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MX2008001035A - Derivados de pirazina utiles como antagonistas del receptor de adenosina. - Google Patents

Derivados de pirazina utiles como antagonistas del receptor de adenosina.

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Publication number
MX2008001035A
MX2008001035A MX2008001035A MX2008001035A MX2008001035A MX 2008001035 A MX2008001035 A MX 2008001035A MX 2008001035 A MX2008001035 A MX 2008001035A MX 2008001035 A MX2008001035 A MX 2008001035A MX 2008001035 A MX2008001035 A MX 2008001035A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
pyridin
ylpyrazin
furyl
fluoropyridin
pyrazin
Prior art date
Application number
MX2008001035A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Robert Eastwood
Bernat Vidal Juan
Cristina Esteve Trias
Lidia Soca Pueyo
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35945119&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008001035(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of MX2008001035A publication Critical patent/MX2008001035A/es

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Abstract

La presente invencion da a conocer un compuesto de formula (I) (ver formula (I)) en donde: A representa un grupo arilo o heteroarilo monociclico o policiclico opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende atomos de halogeno, grupo alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, aril-alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, mono- o di-alquilamino C1-4, tri-fluorometilo, hidroxi y ciano; B representa un grupo heteroarilo monociclico que contiene nitrogeno opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende atomos de halogeno, grupos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4,, arilo, alquiltio C1-4, mono- o di-alquilamino C1-4, trifluorometilo y ciano; y o bien R1 representa un grupo de formula: -L-(CR'R'')n-G en donde L representa un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, -(CO)-, -(CO)O-, -(CO)NR'-, -SO2- y -SO2NR'-; R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en atomos de hidrogeno y grupos alquilo C1-4 n es un numero entero de 0 a 6; y G se selecciona del grupo que consiste en atomo de hidrogeno y grupos alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 y grupos heterociclicos saturados o insaturados, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo estan no sustituidos o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, mono- o di-alquilamino C1-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, carbamoilo, carboxi y ciano; y R2 representa un grupo seleccionado de atomos de hidrogeno, atomos de halogeno y grupos alquilo C1-4, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, mono- o di-alquilamino C1-4, alcoxi C1-4-(CO)-, -NH2, mono o di-alquilamino C1-4-(CO)- y ciano en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo o bien b) R2, R1 y el grupo -NH- al cual esta unido R1, forman un resto seleccionado del resto de las formulas (IIa) y (IIb) (ver formulas): en donde: Ra se selecciona de atomo de hidrogeno, atomos de halogeno, -OH, -NH2 o grupos seleccionados de alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-4, arilo, aril- alquilo C1-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, anillos heterociclicos saturados, alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4; en donde los restos arilo o heteroarilo estan no sustituidos o sustituidos con uno o mas grupos seleccionados de atomos de halogeno, grupos alquilo C1-4, alquiltio C1-4, alcoxi C1-4, mono- o di-alquilamino C1-4, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, carbamoilo y carboxi; Rb se selecciona de hidrogeno, atomos de halogeno y grupos seleccionados de alquilo C1-4, alquilamino C1-4, aril-alquilamino C1-4 y -NH2; y sus sales y N-oxidos farmaceuticamente aceptables; con la condicion de que el compuesto no se selecciona de N-[6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-piridin-2-ilpirazin-2-il]benzamida , N-[3-etoxicarbonil-6-(1-metil-1H-indol-3-il)-5-piridin-2-il-pira zin-2-il]-benzamida y N-[3-etoxicarbonil-6-(1-metil-1H-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il]-formamida.

Description

- DERIVADOS DE PIRAZINA ÚTILES COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del re-ceptor A^ de adenosina. Estos coppuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por antagonismo del receptor A8 de adenosina, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfisema, enfermedades alérgicas, inflamación, daño por reperfu-sión, isquemia miocárdica, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina regula varias funciones fisiológicas a través de receptores específicos de las membranas celulares , que son miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G . Se han identificado y clasif icado cuatro receptores distintos de adenosina : Ai , A2A, A2B y A3 . El subtipo de receptor A2B de adenosina (véase Feoktis-tov, I . , Biaggioni , I . Pharmacol . Rev. 1997 , 49, 381-402 ) ha sido identificado en una variedad de tej idos humanos y de múridos y está implicado en la regulación del tono vascular , el crecimiento de la musculatura lisa , la angiogénesis , la producción de glucosa hepática, el movimiento intestinal , la se-creción intestinal y la desgranulación de mastocitos .
REF . : 189419 Debido a sus efectos fisiológicos mediados por la activación de los receptores de adenosina, se han descrito recientemente diversos antagonistas del receptor A2B para el tratamiento o prevención de asma, broncoconstricción, enfer-medades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, enfermedades de la proliferación celular y/o diabetes mellitus. Véanse por ejemplo los documentos siguientes: WO 03/063800, WO 03/042214, WO 03/035639, WO 02/42298, EP 1283056, WO 01/16134, WO 01/02400, WO 01/60350 o WO 00/73307. Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de pirazina son nuevos y potentes antagonistas del receptor A2B de adenosina y por tanto pueden emplearse en el tratamiento o pre-vención de estas enfermedades. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de ser mejorados por antagonismo del receptor A2B de adenosina; y métodos de tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por anta-gonismo del receptor A2B de adenosina, que comprenden la admi-nistración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Así pues, la presente invención se refiere a nuevos de-rivados de pirazina de fórmula (I) en donde : A representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C?_4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo C?-4, alcoxi C?_ , aril-alcoxi C?_ 4, alquiltio C?_ , mono- o di-alquilamino C?_4, trifluorometilo, hidroxi y ciano; B representa un grupo heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que com-prende átomos de halógeno, grupos alquilo C?_4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo C?_4, arilo, alquiltio C?_4, mono-o di-alquilamino C?_ , trifluorometilo y ciano; y bien R1 representa un grupo de fórmula: -L-(CR,R")n-G en donde L representa un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, -(CO)-, -(C0)0-, -(CO)NR'-, -S02- y -S02NR'-; R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_ n es un número entero de 0 a 6; y G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos alquilo C?-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 y grupos heterocíclicos saturados o insaturados, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más susti-tuyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C?-4, alcoxi C?-4, alquiltio C1-4, mono- o di- alquilamino C?_ , trifluorometilo, trifluorometoxi, carbamoilo, carboxi y ciano; y R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C?_ , alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi C1-4, alquiltio C?_4, mono- o dialquilamino C1-4, alcoxi C?_4-(CO)-, -NH2, mono- o dialquilamino C1-4 -(CO)- y ciano en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustitui-dos con un grupo arilo o heteroarilo o bien b) R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1, forman un resto seleccionado del resto de las fórmulas (Ha) y (Hb) : (lia) (llb) en donde : Ra se selecciona de átomo de hidrógeno, átomos de haló-geno, -OH, -NH2 o grupos seleccionados de alquilo C?_4, cicloalquilo C3_s, cicloalquil C3-8-alquilo C?-4, arilo, aril- alquilo C?-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_4, anillos heterocíclicos saturados, alcoxi C?_4 y alquiltio C?-4; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o susti-tuidos con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C?_4, alquiltio C?_4, alcoxi C?_4, mono- o di-alquilamino C?-4, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, carbamoilo y carboxi; Rb se selecciona de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos seleccionados de alquilo C1-4, alquilamino C?_4, aril-alquilamino C?- y -NH2; y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no se selecciona de N-[6- (l-metil-lfí-indol-3-il) -5-piridin-2-ilpirazin-2-il] benzamida, N- [3-etoxicarbonil-6- (l-metil-lH-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -benzamida y N- [3-etoxicarbonil-6-(l-metil-lH-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -formamida . Como se usa en la presente memoria las expresiones al-quilo o alquilo inferior abarcan radicales hidrocarbonados lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos en los grupos alquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi. Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec . butilo y tere. butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutila, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1/3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo. Como se usa en la presente memoria el término alquinilo abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, que tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más prefe-riblemente 2 a 4 átomos de carbono, que contienen 1 ó 2, pre-feriblemente 1 triple enlace. Los grupos alquinilo están preferiblemente no sustituidos o sustituidos con átomos de halógeno. Ejemplos incluyen etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, butin-3-ilo y l-metil-propin-2-ilo. Como se usa en la presente memoria, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, a no ser que se especifique otra cosa, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los grupos cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi. Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, la expresión radical arilo abarca típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico de Cs-C?4, tal como fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El prefe-rido es fenilo opcionalmente sustituido. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los radicales arilo son átomos de halógeno y grupos seleccionados de -OR3, -SR3, -R3 y -NHR3. Los átomos de halógeno son parti-cularmente preferidos.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, la expresión radical heteroarilo abarca típicamente un sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S y N. Un radical heteroarilo puede ser de un solo anillo o de dos o más anillos condensados, en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de radicales heteroarilo monocíclicos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, triazolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los preferidos son los radicales piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo y pirimidinilo. Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyen-tes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los radicales heteroarilo son átomos de halógeno y grupos seleccionados de -OR3, -SR3, -R3 y -NHR3. Como se usa en la presente memoria, la expresión grupo heterocíclico abarca típicamente un anillo carbocíclico heteroaromático o no aromático, saturado o no saturado de C3-C?o, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros, en el cual uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, prefe-riblemente 1 6 2, de los átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S. Los preferidos son los radicales heterociclilo no saturados. Un radical heterocíclico puede ser de un solo anillo o de dos o más anillos condensados, en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes .
Ejemplos de radicales heterocíclicos monocíclicos, que contienen nitrógeno, incluyen los radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, piridinilo, triazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, piperidilo, pirroli-dilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo . Los radicales preferidos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustitu-yentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los radicales arilo son átomos de halógeno y un grupo seleccionado de -OR3, -SR3, -R3, y -NHR3. Los átomos de halógeno son particularmente preferidos. Como se usa en la presente memoria, algunos de los áto-mos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las es-tructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar bien no sustituidos o bien sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están remplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, dichos sustituyentes pue-den ser iguales o diferentes. Como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, ciclohexilsulfámico (cicla-mo) , bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farma-céuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) y de metal alcalino-térreo (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquil-aminas, arilalquil-aminas y aminas heterocíclicas. Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X~) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X~ puede ser un anión de diversos ácidos minerales, tal como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X" es pre-feriblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente X~ es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o raeta-nosul fonato . Tal como se usa en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, empleando un agente oxidante conveniente. En una realización la presente invención también se refiere a nuevos derivados de pirazina de fórmula (I en donde: A representa un grupo arilo o heteroarilo monociclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C1- , cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo C?_4, alcoxi C1-4, aril-alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, mono- o di-alquilamino C?-4, trifluorometilo, hidroxi y ciano; B representa un grupo heteroarilo monocíclico que con-tiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C?_4, cicloalquilo C3_8, cicloalquil C3-8-alquilo C?_4, arilo, alquiltio C?_4, mono-o di- alquilamino C?-4, trifluorometilo y ciano; y o bien R1 representa un grupo de fórmula: -L-ÍCR'R'VG en donde L representa un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste un enlace directo, -(CO)-, -(CO)O-, - (CO)NR'-, -S02- y -S02NR'-; - - R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupos que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?_4 n es un número entero de 0 a 6; y G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 y grupos heterocíclicos saturados o insaturados, en donde los grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C?_4, alcoxi C?_4, alquiltio C?_4, mono- o di-alquilamino C?_4, trifluorometilo y ciano; y R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C?-4, alquenilo C2-5, alquinilo C2_5, alcoxi C?_4, alquiltio C?_4, mono- o dialquilamino C?_4, alcoxi C?--(CO)-, mono- o di-alquilamino C?_ 4-(CO)- y ciano en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo o bien b) R2, R1 y el grupo -NH- al que está unido R1 for-man un resto seleccionado del resto de fórmulas ( Ha ) y ( Hb ) : (lia) (llb) en donde: Ra se selecciona de átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, -OH, -NH2 o grupos seleccionados de alquilo C?-4 cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo C?_ , arilo, aril- al-quilo C1- , heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_ , anillos heterocíclicos saturados, alcoxi C?_4 y alquiltio C?_ ; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C?_4, alquiltio C?_ , alcoxi Cx-4, mono- o di-alquilamino C?_ ciano y trifluorometilo; Rb se selecciona de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos seleccionados de alquilo C_4, alquilamino C?_ , arilalquilamino C?-4 y _NH2; y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, con la condición de que el compuesto no se selecciona de N-[6- (l-metil-lH-indol-3-il) -5-piridin-2-ilpirazin-2-il]benzamida, N- [3-etoxicarbonil-6- (l-metil-lH-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -benzamida y N- [3-etoxicarbonil-6- ( l-metil-lH-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -formamida. En una realización de la presente invención el grupo G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y alquilo C?-4, arilo, cicloalquilo C3-8 y grupos no aromáticos heterocíclicos saturados o insaturados, en donde los grupos arilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más susti-tuyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C?_ , mono- o di-alquilamino C?- , trifluorometilo y ciano; Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde A representa un anillo heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido de cinco o seis miembros o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente A representa un grupo piridina, oxazol, furano, pirazol, pirazina o fenilo opcionalmente sustituido; aún más preferiblemente A representa un grupo piridina, oxazol, furano o pirazol opcionalmente sustituido. Más preferiblemente A representa un anillo de piridina que está no sustituido o sustituido con grupo alcoxi o átomo de halógeno. Aún más preferiblemente A representa un anillo de piridina que está no sustituido o susti-tuido con átomo de halógeno. Incluso más preferiblemente A representa un anillo de piridina no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno; más preferiblemente A representa un anillo de piridina no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno. En otra realización de la presente invención el grupo B representa un anillo heterocíclico o monocíclico opcionalmente sustituido, de cinco o seis miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno. Más preferiblemente B representa un grupo piridina o pirimidina opcionalmente sustituido. Aún más preferiblemente B representa un anillo de piridina bien - - sea no sustituido o sustituido con uno o dos átomos de halógeno; más preferiblemente B representa un anillo de piridina no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno. En una realización alternativa de la presente invención R1 representa un grupo de fórmula: -L-ÍCR'R'VG en donde L representa un enlace directo o un grupo -(CO)-, R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos metilo n es un número entero de 0 a 6; y G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, alquilo C?_4, cicloalquilo C3_8, grupos arilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo C?-4, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno. En una realización alternativa más de la presente invención G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, alquilo C?_4, cicloalquilo C3_8, grupos arilo o heteroarilo en donde los grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno. Más preferiblemente R1 representa un grupo de fórmula: -L-(CR'R")n-G en donde L representa un grupo -(CO)-, R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos metilo, n es un número entero de 0 a 6; y G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos cicloalquilo. Aún más preferiblemente R1 representa un grupo de fórmula : -L-(CR'RM)n-G en donde L representa un grupo -(CO)-, R' y R' ' se seleccionan independientemente de los grupos que consisten en átomo de hidrógeno y grupos metilo n es un número entero de 0 a 3; y G representa un grupo cicloalquilo C3-8 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno.
En otra realización de la presente invención R2 representa un átomo de hidrógeno En otra realización de la presente invención R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1 forman un resto de fórmula (Ha) o (Hb) : en donde: Ra se selecciona de grupos cicloalquilo C3-8, anillo heterocíclico saturado, arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Rb representa un átomo de hidrógeno. En otra realización de la presente invención R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1 forman un resto de fórmula (Hb) : H /)-* (llb) en donde: Ra se selecciona de grupos cicloalquilo C3_8, anillo heterocíclico saturado, arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno. Los compuestos particulares individuales de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento pa-ra el tratamiento de un estado patológico o enfermedad sus-ceptible de mejorar por antagonismo del receptor A2B de aden sina incluyen: 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 5- (3-Cloropiridin-4-il) -6- (3-fluorofenil )pirazin-2-amina 6- (3-Fluorofenil) -5- ( 3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-amina 6- (3-Fluorofenil) -5- (1, 3-tiazol-5-il) pirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazin-2-amina 5-Piridin-4-il-6- (2-tienil) pirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5- (2-metilpirimidin-4-il) pirazin-2-amina 5- (2-Ciclopropilpirimidin-4-il) -6- (2-furil) pirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il) pirazin-2-amina 6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 5, 6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-amina N- [6- (5-Metil-2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida 6- (2-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina N- [6- (3-Fluoropiridin-4-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (3-Cloropiridin-4-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (1, 3-Oxazol-5-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (1, 3-Oxazol-2-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-2-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2 , 2-dimetilpropanamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida 6- (3-Fluorofenil) -?-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina N- [6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] pirimidin-5-amina N- [6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida 6- (2-Furil) -N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina N- [ 6- ( 2-Furil ) -5-piridin-4 -ilpirazin-2-il ] pirimidin-5-amina N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] propanamida ?-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclobutanocarboxamida N- [ 6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopentanocarboxamida N- [ 6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] -2-metilpropanamida 2-Ciclopentil-N- [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida 4-Fluoro-?