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 5.05 (dd, J = 8.3 Hz, 9.9 Hz, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 5.79 (m, 1 H), 7.03 (m, 1H), 7.08 (s, 1 H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1 H).

EJEMPLO 21 A/-rri8-r8-cloro-2-r4-(isopropil)tiazol-2-in-7-metoxiquinolin-4-iloxil-2.15- dioxo-3.14.16-triazatriciclori4.3.0.04 61nonadec-7-en-4-incarbonin(1- metilciclopropiQsulfonamida (95) El compuesto de título se sintetizó a partir del intermediario 93 y 1-metil-ciclopropilsulfonamída siguiendo el procedimiento (pasos C-l) reportado para ?/-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metílquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-14-(4-metoxibencil)-3,14,16-triazatríc¡clo[14.3.0.04,6]nonadec-7-en-4-il]carboníl]-(ciclopropil)sulfonamida (90) y para ?/-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-2,15-dioxo-3,14,16-triazatriciclo[14.3.0.04,6]-nonadec-7-en-4-il]carbonil](cíclopropil)sulfonam¡da (91): m/z = 785 (M)X 1H-RMN (CDCI3): 0.90 (m, 1H), 1.12-1.60 (m, 16H), 1.74 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.20 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.46 (m, 1H), 4.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.08 (brs, 1H).

EJEMPLO 22 (17-r2-(6-metil-2-pir¡dil)-7-metoxi-8-metil-qu¡nolin-4-iloxil-13-metil-2.14- dioxo-3l13-diaza-triciclo[13.3.0.046loctadec-7-en-4-carbonil>-amida de ácido ciclopropansulfónico (103) 103 Paso A: Sintesis de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-amida de ácido 6-meti!piridina-2-carboxílico (96) Se disolvió ácido 6-metilpicolínico (1.12 g, 8.167 mmoles) en DCM seco (100 ml) y se mantuvo en un baño de hielo. Luego, se agregaron 6-acetíl-3-metoxi-2-metilanilina (1.48 g, 8.17 mmoles) y piridina (6.6 ml, 0.082 moles) seguido por la adición gota a gota de POCI3 (1.53 ml, 0.016 moles) durante 15 minutos. La solución resultante se agitó a -5°C durante 1 hr. Luego, se agregó cuidadosamente agua (100 ml) y después de 5 min de agitar, se agregó gota a gota NaOH (40%, 20 ml) de manera consecutiva, seguido por la separación de la capa orgánica. La capa de agua se extrajo tres veces con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (Heptano/AcOEt, 3:1) para dar el compuesto de título (2.1 g, 86%): m/z = 299 (M+H)X Paso B: Síntesis de 4-hidroxi-2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (97) A una solución de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)-amida de ácido 6-metilpiridina-2-carboxílico (96) en piridina (15 ml) se agregaron 2.5 equivalentes de KOH molido recientemente junto con agua (200 µl). La mezcla se calentó mediante irradiación de microondas a 150°C durante 30 min, luego 80-85% de la piridina se evaporó a presión reducida. El residuo se vació sobre hielo y se neutralizó con ácido acético. El precipitado se filtró, luego se secó para dar el compuesto de título (1.8 g, 95%): m/z = 299 (M+H)X Paso C: Sintesis de éster ter-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil- 2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-met¡l-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxil-ciclopentancarboxilico (98) Se agitaron una solución de éster ter-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-hidroxic¡clopentancarboxílico (500 mg, 1.5 mmoles), preparada según se describe en WO2005/073195, 4-hidroxi-2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (97, 504 mg, 1.8 mmoles) y trifenilfosfina (990 mg, 3,75 mmoles) en THF seco (40 ml) a 0°C durante 10 min. Luego se agregó, DIAD (0.74 ml, 3.75 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de 0°C a 22°C hasta el día siguiente. Luego, los volátiles se evaporaron y el producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente CH2CI2/AcOEt, 1 :0 a 95:5) para dar 1.1 g (88%) del compuesto de título 98: m/z = 630 (M+H)X Paso D: Sintesis de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxilciclopentancarboxilico (99) Se agregó TFA (24 ml) a temperatura ambiente a una solución de éster ter-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentancarboxílico (98, 1.1 g, 1.75 mmoles) y trietilsilano (510 mg, 2.5 eq) en CH2CI2 (24 ml). Después de 2 hr, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y luego se coevaporó con tolueno. El residuo se re-disolvió en AcOEt y se lavó posteriormente con una solución de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó, para dar 800 mg (80%) del compuesto de título 99 (800 mg, 80%): m/z = 574 (M+H)+.

Paso E: Sintesis de éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-¡loxilciclopentanocarbonil)amino-2-vinílc¡clopropancarboxíl¡co (100) Se agitó una solución de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-cicloprop¡lcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-pir¡dil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-ciclopentancarboxílico (99, 0.77 g, 1.344 mmoles), clorhidrato de ?/-metilhex-5-enilamina (221 mg, 1.95 mmoles) y díisopropiletilamina (1.17 ml, 6.72 mmoles) en DMF (25 ml) a 0°C bajo atmósfera inerte. Después de 30 min, se agregó HATU (741 mg, 1.95 mmoles) y se permitió que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego, el DMF se evaporó y el residuo se dividió entre AcOEt y una solución de NaHC03. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (gradiente Heptano/AcOEt 80:20 a 50:50) para dar 735 mg (82%) del compuesto de título: m/z = 669 (M+H)X Paso F: Sintesis de éster etílico de ácido 17-[2-(6-metilpiridin-2-il)-7-metoxi-8-met¡l-quinolin-4-¡loxi1-13-met¡l-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04 6loctadec-7-en-4-carboxílico (101) 101 Se disolvió éster etílico de ácido 1-{2-(Hex-5-enilmetilcarbamoil)- 4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-¡loxi]ciclopentanocarbonil} amino-2-vinil-ciclopropancarboxilico (100, 250 mg, 0.37 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano seco (250 ml). Luego, se burbujeó gas de nitrógeno a través de la solución durante 30 min antes de agregar Hoveyda-Grubbs de 2a generación (25 mg). La solución resultante se puso a reflujo hasta el día siguiente, luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente AcOEt/Heptano, 3:7 a 5:5) para dar 139 mg (58%) del compuesto de título 101.

