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MX2008001292A - Nuevos derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina y piperazina. - Google Patents

Nuevos derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina y piperazina.

Info

Publication number
MX2008001292A
MX2008001292A MX2008001292A MX2008001292A MX2008001292A MX 2008001292 A MX2008001292 A MX 2008001292A MX 2008001292 A MX2008001292 A MX 2008001292A MX 2008001292 A MX2008001292 A MX 2008001292A MX 2008001292 A MX2008001292 A MX 2008001292A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
chloro
indol
phenyl
alkyl
carbonyl
Prior art date
Application number
MX2008001292A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Rogers-Evans
Patrick Schnider
Hasane Ratni
Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37442112&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008001292(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2008001292A publication Critical patent/MX2008001292A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina y piperazina que actuan como antagonistas del receptor V1 a y que se representan mediante la formula I: (Ver formula (I)) en la que los restos de R1 a R3 tienen los significados definidos en la solicitud. La invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos, la utilizacion de los mismos en medicamentos con la dismenorrea, hipertension, fallo cardiaco cronico, secrecion inapropiada de vasopresina, cirrosis hepatica, sindrome nefritico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresion y a metodos para la obtencion de los mismos.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-PIPERIDINA Y PIPERAZINA CAMPO DE INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en la que R1 es H, o es alquilo C?-6 sustituido por CN, alcoxi C?_6, OH, halógeno o por NR1!11, o es alquilo C2_6, o es arilo, heteroarilo o sulfonarilo de 5 ó 6 miembros, sustituidos opcionalmente una o varias veces por B, o es -(CH2)m-Ra en el que Ra es: CN, OR1, NR1R11, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, Ref.: 189585 o es - (CH2 ) n- (CO) -Rb o - ( CH2 ) n- ( S02 ) -Rb, en los que Rfc es alquilo C?_6, alcoxi C?-6, cicloalquilo C3-6, -(CH2)m-NR111Rlv, NRlR", cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por =0, C (0) O-alquilo C?-6 o alquilo C?-6," R2 es uno o varios de H, OH, halógeno, CN, nitro, alcoxi C?-6, -0-CH2-alquenilo C2-6, benciloxi, haloalcoxi C?-6, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por -NR1X1R1V o halógeno, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es F, o es -(C0)-Rc, en el que Rc es: alquilo C?_6, -(CH2)n-NR1R11, -(CH2)n-NR111Rlv, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C?-6, o es alquilo Ci-e que está opcionalmente sustituido por halógeno, NRiRii, R11^, -O (CO) -alquilo C?_6, o por -NH(CO)Rd, en el que Rd es alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo C?-6 o haloalquilo C?_6; A se elige entre el grupo formado por (a) , (a' ) , (b) , (c) y (m en los que R es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alcoxi C?_6, CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por CN, halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, nitro, hidroxilo, NR1R11, NRX11R1V, alcoxi C?_6- alquileno C?-6, S (O) 2-alquilo C?_6, haloalcoxi C?_6 o por un puente oxo o dioxo; y R5 es H, OH, CN, COOR111 o CONR111Rlv; R6 es alquilo C2_6, o es -C(0)-Rf en el que Rf es un grupo arilo sustituido por halógeno, alcoxi C?_6 o CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, CN, nitro, NR'-R11 , NRX11R1V, alcoxi C?-6-alquileno C?-6, COOH, S (O) 2-alquilo C?_6, hidroxilo, haloalcoxi C?_6 o por un puente oxo o dioxo, o es bencilo sustituido por halógeno, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o por un puente oxo o dioxo; es halógeno, CN, NR1R11, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C?_6, haloalquilo Ci- 6, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, cicloalquilo C3_6, -C(0)0- alquilo C?_6, -CÍOJNR^11, -C (0) -alquilo C?_6, -S(0)2- alquilo C?_6, -S (0) 2-NR1R11, (CR11^) n-fenilo, o (CRlllRlv)n- heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que el fenilo o el resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halógeno, CN, NR1R11, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C?_6, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, cicloalquilo C3_6, -C (0) O-alquilo C?-6, -C (0) -NR1R11 -C(0)- alquilo C?_6, -S (0) 2-alquilo C?_6, -S(0)2- NR1Rli; R1 y R11 son H, alquilo C?_5, (alquil C?_6) -NR11:LR1V, -(COOalquilo C?-6, -C(0)-NR11;LR1V, -C(0) -alquilo C?-6, -S(0)2- alquilo C?-6 o -S(0)2- NRlllRlv; R111 y R1V son H o alquilo C?_6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener algunos átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula I, incluidos todos los enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) tienen una buena actividad sobre el receptor Via. Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, sindrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente por el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteina G. El receptor Via se expresa en el cerebro, el higado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor Vlb o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el receptor V2 se expresa en los riñones, en los que regula la excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la vasopresina. En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K. , C.T. Wotjak y col., "Forced swimming triggers vasopressin reléase within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats", Eur.
J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor Via se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón knock-out Via muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo "plus-maze", en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice", Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor Via aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats", Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995). El receptor Via media también los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardiacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999) . En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor Via mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., "Chronic vasopressin V(la) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002). Los antagonistas de receptor de vasopresina son, pues, útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, sindrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invención son el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión. Tal como se emplea aqui, el término "arilo" significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que consta de un anillo aromático mono-, bi- o triciclico. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, asi como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los sustituyentes del arilo incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6 asi como los enumerados e ilustrados específicamente en la descripción y ejemplos que siguen. Los grupos arilo preferidos son el fenilo y el naftilo y es preferido en especial el fenilo. El término "ariloxi" denota un grupo en el que el resto arilo tiene el significado recién definido y está unido mediante un átomo de oxigeno. El grupo ariloxi preferido es el feniloxi, opcionalmente sustituido por halógeno, p.ej. F, asi como los ilustrados específicamente en la siguiente sección de los ejemplos. El término "alquilo C?-6" denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo C?-6 preferidos son los grupos alquilo C?- , es decir, los que tienen 1 - 4 átomos de carbono. El término "alcoxi C?_6" denota un grupo, en el que los restos alquilo tienen los significados definidos antes, que está unido a través de un átomo de oxigeno. Los grupos alcoxi C?-6 preferidos son el metoxi y el etoxi asi como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.
El término "alquenilo C2-6" denota una cadena carbonada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace en la cadena. Los grupos alquenilo C2.6 incluyen al etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, buten-1-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, asi como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. El término "benciloxi" denota un grupo bencilo que está unido a través de un átomo de oxigeno. El término "halógeno" o "halo" indica cloro (Cl), yodo (1), flúor (F) o bromo (Br) . El término "haloalquilo Ci-V denota un grupo alquilo C?_6 ya definido antes, que está sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalquilo C?-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I asi como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos haloalquilo C?_6 preferidos son el difluor- o trifluor-metilo o -etilo. "Haloalcoxi C?_6" significa un grupo alcoxi C?_6 ya definido antes que está sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalcoxi C?_6 incluyen, pero no se limitan a: metoxi o etoxi, sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I asi como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los haloalcoxi C?_6 preferidos son difluor- o trifluor-metoxi o -etoxi. El término "cicloalquilo C3_6" significa un resto carbociclico saturado, monovalente o divalente, formado por un anillo monociclico. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, halógeno, amino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido y ciciohexilo opcionalmente sustituido, asi como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. El término "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" significa un resto saturado monovalente, que contiene un anillo de 4 a 7 átomos como miembros de el anillo, incluidos uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxigeno y azufre, los demás son átomos de carbono. El heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, tioalquilo C?-6, halógeno, haloalquilo C?-6, hidroxialquilo C?-6, alcoxicarbonilo, amino, (alquil Ci-e) amino, di (alquil C?_6) amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos heterociclicos incluyen, pero no se limitan a: oxetano opcionalmente sustituido, tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican específicamente en esta descripción. Los sustituyentes pueden elegirse entre alquilo C?-6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, halógeno, CN, OH, NH2, asi como aquellos sustituyentes que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen. Los heterocicloalquilos de 4 a 7 miembros preferidos son los heterocicloalquilos de 5 ó 6 miembros. El término "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" significa un anillo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, tioalquilo C?_6, halógeno, haloalquilo C?_6, hidroxialquilo C?-6, alcoxicarbonilo, amino, (alquil Ci-e) amino, di (alquil C?_ d) amino, aminocarbonilo, o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido y los que se ejemplifican específicamente en esta descripción. El término "sulfonilarilo" denota un grupo arilo, ya definido antes, que está unido a través de un grupo sulfonilo. El término "heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros" significa un anillo biciclico aromático de 9 ó 10 miembros en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es con independencia hidroxi, -C(O), alquilo C?_6, alcoxi C?-6, tioalquilo C?-6, halógeno, haloalquilo C?_6, hidroxialquilo C?-6, alcoxicarbonilo, amino, (alquil Ci-d) -amino, di (alquil C?_6) -amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los ejemplos de restos heteroarilo biciclico de 9 miembros incluyen, pero no se limitan a: indolilo opcionalmente sustituido, tieno [2, 3-c] piridinilo opcionalmente sustituido, tieno [3, 2-c] piridinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo asi como aquellos heteroarilos biciclicos de 9 miembros que se mencionan específicamente en la sección de los ejemplos . La expresión "dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos" denota un puente oxo c que une dos átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo o indol del compuesto de la fórmula (I) al que R2 está unido. De igual manera la expresión "puente oxo o dioxo" denota un puente oxo o dioxo de las fórmulas siguientes: Los ejemplos del grupo que ilustra la expresión "R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por =0" son: asi como los ilustrados específicamente con ejemplos El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, asi como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos en los que: R1 es H, o es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C?-6, o es arilo, heteroarilo o sulfonarilo de 5 ó 6 miembros, sustituidos opcionalmente una o varias veces por B, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: CN, OR1, NR1R" cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o es - (CH2)n-(C0)-Rb o - (CH2) n- (S02) -Rb, en el que Rb es : alquilo C?_6, alcoxi C?-6, cicloalquilo C3_6, - (CH^-NR11^, NR1R11 , cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por (CO) ; R2 es uno o varios de H, OH, halógeno, CN, nitro, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por -NR11:LR1V, alcoxi C?-6, -0-CH2-alquenilo C2_6, benciloxi, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es halógeno, o es -(CO)-Rc, en el que Rc es: alquilo C?-6, -(CH^n-NR^11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C?_6, o es alquilo C?_6 o arilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, -O (CO) -alquilo C?_6, o por -NH(CO)Rd, en el que Rd es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o a heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo C?-6 o haloalquilo Ci-ß; A se elige entre el grupo formado por (a) , (b) , (c) y en los que R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?_6, o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alcoxi C?-6, CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por CN, halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6 o por un puente dioxo; y R5 es H, OH, CN, COOR111 o CONR?:L1Rlv; R6 es alquilo C?-6, o es -C(0)-Rf, en el que Rf es un grupo arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C?-6 o CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, CN o por un puente dioxo; B es halógeno, CN, NR1R11, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C?-6, alcoxi Ci- 6, haloalcoxi C?_6, cicloalquilo C3_6, -C (O) O-alquilo C?-6, -C(0)NR1R11, -C (O) -alquilo Ci-e, -S (O) 2-alquilo C?-6, -StOJz-NRV1, (CRX11R1V) n-fenilo, o (CR^R^ln- heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en los que el resto fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halógeno, CN, NR1R11, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C?-6, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, cicloalquilo C3_6, -C (O) O-alquilo C?_ 6, -C(O) -NR1R11, -C (O) -alquilo C?-6, -S (O) 2-alquilo C?_ 6, -S(0)2" NRXR"; R1 y R11 son H, alquilo C?-6, (alquil C?_6) -NR111R1V, -(CO)O- alquilo C?_6, -C (0) -NR11:LR1V, -C (0) -alquilo C?_6, - S(0)2-alquilo C?-6 o -S(0)2- NR1X1R1V; R111 y R1V son H o alquilo C?_6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos en los que: R1 es H, o es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C?_6, o es arilo, o es heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o es sulfonilarilo, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halógeno, CN, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, -C (0) O-alquilo C?-6 y fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C?_6, haloalquilo C?-6 o alcoxi C?-6, o es - (CH2)m-NR1R11, o es - (CH2) n- (CO) -Rb, en el que Rb es arilo o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R2 es uno o varios de H, halógeno, CN, nitro, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, -0-CH2-alqueni lo C2- 6, benciloxi, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es halógeno, o es - (CO) -Rc, en el que Rc es alquilo C?-6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C?_6, o Rc es - (CH2) n-NR'-R11, o es alquilo C?_6 o arilo, que están opcionalmente sustituidos por -O (CO) -alquilo C?-6, o por -NH(CO)Rd, en el que Rd es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o a heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo C?_6 o haloalquilo Ci-e; R1 y R11 se eligen con independencia entre si entre H, alquilo C?-6 y - (CO) O-alquilo C?-6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; se elige entre el grupo formado por (a) , (b) , (c¡ en los que R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?_6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es arilo, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6 o por un puente dioxo; y R5 es H, OH o CN; R6 es alquilo C?_6, o es -C(0)-Rf, en el que Rf es un grupo arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es arilo, bencilo o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?-6 o por un puente dioxo; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En ciertas modalidades de la invención, los compuestos de la fórmula (I) son aquellos compuestos en los que : R1 es H, o es alquilo C?-6 sustituido por NR1R11, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: NR1R11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o es - (CH2) n- (CO) -Rb o - ( CH2 ) n- ( S02 ) -Rb, en los que Rb es : alquilo C?-6, alcoxi C?-6, NR1R11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por =0, C ( 0 ) 0-alqui lo C?_6 o alquilo C?_6; R2 es uno o varios de H, halógeno, alquilo Ci-ß; R3 es H, o es alquilo C?-6; A se elige entre el grupo formado por (a) , (a' ) , (b) , (c) y (d) en los que R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?_6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, nitro, hidroxilo, haloalcoxi C?-6 o por un puente oxo o dioxo; y R5 es H, OH, CN; R6 es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?_6, CN, nitro, NR^11 , NRii:LRiv, alcoxi C?_6-alquileno C?-6, COOH, S (0) 2-alquilo C?-6 o por un puente oxo o dioxo; B es halógeno, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C?_6, alcoxi C?_6; R1 y R11 son H, alquilo C?_6, ( alquil C?_6) -NRiiiRiv, -C (0) -alquilo C?-6 o -S ( 0) 2-alquilo C?-6; R111 y Riv son H o alquilo C?_6; m es un número de 1 a 6 ; n es un número de 0 a 4 ; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención abarca con preferencia a los compuestos de la fórmula general (I) ya descrita antes, con la condición de que R1, R2 y R3 no sean simultáneamente H, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención abarca con preferencia a los compuestos de la fórmula general (I) ya descrita antes, con la condición de que R4 no sea un derivado de lH-bencimidazol : opcionalmente sustituido por CN, halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, nitro, hidroxilo, NRiRii, NRiiiRiv, alcoxi C?-6-alquileno C?_6, S (O) 2-alquilo C?_6, haloalcoxi C?_6 o por un puente oxo o dioxo. Están comprendidos también dentro de los compuestos de la fórmula (I) los siguientes compuestos de la fórmula (I-a) o ( I-a ' ) según la invención : en las que de R1 a R4 tienen los significados definidos antes para la fórmula (I) . Los compuestos preferidos de la fórmula (I-a) son aquellos compuestos en los que, R1 es H o -(CH2)m-Ra, en el que Ra es arilo y m es un número de 1 a 6; R2 es uno o varios de H o halógeno; R3 es H o alquilo C?-6; R4 es arilo, que es opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi C?-6; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Es preferido una vez más que R1, R2 y R3 no sean simultáneamente H. Son ejemplos de compuestos según la invención: (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H- piridin-1-il) -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona; y (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (5-metil-4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -metanona. Están también comprendidos dentro de los compuestos de la fórmula (I) los siguientes compuestos de la fórmula (I-b) según la invención: en la que de R1 a R5 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I) . Son compuestos preferidos de la fórmula (I-b) aquellos compuestos en los que, R1 es H, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: NR^11, arilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno, alguilo C?-6, alcoxi C?-6, o es -(CH2)n-(CO)-Rb o - (CH2)n- (SC^) -Rb, en los que Rb es: alquilo C?_6, alcoxi C?-6, NR1R11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por C (0) O-alquilo C?-6 o alquilo C?-6; R2 es uno o varios de H, halógeno o alquilo Ci-e; R3 es H o alquilo C?_6; R4 es -NH(C0)Re, en el que Re es alcoxi C?_6 o arilo que está opcionalmente sustituido por halógeno, o es arilo, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, nitro, hidroxilo, haloalcoxi C?-6 o por un puente oxo o dioxo; y R5 es H, OH o CN; R1 y R11 son H, alquilo C1-?¡, (alquil C?_6) -NR^R1V; R111 y R1V son H o alquilo C?