-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il] benzamida N-Ciclopentil-N ' - [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] urea N- { 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazin-2-il }acetamida N- { 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazin-2-il} ciclopropanocarboxamida N- [5-Piridin-4-il-6- (2-tienil)pirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5- (2-metilpirimidin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (2-Ciclopropilpirimidin-4-il) -6- (2-furil) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il) pirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- ( 6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) acetamida N- ( 6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida N-Ciclopentil-N '- (6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) urea N- (4-Fluorofenil) -? ' - ( 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) urea N- ( 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida N- ( 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclobutanocarboxamida N-Ciclopentil-? '-(6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) urea N- (4-Fluorofenil) -N ' - ( 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-il-N-l,3-tiazol-2-ilpirazin- 2-amina N- (5, 6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida 3-Bromo-6- (3-fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Bromo-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Bromo-6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Amino-5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo 3-Etinil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -3- (feniletinil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Etil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina N- [3-Ciano-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [3-Etil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida 5-Fenil-6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 5- (3-Fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 3-Amino-5- (3-fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazin-2-ol 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-il-lfí-imidazo [4,5-b] pirazina 6- (3-Fluorofenil) -2-metil-5-piridin-4-il-ltf-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (3-Fluorofenil) -ß-piridin-4-il-l, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2-ona 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-il-2- (trifluorometil) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (4-Fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 5- (3-Metilfenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 5- (2-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazina-2, 3-diamina 6- (2-Fluorofenil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -1H-imidazo [ 4 , 5 -b] pirazina 5- (3-Clorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirazina-2, 3-diamina 6- (3-Clorofenil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4 , 5 -b] pirazina 5- (3-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazina-2 , 3-diamina 6- (3-Fluorofenil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4 , 5 -b] pirazina 5- (2-Furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 3-Amino-5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazin-2-ol 6- (2-Furil) -5-piridin-4-il-lH-imidazo [4, 5-b] pirazina 2-Ciclopentil-6- (2-furil) -5-piridin-4-il-lJí-imidazo [4, 5-b]pirazina 2, 6-Di-2-furi1-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2-piridin-3-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2, 5-dipiridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2-piridin-2-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2-pirazin-2-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4, 5-b]pirazina 5- (5-Metil-2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 5- (l-Benzofuran-2-il) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 5-Piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5-Piridin-3-il-6-piridin-4-il-l, 3-dihidro-2if-imidazo [4, 5-b]pirazin-2-ona 2- (4-Fluorofenil) -6-piridin-3-il-5-piridin-4-il-lJí-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (2-Furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 3-Amino-5- (2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazin-2-ol 6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-il-lfí-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (2-Furil) -6-pirimidin-4-il-l, 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b] pirazin-2-ona 6- (2-Furil) -2-piridin-3-il-5-pirimidin-4-il-lH-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (2-Furil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazina-2, 3-diamina 3-Amino-5- (2-furil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazin-2-ol 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (3-Metil-2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2, 3-diamina 5- [2- (Metiltio) pirimidin-4-il] -6- (2-tienil) pirazina-2, 3-diamina 5- [2- (Metiltio)pirimidin-4-il] -6- (2-tienil) -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazina 3- (2-Furil) -2-piridin-4-il-5íf-pirrolo [2, 3-b] pirazina 3- (2-Furil) -6-fenil-2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina 6-Ciclohexil-3- (2-furil) -2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina 5- (3, 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina N- [6- (6-Hidroxipiridin-3-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida l-Ciclopropil-3- (6- (piridin-2-il) -5- (piridin-4-il) pirazin-2-il) urea N- [ 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- ( 6-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5, 6-bis (3-Fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-quinolin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (5-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- ( 6-hidroxipiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (l-oxidopiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-pirimidin-5-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [ 3- (3-fluoropiridin-4-il) -2, 2 ' -bipirazin-6-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoro-l-oxidopiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6- (5-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2, 4-Difluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (1, 3-oxazol-2-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] propanamida 2-Ciclopentil-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida N- [ 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopentanocarboxamida 3, 3, 3-Trifluoro-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] propanamida N- [5- (3-Fluorqpiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclobutanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida 2-Ciclopropil-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2-morfolin-4-ilacetamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2-metilpropanamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] metanosulfonamida N- [5- (3, 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3, 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3, 5-difluoropiridin-4-il) -6- (l-oxidopiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [ 5- (3, 5-difluoro-l-oxidopiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [ 6- (3, 5-Difluoropiridin-2-il) -5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida 6- (4-Fluorofenil) -2- (3-fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5fí-pirrolo [2, 3-b]pirazina 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-2-il-3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3, 6-dipiridin-3-il-5fí-pirrolo [2, 3-b] pirazina 4- [2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo[2, 3-b] pirazin-6-il] benzonitrilo 4- [2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-6-il] benzamida 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2,3-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazina-2, 3-diamina 2- (4-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-lH-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-2- [4- ( trifluorometoxi) fenil] -ÍH-imidazo [4 , 5-b] pirazina 2- [1- ( -Clorofenil) etil] -5- (3-fluoropiridin-4-il) -6- - - piridin-3-il-lfí-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -2- (metiltio) -6-piridin-3-il-lif-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -2-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-lfí-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-N- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil) pirazin-2-amina y 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirazin-2-amina De notable interés son: 6- (3-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-amina N- [6- (1, 3-Oxazol-5-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-2-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [ 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida M- (6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida N- ( -Fluorofenil) -N' - ( 6-piridin-2 -il-5-piridin-4 -ilpirazin-2-il) urea N- ( ß-Piridin-3-il-5-piridin-4 -ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida 6- (2-Furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 5- (3-Fluorofenil) -6-piridin-4-il-l , 3-dihidro-2tf-imidazo [4, 5-b]pirazin-2-ona 6- (2-Furil) -5-piridin-4 -il-1 H-imidazo [4, 5-b] pirazina ?7-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [3- (3-fluoropiridin-4-il) -2, 2 ' -bipirazin-6-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3, 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida 6- (4-Fluorofenil) -2- ( 3-fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina y 2- ( 3-Fluoropiridin-4-il) -3, 6-dipiridin-3-il-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazina Los compuestos de fórmula general (I) y en particular aquellos en donde A, B y R1 son como se han definido anteriormente y R2 es hidrógeno (fórmula general (la)) pueden prepararse siguiendo el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 (lll) (IV) (IX) (VIII) (VI) (la) El tratamiento de 2-amino-6-cloropirazina (III) con agentes yodantes, tal como ?J-yodosuccinimida o yodo, en disolventes polares, tales como DMSO, DMF o agua a una temperatura en el intervalo de 0°C a 80°C proporciona compuestos de la fórmula general (IV). El acoplamiento regioselectivo de tipo Suzuki de 2-amino-6-cloro-5-yodopirazina (IV) usando el ácido borónico o un derivado de boronato de B usando un catalizador de paladio, tal como tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0 ) o el complejo de dicloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio ( II) y diclorometa-no (1:1) en disolventes, tal como tolueno o dioxano, en pre-sencia de una solución acuosa de una base, tal como carbonato de sodio o cesio y a una temperatura entre 25°C y 200°C proporciona los compuestos de fórmula general (V) . Similarmente, el acoplamiento cruzado de tipo Stille de 2-amino-6-cloro-5-yodopirazina (IV) usando el derivado de organoestaño de B en presencia de catalizadores de paladio, tal como tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) , en disolventes, tal como xileno o dimetilformamida, a una temperatura entre 25°C y 200°C también proporciona los compuestos de fórmula general (V) . Similarmente, el acoplamiento cruzado de tipo Negishi de 2-amino-6-cloro-5-yodopirazina (IV) usando el derivado de organoestaño de B en presencia de catalizadores de paladio, tal como tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) , en disolventes tal como tetrahidrofurano, a una temperatura entre 25°C y 180°C también proporciona los compuestos de fórmula general (V) . Otro acoplamiento de tipos Suzuki, Stille o Negishi de los compuestos de fórmula (V) usando el correspondiente ácido borónico, boronato, derivado de organoestaño o de organozinc de A, según los métodos usuales para las reacciones catalizadas por Pd descritas anteriormente proporciona las 2-aminopirazinas (VI) . En otra ruta de síntesis, las 2-aminopirazinas (VI) pueden prepararse partiendo de 2-amino-6-cloropirazina (III) mediante reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki, Stille o Negishi usando el correspondiente ácido borónico, boronato, derivado de organoestaño o de organozinc de A, según los métodos usuales para las reacciones catalizadas por Pd descri-tas anteriormente, proporciona los compuestos de fórmula (VII) . La bromación o yodación regioselectiva subsiguiente de los compuestos de fórmula (VII) usando reaccionantes, tales como Br2, I2 o N-halosuccinimida , en disolventes apróticos po-lares, tal como DMF, y a temperaturas que varían desde 0°C a 100°C, proporciona los compuestos de fórmula (VIH). Otra reacción de acoplamiento de tipo Suzuki, Stille o Negishi de los compuestos de fórmula (VIH) usando el correspondiente ácido borónico, derivado de organoestaño o de orga-nozinc de B, según los métodos usuales para las reacciones catalizadas por Pd descritas anteriormente proporciona los compuestos de fórmula (VI) . Los compuestos de fórmula general (la) en donde R1 representa un grupo de fórmula -L- (CR' R' ' ) n_G y L representa un grupo de enlace que consiste en -(CO)-, -(CO)O-, -(CO)NR'-, -S02- y -(S02)NR'- se preparan por tratamiento de los compuestos de fórmula (VI) con agentes acilantes, tales como anhídridos, cloruros de ácido, acilcarbonatos, isocianatos, cloruros de sulfonilo o cloruros de sulfamoilo, en disolven-tes orgánicos no polares, tal como THF o piridina, y en pre-sencia de una base orgánica conveniente (tal como trietilamina) o una base inorgánica a una temperatura entre 25°C y 100°C, y eventualmente acilando con ácidos carboxílicos usando agentes de acoplamiento, tal como dietilcarbodiimida . Similarmente, los compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) pueden convertirse en los compuestos de fórmulas generales (IX) y (X) respectivamente usando los métodos generales de acoplamiento descritos anteriormente. Los compuestos de fórmula (IX) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (X) usando los métodos descritos anteriormente para convertir los compuestos de fórmula (IV) en los compuestos de fórmula (V) . Similarmente, los compuestos de fórmula (X) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (la) usando los métodos descritos anteriormente para convertir los compuestos de fórmula (V) en los compuestos de fórmula (VI) . Los compuestos de fórmula general (la) en donde R1 representa un grupo de fórmula -L- (CR' R' ' ) n-G, L representa un enlace directo y G representa un grupo arilo o heteroarilo, también pueden prepararse por tratamiento de los compuestos de fórmula general (VI) con los correspondientes haluros de arilo o heteroarilo (preferiblemente bromuros, yoduros o cloruros) . La reacción se lleva a cabo usando los métodos generales catalizados por paladio y/o cobre para la arilación de aminas (para referencias véanse Yin, J. et al. Org. Let t . 2002, 4(20), 3481 y Buchwaid S. L. et al. J. Am . Chem . Soc . 2002, 124, 7421) . Los compuestos de fórmula general (I) y en particular aquellos en donde A y R1 son como se han definido anteriormente, R2 es hidrógeno y B es un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido (fórmula general (Ib)) pueden prepararse siguiendo el esquema de reacción 2. Esquema de reacción 2 El tratamiento de halopirazinas de fórmula general (VIH) en donde X representa un átomo de bromo, cloro o yodo en condiciones de acoplamiento de tipo Heck usando derivados de alquil-vinil-éter, tal como butil-vinil-éter, catalizadores de paladio, tal como acetato de paladio (II), ligandos de fosfina, tal como 1, 3-bis (difenilfosfino) propano (DPPP), naf-taleno, en disolventes, tal como dimetilformamida, en presen-cia de una solución acuosa de una base, tal como carbonato de potasio y a una temperatura entre 25°C y 180°C proporciona los compuestos de fórmula general (XI). Un tratamiento adicional con dietilacetal de N, N-dimetilformamida a una tempe-ratura entre 25°C y 110°C proporciona los compuestos de fórmula general (XII). Estos productos se ciclan a sus vez a los correspondientes derivados de pirimidina (XIII) por reacción con la correspondientes amidinas (cuando R = alquilo C?_, cicloalquilo C 8, cicloalquil C3_8-alquilo C?_, trifluorometilo, arilo o heteroarilo), imidotiocarbamatos (cuando R es alquiltio C?_4) o con guanidinas (cuando R = mono- o dialquilamino) en disolventes, tales como etanol, tolueno o sus mezclas, a una temperatura entre 50°C y 180°C. En general, las alquiltiopirimi-dinas pueden convertirse en las pirimidinas diversamente sustituidas por desplazamiento nucleófilo del grupo alquiltio o la sulfona correspondiente mediante un agente nucleófilo conveniente, tales como cianuro, mono- o di-alquilamina o haluro. Los compuestos de fórmula general (Ib) se preparan usando los métodos generales descritos anteriormente para la síntesis de los compuestos (la) a partir de los compuestos (VI) . Los compuestos de fórmula general (I) y en particular aquellos en donde A, B y R1 son como se han definido anteriormente y R2 no es hidrógeno pueden prepararse siguiendo el esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 3 (VI) (I) Los compuestos de fórmula general (XIV) se preparan por halogenación de los compuestos de fórmula (VI) usando reaccionantes, tal como Br o N-halosuccinimida, en disolventes apróticos polares, tal como DMF, o en mezclas de DMSO-agua y a temperaturas que varían desde 0°C a 100°C. Estos compuestos corresponden a los compuestos de la invención en donde R2 es un átomo de halógeno.
Los compuestos de fórmula general (XV) y en particular aquellos en donde A y B son como se ha definido anteriormente y R2 es alcoxi C?-4, alquiltio Cx-4, mono- o di-alquil C1-4-.amino o ciano se preparan a partir de los compuestos de fór-muía (XIV) por desplazamiento nucleófilo de los halógenos mediante el alcóxido, tioalcóxido, amina o cianuro apropiado en disolventes, tales como DMF, DMSO, y a temperaturas que varían desde 0°C a 180°C. Los compuestos de fórmula (XV) en donde R2 es un grupo ciano pueden convertirse en los compuestos en donde R2 es alcoxi C?_-(CO)- o mono- o di-alquil C?-4-amino- (CO) - por hidrólisis seguida por reacciones de esterificación o amidación usando el correspondiente alcohol o amina respectivamente. Los compuestos de fórmula general (XV) y en particular aquellos en donde A y B son como se han definido anteriormente y R2 es alquilo C1-4 o , alquenilo C2_s se preparan a partir de los compuestos de fórmula (XIV) por una reacción de acoplamiento carbono-carbono en condiciones de reacción de tipo Stille usando el método general descrito anteriormente. El acoplamiento de tipo Sonogashira partiendo de los compuestos de fórmula (XIV) proporciona los derivados de alquinilo (XVI). Típicamente el acoplamiento de Sonogashira tiene lugar en presencia de los derivados de alquinilo de Ra en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reac-ción, tal como THF, usando una base orgánica, preferiblemente trietilamina, y como catalizadores cobre (preferiblemente yoduro de cobre (I)) y paladio (tal como diclorobis (trifenilfosfino) paladio (II )) . La temperatura de la reacción puede ser desde aproximadamente 70°C a 150°C. Alternativamente los compuestos de fórmula (XVII) en donde R2 es alquilo pueden prepararse por hidrogenación catalítica de los derivados de alquinilo (XVI) usando catalizadores, tal como paladio sobre carbono'. Los compuestos de fórmulas (XV) y (XVII) se convierten en los compuestos de fórmula (I) por tratamiento con agentes acilantes, tales como anhídridos, cloruros de ácido, acilcar-bonatos, isocianatos, cloruros de sulfonilo o cloruros de sulfamoilo en disolventes orgánicos no polares, tal como THF o piridina, y en presencia de una base orgánica conveniente (tal como trietilamina) o en una base inorgánica a una temperatura entre 25°C y 100°C, y finalmente acilación con ácidos carboxílicos usando agentes de acoplamiento, tal como dietil-carbodiimida . Los compuestos de fórmula general (I) y en particular los de fórmula (XIX) en donde A, B son como se han definido anteriormente y R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1 forman un resto de fórmula (Hb), pueden prepararse por ciclación de derivados de alquinilo de fórmula general (XVI) a compuestos de fórmula (XVIII) mediante el uso de un cataliza-dor adecuado, por ejemplo cobre (preferiblemente yoduro de cobre (I)) o paladio, en disolventes apróticos polares, tal como dimetilformamida, y en un intervalo de temperatura de 70°C a 150°C obteniéndose los compuestos de fórmula general (XVIII) . Otro método alternativo para promover la ciclación de (XVI) a (XVIII) consiste en el uso de una base adecuada, por ejemplo tere . butóxido de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida o l-metil-2-pirrolidinona, a temperaturas que varían desde 60°C a 100°C. Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden ser halogenados usando una fuente electrófila de halógenos, tales como NBS, NIS. Otras transformaciones de grupos funcionales que usan métodos conocidos en la técnica conducen a compuestos de fórmula general (XIX) en donde Rb es alquilo. Alternativamente los compuestos de fórmula general (XVIII) pueden ser nitrados usando HN03-H2S04 y los productos resultantes pueden convertirse en los compuestos de fórmula (XIX) en donde Rb es alquilamino C?_ , aril-alquilamino C?_ y -NH2 usando métodos generales conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula general (I) y en particular los de fórmula (XXX) en donde A, B son como se han definido anteriormente y R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1 forman un resto de fórmula (Ha) pueden prepararse siguiendo el esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 Y=S,O (XXVII) (XXX) Los aldehidos de fórmula (XXVIII) se hacen reaccionar con derivados de halometilo de fórmula (XXIX) para proporcionar las cetonas de fórmula (XXIII) bien sea mediante produc-tos intermedios de cianohidrina o bien sea en un proceso de dos etapas que implica la adición de un derivado organometálico de (XIX) , preferiblemente un derivado de magnesio o de zinc, seguido por reoxidación del alcohol resultante usando agentes oxidantes, tal como óxido de manganeso ( IV) . Alternativamente las cetonas de fórmula (XXIII) pueden obtenerse por condensación de los esteres etílicos de fórmula (XXI) con los compuestos de fórmula (XXII) . Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base orgánica, tal como bis (trimetilsilil) amida de litio en un inter-valo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C y en disolventes orgánicos apróticos, preferiblemente tetrahidrofurano o éter dietílico. Las cetonas de fórmula (XXIII) se oxidan luego a los derivados dicetónicos de fórmula general (XXIV) preferible-mente por reacción con ácido bromhídrico o N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico polar, tal como dimetiisulfóxido en un intervalo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C. Alternativamente los aldehidos de fórmula (XXVIII) se hacen reaccionar con derivados de fórmula (XIX) (en donde X representa un grupo trialquilsililoxi) para proporcionar el correspondiente diol (no representado en la figura) mediante la adición de un derivado organometálico de (XIX) , preferiblemente un derivado de litio. La reoxidación del diol resul-tante usando agentes oxidantes, tal como cloruro de oxalilo, proporciona la dicetona (XXIV) . La posterior condensación con 1, 2, 5-tiadiazol-3, 4-diamina o 1, 2, 5-oxadiazol-3, 4-diamina en un disolvente prótico polar, tal como ácido acético, a temperaturas que varían desde 60°C a 150°C proporciona los compuestos de fórmula ge-neral (XXV) . Las diaminopirazinas de fórmula general (XXVI) se obtienen por apertura de anillo de los compuestos de fórmula (XXV) mediante tratamiento con amoniaco (cuando Y=S) o por hidrogenación catalítica (cuando Y=0) . El tratamiento de los compuestos de fórmula (XXVI) con agentes acilantes, tales como anhídridos, cloruros de ácido o acilcarbonatos en disolventes orgánicos no polares, tal como THF, y en presencia de una base orgánica conveniente (tal co-mo trietilamina) o una base inorgánica, y finalmente acilación con ácidos carboxílicos usando agentes de acoplamiento, tal como dietilcarbodiimida, proporciona los compuestos de fórmula (XXVII) que pueden convertirse en los compuestos de fórmula (XXX) por ciclación catalizada por ácido (por ejemplo ácido acético) o base (por ejemplo hidróxido de sodio) a temperaturas entre 70°C y 200°C. Alternativamente, los derivados diamínicos (XXVI) pueden ciclarse a las imidazopiridinas (XXX) por calentamiento, en trialquilortoácido en ausencia de disolvente o en una so-lución de ácido acético, de los derivados de ortoácido y a temperaturas entre 70°C y 200°C. Siguiendo otras rutas de síntesis, el tratamiento de (XXVI) con agentes carbonilantes, tal como carbonildiimidazol en disolventes apróticos polares, tal como DMF, y calentamiento a temperaturas entre 50°C y 200°C proporciona los compuestos de imidazolona (XXX) en donde Ra es - un grupo hidroxi. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) y en particular los de la fórmula (XXX) en donde A, B son como se han definido antes y R2, R1 y el grupo -NH- al que está unido R1 forman un resto de fórmula (Ha) pueden prepararse según el esquema de reacción 5. Esquema de reacción 5 (XXVI) (XXXI) (XXXII) (XXXIII) (XXX) El tratamiento de diaminoderivados de pirazina de fórmula (XXVI) con agentes tioacilantes, tal como tiocarbonildiimidazol en disolventes apróticos polares, tal como THF y calentamiento a temperaturas entre 50°C y 200°C proporciona los compuestos de tioimidazolona (XXXI) que pueden transformarse en compuestos de fórmula general (XXXII) en donde Ra es un grupo alquiltio por tratamiento con una base, tal como hidruro de sodio en disolventes polares apróticos, tal como DMF y en presencia del correspondiente agente alquilante, tal como yoduro o bromuro de alquilo. Los compuestos (XXXII) pueden transformarse en compuestos de fórmula general (XXX) por tratamiento directo con mono- o di-alquilaminas sin disolvente o en presencia de un disolvente conveniente a temperaturas que varían de 25°C a 200°C. Alternativamente los compuestos (XXX) pueden obtenerse por oxidación secuencial a las sulfonas correspondientes (XXXIII) usando agentes oxidantes, tal como m-CPBA y posterior tratamiento con mono- o di-alquilaminas en las mismas condiciones que en la transformación de (XXXII) en (XXX) Los compuestos de la fórmula general (I) y en particular aquellos en donde A, B y R2 son como se han definido antes y R1 representa un grupo de fórmula -L- (CR'R" )n-G en donde L representa un enlace directo pueden prepararse según el esquema de reacción 6. Esquema de reacción 6 (XV) (XXXIV) (I) (XXXV) Las pirazinonas de fórmula general (XXXIV) pueden pre-pararse por diazoniación de aminopirazinas de fórmula general (XV) con nitritos orgánicos o inorgánicos, tales como nitrito de tere . butilo o de sodio y subsiguiente hidrólisis de la correspondiente sal de diazonio en presencia de una solu-ción acuosa de un ácido, tal como ácido sulfúrico. El tratamiento de las pirazinonas (XXXIV) con reactivos tales como cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o una combinación de ellos a una temperatura que varía de 20° a 150°C en un disolvente como diclorometano o ace-tonitrilo proporciona los halo-derivados (XXXV) que por tratamiento con una amina primaria o secundaria conveniente, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), un ligando de fosfina, tal como BINAP, una base, tal como carbonato de cesio en un di-solvente conveniente, tal como tolueno a temperaturas que varían desde 25 a 200°C pueden convertirse en las pirazinas de fórmula general (I) PARTE EXPERIMENTAL ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Valoración de la unión de un radioligando en competencia con el subtipo receptor A2B de adenosina Se prepararon membranas de A2B a partir de células HEK293 que expresaban establemente el receptor A2B humano las cuales fueron adquiridas a Euroscren (ES-013-C) . Las valora-ciones de competencia se llevaron a cabo incubando en placas de polipropileno de 96 pocilios (n° 267245, NUNC) que contenían 2 µl de solución al 1% de DMSO, el compuesto de ensayo o 5 NECA 100 µM (SIGMA E-2387) para unión no específica, 100 µg de membranas A2B (preparadas en Tris-HCl 50 mM pH 6,5, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, benzamidina 0,1 mM; tampón A) y [3H] -DPCPX 35 nM (TRK1064, 128Ci/mmol, Amersham), en un volumen total de 200 µl de tampón A + 2 Ul/ml de adenosina-desaminasa, durante 60 minutos a temperatura ambiente. Al final de la incubación, las muestras se transfirieron a placas de filtro GF/C (Mili-pore MAFCN0B50) tratadas previamente durante 15 minutos con 250 µl de Tris-HCl 50 mM pH 6,5 (Tampón B) . Las muestras se filtraron luego 4 veces con 250 µl de tampón B. Las muestras se sometieron a recuento usando 30 µl de Hisafe II (Perkin Elmer) en un contador Trilux. Los compuestos de fórmula (I) se analizaron de acuerdo con la valoración descrita anteriormente y demostraron ser potentes inhibidores del subtipo de receptor A2B de adenosina. Los derivados de pirazina preferidos de la invención poseen un valor Ki para el antagonismo de A2B (determinado como se ha definido anteriormente) de menos de 100 nM, preferiblemente menos de 30 nM y más preferiblemente menos de 10 nM. La Tabla 1 muestra las actividades de unión de algunos de los compuestos de la presente invención determinadas usando el ensayo de unión de radioligando en competencia con el receptor del subtipo 2B de adenosina antes descrito.