Paso G: Síntesis de ácido 17-[2-(6-meti!-2-piridi!)-7-metox¡-8-metilquinolin-4-iloxi1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04 61octadec-7-en-4-carboxílico (102) Se agregó LiOH (0.42 ml, 1 M) a una solución de éster etílico de ácido 17-[2-(6-metilpiridin-2-¡l)-7-metoxi-8-metil-quinol¡n-4-ilox¡]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-4-carboxíl¡co (101 , 27 mg, 0.042 mmoles) en una mezcla de THF:MeOH:H2O, 2:1 :1 (6 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, luego el pH se reguló a 6 con ácido acético. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con agua, se extrajo con CH2CI2, se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó para dar 17 mg (65%) del compuesto de título: m/z = 613 (M+H)X Paso H: Síntesis de (17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclof13.3.0.0 6loctadec-7-en-4-carbonil)-amida de ácido ciclopropansulfónico (103) 103 Se calentó una mezcla de ácido 17-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi- 8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metíl-2,14-dioxo-3,13-d¡azatr¡c¡clo[13.3.0.04'6] octadec-7-en-4-carboxílíco (102, 28 mg, 0.046 mmoles) y CDI (15 mg, 0.092 mmoles) en THF seco (3 ml) a reflujo durante 2 hr en nitrógeno. La activación se monitoreó medíante CL-EM. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ciclopropilsulfonamida (17 mg, 0.137 mmoles). Luego, se agregó DBU (16 µL, 0.105 mmoles) y la reacción se calentó a 55°C. Después de 24 hr, el pH de la mezcla de reacción se reguló a 3 con ácido cítrico (5%). Luego, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre AcOEt y agua. El material bruto se purificó mediante CLAR preparativa para dar 17 mg (52%) del compuesto de objetivo 103: m/z = 716 (M+H)X EJEMPLO 23 (17-r2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxfl-13-metil- 2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.04,61octadec-7-en-4-carbonil)-amida de ácido ciclopropansulfónico (114) 114 Paso A: Sintesis de N-óxido de 2-isopropi piridina (104) Se agitó una mezcla de isorpopilpirídina (2.1 g, 17.75 mmoles) y m-CPBA (5.0 g, 1.3 eq.) en CH2CI2 hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (dos veces el volumen) y posteriormente se lavó con carbonato de sodio acuoso (dos veces) y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó para dar 2.0 g (85%) del compuesto de título 104.

Paso B: Sintesis de 2-ciano-6-isopropilpiridina (105) Se agitó una mezcla de N-óxido de 2-isopropilpiridina (104, 1.33 g, 9.7 mmoles), cianotrimetilsilano (TMS-CN) (1.42 ml, 1.06 g, 11.0 mmoles) en 1.2-dicloroetano (40 ml) a temperatura ambiente durante 5 min. Luego, se agregó cloruro dietilcarbamoilo (Et2NCOCI, 1.23 ml, 9.7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte. Después de 2 días, una solución acuosa de carbonato de potasio (10%) se agregó y se continuó agitando durante 10 mín. La capa orgánica se separó y la capa de agua se extrajo dos veces con 1 ,2-dicloroetano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04) y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hexanos/AcOEt, 3:1) para dar 1.06 (74%) del compuesto de título: m/z = 147 (M+H)X Paso C: Síntesis de ácido 6-isopropilpiridin-2-carboxílico (106) Se calentó una solución de 2-ciano-6-ísorpopilpírid¡na (105, 1.06 g, 7.3 mmoles) en 37% de HCI-MeOH acuoso (1 :2) a reflujo hasta el día siguiente. Luego, el solvente se evaporó y el residuo se vació en una solución saturada de KOH. La solución resultante se puso a reflujo hasta el día siguiente. Luego, la solución se enfrió posteriormente hasta la temperatura ambiente y el pH de se reguló a 5 mediante la adición de HCl acuoso. La mezcla de reacción resultante posteriormente se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar 0.97 g (81%) del compuesto de título 106: m/z = 166 (M+H)X Paso D: Síntesis de (6-aceti!-3-metoxi-2-metilfeni!)amida de ácido 6-isopropilpiridin-2-carboxilico (107) Se agregó POCI3 (0.88 ml, 9.53 mmoles) a -25°C gota a gota durante 5 min en nitrógeno, a una solución agitada de ácido 6-isopropilpiridín-2-carboxílico (106, 1.43 g, 8.66 mmoles) y 6-acetil-3-metoxi-2-metilanilina (1.55 g, 8.66 mmoles) en piridina seca (70 ml). La solución resultante se agitó a -10°C durante 2.5 hr. Luego, la mezcla de reacción se vació sobre hielo, se neutralizó con carbonato de sodio acuoso y se extrajo 3 veces con AcOEt. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos/AcOEt, 3:1) para dar 3.54 g (72%) del compuesto de título 107: m/z = 327 (M+H)X Paso E: Sintesis de 4-hidroxi-2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolina (108) A una solución de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida de ácido 6-isopropilpiridin-2-carboxílico (107, 0.70 g, 2.14 mmoles) en piridina (5 ml) se agregaron 2.5 equivalentes de KOH molido recientemente junto con agua (50 µl). La mezcla se calentó mediante irradiación de microondas a 133°C durante 55 min, luego 80-85% de la piridina se evaporó a presión reducida. El residuo se vació sobre hielo y se neutralizó con ácido acético. El precipitado se filtró, luego se secó para dar 0.62 g (95%) del compuesto de título 108 (1.8 g, 95%): m/z = 309 (M+H)X Paso F: Sintesis de éster ter-butilico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-cicloprop¡lcarbamoil)-4-f2-(6-isoprop¡l-piridin-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxp-ciclopentancarboxilico (109) El compuesto de título se preparó en 62% de rendimiento aislado de éster ter-butílíco de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinílciclopropilcarbamoil)-4-hidroxí-ciclopentancarboxílico y 4-hidroxi-2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolína (108) siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de éster ter-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentancarboxílico (98): m/z = 658 (M+H)X Paso G: Sintesis de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vin¡lciclopropilcarbamoil)-4-f2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-¡loxflciclopentancarboxilico (110) Se agregó TFA (5 ml) a temperatura ambiente a una solución de éster ter-butílíco de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-piridin-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-ciclopentancarboxílico (109, 590 mg, 0.90 mmoles) y trietilsilano (280 mg, 2.5 eq) en CH2CI2 (5 ml). Después de 2 hr, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto deseado 110, que se usó en el paso siguiente sin purificaciones adicionales.