_6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una vez más es preferido que R1, R2 y R3 no sean simultáneamente H. Es preferido además que R4 no sea un derivado de lH-bencimidazol, como ya se ha mencionado antes. Son ejemplos de compuestos de la fórmula (I-b) de la invención: (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona; (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-cloro-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona; (l-bencil-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il) -metanona; (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [5-cloro-l- (3-metoxi-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona; (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-metoxi-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (3-fluor-fenoxi) -piperidin-1-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-hidroxi-4-fenil- piperidin-1-il) -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -metanona; ( -benzo [1,3] dioxol-5-i1-4-hidroxi-piperidin-1-il) - (1-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-hidroxi-4-p-tolil-piperidin-1-il) -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4-hidroxi-4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4-hidroxi-4- (3-trifluormetilfenil) -piperidin-1-il] -metanona; 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-hidroxi-4-p-tolil-piperidin-l-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-3-trifluormetilfenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -metanona; [4- (4-bromo-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] - (6-cloro-lH-indol-3-il) -metanona; [1- ( 6-cloro-ÍH-indol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -carbamato de tert-butilo; N- [1- (6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -2-fluor-benzamida; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- ( -nitro-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-metoxi-4-fenil-piperidin-1-il) -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona; N- (2-amino-etil) -2- { 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-metilamino-etil) -acetamida; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{6-cloro-3-[4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- ( 2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida ; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1- carbonil] -indol-1-il } -N- ( 2-metilamino-etil) -acetamida; N- (2-amino-etil) -2- { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-metilamino-etil) -acetamida o la sal clorhidrato de la misma; N- (2-amino-etil) -2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida o la sal clorhidrato de la misma; 2-{6-cloro-3-[4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona; [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acetamida; (6-cloro-lH-indol-3-il) -(3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[4,4'] bipiridinil-1-il) -metanona; (6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-l-metanosulfonil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 10- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -3, 4-dihidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxilato de tert-butilo; [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -(1,2,3, 4-tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol-10-il) -metanona o la sal clorhidrato de la misma; y [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] - (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol-10-il) -metanona . Son ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula (I-b) de la invención: (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) -[4- (4-cloro-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-bromo-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperidin-1-il) -metanona; (4-benzo [1,3] dioxol-5-i1-4-hidroxi-piperidin-1-il) - (6-cloro-lH-indol-3-il) -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-cloro-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-hidroxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-1-il-etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-1-il-etanona ; 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -5-meti1-indol-1-il } -N, N-dimeti1-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-l-il}-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-metilamino-etil) -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-il-etanona ; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1- carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-il-etanona o la sal clorhidrato de la misma; [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-metilamino-etil) -acetamida o la sal clorhidrato de la misma; N- (2-amino-etil) -2- { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida o la sal clorhidrato de la misma; 2-{ 6-cloro-3- [4- ( 5-fluor-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-meti1-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -4-hidroxi-piperidina-l-carbonil] -indol-1-il} -N-meti1-acetamida; y 2- [6-cloro-3- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4 , 4 ' ] bipiridinil-1-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida . Son ejemplos especialmente preferidos de compuestos de la fórmula (I-b) de la invención: (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperidin-1-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1- carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimeti1-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -l-piridin-2-il-etanona; (6-cloro-l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-3-il)-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-l-piridin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-l-piridin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- ( 6-cloro-piridin-3-ilmetil) -ÍH-indol-3-il] - [4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; { 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo; ( 6-cloro-l-pirazin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- (3, 5-difluor-bencil ) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; [6-cloro-l- (3, 5-difluor-bencil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimeti1-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona; { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acetato de tert-butilo; 2-{ 6-cloro-3- [4-ciano-4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4-ciano-4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2- { 3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimeti1-acetamida; [6-cloro-l- (2-metil-piridin-4-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{6-cloro-3-[4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- ( -meti1-piperazin-l-il) -etanona; 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-1-il-etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-meti1-acetamida; 2-{ 5, 6-dicloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1- carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimeti1-acetamida ; 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-meti1-acetamida; N- (2-amino-etil) -2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-meti1-piperazin-l-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-l- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{6-cloro-3-[4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-il-etanona o la sal clorhidrato de la misma; y 2-[6-cloro-3- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridinil-1-carbonil) -indol-1-il] -N, -dimetil-acetamida . Están también comprendidos dentro los compuestos de la fórmula (I) los siguientes compuestos de la fórmula (I-c) de la invención: en la que de R R' y R tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I). Los compuestos preferidos de la fórmula (I-c) son aquellos compuestos en los que, R1 es H o o es alquilo C?_6 sustituido por NR1R11, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: NR^11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por alquilo C?_6, o es - (CH2)n- (CO) -Rb, en el que Rb es: NR1R11, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o varios alquilo C?-6,- R2 es uno o varios de H, halógeno o alquilo Ci-ß; R3 es H o alquilo C?_6; R6 es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, CN, nitro, NRR1X , NR1:L1R1V, alcoxi C?_6-alquileno C?_6, COOH, S (O) 2-alquilo C?_6 o por un puente oxo o dioxo; R1 y R11 son H, alquilo C?_6, (alquil C?-6) -NR1:L1R1V, -C(O)-alquilo C?-6, o -S (O) 2-alquilo C?-6; R111 y R1V son H o alquilo C?_6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Es preferido que R1, R2 y R3 no sean simultáneamente H. Son ejemplos de compuestos de la fórmula (I-c) de la invención: (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperazin-1-il) -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il)-[4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) -[4- (4-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperazin-1-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il)-[4-(2-cloro-6-nitro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dicloro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) -[4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-nitro-4-trifluormetilfenil) -piperazin-l-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [4- (2-amino-6-cloro-fenil) -piperazin-l-il] - ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-nitro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 3-cloro-4- [4- ( 6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-l-il}-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] • indol-1-il }-N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{6-cloro-3-[4-(2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -5-meti1-indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-il-etanona o la sal clorhidrato de la misma; 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-metilamino-etil) -acetamida o la sal clorhidrato de la misma; N- (2-amino-etil) -2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida o la sal clorhidrato de la misma; [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-metilamino-etil) -acetamida; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2- etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il} -N- (2-metilamino-etil) -acetamida; N- (2-amino-etil) -2- { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoximetil-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2-{6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; 2- [6-cloro-3- (4-piridin-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 4-difluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il)-[4- (3-metil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona; ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona; 2- [4- ( 6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperazin-l-il] -nicotinonitrilo; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-tiazol-2-il-piperazin-l-il) -metanona; 2-[6-cloro-3-(2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2' ] bipirazinil-4-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- ( 3-metil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2- [6-cloro-3- (4-piridin-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida; 2- [6-cloro-3- (4-tiazol-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-ciano-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; (6-cloro-l- (S) -l-piperidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-l- (RS) -l-pirrolidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- ( (S) -l-metil-piperidin-3-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- ( (RS) -l-metil-pirrolidin-3-ilmetil) -lH-indol- 3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2- [6-cloro-3- (2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2' ] bipirazinil-4-carbonil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- ( 3-metil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (3, 5-dicíoro-piridin-4-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-l-il}-N, N-dimetil-acetamida; 2- [6-cloro-3- (4-piridin-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida; 2- [6-cloro-3- (4-tiazol-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-ciano-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2- [6-cloro-3- (4-pirimidin-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida; (6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{6-cloro-3-[4-(6-cloro-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (5-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2- [6-cloro-3- (4-tieno[2, 3-c] piridin-7-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- ( 3-cloro-5-t ifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; ácido 2- [4- (6-cloro-1-metiIcarbamoilmetil-lH-indol-3-carbonil) -piperazin-l-il] -nicotinico; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida; y 2-{ 6-cloro-3- [4- (4-fluor-2-metanosulfonil-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida . Son ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula (I-c) de la invención: 2-{6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-l-il}-N, -dimetil-acetamida ; 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] - indol-1-il } -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-i1-etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-meti1-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; [1- ( (S)-2-amino-propil)-6-cloro-lH-indol-3-il]-[4-(2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-l- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4-(2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- ( (S) -l-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida ; 2-{6-cloro-3- [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; (6-cloro-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4-(2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- ( (R) -l-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-etil) -acetamida; N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-f luor-f enil) -piperazina-1-carbonil] -indol -1-il }-etil) -metanosulfonamida; N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-f luor-f enil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-etil) -N-metil-acetamida; N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-l-il}-etil) -N-me til -metanosulfonamida; 2- [6-cloro-3- ( 4 -tieno [3, 2-c]piridin-4-il-piperazina-1-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida; y 2- { 6-cloro-3- [4- (3-yodo-piridin-2-il) -pipera z ina-1-carbonil] -indol-1-il} -N-metil-acetamida. Están comprendidos también dentro de los compuestos de la fórmula (1) los siguientes compuestos de la fórmula (I-d) de la invención: en la que de R1 a R3 y R6 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I). Es preferido de nuevo que R1, R2 y R3 no sean simultáneamente H. Son compuestos preferidos de la fórmula (I-d) aquellos compuestos en los que el modelo de sustitución es similar al de los compuestos preferidos de la fórmula (I-c) y son también preferidos aquellos compuestos en los que R1 es H; R2 es uno o varios halógenos; R3 es H; R6 es arilo sustituido por alcoxi Ci-ß; asi como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . A titulo de ejemplo cabe mencionar la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -4-oxi-piperazin-l-il] -metanona . Puede establecerse además que la invención abarca también las combinaciones de modelos de sustitución de los compuestos de las fórmulas (I), (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) y (I-d) de las modalidades recién indicadas. La invención abarca también los compuestos de las fórmulas (I), (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) y (I-d) para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, sindrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. La invención abarca además una composición farmacéutica que contiene un compuesto de las fórmulas (I), (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) o (I-d), la composición farmacéutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, sindrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. La invención abarca también el uso de un compuesto de la fórmula (I), (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) o (I-d) para la fabricación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, sindrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. En una cierta modalidad, los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden obtenerse con arreglo a un proceso que consta del paso de la reacción de un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula A-H, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I).
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden obtenerse con arreglo a un proceso que consta del paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (1-1), en la que R1 es igual a H: con un compuesto de la fórmula R1-X, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I) y X es halógeno. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden obtenerse con arreglo a un proceso que consta del paso de la hidrólisis de un compuesto de la fórmula (V) : para obtener un compuesto de la fórmula (II) y después la reacción del compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula A-H, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula (I). Se describen estos procesos con mayor detalle en los siguientes esquemas generales y procedimientos de A a C .
Esquema general A Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse mediante la adición de amida entre un ácido indol-3-carboxilico (II) y un compuesto de la fórmula (A-H), en la que A tiene el significado definido anteriormente. Para efectuar la adición de amida pueden utilizarse los reactivos y métodos habituales, ya conocidos en la técnica. Los ácidos indol-3-carboxilicos (II) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 3_4, 140, 1991. Como alternativa pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción general C, que se describe a continuación. Los compuestos de la fórmula (A-H) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse aplicando métodos ya conocidos de la técnica a partir de materiales de partida que son productos comerciales. El esquema de reacción general A se ilustra c continuación con el p Procedimiento general B Los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es diferente de H, pueden obtenerse aplicando métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. por desprotonación de N en un compuesto de la fórmula (I-1) (compuestos de la fórmula (I) , en la que R1 es H) y posterior tratamiento con un reactivo electrófilo R1-X (en el que X es un grupo saliente, p.ej. halógeno), que es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse fácilmente con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica y empleando materiales de partida que son productos comerciales. El esquema de reacción general B se ilustra seguidamente con el pr NaH/R'-X Procedimiento general C Por tratamiento de un derivado indol (III-l) con anhidrido trifluoracético en DMF se obtiene el compuesto intermedio (IV) que puede hidrolizarse con una solución acuosa de hidróxido sódico, obteniéndose el derivado ácido indol-3-carboxilico (II-l) . Como alternativa se puede hacer reaccionar el compuesto (IV) con un reactivo electrófilo R^X para obtener el compuesto (V) , que se convierte seguidamente en el correspondiente derivado ácido carboxilico (II) con NaH/H20 en DMF (véase J. Org Chem. 10, 2862, 1993) . Como alternativa, el compuesto intermedio (V) puede obtenerse por tratamiento de un derivado de indol (III-2) con anhidrido trifluoracético en un disolvente apropiado, p.ej. DMF, diclorometano o 1,2-dicloroetano. Puede ser ventajosa la adición de una base idónea. Resultados - Actividad de Via Materiales & método: Se clona el receptor Via humano mediante RT-PCR a partir de RNA total de higado humano. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor Via humano. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al método siguiente.
Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgC12, ajustado a pH = 7.4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics) ) . Se homogeneiza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell) . Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y 4°C durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el liquido sobrenadante a 4°C y 43,000 rpm durante 1 hora (19,000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12.5 ml de tampón de lisis + 12,5ml de sucrosa del 20% y se homogeneiza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteina por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esférulas SPA de silicato de ytrio (Amersham) con una parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 µl de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50 µl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals) . Para medir la fijación total se añaden 100 µl de tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no especifica se añaden 100 µl de vasopresina 8.4 mM fria y para el compuesto a ensayar 100 µl de una serie de diluciones de cada compuesto en DMSO del 2%. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no especifica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación especifica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.