TABLA 1 Los derivados de pirazina de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se conocen por ser susceptibles de mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor A2B de adenosina. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfisema, enfermedades alérgicas incluyendo rinitis alérgica (perenne, estacional u ocupacional) , inflamación, dolor, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, tal como cáncer, cicatrización de heridas y/o enfermedades auto-inmunes. Ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden tra-tarse o impedirse usando los compuestos de la invención son enfermedad de Addison, anemia autoinmune hemolítica, enfermedad de Crohn, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, miastenia gravis, pénfigo vulgaris, anemia perniciosa, glomerulonefritis post-estreptocócica, psoriasis, artritis reumatoide, escleroderma, síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea, y lupus eritematoso sistémico. Por consiguiente, los derivados de pirazina de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sus sales pueden usarse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o animal, que comprende administrar a un sujeto que requiere dicho trata-miento una cantidad eficaz de derivado de pirazina de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los derivados de pirazina de la invención también pueden combinarse con otros compuestos activos en el tratamiento de enfermedades que se conocen por ser susceptibles de me-jorar por tratamiento con un antagonista del receptor A2B de adenosina . Las combinaciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que se conocen por ser útiles en el tratamiento de trastornos respi-ratorios o inflamatorios, tales como ß2-agonistas, antagonis-tas de los receptores M3 muscarínicos, inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, antagonistas de CysLTl y/o CysLT2 (también conocidos como antagonistas del leucotrieno D4 ) , inhibidores de egfr-quinasa, inhibidores de p38-quinasa, antagonistas del receptor NK1, antagonistas de CRTh2, inhibidores de syk-quinasa, antagonistas de CCR3, antagonistas de VLA-4, antagonistas de Hl, antagonistas de H4, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor Ai de adenosina, antagonistas del receptor A3 de adenosina, ago-nistas del receptor A2A de adenosina, antagonistas del receptor CCR8. Cuando los derivados de pirazina de la invención se utilizan para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fi-brosis pulmonar y enfisema puede ser ventajoso usarlos en combinación con otros compuestos activos que se conocen por ser útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como: (1) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, (2) ß2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticos-teroides, (5) antagonistas de CysLTl y/o CysLT2, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) inhibidores de p38-quinasa, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk-quinasa, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4, (13) antagonistas de Hl, (14) antago-nistas de H4, (15) inhibidores de 5-lipooxigenasa, (16) anta-gonistas del receptor Ai de adenosina, (17) antagonistas del receptor A3 de adenosina, (18) agonistas del receptor A2A de adenosina y (19) antagonistas del receptor CCR8. Cuando se formulan combinaciones con los derivados de pirazina de la presente invención es particularmente preferido combinar los derivados de pirazina con un compuesto activo seleccionado del grupo que consiste en antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, ß2-agonistas, antagonistas de Hl, antagonistas de H4, corticosteroides y antagonistas de CysLTl y/o CysLT2 (también conocidos como antagonistas del leucotrieno D4) . Las combinaciones de los derivados de pirazina de la presente invención con antagonistas de CysLTl y/o CysLT2, antagonistas de Hl y/o antagonistas de H4 son particularmente buenas en el tratamiento de enfermedades respiratorias por administración oral. Las combinaciones de los derivados de pirazina de la presente invención con corticosteroides, ß2-agonistas y/o antagonistas de M3 son particularmente buenas en el tratamien-to de enfermedades respiratorias por inhalación. Ejemplos de ß2-agonistas adecuados que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenali-na, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, si-benadet, sotenerot, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tu-lobuterol, GSK-597901, GSK-159797, HOKU-81, monohidrato del hidrocloruro de (-) -2- [7 (S) - [2 (R) -Hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etilamino] -5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftiloxi] -N, N-dimetilacetamida, carmoterol, QAB-149 y 5- [2- (5,6-dietilindan-2-ilamino) -1-hidroxietil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 4-hidroxi-7- [2- { [2- { [3- (2-feniletoxi) propil] sulfonil } etil] amino} etil] -2 (3H) -benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil) -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [3- (4-metoxibencilamino) -4-hidroxifenil] -2- [4- ( 1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-[3-(4-N,N -dimetilaminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il]-2-{4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-il] -2-meti1-2-butilamino} etanol, 5-hidroxi-8- (1-hidroxi-2-isopropilaminobutil) -2H-1, 4-benzoxazin-3- (4H) -ona, 1- (4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil) -2-terc.butilamino) etanol y 1- (4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil) -2- ( terc.butilamino) etanol opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácidos farmacológicamente compatibles y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patentes españolas números P200501229 y P200601082. Cuando los ß2-agonistas están en forma de una sal o derivado es particularmente preferido que estén en una forma seleccionada del grupo de sales de sodio, sulfobenzoa-tos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, dihi-drógeno-fosfatos, palmitatos, pivalatos, fumaratos, furoatos, xinafoatos o sus mezclas. Los siguientes ß2-agonistas son de especial interés para la combinación con los compuestos de fórmula (I) : arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol , mabuterol, meluadrina, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, (R, R) -formoterol , reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol, terbutalina, tulobuterol, GSK-597901, GSK- 159797, KUL-1248, TA-2005 y QAB-149 opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, y sus mezclas, y opcionalmente sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.
Se prefiere que los compuestos de la presente invención se combinen con p2-agonistas de acción prolongada (también conocidos como los LABA) . Los fármacos combinados podrían por tanto administrarse una vez al día. También es de interés que los ß2-agonistas se seleccionen del grupo que consiste en fenoterol, formoterol, hexoprenalina, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, 3-(4-{6-[2-hidroxi-2- (4-hidroxi-3-hidroximetilfenil) etilamino] hexiloxi}-butil) benceno-sulfonamida, QAB-149, 5- [2- (5, 6-dietilindan-2-ilamino) -1-hidroxietil] -8-hidroxi-lfí-quinolin-2-ona, 1- [3- (4-metoxibencilamino) -4-hidroxifenil-] -2- [4- (1-bencimidazolil) -2-metil-2-butilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N, N-dimeti1aminofenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-metoxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-n-butiloxifenil) -2-metil-2-propilamino] etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-il] -2-{ 4- [3- (4-metoxifenil) -1,2,4-triazol-3-il] -2-metil-2-butilamino}etanol, monohidrato de hidrocloruro de (-) -2- [7 (S) - [2 (R) -Hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etilamino] -5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftiloxi] -N, N-dimetilacetamida, carmoterol, o un enantiómero, racemato, sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable, sus hidra-tos o sus mezclas.
Aún más preferidos son los siguientes ß2-agonistas : formoterol, salmeterol y GSK-597901, GSK-159797, QAB-149 opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente sus sa-les de adición de ácido farmacológicamente compatibles. Todavía más preferidos son salmeterol y formoterol. Se puede considerar que los siguientes representan ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales de adición: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúri-co, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido maleico. Además, pueden usarse mezclas de los ácidos antes mencionados. Una realización particularmente preferida de la presente invención es una combinación de un antagonista del receptor A2B de adenosina de la presente invención con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797, monohidrato de hidrocloruro de (-) -2- [7 (S) - [2 (R) -Hidroxi-2- (4-hidroxifenil) etilamino] -5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftiloxi] -N,N-dimetilacetamida, carmoterol, QAB-149 y 5- [2- (5,6-dietilindan-2-ilamino) -1-hidroxietil] -8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona . Todavía más preferida es una combinación de un antagonista del receptor A2B de adenosina de la presente invención con un LABA seleccionado de formoterol, salmeterol, GSK-597901, GSK-159797 y QAB-149. Es una realización adicional particularmente preferida de la presente invención la combinación de un antagonista del receptor A2B de adenosina de la presente invención con formoterol o salmeterol. Ejemplos de antagonistas de M3 (anticolinérgicos) que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espa-tropato, sales de 3- [2-Hidroxi-2, 2-bis (2-tienil) acetoxi] -1-(3-fenoxipropil) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, sales de l-(2-Feniletil) -3- ( 9H-xanten-9-ilcarboniloxi) -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano, sales del éster endo-8-metil-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ílico del ácido 2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinazolina-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-Bencilpiperazin-l-il) -1-ciclobutil-l-hidroxi-l-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N- [ 1- ( 6-Aminopiridin-2-ilmetil) piperidin-4-il] -2 (R) - [3, 3-difluoro-1 (R) -ciclopentil] -2-hidroxi-2-fenilacetamida ( J-104135) , 2 (R) -Ciclopentil-2-hidroxi-N- [1- [4 (S) -metilhexil] piperidin-4-il] -2-fenilacetamida (J-106366) , 2 (R) -Ciclopentil-2-hidroxi-N- [1- (4-metil-3-pentenil) -4-piperidinil]-2-fenilacetamida ( J-104129) , l-[4-(2-Aminoetil) piperidin-l-il]-2 (R)-[3, 3-difluorociclopent-1 (R) -il]-2-hidroxi-2-feniletan-l-ona (Banyu-280634 ) , N-[N-[2-[N- [i- (Ciclohexilmetil) piperidin-3 (R) -ilmetil] carbamoil] etil] carbamoilometil] -3, 3, 3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP) , éster 4- (3-azabiciclo [3.1.0] hex-3-il) -2-butinílico del ácido 2 (R) -Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxi 364057), UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7-endo- (2-hidroxi-2, 2-difenilacetoxi) -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0 (2, 4 ) ] nonano, sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi) -7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0*2, 4*] nonano, sales de éster del ácido 7-hidroxi-7, 9, 9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo [3.3.1.0*2, 4*] nonano 9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico, todos ellos opcionalmente en la forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereisómeros y sus mezclas, y opcionalmente en la forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles. Entre las sales se prefieren los cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos. Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: denbufilina, rolipram, cipamfi-lina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, cilomilast, ácido 6- [2- (3,4-Dietoxifenil) tiazol-4-il] piridina-2-carboxílico, (R) - (+) -4- [2- (3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -2-feniletil] piridina, N- (3, 5-Dicloro-4-piridinil) -2- [1- (4-fluorobencil) -5-hidroxi-lH-indol-3-il] -2-oxoacetamida, 9- (2-Fluorobencil) -N6-metil-2- (trifluorometil) adenina, N- (3, 5-Dicloro-4-piridinil) -8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N- [9-Metil-4-oxo-l-fenil-3,4,6, 7-tetrahidropirrolo [3,2,1-jk] [1,4] benzodiazepin-3 (R) -il] piridina-4-carboxamida, hidrocloruro de 3- [3-(Ciclopentiloxi) -4-metoxibencil] -6- (etilamino) -8-isopropil-3H-purina, 4- [6, 7-Dietoxi-2, 3-bis (hidroximetil) naftalen-1-il] -1- (2-metoxietil) piridin-2 (ÍH) -ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil) ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4- (3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) ciclohexan-1-ol, ONO-6126 ( Eur. Respir . J. 2003, 22 ( Suppl . 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patentes PCT números O03/097613, WO2004/058729 Al y WO 2005/049581 Al. Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecua-dos que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesónido, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipre-dano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesónido, propionato de deprodona, propiona-to de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato-propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato de dexametasona-sodio, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato de hidro-cortisona-sodio, fosfato de prednisolona-sodio y probutato de hidrocortisona . Ejemplos de antagonistas de CysLTl y/o CysLT2 adecuados que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son tomelukast, Ibudi-last, pobilukast, hidrato de pranlukast, zafiriukast, ritolu-kast, verlukast, sulukast, tipelukast, cinalukast, iralukast sodio, masilukast, montelukast sodio, 5- [3- [3- (2-Quinolinilmetoxi) fenoxi] propil] -lH-tetrazol, sal sódica de (E)-8-[2-[4-[4- ( 4-Fluorofenil) butoxi] fenil] vinil] -2- (1H-tetrazol-5-il) -4H-benzopiran-4-ona, ácido 2-[N-[4-(4-Clorofenilsulfonamido) butil] -N- [3- ( 4-isopropiltiazol-2-ilmetoxi) bencil] sulfamoil] benzoico, ácido (3R, 4R) -3- [ 6- (5-Fluorobenzotiazol-2-ilmetoxi) -4-hidroxi-3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-3-ilmetil] benzoico, hidrocloruro del ácido 2- [2- [2- (4- tere. Butiltiazol-2-il) benzofuran-5-iloximetil] fenil] acético, 5- [2- [4- (Quinolin-2-ilmetoxi) fenoximetil] bencil] -lH-tetrazol, ácido (E)-2,2-Dietil-3'-[2-[2- (4-isopropil) tiazolil] etenil] succinanílico; ácido 4- [4- [3- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propilsulfonil] fenil] -4-oxobutírico, ácido [[5-[ [3- (4-Acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propil] tio]-l,3,4-tiadiazol-2-il] tio] acético, 9- [ (4-Acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi) metil] -3- (lH-tetrazol-5-il) -4H-pirido [1,2-a] pirimidin-4-ona, sal sódica del ácido 5- [3- [2- (7-Cloroquinolin-2-il) vinil] fenil] -8- (N, N-dimetilcarbamoil) -4,6-ditiaoctanoico; sal sódica del ácido 3- [ 1- [3- [2- (7-Cloroquinolin-2-il) vinil] fenil] -1- [3- (dimetilamino) -3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil] propiónico, 6- (2-Ciclohexiletil) -[1,3,4] tiadiazolo [3, 2-a] -1,2, 3-triazolo [ , 5-d]pirimidin-9(lH)-ona, (R) -3- [2-Metoxi-4- [N- (2-metilfenilsulfonil) carbamoil] bencil] -1-metil-N- (4,4,4-trifluoro-2-metilbutil) indol-5-carboxamida, MCC-847 (de AstraZeneca), ácido (+) - (S) - (4-Carboxifeniltio) -7- [4- (4-fenoxibutoxi) fenil] -5 (Z) -heptenoico y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT WO2004/043966A1. Ejemplos de inhibidores adecuados de la egfr-quinasa que pueden combinarse con los antagonistas del receptor de adenosina A2B de la presente invención son palifermina, ce-tuximab, gefitinib, repifermina, hidrocloruro de eriotinib, dihidrocloruro de canertinib, lapatinib, y N- [4- (3-Cloro-4-fluorofenilamino) -3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il] -4- (dimetilamino) -2 (E) -butenamida. Ejemplos de inhibidores de p38-quinasa que pueden com-binarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: edisilato de clormetiazol, dorama-pimod, 5- (2, 6-Diclorofenil) -2- (2, 4-difluorofenilsulfanil) -6H-pirimido [3, 4-b] piridazin-6-ona, 4-Acetamido-N- ( tere . butil) benzamida, SCIO-469 (descrito en Clin . Pharmacol . Ter. 2004, 75(2): Abst PII-7 y VX-702 descrito en Circula tion 2003, 108(17, Suppl . 4): Abst 882 y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente española n° P200600396. Ejemplos de antagonistas del receptor NK1 que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: besilato de nolpitantio, dapi-tant, lanepitant, hidrocloruro de vofopitant, aprepitant, ez-lopitant, lactona de N- [3- (2-Pentilfenil) propionil] -treonil-N-metil-2, 3-deshidrotirosil-leucil-D-fenilalani1-alo-treonil-asparaginil-serina C-l.7-0-3.1, l-Metilindol-3-ilcarbonil-[4 (R) -hidroxi] -L-prolil- [3- (2-naftil) ] -L-alanina N-bencil-N-metilamida, (+) - (2S, 3S) -3- [2-Metoxi-5- (trifluorometoxi) bencilamino] -2-fenilpiperidina, (2R, 4S) -N- [1- [3, 5-Bis (trifluorometil) benzoil] -2- (4-clorobencil) piperidin-4-il] quinolina-4-carboxamida, sal con bis(N-metil-D-glucamina) del ácido 3- [2 (R) - [1 (R) - [3, 5-Bis (trifluorometil) fenil] etoxi] -3 (S) - (4-fluorofenil) morfolin-4-ilmetil] -5-oxo-4 , 5-dihidro-lH-l,2, 4-triazol-l-fosfínico; sal con 1-desoxi-l- (metilamino) -D-glucitol (1:2) del ácido [3- [2 (R)-[l (R)- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] etoxi] -3 (S)-(4-fluorofenil) -4-morfolinilmetil] -2, 5-dihidro-5-oxo-1H-1, 2,4-triazol-1-il] fosfónico, hidrocloruro de 1 ' - [2- [2 (R) - (3, 4-Diclorofenil) -4- (3, 4, 5-trimetoxibenzoil) morfolin-2-il] etil] espiro [benzo [c] tiofen-1 (3H) - ' -piperidina] -2 (S) -óxido y el compuesto CS-003 descrito en Eur . Respir. J. 2003, 22 ( Suppl . 45): Abst P2664. Ejemplos de antagonistas de CRTh2 adecuados que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: ácido 2- [5-Fluoro-2-metil-l- [4-(metilsulfonil) fenilsulfonil] -lH-indol-3-il] acético, Ramatro-ban, ácido [ (3R) -4- (4-clorobencil) -7-fluoro-5-(metilsulfonil) -1,2, 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-il] acético y ácido (IR, 2R, 3S, 5S) -7- [2- (5-Hidroxibenzotiofen-3-ilcarboxamido) -6, 6-dimetilbicicío [3.1.1] hept-3-il] -5 (Z) -heptenoico. Ejemplos de inhibidores de Syk-quinasa adecuados que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: piceatanol, 2- (2-Aminoetilamino) -4- [3- (trifluorometil) fenilamino] pirimidina-5-carboxamida, R-091 (de Rigel), R-112 (de Rigel), R-343 (de Rigel), R-788 (de Rigel), bencenosulfonato de 6- [5-Fluoro-2-(3,4, 5-trimetoxifenilamino) pirimidin-4-ilamino] -2, 2-dimeti1-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b] [1, 4 ] oxazin-3-ona, l-(2,4,6-Trihidroxifenil) -2- (4-metoxifenil) etan-1-ona, N- [4- [6- (Ciclobutilamino) -9H-purin-2-ilamino] fenil] -N-metilacetamida, dihidrocloruro de 2- [7- (3, 4-Dimetoxifenil) imidazo [1, 2-c] pirimidin-5-ilamino] piridina-3-carboxamida y AVE-0950 (de Sanofi-Aventis) . Ejemplos de antagonistas de CCR3 que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la pre-senté invención son: 4- [3- [4- (3, 4-Diclorobencil) morfolin-2 (S) -ilmetil] ureidometil] benzamida, N- [1 (R) - [4- (3, 4- Diclorobencil) piperidin-1-ilmetil] -2-metilpropil] -N ' - ( 3, 4 , 5-trimetoxifenil) urea, N- [1 (S) - [4- (4-Clorobencil) piperidin-1-ilmetil] -2-hidroxipropil] -N ' - (3, 4, 5-trimetoxifenil) urea, 3-[3- (3-Acetilfenil) ureido] -2- [4- (4-fluorobencil) piperidin-1-ilmetil] -N-metilbenzamida, cloruro de 4- (3, 4-Diclorobencil) -1-metil-l- [3-metil-2 (R) - [3- (3, 4 , 5-trimetoxifenil) ureido] butil] piperidinio, N-[2-[4(R)-(3,4-Diclorobencil)pirrolidin-2 (S) -il] etil] -2- [5- (3,4-dimetoxifenil] pirimidin-2-ilsulfanil] acetamida, CRIC-3 (de IPF Pharmaceuticals), ácido 2 (R) - [1- [1- (2, 4-Diclorobencil) -4 (S) - (3-tienil) pirrolidin-3 (S) -ilmetil] piperidin-4-ilmetil] pentanoico, ácido 8- [1- (2, 4-Diclorobencil) -4 (S) - (3-tienil)pirrolidin-3 (S) -ilmetil] -3, 3-dipropil-l-oxa-8-azaspiro [4.5] decano-2 (S) -carboxílico, ácido ll-[l-(2,4-Diclorobencil) -4 (S) - (3-tienil) pirrolidin-3 (S) -ilmetil] -3, 14-dioxa-11-azadispiro [5.1.5.2] pentadecano-15 (S) -carboxílico, W-56750 (de Mitsubishi Pharma), N- [1 (S) - [3-endo- (4-Clorobencil) -8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-ilmetil] -2 (S) -hidroxipropil] -N ' - (3, 4, 5-trimetoxifenil) urea, bencenosulfona-to de N-(3-Acetilfenil) -N ' - [ (1R,2S) -2-[3 (S) - (4-fluorobencil) piperidin-1-ilmetil] ciciohexil] urea, yoduro de trans-1- (Cicloheptilmetil) -4- (2, 7-dicloro-9H-xanten-9-ilcarboxamido) -1-metilpiperidinio, GW-782415 (de GlaxoSmit-Kline), GW-824575 (de GlaxoSmitKline) , N-[l'-(3,4-Diclorobencil) -1,4' -bipiperidin-3-ilmetil] quinolina-6-carboxamida, fumarato de N- [1- ( 6-Fluoronaftalen-2-ilmetil) pirrolidin-3 (R) -il] -2- [1- ( 3-hidroxi-5-metilpiridin-2-ilcarbonil) piperidin-4-iliden] acetamida y DIN-106935 (de Bristol-Myers Squibb) . Ejemplos de antagonistas de VLA-4 que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: N-[4-[3-(2-Metilfenil) ureido] fenilacetil] -L-leucil-L-aspartil-L-valil-L-prolina, ácido 3 (S) - [2 (S) - [4 , 4-Dimetil-3- [4- [3- (2-metilfenil) ureido] bencil] -2 , 5-dioxoimidazolidin-l-il] -4-metilpentanoiloamino] -3-fenilpropiónico, ácido 2(S)-(2,6-Diclorobenzamido) -3- (2 ' , 6 ' -dimetoxibifenil-4-il) propiónico RBx-4638 (de Ranbaxi), R-411 (de Roche), RBx-7796 (de Ran-baxi), SB-683699 (de GlaxoSmitKline), DW-908e (de Daiichi Pharmaceutical), RO-0270608 (de Roche), AJM-300 (de Ajinomoto), PS-460644 (de Pharmacopeia) y los compuestos reivindicados en la solicitudes de patentes PCT n° WO 02/057242 A2 y WO 2004/099126 Al. Ejemplos de antagonistas de Hl que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: carebastina, hidrocloruro de azelastina, acrivastina, fumarato de emedastina; difumarato de emedasti-na, loratadina, dihidrocloruro de picumast, hidrocloruro de ciproheptadina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de doxepina, hidrocloruro de prometazina, fumarato de rocas-tina, maleato de fenclozina, hidrocloruro de levocabastina, desloratadina, cinarizina, hidrocloruro de setastina, tagori-zina, mizolastina, ebastina, hidrocloruro de cetirizina, hidrocloruro de tazifilina, hidrocloruro de epinastina, hidrocloruro de olopatadina, 11- ( l-Acetil-4-piperidiliden) -8-cloro-5, 6-dihidro-llH-benzo [5,6] ciciohepta [1, 2-b] piridina, noberastina, pibaxizina, hidrocloruro de flezelastina, alcaf-tadina, maleato de mapinastina, besilato de bepotastina; di-hidrato de ácido 3- [4- (8-Fluoro-5, 11-dihidrobenz [b]oxepino[4,3-b]piridin-ll-iliden) piperidin-1-il] propiónico , fumarato de rupatadina, hidrocloruro de triprolidina, LAS-X-113 (de Almirall Prodesfarma) , hidrocloruro de carboxilato de terfenadina; hidrocloruro de fexofenadina, ácido 1- [3- ( 10, ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ilidene) propil] piperidina-3 (R) -carboxílico, bilastina, levo-cetirizina; ketotifeno, maleato de azatadina, fumarato de clemastina, dihidrocloruro de 5, 6-Dihidrospiro [ 11H-imidazo [2, 1-b] [3] benzazepina-11, 4' -piperidina] -3-carboxamida, maleato de clorfeniramina; 5- [4- (N-Carbamoilo-N-hidroxiamino) -1-butinil] -2- [2- [4- [1 (R) - (4-clorofenil) -1-fenilmetil] piperazin-l-il] etoxi] benzamida, K-123 (de Cowa) y los productos reivindicados en las solicitudes de patentes PTC n° WO 00/75130 Al, WO 02/36589 Al, WO 03/099807 Al y WO 03/082867 Al. Ejemplos de antagonistas de H4 que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: [3- (4-Clorofenil) propil] [3- ( lH-imidazol-4-il) propil] éter, 1- (5-Cloro-lH-indol-2-il) -1- (4-metilpiperazin-1-il) metanona y 1- (5-Cloro-lH-bencimidazol-2-il) -1- (4-metilpiperazin-l-il) metanona . Ejemplos de inhibidores de 5-lipooxigenasa que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: 6- (3-Piridilmetil) -2 , 3, 5-trimetil-l, 4-benzoquinona, te-bufelona, zileuton, hidrocloruro de 6-Hidroxi-4 , 5, 7-trimetil-2- (4-sulfamoilobencilamino) benzotiazol, hidrocloruro de 3, 5, 6-Trimetil-2- (3-piridilmetil) -1, 4-benzoquinona, mesilato de darbufelona, etalocib-sodio, licofelona, hidrocloruro de 4- [3-Fluoro-5- [4- (2-metil-lH-imidazol-l-il) fenilsulfanil] fenil] tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida, 5- [4- (N-Carbamoil-N-hidroxiamino) -1-butinil] -2- [2- [4- [1 (R) - (4-clorofenil) -1-fenilmetil] piperazin-l-il] etoxi] benzamida, UP-0483/0530 (de Unigen Pharmaceuticals) y PEP-03 (de Pharmaen-gine) .