Paso H: Sintesis de éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmet¡lcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metox¡-8-metilquinolin-4-iloxi1ciclopentanocarbonil)amino-2-vinil-ciclopropancarboxílico (11 ) El compuesto de título 111 se preparó en 70% de rendimiento aislado de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-[2-(6-isopropil-2-pir¡dil)-7-metoxi-8-metilqu¡nolin-4-ilox¡]ciclopentancarboxílico (110) siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmet¡lcarbamoil)-4-[2-(6-metil-2-pirídil)-7-metox¡-8-metilquinolin-4-iloxi]-ciclopentanocarboníl}amino-2-v¡nilciclopropancarboxílico (100): m/z = 697 (M+H)X Paso I: Síntesis de éster etílico de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-pir¡dil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo f13.3.0.04 61octadec-7-en-4-carboxílico (112) 112 Se disolvió éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)- 4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]ciclopentanocarbonil} amino-2-vinil-ciclopropancarboxílíco (111 , 438 mg, 0.50 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano seco. Luego, se burbujeó gas de nitrógeno a través de la solución durante 30 min antes de agregar Hoveyda-Grubbs de 1a generación (15 mg). La solución resultante se puso a reflujo durante 3 hr, luego se agregó más catalizador (20 mg). Después de 2 hr a reflujo, se agregaron otros 10 mg del catalizador. Después de 12 hr a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Luego, se agregó agente barredor MP-TMT (Agronaut Technologies Inc.) (-300 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre gel de sílice (gradiente de CHCI3/MeOH, 1 :0 a 98:2) para dar 220 mg (66%) del compuesto de título 112: m/z = 669 (M+H)X Paso J: Sintesis de ácido 17-í2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metilquinol¡n-4-iloxp-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,61octadec-7-en-4-carboxílico (113) 113 Se agregó una solución de LiOH (40 mg) en agua (1.5 ml) a una solución de éster etílico de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-piridíl)-7-metoxi-8-metilquinolín-4-iloxí]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.0 ,6]octadec-7-en-4-carboxílico (112, 220 mg, 0.33 mmoles) en una mezcla de MeOH (3 ml) y THF (1 ml). La solución resultante se calentó posteriormente a 55°C durante 3 hr, luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. Luego, el pH de la mezcla de reacción se reguló a pH 6 con ácido acético y se agregó agua (3 ml). La solución resultante se extrajo con CHCI3. Luego, la capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó para dar 200 mg (95%) del compuesto de título 113 como un polvo blanco: m/z = 641 (M+H)X Paso K: Sintesis de (17-í2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxil-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.04 6loctadec-7-en-4-carboni!)amida de ácido ciclopropansulfónico (114) 114 Se agitó una solución de ácido 17-[2-(6-isopropil-2-píridil)-7-metoxí-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatr¡ciclo[13.3.0.04 6] octadec-7-en-4-carboxílico (113, 200 mg, 0.31 mmoles), DMAP (76.5 mg, 0.62 mmoles) y EDC (151 mg, 0.78 mmoles) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente hasta el día siguiente (la activación del ácido se monitoreó mediante CL-EM). Luego, se agregó ciclopropilsulfonamida (191 mg, 1.56 mmoles), seguido por DBU (228 µL, 1.56 mmoles). La solución resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente, luego se neutralizó con ácido acético y se evaporó. El residuo se re-dísolvió en MeOH y se purificó mediante CLAR preparativa para dar 90 mg (39%) del compuesto de título 114: m/z = 744 (M+H)X EJEMPLO 24 (17-r2-(2-ciclohex¡ltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil- 2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclori3.3.0.04 61octadec-7-en-4-carbonil)amida de ácido (6S)-ciclopropansulfónico (123) y (17-r2-(2-ciclohexiltiazol-4-¡l)-7- metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza- triciclo[13.3.0.04,ßloctadec-7-en-4-carbonil)amida de ácido (6R)- ciclopropansulfónico (124) Paso A: Sintesis de amida de ácido ciclohexanocarbotioico (115) 115 A una suspensión de ciclohexanocarboxamida (10 g, 78.6 mmoles) en éter dietílico (300 ml) se agregó pentasulfuro de fósforo (9.0 g, 200 mmoles) en tres partes durante 5 hr. Después de agitar hasta el día siguiente la mezcla de reacción se filtró. El licor madre se evaporó para dar .5 g (49%) del compuesto de título 115.

Paso B: Síntesis de éster etílico de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico (116) Se calentó una solución de amida de ácido ciciohexanocarbotioico (115, 5.5 g, 38.3 mmoles) y 3-bromopiruvato de etilo (90%, 8.3 g, 38.3 mmoles) en THF (200 ml) hasta reflujo. Después de 2 hr, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante 12 hr. Luego, el solvente se evaporó y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de heptano/AcOEt, 90:10 a 75:25) para dar 6.8 g (74%) del compuesto de título 116 como un líquido claro.

Paso C: Sintesis del ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico (117) A una solución de éster etílico de ácido 2-ciclohexiltíazol-4-carboxílico (116, 6.8 g, 28.5 mmoles) en agua se agregó LiOH 1 M (50 ml). La solución se mantuvo a temperatura ambiente y se monitoreó mediante CL-EM. Cuando se completó la hidrólisis, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido miríático y se extrajo con acetato de etilo y éter dietílico. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5.0 g (83 %) del compuesto de título 117: m/z = 212 (M+H)X Paso D: Sintesis de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxilico (118) Se agregó POCI3 (1.4 ml, 14.9 mmoles) gota a gota a -35°C durante 5 min, a una solución agitada de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico (117, 1.5 g, 7.1 mmoles) y 2-acetil-5-metoxí-6-metilanilina (1.27 g, 7.1 mmoles) en piridina seca (40 ml). Después de 1 hr, la mezcla de reacción posteriormente se calentó hasta temperatura ambiente durante 2.5 hr, se evaporó y se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 2.6 g (95%) del compuesto de título 118: m/z = 373 (M+H)X Paso E: Sintesis de 2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (119) Se agregó KOH molido recientemente (2 mmoles, 112 mg) a una solución de (6-acetil-3-metoxi-2-metilfenil)amida de ácido 2-ciclohexiltiazol-4-carboxílico (118, 373 mg, 2 mmoles) en piridina (20 ml). La mezcla se dividió en varios lotes y cada lote se calentó individualmente mediante irradiación de microondas a 150°C durante 30 min. Luego, los diferentes lotes se combinaron y se evaporó la piridina. El residuo se trató con ácido cítrico acuoso para dar una suspensión, que posteriomente se diluyó con un pequeño volumen de EtOH, luego se dividió entre agua y CH2CI2. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de CH2Cl2:MeOH, 1 :0 a 93:7) para dar 1.8 g (72.5%) del compuesto de título 119 como un polvo blanco: m/z = 355 (M+H)X Paso F: Sintesis de éster etílico de ácido 1-{[4-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxil-2-(hex-5-enilmetil-carbamoil)ciclopentanocarbonil1amino)-2-vinilciclopropancarboxilico (120) El compuesto de título 120 se preparó en 42% de rendimiento a partir del éster etílico de ácido 1-{[4-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metil-quínolin-4-¡loxi]-2-(hex-5-enílmetilcarbamoil)-ciclopentanocarbonil]amino}-2-vinilciclopropan-carboxílico (120) siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de éster etílico de ácido 1-{2-(hex-5-enílmetilcarbamoíl)-4-[2-(6-isopropil-2-piridil)-7-metoxí-8-metilqu¡nolin-4-iloxi]c¡clopentanocarbonil}amino-2-vinil-ciclopropancarboxílico (111): m/z = 743 (M+H)X Paso G: Síntesis de éster etílico de ácido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-ilox¡1-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diazatriciclof 13.3.0.04 6loctadec-7-en-4-carboxílico (121 ) 121 El compuesto de título 121 se preparó en 50% de rendimiento a partir de 2-(2-c¡clohexiltíazol-4-il)-4-hidroxi-7-metoxi-8-met¡lquinolina (1 19) y éster ter-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinílcicloprop¡lcarbamoil)-4-hidroxiciclopentancarboxílico siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de éster etílico de ácido 17-[2-(6-metílpir¡din-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolín-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-tr¡ciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-4-carboxílico (101): m/z = 715 (M+H)X Paso H: Síntesis de ácido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04 6l octadec-7-en-4-carboxílico (122) 122 Se agregó una solución acuosa de LiOH (1 M, 5 ml) a una solución de éster etílico de ácido 17-[2-(2-cíclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxi]-13-met¡l-2,14-dioxo-3,13-d¡azatric¡clo[13.3.0.04,6)octadec-7-en-4-carboxílico (121) en MeOH (10 ml), THF (20 ml) y agua (5 ml). La solución resultante se agitó a 50°C durante 19 hr. Luego, el pH de la mezcla de reacción se reguló a 6 con ácido miriático (3M, 1.7 ml). La solución resultante se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna (AcOEt/MeOH/AcOH, 74:25:1) para dar 273 mg (95%) del compuesto de título 122 como un polvo blanco: m/z = 687 (M+H)+.