Los compuestos de las fórmulas (I), (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) y (I-d) asi como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por via oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por via rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de las fórmulas (I), (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) y (I-d) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maiz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similiquidos y líquidos, etc. Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosificación puede variar dentro de amplios limites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula (I), (I-a), (I-b), (I-c) o (I-d) por persona, aunque el limite superior podrá rebasarse si fuera necesario. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados. Ejemplo A Por el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición: mg/tableta sustancia activa 5 lactosa 45 almidón de maiz 15 celulosa microcristalina 34 estearato magnésico 1 peso de la tableta 100 Ejemplo B Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: mg/cápsula sustancia activa 10 lactosa 155 almidón de maiz 30 talco 5 peso envasado en la cápsula 200 En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maiz y después en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsula de gelatina dura. Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente: mg/sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285 total 1300 En un reactor de vidrio o de acero se funde la masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfria a 45°C. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se envasan en papel encerado o en láminas de aluminio. EJEMPLOS Procedimiento general I: adición de amida A una solución agitada de un derivado ácido indol-3-carboxilico (1 mmol) en 10 ml de CH2C12 se le añaden (1.3 mmoles) EDC, (1.3 mmoles) HOBt, (1.3 mmoles) Et3N y (1 mmol) del derivado amina. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio. Por cromatografía flash o por HPLC preparativa se obtiene el compuesto epigrafiado. Procedimiento general II: alquilación A una solución agitada de ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperidin-1-il) -metanona en DMF se le añaden 2.1 eq. de NaH (al 60% en aceite) . Se agita la mezcla a t . amb . durante 30 min y entonces se añade el reactivo electrófilo R1-X (1.1 eq. ) . Se agita la mezcla a 60°C durante 14 horas más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio. Por purificación mediante HPLC preparativa se obtienen los derivados correspondientes. Compuestos intermedios ácidos de la fórmula II y II-l Ácido 1 ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico Aplicando un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 34 , 140, 1991, a partir de 7.0 g (0.046 mmoles) del 6-cloro-lH-indol se obtienen 5.80 g (64%) del ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico en forma de sólido ligeramente marrón. EM-ES m/e (%) = 194 (M-H+) . Ácido 2 ácido 6-cloro-1-dimetiIcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico a) 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2,2, 2-trifluor-etanona Aplicando un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 34 , 140, 1991, a partir de 0.50 g (0.004 moles) del 6-cloro-lH-indol se obtienen 0.76 g (95%) de la 1- ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trif luor-etanona en forma de sólido blanco. b) 2- [6-cloro-3- (2, 2, 2-trif luor-acetil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida A una solución agitada de 1 - ( 6-cloro- lH-indol -3-il) -2, 2 , 2-trif luor-etanona (0.75 g) en 20 ml de DMF se le añaden a 0 °C 128 mg (1.1 eq. ) de NaH (al 60% en aceite) . Se agita la mezcla durante 30 min. y entonces se le añaden 0.32 ml de (1.1 eq. ) del cloruro de dimet ilamino-acet i lo . Se agita la mezcla durante una hora más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio, obteniéndose 598 mg (61%) de la 2 - [ 6-cloro- 3- ( 2 , 2 , 2 -trifluor-acetil) -indol- 1-il] -N, N-dimetil-acetamida en forma de sólido blanco. c) ácido 6-cloro- 1-dimet ilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico Aplicando un procedimiento similar al descrito en J. Med.
Chem. 34, 140, 1991, a partir de 0.50 g de la 2- [ 6-cloro-5-metil-3- (2,2,2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N, N-dimetilacetamida se obtienen 0.38 g (76%) del ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico en forma de sólido blanco Ácido 3 ácido 6-cloro-1-metiIcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico a) 2- [6-cloro-3- (2,2, 2-trifluor-acetil) -indol- 1-il] -N-meti1-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluor-etanona con el producto comercial 2-cloro-N-metil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 319.3 (M+H+) . b) ácido 6-cloro-1-metiIcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico Se suspende la 2- [6-cloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida en DCE y se trata con 2.2 eq. de trimetilsilanolato sódico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min se concentra la mezcla con vacio y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 27%. EM-ES m/e (%) = 265.0 (M-H+) . Ácido 4 ácido 6-cloro-l- [ (2-dimetilamino-etilcarbamoil) -metil] -ÍH-indol-3-carboxilico a) [6-cloro-3- (2,2,2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -acetato de metilo A una solución agitada de 6.65 g (0.0265 moles, 1 eq. ) de la 1- (6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluor-etanona en 25 ml de DMF se le añaden a 0 °C 1.23 g de NaH (al 55% en aceite, 0.0282 moles, 1.05 eq) . Pasados 30 minutos se añaden 4.31 g (0.0282 moles, 1.05 eq. ) de bromo-acetato de metilo, la temperatura se eleva hasta t.amb. y se continúa la agitación durante una noche. Se interrumpe la reacción con la adición de HCl acuoso 0.1 M, se extrae el producto con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04. Por recristalización en Et20 / heptano se obtienen 6.90 g (80%) del [6-cloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -acetato de metilo en forma de cristales blancos. b) ácido [6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -acético A una solución agitada de 2 g (6.3 mmoles) del [6-cloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -acetato de metilo en 45 ml de THF/MeOH/H20 = 1/1/1 se le añaden a 40°C 0.79 g (18.9 mmoles, 3 eq. ) de LiOH.H20. Después de 1 hora, se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc, se acidifica con HCl acuoso ÍM. Se seca la fase orgánica con Na2S0 y se concentra con vacio, obteniéndose 1.9 g (99%) del ácido [6-cloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -acético en forma de sólido blanco. c) 2-[6-cloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida Por una reacción de formación de amida entre 0.99 g del ácido [6-cloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -acético y Ni, Nl-dimetil-etano-1, 2-diamina con arreglo al procedimiento general I se obtienen 78 mg (6%) de la 2- [6-cloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida en forma de sólido blanco. d) ácido 6-cloro-l- [ (2-dimetilamino-etilcarbamoil) -metil] -lH-indol-3-carboxilico Aplicando un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem. 34, 140, 1991, a partir de 78 mg de la 2- [6-cloro-3- (2,2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida se obtienen 65 mg (96%) del ácido 6-cloro-l- [ (2-dimetilamino-etilcarbamoil) -metil] -lH-indol-3-carboxilico en forma de sólido blanco. Ácido 5 ácido 6-cloro-1-dimetiIcarbamoilmeti1-5-metil-lH-indol-3-carboxilico a) 1- (6-cloro-5-metil-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluor-etanona Aplicando un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 34 , 140, 1991, a partir de 0.250 g (0.002 moles) del 6-cloro-5-metil-lH-indol se obtienen 0.38 g (96%) de la 1- ( 6-cloro-5-metil-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluor-etanona en forma de sólido blanco. b) 2- [6-cloro-5-metil-3- (2,2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida A una solución agitada de 1- ( 6-cloro-5-metil-lH-indol-3- il) -2, 2, 2-trifluor-etanona (0.38 g) en 10 ml de DMF se le añaden a 0 °C 64 mg (1.1 eq. ) de NaH (al 60% en aceite). Se agita la mezcla durante 30 min y entonces se le añaden 0.16 ml (1.1 eq.) de cloruro de dimetilamino-acetilo . Se agita la mezcla durante una hora más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio, obteniéndose 300 mg (60%) de la 2- [ 6-cloro-5-metil-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida en forma de sólido blanco. c) ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indol-3-carboxilico Aplicando un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem. 34, 140, 1991, a partir de 0.280 g de la 2- [6-cloro-5-metil-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida se obtienen 0.18 g (76%) del ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indol-3-carboxilico en forma de sólido blanco Ácido 6 ácido 5, 6-dicloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico a) 1- (5, 6-dicloro-lH-indol-3-il) -2,2, 2-trifluor-etanona Aplicando un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 34 , 140, 1991, a partir de 0.120 g (0.64 mmoles) del 5,6-dicloro-lH-indol se obtienen 0.11 g (59%) de la 1- (5, 6-dicloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluor-etanona en forma de sólido blanco. b) 2- [5, 6-dicloro-3- (2,2,2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida A una solución agitada de 1- (5, 6-dicloro-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluor-etanona (0.11 g) en 3 ml de DMF se le añaden a 0°C 18 mg (1.05 eq. ) de NaH (al 60% en aceite). Se agita la mezcla durante 30 min. y entonces se le añaden 0.04 ml (1.0 eq.) dé cloruro de dimetilamino-acetilo . Se agita la mezcla una hora más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0 y se concentran con vacio, obteniéndose 112 mg (78%) de la 2- [5, 6-dicloro-3- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N,N-dimetil-acetamida en forma de sólido blanco. c) ácido 5, 6-dicloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico Aplicando un procedimiento similar al descrito en J. Med. Chem. 34, 140, 1991, a partir de 0.112 g de la 2- [5, 6-dicloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida se obtienen 0.047 g (49%) del ácido 5, 6-dicloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico en forma de sólido blanco. Ácido 7 ácido 6-cloro-2-metil-lH-indo1-3-carboxilico a) ( 6-cloro-lH-indol-2-il) -metanol A una solución de 2.00 g (8.94 mmoles) del 6-cloroindol-2-carboxilato de etilo en 50 ml de éter de dietilo se le añaden a 0°C 0.475 g (12.5 mmoles) hidruro de litio y aluminio. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 45 min y se interrumpe la reacción con la adición sucesiva de 10 ml de agua, 10 ml de una solución acuosa 2M de hidróxido sódico y 10 ml de agua a 0 °C. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo (3 x 100 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (1.64 g; 100%) en forma de sólido blanco. EM m/e (%) = 180 (M-H+, 100). b) 6-cloro-2-metil-lH-indol Se añade una solución de 1.60 g (8.81 mmoles) de (6-cloro-lH-indol-2-il) -metanol en 5 ml de 1, 2-dicloroetano a una mezcla de 80.0 ml de ácido trifluoracético y 32.0 ml de trietilsilano a 65 °C. Después de 5 min se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se trata con agua. Se ajusta el pH a 14 por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (32%) . Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo (3 x 200 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de silice modificado con aminopropilo, n-heptano / acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.39 g; 27%) en forma de sólido blanco. EM m/e (%) = 164 (M-H+, 100) . c) 1- (6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) -2, 2 , 2-trifluor-etanona A una solución de 0.38 g (2.3 mmoles) del 6-cloro-2-metil-lH-indol en 20 ml de 1, 2-dicloroetano se le añaden a 0 °C 0.35 ml (2.5 mmoles) de anhidrido trifluoracético. Después de 30 min se interrumpe la reacción con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y se extrae la mezcla reaccionante con diclorometano (3 x 100 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.57 g; 95%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e (%) = 260 (M-H+, 100) . d) ácido 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxilico Se mantiene en ebullición a reflujo durante 45 min una solución de 0.57 g (2.2 mmoles) de la 1- ( 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) -2, 2, 2-trifluor-etanona en 21.7 ml (86.8 mmoles) de una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico. Después de enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con éter de metilo y tert-butilo (2 x 50 ml) . Se enfria la fase acuosa a 0-5 °C, se acidifica (pH 1-2) con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Se reúnen las fases acetato de etilo, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.14 g, 31%) en forma de sólido blanco mate.
EM m/e (%) = 208 (M-H+, 100) . Ácido 8 ácido 5-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxilico Aplicando un procedimiento descrito en J. Med. Chem. 34, 140, 1991, a partir del 5-cloro-2-metil-lH-indol se obtiene el ácido 5-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxilico . Ácido 9 ácido l-bencil-2-meti1-lH-indol-3-carboxilico A una solución agitada de 0.50 g (3.1 mmoles) del ácido 2-metil-lH-indol-3-carboxilico (descrito en J. Heterocyclic Chem. 14, 1123, 1977) en 5 ml de DMF se le añaden 0.27 g (6.75 mmoles) de NaH (al 60% en aceite). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min y entonces se le añaden 0.39 ml (3.28 mmoles) de bromuro de bencilo. Se agita la mezcla una hora más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo.
Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio. Por cristalización en Et20 se obtienen 0.61 g (78%) del ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico en forma de sólido blanco. Ácido 10 3, 4-dihidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2, 10-dicarboxilato de 2-tert-butilo a) 10- (2, 2, 2-trifluor-acetil) -3, 4-dihidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 0.21 ml (1.5 mmoles) de anhidrido trifluoracético en 7 ml de 1, 2-dicloroetano se le añade a 0 °C una solución de 0.37 g (1.4 mmoles) de 3,4-dihidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxilato de tert-butilo y una solución de 0.23 ml (1.63 mmoles) de trietilamina en 3 ml de 1, 2-dicloroetano. Después de agitar durante 30 min se interrumpe la reacción con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con diclorometano (2 x 100 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacio y se purifican por cromatografía flash (n-heptano / acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.288 g, 58%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e (%) = 369 (M+H+, 27). b) 3, 4-dihidro-lH-pirazino[ 1,2-a] indol-2, 10-dicarboxilato de 2-tert-butilo A una solución de 0.29 g (0.77 mmoles) del 10-(2,2,2-trifluor-acetil) -3, 4-dihidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxilato de tert-butilo en 7 ml de N, N-dimetilformamida se le añaden sucesivamente a temperatura ambiente 0.22 g (4.6 mmoles) de hidruro sódico (al 50% en aceite) y una solución de 0.070 ml (3.9 mmoles) de agua en 1 ml de N, N-dimetilformamida . Después de 2 h se diluye la mezcla reaccionante con éter de metilo y tert-butilo y se extrae con una solución 1 M de hidróxido sódico (2 x 30 ml). Se reúnen las fases acuosas, se acidifican (pH 1-2) a 0°C con ácido clorhídrico 2 M y se extraen con éter de metilo y tert-butilo (3 x 50 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.21 g, 86%) en forma de sólido ligeramente marrón. EM m/e (%) = 315 (M-H+, 100) . Ejemplos de compuestos de la fórmula I-a y I-a' Ejemplo 1 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general amina: 4- (4-fluor-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (producto comercial) , - ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 425.5 (M+H+) .
Ejemplo 2 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 407.5 (M+H+) . Ejemplo 3 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-ill -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general amina: 4- (2-metoxi-fenil) -1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (descrita en US6326381), ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 437.6 (M+H+) . Ejemplo 4 (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-f enil-1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 337.4 (M+H+) . Ejemplo 5 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-f luor-f enil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (4-fluor-fenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridina (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 355.4 (M+H+) . Ejemplo 6 (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il) -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4-fenil-l,2, 3, 6-tetrahidro-piridina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 337.4 (M+H+) . Ejemplo 7 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (4-fluor-fenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 355.4 (M+H+) . Ejemplo 8 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (4-cloro-fenil) -1,2, 3, 6-tetrahidro-piridina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 371.4 (M+H+) . Ejemplo 9 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (5-metil-4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 5-metil-4-fenil-l,2,3, 6-tetrahidro-piridina (descrito en WO 2005077912) con el ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 421.6 (M+H+) . Ejemplos de compuestos de la fórmula I-b Ejemplo 10 (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: - amina: 4-bencil-piperidin-4-ol (producto comercial), ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 439.5 (M+H+) . Ejemplo 11 (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-cloro-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona a) (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (2-metil-lH-indol-3-il) -metanona A una solución agitada de 0.1 g (0.57 mmoles) del ácido 2-metil-lH-indol-3-carboxilico en 10 ml de CH2C12 se le añaden 0.14 g (0.73 mmoles) de EDC, 0.10 g (0.73 mmoles) de HOBt, 90 µl (0.63 mmoles) de Et3N y 0.11 g (0.57 mmoles) de 4-bencil-piperidin-4-ol . Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio. Por cromatografía flash (acetato de etilo) se obtienen 0.15 g (75%) de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (2-metil-lH-indol-3-il) -metanona en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 349 (M+H+) . b) (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-cloro-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona A una solución agitada de 40 mg (0.11 mmoles) de (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (2-metil-lH-indol-3-il) -metanona en 5 ml de DMF se le añaden 5 mg (0.11 mmoles) de NaH (al 60% en aceite). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min y entonces se le añaden 28 mg (0.13 mmoles) de l-bromometil-2-cloro-benceno. Se agita la mezcla durante una hora más, después se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio. Por HPLC preparativa (CH3CN al 30% en H20) se obtienen 33 mg (61%) de la (4-bencil-4-hidroxi- piperidin-1-il) - [1- (2-cloro-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 473.4 (M+H+) . Ejemplo 12 (l-bencil-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-1-il) -metanona a) (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona Aplicando el procedimiento descrito para la obtención de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (2-metil-lH-indol-3-il) -metanona, a partir de 40 mg (0.19 mmoles) del ácido 5-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxilico y 40 mg (0.21 mmoles) del 4-bencil-piperidin-4-ol se obtienen 45 mg (62%) de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 383 (M+H+) . b) (l-bencil-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona Aplicando el procedimiento descrito para la obtención de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-cloro-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona, a partir de 13 mg (0.034 mmoles) de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona y 5.8 mg (0.034 mmoles) del bromuro de bencilo se obtienen 14 mg (87%) de la (l-bencil-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) -metanona en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 473.3 (M+H+) . Ejemplo 13 (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [5-cloro-l- (3-metoxi-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona Aplicando el procedimiento descrito para la obtención de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-cloro-bencil) -2-metil-lH-indol-3-il] -metanona, a partir de 13 mg (0.034 mmoles) de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - (5-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona y 6.8 mg (0.034 mmoles) de 1-bromometil-3-metoxi-benceno se obtienen 11 mg (65%) de la (4- 11 - bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [5-cloro-l- (3-metoxi-bencil) 2-metil-lH-indol-3-il] -metanona en forma de sólido blanco. EM-ES m/e (%) = 503.5 (M+H+) . Ejemplo 14 (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-metoxi-bencil) 2-metil-lH-indol-3-il] -metanona Aplicando el procedimiento descrito para la obtención de la ( 4 -bencil- -hidroxi-piper idin- 1- i 1 ) -[ 1- ( 2 -cloro-bencil ) -2 -me t i 1- lH-indol- 3 -i 1 ] -met anona , a partir de 28 mg (0.080 mmoles) de la (4-bencil-4-hidroxi -piperidin- 1-il) - ( 2 -metil -lH-indol- 3-il) -metanona y 15 mg (0.096 mmoles) del 1-cloromet i 1-2-met oxi-benceno se obtienen 29 mg (77%) de la (4-bencil-4-hidroxi-piperidin-l-il) - [1- (2-metoxi-bencil) -2-met il-lH-indol-3-il ] -metanona en forma de sólido blanco . EM-ES m/e (%) = 469.6 (M+H+) .