Ejemplos de antagonistas del receptor i de adenosina que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: doxofilina, teofilina, ( +)-2 (R) -(2-Hidroxietil)-l-[ (E) -3- (2-fenilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)acriloil] piperidina; 8- (3-0xociclopentil) -1,3-dipropilxantina; 8- (3-0xociclopentil) -1, 3-dipropil-3, 7-dihidro-lH-purina-2, 6-diona, 8-Ciclopentil-l, 3-dipropilxantina; 8-Ciclopentil-3, 7-dihidro-l, 3-dipropil-lH-purina-2, 6-diona, 3- [2- (3-Carboxipropil) -3-oxo-2, 3-dihidropiridazin-6-il] -2-fenilpirazolo [1, 5-a] piridina; 8-(Octahidro-2, 5-metanopentalen-3a-il) -1, 3-dipropilxantina; (±) -N6- (endo-2-Norbornil) -9-metiladenina; (±) -N6- (Biciclo[2.2. l]hept-2-il) -9-metiladenina; ácido 2-[l-[3-(2-Fenilpirazólo [1,5-a] piridin-3-il) -2 (E) -propenoil] piperidin-2 (R) -il]acético, apaxifilina, naxifilina, DTI-0017 (de Ade-ris), SLV-320 (de Solvay) y ácido 3- [4- (2, 6-Dioxo-l, 3-dipropil-2 ,3,6, 9-tetrahidro-lH-purin-8-il) biciclo[2.2.2]oct-1-il] propiónico . Ejemplos de antagonistas del receptor A3 de adenosina que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención so: N- [9-Cloro-2- (2-furil) -l,2,4-triazolo[l,5-c] quinazolin-5-il] -2-fenilacetamida, 5-Butil-8- (4-clorofenil) -1H- [1,2, 4] triazolo [5, 1-i] purina, 5-Butil-8- [4- (trifluorometil) fenil ]-lH- [1,2, 4 ] triazolo [5, 1-i] purina, N-[4- (3-Metilfenil) -5- ( 4-piridil ) tiazol-2-il] acetamida, 4- (3, 4-Diclorofenil) -5- (4-piridinil) tiazol-2-amina, 3- [5- (2-Metil-lH-imidazol-1-il) -2- (pirazin-2-ilamino) tiazol-4-il]benzonitrilo y SSR-161421 (de Sanofi-Aventis) . Ejemplos de agonistas del receptor A2A de adenosina que pueden combinarse con los antagonistas del receptor A2B de adenosina de la presente invención son: 2-(l-Octinil) adenosina, binodenoson, ( ÍS, 2R, 3S, 4R) -4- [7- [ 1 (R) - ( 3-Cloro-2-tienilmetil) propilamino] -3H-imidazo [4, 5-b]piridin-3-il] -N-etil-2, 3-dihidroxiciclopentano-l-carboxamida, GW-328267 (de GlaxoSmitKline), apadenoson, regadenoson, 2- [2- (4-Clorofenil) etoxi] adenosina, UK-432097 (Pfizer). Ejemplos de antagonistas del receptor CCR8 de quimioquinas que pueden combinarse con los antagonistas del recep-tor A2B de adenosina de la presente invención son: 3-[l-(lH-Indol-2-ilmetil) piperidin-4-il] -5- ( 6-metoxiquinolin-4-il) oxazolidin-2-ona, 5- (6-Metoxiquinolin-4-il) -3- [1- (1-metil-lH-indol-2-ilmetil) piperidin-4-il] oxazolidin-2-ona, 5- (6-Metoxiquinolin-4-il) -3- [1- (3-fenilpropil) piperidin-4-il] oxazolidin-2-ona, 3- [1- ( lH-Indol-2-ilmetil) piperidin-4-il] -5- ( 6-metoxi-1, 5-naftiridin-4-il) oxazolidin-2-ona, 3- [1- (3, 4-Diclorobencil) piperidin-4-il]-5-( 6-metoxi-l, 5-naftiridin-4-il) oxazolidin-2-ona, 3- [1- (4- Bromobencil) piperidin-4-il] -5- ( 6-metoxi-l, 5-naftiridin-4-il) oxazolidin-2-ona, 3- [1- (3-Cloro-4-metoxibencil) piperidin-4-il] -5- (6-metoxiquinolin-4-il) oxazolidin-2-ona, 5- (6-Metoxiquinolin-4-il) -3- [1- ( -metilbencil) piperidin-4-il] oxazolidin-2-ona, 3- [1- (3, 5-Dimetilbencil) piperidin-4-il] -5- (6-metoxiquinolin-4-il) oxazolidin-2-ona, N-[4-[N-(3-Metoxifenil) sulfamoil] naftalen-1-il] benzamida, N-[4-[N-[l-(Morfolin-4-ilcarbonil) piperidin-4-il] sulfamoil] naftalen-1-il] benzamida, 2-Metil-N- [4- [N- (1-propioniIpiperidin-4-il) sulfamoil]naftalen-l-il]benzamida, 2-Metil-N- [4- [N- [1- [2-(1-pirrolidinil) acetil] piperidin-4-il] sulfamoil] naftalen-1-il] benzamida, éster etílico del ácido cis-3-Metil-4- [4- (3-metilpiridin-2-ilcarboxamido) naftalen-1-ilsulfonamido] piperidina-1-carboxílico, N- [4- (N- Ciclohexilsulfamoil) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] ciclohexanocarboxamida, 2-Metil-N- [4- [N- (tetrahidropiran-4-il) sulfamoil] -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] benzamida, N- [5- (N-Ciciohexilsulfamoil) naftalen-1-il] benzamida, éster tere. butílico del ácido 3- [7- (2-Metilbenzamido) -2, 3-dihidro-lH-inden-4-ilsulfonamido] pirrolidina-1-carboxílico, N- [4- (N-Bencilsulfamoil) naftalen-1-il] benzamida, N- [4- [N- [1- (Ciclopentilcarbonil) piperidin-4-il] sulfamoil] naftalen-1-il] benzamida, 4- [4- (2-Metilbenzamido) naftalen-1-ilsulfonamido] -N-propilpiperidina-1-carboxamida, N- [4- [N- (1-Butirilpiperidin-4-il) sulfamoil] naftalen-1-il] -2-metoxibenzamida, N-[4-[N-[l-[2(S) -Aminobutiril] piperidin-4-il] sulfamoil] naftalen-1-il] -2-metilbenzamida, cis-N- [4- [N- (1-Butiril-3-metilpiperidin-4-il) sulfamoil] naftalen-1-il] -3-metilpiridina-2-carboxamida, N- [4- [N- (4- Metoxifenil) sulfamoil] -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] benzamida, éster etílico del ácido 4- [4- (2,3-Dimetilbenzamidometil) naftalen-1-ilsulfonamido] piperidina-1-carboxílico, éster etilico del ácido 4- [4-(Bencilaminometil) naftalen-1-ilsulfonamido] piperidina-1-carboxilico, N- [3- (4-Butil-l, -diazepan-l-ilcarbonil) fenil] -3, 4-diclorobencenosulfonamida, 3-Bromo-N- [3- (4-butil-l, 4-diazepan-1-ilcarbonil) fenil] bencenosulfonamida, N-[3-(4-Hexil-1, 4-diazepan-l-ilcarbonil) fenil] -3, 4-dimetoxibencenosulfonamida, 4-Cloro-2, 5-dimetil-N- [3- [4- (2-feniletil) -1, 4-diazepan-l-ilcarbonil] fenil] bencenosulfonamida, N- [3- (4-Eti1-1, 4-diazepan-1-ilcarbonil) fenil] -3, 4-dimetoxibencenosulfonamida, N- [5- (4-Butil-l, 4-diazepan-l-ilcarbonil) -2-metilfenil] -3, 4-dimetoxibencenosulfonamida, N- [5- [4- (Ciclopropilmetil) -1, 4-diazepan-1-ilcarbonil] -2-metilfenil] -3, 4-dimetoxibencenosulfonamida, N- [4-Bromo-3- (4-butil-l, 4-diazepan-1-ilcarbonil) fenil] -3, 4-dimetoxibencenosulfonamida, N- [3- (4-Buti1-1, 4-diazepan-l-ilcarbonil) fenil] -4-cloro-2, 5-dimetilbencenosulfonamida, N- [3- (4-Etil-l, 4-diazepan-l-ilcarbonil) fenil] naftalen-2-sulfonamida, N- [3- [4- (Ciclopropilmetil) -1, 4-diazepan-l-ilcarbonil] fenil] naftalen-2-sulfonamida, N- [5- (4-Butil-l, 4-diazepan-l-ilcarbonil) -2-metilfenil] naftalen-2-sulfonamida, N- [5- (4-Butil-1, 4-diazepan-1-ilcarbonil) -2-clorofenil] naftalen-2-sulfonamida, N- [5- [4- (Ciclopropilmetil) -1, 4-diazepan-l-ilcarbonil] -2-metilfenil] naftalen-2-sulfonamida, N- [5- (4-Butil-l, 4-diazepan-1-ilcarbonil) -2-metilfenil] -1, 3-benzodioxol-5-sulfonamida, N- [4-Bromo-3- (4-propil-l, 4-diazepan-l-iIcarboni1) fenil] naftalen-2-sulfonamida, N- [4-Cloro-3- (4-pentil-1, 4-diazepan-l-ilcarbonil) fenil] naftalen-2-sulfonamida y N-[5-(4-Etil-l, 4-diazepan-l-ilcarbonil) -2-metilfenil] -2,3-dihidro-1, 4-benzodioxina-6-sulfonamida . Las combinaciones de la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de mejorar por antagonismo de los receptores A2B. Asi, la presente solicitud abarca métodos de tratamiento de estos trastornos, asi como el uso de las combinaciones de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estos trastornos . Los ejemplos preferidos de tales trastornos son enfermedades respiratorias, en donde se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . Los compuestos activos de las combinaciones de la invención pueden administrarse por cualquier ruta adecuada, de-pendiendo de la naturaleza del trastorno que se ha de tratar, por ejemplo por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, preparaciones de liberación controlada, preparaciones de disolución rápida, etc.); por vía tópica (como cremas, pomadas, lociones, pulverizaciones o ae-rosóles nasales, etc.); por inyección (subcutáneas, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) o por inhalación (en forma de un polvo seco, una solución, una dispersión, etc.).
Los compuestos activos de la combinación, es decir el antagonista del receptor A2B de la invención, y los otros compuestos activos opcionales pueden administrarse juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas para administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía. Una realización de la presente invención consiste en un kit de partes, que comprende un antagonista de los antagonistas del receptor A2B de la presente invención junto con instrucciones para el uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde al antagonismo de A2B. Otra realización de la presente invención consiste en un envase, que comprende un antagonista de los receptores A2B de fórmula (I) y otro compuesto activo útil en el tratamiento de una enfermedad respiratoria para el uso simultáneo, con-cúrrente, separado o secuencial en el tratamiento de una en-fermedad respiratoria que responde al antagonismo de A2B. En una realización preferida de la invención los compuestos activos de la combinación se administran por inhalación a través de un dispositivo de administración común, en donde pueden formularse en la misma o en diferentes composiciones farmacéuticas. En la realización más preferida el antagonista del receptor A2B de la invención y otro compuesto activo como se ha definido antes, están ambos presentes en la misma composi-ción farmacéutica y se administran por inhalación a través de un dispositivo de administración común. Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en formas de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner en asociación los ingrediente (s) activos con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntimamente los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente dividi-dos o ambos y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conte-niendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del in-grediente activo; en forma de polvo o granulos; en forma de una solución o una suspensión en líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión líquida del tipo aceite en agua o una emulsión líquida del tipo agua en aceite. El ingrediente activo también puede estar presente como un bolo, electuario o pasta. Una formulación de jarabe generalmente consistirá en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante. Cuando la composición está en forma de una tableta, puede usarse cualquier vehículo farmacéutico usualmente empleado para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa. Una tableta puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina ade-cuada los ingredientes activos en una forma de fácil fluidez, tales como un polvo o granulo, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los compri-midos pueden opcionalmente ser recubiertos o ranurados y pueden formularse de modo que se proporciona la liberación lenta o controlada de sus ingredientes activos. Cuando la composición está en la forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación habitual, por ejemplo usando el vehículo antes mencionados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de gelatina blanda puede considerarse cualquier vehículo farmacéutico habitualmente empleado durante la preparación de dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones de polvo seco para administración tópica a los pulmones por inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo gelatina o blísteres de, por ejemplo hoja de aluminio laminado, para uso como inhalador o insuflador. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla de polvos para inhalación del compuesto de la invención y un polvo base adecuado (sustancia vehículo), tales como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede generalmente contener entre 2µg y 150 µg de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el (los) ingrediente (s ) activo (s) puede (n) estar presente (s) sin excipientes. El envase de la formulación puede ser adecuado para ad-ministrar monodosis o multi-dosis. En el caso de administrar multi-dosis, la formulación puede se pre-dosificada o dosificada en su uso. Los inhaladores de polvos secos se pueden clasificar por tanto en tres grupos: (a) de monodosis, (b) de monodosis múltiples y (c) dispositivos de multi-dosis. Para inhaladores del primer tipo, se han pesado por el fabricante monodosis en pequeños recipientes, que principalmente son cápsulas de gelatina dura. Una cápsula ha de ser tomada desde una caja o recipiente separado e insertarse en la zona del receptáculo del inhalador. A continuación, la cápsula ha de ser abierta o perforada con punzones o cuchillas cortadoras para permitir que parte de la corriente del aire inspirado pase a través de la cápsula para arrastre del polvo o para descargar el polvo desde la cápsula a través de estas perforaciones por medio de fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía ha de ser retirada del inhalador. Usualmente, el desmontaje del inhalador es necesario para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil y engorrosa para algunos pacientes. Otros inconvenientes relacionados con el uso de gelatina dura para polvos de inhalación son: (a) defectuosa protección contra la absorción de humedad del aire ambiente, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentación o indenta-ción, y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Además, para cierto número de inhaladores cápsulas, se ha descrito la expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al , 1997) . Algunos inhaladores de cápsulas tienen un depósito desde el cual pueden transferirse las cápsulas individuales a una cámara receptora, en la cual tiene lugar la perforación y el vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsulas tienen depósitos giratorios con cámaras de cápsulas que puede alinearse con el conducto de aire durante la descarga de la dosis (por - ejemplo, WO91/02558 y GB 2242134) . Dichos inhaladores comprenden el tipo de inhaladores de monodosis múltiples junto con inhaladores de blíster, que tienen un número limitado de monodosis para administración desde un disco o una tira. Los inhaladores de blíster proporcionan mejor protección contra la humedad que los inhaladores de cápsulas. El acceso al polvo se obtiene perforando la cubierta, así como la hoja del blíster o arrancando la hoja de la cubierta. Cuando se usa una tira de blíster en lugar de un disco se puede aumentar el número de dosis, pero es inconveniente para el paciente reemplazar una tira vacía. Por lo tanto, dichos dispositivos frecuentemente son desechables con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir las cavidades del blíster.