Paso I: Síntesis de {17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi1-13-metil-2l14-dioxo-3,13-diaza-tr¡ciclof13.3.0.0 |61octadec-7-en-4-carbonil)amida de ácido (6S)-ciclopropansulfónico (123) y (17-[2-(2-c¡clohexiltiazol-4-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-ilox¡l-13-metil-2,14-dioxo-3, 13-diaza-triciclo[13.3.0.0 ,6loctadec-7-en-4-carbonil)amida de ácido (6R)-ciclopropansulfónico (124) (6R) 124 Se calentó una solución de ácido 17-[2-(2-ciclohexiltiazol-4-il)-7-metoxí-8-metilquinolín-4-iloxi]-13-metil-2,14-d¡oxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6] octadec-7-en-4-carboxílíco (122, 173 mg, 0.25 mmoles) y CDI (81 mg, 0.5 mmoles) en THF (7.5 ml) a reflujo durante 2 hr (la activación del ácido se monitoreó mediante CL-EM). Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregaron ciclopropilsulfonamida (91 mg, 0.75 mmoles) y DBU (8 µl, 0.575 mmoles) posteriormente. Después de 12 hr, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético, se evaporó. El residuo se re-disolvió en agua y acetonitrilo, luego se purificó mediante CLAR preparativa para dar 21 mg (11%) del compuesto de título (123, primer isómero): m/z = 790 (M+H)+ y 35 mg (18 %) del segundo isómero 124: m/z = 790 (M+H)\ EJEMPLO 25 Preparación de ^-[^-[S-O-isopropilpirazol-l-iD^-metoxi-S-metilquinolin- 4-iloxil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatricicloI13.3.0.04 61octadec-7-€n-4- carbonilip -(metil)ciclopropillsulfonamida (125) El compuesto de título se preparó a partir de ácido 17-[2-(3-¡sopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-4-carboxílico (65) y 1-metilcíclopropil-sulfonamida siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatríciclo[13.3.0.0 ,6]octadec-7-en-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (56): m/z = 747 (M+H)X 1H RMN (CDCI3): 0.79-0.92 (m, 2H), 1.20-2.03 (m, 19H), 2.20-2.32 (m, 1 H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 5H), 2.85-2.93 (m, 1 H), 3.04 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 1 H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (td, J = 13.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.04 (t, J = 10.5 Hz, 1 H), 5.30-5.47 (m, 1 H), 5.61-5.69 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 10.9 (br s, 1 H).

EJEMPLO 26 Preparación de ácido 17-[2-(3-ter-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8- metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13- diazatricicloH3.3.0.04 61octadec-7-en-4 -carboxí lico (127) Paso 1 : Sintesis de 4-hidroxi-2-(3-rer-butilp¡razol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (126) El compuesto de título se preparó a partir de 4-benciloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metílquinolína (63) y 3-ter-butilpírazol siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de 4-hídroxi-2-(3-isopropílpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metílquinolína (64): m/z = 312 (M+H)X Paso 2: Sintesis de ácido 17-[2-(3-/er-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi1-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.Q.04 6l octadec-7-en-4-carboxilico (127) El compuesto de título se preparó a partir de 4-hidroxi-2-(3-fer-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinol¡na (126) e intermediario 26 siguiendo el procedimiento (paso D-F) reportado para la preparación de ácido 17-[7-metoxi-8-metíl-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilox¡]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatríciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-4-carboxílico (29): m/z = 644 (M+H)+.

EJEMPLO 27 Preparación de JV-f 17-[2-(3-ter-butilpirazol-1 -il)-7-metoxi-8-metilquinolin- 4-iloxi1-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclof13.3.0.04 61octadec-7-^n-4- carbonil](ciclopropil)sulfonamida (128) El compuesto de título se preparó a partir de ácido 17-[2-(3-fer-butilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquínolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatric¡clo-[13.3.0.04,6]octadec-7-en-4-carboxílico (127) y ciclopropilsulfonamida siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6]-octadec-7-en-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (56): m/z = 747 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 0.95-1.12 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 2H), 1.31-1.55 (m, 11 H), 1.63-2.05 (m, 4H), 2.20-2.55 (m, 9H), 2.80-2.98 (m, 1 H), 3.03 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 1 H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (t, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.04 (t, J = 10.3 Hz, 1 H), 5.26-5.46 (m, 1 H), 5.61-5.69 (m, 1 H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.42 (br s, 1 H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 10.9 (br s, 1 H).

EJEMPLO 28 Preparación de ácido 17-f2-(3.5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8- metilquinolin-4-iloxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13- diazatriciclori3.3.0.04,61octadec-7-en-4-carboxílico (130) Paso 1 : Sintesis de 4-hidroxi-2-(3.5-dimetilpirazol-1-il)-7-metox¡-8-metilquinolina (129) El compuesto de título se preparó a partir de 4-benciloxi-2-cloro- 7-metoxi-8-metilquinolina (63) y 3,5-dimetilpírazol siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de 4-hídroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolína (64): m/z = 284 (M+H)X Paso 2: Síntesis del ácido 17-[2-(3.5-dimetilp¡razol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi1-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diazatriciclo[13.3.0.04 6l octadec-7-en-4-carboxilico (130) El compuesto de título se preparó a partir de 4-hidroxi-2-(3,5-dimetilpírazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquínolina (129) e intermediario 26 siguiendo el procedimiento (paso D-F) reportado para la preparación del ácido 17-[7-metoxi-8-metíl-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-¡loxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-en-4-carboxílico (29): m/z = 616 (M+H)X EJEMPLO 29 Preparación de /V-f17-[2-(3.5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin- 4-iloxiM3-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.0 61octadec-7-en-4- carboniH(ciclopropil)sulfonamida (131) El compuesto de título se preparó a partir de ácido 17-[2-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metílquinol¡n-4-iloxi]-13-met¡l-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo-[13.3.0.04,6)octadec-7-en-4-carboxílico (130) y ciclopropil-sulfonamida siguiendo el procedimiento reportado para la preparación de ?/-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-¡l)-7-metoxiquinolin-4-ilox¡)-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6)-octadec-7-en-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (56): m/z = 719 (M+H)X 1H RMN (CDCI3): 0.70-0.96 (m, 1 H), 1.1-1.2 (m, 5H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.80-1.93 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 1 H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.51-4.60 (m, 1 H), 4.99-5.1 (m, 1 H), 5.21 -5.33 (m, 1 H), 5.51 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 7.03 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 10.80 (br s, 1 H).

EJEMPLO 30 Ester ter-butilico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilico (132) Se disolvieron prolina protegida por Boc (4 g, 17.3 mmoles), HATU (6.9 g, 18.2 mmoles) y éster etílico de ácido 1-amíno-2-vinil-cíclopropancarboxílico, preparados según se describe en WO03/099274, (3.5 g, 18.3 mmoles) en DMF (60 ml) y se enfriaron a 0o en un baño de hielo. Se agregó diísopropiletilamína (DIPEA) (6 ml). El baño de hielo se removió y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego se agregó diclorometano (~80 ml) y la fase orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso, ácido cítrico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía instantánea (éter ? 7% de metanol en éter) dio compuesto de título puro (6.13 g, 96%) EJEMPLO 31 Ester ter-butílico de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoiloxi)-pirrolidin-1 -carboxilico (133) Se disolvió el compuesto 132 (6.13 g, 16.6 mmoles), ácido 4-nitrobenzoico (4.17 g, 25 mmoles) y PPh3 (6.55 g, 25 mmoles) en THF (130 ml). La solución se enfrió a -0° y se agregó lentamente azidocarboxilato de diísopropilo (5.1 g, 25 mmoles). Luego, se removió el enfriamiento y la mezcla se dejó hasta el día siguiente a condiciones ambiente. Se agregó carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (60 ml) y la mezcla se extrajo con díclorometano. La purificación mediante cromatografía instantánea (pentano-éter, 2:1 ? pentano-éter, 1 :2 ? 2 % de metanol en éter) dio compuesto de título puro (6.2 g, 72%).