Ejemplo 15 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (3-fluor-fenoxi; piperidin-1-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (3-fluor-fenoxi) -piperidina (descrita en US260294700) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 443.6 (M+H+) . Ejemplo 16 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-ol (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 459.5 (M+H+) . Ejemplo 17 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-bromo-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -metanona Formación de amida arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (4-bromo-fenil) -piperidin-4-ol (producto comercial) , - ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 505.5 (M+H+) . Ejemplo 18 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: - amina: 4-fenil-piperidin-4-ol (producto comercial), ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 425.6 (M+H+) . Ejemplo 19 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (4-fluor-fenil) -piperidin-4-ol (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 443.6 (M+H+) . Ejemplo 20 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-3-trifluormetilfenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil) -piperidin-4-ol (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 527.5 (M+H+) . Ejemplo 21 (4-benzo[l,3]dioxol-5-il-4-hidroxi-piperidin-l-il)-(l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-benzo[l, 3]dioxol-5-il-piperidin-4-ol (descrito en WO9709311), - ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 469.6 (M+H+) . Ejemplo 22 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-hidroxi-4-p-tolil-piperidin-l-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: 16 - amina: 4-p-tolil-piperidin-4-ol (descrito en EP445701), ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 439.6 (M+H+) . Ejemplo 23 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4-hidroxi-4- (3-trifluormetilfenil) -piperidin-1-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidin-4-ol (producto comercial) , - ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 493.6 (M+H+) . Ejemplo 24 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperidin-1-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general amina: 4-fenil-piperidina (producto comercial), ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 409.5 (M+H+) . Ejemplo 25 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperidin-1-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-fenil-piperidina (producto comercial), ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 339.4 (M+H+) . Ejemplo 26 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4-hidroxi-4- (3-trifluormetilfenil) -piperidin-1-il] -metanol Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (3-trifluormetil-fenil) -piperidin-4-ol (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 423.4 (M+H+) . Ejemplo 27 1- (6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (producto comercial) , - ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 364.4 (M+H+) . Ejemplo 28 (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-hidroxi-4-p-tolil-piperidin-l-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-p-tolil-piperidin-4-ol (descrito en EP445701) , - ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = !9 - 369.4 (M+H+) . Ejemplo 29 . (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (4 -cloro-fenil) -piperidin-4-ol (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 389.4 (M+) . Ejemplo 30 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-cloro-3-trif luormetilfenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (4-cloro-3-trifluormetil-fenil) -piperidin- 4-ol (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 457.4 (M+) . Ejemplo 31 ( -benzo [1,3] dioxol-5-il-4-hidroxi-piperidin-l-il) - ( 6-cloro-lH-indol-3-i.
Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4-benzo [1, 3] dioxol-5-il-piperidin-4-ol (descrito en WO9709311), ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 399.4 (M+H+) . Ejemplo 32 [4- (4-bromo-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il] - (6-cloro-lH-indol-3-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (4-bromo-fenil) -piperidin-4-ol (producto comercial ) , ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 435.3 (M+) . Ejerrplo 33 [l- (6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -carbamato de tert-butilo Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: piperidin-4-il-carbamato de tert-butilo (producto comercial) , - ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 378.3 (M+H+) . Ejemplo 34 N- [1- (6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -2-fluor-benzamida aj (4-amino-piperidin-l-il) - ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -metanona A una solución agitada de 0.50 g (1.32 mmoles) del [l-(6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -carbamato de tert-butilo (cuya obtención se ha descrito en el ejemplo 31) en CH2C12 (10 ml) se le añaden 2 ml de TFA. Se agita la mezcla durante 2 horas, después se vierte sobre una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio, obteniéndose 0.25 g (68%) de la (4-amino-piperidin-l-il) -( 6-cloro-lH-indol-3-il) -metanona en forma de sólido ligeramente marrón. EM-ES m/e (%) = 78.1 (M+H+) . b ) N- [ 1- ( 6-cloro-lH- indol -3-carbonil ) -piperidin- 4 -il ] -2-f luor -benz ami da A una solución agitada de 50 mg (0.36 mmoles) del ácido 2-fluor-benzoico en 5 ml de CH2C12 se le añaden 90 mg (0.47 mmoles) de EDC, 63 mg (0.47 mmoles) de HOBt, 60 µl (0.47 mmoles) de Et3N y 100 mg (0.36 mmoles) de la (4-amino-piperidin-l-il) - (6-cloro-lH-indol-3-il) -metanona. Se agita la mezcla a t . amb. durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacio. Por cromatografía flash (acetato de etilo) se obtienen 82 mg (57%) de la N- [1- (6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -2-fluor-benzamida en forma de sólido blanco . EM-ES m/e ( % ) = 400 . 3 (M+H+) .
Ejemplo 35 1- [ 1- (l-ciclohexilmetil-lH-indol-3-carbonil) -piperidin-4-il] -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (4-fluor-fenil) -piperidina con el ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 427.6 (M+H+) . Ejemplo 36 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4 -cloro-fenil) - -hidroxi -piperidin-1-il] -metanon? Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4 - ( 4 -cloro- feni 1 ) -piperidin- 4 -ol con el ácido 6-cloro- lH-indol-3-carboxi lico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 389.4 (M+H+) . Ejemplo 37 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-nitro-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (4-nitro-fenil) -piperidina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 384.4 (M+H+) . Ejemplo 38 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-cloro-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (3-cloro-fenil) -piperidina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 373.3 (M+H+) . Ejemplo 39 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-hidroxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 2-piperidin-4-il-fenol con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 355.4 (M+H+) . Ejemplo 40 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona, RO4993050-000 Aplicando el procedimiento general I , por reacción del producto comercial 4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina con el ácido 6- cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 399.2 (M+H+) . Ejemplo 41 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (4-fluor-fenil) -piperidina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 357.4 (M+H+) . Ejemplo 42 (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-metoxi-4-fenil-piperidin-l-il) -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción de la 4-metoxi-4-fenil-piperidina (descrita en WO 9800400) con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 369.4 (M+H+) .
Ejemplo 43 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] - indol -1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui), con el producto comercial 2-cloro-N, N-dimetil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 484.3 (M+H+) . Ejemplo 44 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] - indol -1-il } -l-piridin-2-il-eta Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol- 3- i 1 ) - [ 4 - ( 2 , 6- dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-l-piridin-2-il-etanona se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 518.4 (M+H+) . E j emplo 45 (6-cloro-l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-3-il) - [ 4 -(2, 6-dimetoxi- fenil) -piperidin- 1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3- il ) - [ 4 - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 4 -cloromet il-piridina se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 490.3 (M+H+) .
Ejemplo 46 (6-cloro-l-piridin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 3-clorometil-piridina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 490.3 (M+H+) . Ejemplo 47 (6-cloro-l-piridin-2-ilmetil-lH-indol-3-il)-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol- 3-il ) - [ 4 - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil ) -piperidin- 1-il ] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el metanosulfonato de piridin-2-ilmet ilo (descrito en WO 9955318) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 490.3 (M+H+) . Ejemplo 48 [6-cloro-l- (6-cloro-piridin-3-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol- 3-i 1 ) - [ 4 - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el metanosulfonato de 6-cloro-pi ridin-3-ilmet ilo (descrito en Journal of Organic Chemistry 6 ( 23 ) , 8576-8581, 1999) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 524.2 (M+H+) .
Ejemplo 49 { 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-acetato de tert-butilo Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol - 3- i 1 ) - [ 4 - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial bromo-acetato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 513.3 (M+H+) . Ejemplo 50 6-cloro-l-pirazin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- IH-indol- 3-i 1 ) - [ - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el metanosulfonato de pirazin-2-ilmetilo (descrito en WO 2002/ 064574) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 491.1 (M+H+) . Ejemplo 51 [6-cloro-l-( 3, 5-difluor-bencil) -lH-indol-3-il] - [4- (2,6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol- 3-il ) - [ 4 - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil) -piper idin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 1-cloromet i 1-3 , 5-di f luor-benceno se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 525.3 (M+H+) .
Ejemplo 52 [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial (2-cloro-etil) -dimetil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 470.5 (M+H+) . Ejemplo 53 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidin-1-il] Aplicando el procedimiento general I, por reacción de la 4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidina (descrita en Journal of Medicinal Chemistry 41(12), 1997-2009, 1998) con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado.
EM-ES m/e (%) = 397.1 (M+H+) . Ejemplo 54 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2 -me toxi -fenil) -piperidin- 1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (2-metoxi-fenil) -piperidina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 367.0 (M+H+) . Ejemplo 55 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6 -dime toxi -fenil) -piper idina- 1-carbonil] -indol- 1-il} -1- (4 -met il-piperazin- 1-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 539.6 (M+H+) . Ejemplo 56 [6-cloro-l- (3, 5-dif luor-bencil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-ill -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial l-clorometil-3, 5-difluor-benceno se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 495.2 (M+H+) . Ejemplo 57 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il)-[4-(2-metoxi-fenil)-piper idin- 1 - i 1 ] -met anona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-N , N-dimet il-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 454.3 (M+H+) . Ejemplo 58 2- { 6-cloro-3- [4- (2 -me toxi- fenil) -piperidina- 1-carbonil] -indol-l-il}-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol- 3-il ) - [ 4 - ( 2-metoxi- fenil ) -piper idin- 1-il ] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-l- ( 4 -met i 1-pipera zin- 1-il ) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 509.3 (M+H+) .
Ejemplo 59 { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-f enil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetato de tert-butilo Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial bromo-acetato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 483.3 (M+H+) . Ejemplo 60 2-{6-cloro-3- [ -ciano- 4- (2 -me toxi -fenil) -piper idina- 1-carbonil] -indol- 1-il } -N, N-dimetil-acetamida Formación de amida con arreglo al procedimiento general I : amina: 4 - ( 2 -met oxi-fenil ) -piper idina- 4 -carbonitrilo (descrito en W02003053361 ) , ácido: ácido 6-cloro- 1-dimet ilcarbamoi lmet il-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 479.1 (M+H+) . Ejemplo 61 2-{6-cloro-3-[4-ciano-4-(2-fluor-fenil)-piperidina-l-carbonil]-indol-l-il}-N, N-dimetilacetamida Formación de amida con arreglo al procedimiento general I : amina: 4 -( 2 - flúor- fenil ) -piper idina-4 -carbonitrilo (descrito en Tetrahedron 2004, 4875), - ácido: ácido 6-cloro- 1-dimet i Icarbamoi lmet i 1-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 467.1 (M+H+) .
Ejemplo 62 2-{ 3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-N, N-dimetil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 450.6 (M+H+) . Ejemplo 63 [6-cloro-l- (2-metil-piridin-4-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol- 3-il ) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il ] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el metanosulfonato de 2 -met i 1-pir idin- 4 -ilmetilo (obtenido por mesilación del producto comercial ( 2 -met il-pi ridin-4 -il ) -met anol ) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 504.1 (M+H+) . Ejemplo 64 2 - { 3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-l-il}-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol- 3-il ) - [ 4 - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-l- ( 4 -met i 1 -pipera z in- l-i 1 ) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 505.4 (M+H+) .
Ejemplo 65 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-l-i1 } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida a) ácido { 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 457.5 (M+H+) . b) 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético con el producto comercial N1, N1-dimetil-etano-l, 2-diamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 527.3 (M+H+) .
Ejemplo 66 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-N, N-dimetil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 482.6 (M+H+) . Ejemplo 67 2-{6-cloro-3-[4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-l- (4-meti1-piperazin-l-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 537.6 (M+H+) . Ejemplo 68 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-1-il-etanona a) ácido { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 427.5 (M+H+) . b) 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-i1-etanona De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2-metoxi-fenil ) -piperidina-1-carbonil ] -indol-1-il } -acét ico con el producto comercial piperazina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene, previo tratamiento con TFA y neutralización, el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 495.5 (M+H+) . Ejemplo 69 2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-i1-etanona De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2 , 6-dimetoxi-fenil ) -pipe ridina-1 -carbonil] -indol-1-il) -acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial pipera z ina- 1 -carboxi lato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con TFA y neutralización . EM-ES m/e (%) = 525.5 (M+H+).
Ejemplo 70 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona a) 4- (5-bromo-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piridina Se disuelve la 4-bromopiridina o la sal clorhidrato de la misma en DME en atmósfera de argón y se le añade el Pd(Ph3P)4 (3% molar). Se agita la mezcla a 50°C durante 10 min. A esta solución se le añade el producto comercial ácido 5-bromo-2,3-dihidrobenzo [b] furano-7-borónico disuelto en la menor cantidad posible de EtOH/DME 1:2 y después en Na2C03 2N. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo (110 °C) con agitación durante 2 h. Se enfria el matraz a t.amb., se trata la mezcla con una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrae con CHC13. Por concentración y purificación por cromatografía a través de gel de Si02 (hexano/acetato de etilo = 4/1) se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 76%. EM-ES m/e (%) = 275.9 (M+H+) . b) l-bencil-4- (5-bromo-2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridina A una solución de 4- (5-bromo-2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piridina en tolueno se le añade el bromuro de bencilo (1 eq.) y se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 14 h.
Se hace el seguimiento de la reacción por cromatografía de capa fina (CCF) (CH2Cl2/MeOH = 95:5), en la que se pone de manifiesto la conversión total en el compuesto intermedio. Por evaporación completa del disolvente se obtiene un sólido blanco. Se disuelve este sólido en MeOH en atmósfera de argón y se enfria a 0 °C, se le añade en porciones el NaBH4 (2,05 eq.) (reacción exotérmica) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h. Por evaporación del MeOH, redisolución en CH2C12 y lavado sucesivo con NaHC03 ÍN y salmuera y posterior purificación por cromatografía a través de gel de Si02 (CH2Cl2/MeOH = 98/2) se obtiene un rendimiento del 71% del compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 370.0 (M+H+) . c) 4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina A una solución de 1-bencil- 4 - ( 5-bromo-2 , 3-dihidro-benzofuran-7 -i 1 ) - 1 , 2 , 3 , 6-t et rahidro-pi r idina en EtOH y HCl 4N se le añade un 40% en peso de catalizador de Pd al 10% sobre carbón. Se carga el matraz de la reacción con H2 (3.5 bar) y después se agita 50 °C durante una noche. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite en atmósfera de argón. Se evaporan los disolventes y se reparte el producto entre CH2C12 y una solución acuosa de K2C03. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 81%. EM-ES m/e (%) = 204.3 (M+H+) . d) |6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran- 7-il) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción de la 4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina (obtención descrita a continuación) con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 381.1 (M+H+) . Ejemplo 71 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-l- (4-metil-piperazin-l-il) - etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 521.6 (M+H+) . Ejemplo 72 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzof uran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-N, N-dimetil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 466.6 (M+H+) . Ejemplo 73 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzof uran-7-il) -piperidina-1 -carbonil] -indol- 1-il }-N- (2 -dimet ilamino-etil) -acetamida a) ácido { 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piper idina- 1 -carbonil] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado.