Los inhaladores multi-dosis no contienen cantidades predosificadas de la formulación de polvo. Consisten en un recipiente relativamente grande y un principio de medida de la dosis que puede ser accionado por el paciente. El reci-piente lleva múltiples dosis que están aisladas individualmente de la masa de polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de dosis, incluyendo membranas rotatorias (por ejemplo EP 0069715) o discos (por ejemplo GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), ci-lindros giratorios (e. g. EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y conos o pirámides truncados giratorios (por ejemplo WO 92/00771), que tiene todos cavidades que han de ser llenadas con el polvo del recipiente. Otros dispositivos multidosis tienen correderas de medida (por ejemplo, patente de EE.UU. 5201308 y WO 97/00703) o empujadores de medida con un entrante local o circunferencial para desplazar un cierto volumen de polvo desde el recipiente a la cámara de administración o un conducto para aire, por ejemplo, EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928. Medir dosis reproducibles es una de los principales problemas de los dispositivos inhaladores de multi-dosis. La formulación de polvo ha presentar propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de las copas o cavidades de medida de la dosis está frecuentemente bajo la influencia de la fuerza de gravedad. Para inhaladores de monodosis y de múltiples monodosis recargables, la precisión y reproducibilidad de la medida de la dosis pueden ser garantizadas por el fabricante. Los in-haladores de multi-dosis por otro lado, pueden contener un número de dosis más elevado, mientras que el número de manipulaciones para cargar una dosis es generalmente inferior. Debido a que la corriente de aire inspirado en dispositivos de multi-dosis es dirigida frecuentemente a través de la cavidad de medida de la dosis, y debido a que los sistemas de medida de la dosis, de los inhaladores de multi-dosis, son macizos y rígidos, no pueden ser agitados por esta corriente de aire de inspiración, por lo que la masa de polvo es arrastrada simplemente desde la cavidad y se obtiene poca disgre-gación durante la descarga. En consecuencia, son necesarios medios de disgregación separados. Sin embargo, en la práctica no siempre son parte del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis de los dispositivos multi-dosis, debe minimizarse la adherencia del polvo sobre las paredes interiores de los conductos de aire y los medios de disgregación y/o debe ser posible la limpieza de estas piezas, sin afectar a las dosis residuales del dispositivo. Algunos inhaladores de multi-dosis tienen recipientes de fármaco desechables que puede reemplazarse después de que se haya tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, WO 97/000703) . Para inhaladores de multi-dosis semi-permanentes con recipientes de fármaco desechables los requerimientos para impedir la acumulación de fármaco son incluso aún más estrictos. Además de las aplicaciones a través inhaladores de polvo seco las composiciones de la invención puede ser administradas en aerosoles que funcionan con gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores, mediante los cuales las soluciones de las sustancias farmacológicamente activas pueden ser pulverizadas a alta presión de modo que se produzcan una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que puede prescindirse completamente del uso de gases propulsores. Dichos atomizadores se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT N° WO 91/14468 y la solicitud de patente internacional N° WO 97/12687, a cuyos contendidos se hace referencia en la presente memoria. Las composiciones pulverizables para administración tópica a los pulmones por inhalación pueden ser formuladas, por ejemplo en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles administrados desde envases presurizados, tales como un inhalador de dosis medida, con el uso de un agente propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una suspensión o una solución y generalmente contienen el (los) ingrediente (s) - - activo(s) y un propulsor adecuado, tal como un f luorocarbono o clorof luorocarbon que contiene hidrógeno o sus mezclas, particularmente hidrof luoroalcanos , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorot et ra-f luoroet ano , especialmente 1 , 1 , 1 , 2 -tet ra fluoroetano , 1,1, 1,2, 3,3, 3-hept a f luoro-n-propano o una de sus mezclas. Como propulsor puede usarse dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición en aerosol puede estar exenta de excipientes u opcionalmente puede contener ex-cipientes adicionales para la formulación bien conocidos en la técnica, tales como tensioactivos , por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes, por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas generalmente serán retenidas en un bote (por ejemplo, un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejem-pío, una válvula dosificadora) y provisto de un pulsador dotado de una pieza de boca. Los medicamentos para administración por inhalación tienen deseablemente un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para la inhalación en el sistema bronquial es usualmente l-10µ, preferiblemente 2-5µ. Las partículas que tiene un tamaño superior a 20µ son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las pequeñas vías respiratorias. Para conseguir estos tamaños de partículas los ingredientes tal como se producen deben ser redu ducidos en tamaño por medios convencionales por ejemplo, pormicronización. La fracción deseada puede separarse por clasificación por aire o tamizado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Es difícil conseguir una alta reproducibilidad con polvos micronizados debido a su deficiente fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas deben ser grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan en el conducto respiratorio. Por tanto, se emplea usualmente un excip fiente,f tal como lactosa o gylucosa. El ta- maño de partículas del excipiente será usualmente mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa estará típicamente presente como lactosa molida, preferiblemente monohidrato de ? r. alfa-lactosa cristalina. 15 Las composiciones presurizadas en aerosol generalmente se llenarán en botes provistos de una válvula, especialmente una válvula dosificadora. Los botes pueden opcionalmente estar revestidos, por ejemplo con polímero de fluorocarbono co- «n mo se describe en W096/32150. Los botes estarán provistos de un pulsador adaptado para la administración bucal. Las composiciones típicas para la administración nasal incluyen las mencionadas antes para la inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución e o suspensión en un vehículo inerte, tal como agua opcional-mente en combinación con excipientes convencionales, tales como tampones, agentes anti-microbianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que pueden administrarse por una bomba nasal. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo una crema, pomada, loción o pasta o están en forma de un aposito, parche o membrana medicados. Preferiblemente la composición es una forma de dosis unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que se pueda administrar al paciente una monodosis. La cantidad de cada principio activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico, naturalmente, variará con el principio activo particular, la vía de administración, el sujeto que se ha de tratar, y el trastorno o enfermedad particular que se trate. Las dosis eficaces están normalmente en intervalo de 1-2000 mg de ingrediente activo por día. Las dosis diarias pue-den administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día. Preferiblemente, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día. Cada monodosis puede contener, por ejemplo de 0,1 mg a 1000 mg y preferiblemente de 1 mg a 100 mg de un derivado de pirazina de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . Cuando se usan combinaciones de principios activos, se considera que todos los agentes activos serían administrados al mismo tiempo, o en periodos muy próximos. Alternativamen-te, uno o dos principios activos podrían tomarse por la mañana y el (los) otro(s) más tarde durante el día. 0 en otra situación, uno o dos principios activos podrían tomarse dos veces al día y el (los) otro(s) una vez al día, bien sea al mismo tiempo cuando tiene lugar una de las dosificaciones, que se deben tomar dos veces al día, o separadamente. Preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente todos, los principios activos serían tomados juntos al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los principios activos serían administrados como una mezcla. Las composiciones de sustancias activas de acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación administrada con ayuda de inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco; sin embargo, es posible cualquiera otra forma de aplicación o parenteral u oral. En la presente invención, la aplicación de composiciones inhaladas abarca la forma de aplicación preferida, especialmente en la terapia de enfermedades obstructivas de los pulmones o para el trata-miento del asma.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los productos intermedios para empleo en la misma se ilustran en los Ejemplos siguientes (1 a 160) que incluyen Ejemplos de Preparación (productos interme-dios 1 a 30) que en ningún modo limitan el alcance de la invención . Los Espectros de Resonancia Magnética Nuclear de 1H (1H-RMN) se registraron en un espectrofotómetro Varian Mercury que funciona a 200 MHz. Los puntos de fusión se registraron empleando un aparato Büchi B-540. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron empleando un sistema Waters 2795 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm) . Como detectores se emplearon un espectrómetro de masas (EM) Micromass ZMD que emplea ionización por electropulverización (IEP) y un detector de diodos Waters 996. La fase móvil fue (A) ácido fórmico (0,46 ml ) , amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) y (B) ácido fórmico (0,4 ml ) , amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml ) y acetoni-trilo (500 ml ) : inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min, y luego 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrio entre las dos inyecciones fue 5 minutos. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 µl. Los cromatogramas de diodos se procesaron a 210 nm.
- EJEMPLOS DE PREPARACIÓN PREPARACIÓN 1 Etapa a: 6- (3-Fluorofenil)pirazin-2-amina A una solución agitada de 2-amino-6-cloropirazina (2,0 g, 15,43 mmol) en una mezcla de tolueno (90 mL) y etanol (8,5 mL) se añadió ácido 3-fluorofenil-borónico (2,60 g, 18,51 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (16,2 mL, 32,40 mmol). La mezcla se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0,713 g, 0,617 mmol). La mezcla se sometió de nuevo a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, se tapó el matraz y se colocó en un baño de aceite a 110°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (33% de acetato de etilo en hexanos a 50% de acetato de etilo en hexanos) . La concentración a vacío de las fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe (2,79 g, 95%) en forma de un sólido amarillento (2,79 g, 95%). d XH-RMN (CDC13) : 8,38 (s, ÍH) , 7,95 (s, ÍH) , 7,60 (m, 2H) , 7,40 (m, ÍH) , 4, 65 (s, 2H) . Etapa b : -Bromo-6- (3-fluorofenil)pirazin-2-amina A una solución agitada y enfriada a 0°C de 6- (3- fluorofenil) pirazin-2-ilamina (0,5 g, 2,64 mmol) en una mezcla de DMSO (10 mL) y agua (0,25 mL) se añadió en porciones N-bromosuccinimida (0,518 g, 2,90 mmol). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se vertió en agua, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,60 g, 85%) . d XH-RM? (CDC13) : 7,65 (s, ÍH) , 7,4 (m, 3H) , 7,05 (m, ÍH) , 4,70 (s, 2H) . IEP/EM m/e : 268 ( [M+H ] +, C?0H7BrF?3 ) . PREPARACIÓN 2 6- (2-Furil) pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (65%) a partir de 6-cloropirazin-2-ilamina y ácido 2-furilborónico siguiendo el método de la Preparación 1, etapa a. d XH-RMN (CDCI3) : 8,25 (s, ÍH) , 7,80 (s, ÍH) , 7,48 (d, ÍH) , 7,00 (d, 2H) , 6,48 (m, ÍH) , 4,62 (s ancho, 2H) . Etapa b : -Bromo-6- (2-furil) pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (44%) a partir de 6-furilpirazin-2-ilamina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1, etapa b. d XH-RM? (CDCI3) : 7,62 (d, 2H) , 7,58 (d, ÍH) , 7,58 (m, ÍH) , 4,75 (s ancho, 2H) . PREPARACIÓN 3 Etapa a: 6- (2-Tienil)pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (39%) a partir de 6-cloropirazin-2-ilamina y ácido tiofen-2-borónico siguiendo el método de la Preparación 1, etapa a. d XH-RMN (CDCI3) : 8,02 (s, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 7,42 (d, ÍH) , 7,05 (m, ÍH) , 5,05 (s ancho, 2H) .
Etapa b: -Bromo-6- (2-tienil)pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (14%) a partir de 6-tiofen-2-ilpirazin-2-ilamina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1, etapa b. d ^-RM? (CDC13) : 8,35 (s, ÍH) , 7,80 (s, ÍH) , 7,60 (d, 1H) , 7,43 (d, ÍH) , 7,15 (m, ÍH) , 4,60 (s ancho, 2H) . PREPARACIÓN 4 1- [5-Amino-3- (2-furil)pirazin-2-il] etanona A una solución agitada de 5-bromo-6- (2-furil) pirazin-2-amina (Preparación 2, 1,5 g, 6,3 mmol) en una mezcla de DMF (16 mL) y agua (4 mL) se añadió butil-vinil-éter (4,10 mL, 31,5 mmol), acetato de potasio (3,80 mL, 7,56 mmol), 1,3-bis- (difenilfosfino) propano (0,172 g, 0,416 mmol) y acetato de paladio(H) (42,0 mg, 0,189 mmol)1. La mezcla se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se calentó a 122°C mediante irradiación por microondas. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hidrolizó añadiendo HCl 2N (30 mL) durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó luego con una solución saturada de carbonato de potasio y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (metanol al 2% en diclorometano) . La concentración a vacío de las fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (0,77 g, 60%) . 1K. S. A. Vallin, M. Larhed, A. Hallberg, J. Org. Chem . , 2001, 66, 4340. d XH-RMN (CDC13) : 7,85 (s, ÍH) , 7,60 (d, ÍH) , 7,15 (d, ÍH), 6,55 (dd, ÍH) , 5,05 (s ancho, 2H) , 2,60 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 204 ([M+H]+, C10H9N3O2) PREPARACIÓN 5 Etapa a : 6-Piridin-2-ilpi'razin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 2-amino-6-cloropirazina (1,00 g, 7,72 mmol), 2- (tributilestannil) piridina (3,55 g, 7,72 mmol) y xileno (40 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió tetrakis (trifenilfosfino) paladio (446 mg, 0,38 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 150°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las ca-pas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2 a diclorometano/metanol 90:10) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro ( 950 mg, 71%) . d XH-RMN (CDC13) : 8,90 (s, ÍH) , 8,70 (d, ÍH) , 8,20 (d, ÍH) , 8,00 (s, ÍH) , 7,80 (dd, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 4,65 (s, 2H) .
IEP/EM m/e: 173 ([M+H]+, C9H8N4) Etapa b : -Bromo-6-piridin-2-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (36%) a partir de 6-pir idin-2-ilpira zin-2 -amina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1 , etapa b . d ^-RM? (CDCI3) : 8,75 (d, ÍH) , 7,8 (m, 3H) , 7,35 (m, ÍH) , 4,75 (s, 2H) .
IEP/EM m/e : 252 ( [M+H ] +, C9H7BrN4 ) PREPARACIÓN 6 6-piridin-3-ilpirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloropirazin-2-amina (0,73 g, 5,71 mmol), ácido 3-piridinborónico (0,91 g, 7,42 mmol), dioxano (50 mL) y una solución acuosa 2M de carbonato de cesio (8,5 mL, 17,13 mmol). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió el complejo de dicloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio ( II ) y diclorometano (290 mg, 0,35 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 16h, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dando el compuesto del epígrafe (845 mg, 86%) en forma de un sólido. d 1H-RMN (CDC13) : 9,18 (s, ÍH) , 8,67 (d, ÍH) , 8,38 (s, ÍH), 8,25 (m, ÍH) , 7,99 (s, ÍH) , 7,41 (m, 1H) , 4,77 (s, 2H) IEP/EM (m/e, %) : 172 ([M+l]+, C9H8N4) Etapa b: -bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (72%) a partir de 6-piridin-3-ilpirazin-2-amina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1, etapa b. d XH-RM? (CDC13) : 8,93 (s, ÍH) , 8,65 (d, ÍH) , 8,10 (m, ÍH) , 7,80 (s, ÍH), 7,43 (dd, ÍH) . IEP/EM (m/e, %) : 251 ( [M+l]+, C9H7Br?4) PREPARACIÓN 7 Etapa a: 6-Cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2 -amina A una solución agitada y enfriada a 0°C de 2-amino-6-cloropirazina (3 g, 23 mmol) en una mezcla de DMSO (90 mL) y agua (2,2 mL) se añadió en porciones N-yodosuccinimida (5,2 g, 23 mmol). Después de agitar durante 72 horas, la mezcla se vertió en agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (4,43 g, 76%) . d XH-RMN (CDC13) : 7,73 (s, ÍH) , 4,72 (s, 2H) . IEP/EM (m/e, %): 255 ([M+l]+, C4H3CIIN3) . Etapa b : 6-Cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina (1,68 g, 6,57 mmol), 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrameti1-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina (1,61 g, 7,89 mmol), dioxano (120 mL) y una solución acuosa 2M de carbonato de cesio (10 mL, 20 mmol) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió el complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II ) y diclorometano [PdCl2dppf . DCM] (322 mg, 0,39 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter di-etílico y metanol y el precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro (0,85 g, 63%). d l-RMN (DMS0-d6) : 8,60 (d, 2H) , 7,95 (s, lH) , 7,65 (d, 2H) , 7,20 (s, 2H) . IEP/EM m/e : 206 ( [M+H] + , C9H7C1N4 ) PREPARACIÓN 8 N- (6-Cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida A una solución agitada de 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7, 0,73 g, 3,56 mmol) en piridina (15 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (648 µL, 7,1 mmol) . La solución se agitó a 70SC durante lh 30 min, se evaporó, se repartió entre diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sodio al 4%, la fase acuosa se extrajo dos ve-oes con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico y metanol y el precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro (0,69 g, 70%). d hl-RMN (DMSO-de): 9,55 (s, lH) , 8,75 (d, 2H) , 8,55 (s, ÍH) , 7,75 (d, 2H) , 1,65 (m, ÍH) , 1,2 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 274 ([M+H]+, C?3HnClN40) PREPARACIÓN 9 6-cloro-5- (3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7 etapa a, 1,02 g, 3,98 mmol), 3-cloro-4- (tributilestannil) piridina1' (1,76 g, 4,38 mmol) y dimetilformamida (15 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadieron cloruro de bis (trifenilfosfino) -paladio(II) (129 mg, 0,185mmol) y yoduro de cobre(I) (77 mg, 0,040 mmol) . Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 160°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron dos veces con agua y salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,72 g, 74%) . d XH-RMN (CDC13) : 8,72 (s, ÍH) , 8,59 (d, ÍH) , 7,99 (s, ÍH) , 7,35 (d, ÍH) , 4,95 (s, 2H) . IEP/EM (m/e, %): 240 ([M+l]+, C9H6C12N4) . (1) Preparada de acuerdo con Yue et al. Org. Lett. 2002, 4(13), 2201-2203. PREPARACIÓN 10 Etapa a: 6-Cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (57%) a partir de 6-cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina y 3-fluoro-4- (tributilestannil) piridina<2) siguiendo el método de la Preparación 9. d XH-RMN (DMSO-d6) : 8,65 (s, ÍH) , 8,45 (d, ÍH) , 7,90 (s, ÍH) , 7,55 (t, ÍH) , 7,30 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 224 ([M+H]+, C9H6C1FN4) (2> Preparada de acuerdo con EP1104754 (Ejemplo de referencia 197) - - Etapa b : N- [6-Cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo (78%) a partir de 6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-amina y cloruro de ciclopropanocarbonilo (607 DL, 6,67 mmol) siguiendo el mismo método que en la Preparación 8. d XH-RM? (CDC13) : 9,58 (s, ÍH) , 8,62 (s, ÍH) , 8,58 (d, ÍH) , 8,22 (s ancho, ÍH) , 7,50 (dd, ÍH) , 1,65 (m, ÍH) , 1,2 (m, 2H) , 0, 95 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 292 ([M+H]+, C?3H?0ClF?4O) PREPARACIÓN 11 Etapa a: 1- (3-Fluorofenil) -2-piridin-4-iletanona A una solución 3-fluorobenzoato de etilo (2,0 g, 11,9 mmol) y 4-metilpiridina (1,1 mL, 1,0 g, 10,8 mmol) en THF (9 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota bis (trimetilsilil) amida de litio (23,8 mL, 1,0M en hexano, 23,8 mmol) . Durante la adición se formó un precipitado y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (40 mL) y se filtró. El sólido se repartió entre acetato de etilo y una solu-ción saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó bajo presión reducida dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (2,09 g, 82%). dxH-RMN (CDC13) : 8,58 (d, 2H) , 7,75 (m, ÍH) , 7,46 (m, ÍH), 7,28 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 4,26 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 216 ([M+H]+, C?3H?0FNO) Etapa b : 1- (3-Fluorofenil) -2-piridin-4-iletano-l ,2-diona Se añadió con precaución ácido bromhídrico (7,9 mL, 48% en H20, 69,7 mmol) a una solución agitada de l-(3-fluorofenil) -2-piridin-4-iletanona (5,0 g, 23,2 mmol) en DMSO (40 mL) a 55°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase acuosa se neutralizó con carbonato de sodio sólido y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (2,85 g, 67%). d XH-RMN (CDCI3) : 8,88 (d, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 7,60-7,34 (m, 2H) . CG/EM m/e: 229 (M+, C?3H8FN02) Etapa c; - (3-Fluorofenil) -6-piridin-4-il [1,2,5] tiadiazolo[3,4-b]pirazina Una mezcla de 1- ( 3 - fluorofenil ) -2 -piridin-4-iletano-1 , 2-diona (1,5 g, 6,5 mmol) y 1,2,5-tiadiazol-3 , 4-diamina (1,1 g, 9,8 mmol) en AcOH (30 mL) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de NaHC03 al 4%. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó hasta sequedad dando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite oscuro (1,7 g, 82%) . d^?-RMN (CDCI3) : 8,68 (d, 2H) , 7,81 (m, 2H) , 7,44 (d, 2H) , 7,40-7,20 (m, 2H) . IEP/E m/e : 216 ( [M+H] + , C?5H8FN5S ) PREPARACIÓN 12 Etapa a : 1 -Fenil -2 -piridin- 4 -iletano- 1 , 2 -diona Se obtuvo (74%) a partir de 1 - feni 1-2 -pir idin- 4 -iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11 , etapa b . d XH-RMN (CDC13) : 8,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,71 (d, ÍH), 7,68 (t, 2H) . Etapa b: -Fenil-6-piridin-4-il[l,2,5] tiadiazolo [3,4-b] pirazina Se obtuvo (97%) a partir de 1 -fenil-2 -pir idin- 4 • ilet an- 1 , 2 -diona y 1 , 2 , 5- 1 iadiazol- 3 , 4 -diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c . IEP/EM m/e: 292 ([M+H]+, C?5H9N5S) - PREPARACIÓN 13 Etapa a: 4- ( { [ tere.Butil (dimetil) silil] oxi}metil)piridina Una mezcla de piridin-4-ilmetanol (8,0 g, 73 mmol), cloruro de terc.butildimetilsililo (14,3 g, 95 mmol) e imidazol (12,9 g, 0,19 mol) en DMF (40 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgS04) y se evaporaron bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (7,5 g, 46%) . d ^-RMN (CDC13) : 8,42 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 4,64 (s, 2H) , 0,81 (s ancho, 12H) , 0,00 (s, 6H) . Etapa b : 1- (4-Fluorofenil) -2-piridin-4-iletano-l , 2-diol A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamina (6,3 mL, 4,5 g, 45 mmol), se añadió gota a gota, bajo atmósfera de nitrógeno, n-butil-litio (30 mL, 1,6 N en hexanos). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, la mezcla se en-frió hasta -20°C y se añadió gota a gota una solución de 4-({[ tere . butil (dimetil) silil] oxi }metil) piridina (7,5 g, 34 mmol) en THF (24 mL) . 30 minutos' más tarde se añadió finalmente una solución de 4-fluorobenzaldehído (4,4 mL, 5,1 g, 41 mmol) en THF (10 mL) . Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y la reacción se detuvo con agua y una solución saturada de cloruro de amonio. El producto en bruto se recuperó con éter dietílico. El aceite amarillo resultante se redisolvió en THF (210 mL) y se trató con TBAF. 3H20 (5,4 g, 17 mmol) agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04), se concentró y el sólido obtenido se lavó con éter dietílico, obteniéndose el com-puesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (4,0 g, 51%) . IEP/EM m/e: 234 ([M+H]+, C?3H?2F02) Etapa c : 1- (4-Fluorofenil) -2-piridin-4-iletano-l , 2-diona A una solución agitada y enfriada (-60°C) de cloruro de oxalilo (3,55 mL, 40,8 mmol) en CH2C12 (16 mL) se añadió gota a gota una solución de dimetiisulfóxido (4,0 mL) en CH2C12.