EJEMPLO 32 Ester 5-(1-etox¡carbon¡l-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ílico de ácido 4-nítro-benzoico (134) Se disolvió compuesto 133 (6.2 g, 12 mmoles) en una mezcla fría de ácido trifluorometansulfóníco, 33% en diclorometano. El baño de hielo se removió después y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante -1.5 hr. El solvente se evaporó y se agregó carbonato de sodio 0.25 M y la mezcla se extrajo con diclorometano. La evaporación dio el compuesto de título (4.8 g, 95%) como un polvo de color amarillento.

EJEMPLO 33 Ester 5-(1-etox¡carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-1-rhept-6-en¡l-(4-metoxi-bencil)-carbamoill-pirrolidin-3-ílico de ácido 4-nitro-benzoico (135) A una solución del compuesto 134 (4.5 g, 10.8 mmoles) en THF (160 ml) se agregaron NaHC03 (1 cucharada) y fosgeno en tolueno (1.93 M, 11.5 ml, 22 mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hr a temperatura ambiente y luego se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió en CH2CI2 (160 ml) y se agregaron NaHC03 (1 cucharada) y hept-5-enil-(p-metoxibencíl)-amina (4.3 g, 18.5 mmoles). Después de agitar hasta el día siguiente a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó hasta que se secó. Cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (EtOAc.tolueno 25:75 ? 40:60) dio el compuesto de título (6.59 g, 90%) como una jalea marrón claro.

EJEMPLO 34 Ester etílico de ácido 18-hidroxi-14-(4-metoxi-benc¡l)-2,15-díoxo-3,14.16-triaza-triciclori4.3.0.0*4,61nonadec-7-en-4-carboxílico (136) Se disolvió compuesto 135 (1 g, 1.48 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (2 I). La mezcla se desgasificó durante 15 min usando una corriente de argón. Se agregó catalizador de Hoveyda-Grubbs (II) (50 mg, 5% molar) y la mezcla se puso a reflujo durante 4 hr. El solvente se evaporó y el éster bruto se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50 ml) y agua (50 ml). La mezcla se enfrió 0°C en un baño de hielo. Se agregó hidróxído de litio acuoso (20 ml, 1M) y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 hr. Luego se duplicó el volumen con agua y la mezcla se acidificó con ácido acético. La extracción (diclorometano) seguida por cromatografía instantánea (metanol 1?5% en éter) dio compuesto de título puro (450 mg, 61%). EM (M+H)+ 500.

EJEMPLO 35 Ester etílico de ácido 18-[2-(4-¡sopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-¡loxi1-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-tr¡ciclori4.3.0.0*4,6*lnonadec-7-en-4-carboxílico (137) Se disolvieron alcohol 136 (230 mg, 0.460 mmoles), quinolínol 36 (218 mg, 0.690 mmoles) y trifenílfosfina (182 mg, 0.690 mmoles) en THF seco y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó DIAD (130 µl, 0.690 mmoles) gota a gota a la solución agitada a 0°C durante 30 minutos después de los cuales se permitió que la solución alcance la temperatura ambiente y posteriormente se agitó hasta el día siguiente. El solvente se evaporó y el material bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (tolueno/acetato de etilo 1 :1 ) para dar el compuesto de título (366 mg) (M+H)+ calculado: 796.4; encontrado: 796.7 EJEMPLO 36 Acido 18-f2-(4-lsopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinol¡n-4-iloxi1-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14, 16-triaza-tr¡ciclo[14.3.0.0*4,6*1 nonadec-7-en-4-carboxílico (138) Se disolvió éster etílico 137 (366 mg, 0.460 mmoles) en THF/MeOH/H20 2:1 :1 (30 ml) y se agregó LiOH 1 M (4.6 ml, 4.40 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente durante 5 minutos después de los cuales la solución se agitó hasta el día siguiente. La mezcla se acidificó a pH 3-4 mediante la adición de ácido cítrico sólido y los solventes orgánicos se evaporaron. La fase de agua se diluyó con salmuera (50 ml) y luego se extrajo dos veces con DCM. La fase orgánica combinada se lavó dos veces con salmuera y posteriormente se secó, se filtró y se concentró. El producto bruto, luego se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo/metanol 7:1 ) para dar el compuesto de título (212 mg, 60%). (M+H)+ calculado: 768.3; encontrado: 768.7.

EJEMPLO 37 [18-[2-(4-lsopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-8-metil-quinolin-4-iloxp-14-(4-metoxi-benc¡l)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclori4.3.0.0*4,6*1nonadec-7-en-4-carbonill-amida de ácido 1-metil-ciclopropansulfónico (139) Al ácido 138 (212 mg, 0.276 mmoles) dísuelto en díclorometano (7 ml) se agregó EDC (69 mg, 0.359 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 7 horas CCD y CL-EM indicó la conversión completa del material de partida en la oxazolídínona correspondiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con agua después de las cuales la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) y se agregaron cíclopropílmetilsulfonamída (53 mg, 0.394 mmoles) y DBU (78 µl, 0.525 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 ml) y la fase orgánica se lavó dos veces con 10% de ácido cítrico y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró y el producto bruto se purificó medíante cromatografía en columna instantánea (tolueno/acetato de etilo 1 :1 , 1 :2, acetato de etilo, acetato de etilo/metanol 9:1 ) para dar el compuesto de título (108 mg, 44%) como un sólido incoloro. CL-EM pureza: >95%. (M+H)+ calculado: 885.4; encontrado: 885.7.

EJEMPLO 38 {18-[2-(4-lsopropil-tiazol-2-¡l)-7-metoxi-8-metil-qu¡nolin-4-iloxi1-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4.6*1nonadec-7-en-4-carbon¡l}-amida de ácido 1-metil-ciclopropansulfónico (140) Al compuesto 139 (106 mg, 0.120 mmoles) disuelto en diclorometano (18 ml) se agregaron tríetílsilano (38 µl, 0.240 mmoles) y TFA (9 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se evaporaron y se co-evaporó rápidamente con tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano y la fase orgánica se lavó dos veces con solución de NaHC03 saturada. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (tolueno/ acetato de etilo 1 :1) para dar el compuesto de título (73 mg, 80%) como un sólido levemente amarillo. Pureza de CL-EM: >95%. (M+H)+ calculado: 765.3; encontrado: 765.7.