EM-ES m/e (%) = 437.1 (M-H+) . b) 2- { 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7 il) -piperidina- 1-carbonil] -indol-l-il}-N- (2-dimet ilamino-etil ) - De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro- 3 - [ 4 - ( 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético con el producto comercial N1 , N1-dimet i 1-et ano-1,2-diamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e- (%) = 509.6 (M+H+) . Ejemplo 74 2 - { 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina- 1 -carbonil] -indol- 1-il } - 1-pipera zin- 1 -il-et anona De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina- 1-carbonil] -indol-1-il}-acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial pipera z ina- 1-carboxi lat o de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con TFA y neutralización. EM-ES m/e (%) = 507.0 (M+H+) . Ejemplo 75 2-{ 6-cloro-3- [4- (2 -metoxi- fenil) -piperidina- 1-carbonil] -5-metil- indol- 1-il } -N, N-dimetil-acetamida Formación de amida con arreglo al procedimiento general I : amina: 4 -( 2 -met oxi - feni 1 ) -piper idina (producto comercial), ácido: ácido 6-cloro- 1 -dimet ilcarbamoi lmet il-5-metil-lH-indol-3 -carboxi lico, EM-ES m/e (%) = 468.3 (M+H+) .
Ejemplo 76 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzof uran-7-il) -piper idina-1 -carbonil] -indol- 1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-N-metil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 451.7 (M+H+) . Ejemplo 77 N- (2-amino-etil) -2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piper idina -1 -carbonil] -indol-1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7- il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial (2-amino-etil) -carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl y neutralización. EM-ES m/e (%) = 481.3 (M+H+) . E j emplo 78 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-l-carbonil]-indol-l-il} -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il}-acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial amoniaco en THF, se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 438.2 (M+H+) .
Ejemplo 79 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-metilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial (2-amino-etil) -metil-carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con TFA y neutralización. EM-ES m/e (%) = 495.5 (M+H+) . Ejemplo 80 2-{ 5, 6-dicloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 4- (2-metoxi-fenil) -piperidina (producto comercial) , ácido: ácido 5, 6-dicloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 488.5 (M+H+) . Ejemplo 81 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial amoniaco en THF se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 456.2 (M+H+) .
Ejemplo 82 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (obtenida del modo descrito aqui) con el producto comercial 2-cloro-N-metil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 470.2 (M+H+) . Ejemplo 83 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-l-il}-N- (2-metilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial (2-amino-etil) -metilcarbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con TFA y neutralización. EM-ES m/e (%) = 513.5 (M+H+) . Ejemplo 84 N- (2-amino-etil) -2-{6-cloro-3-[4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2 , 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (obtenido del modo descrito aqui) con el producto comercial (2-amino-etil) -carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl y neutralización. EM-ES m/e (%) = 499.5 (M+H+) .
Ejemplo 85 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona a) 4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piridina: A una solución del producto comercial l-bromo-2-trifluormetoxi-benceno en DME (desgasificado previamente con argón) en atmósfera de argón se le añade un 3% molar de Pd(PPh3)4, ácido piridil-4-borónico y Na2C03 2N, se mantiene la mezcla reaccionante resultante en ebullición a reflujo con agitación vigorosa. Después de 5 h de reflujo, el análisis por CCF indica que la reacción ha finalizado. Se separan dos fases, se evapora la mayor parte del DME, se disuelve de nuevo el residuo en EtOAc, se lava con una solución acuosa de NaOH y se concentra, obteniéndose un aceite amarillo. Por cromatografía flash a través de gel de Si02 con una mezcla de CH2Cl /MeOH se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 51%. EM-ES m/e (%) = 239.9 (M+H+) . b) l-bencil-4- (2-trifluormetoxi-fenil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina A una solución de la 4 -( 2-t rifluormet oxi-fenil ) -piridina en tolueno se le añade 1 eq. de bromuro de bencilo y se agita la mezcla reaccionante a reflujo durante 2 h. Se hace el seguimiento de la reacción por CCF (CH2Cl2/MeOH = 95:5), que indica la conversión total del primer compuesto intermedio. Por evaporación completa del disolvente se obtiene un sólido blanco, que tiene una pureza suficiente para poder utilizarse en el paso siguiente. Se disuelve el sólido blanco en MeOH en atmósfera de argón, se enfria a 0 °C y se le añaden en porciones 4 eq. de NaBH4 (reacción exotérmica) . Después se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 3 h, se hace el seguimiento de la reacción por CCF (CH2Cl2/MeOH = 95:5), que revela que la conversión es completa. Por evaporación del MeOH, redisolución del residuo en CH2C12, lavado con una solución ÍN de NaHC03 y después con salmuera, concentración y cromatografía a través de gel de Si02 (CH2Cl2/MeOH) se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 61%. EM-ES m/e (%) = 334.3 (M+H+) . c) 4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina A una solución de l-bencil-4- (2-trifluormetoxi-fenil) -1, 2 , 3, 6-tetrahidro-piridina (obtención descrita a continuación) en EtOH se le añade en un tubo sellado un 0.2% en peso de Pd al 10% sobre C y después 5 eq. de TFA. Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C con 3.0 bar de H2 durante 12 h. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra el liquido filtrado a sequedad. Se disuelve el residuo en EtOAc, se lava con una solución ÍN de NaHC03 y se concentra, obteniéndose el producto en bruto, que se utiliza directamente en el paso siguiente.
EM-ES m/e (%) = 246.6 (M+H+) . d) (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetoxi-fenil) piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción de la 4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 423.3 (M+H+) . Ejemplo 86 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina (obtenida del modo descrito aqui) con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 407.1 (M+H+) .
Ejemplo 87 [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2,3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona (obtenida del modo descrito aqui) con el producto comercial (2-cloro-etil) -dimetil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 452.2 (M+H+) . Ejemplo 88 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-meti1-piperazin-l-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial 2-cloro-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 563.3 (M+H+) . Ejemplo 89 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida a) ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 481.3 (M+H+) . b) 2-{6-cloro-3-[4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-dimetilamino-etil )_-acetamida De manera simila al procedimiento general I, por - reacción del ácido {6-cloro-3- [4- (2-trif luormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial N1,N1-dimetil-etano-1,2 -diamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 551.5 (M+H+) . Ejemplo 90 2- {6 -cloro- 3- [4- (2-trif luormetoxi-f enil) -piperidina- 1-carbonil] -indol-1-il} -N-metil-acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción de la ( 6 - cloro- ÍH- indol - 3 - il ) - [4 - ( 2 -trif luormetoxi - fenil ) -piperidin- 1 - il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial 2 - cloro-N-met il -acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 494.5 (M+H+) . Ejemplo 91 2- {6-cloro-3- [4- (2-trif luormetoxi-f enil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il}-acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial amoníaco en THF se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 480.3 (M+H+) . Ejemplo 92 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-1-il-etanona De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il}-acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial piperazina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con TFA y neutralización. EM-ES m/e (%) = 548.7 (M+H+) .
Ejemplo 93 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-metilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trif luormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial (2-amino-etil) -metil-carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con TFA y neutralización. EM-ES m/e (%) = 536.7 (M+H+) . Ej emplo 94 N- ( 2-amino-etil ) -2- { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2-trif luormetoxi-fenil ) -piper idina- 1 -carbonil ] -indol- 1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial (2-amino-etil) -carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl y neutralización. EM-ES m/e (%) = 522.7 (M+H+) . Ejemplo 95 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 508.4 (M+H+) .
Ejemplo 96 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetilfenil) -piperidin-1-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial 2-cloro-N-metil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 477.7 (M+H+) . Ejemplo 97 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-l- (4-metil-DÍoerazin-l-il) -etanona De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetilfenil) -piperidin-1-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial 2-cloro-l- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 546.8 (M+H+) . Ejemplo 98 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida a) ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí), con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 481.3 (M+H+) . b) 2-{6-cloro-3-[4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético con el producto comercial amoníaco en THF, se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 464.6 (M+H+) . Ejemplo 99 clorhidrato de la 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetilfenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-il-etanona De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial piperazina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl. EM-ES m/e (%) = 532.7 (M+H+) .
Ejemplo 100 clorhidrato de la 2- {6-cloro-3- [4- (2-trif luormetil-f enil) piperidina-1-carbonil] -indol-l-il}-N- (2-metilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trif luormetil-f enil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial (2-amino-etil) -metil-carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl. EM-ES m/e (%) = 521.3 (M+H+) . Ejemplo 101 clorhidrato de la N- (2-amino-etil) -2-{ 6-cloro-3- [4- (2-t rif luormetil-fenil) -piper idina- 1 -carbonil] -indol- 1-il }-acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4- ( 2-trif luormet il-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial ( 2 -amino-et il ) -carbama t o de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl. EM-ES m/e (%) = 507.3 (M+H+) . Ejemplo 102 2-{6-cloro-3-[4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-trifluormetilfenil) -piperidin-1-il] -metanona (obtenida del modo descrito aqui) con el producto comercial 2-cloro-N, -dimetil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 491.7 (M+H+) .
Ejemplo 103 clorhidrato de la N- (2-amino-etil) -2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-trif luormetil-f enil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial 2-diamina se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 534.8 (M+H+) . Ejemplo 104 [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2, 3-dihidro-benzof uran-7-il) -piperidin-1-ill -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol- 3- i 1 ) - [ 4 - ( 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-et ilamina se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 424.5 (M+H+) . Ej emplo 105 [1- (2-amino-etil) - 6-cloro- lH-indol- 3-i 1 ] - [4- (2-trif luormetoxi-fenil ) -piperidin- 1-il] -metanona De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3-il ) - [ 4 - ( 2-trifluormetoxi- fenil) -piperidin- 1-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial 2-cloro-et ilamina se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 466.4 (M+H+) .
Ejemplo 106 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-N-metil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 440.4 (M+H+) . Ejemplo 107 [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3-i 1 ) - [ 4 - ( 2 , 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin- 1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial ( 2 -cloro-e til ) -met il-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 438.4 (M+H+) . Ejemplo 108 [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-cloro-etil) -dimetil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 440.3 (M+H+) .
Ejemplo 109 [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- ( 2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aqui) con el producto comercial (2-cloro-etil) -metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 426.3 (M+H+) . Ejemplo 110 [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-etilamina se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 412.3 (M+H+) . Ejemplo 111 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida a) (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4- (2-fluor-fenil) -piperidina (obtención descrita a ' continuación) con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxilico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 357.3 (M+H+) . b) 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona con el producto comercial 2-cloro-N-metil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 428.2 (M+H+) . Ejemplo 112 [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-etilamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 400.1 (M+H+) . Ejemplo 113 2-{6-cloro-3-[4-(2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-acetamida a) ácido { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético : Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 413.0 (M-H+) . b) 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético con el producto comercial amoníaco en THF se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 414.2 (M+H+) . Ejemplo 114 2-{6-cloro-3-[4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il )-[ 4 -( 2-f luor-fenil ) -piper idin-1-il ] -metanona (cuya obtención se describe a continuación) con el producto comercial 2-cloro-N , N-dimet il-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 442.3 (M+H+) . Ej emplo 115 [6-cloro-l- (2 -dimeti lamino-etil) -lH-indol-3-il] -[4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol -3-i 1 ) - [ 4 - ( 2- f luor-fenil ) -piper idin- 1 -il ] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-cloro-etil ) -dimet il-amina se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 428.2 (M+H+) .
Ejemplo 116 2-{6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carboni1^ indol-1-il } -1- (4-metil-oioerazin-l-il) -etanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 -( 2 - f luor-f enil ) -piper idina- 1-carbonil ]- indol- l-i 1 } -acét ico (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial N1 , N1-dimet i 1-et ano- 1 , 2 -diamina se obtiene el compuesto epigrafiado.
EM-ES m/e (%) = 485.2 (M+H+) . Ejemplo 117 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-f luor-f enil) -piper idina -1 -carbonil] -indol -1-il } -1- (4 -met il-piperazin- 1-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 497.2 (M+H+) . Ejemplo 118 clorhidrato de la 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-il-etanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial piperazina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl.
EM-ES m/e (%) = 483.2 (M+H+) .
Ej emplo 119 clorhidrato de 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-f luor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-l-il }-N- (2-metilamino-etil) -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-f luor-f enil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-amino-etil) -metil-carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl . EM-ES m/e (%) = 471.2 (M+H+) . Ejemplo 120 clorhidrato de la N- ( 2-amino-etil ) -2- { 6-cloro-3- [ 4- ( 2-f luor-fenil ) -piper idina -1 -carbonil ] -indol-1-il } -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 -( 2-fluor-fenil ) -piperidina-1-carbonil ] -indol-1-il } -acét ico (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-amino-etil ) -carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl. EM-ES m/e (%) = 457.2 (M+H+) . Ejemplo 121 (6-cloro-lH-indol-3-il)- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[4, 4' ]bipiridinil-l-il) -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-[ 4 , ' ] bipiridinilo con el ácido 6-cloro- lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 340.1 (M+H+) .
Ej emplo 122 2-[6-cloro-3- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4 , 4' ] bipiridinil-1-carbonil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 2-piperazin-l-il-nicotinonitrilo con el ácido 6-cloro-l-dimetiIcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 425.2 (M+H+) . Ejemplo 123 ( 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona A una solución de 0.040 g (0.19 mmoles) del ácido 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-carboxílico, 0.069 ml (0.40 mmoles) de la N, N-diisopropiletilamina y 0.061 g (0.19 mmoles) del tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio en 1 ml de N, N-dimetilformamida seca se le añaden a temperatura ambiente 0.038 g (0.20 mmoles) de 4- (2-metoxi-fenil) -piperidina . Se agita la mezcla durante 1 h, se interrumpe la reacción con una solución acuosa 0.5 M de hidróxido sódico (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (n-heptano / acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.050 g; 69%) en forma de sólido blanco. EM m/e (%) = 381 (M-H+, 100) . Ejemplo 124 (6-cloro-l-metanosulfonil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-ill -metanona A una solución de 0.035 g (0.09 mmoles) de la (6-cloro- lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona en 2 ml de N, N-dimetilformamida se le añaden 0.005 g (0.10 mmoles) de hidruro sódico (al 50% en aceite) . Pasados 45' se añaden 0.008 ml (0.10 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo. Después de 3 h se interrumpe la reacción con agua y se extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30), se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Se cromatografía el residuo (cargado en forma de solución en tolueno; relleno Flashpac: 5 g; n-heptano / acetato de etilo de 100 : 0 -> 75 : 25) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.007 g; 17%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e (%) = 447 (M+H+, 100) . Ejemplo 125 2-{6-cloro-3-[4- (5-fluor-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 5-fluor-3-piperidin-4-il-benzo [d] isoxazol con el ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 469.1 (M+H+) . Ejemplo 126 2- { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -4-hidroxi-piperidina-l-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del 4- ( 2-f luor-fenil ) -piperidin- -ol (descrito en WO 2005-118587) con el ácido 6-cloro-l-met i Icarbamoi Imet i 1- lH-indol-3-carboxí lico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 444.1 (M+H+) .