Cinco minutos más tarde se añadió gota a gota una solución de l-(4-fluorofenil) -2-piridin-4-iletano-l, 2-diol (4,0 g, 17 mmol) en DMS0/CH2C12 (32 mL/13 mL) . La mezcla se dejó bajo agitación durante 30 minutos a -60°C y se añadió luego trie-tilamina (24 mL) . Cuando la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente se diluyó con agua y diclorometano. Las fases orgánica se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS0 ) . Después de la separación del disolvente a vacío, el sólido resultante se trituró con hexano, obteniéndose el com-puesto del epígrafe en forma de un sólido anaranjado (3,68 g, 94%) . d XH-RMN (CDC13) : 8,90 (d, 2H) , 8,01 (m, 2H) , 7,79 (d, 2H) , 7,22 (dd, 2H) . Etapa d: - (4-Fluorofenil) -6-piridin-4-il [1 ,2 , 5] tiadiazolo [3 , 4-Jb]pirazina Se obtuvo en forma de un sólido anaranjado (81%) a partir de 1- (4-fluorofenil) -2-piridin-4-iletano-l, 2-diona y 1, 2, 5-tiadiazol-3, 4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. IEP/EM m/e: 310 ([M+H]+, C?5H8FN5S) PREPARACIÓN 14 Etapa a : 1- (3-Metilfenil) -2-piridin-4-iletano-l , 2-diona Se obtuvo (73%) a partir de 1- (3-metilfenil) -2-piridin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d *H-RMN (CDC13) : 8,87 (d, 2H) , 7,79 (d+s, 2H+2H) , 7,48 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) . - (3-Metilfenil) -6-piridin-4-il [1,2,5] tiadiazolo [3,4-b]pirazina Se obtuvo a partir de 1- (3-metilfenil) -2-piridin-4-iletano-1, 2-diona y 1, 2, 5-tiadiazol-3, 4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. d XH-RMN (CDCI3) : 8,64 (d, 2H) , 7,43 (d+s, 2H+1H) , 7,32-7,18 (m, 3H) , 2,38 (s, 3H) . IEP/EM m/e : 306 ( [M+H ] +, C?6HuN5S ) PREPARACION 15 Etapa a : 1- (2-Fluorofenil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etano-1 ,2-diona Se obtuvo (93%) a partir de 1- (2-fluorofenil) -2- [2-(metiltio) pirimidin-4-il] etanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d XH-RMN (CDC13) : 8,81 (d, ÍH) , 8,10 (t, ÍH) , 7,64 (m+d, 1H+1H) , 7,39 (t, ÍH) , 7,26 (s, ÍH) , 7,15 (t, ÍH) , 2,22 (s, 3H) . IEP/EM m/e : 277 ( [M+H ] + , C?3H9FN202S ) Etapa b : - (2-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4-Jb]pirazina Se obtuvo (97%) a partir de 1- (2-fluorofenil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etano-1, 2-diona y 1, 2 , 5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. d *H-RMN (CDCI3) : 8,79 (d, ÍH) , 7,96-7,84 (m, 2H) , 7,49-7,38 ( , 2H) , 6,98 (t, 3H) , 1,91 (s, 3H) . PREPARACIÓN 16 1- (3-Clorofenil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etano-1 ,2- diona Se obtuvo (77%) a partir de 1- (3-clorofenil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etanona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d ^-RMN (CDCI3) : 8,85 (d, ÍH) , 7,91 (s, ÍH) , 7,77 (d, ÍH) , 7,66-7,63 (m, 2H) , 7,50 (t, ÍH) , 2,36 (s, 3H) . Etapa b: - (3-Clorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4- il] [1 ,2 ,5] tiadiazolo [3, 4-Jb] pirazina Se obtuvo (39%) a partir de 1- (3-clorofenil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etano-1, 2-diona y 1, 2, 5-tiadiazol- 3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 373 ([M+H]+, d5H9ClN6S2) PREPARACIÓN 17 Etapa a: 2- (3-Fluorofenil) -1- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etanona Siguiendo el mismo método que en la Preparación 11, etapa a, se obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento 88%) a partir 3-fluorobenzoato de etilo y 4-metil-2- (metiltio) pirimidina . d 1H-RMN (CDC13) : existe en forma de una mezcla 2:1 de los tautómeros enol:ceto: 8,44 (d, 1H, forma ceto), 8,34 (d, ÍH, forma enol), 7,88-7,03 (m, 4H, forma enol + ceto), 6,99 (d, ÍH, forma ceto), 6,63 (d, ÍH, forma enol), 5,98 (s, ÍH, forma enol), 4,36 (s, 2H, forma ceto), 2,98 (s, 3H, forma enol + ceto) . IEP/EM m/e: 263 ([M+H]+, C?3HuFN20S) Etapa b : 1- (3-Fluorofenil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]etano-l ,2- diona Siguiendo el mismo método que en la Preparación 11, etapa b, se obtuvo el compuesto del epígrafe después de purificación del producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/CH2Cl2 obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (0,34 g, 10%) . d XH-RMN (CDC13) : 8,83 (d, ÍH), 7,62 (d, ÍH), 7,62-7,36 (m, 4H), 2,36 (s, 3H) . GC/EM m/e: 276 ( [M+H]+, C13H9FN202S) Etapa c: - (3-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4-Jb] pirazina Siguiendo el mismo método que en la Preparación 11, etapa c, se obtuvo el compuesto del epígrafe después de purificación del producto en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/AcOEt 3:1, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,21 g, 47%) . IEP/EM m/e: 357 ([M+H]+, C?5H9FN6S2) PREPARACIÓN ÍS Etapa a : 1- (2-Furil) -2-piridin-4-iletanona Se obtuvo en forma de un sólido anaranjado (75%) a partir de 2-furoato de etilo y 4-metilpiridina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa a. d XH-RMN (DMSO-d6) : 8,50 (d, 2H) , 8,04 (s, ÍH) , 7,66 (m, ÍH), 7,32 (d, 2H) , 6,78 (m, ÍH) . IEP/EM m/e: 188 ([M+H]+, CuH9N02) Etapa b : 1- (2-Furil) -2-piridin-4-iletano-l ,2-diona Se obtuvo en forma de un sólido pardo (78%) a partir de 1- (2-furil) -2-piridin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d XH-RMN (CDC13) : 8,86 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H + s, ÍH) , 7,52 (d, ÍH) , 6, 64 (d, ÍH) . CG/EM m/e : 201 ( M+ , C11H7NO3 ) Etapa c : - (2-Furil) -6-piridin-4-il [1,2,5] tiadiazolo [3, 4-J] pirazina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (92%) a partir de 1- (2-furil) -2-piridin-4-iletano-l, 2-diona y 1, 2 , 5-tiadiazol- 3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. d XH-RMN (DMSO-de): 8,78 (d, 2H) , 7,81 (m, 2H) , 7,96 (s, ÍH) , 7,62 (s, ÍH), 6,70 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 282 ( [M+H ] +, C13H7N5OS ) PREPARACIÓN 19 1- (5-Metil-2-furil) -2-piridin-4-iletano-l , 2^diona Se obtuvo (28%) a partir de 1- (5-metil-2-furil) -2- piridin-4-iletanona (producto en bruto) , siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. CG/EM m/e: 215 (M+, d2H9N03) Etapa b: - (5-Metil-2-furil) -6-piridin-4-il [1,2,5] tiadiazolo[3, -Jb]pirazina Se obtuvo (82%) a partir de 1- (5-metil-2-furil) -2-piridin-4-iletano-1,2-diona y 1,2, 5-tiadiazol-3, 4-diamina, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. IEP/EM m/e: 296 ([M+H]+, C?4H9N5OS) PREPARACIÓN 20 Etapa a: 1- (l-Benzofuran-2-il) -2-piridin-4-iletano-l,2-diona Se obtuvo (87%) a partir de 1- (l-benzofuran-2-il) -2-piridin-4-iletanona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
CG/EM m/e: 251 ([M+H]+, C15H9NO3) Etapa b: - (l-Benzofuran-2-il) -6-piridin-4-il [1 ,2 , 5] tiadiazolo [3, 4-b] pirazina Se obtuvo (74%) a partir de 1- (l-benzofuran-2-il ) -2-piridin-4 -iletano-1 , 2-diona y 1 , 2 , 5 - 1 iadia zol-3,4-diamina, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. IEP/EM m/e: 332 ([M+H]+, C?7H9N5OS) PREPARACIÓN 21 Etapa a: l-Piridin-3-il-2-piridin-4-iletano-l , 2 -diona Se obtuvo (30%) a partir de 1 -pir idin-3-il-2 -piridin-4 -i let anona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. CG/EM m/e: 212 (M+, C?2H2N202) Etapa b : -Piridin- 3-il -6 -piridin- 4-il [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4-b] pirazina Se obtuvo (55%) a partir de l-piridin-3-il-2-piridin-4-iletano-1, 2-diona y 1, 2, 5-tiadiazol-3, 4-diamina, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. IEP/EM m/e: 293 ( [M+H]+, C14H8N6S) 1- (2-Furil) -2-pirimidin-4-iletanona Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (91%) a partir de 2-furoato de etilo y 4-metilpirimidina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa a. d XH-RMN (DMSO-d6) existe en forma de una mezcla 1,2:1 de los tautómeros enol:ceto: forma enol: 14,6 (s ancho, ÍH) , 9,09 (s, ÍH), 8,63 (s ancho, ÍH) , 8,78 (d, ÍH) , 8,03 (s, ÍH) , 7,62 (d, ÍH), 7,04 (m, ÍH) , 6,63 (s ancho, ÍH) , 6,01 (s, ÍH) ; forma ceto: 8,78 (d, ÍH) , 8,21 (d, ÍH) , 7,86 (s, ÍH) , 7,58 (d, ÍH) , 7,04 (m, ÍH) , 6,79 (m, ÍH) , 4,40 (s, 2H) IEP/EM m/e: 189 ([M+H]+, C?oH8N202) Etapa b: i- (2-Furil) -2-pirimidin-4-iletano-l , 2-diona Se obtuvo en forma de un aceite pardo (82%) a partir de 1- (2-furil) -2-pirimidin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. IEP/EM m/e: 203 ([M+H]+, C?0H6N2O3) Etapa c : - (2-Furil) -6-pirimidin-4-il [1,2,5] tiadiazolo [3, 4-b] pirazina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (82%) a partir de 1- (2-furil) -2-pirimidin-4-iletano-l, 2-diona y 1,2,5- tiadiazol-3, 4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. d *H-RMN (DMSO-de): 9,05 (s, ÍH) , 8,90 (d, ÍH) , 7,79 (d, ÍH) , 7,59 (s, ÍH), 6,78 (m, ÍH) , 6,45 (m, ÍH) . IEP/EM m/e : 283 ( [M+H] +, C?2H6N6OS ) PREPARACIÓN 23 Etapa a : 1- (2-Furil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etanona Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a partir de 2-furoato de etilo y 4-metil-2- (metiltio) pirimidina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa a. d XH-RMN (CDC13) : (la mayoría en la forma enol): 7,89 (d, ÍH), 7,18 (s ancho, ÍH) , 6,59 (m, ÍH) , 6,24 (d, 1H) , 6,20 (s ancho, ÍH) , 5,41 (s, ÍH) , 2,21 (s, ÍH) . IEP/EM m/e: 235 ([M+H]+, CnH?0N2O2S) 1- (2-Furil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etano-1 ,2-diona Se obtuvo en forma de un aceite pardo (68%) a partir de 1- (2-furil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d XH-RMN (CDC13) : 8,82 (d, ÍH) , 7,79 (d, ÍH) , 6,62 (d, ÍH) , 7,40 (d, ÍH) , 6,65 (d, ÍH) , 2,20 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 249 ([M+H]+, CnH8N203S) Etapa c : - (2-Furil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4-b]pirazina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (82%) a partir de 1- (2-furil) -2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] etano-1, 2-diona y 1, 2, 5-tiadiazol-3, 4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. d XH-RMN (CDCI3) : 8,80 (d, ÍH) , 7,59 (d, 1H) , 7,47 (s, ÍH), 7,21 (s ancho, ÍH) , 6,59 (s ancho, ÍH) , 2,34 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 329 ([M+H]+, C?3H8N6OS2) PREPARACIÓN 24 Etapa a : 1- (3 -Metil -2 -furil) -2 -pirimidin- 4 -iletaño- 1 , 2 -diona Se obtuvo (91%) a partir de 1- ( 3-met il-3-furil ) -2 -pi r imidin- 4 - i let anona , siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d XH-RMN (CDC13) : 9,39 (s, ÍH), 9,10 (d, ÍH), 8,03 (d, ÍH) , 7,50 (s, ÍH), 6,52 (s, ÍH), 2,46 (s, 3H) . CG/EM m/e: 216 ( [M + H]+, CnH8N203) Etapa b : - (3-Metil-2-furil) -6-pirimidin-4-il [1 , 2 , 5] tiadiazolo [3 , 4-b]pirazina Se obtuvo (80%) a partir de 1- ( 3-metil-2 -furil ) -2-pirimidin-4 -iletano-1 , 2-diona , siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. IEP/EM m/e: 297 ([M+H]+, C?3H8N6OS) PREPARACION 25 1- [2- (Metiltio) pirimidin-4-il] -2- (2-tienil) etano-1 ,2-diona Se obtuvo (99%) a partir de 2- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -1- (2-tienil) etanona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d XH-RMN (CDC13) : 8,82 (d, ÍH) , 7,89 (d, ÍH) , 7,68 (s ancho, ÍH) , 7,61 (d, ÍH) , 7,10 (s ancho, ÍH) , 2,21 (s, 3H) . Etapa b: - [2- (Metiltio) pirimidin-4-il] -6- (2-tienil) [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4-b]pirazina Se obtuvo (70%) a partir de 1- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -2- (2-tienil) etano-1, 2-diona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c. d XH-R N (DMSO-de): 8,99 (d, ÍH) , 7,91 (d, ÍH) , 7,72 (d, ÍH), 7,13 (dd, ÍH) , 6,88 (s ancho, ÍH) , 2,39 (s, 3H) . IEP/EM m/e : 332 ( [M+H ] +, C?7H9N5OS ) - - PREPARACIÓN 26 6-Cloro-5- (3 , 5-difluoropiridin-4-il) pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un aceite naranja (42%) a partir de 6-cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina y 3, 5-difluoro-4- (tributilestannil) piridina siguiendo el método de la Prepáración 9. d XH-NMR (CDC13) : 8,50 (s, ÍH) , 7,70 (m, ÍH) , 7,50 (m, ÍH) , 5,20 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 242 ([M+H]+, C9H5C1F2N4) . Etapa b : N- [6-Cloro-5- (3,5-difluoropiridin-4-il)pirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (40%) a partir de 6-Cloro-5- (3, 5-difluoropiridin-4-il) pirazin-2-amina y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el mismo método de la Preparación 8. d XH-NMR (CDCI3) : 9,60 (s, ÍH) , 8,45 (s, 2H) , 8,20 (s, 1H) , 1,60 (m, ÍH), 1,20 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 311[M+H]+, C13H9C1F2N40) . PREPARACIÓN 27 Etapa a: N- (5-Bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (79%) a partir de 5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 6) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el mismo método de la Preparación 8. Etapa b : N- [5-Bromo-6- (l-oxidopiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida A una suspensión de N- (5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida_ (4 , 02 g, 12,6 mmol) en CH2C12 (45 mL) , enfriada a 0°C, se añadió mCPBA (3,11 g, 12,6 mmol) en pequeñas porciones. Tras completarse la adición se retiró el baño de hielo y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con CH2C12 (30 mL) y se lavó con NaHC03 saturado (1x25 mL) y NaCl saturado (1x25 mL) . La capa orgánica se concentró al vacío hasta un volumen de 25 mL, y el producto precipitado se filtró y lavó con Et20 (4x5 mL) , dando el compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco (3,03 g, rendimiento 72%). d XH-RMN (DMSO-de, 250 MHz, D) : 9,18 (s, ÍH) ; 8,56 (s, ÍH); 8,37 (d, ÍH) ; 7,67 (d, ÍH) ; 7,59 (dd, ÍH) ; 2,03 (m, ÍH) ; 11,47 (s, ÍH) ; 0,91 (s, 2H) ; 0,88 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 334-336 (M+, 35), 266-268 (62). PREPARACIÓN 28 3-Bromo-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2- a ina A una solución agitada a 0°C de 5- (3-fluoropiridin-4- il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) (1,10 g, 4,11 mmol) en una mezcla de DMSO (13 mL) y agua (0,34 mL) , se añadió N-bromosuccinimida (0,77 g, 4,32 mmol) en porciones. Después de agitar durante 5h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido verde (0,44 g, 31%). - - d XH-NMR (CDCI3) : 8,65 (d, 2H) , 8,50 (d, ÍH) , 8,30 (s, ÍH) , 7,70 (dd, ÍH) , 7,50 (dd, ÍH) , 7,20 (m, ÍH) , 5,45 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 345 [M+H]+, C2?H?3FN6) . PREPARACIÓN 29 Etapa a: 3-Fluoro-4-metilpiridina A una solución enfriada (-78°C) de N, N-diisopropilamina (15,92 mL, 113,4 mmol) en TF (140 mL) se añadió gota a gota durante 30 minutos una solución de BuLi 2,5 M en hexano (45,4 ml, 113,4 mmol) bajo atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -78°C y se añadió una solución de 3-fluoropiridina (10 g, 103,1 mol) en THF (5 ml) . Después de lh a -78°C, la mezcla se trató con Mel (7 ml, 113.4 mmol) y luego se dejó que alcanzara 25°C. Se añadió una solución de ?aHC03 saturado (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y por destilación se recogió el producto en forma de un líquido incoloro, P. eb. 130°C, rendimiento 5,3 g (47%) d XH-?MR (CDCI3) : 8,25 (s, ÍH) , 8,18 (m, ÍH) , 7,02 (m, 1H) . 1 4 IEP/EM m/e: 112 ([M+H]+, C6H6FN) 2- (3-fluoropiridin-4-il) -l-piridin-3-iletanona Se obtuvo (46%) a partir de 3-fluoro-4-metilpiridina y nicotinato de etilo siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa a. d ^-NMR (CDC13) : 9,25 (s, ÍH) , 8,83 (m, ÍH) , 8,50 (s, ÍH) , 8,40 (m,lH), 8,35 (m, ÍH) , 7,61 (m, ÍH) , 7,20 (m, ÍH) , 4,38 (s, 2H) . IEP/EM m/e : 217 ( [M+H ] + , C12H9FN20 ) Etapa c : 1- (3-Fluoropiridin-4-il) -2-piridin-3-iletano-l , 2-diona Se obtuvo (57%) a partir de 2- (3-fluoropiridin-4-il) -1-piridin-3-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b. d XH-NMR (DMSO-d6): 9,21 (d, ÍH) , 8,90 (dd, ÍH) , 8,82 (s, ÍH), 8,70 (dd, ÍH) , 8,44 (dd, ÍH) , 7,94 (dd, ÍH) , 7,67 ( ddd, ÍH ) . IEP/EM m/e : 231 ( [ M+H ] + , C?2H7FN202 ¡ Etapa d : - (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4- b]pirazina Se obtuvo en forma de un sólido (63%) a partir del- (3- fluoropiridin-4-il) -2-piridin-3-iletano-l, 2-diona y 1,2,5- tiadiazol-3, 4-diamina siguiendo el método de la Preparación 11, etapa c. d XH-NMR (DMSO-de): 8,64 (m, 3H) , 8,58 (dd, ÍH) , 7,91 (m, ÍH), 7,78 (dd, 1H) , 7,43 (ddd, ÍH) . IEP/EM m/e: 311 ([M+H]+, d4H7FN6S) PREPARACIÓN 30 - (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2 (ÍH) -ona Una solución de nitrito de sodio (0,248 g, 3,6 mmol) en agua (2,5 mL) se añadió gota a gota a una mezcla agitada, en- friada (baño de hielo) de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin- - 3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) (0,80 g, 3,0 mmol) y ácido sulfúrico acuoso al 5% (18 mL) . Después de 1 hora, la mezcla se llevó a pH 5-6 con solución acuosa de hidróxido de sodio con enfriamiento externo. La mezcla se concentró hasta la dé-cima parte de su volumen y luego se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y se concentró al vacío para dar el compuesto del epígrafe (0,793 g, 99%) en forma de un sólido blanco. d XH-NMR (DMSO-de): 8,55 (dd,lH), 8,43 (m, 3H) , 8,21 (s, ÍH) , 7,73 (dd, ÍH) , 7,53 (dd, ÍH) , 7,34( ddd, ÍH) . IEP/EM m/e : 269 ( [M+H ] + , C?4H9FN40 ) Etapa b : -Cloro-2- (3-fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-ilpirazina Una suspensión de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2 ( ÍH) -ona (0,79 g, 2,95 mmol) en oxicloruro de fós-foro (5 mL) se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. La mezcla se evaporó y se neutralizó cuidadosamente con una solución acuosa al 4% de bicarbonato sódico con enfriamiento externo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 98:2) para dar el compuesto del epígrafe (0,279 g, 33%) en forma de un sólido blancuzco. d XH-NMR (DMSO-de): 9,02 (s, ÍH) , 8,48 (m, 4H) , 7,82 (m, ÍH) , 7,65 (dd, ÍH) , 7,41 (ddd, ÍH) . IEP/EM m/e: 287 ([M+H]+, C?4H8ClFN4) . EJEMPLOS TABLA 2 Exam Structure - - EJEMPLOS EJEMPLO 1 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 5-bromo-6- (3-fluorofenil) pirazin-2-amina (Preparación 1, 0,3 g, 1,11 mmol) y se añadieron 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) piridina (459 mg, 2,23 mmol), dioxano (35 mL) y una solución acuosa 2M de carbonato de cesio (3,3 mL, 6,66 mmol). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió el complejo de di-cloruro de 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio ( II ) y diclorometano [PdCl2dppf . DCM] (45 mg, 0,055 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 98:2 a diclorometano/metanol 95:5) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillento (178 mg, 60%) p.f.: 221-222°C d XH-RMN (CDC13) : 8,45 (d, 2H) , 8,05 (s, ÍH) , 7,24 (m, 4H) , 7,05 (d, 2H) , 4,86 (s, 2H) . IEP/EM m/e : 267 ( [M+H ] +, C15H11FN4 ) . Tiempo de retención (minutos ) : 6 EJEMPLO 2 - (3-Cloropiridin-4-il) -6- (3-fluorofenil) pirazin-2-amina Un reactor con horno de microondas se cargó con 5-bromo-6- (3-fluorofenil) pirazin-2-amina (Preparación 1, 0,3 g, 1,11 mmol), ácido 3-cloropiridin-4-il borónico (212 mg, 1,03 mmol), complejo de dicloruro de [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] -paladio (II) y diclorometano (1:1) (39 mg, 0,047 mmol), dioxano (8 mL) y se añadió una solución acuosa 1,2M de carbonato de cesio (1,9 mL, 2,39 mmol). La mezcla se calentó a 150°C durante 10 minutos en el horno de microondas, luego se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano a diclorometano/metanol 90:10) pro- porcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillento (78 mg, 39%) . d XH-RMN (CDC13) : 8,55 (s, ÍH) , 8,45 (d, ÍH) , 8,05 (s, ÍH), 7,30 (d, ÍH), 7,15 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 4,85 (s ancho, 2H) . IEP/EM m/e: 301 ([M+H]+, C?5H?0ClFN4) Tiempo de retención (minutos): 12 EJEMPLO 3 6- (3-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (24%) a partir de 5-bromo-6- (3-fluorofenil) pirazin-2-amina (Preparación 1) y ácido 3-fluoropiridin-4-il borónico siguiendo el método del Ejemplo 2. IEP/EM m/e: 285 ([M+H]+, C?5H?0F2N4) . Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 4 6- (3-Fluorofenil) -5- (1 , 3-tiazol-5-il) pirazin-2-amina Se desgasificó con argón una mezcla de 5-bromo-6- (3- fluorofenil) pirazin-2-amina (Preparación 1, 100 mg, 0,37 mmol), tiazol (0,06 mL, 0,88 mmol) y acetato de potasio (54 mg, 0,56 mmol) en N, N-dimetilacetamida (1 mL) . Se añadió el catalizador Pd(PPh3) (23 mg, 0,02 mmol, 5 % en moles) y se repitió la desgasificación. La mezcla se calentó a 150°C en un tubo sellado y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de ?HC1. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 1:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (15 mg, 15 %) en forma de un sólido amarillo. IEP/EM (m/e, %): 273 ([M+l]+, 100) Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 5 6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (68%) a partir de 5-bromo-6-furan-2-ilpirazin-2-ilamina (Preparación 2) y 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) piridina siguiendo el método del Ejemplo 1. d *H-RMN (DMSO-de): 8,61 (d, 2H) , 8,00 (s, ÍH) , 7,40 (d, 2H), 7,38 (d, ÍH) , 6,58 (d, ÍH) , 6,40 (m, ÍH) , 4,85 (s, ÍH) . IEP/EM m/e : 239 ( [M+H ] + , C?3H?oN40 ) . Tiempo de retención (minutos ) : 5 EJEMPLO 6 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirazin-2-amina Un reactor con horno de microondas se cargó con 5-bromo-6-furan-2-ilpirazin-2-ilamina (Preparación 2, 220 mg, 0,91 mmol), 2-metilsulfanil-4-trimetilestannanilpirimidina* (500 mg, 1,74 mmol), cloruro de bis- (trifenilfosfino) paladio (II) (60 mg, 0,08 mmol) y dimetilformamida (2,5 mL) . La mezcla se calentó a 150°C durante 10 mi- ñutos en el horno de microondas, luego se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano a diclorometa- no/metanol 95:5) dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillento (123 mg, 47%) . IEP/EM m/e: 286 ([M+H]+, C13HuN5OS) . Tiempo de retención (minutos) : 11 * Preparada de acuerdo con Sandosham J. ; Undheim, K. Tetrahedron 1994, 50 (1) , 275-284. EJEMPLO 7 -Piridin-4-il-6- (2-tienil) pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (91%) a partir de -bromo-6-tiofen-2-ilpirazin-2-ilamina (Preparación 3) y 4- (4,4,5, 5-tetrameti1-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina siguien- do el método del Ejemplo 1. IEP/EM m/e : 255 ( [M+H ] + , C?3H?oN4S ) Tiempo de retención (minutos ) : 6 EJEMPLO 8 6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina Se calentó a 100°C una solución de 1- [5-amino-3- (2-furil) pirazin-2-il] etanona (Preparación 4, 388 mg, 1,91 mmol) en dimetilacetal de N, N-dimetilformamida (1,3 mL) . Después de 9 horas, la mezcla se concentró a presión reducida obtenién-dose un aceite pardo. A este residuo oleoso, previamente disuelto en etanol (6,4 mL) y tolueno (0,96 mL) , se añadió acetato de formamidina (795 mg, 7,64 mmol). A la solución se añadieron tamices moleculares (4Á) y la mezcla de reacción total se calentó hasta 115°C en un tubo sellado y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (?a2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (ace- tato de etilo al 100%) . La concentración a vacío de las frac- ciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (137 mg, 30%) . IEP/EM m/e: 240 ([M+H]+, C12H9N50) . Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 9 6- (2-Furil) -5- (2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (20%) usando hidrocloruro de acetamidina siguiendo el método del Ejemplo 8. IEP/EM m/e: 254 ([M+H]+, C?3HnN50) . Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 10 - (2-Ciclopropilpirimidin-4-il) -6- (2-furil) pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (30%) usando hidrocloruro de ciclopropancarboximidamida siguiendo el método del Ejemplo 8. IEP/EM m/e: 280 ([M+H]+, C?5H?3N50) Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 11 6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (79%) usando hidrocloruro de benzamidina siguiendo el método del Ejemplo 8. IEP/EM m/e: 316 ([M+H]+, C?5H?3N50) . Tiempo de retención (minutos) : 14 EJEMPLO 12 6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (39%) a partir de 5-bromo-6-piridin-2-ilpirazin-2-amina (Preparación 5) y 4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina siguien-do el método del Ejemplo 1. d *H-RMN (CDCI3) : 8,65 (d, ÍH) , 8,50 (d, 2H) , 8,15 (s, ÍH) , 7,65 (dd, ÍH) , 7,45 (d, 1H) , 7,30 (m, ÍH) , 7,25 (d, 2H) , 4, 90 (s ancho, 2H) . IEP/EM m/e: 250 ([M+H]+, C14H11 5) . Tiempo de retención (minutos): 4 EJEMPLO 13 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina En un horno de microondas se calentó a 150°C durante 10 minutos una mezcla de 5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 6, 0,4 g, 1,59 mmol), 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina (0,424 g, 2,07 mmol), complejo de dicloruro de [1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] - paladio(H) y diclorometano (1:1) (76 mg, 0,095 mmol) y carbonato de cesio (1,55 g, 4,77 mmol) en dioxano (14 mL) y agua (3,72 mL) . La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dio el compuesto del epígrafe (0,37 g, 74%) en forma de un sólido. d XH-RMN (CDCI3) : 8,68 (dd, ÍH) , 8,61(dd, ÍH) , 8,53 (d, 2H) , 8,ll(s, ÍH) , 7,69 (dd, ÍH) , 7,26 (m, 3H) , 4,93 (s, 2H) IEP/EM (m/e, %) : 249 ( [M+l]+, C?4HnN5) EJEMPLO 14 , 6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido verde (55%) a partir de 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7) y 4-(4,4,5, 5-tetrameti1-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina siguiendo el método del Ejemplo 1. d XH-RMN (CDC13) : 8,50 (d, 2H) , 8,40 (d, 2H) , 8,05 (s, ÍH), 7,30 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,00 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 250 ([M+H]+, C4HnN5) . Tiempo de retención (minutos) : 4 EJEMPLO 15 N- [6- (5-Metil-2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Etapa a: 6- (5-Metilfuran-2-il) -5-fenilpirazin-2-ilamina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7, 300 mg, 1,45 mmol), 2-metilfurano (1,31 mL, 14,5 mmol), acetato de potasio (213 mg, 2,17 mmol) y N, N-dimetilacetamida (6 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió tetrakis (trifenilfosfino) paladio (117 mg, 0,10 mmol) . Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 150°C. Después de 40 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3) , las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 98:2 a diclorometano/metanol 90:10) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (45 mg, 12%). d ^-RM? (CDC13) : 8,60 (d, 2H) , 7,95 (s, ÍH) , 7,40 (d, 2H), 6,40 (d, ÍH), 6,00 (d, 1H) , 4,80 (s ancho, 2H) , 2,25 (s, 3H) . Etapa b: N- [6- (5-metil-2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida A una solución agitada de 6- (5-metilfuran-2-il) -5- - fenilpirazin-2-ilamina (42 mg, 0,166 mmol) en piridina (1,8 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (38 µL, 0,41 mmol) . La solución se agitó a 70aC durante 6 horas, se evaporó, se repartió entre diclorometano y una solución acuosa al 4% de bicarbonato sodio, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico y metanol y el precipitado se recogió por filtración y se secó obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (43 mg, 81%) . d ^?-RM (CDC13) : 9,40 (s, lH) , 8,65 (d, 2H) , 8,25 (s, ÍH) , 7,45 (d, 2H) , 6,45 (d, ÍH) , 6,05 (d, ÍH) , 2,25 (s, 3H) , 4,65 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . IEP/EM m/ e : 321 ( [M+H] + , C?8H16N402 ) . Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 16 6- (2-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido blanco (56%) a partir de 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7) y ácido 2-fluorofenilborónico siguiendo el método del Ejemplo 1. d XH-RMN (CDCI3) : 8,45 (d, 2H) , 8,05 (s, ÍH) , 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 4H) , 7,00 (dd, ÍH) , 4,90 (s ancho, 2H) . IEP/EM m/e: 267 ([M+H]+, C?5HnFN4) . Tiempo de retención (minutos) : 6 EJEMPLO 17 N- [6- (3-Fluoropiridin-4-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (34%) a partir de N- ( 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2- il) ciclopropanocarboxamida (Preparación 8) y 3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina* siguiendo el método del Ejemplo 1. d XH-RM? (CDCI3) : 9,65 (s, ÍH) , 8,55 (m, 3H) , 8,45 (s, 1H) , 8,30 (s, ÍH), 7,45 (m, ÍH) , 7,30 (d, 2H) , 3,45 (s, ÍH) , 1,60 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H) , 1,0 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 336 ( [M+H ] +, d8H14F?50 ) . Tiempo de retención (minutos): 10. ^Preparada de acuerdo con Bouillon A. et al . Tetrahe- dron 2002, 58, 4369-4373.
N- [6- (3-Cloropiridin-4-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclspropanocarboxaipida Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (28%) a partir de N- (6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida* (Preparación 8) y 3-cloro-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) piridina siguiendo el método del Ejemplo 1. d XH-RM? (CDC13) : 9,65 (s, ÍH) , 8,70 (s, ÍH) , 8,60 (m, 3H) , 8,20 (s, ÍH), 7,30 (d, 2H), 1,65 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 352 ( [M+H] \ C?8H?4Cl?50) Tiempo de retención (minutos) : 11 *Preparada de acuerdo con Bouil lon A . et al . Tetrahedron 2002 , 58, 4369-4373 . EJEMPLO 19 N- [ 6- (1 , 3-Oxazol-5-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Etapa a: 5- (Tributilestannil) -2- (triisopropilsilil) -1, 3-oxazol Se añadió, gota a gota durante 30 minutos, tere. BuLi (1,7 M, 8,4 mL, 14,3 mmol) a una solución agitada de 2- 5 (triisopropilsilil) -1, 3-oxazol* (3 g, 13 mmol) en THF (75 mL) a -78°C bajo argón. La solución se dejó bajo agitación durante 20 minutos a -78°C y luego se añadió Bu3SnCl (5,2 mL, 19,5 mmol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se disolvió en n-pentano, se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe con rendimiento cuantitativo en forma de un residuo oleoso amarillo claro, el cual se usó sin más purificación en la etapa siguiente. d ^-RMN (CDC13) : 1,12 (d, 18H) , 1,38 (m, 3H) , 1,42 (d, 9H) , 1,52-1,95 (m, 18H) , 7,22 (s, ÍH) . ^ 9n? * Preparado de acuerdo con Ross A. et al . , Tetrahedron Letters 2002, 43, 935. Etapa b: Se desgasificó con argón una mezcla de N- ( 6-cloro-5- piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,36 mmol) y 5- (tributilestannil) -2- (triisopropilsilil) -1, 3-oxazol (397 mg, 0,73 mmol) en xileno (3 mL) . Se añadió el catalizador Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol, 6% en moles) y se repitió la desgasificación. La mezcla se calentó a 90°C en un tubo sellado y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron acetato de etilo y HCl 2N. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y luego se neutralizó con NaOH 6N . La solución turbia se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometa-no/metanol 95:5) dando el compuesto del epígrafe (36 mg, 35%) en forma de un sólido blanco. d XH-RMN (CDC13) : 1,04 (m, 2H) , 1,21 (m, 2H) , 1,64 (m, ÍH), 7,45 (d, ÍH) , 7,88 (s, ÍH) , 8,28 (s, ÍH) , 8,74 (d, ÍH) , 9,56 (s, ÍH) . IEP/EM (m/e, %): 308 ([M+l]+, 100) EJEMPLO 20 N- [6- (1 , 3-Oxazol-2-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Etapa a: Cloruro de (1 ,3-oxazol-2-il) zinc Se añadió gota a gota durante 30 minutos n-butil-litio (1,6M, 4,9 mL, 7,9 mmol) a una solución de oxazol (0,5 g, 7,2 mmol) en THF (7 mL) agitada a -78°C bajo argón manteniendo la mezcla a una temperatura por debajo de -55°C. Se añadió en dos porciones cloruro de zinc fundido (1,96 g, 14,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. Se formaron dos capas y se añadió más THF (10 mL) obteniéndose una solución homogénea del reaccionante de zinc. Concentración aproximada 0,33M en THF. Etapa b: Se añadió cloruro de (1, 3-oxazol-2-il) zinc (0,33M en THF, 9,3 mL, 3,06 mmol) a una solución de N- ( 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida (Preparación 8, 280 mg, 1,02 mmol) en THF (2 mL) y se desgasificó la mezcla. Se añadió Pd(PPh3)4 (118 mg, 0,102 mmol, 10 % en moles) y se repitió la desgasificación. La mezcla de reacción se ca-lento a 90°C en un tubo sellado y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron más cloruro de (1,3-oxazol-2-il) zinc (0,33M, 5,0 mL, 1,65 mmol) y Pd(PPh3)4 (90 mg, 8 % en moles) y la mezcla se desgasificó y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desa-rrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) dando el compuesto del epígrafe (80 mg, 26%) en forma de un sólido amarillo claro. d XH-RMN (DMSO): 0,95 (m, 4H) , 1,18 (m, ÍH) , 1,64 (m, ÍH) , 7,40 (d, 3H) , 7,88 (s, ÍH) , 8,29 (s, ÍH) , 8,60 (d, 2H) , 9,53 (s, ÍH) . IEP/EM (m/e, %): 308 ([M+l]+, 100) EJEMPLO 21 N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Etapa a: 5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Prepara-ción 6, 0,3 g, 1,17 mmol), 3-cloro-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina (0,56 g, 2,35 mmol), carbonato de cesio (1,15 g, 3,525 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (2,8 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió el complejo de di-cloruro de [ 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -paladio ( II ) y diclorometano (58 mg, 0,071 mmol) . Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol95 : 5 ) dio el compuesto del epígrafe (0,16 g, 48%) en forma de un só-lido. d XH-RMN (CDC13) : 8,61-8,50(m, 4H) , 8,10 (s, ÍH), 7,65 (dt, ÍH) , 7,34 (d, ÍH), 7,21 (dd, ÍH) , 4,93 (s, 2H). IEP/EM (m/e, %): 283 ([M+l]+, C14H?0ClN5). Etapa b: El compuesto del Ejemplo 21 se obtuvo en forma de un sólido blanco (73%) a partir de 5- ( 3-cloropiridin-4-il ) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15, etapa b. d ^-RMN (CDCI3) : 9,66 (s, ÍH) , 9,20 (s, ÍH) , 8,80 (m, ÍH), 8,58 (m, 2H) , 7,56 (dd, 1H) , 7,43 (d, ÍH) , 7,20 (dd, ÍH) , 1,75 (m, ÍH) , 1,22 (m, 2H) , 1,01 (m, 2H). IEP/EM (m/e, %): 351 ([M+l]+, C?8H14ClN50) EJEMPLO 22 N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-2-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Etapa a : N- [6-Cloro-5- (3-cloropiridin-4-il) pirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido (200 mg, 26%) a partir de 6-cloro-5- (3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-amina (Preparación 9, 240 mg, 1 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (136 µL, 1,5 mmol) siguiendo el método del Ejemplo 15, etapa b. d ^-RM? (CDC13) : 9,55 (s, lH) , 8,73 (s, lH) , 8,62 (d, ÍH) , 7,38 (d, ÍH) , 1,70 (m, ÍH) , 1,17 (m, ÍH) , 1,00 (m, ÍH) .
IEP/EM (m/e , % ) : 308 ( [M+l ] + , C?3H?0Cl2?4O ) Etapa b : Se cargó un tubo Schlenk resellable y secado en estufa con N- [6-cloro-5- (3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (0,2 g, 0,65 mmol), 2- ( tributilestannil )piridino (0,38 g, 1,04 mmol) y xileno (4 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado- llenado con argón y se añadió tetrakis (trifenilfosfino) paladio (75 mg, 0,065 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 150°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe del Ejemplo 22 en forma de un sólido pardo claro (110 mg, 48%) . d ^-RMN (CDC13) : 9,64 (s, ÍH) , 8,57 (d, ÍH) , 8,51 (s, ÍH) , 8,39 (d, ÍH), 8,32 (s, ÍH) , 7,74 (m, 2H) , 7,46 (d, ÍH) , 1,65 (m, ÍH), 1,21 (m, 2H) , 1,01 (m, 2H) . IEP/EM (m/e , % ) : 351 ( [M+ l ] + , C?8H14ClN50 ) EJEMPLO 23 N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido (25%) a partir de N- [ 6- - - cloro-5- (3-cloropiridin-4-il) pirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 22, etapa a, 0,37 g, 1,21 mmol) y 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- il) piridina siguiendo el método del Ejemplo 13. d ^-RMN (CDC13) : 9,66 (s, ÍH) , 8,59 (m, 4H) , 8,34 (s, ÍH), 7,40 (d, ÍH) , 7,25 (s, ÍH) , 1,70 (m, 1H) , 1,22 (m, 2H) , 1,02 (m, 2H) . IEP/EM (m/e, %) : 351 ( [M+l]+, C18H?4ClN50) EJEMPLO 24 10 ,_ N-[5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2,2- 15 dimetilpropanamida Se obtuvo en forma de un sólido (20 mg, 26%) a partir de 5- (3-cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 22, etapa a, 0,06 g, 0,21 mmol) y cloruro de 2,2- 7f) dimetilpropanoilo (39 µL, 0,32 mmol) siguiendo el método del Ejemplo 21, etapa b. d XH-RM? (CDCI3) : 8,66 (d, ÍH) , 8,62 - 8,56 (m, 2H) , 8,17 (s, 1H) , 7,66 (dt, ÍH) , 7,42 (d, ÍH) , 7,24 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) . 25 IEP/EM (m/e, %) : 367 ([M+l]+, C19H?8C?50) .
EJEMPLO 25 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (70%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y ácido piridin- 3-ilborónico siguiendo el método del Ejemplo 1. d ^-RMN (CDC13) : 9,65 (s, ÍH) , 9,20 (s, lH), 8,80 (s, ÍH) , 8,65 (d, ÍH), 8,55 (d, ÍH), 8,35 (s, ÍH) , 7,60 (m, 2H) , 7,20 (m, lH), 1,80 (m, ÍH), 1,20 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 336 ( [M+H] + , C?8H?4FN50) . Tiempo de retención (minutos ) : 11 EJEMPLO 26 N- [5- ( 3-Fluoropiridin-4-il ) -6-piridin-4-ilpirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida - - Se obtuvo en forma de un sólido verde claro (74%) a partir de N- [ 6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 4- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina siguiendo el método del Ejemplo 1. d XH-RM? (CDC13) : 9,65 (s, ÍH) , 8,60 (d, 2H) , 8,55 (m, ÍH), 8,35 (s, 2H), 7,60 (m, ÍH) , 1,60 (m, ÍH) , 1,20 (m, .2H) , 1,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 336 ( [M+H ] +, C?8H?4F?50 ) . Tiempo de retención (minutos ) : 10 EJEMPLO 27 6- (3-Fluorofenil) -N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 1, 100 mg, 0,37 mmol), 3-bromopir idina (43 µL, 0,45 mmol), 9 , 9-dimet i 1-4 , 5-bis ( difenilfosf ino ) xanteno (17 mg, 0,03 mmol), carbonato de cesio (171 mg, 0,52 mmol) y dioxano (2 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado- - llenado con argón y se añadió tris ( dibenci 1 idenacet ona ) dipaladio (14 mg, 0,01 mmol) . Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió y se añadió agua. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, éter dietílico y se secó, dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (88 mg , 63%) . IEP/EM m/e: 344 ([M+H]+, C20H?4FN5) . Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 28 N- [6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] pirimidin-5 -amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (51%) a partir de 6- ( 3- f luorofeni 1 ) -5-pir idin-4 -i lpira zin-2 -amina (Ejemplo 1) y 5-bromopir imidina siguiendo el método del Ejemplo 27. IEP/EM m/e: 345 ([M+H]+, C?9H?3F?6) . Tiempo de retención (minutos) : 10 EJEMPLO 29 N- [6- (3-fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo (99%) a partir de 6- (3-fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 1) y cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . IEP/EM m/e: 309 ([M+H]+, C?7H13FN0) . Tiempo de retención (minutos) : 10 EJEMPLO 30 N- [6- (2-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo (40%) a partir de 6- (2-fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 16) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) .