EJEMPLO 39 Ruta alternativa para la preparación del compuesto 34 Paso A: Síntesis de éster etílico de ácido 4-amino-5-ciano-2-hidroxi-3-metilbenzoico (141 ) A una solución de etóxido de sodio (1.3 I) (preparada recientemente medíante la adición de metal de sodio (7.9 g, 0.35 moles) a etanol (1.3 I)) a 0°C se agregó acetato de etilpropionilo (25 g, 0.17 moles) y la solución se agitó a t.a. durante 1 hr. A la solución anterior se agregó malononitrílo de etoximetileno (21 g, 0.17 moles) a t.a. y la mezcla de reacción se puso a reflujo a 80°C durante 2 hr. La mezcla de reacción se enfrió, se neutralizó a pH=7 mediante la adición de HCl 1.5 N y se concentró bajo vacío. El residuo obtenido se diluyó con agua (100 ml) y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó bajo vacío a 50°C para dar el producto bruto (27 g). El sólido bruto se lavó con 5% de acetato de etilo en éter de pet. que dio compuesto de título puro (22.5 g, 59%). CCD: EtOAc/ éter de Pet., 3:7, Rf=0.4 Paso B: Síntesis de ácido 4-amino-5-ciano-2-h¡droxi-3-metilbenzoico (142) A una solución de L¡OHxH20 (8.4 g, 0.2 moles) en etanol/agua (1 :1 , 300 ml) se agregó el compuesto 74 (22 g, 0.1 moles) a t.a. y la mezcla de reacción se puso a reflujo a 80°C durante 4 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío, el residuo obtenido se diluyó con agua (100 ml), se lavó con éter de pet./acetato de etilo (1 :1 , 2x200 ml). La capa acuosa se separó, se acidificó a pH=5 usando HCl 1.5N y el producto sólido obtenido se filtró. La capa acuosa se extrajo de manera adicional con acetato de etilo (2x300 ml), se secó y se concentró para dar más producto. Los productos combinados se lavaron con 5% de acetato de etilo en éter de pet. para dar el compuesto de título puro (19 g, >95%). CCD: MeOH/cloroformo, 1 :4, Rf=0.2 Paso C: Síntesis de 2-Amino-4-hidrox¡-3-metilbenzonitr¡lo (143) Se calentó una mezcla del compuesto 75 (19 g, 0.1 mol) en quinolina (50 ml) a 170°C durante 2 hr (hasta que se detuvo la efervescencia).

La mezcla de reacción se enfrió a T.A. y se agregó solución acuosa de NaOH (1 M, 500 ml) seguido por éter de pet. (500 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y la capa acuosa se separó. La capa acuosa se lavó de manera adicional con éter de pet. (2x300 ml) para eliminar completamente la quinolina. La capa acuosa se acidificó con HCl 1.5N a pH=5, el sólido se filtró y se secó en vacío. El sólido obtenido se lavó de manera adicional con 5% de acetato de etilo en éter de pet. para dar compuesto de título puro (12 g, 82%). CCD: EtOAc/ éter de Pet, 3:7, Rf=0.35 Paso D: Síntesis de 2-Amino-4-metoxi-3-metilbenzonitrilo (144) Se agitó una mezcla del compuesto 76 (12 g, 0.08 moles), K2C03 (11 g, 0.08 moles) en DMF seco (200 ml) durante 15 min a T.A. A esta, se agregó Mel (13.6 g, 0.096 moles) y la mezcla se agitó durante 4 hr a T.A. La mezcla de reacción se diluyó con agua (800 ml), se extrajo con 30% de acetato de etilo en éter de pet. (3x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron para dar un producto bruto. El producto bruto se lavó con éter de pet. para dar compuesto de título puro (12 g, 93%). CCD: éter de Pet./EtOAc, 7:3, Rf=0.4 Paso E: Síntesis de 1-(2-Amino-4-metoxi-3-metil-fenil)-etanona (34) A una solución del compuesto 77 (12 g, 0.074 moles) en THF (150 ml) se agregó MeMgBr en éter dietílico (3M, 100 ml, 0.296 moles) a 0°C gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hr y luego a 55°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se desactivó con HCl 1.5N frío hasta que se detuvo la efervescencia (pH=6). La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2x300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar sólido de color marrón. El sólido bruto se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se agregó éter de pet. (150 ml) y se pasó a través de un lecho de gel de sílice para remover las impurezas de color y se concentró. El sólido obtenido se lavó con 5% de acetato de etilo en éter de pet. que dio compuesto de título puro (9 g, 68%) como un sólido amarillo. CCD: éter de Pet./ EtOAc, 7:3, Rf=0.4 EJEMPLO 40 Síntesis de éster ter-butílico de ácido 3-oxo-2-oxa-biciclof2.2.nheptan-5- carboxílico (146) Se agregó DMAP (14 mg, 0.115 mmoles) y Boc20 (252 mg, 1.44 mmoles) a una solución agitada de 145 (180 mg, 1.15 mmoles) en 2 ml de CH2CI2 bajo atmósfera de argón inerte a 0°C. Se permitió que la reacción se caliente a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (tolueno/acetato de etilo, gradiente 15:1 , 9:1 , 6:1 , 4:1 , 2:1) que dio el compuesto de título (124 mg, 51 %) como cristales de color blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H); 13C-RMN (75.5 MHz, CD3OD) d 27.1 , 33.0, 37.7, 40.8, 46.1 , 81.1 , 81.6, 172.0, 177.7.

Método alternativo para la preparación del compuesto 146 Se disolvió el compuesto 145 (13.9 g, 89 mmoles) en diclorometano (200 ml) y luego se enfrió hasta aproximadamente -10°C, en nitrógeno. Luego, se burbujeó isobutileno en la solución hasta que el volumen total incrementó hasta aproximadamente 250 ml que dio una solución turbia.

Se agregó BF3 Et20 (5.6 ml, 44.5 mmoles, 0.5 eq.) y la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -10°C en nitrógeno. Después de 10 min, se obtuvo una solución clara. La reacción se monitoreó mediante CCD (EtOAc-tolueno 3:2 se acidificó con una pocas gotas de ácido acético y hexano-EtOAc 4:1 , la inmunotransferencia con solución de permanganato básica). A los 70 min, solamente restaban trazas del compuesto 145 y se agregó NaHC03 acuoso saturado (200 ml) a la mezcla de reacción, que luego se agitó de manera enérgica durante 10 min. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (3 x 200 ml) y salmuera (1 x 150 ml), luego se secó son sulfito de sodio, se filtró y el residuo se evaporó para dar un residuo aceitoso. Al agregar hexano al residuo, el producto se precipitó. La adición de más hexano y el calentamiento hasta reflujo dio una solución clara a partir de la cual el producto se cristalizó. Los cristales se recolectaron medíante filtración y se lavaron con hexano (t.a.), luego se secaron con aire durante 72 hr dando agujas incoloras (12.45 g, 58.7 mmoles, 66%).

Síntesis de éster ter-butílico de ácido (1 f?,2 4S)-2-((1 f?.2S)-1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-ciclopentancarboxílico (147) Se disolvió compuesto 146 (56 mg, 0.264 mmoles) en dioxano/agua 1 :1 (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó hidróxido de litio 1 M (0.52 ml, 0.520 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos, después de los cuales la mezcla se neutralizó con ácido clorhídrído 1 M y se evaporó y se co-evaporó con tolueno. El residuo cristalino se disolvió en DMF (5 ml) y se agregaron clorhidrato de éster etílico de ácido (1 ,2S)-1-amino-2-vínilciclopropancarboxílíco (60 mg, 0.313 mmoles) y diisopropiletil-amina (DIEA) (138 µl, 0.792 mmoles) y la solución se enfrió a 0°C. Se agregó HATU (120 mg, 0.316 mmoles) y la mezcla se agitó durante 0.5 hr a 0°C y durante un 2 hr adicionales a temperatura ambiente. La mezcla luego se evaporó y se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea (tolueno/EtOAc 1 :1 ) dio el compuesto de título (86 mg, 89%) como un aceite incoloro. El aceite se cristalizó a partir de acetato de etilo-hexano.