Ejemplo 127 2-[6-cloro-3- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4 , 4' ] bipiridinil-1-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 2-piperazin-l-il-nicotinonitrilo con el ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 411.2 (M+H+) . Ejemplo 128 10- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -3, 4-dihidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución de 0.10 g (0.32 mmoles) del 3,4-dihidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2, 10-dicarboxilato de 2-tert-butilo, 0.067 g (0.35 mmoles) de 4- (2-metoxif enil) -piperidina y 0.051 g (0.38 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol en 3.5 ml de N, N-dimetilformamida se le añaden a temperatura ambiente 0.073 g (0.38 mmoles) del clorhidrato de la N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida. Después de agitar durante 3 h se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrae con éter de metilo y tert-butilo (2 x 50 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución 1 M de hidróxido sódico (1 x 30 ml) y agua (1 x 30 ml) , se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía flash (gel de sílice modificado con aminopropilo, n-heptano / acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.087 g, 56%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e (%) = 490 (M+H+, 47) . Ejemplo 129 clorhidrato de la [4- (2-metoxi-f enil) -piperidin-1-il] -(1, 2, 3, 4-tet rahidr o -pirazino [1,2-a] indol- 10-il) -metanona Se agita a 50°C durante 15 min una mezcla de 0.085 g (0.17 mmoles) del 10- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -3, 4-dihidro-IH-pirazino [1,2-a] indol-2-carboxilato de tert-butilo y 1.4 ml de una solución 1,25 M de ácido clorhídrico (1.7 mmoles) en metanol. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.072 g, 97%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e (%) = 390 (M+H+, 100) . Ejemplo 130 [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] - (2-metil-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-pirazino [1,2-a] indol-10-il) -metanona Se mantiene en ebullición a reflujo durante 1 h una solución de 0.040 g (0.094 mmoles) del clorhidrato de la [4-(2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -(1,2,3, 4-tetrahidro-pirazino [1, 2-a] indol-10-il) -metanona, 0.026 ml (0.19 mmoles) de trietilamina y 0.023 g (0.77 mmoles) de paraformaldehido en 2 ml de metanol. Se enfría la mezcla reaccionante a 0 °C en un baño de agua-hielo y se trata con 0.0089 g (0.14 mmoles) de cianoborhidruro sódico. Una vez finalizada la adición, se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 2 h. Se interrumpe la reacción con agua y se diluye la mezcla reaccionante con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, después se extrae con diclorometano (2 x 50 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran con vacío y se purifican por cromatografía flash (gel de sílice modificado con aminopropilo, n-heptano / acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0.031 g, 82%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e (%) = 404 (M+H+, 100) . Ejemplos de compuestos de la fórmula I-c Ejemplo 131 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperazin-1-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 1-fenil-piperazina (producto comercial), ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 410.6 (M+H+) .
Ejemplo 132 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) piperazin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 1- (2-metoxi-fenil) -piperazina (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 440.6 (M+H+) . Ejemplo 133 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general amina: 1- (4-metoxi-fenil) -piperazina (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxilico, EM-ES m/e (%) = 440.6 (M+H+) . Ejemplo 134 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 1- (2-cloro-fenil) -piperazina (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 444.5 (M+H+) .
Ejemplo 135 (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il)-[4-(4-cloro-fenil) piperazin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 1- (4-cloro-fenil) -piperazina (producto comercial) , ácido: ácido l-bencil-2-metil-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 444.5 (M+H+) . Ejemplo 136 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperazin-1-il) -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general Amina: 1-fenil-piperazina (producto comercial), ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 340.4 (M+H+) . Ejemplo 137 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-cloro-6-nitro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2-cloro-6-nitro-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 419.4 (M+H+) . Ejemplo 138 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) -[4- (2, 6-dicloro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2, 6-dicloro-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 408.4 (M+H+) . Ejemplo 139 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 3-dihidro-benzo [1, 4]dioxin-5-il) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2, 3-dihidro-benzo [1,4] di oxin-5-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 398.4 (M+H+) . Ejemplo 140 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-nitro-4-trif luormetilfenil) -piperazin-l-il 1 -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2-nitro-4-trifluormetil-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 453.4 (M+H+) . Ejemplo 141 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-cloro-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2-cloro-f enil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 374 . 4 (M+H+) . Ej emplo 142 [ 4 - ( 2-amino- 6-cloro-f enil ) -piperazin-l-il ] - ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción de la 3-cloro-2-piperazin-l-il-f enilamina (descrita en Tetrahedron Letters 42(9), 1645-1646, 2001) con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 389.4 (M+ H+) . Ejemplo 143 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-metoxi-f enil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (4-metoxi-f enil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 370.4 (M+H+) . Ejemplo 144 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-metoxi-f enil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3-metoxi-f enil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 370.4 (M+H+) . Ejemplo 145 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2 -ni tro- fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2-nitro-f enil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 385.4 (M+H+) . Ejemplo 146 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2 -me toxi- fenil) -pipera zin- 1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2-metoxi-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 370.4 (M+H+) . Ejemplo 147 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (4-f luor-f enil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 358 . 4 (M+H+) . Ej emplo 148 ( 6-cloro-lH-indol-3-il ) - [ 4 - ( 3-f luor-f enil ) -piperazin-l-il ] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3-fluor-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 358.4 (M+H+) . Ejemplo 149 3-cloro-4- [4- ( 6-cloro-lH-indol-3-carbonil) -piperazin-l-il] -benzonitrilo Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 3-cloro-4-piperazin-l-il-benzonitrilo con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 399.4 (M+H+) . Ejemplo 150 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general amina: 1- (2-etoxi-fenil) -piperazina (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 384.0 (M+H+) . Ejemplo 151 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3-i 1 ) - [ 4 - ( 2 -metoxi-fenil ) -piperazin-l-il ] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-N , N-dimet i 1-acet amida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 455.2 (M+H+) .
Ejemplo 152 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] indol-l-il}-N, N-dimetil-acetamida Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 1- (2-etoxi-fenil) -piperazina (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 469.1 (M+H+) . Ejemplo 153 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil -ni nerazi n-1 -i 1. -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol- 3-il ) - [ 4 - ( 2 -metoxi-fenil ) -piperazin-l-il ] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-l-( 4 -met i 1-piperazin-l-il ) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 510.6 (M+H+) . Ejemplo 154 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol- 1-il } -1- (4 -metil -piperaz in-l-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol -3-il ) - [ 4 - ( 2 -e t oxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2 -cloro- 1 - ( 4 -met i 1-pipera z in- 1 - i 1 ) -et anona se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 524.6 (M+H+) .
Ejemplo 155 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial N1, 1-dimetil-etano-l, 2-diamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 499.6 (M+H+) . Ejemplo 156 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial N1,N1-dimetil-etano-l, 2-diamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 512.6 (M+H+) . Ejemplo 157 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial amoniaco en THF, se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 427.5 (M+H+) .
Ejemplo 158 2-{6-cloro-3-[4- (2 -me toxi -fenil) -pipe r idina- 1 -carbonil] 5-met il-indol- 1-il} -N, N-dimetil-acetamida Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 1- (2-metoxi-fenil) -piperazina (producto comercial) , ácido: ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 469.3 (M+H+) . Ejemplo 159 clorhidrato de la 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-1-il-etanona De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial piperazina-1-carboxilato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl. EM-ES m/e (%) = 496.5 (M+H+) . Ejemplo 160 clorhidrato de la 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N- (2-metilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (obtenido del modo descrito aquí) con el producto comercial (2-amino-etil) -metil-carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl. EM-ES m/e (%) = 484.5 (M+H+) .
Ejemplo 161 clorhidrato de la N- (2-amino-etil) -2- { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il} -acetamida a) ácido { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 428.5 (M+H+) . b) clorhidrato de la N- (2-amino-etil) -2- { 6-cloro-3- [4-(2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético con el producto comercial (2-amino-etil) -carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl.
EM-ES m/e (%) = 470.6 (M+H+) . Ejemplo 162 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol- 3-il ) - [ 4 - ( 2 -metoxi- fenil ) -pipera zin- 1-il ] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-N-met il-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 441.5 (M+H+) . Ejemplo 163 [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3-il ) - [ 4 - ( 2-metoxi-fenil ) -piperazin-l-il ] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial (2-cloro-etil) -dimetil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 441.5 (M+H+) . Ejemplo 164 [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial 2-cloro-etilamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 413.4 (M+H+) .
Ejemplo 165 [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona De manera similar al procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí) con el producto comercial (2-cloro-etil) -metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 427.5 (M+H+) . Ejemplo 166 [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6- cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-cloro-etil) -metil-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 441 . 5 (M+H+) . Ej emplo 167 2- { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2-etoxi-f enil ) -piperazina-1-carbonil ] -indol- 1-il } -N- ( 2 -met ilamino-etil ) -acetamida a ) ácido { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2-etoxi-f enil ) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3- i 1 ) - [ 4 - ( 2 -e t oxi-feni 1 ) -pipera z in- 1 -il ] -met anona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 440.0 (M+H+) . b) 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-etoxi-fenil) -pipera zina-1-carbonil] -indol-l-il}-N- (2-metilamino-etil) -acetamida De manera similar al procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2-etoxi-fenil ) - piperazina-1-carbonil ] -indol-1-il } -acét ico con el producto comercial ( 2 -amino-et il ) -met i 1-carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl y neutralización. EM-ES m/e (%) = 498.5 (M+H+) . Ejemplo 168 [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-etoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3- i 1 )-[ 4 -( 2 -e toxifenil ) -pipera z in- 1 -il ] -met anona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-cloro-etil ) -dimet il-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 455.3 (M+H+) .
Ejemplo 169 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- ( 2-f luor-f enil ) -piperazina (obtenida del modo descrito aquí) con el ácido 6-cloro- lH-indol-3-carboxí 1 ico se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 358.0 (M+H+) . Ejemplo 170 [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-f luor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-etilamina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 401.2 (M+H+) . Ejemplo 171 [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-1-il] -metanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro- lH-indol-3- il )-[ 4 -( 2 -f luor-fenil ) -pipera z in- 1 -i 1 ] -met anona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-cloro-etil ) -dimet il-amina se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 429.3 (M+H+) .
E j emplo 172 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro- lH-indol-3-il) - [4- (2-f luor-f enil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-l- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 498 . 3 (M+H+) . Ej emplo 173 2- { 6-cloro-3- [ 4- ( 2-f luor-f enil ) -piperazina-1-carbonil ] -indol- 1-il } -N- ( 2-dimet ilamino-etil ) -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido {6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il}-acético con el producto comercial N1,N1-dimetil-etano-l,2-diamina se obtiene el coitpuesto epigrafiado. - ÍS EM-ES m/e (%) = 486.3 (M+H+) . Ejemplo 174 2-{6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-f luor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 443.2 (M+H+) . Ejemplo 175 2-{6-cloro-3-[4-(2-fluor-fenil) -pipe raz ina- 1 -carbonil] -indol- 1-il } -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-acético (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial amoníaco en THF se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 415.2 (M+H+) . Ejemplo 176 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-f luor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial 2-cloro-N-metil-acetamida se obtiene el coitpuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 429 . 2 (M+H+) . Ej emplo 177 2- { 6-cloro-3- [ 4- ( 2-f luor-f enil ) -piperaz ina- 1 -carbonil ] -indol- 1-il } -1-piperazin-l-il-etanona a ) ácido { 6-cloro-3- [ 4- ( 2-f luor-f enil ) -piperazina-1-carbonil ] -indol-1-il } -acético Aplicando el procedimiento general I I , por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial ácido bromo-acético se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 414.0 (M-H+) . b) 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-l-i1-etanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [ 4 -( 2- f luor-feni 1 ) -pipera zina- 1 -carbonil ] -indol-1-il } -acét ico con el producto comercial pipera z ina- 1 -carboxila t o de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl y neutralización. EM-ES m/e (%) = 484.2 (M+H+) .
Ejemplo 178 2-{6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] indol-1-il } -N- (2-metilamino-etil) -acetamida Aplicando el procedimiento general II, por alquilación del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acético (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-amino-etil) -metil-carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl y neutralización. EM-ES m/e (%) = 472.2 (M+H+) . Ejemplo 179 N- (2-amino-etil) -2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del ácido { 6-cloro-3- [4- (2-f luor-f enil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-acético (cuya obtención se describe aquí) con el producto comercial (2-amino-etil) -carbamato de tert-butilo se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con HCl y neutralización. EM-ES m/e (%) = 458.2 (M+H+) . Ejemplo 180 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoximetil-f enil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2 -dimet ilamino-etil) -acetamida a) 4- (2-metoximetil-fenil) -piperazina-1-carboxilato de tert-butilo Se trata una solución del producto comercial 4- (2-hidroximetil-f enil) -piperazina-1-carboxilato de tert-butilo y (1 eq.) de Mel disuelto en THF con NaH (2 eq. ) y se agita a t.amb. durante 2 h. Después del aislamiento se purifica el sólido en bruto por cromatografía a través de Si02 (acetato de etilo/heptano = 1/4), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 307.5 (M+H+) . b) 1- (2-metoximetil-f enil) -piperazina Se trata una solución del 4- (2-metoximetil-f enil) -piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo aquí descrito a continuación) en dioxano con 4 eq. de HCl 4M en dioxano y se agita a t.amb. durante 16 h. Se neutraliza la mezcla y se concentra por completo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto. EM-ES m/e (%) = 207.1 (M+H+) . c) 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoximetil-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción de la 1- (2-metoximetil-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-l- [ (2-dimetilamino-etilcarbamoil) -metil] -lH-indol-3-carboxílico (cuya obtención se describe aquí) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 512.3 (M+H+) . Ejemplo 181 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial l-(2-trifluormetil-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-l- [ (2-dimetilamino-etilcarbamoil) -metil] -lH-indol-3-carboxílico (cuya obtención se describe aquí) se obtiene el coitpuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 536.2 (M+H+) . Ejemplo 182 2- [6-cloro-3- (4-piridin-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial l-piridin-2-il-piperazina con el ácido 6-cloro-l- [ (2-dimetilamino-etilcarbamoil) -metil] -lH-indol-3-carboxí lico (cuya obtención se describe aquí) se obtiene el coitpuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 469.2 (M+H+) . Ejemplo 183 2- [6-cloro-3- (4-piridin-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2, 4-dif luor-f enil) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 376.1 (M+H+) . Ejemplo 184 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-metil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3-met il-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 355.1 (M+H+) . Ejemplo 185 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 409.0 (M+H+) . Ejemplo 186 (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- ( 3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 409.1 (M+H+) . Ejemplo 187 2- [4- ( 6-cloro-ÍH-indol-3-carbonil) -piperazin-l-il] -nicotinonitrilo Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 2-piperazin-l-il-nicotinonitrilo con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 366.1 (M+H+) . Ejemplo 188 (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial l-piridin-2-il-piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 341.1 (M+H+) . Ejemplo 189 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-tiazol-2-il-piperazin-l-il) -metanona Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial l-tiazol-2-il-piperazina con el ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 347.0 (M+H+) . Ejemplo 190 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-1-metiIcarbamoilmeti1-1H-indol-3-carboxílico (obtenido del modo descrito a continuación) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 447.1 (M+H+) .
Ejemplo 191 2- [6-cloro-3- (2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2' ] bipirazinil-4-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 3, 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo, con el ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 413.1 (M+H+) . Ejemplo 192 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-metil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3-metil-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-l- metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 426.2 (M+H+) . Ejemplo 193 2-{ 6-cloro-3- [4- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 480 . 1 (M+H+) . Ej emplo 194 2- [ 6-cloro-3- ( 4-piridin-2-il-piperazina-l-carbonil ) -indol-1-il ] -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1-pir idin-2 -i 1-pipera z ina con el ácido 6-cloro-l-met ilcarbamoilmet il-lH-indol-3-carboxilico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 412.1 (M+H+) . Ejemplo 195 2- [6-cloro-3- (4-tiazol-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-' i _ -. ^ , ..-! Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1 - t ia zol-2 -i 1-pipera z ina con el ácido 6-cloro- 1-met ilcarbamoilmet il-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 418.1 (M+H+) .
Ejemplo 196 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 480.1 (M+H+) . Ejemplo 197 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-ciano-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 2-piperazin-l-il-nicotinoni trilo con el ácido 6-cloro-l-met ilcarbamoilmet i 1-1H- indol -3 -carboxí lico (obtenido del modo aqui descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 437.1 (M+H+) . Ejemplo 198 [1- ( (S) -2-amino-propil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-f luor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Quiral Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el metanosulfonato de (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-propilo (descrito en WO 2005100321) se obtiene el compuesto epigrafiado, previo tratamiento con TFA y la consiguiente neutralización . EM-ES m/e (%) = 415.2 (M+H+) .
Ejemplo 199 (6-cloro-l- (S) -l-piperidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il)-[4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Quirol De modo similar al descrito en las condiciones de reacción del procedimiento general II, por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) -[4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el metanosulfonato del (S) -3-metanosulfoniloximetil-piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (descrito en JP 2001-278872), seguida por un tratamiento con TFA y posterior neutralización, se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 56%. EM-ES m/e (%) = 455.3 (M+H+) . Ejemplo 200 (6-cloro-l- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona De modo similar a la obtención de la ( 6-cloro-l- (S) -1-piperidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí), por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el (S) -2-metanosulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (descrito en Tetrahedron: Asymmetry 8(13), 2209-2213, 1997) y posterior tratamiento con TFA y la consiguiente neutralización, se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 55%. EM-ES m/e (%) = 441.3 (M+H+) . Ejemplo 201 (6-cloro-l- (RS) -l-pirrolidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4-(2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona De modo similar a la obtención de la ( 6-cloro-l- (S) -1-piperidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí), por alquilación de la ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el (RS) -3-metanosulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (descrito en WO 9742189) y posterior tratamiento con TFA y consiguiente neutralización, se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 51%.
EM-ES m/e (%) = 441.3 (M+H+) . Ejemplo 202 [6-cloro-l- ( (S) -l-metil-piperidin-3-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Se trata una solución de la ( 6-cloro- 1- ( S ) - 1 -piperidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -pipera z in- 1-il ] -me t anona (cuya obtención se describe a continuación) en MeOH con una solución acuosa de H2CO (1.5 eq.) y AcOH (1.1 eq.) y se agita a t.amb. durante 15 min, después se trata con NaCNBH3 (1.1 eq.) y se agita a t.amb. durante 1 h. Por concentración y purificación mediante HPLC prep. se obtiene el producto deseado en un rendimiento del 71%. EM-ES m/e (%) = 469.3 (M+H+) .
Ejemplo 203 [6-cloro-l- ( (S) -l-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4-( 2-f luor-f enil) -piperazin-l-il] -metanona Se trata a t.amb. durante 2 h la (6-cloro-l- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-f luor-f enil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con una solución acuosa de formaldehído al 37% (1,05 eq.), ácido acético (1,05 eq. ) y cianoborhidruro sódico (1.0 eq.) en MeOH y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 62%. EM-ES m/e (%) = 455.3 (M+H+) . Ejemplo 204 [6-cloro-l- ( (RS) -l-metil-pirrolidin-3-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-f luor-f enil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento descrito para la obtención de la (6-cloro-l- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (obtenida del modo descrito aquí), por alquilación de la ( 6-cloro-l- (RS) -1-pirrolidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 64%. EM-ES m/e (%) = 455.3 (M+H+) . Ejemplo 205 2-{6-cloro-3-[4- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina con el ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 461.2 (M+H+) .
Ejemplo 206 2- [6-cloro-3- (2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2' ] bipirazinil-4-carbonil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipirazinilo con el ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 427.2 (M+H+) . Ejemplo 207 2-{6-cloro-3-[4- (3-metil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3-metil-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-1-dimetiIcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 440.2 (M+H+) . Ejemplo 208 2- { 6-cloro-3- [4- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3, 5-dicloro-piridin-4-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 494.1 (M+H+) .
Ej emplo 209 2- [6-cloro-3- (4-piridin-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial l-piridin-2-il-piperazina con el ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 426.2 (M+H+) . Ejemplo 210 2- [6-cloro-3- (4-tiazol-2-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N,N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial l-tiazol-2-il-piperazina con el ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el coitpuesto epigrafiado.
EM-ES m/e (%) = 432.2 (M+H+) . Ejemplo 211 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida Rucando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico se obtiene el cortpuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 494.2 (M+H+) . Ejemplo 212 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-ciano-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 2 -piperazin- 1- i 1-nicot inonitrilo con el ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-lH-indol-3 -carboxí lico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 451.2 (M+H+) . Ejemplo 213 2-[6-cloro-3- ( 4 -pirimidin-2-il-piperaz ina- 1 -carbonil) -indol- 1-il] -N, N-dimetil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 2-piperidin-4-il-pirimidina con el ácido 6-cloro-1-dimetiIcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 427.2 (M+H+) .
Ejemplo 214 (6-cloro-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4-(2-fluor-fenil) -piperazin-1-ill -metanona De modo similar a la obtención de la (6-cloro-l-(S)-l-piperidin-3-ilmetil-lH-indol-3-il)-[4-(2-fluor-feni 1 ) -pipera z in- 1 -i 1 ] -met anona (obtenida del modo descrito aquí), por alquilación de la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con el (R)-2-metanosul foni loximetil-pirrol idina- 1 -carboxi lato de tert-butilo (descrito en Tetrahedron: Asymmetry 8_(13), 2209-2213, 1997) y posterior tratamiento con TFA y consiguiente neutralización se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 26%. EM-ES m/e (%) = 441.3 (M+H+) .
Ejemplo 215 [6-cloro-l- ( (R) -l-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona Aplicando el procedimiento descrito para la obtención de la [6-cloro-l- ( (S) -l-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona, por alquilación de la ( 6-cloro-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 455.3 (M+H+) Ejemplo 216 ( 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanor Se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco en un rendimiento del 16% con arreglo al procedimiento descrito para la obtención de la ( 6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona, utilizando la 1- (2-metoxi-fenil) -piperazina en lugar de la 4-(2-metoxi-f enil) -piperidina . EM m/e (%) = 382 (M-H+, 100) . Ejemplo 217 N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-f luor-f enil) -piperazina-1-carbonil] -indol -1-il }-etil) -acetamida a) [1- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] -[4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona: A una solución de ( 6-cloro- lH-indol- 3-i 1 ) - [ 4 - ( 2 -f luor-f eni 1 ) -pipera z in- 1 -i 1 ] -met anona en DMF seca se le añaden a 0°C y en atmósfera de argón 1.1 eq. de NaH. Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 h. Se añade el 2 , 2 -dioxo-2?6- [ 1 , 2 , 3 ] oxat ia zol idina- 3 -carboxilato de tert-butilo (1.1 eq. ) (descrito en WO 2003037327) y se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 2 h. Después de la evaporación de la DMF, redisolución en dioxano, adición de 5 eq. de HCl (solución 4.0 M en dioxano) y unas gotas de agua, se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 2 h; el análisis por LC-EM indica que se ha completado la conversión en el producto en bruto.
Por concentración con vacío, redisolución en EtOAc, lavado con una solución ÍN de NaHC03 y concentración se obtiene el producto en bruto, que se purifica por cromatografía a través de gel de Si02 con CH2Cl2/MeOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 55%. EM-ES m/e (%) = 401.2 (M+H+) . b) N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il} -etil) -acetamida En atmósfera de argón se trata a t.amb. durante 2 h la [1- (2-amino-etil) - 6-cloro- lH-indol- 3-i 1 ] - [4- (2-f luor-feni 1 ) -piperazin- 1 -i 1 ] -met anona con cloruro de acetilo (1.05 eq.) y trietilamina (1.05 eq.) en CH2C12 y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 443.2 (M+H+) .
Ejemplo 218 N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-l-il}-etil) -metanosulfonamida En atmósfera de argón se trata a t . amb. la [l- (2-amino-etil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-f luor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona (cuya obtención se describe aquí) con cloruro de mesilo (1.05 eq. ) y trietilamina (1.05 eq. ) en CH2C12 y se purifica por HPLC prep. , obteniéndose el coitpuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 479 . 1 (M+H+) . Ej emplo 219 N-(2-{6-cloro-3-[4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -etil) -N-metil-acetamida En atmósfera de argón se trata a t.amb. durante 2 h la N- ( 2- { 6-cloro-3- [ 4 - ( 2-f luor-fenil ) -pipera z ina- 1-carbonil ] -indol-1-il } -etil ) -acetamida (cuya obtención se describe aquí) con NaH (1.05 eq.), Mel (1.05 eq.) en DMF seca y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 457.1 (M+H+) . Ejemplo 220 N- ( 2 - { 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-l-il}-etil) -N-metil-acetamida En atmósfera de argón se trata a t.amb. durante 2 h la N- ( 2 - { 6-cloro-3 - [ - ( 2- f luor- feni 1 ) -piper a z ina- 1-carbonil] -indol-l-il}-etil) -metanosulfonamida (cuya obtención se describe aquí) con NaH (1.05 eq.), Mel (1.05 eq.) en DMF seca y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 493.1 (M+H+) .
Ejemplo 221 2- { 6-cloro-3- [4- ( 6-cloro-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (6-cloro-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxilico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e ( % ) = 446 . 1 (M+H+) . Ej emplo 222 2- { 6-cloro-3- [ 4 - ( 5-trif luormet il-piridin-2-il ) -pipera z ina- 1 -carbonil ] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- (5-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina con el ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 480.1 (M+H+) . Ejemplo 223 2- [6-cloro-3- (4-tieno [2, 3-c] piridin-7-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 7 -pipera zin- 1- i 1-t ieno [ 2 , 3-c]piridina con el ácido 6-cloro- 1 -met i Icarbamoilmet il-lH-indol-3-carboxí lico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 468.1 (M+H+) .
Ejemplo 224 2- [6-cloro-3- (4-tieno [3, 2-c] piridin-4-il-piperazina-l-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 4-piperazin-l-il-tieno [3, 2-c] piridina con el ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 468.1 (M+H+) . Ejemplo 225 2-{6-cloro-3-[4- (3-yodo-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1 - ( 3-yodo-pir idin-2-i 1 ) -piperazina con el ácido 6-cloro- 1-met i Icarbamoi lmet i 1-lH-indol-3-carboxi lico se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 538.0 (M+H+) . Ejemplo 226 2-{ 6-cloro-3- [4- ( 3-cloro-5-t rif luormet il-piridin-2 -i 1) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1- ( 3-cloro-5-t rif luormet il-piridin-2 - i 1 ) -piperaz ina con el ácido 6-cloro-l-met i Icarbamoilmet i l-lH-indol-3-carboxí lico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 514.1 (M+H+) .
Ejemplo 227 ácido 2- [4- (6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carbonil) -piperazin-l-il] -nicotínico Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial ácido 2-piperazin-l-il-nicotínico con el ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 456.1 (M+H+) . Ejemplo 228 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 4-difluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N- (2-dimetilamino-etil) -acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1 - ( 2 , 4 -dif luor-fenil ) -piperazina con el ácido 6-cloro- 1 -[( 2 -dimet ilamino-etil carbamoil) -metil] -ÍH- indol -3 -carboxi lico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 504.3 (M+H+) . Ejemplo 229 2 - { 6-cloro-3- [4- (4-fluor-2-metanosulfonil-fenil) -pipera z ina -1 -carbonil] -indol- 1-il } -N-met i 1-acetamida Aplicando el procedimiento general I, por reacción del producto comercial 1 - ( -f luor-2 -me t anosul fonil-feni 1 ) -pipera z ina con el ácido 6-cloro-l-met i Icarbamoi lmet i 1- lH-indol-3-carboxí lico (obtenido del modo aquí descrito) se obtiene el compuesto epigrafiado . EM-ES m/e (%) = 506.9 (M+H+) .