EJEMPLO 41 Actividad de los compuestos de fórmula (I) Ensayo de replicón Los compuestos de fórmula (I) se examinaron para determinar la actividad en la inhibición de la replicación de ARN del VHC en un ensayo celular. El ensayo demostró que los compuestos de fórmula (I) exhibieron actividad contra los replicones de HCV funcionales en un cultivo celular. El ensayo celular se basó en una construcción de expresión bicistrónica, como se describe en el texto escrito por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con las modificaciones descritas por Krieger et al. (2001 ) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de selección de múltiples blancos. En esencia, el método fue el siguiente. El ensayo utilizó la línea celular transfectada de manera estable Huh-7 luc/neo (denominada de aquí en adelante Huh-Luc). Esta línea celular alberga una construcción de expresión bícistrónica que codifica un ARN que comprende las regiones de tipo silvestre de NS3-NS5B del VHC tipo 1 b transfectado de un Sitio de Entrada al Ribosoma Interno (Infernal Ríbosome Entry Site (IRES)) del virus de encefalomiocardítís (EMCV), precedido por una porción de reportero (FfL-luciferasa), y una porción marcadora seleccionable (neoR, fosfotransferasa de neomicina). La construcción está bordeada por 5' y 3' NTRs (regiones no traducidas) del VHC tipo 1 b. El cultivo continuo de las células de replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replícación del ARN del VHC. Las células de replicón transfectadas de manera estable que expresan ARN del HCV, que se replica en forma autónoma y hasta altos niveles, que codifican entre otras a la luciferasa, se usan para evaluación de los compuestos antivirales. Se colocaron células de replicón en placas de 384 pozos en presencia de los compuestos de prueba y control que se agregan en diversas concentraciones. Luego de una incubación de tres días, la replicación del VHC se midió por ensayo de la actividad de luciferasa (usando sustratos para ensayos de luciferasa estándar y reactivos y un dispositivo de imágenes con micoplaca Perkín Elmer ViewLuxT ultraHTS). Las células de replicón en los cultivos de control tienen alta expresión de luciferasa en ausencia de un inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se monitoreó sobre las células Huh-Luc, permitiendo la modalidad de una curva dosis-respuesta para cada compuesto de prueba. Luego se calcularon los valores de CE50, valor que representa la cantidad de compuesto requerido para reducir en un 50% el nivel de actividad de luciferasa detectada, o en forma más específica, la capacidad de replicacíón del ARN de replicón del VHC ligado genéticamente.

Ensayo de inhibición El objetivo de este ensayo in vitro fue medir la inhibición de complejos de proteasas NS3/4A del VHC por los compuestos de la presente invención. Este ensayo proporciona una indicación de la efectividad de los compuestos de la presente invención en la inhibición de la actividad proteolítica de NS3/4A del VHC. La inhibición de la enzima proteasa NS3 de la hepatitis C de longitud completa se midió en esencia como se describe en Poliakov, 2002 Prot Expression & Purificatíon 25 363 371. En síntesis, la síntesis de un sustrato dipsípéptido, Ac-DED(Edans)EEAbu?[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, E.U.A.), se midió por espectrofluorometría en presencia de un co-factor peptídíco, KKGSWIVGRIVLSGK (Ake Engstrom, Department of Medical Bíochemistry and Mícrobiology, Universidad de Uppsala, Suecia).

[Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. La enzima (1 nM) se incubó en HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 10 mM, 40% de glicerol, 0.1% de n-octil-D-glucósido, con 25 µM de cofactor NS4A e inhibidor a 30°C durante 10 min, luego de lo cual se inició la reacción con el agregado de sustrato 0.5 µM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, se sonicaron durante 30 seg. y se agitaron con acción de remolino. Se conservaron las soluciones a -20°C entre mediciones. La concentración final de DMSO en la muestra de ensayo se ajustó hasta 3.3%. La velocidad de hidrólisis se corrigió para los efectos de filtro interno de conformidad con los procedimientos publicados. [Liu, 1999 Analytical Bíochemistry 267 331-335]. Se estimaron los valores de Ki por análisis de regresión no lineal (GraFit, Eríthacus Software, Staines, MX, UK), usando un modelo para inhibición competitiva y un valor fijo para Km (0.15 µM). Se realizó un mínimo de dos replicaciones para todas las mediciones. El siguiente cuadro 1 enumera compuestos que se prepararon de conformidad con cualquiera de los ejemplos anteriores. Las actividades de los compuestos analizados también se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 EJEMPLO 42 Efectos in vivo de Ritonavir sobre la farmacocinética del compuesto No. 47 en ratas Se investigaron la farmacocinética oral del compuesto No. 47 en ratas macho y hembra Sprague-Dawley después de una dosis única de 10 mg/kg, usando una formulación en PEG400 al 50% en agua y la influencia del "refuerzo" con 10 mg/kg de ritonavir. Se dividieron de manera aleatoria cuatro ratas macho y hembra Sprague-Dawley (SD) (peso corporal aprox. de 200-250 g) en 2 grupos de 2 machos y hembras cada uno (reforzados y no reforzados) en base al peso corporal. El peso de los animales individuales no difirió demasiado de la medía del grupo. Los anímales se sometieron a ayuno brevemente antes de la prueba. La ingestión de agua permaneció disponible ad libitum. Las ratas del grupo no reforzado recibieron una dosis oral única de 10 mg/kg del compuesto No. 47, formulada como 3 mg/ml en PEG400/agua al 50% a pH 8. Las ratas del grupo reforzado recibieron una dosis oral única de ritonavir, alrededor de 30 minutos antes de recibir la dosificación oral única de 10 mg/kg del compuesto No. 47. Las formulaciones del fármaco se administraron mediante cebadura oral. Se recolectó una muestra de sangre de 0.5 ml de cada rata a las 0.5 hr, 1 hr, 2 hr, 4 hr y 8 hr después de la dosificación. Las concentraciones plasmáticas se determinaron medíante el uso de CLAR-MS. Los resultados se muestran en el cuadro 2 a continuación, expresados como factor de cambio en el parámetro farmacocínético del grupo reforzado, en comparación con el grupo no areforzado.