Ejemplo de un compuesto de la fórmula I-d Ejemplo 230 ( 6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -4-oxi-piperazin-1-il] -metanona Formación de amida con arreglo al procedimiento general I: amina: 1-óxido de la 1- (2-metoxi-fenil) -piperazina (descrito en EP126480), ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 386.4 (M+H+) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la sisuiente fórmula aeneral I: caracterizado porque R1 es H, o es alquilo C?-6 sustituido por CN, alcoxi C?_6, OH, halógeno o por NR1R11, o es alquilo C2-6, o es arilo, heteroarilo o sulfonarilo de 5 ó 6 miembros, sustituidos opcionalmente una o varias veces por B, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: CN, OR1, NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o es -(CH2)n-(CO)-Rb o - (CH2) n- (S02) -Rb, en los que Rb alquilo C?-6, alcoxi C?-6, cicloalquilo C3_6, -(CH^-NR11^^, NR1R11, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por =0, C (0) O-alquilo C?_6 o alquilo Ci-e; R2 es uno o varios de H, OH, halógeno, CN, nitro, alcoxi C?-6, -0-CH2-alquenilo C2-6, benciloxi, haloalcoxi C?-6, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por -NR11XR1V o halógeno, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es F, o es -(C0)-Rc, en el que Rc es: alquilo C?_6, -(CHzJn-NR1!*11, -(CH2)n-NRxllRlv, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C?-6, o es alquilo C?-6 que está opcionalmente sustituido por halógeno, NR1!*11, NR11XR1V, -O (CO) -alquilo C?_6, o por -NH(CO)Rd, en el que Rd es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo C?_6 o haloalquilo C?-s; A se elige entre el grupo formado por (a) , (a' ) , (b) , (c) y (d) (a) (a') (b) (c) (d) en los que
  2. R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?-6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alcoxi C?_6, CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por CN, halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, nitro, hidroxilo, NR1R11, NR11XR1V, alcoxi C?-6- alquileno C?-6, S (O) 2-alquilo C?_6, haloalcoxi C?-6 o por un puente oxo o dioxo; y R5 es H, OH, CN, COOR111 o CONR11^^; R6 es alquilo C2.6, o es -C(0)-Rf en el que Rf es un grupo arilo sustituido por halógeno, alcoxi C?_6 o CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, CN, nitro, NR1R11 , NR111R1V, alcoxi C?_6-alquileno C?_6, COOH, S(0)2- alquilo C?_6, hidroxilo, haloalcoxi C?_6 o por un puente oxo o dioxo, o es bencilo sustituido por halógeno, alquilo C?-6, haloalquilo C?_6 o por un puente oxo o dioxo; B es halógeno, CN, NR1R11, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C?-6, haloalquilo
  3. C?-6, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, cicloalquilo C3-6, -C(0)0- alquilo C?-6, -CÍONR^, -C (0) -alquilo C?-6, -S (0) 2-alquilo O- 6, -S(0)2-NR1R11, (CR^R^) n-fenilo, o (CR^R^) n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en el que el fenilo o el resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halo, CN, NR^-R1, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C?-6, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?_6, cicloalquilo C3.6, - C(0) O-alquilo C?_6, -C(0) -NR^11, -C (0) -alquilo C?_6, -S(0)2- alquilo C?-6, -S(0)2- NR^11; R1 y R11 son H, alquilo C?_6, (alquil C?_6) -NRX11R1V, -(COOalquilo C?-6, -C(0)-NR1:L1R1V, -C(0) -alquilo C?_6, - S(0)2-alquilo C?-6 o -S(0)2- NRX11R1V; R111 y R1V son H o alquilo C?_6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. con la condición de que R1, R2 y R3 no sean simultáneamente H, y con la condición de que R4 no sea un heteroaril biciclio de 9 miembros seleccionado de donde R es seleccionado de un grupo que consiste de alquilo C?-6, alcoxi C?-6, alcoxiC?_6-alquilenoC?_6, haloalquil 0-6, o benzil sustituido con alquil C?_6, haloalquil C?-6, o halógeno y donde R y R son independientemente seleccionados de un grupo que consiste de hidrogeno, alquilo C?-6, halógeno, haloalquil 0-6, o alcoxi 0_6- 2. Compuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado porque R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?_6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alcoxi C?_6, CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por CN, halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, nitro, hidroxilo, NR1R11, NRX11R1V, alcoxi C?-6- alquileno C?_6, S (0) 2-alquilo C?_6, haloalcoxi C?_6 o por un puente oxo o dioxo; 3. Compuesto de la siguiente fórmula general I de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R1 es H, o es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C?_6, o es arilo, heteroarilo o sulfonarilo de 5 ó 6 miembros, sustituidos opcionalmente una o varias veces por B, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: CN, OR1, NR1R11, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o es - (CH2)n-(CO)-Rb o - (CH2) n- (S02) -Rb, en el que Rb alquilo C?-6, alcoxi C?-6, cicloalquilo C3-6, -(CH^-NR11^^, NR'-R11, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por (CO) ; R2 es uno o varios de H, OH, halógeno, CN, nitro, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por -NR11:R1V, alcoxi C?-6, -0-CH2-alquenilo C2-6, benciloxi, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es halo, o es -(CO)-Rc, en el que Rc es: alquilo C?_6, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C?_6, o es alquilo C?-6 o arilo, que están opcionalmente sustituidos por halo, -O (CO) -alquilo C?-6, o por -NH(CO)Rd, en el que Rd es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o a heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo C?-6 o haloalquilo C?-6,* A se elige entre el grupo formado por (a) , (b) , (c) y en los que R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?_6, o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alcoxi C?-6, CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por CN, halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?_6 o por un puente dioxo; y R5 es H, OH, CN, COOR111 o CO R11^^; R6 es alquilo C?_6, o es -C (O) -Rf, en el que Rf es un grupo arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C?_6 o CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, CN o por un puente dioxo; B es halo, CN, NR1R11, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi C?-6, alcoxi C?_ 6, haloalcoxi C?-6, cicloalquilo C3_6, -C (O) O-alquilo C?-6, -C(0)NR1R11, -C (O) -alquilo C?-6, -S (O) 2-alquilo C?-6, -S(0)2-NR1R11, (CRX11R1V) n-fenilo, o (CR111Rlv)n- heteroarilo de 5 ó 6 miembros, en los que el resto fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros está opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halo, CN, NR1R11, alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi C?-6, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, cicloalquilo C3_6, -C (0) O-alquilo C?_ 6, -C(0)-NR1R11, -C(0) -alquilo C?-6, -S (0) 2-alquilo C?_ e, -S(0)2- NR^11; R1 y R11 son H, alquilo C?_6, (alquil C?-6) -NR111R1V, -(C0)0- alquilo C?_6, -C (0) -NR111R1V, -C (0) -alquilo C?_6, S(0)2-alquilo C?_6 o -S(0)2- NR111R1V; R111 y R1V son H o alquilo C?-6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo . 4. Compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, caracterizado porque R1 es H, o es alquilo C?_6 opcionalmente sustituido por CN o por alcoxi C?-6, o es arilo, o es heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o es sulfonilarilo, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halo, CN, alquilo C?-6, alcoxi C?_6, haloalcoxi C?_6, - C (0) O-alquilo C?_6 y fenilo opcionalmente sustituido por halo, alquilo C?_6, haloalquilo C?_6 o alcoxi C?-6, o es - (CH2)ra-NR1R11, o es - (CH2)n- (CO) -Rb, en el que Rb es arilo o heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; R2 es uno o varios de H, halo, CN, nitro, alquilo C?-6, alcoxi C?_6, -0-CH2-alquenilo C2-6, benciloxi, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es halo, o es -(C0)-Rc, en el que Rc es alquilo C?_6, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo C?_6, o Rc es - (CH2) n-NR'-R11, o es alquilo C?-6 o arilo, que están opcionalmente sustituidos por -0(C0) -alquilo C?-6, o por -NH(C0)Rd, en el que Rd es alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro, o Rd es arilo o a heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo C?_6 o haloalquilo C?-6," R1 y R11 se eligen con independencia entre sí entre H, alquilo C?-6 y - (CO) O-alquilo C?_6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; A se elige entre el grupo formado por (a) , (b) , (c) y en los que R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?-6 o arilo opcionalmente sustituido por halo, o es arilo, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halo, alquilo C?-6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?_6 o por un puente dioxo; y R5 es H, OH o CN; R6 es alquilo C?-6, o es -C(0)-Rf, en el que Rf es un grupo arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es arilo, bencilo o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halo, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?_6 o por un puente dioxo; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. Compuesto de la siguiente fórmula general I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque R1 es H, o es alquilo C?_6 sustituido por NR1R11, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: NR1R11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o es - (CH2)n-(CO)-Rb o - (CH2) n- (S02) -Rb, en los que Rb es : alquilo C?_6, alcoxi C?_6, NR1R11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por =0, C (0) O-alquilo C?-6 o alquilo C?-6; R2 es uno o varios de H, halo, alquilo C?-6; R3 es H, o es alquilo ?- ; A se elige entre el grupo formado por (a), (a'), (b) , (c) y (d) : (a) (a*) (b) (c) (d) en los que R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?_6 o arilo opcionalmente sustituido por halo, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halo, alquilo C?-6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, nitro, hidroxilo, haloalcoxi C?_6 o por un puente oxo o dioxo; y R5 es H, OH, CN;
  4. R6 es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un anillo heteroarilo biciclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halo, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, CN, nitro, NR^-R11 , NR1 1R1V, alcoxi C?-6-alquileno C?_6, COOH, S(0)2- alquilo C?-6 o por un puente oxo o dioxo; B es halo, alquilo C?-6 opcionalmente sustituido por
  5. CN, halógeno o alcoxi C?-6, alcoxi C?-6; R1 y R11 son H, alquilo C?_6, (alquil C?_6) -NR1X1R1V, -C (OJalquilo C?-6 o -S (O) 2-alquilo C?-6; R111 y R1V son H o alquilo C?-6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; asi como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  6. 6. Compuesto de la fórmula general I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque R4 no es opcionalmente sustituido por CN, halo, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, haloalquilo C-6, nitro, hidroxilo, NR'-R11, NR111R1V, alcoxi C?-6-alquileno C?-6, S (O) 2-alquilo C?-6, haloalcoxi C?.6 o por un puente oxo o dioxo.
  7. 7. Compuesto de la fórmula (I-a) o (I-a') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 caracterizado porque de R1 a R4 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
  8. 8. Compuesto de la fórmula (I-a) o (I-a') de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 es H o -(CH2)m-Ra, en el que Ra es arilo y m es un número de 1 a 6; R2 es uno o varios de H o halógeno; R3 es H o alquilo C -6; R4 es arilo, que es opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxi C?_6; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  9. 9. Compuesto de la fórmula (I-a) o (I-a') de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre el grupo formado por: (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -3, 6- dihidro-2H-piridin-1-il] -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona; (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (4-fluor-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-il] -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - (4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona; y (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (5-metil-4-fenil-3, 6-dihidro-2H-piridin-1-il) -metanona.
  10. 10. Compuesto de la fórmula (I-b) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque de R1 a R5 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  11. 11. Compuesto de la fórmula (I-b) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: R1 es H, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: NR1R11, arilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno, alquilo C?_6, alcoxi C?-6, o es - (CH2)n- (CO)-Rb o - (CH2) n- (S02) -Rb, en los que Rb es: alquilo C?-6, alcoxi C?-6, NR^11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros que puede estar sustituido por C (O) O-alquilo C?_6 o alquilo C?-6; R2 es uno o varios de H, halógeno o alquilo C?_6; R3 es H o alquilo C?-6; R4 es -NH(C0)Re, en el que Re es alcoxi C?-6 o arilo que está opcionalmente sustituido por halo, o es arilo, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?_6, nitro, hidroxilo, haloalcoxi C?-6 o por un puente oxo o dioxo; y R5 es H, OH o CN; R1 y R11 son H, alquilo C?-6, (alquil C?.6) -NR11^17; R111 y R1V son H o alquilo C?-6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
  12. 12. Compuesto de la fórmula (I-b) de conformidad con la reivindicación 10 ú 11, caracterizado porque el compuesto se elige entre el grupo formado por: (l-bencil-2-metil-lH-indol-3-il) - (4-fenil-piperidin-1-il) -metanona; (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -l-piridin-2-il-etanona; (6-cloro-l-piridin-4-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-l-piridin-3-ilmetil-lH-indol-3-il)-[4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; (6-cloro-l-piridin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- ( 6-cloro-piridin-3-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; { 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetato de tert-butilo; (6-cloro-l-pirazin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- (3, 5-difluor-bencil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-l-il}-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona; [6-cloro-l- (3, 5-difluor-bencil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-l-il}-N, N-dimeti1-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona; { 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-acetato de tert-butilo; 2-{6-cloro-3- [4-ciano-4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1- carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4-ciano-4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida ; 2-{ 3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimeti1-acetamida; [6-cloro-l- (2-metil-piridin-4-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4-(2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-isopropoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -1-piperazin-1-il-etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 5, 6-dicloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; - 241 N- (2-amino-etil) -2-{ 6-cloro-3- [4- (2, 6-dimetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -acetamida; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2,3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{6-cloro-3-[4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il }-l- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimeti1-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-trifluormetil-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -N, N-dimeti1-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; [6-cloro-l- (2-metilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2, 3-dihidro-benzofuran-7-il) -piperidin-1-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] - indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperidin-1-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -1- (4-meti1-piperazin-l-il) -etanona; 2-{6-cloro-3-[4- (2-fluor-fenil) -piperidina-1-carbonil] -indol-1-il} -1-piperazin-l-il-etanona o la sal clorhidrato de la misma; y 2-[6-cloro-3- (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4, 4' ] bipiridinil-1-carbonil) -indol-1-il] -N, N-dimetil-acetamida .
  13. 13. Compuesto de la fórmula (I-c) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque de R1 a R3 y R6 tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo .
  14. 14. Compuesto de la fórmula (I-c) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque R1 es H o o es alquilo C?-6 sustituido por NR1R11, o es -(CH2)m-Ra, en el que Ra es: NR1R11, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos una o varias veces por alquilo C?-6, o es - (CH2)n- (CO) -Rb, en el que Rb es: NRXR1X, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o varios alquilo Cl-6," R2 es uno o varios de H, halógeno o alquilo C?-6," R3 es H o alquilo C?-6; R6 es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros que están opcionalmente sustituidos por halo, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, haloalquilo C?-6, CN, nitro, NR1R11 , NRn?Rlv, alcoxi C?_6-alquileno C?_5, COOH, S(0)2- alquilo C?-6 o por un puente oxo o dioxo; R1 y R11 son H, alquilo C?-6, (alquil C?-6) -NR11ILR1V, -C(O)- alquilo C?-6, o -S (O) 2-alquilo C?-6; R111 y R1V son H o alquilo C?-6; m es un número de 1 a 6; n es un número de 0 a 4; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  15. 15. Compuesto de la fórmula (I-c) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto se elige entre el grupo formado por: 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-etoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il} -1- (4-metil-piperazin-1-il) -etanona; 2-{6-cloro-3-[4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- (2-dimetilamino-etil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1- (4-meti1-piperazin-l-il) -etanona; 2-{6-cloro-3-[4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimeti1-acetamida; 2-{6-cloro-3-[4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il }-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -1-piperazin-1-il-etanona; 2-{6-cloro-3-[4-(2, 4-difluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida; [1- ( (S) -2-amino-propil) -6-cloro-lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; (6-cloro-l- (S) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4-(2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- ( (S) -l-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; 2-{ 6-cloro-3-[ 4- (2, 4-diflúor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-trifluormetil-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N, N-dimetil-acetamida; (6-cloro-l- (R) -l-pirrolidin-2-ilmetil-lH-indol-3-il) - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; [6-cloro-l- ( (R) -l-metil-pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3-il] - [4- (2-fluor-fenil) -piperazin-l-il] -metanona; N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -etil) -acetamida; N- (2-{6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1- carbonil] -indol-1-il } -etil) -metanosulfonamida; N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-l-il}-etil) -N-metil-acetamida; N- (2-{ 6-cloro-3- [4- (2-fluor-fenil) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -etil) -N-meti1-metanosulfonamida; 2-[6-cloro-3-(4-tieno[3,2-c] piridin-4-i1-piperazina-1-carbonil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida; y 2-{ 6-cloro-3- [4- (3-yodo-piridin-2-il) -piperazina-1-carbonil] -indol-1-il } -N-metil-acetamida .
  16. 16. Compuesto de la fórmula (I-d) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque de R1 a R3 y R6 tienen los significados definidos en cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  17. 17. Compuesto de la fórmula (I-d) de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque: R1 es H; R¿ es uno o varios halos; R es H; R6 es arilo sustituido por alcoxi C?-6; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .
  18. 18. Compuesto de la fórmula (I-d) de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es la (6-cloro-lH-indol-3-il) - [4- (2-metoxi-fenil) -4-oxi-piperazin-l-il] -metanona.
  19. 19. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizado porque consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II) : con un compuesto de la fórmula A-H, con el fin de obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  20. 20. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizado porque consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (1-1) : con un compuesto de la fórmula R1-X, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que de R1 a R3 y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno.
  21. 21. Proceso para la obtención de compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizado porque consiste en el paso de la hidrólisis de un compuesto de la fórmula (V) : para obtener un compuesto de la fórmula (II] y después en la reacción del compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula A-H, para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
  22. 22. Compuesto de la fórmula (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) o (I-d), caracterizado porque puede obtenerse por un proceso de conformidad con una de las reivindicaciones de 19 a 21.
  23. 23. Uso de un compuesto de la fórmula (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) o (I-d) en donde A es seleccionada delñ grupo que consiste en (a), (a'), (b), (c) o (d) : y R1, R2, R3, R5 y R6 son como se define en la reivindicación 1, y R4 es -NH(CO)Re, en el que Re es alcoxi C?_6 o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, o es alcoxi C?-6, CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, bencilo, ariloxi o un anillo heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros, que están opcionalmente sustituidos por CN, halógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, haloalquilo C?-6, nitro, hidroxilo, NR1R11, NR11-R1V, alcoxi C?-6- alquileno C?_6, S (O) 2-alquilo C?-6, haloalcoxi C?-6 o por un puente oxo o dioxo; para la manufactura de un medicamento para el uso en la prevención o tratamiento de dismenorrea, hipertensión, fallo cardiaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
  24. 24. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de la fórmula (I-a), (I-a'), (I-b), (I-c) o (I-d) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18.
  25. 25. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la composición es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión.
  26. 26. Uso de un compuesto de la fórmula (I-a), (I-a'), (I-b) , (I-c) o (I-d) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 18 para la manufactura de un medicamento.
  27. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina , cirrosis hepática , síndrome nefrítico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión .
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