CUADRO 2 Estos resultados muestran que el ritonavír en esencia mejora la farmacocinétíca del compuesto No. 47 en ratas, aumentando más de 2 veces las exposiciones globales expresadas como ABC.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula

un N-óxido, sal o estereoisómero del mismo, en donde cada línea punteada (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y en donde X tiene un doble enlace es C; R1 es -OR7, -NH-S02R8; R2 es hidrógeno y en donde X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de C-i.ß; R3 es hidrógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7; R4 es arilo o Het; n es 3, 4, 5 ó 6; R5 representa halógeno, alquilo de C-?-6, hídroxi, alcoxi de C?.6, polihalogenoalquilo de C-?-6, fenilo o Het; R6 representa alcoxi de C1-6 o dimetílamino; R7 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquílo de C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo de C1-6; o alquilo de C?-6 sustituido opcionalmente con cicloalquílo de C3- , arilo o con Het; R8 es arilo; Het;

cícloalquilo de C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo de C-?-6; o alquilo de C?-6 sustituido opcionalmente con cícloalquilo de C3-7, arilo o con Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustítuyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6> alcoxi de C -6-alquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6> amino, mono- o di-alquilamino de C1-6, azido, mercapto, polihalogenoalquilo de d-6, polihalogenoalcoxi de C?-6l cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilo de C1-6-piperazinilo, 4-alquilcarbonilo de C?-6-píperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinílo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales alquilo de C?-6; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclíco saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclíco opcionalmente condensado con un anillo bencénico; y en donde dicho het como un todo está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxí, nitro, ciano, carboxílo, alquilo de C?-6, alcoxí de C-?.6, alcoxi de C?-6-alquílo de C -6, alquilcarbonilo de C1-6, amino, mono- o dí-alquilamíno de C1-6, azido, mercapto, políhalogenoalquilo de C?-6, polihalogenoalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinílo, 4-alquilo de C?-6-piperazin¡lo, 4-alquilcarbonílo de C?-6-piperazinilo y morfolínilo; en donde los grupos morfolínilo y píperidínilo pueden estar

sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales alquilo de C-?-6.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (l-c), (l-d) o (l-e):

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, piridín-4-ilo,

en donde R4a es, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6, amino, o mono- o di-alquílamino de C-?-6.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R5 es metilo, etilo, isopropílo, ter-butilo, fluoro, cloro, o bromo; y R6 es metoxi.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque (a) R1 es -OR7, en donde R7 es alquilo de d-6 o hidrógeno; (b) R1 es -NHS(=0)2R8, en donde R8 es metilo, ciclopropilo o fenilo; o R1 es -NHS(=0)2R8, en donde R8 es ciclopropilo sustituido con metilo.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque n es 4 ó 5.

7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque R3 es hidrógeno o alquilo de C1-6, en particular R3 es hidrógeno o metilo.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R4 es un radical

en donde, cuando es posible un nitrógeno puede tiener un sustituyente R4a o una unión al resto de la molécula; cada R4a en cualquiera de los sustituyentes

R4 se pueden seleccionar de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en Het, según se especifica en la reivindicación 1.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste en:

(q-1) (q-2) (q-3) (q-4)

en donde cada R4a es hidrógeno, halógeno, alquilo de C-?-6, amino, o mono- o di-alquilamino de C-?-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazínilo, 4-alquilo de C?-6-piperazinílo; y en donde los grupos morfolínílo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos radicales alquilo de

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque R6 es metoxi.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es:

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el compuesto es en forma amorfa. 13.- Una forma del compuesto de la reivindicación 11 que puede obtenerse mediante: a) agitación a reflujo en nitrógeno durante 2 hr de una solución de 560 mg (0.867 mmoles) del compuesto no. 46 y 308 mg (1.90 mmoles) de carbonildiimídazol en 10 ml de tetrahidrofurano seco;

b) luego se deja que la mezcla de reacción obtenida en la etapa a) alcance temperatura ambiente y se agregan 400 mg (3.301 mmoles) de ciclopropilsulfonamida y 286 mg de DBU (1.881 mmoles); c) se calienta la

solución obtenida en la etapa b) a 50°C durante 15 horas; d) se enfría la mezcla de reacción obtenida en la etapa c) hasta alcanzar temperatura ambiente y se la concentra a presión reducida; e) se divide el residuo obtenido en la etapa d) entre CH2CI2 y HCl 1 N, se lava la capa orgánica con salmuera, se seca dicha capa orgánica con MgS0 y se evapora; f) se purifica la capa orgánica obtenida en la etapa e) mediante cromatografía instantánea (gradiente de EtOAc (0 a 25%) en CH2CI2), tras lo cual se obtienen 314 mg de un sólido blancuzco, y g) se lava dicho sólido blancuzco obtenido en la etapa f) con agua, y luego con éter isopropílico y se seca el mismo en el horno de vacío. con la reivindicación 1 ,

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es:

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es:

17.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque no es un N-óxido o sal. 18.- Una combinación que comprende (a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo; y (b) rítonavir, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo. 19.- Una combinación que comprende (a) un compuesto de

conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo; y (b) interferón-alfa (pegilado), o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo. 20.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y como componente activo, una cantidad efectiva como agente anti-víral de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-19. 21.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-19, para usar como medicamento. 22.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-17 o una combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-19, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC. 23.- Un método para inhibir la replicación del VHC en un animal de sangre caliente, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1- 17 o una cantidad efectiva de cada componente de la combinación de cualquiera de de las reivindicaciones 18-19. 24.- Un procedimiento para preparar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde dicho procedimiento comprende: (a) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde

el enlace entre C y C8 es un doble enlace, que es un compuesto de fórmula (I-i), mediante la formación de un doble enlace entre C7 y C8, en particular mediante una reacción de metátesis olefíníca, con la ciclización concomitante al macrociclo según se índica en el siguiente esquema de reacción:

en donde en el anterior y en los siguientes esquemas de reacción R9 representa un radical

(b) convertir un compuesto de fórmula (1-i) en un compuesto de fórmula (I) en donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (l-j):

(l-j) mediante una reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (l-j); (c) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa -NHS02R8, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-k-1 ), formando un enlace amida entre un intermediario (2a) y una sulfonilamína (2b), o preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R1 representa -OR7, es decir un compuesto (l-k-2), mediante la formación de un enlace éster entre un intermediario (2a) y un alcohol (2c) según se indica en el siguiente esquema, en donde G representa un grupo:

(l-k-1)

(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde R3 es hidrógeno, estando dicho compuesto representado por (I-I), a partir de un correspondiente intermediario con nitrógeno protegido (3a), en donde PG representa un grupo protector de nitrógeno:

(e) hacer reaccionar un intermediario (4a) con el intermediario (4b) según se indica en el siguiente esquema de reacción:

en donde Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente; y cuando Y representa hidroxi, la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de Mitsunobu; y cuando Y representa un grupo saliente la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de sustitución; (f) convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí medíante una reacción de transformación de grupos funcionales; o (g) preparar una forma de sal haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I)

y los n-óxidos, sales y estereoisómeros de los mismos, en donde cada línea punteada representa un doble enlace opcional; X es N, CH y en donde X tiene un doble enlace es C; R1 es -OR7, -NH-S02R8; R2 es hidrógeno y en donde X es C o CH, R2 también puede ser alquilo de d-ß; R3 es hidrógeno, alquilo de C-?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7; R4 es arilo o Het; n es 3, 4, 5, o 6; R5 es halógeno, alquilo de C?-6, hidroxi, alcoxi de C-?-6, fenílo o Het; R6 es alcoxi de C?-6, o dimetilamíno; R7 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo de C3.7 sustituido opcionalmente con alquilo de C-?-6; o alquilo de C^ sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C3-7, arilo o con Het; R8 es arilo; Het; cicloalquilo de C3- sustituido opcionalmente con alquilo de C?-6; o alquilo de C-?-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo de C3-7, arilo o con Het; arilo es fenilo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes; Het es un

anillo heterocíclico saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo opcionalmente condensado con uno, dos o tres sustituyentes; también se proveen composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar compuestos (I); combinaciones biodisponibles de los inhibidores de HCV de la fórmula (I) con ritonavir.

9B P07/2302F