IEP/EM m/e : 335 ( [M+H ] + , C?9H?5FN40 ) Tiempo de retención (minutos ) : 12 EJEMPLO 31 6- (2-Furil) -N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (29%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y 3-bromopiridina siguiendo el método del Ejemplo 27. IEP/EM m/e: 316 ([M+H]+, C?8H13F?50) . Tiempo de retención (minutos) : 6 EJEMPLO 32 N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y 5-bromopirimidina siguiendo el método del Ejemplo 27. IEP/EM m/e: 317 ([M+H]+, C?7H12?60) .
Tiempo de retención (minutos): 8,0 EJEMPLO 33 N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (90%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . IEP/EM m/e: 281 ([M+H]+, C?5H12N402) . Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 34 N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]propanamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (74%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de propionilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) .
IEP/EM m/e: 295 ([M+H]+, C?6H?4N402) Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 35 N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclcprcpanoca?boxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (100%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . d XH-RMN (DMSO-de): 11,40 (s, 1H) , 9,30 (s, ÍH) , 8,65 (d, 2H) , 7,75 (s, ÍH), 7,40 (d, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 6,60 (m, ÍH) , 2,10 (m, ÍH) , 0,90 (d, 4H) . IEP/EM m/e : 307 ( [M+H ] +, C17H14N402 ) . Tiempo de retención (minutos ) : 13 EJEMPLO 36 N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclobutanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (74%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de ciclobutanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . d ^-RMN (DMSO-de): 10,90 (s, ÍH) , 9,35 (s, ÍH) , 8,65 (d, 2H) , 7,70 (s, ÍH) , 7,40 (d, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 6,60 (m, ÍH), 3,50 (m, ÍH), 2,25 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) .
IEP/EM m/e: 321 ([M+H]+, C?8H?6N402) . Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 37 N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopentanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (61%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo ) y cloruro de ciclopentanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . d XH-RM? (DMSO-de): 11,0 (s, ÍH) , 9,35 (s, 1H) , 8,65 (d, 2H), 7,75 (s, ÍH) , 7,40 (d, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 6,60 (m, ÍH), 3,00 (m, ÍH) , 1,90 (m, 2H) , 1,70 (m, 4H) , 1,50 (m, 2H) .
IEP/EM m/e : 335 ( [M+H ] +, C?9H?8?402 ) . Tiempo de retención (minutos) : 12 - EJEMPLO 38 N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] -2-metilpropanamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (98%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de isobutirilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . IEP/EM m/e: 309 ([M+H]+, C?7H16N402) . Tiempo de retención (minutos) : 10 EJEMPLO 39 2-Ciclopentil-N- [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (48%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de ciclopentilacetilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . IEP/EM m/e: 349 ([M+H]+, C20H20N4O2) . Tiempo de retención (minutos): 14 EJEMPLO 40 4-Fluoro-N- [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]benzamida Se obtuvo en forma de un sólido (50 mg, 45%) a partir de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de 4-fluorobenzoilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . d hi-RMN (CDC13) : 9,65 (s, lH) , 8,71 (m, 2H) , 8,60 (s, ÍH) , 8,02 (m, 2H) , 7,46 (m, 2H) , 7,26 (m, 2H) , 6,63 (d, ÍH) , 6,47 (m, ÍH) . IEP/EM (m/e , % ) : 360 ( [M+l ] + , C20H?3FN O2 ) EJEMPLO 41 W-Ciclopentil-W' - [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]urea A una solución agitada de 6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5, 90 mg, 0,378 mmol) en piridina (1 L) se añadió isocianatociclopentano (42 µL, 0,378 mmol) y la solución se llevó a reflujo durante la noche. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) para dar el compuesto del epígrafe (58 mg, 44 %) en forma de un sólido. d Hl-R N (CDC13) : 9,26 (m, 2H) , 8,69 (m, 2H) , 8,26 (s, ÍH) , 7,45 (m, 3H), 4,29 (m, ÍH) , 2,13-1,62 (m, 8H) . IEP/EM (m/e, %) : 349 ([M+l]+, Ci9H19N502) EJEMPLO 42 N-{6- (2-Furil) -5-[2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}aoetamida Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (53%) a partir de 6- (2-furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirazin-2-amina (Ejemplo 6) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) .
IEP/EM m/e: 328 ([M+H]+, C?5H?3?502S) . Tiempo de retención (minutos) : 12 EJEMPLO 43 N-{6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirazin-2-il}ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco a partir de 6- (2-furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pira zin-2 -amina (Ejemplo 6) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) . IEP/EM m/e: 354 ( [M+H]+, C? H?5N502S) . Tiempo de retención (minutos) : 14 EJEMPLO 44 N- [5-piridin-4-il-6- (2-tienil)pirazin-2-il] acetamida Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (32%) a partir de 5-piridin-4-il-6- (2-tienil)pirazin-2-amina (Ejemplo 7) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) . d XH-RM? (DMSO-de): 11,0 (s, ÍH) , 9,25 (s, ÍH) , 8,65 (d, 2H) , 7,70 (d, ÍH), 7,50 (d, 2H) , 6,70 (dd, ÍH) , 6,80 (d, ÍH) , 2,20 (s, 3H) .
IEP/EM m/e: 397 ([M+H]+, C?5H?2?4OS) . Tiempo de retención (minutos) : 9 EJEMPLO 45 N- [6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il] acetamida Se añadió hidruro de sodio (42 mg, 1,05 mmol) a una so-lución agitada de 6- (2-furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 8, 100 mg, 0,42 mmol) en DMF (4 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La solución se dejó bajo agitación durante 30 minutos a 0°C. Luego se añadió cloruro de acetilo (60,0 µL, 0,84 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexanos a 75% de acetato de etilo en hexanos) . La concentración a vacío de los fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (8 mg, 7%) . d XH-RMN (CDjOD) : 9,40 (s, ÍH) , 9,15 (s, ÍH) , 8,90 (d, ÍH) , 7,90 (d, 1H), 7,20 (s, ÍH), 7,05 (d, ÍH) , 6,55 (m, ÍH) , 3,30 (s ancho, ÍH) , 2,25 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 282 ([M+H]+, C?4HnN502) . Tiempo de retención (minutos) : 9 EJEMPLO 46 N- [6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (7%) usando cloruro de ciclopropano-carbonilo siguiendo el método del Ejemplo 45. d ^-RMN (CDC13) : 9,50 (s, ÍH) , 9,15 (s, ÍH) , 8,90 (d, ÍH), 8,45 (s ancho, ÍH) , 7,70 (d, ÍH) , 7,35 (s, ÍH) , 6,80 (d, ÍH), 6,50 (m, ÍH) , 1,65 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) .
IEP/EM m/e : 308 ( [M+H ] + , C?6H13N502 ) . Tiempo de retención (minutos ) : 11 EJEMPLO 47 N- [ 6- (2-Furil) -5- (2-metilpirimidin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,028 mL, 0,30 mmol) a una solución agitada de 6- (2-furil) -5- (2-metilpirimidin-4-il) pirazin-2-amina (Ejemplo 9, 38 mg, 0,15 mmol) en piridina (0,5 mL) . La mezcla se calentó hasta 80°C en un tubo sellado y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción en bruto se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 4%. La capa orgánica se secó (?a2S04) y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos) . La concentración a vacío de los fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (12 mg, 25%). IEP/EM m/e: 322 ([M+H]+, C?7H?5N502) . Tiempo de retención (minutos): 11 EJEMPLO 48 N- [5- (2-Ciclopropilpirimidin-4-il) -6- (2-furil) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (58%) a partir de 5- (2-ciclopropilpirimidin-4-il) -6- (2-furil) pirazin-2-amina (Ejemplo 10) siguiendo el método del Ejemplo 47. IEP/EM m/e: 348 ([M+H]+, C?9H?7N502) . Tiempo de retención (minutos) : 13 EJEMPLO 49 N- [6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il] acetamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (17%) a partir de 6- (2-furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il) pirazin-2-amina (Ejemplo 11) y cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 47. d XH-RMN (CDC13) : 9,50 (s, ÍH) , 8,95 (d, ÍH) , 8,25 (m, 2H), 8,10 (s ancho, ÍH) , 7,75 (d, ÍH) , 7,50 (m, 3H) , 7,40 (s ancho, ÍH) , 6,90 (d, ÍH) , 6,50 (s ancho, ÍH) , 2,30 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 358 ([M+H]+, C20H15N5O2) . Tiempo de retención (minutos) : 15 EJEMPLO 50 N- [6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (22%) a partir de 6- (2-furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il) pirazin-2-amina (Ejemplo 11) siguiendo el método del Ejemplo 47. d XH-RM? (CDCI3) : 9,50 (s, ÍH) , 8,95 (d, ÍH) , 8,40 (s ancho, ÍH) , 8,25 (m, 2H) , 7,70 (d, ÍH) , 7,50 (m, 3H) , 7,40 (s ancho, ÍH) , 6,85 (d, ÍH) , 6,45 (s ancho, ÍH) , 1,70 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 384 ([M+H]+, C22H17?502) . Tiempo de retención (minutos): 17 - EJEMPLO 51 N- (6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)acetamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo (56%) a partir de 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 0 (etapa b) . IEP/EM m/e: 292 ([M+H] +, C?6H?3N50) . Tiempo de retención (minutos) : 6 EJEMPLO 52 N- (6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-Q il)ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo (44%) a partir de 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) . 5 d ^-RMN (DMSO-de): 11,40 (s, ÍH) , 9,45 (s, ÍH) , 8,40 (m, 3H) , 7,95 (t, ÍH) , 7,50 (d, 2H) , 7,80 (d, lH) , 7,25 (m, ÍH) , 2,05 (m, ÍH) , 0,95 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 318 ([M+H]+, C?8H?5N50) . Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 53 N-Ciclopentil-N" - (6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea Se agitó a 02C bajo atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (17 mg, 0,43 mmol) en dimetilformamida anhidra (3,5 L) . Secuencialmente se añadieron 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12, 90 mg, 0,36 mmol) en dimetilformamida anhidra (2,5 mL) y ciclopentilisocianato de (50 µL, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a 702C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. Se separó la dimetilformamida a vacío y el sólido resultante se trituró con hexanos-diclorometano, se filtró, se lavó con hexanos y se secó. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice del sólido (diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) proporcionó el compuesto del epígrafe (53 mg, 41%) en forma de un sólido blanco. IEP/EM m/e: 361 ([M+H]+, C2oH20N60) .
Tiempo de retención (minutos) : 10 EJEMPLO 54 N- (4-Fluorofenil) -N' - (6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (37%) a partir de 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12) y 4-fluorofenilisocianato siguiendo el mismo método del Ejemplo 53. d XH-RM? (CDC13) : 11,50 (s, ÍH) , 9,55 (s, ÍH) , 8,75 (d, ÍH), 8,55 (d, 2H), 7,80 (t, ÍH) , 7,45 (m, 3H) , 7,30 (m, 4H) , 7,05 (t, 2H) . IEP/EM m/e : 387 ( [M+H ] +, C2?H?5F?eO ) . Tiempo de retención (minutos ) : 12 EJEMPLO 55 N- (6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido (90%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b) . d XH-RMN (CDC13) : 9,62 (s, ÍH) , 8,77 (m, ÍH) , 8,64 (d, ÍH) , 8,58 (m, 2H) , 8,65 (m, ÍH) , 7,33 (m, 2H) , 7,26 (m, 1H) , 1,72 (m, ÍH), 1,22 (m, 2H) , 1,01 (m, ÍH) . I EP/EM (m/e , % ) : 317 ( [M+ l ] + , C?8H15N50 ) EJEMPLO 56 N- (6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclobutanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (57%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y cloruro de ciclobutanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) . d XH-RM? (CDCI3) : 9,65 (s, ÍH) , 8,75 (s, ÍH) , 8,60 (d, 1H) , 8,75 (d, 2H) , 7,95 (s, ÍH) , 7,65 (d, ÍH) , 7,30 (d, 2H) , 7,20 (s, ÍH), 3,30 (m, ÍH) , 2,45 (m, 4H) , 2,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 332 ( [M+H ] + , d9H?7?50 ) . Tiempo de retención (minutos) : 9 EJEMPLO 57 N-ciclopentil-N" - (6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea Se obtuvo en forma de un sólido blanco (90%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) e isocianatociclopentano siguiendo el mismo método del Ejemplo 53. d hl-RMN (CDC13) : 9,06 (s, ÍH) , 8,91 (d, ÍH) , 8,74 (m, ÍH) , 8,68 (m, ÍH) , 8,57 (d, ÍH) , 8,42 (s, lH) , 7,66 (m lH) , 7,32 (m, 2H) , 4,27 (m, ÍH) , 2,08-1,47 (m, 8H) . IEP/EM (m/e, %) : 360 ([M+l]\ C20H20N6O) . EJEMPLO 58 N- (4-fluorofenil) -N' - (6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea Se obtuvo en forma de un sólido (32%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y 1-fluoro-4-isocianatobenceno siguiendo el método del Ejemplo 53. d XH-RMN (CDCI3) : 8,80 (m, ÍH) , 8,69 (m, 2H) , 8,56 (d, 2H) , 7,70 (d, ÍH), 7,45 (dd, 2H) , 7,35 (m, 3H) , 7,05 (t, 2H) .
IEP/EM (m/e, %) : 386 ( [M+l]+, C2?H?5FNeO) EJEMPLO 59 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-il-N-l , 3-tiazol-2-ilpirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-pi r idin- 3-il-5-piridin- 4 -i lpira zin-2 -amina (Ejemplo 13, 60 mg, 0,241 mmol), 2-bromo-l , 3-tiazol (22 µL, 0,241 mmol), carbonato de cesio (110 mg, 0,337 mmol) y dioxano (2,5 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió tris ( dibencil idenace tona ) dipaladio ( 0 ) (9 mg, 0,01 mmol) y 9 , 9-dimet i 1-4 , 5-bis ( difenilfosf ino ) xanteno (11 mg, 0,019 mmol) . Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de eti-lo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 95:5) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un só-lido (35 mg, 44%) . d ^-RMN (CDC13) : 8, 96 (m, ÍH) , 8, 69 (d, ÍH) , 8, 60 (d, 2H) , 8, 52 (s, ÍH) , 7, 85 (d, ÍH) , 7, 58 (d, ÍH) , 7, 39 (m, 2H) , 7,26 (s, ÍH) , 7, 00 (d, ÍH) . IEP/EM (m/e, %) : 332 ( [M+l]+, C?7H?2N6S) EJEMPLO 60 N- (5 , 6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (48%) a partir de 5 , 6-dipir idin-4 -ilpira z in-2 -amina (Ejemplo 14) y cloruro de ciclopropanocarboni lo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) . d *H-RM? (DMSO-de) : 11,45 (s, 2H), 9,45 (s, ÍH), 8,60 (d, 2H) , 8,55 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (d, 2H) , 2, 10 (m, ÍH) , 0, 95 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 318 ([M+H]+, C?8H?5?50) . Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 61 3-Bromo-6- (3-fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina A una solución de 6- (3-fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-ilamina (Ejemplo 1, 70 mg, 0,26 mmol) en cloroformo (4 mL) a 0aC se añadió piridina (22 µL, 0,27 mmol) y bromo (14 µL, 0,27 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió cloroformo (20 mL) , la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (di-clorometano/metanol 95:5) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido rojo (22 mg, 24%) . IEP/EM m/e: 345 ([M+H]+, C?5H10BrFN4) . Tiempo de retención (minutos) : 9 EJEMPLO 62 3-Bromo-6- (2-furil ) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina A una solución agitada a 0SC de 6- (2-furil) -5-piridin- - 4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5, 195 mg, 0,82 mmol) en dimetiisulfóxido (1,5 mL) y agua (40 µL) se añadió en porciones N-bromosuccinimida (146 mg, 0,82 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se vertió en agua, se extrajo con diclorometano (x3), las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron obteniéndose el compuesto del epígrafe (198 mg, 75%) en forma de un sólido pardo. d hl-R ? (DMSO-d6): 8,55 (d, 2H) , 7,65 (s, lH) , 7,25 (d, 2H) , 7,10 (s, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 6,55 (d, 2H) . IEP/EM m/e: 318 ([M+H]+, C?3H9Br?0) . Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 63 3-Bromo-6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (30%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y N-bromosuccinimida siguiendo el mismo método del Ejemplo 62.
IEP/EM m/e: 329 ([M+H]+, C?4H?0Br?5) . Tiempo de retención (minutos) : 6 - EJEMPLO 64 3-Amino-5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo Una mezcla de cianuro de sodio (21 mg, 0,42 mmol) y cianuro de cobre (I) (38 mg, 0,42 mmol) en dimetilformamida anhidra (1,5 mL) se calentó a 120aC. Se añadió en porciones 3-bromo-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62, 90 mg, 0,28 mmol). Después de agitar a 1209C durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se evaporó. Se añadió una solución acuosa 0,75M de cianuro de sodio (6 mL) , se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo oscuro (52 mg, 70%) . d ^-RMN (DMSO-d3) : 8,60 (d, 2H) , 7,75(s, ÍH) , 7,65(s ancho, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 6,75 (s, lH) , 6,60 (m, ÍH) . IEP/EM m/e : 264 ( [M+H] + , C? H9N50 ) Tiempo de retención (minutos) : 7 - Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 65 3-Etinil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Etapa a: 6- (2-Furil) -5-piridin-3-trimetilsilil-4-ilpirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 3-bromo-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62, 90 mg, 0,28 mmol), trimetilsililacetileno (80 DL, 0,56 mmol) y tetrahidrofurano (1 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadieron tetrakis (trifenilfosfino) paladio (8 mg, 0,01 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,2 mg, 0,01 mmol) . Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 90:10) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un aceite anaranjado (48 mg, 51%) . Etapa b: 3-Etinil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Una mezcla de 6- (2-furil) -5-piridin-3-trimetilsilil-4-ilpirazin-2-amina (45 mg, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (28 mg, 0,20 mmol) en metanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe (28 mg, 80%) en forma de un sólido pardo . d XH-RMN (CDC13) : 8,60 (d, 2H) , 7,45 (s, ÍH) , 7,40 (d, 2H) , 6/55 (d, ÍH), 6,45 (d, ÍH) , 5,5 (s ancho, 2H) , 3,60 (s, ÍH) . IEP/EM m/e: 263 ([M+H]+, C?5H10N4O) . Tiempo de retención (minutos): 6 EJEMPLO 66 6- (2-Furil) -3- (feniletinil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (54 %) a partir de 3-bromo-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62) y fenilacetileno siguiendo el mismo método del Ejemplo 65 (Etapa a) . IEP/EM m/e: 339 ([M+H]+, C21H?4N40) Tiempo de retención (minutos) : 12 EJEMPLO 67 6- (2-Furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina Se puso en suspensión en metanol (5 mL) 3-bromo-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62, 160 mg, 0,5 mmol), se añadió metóxido de sodio (0,12 mL, solución al 30% en metanol, 0,5 mmol) y la solución se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico obteniéndose el compuesto deseado en forma de un sólido parduzco (62 mg, 46%) d *H-RMN (CDC13) : 4,08 (s, 3H) , 5,03 (s ancho, 2H) , 6,42 (s, ÍH), 7,23 (s, 1H) , 7,38 (m, 3H) , 8,59 (d, 2H) .
IEP/EM (m/e, %): 269 ([M+l]+, 100) Tiempo de retención (minutos) : 6 EJEMPLO 68 3-Etil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina A una solución de 3-etinil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 65, 50 mg, 0,19 mmol) en etanol (4 mL) se añadió dióxido de platino (5 mg) . La mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera y a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró, se lavó con metanol y diclorometano y se evaporó dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (44 mg, 88%) . IEP/EM m/e: 267 ([M+H]+, C?5H?4N40) . Tiempo de retención (minutos) : 12 EJEMPLO 69 N- [3-Ciano-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (45%) a partir de 3-amino-5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo (Ejemplo 64) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) .
IEP/EM m/e: 306 ([M+H]+, C16H11N5Q2) . Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 70 N- [6- (2-Furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (70%) a partir de 6-(2-furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 67) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) . d 41-RMN (CDCI3) : 1,25 (m, 5H) , 4,08 (s, 3H) , 6,42 (m, ÍH) , 7,31 (s, ÍH), 7,40 (m, 3H) , 8,20 (s ancho, ÍH) , 8,70 (d, 2H) . IEP/EM m/e : 337 ( [M+H ] + , C?8H16N403 ) Tiempo de retención (minutos): 8 EJEMPLO 71 N- [3-etil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (45%) a partir de 3-etil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 68) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b) . IEP/EM m/e: 308 ([M+H]+, C?8H16?402) Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 72 - (3-Fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2 ,3-diamina Se agitó una mezcla de 5- (3-fluorofenil) -6-piridin-4-il [ 1, 2, 5] tiadiazolo [3, 4-b] pirazina (Preparación 11) (1,6 g, 5,2 mmol) en solución de amoniaco (32%, 30 mL) y se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y la suspensión obtenida se filtró obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (0,7 g, 48%). d XH-RM? (DMSO-de): 8,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,26 (m, ÍH) , 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,11-6,99 (m, 3H) , 6,42 (s, 2H) , 6,35 (s, 2H) .
- IEP/EM m/e: 282 ([M+H]+, C?5H?2FN5) Tiempo de retención (minutos): 7 EJEMPLO 73 3-Amino-5- (3-fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazin-2 -ol A una solución enfriada (0°C) de 5-(3-fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3 -diamina (Ejemplo 72, 100 mg, 0,36 mmol) en HCl ÍN (1 mL ) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (35 mg , 0,50 mmol ) en agua (0,6 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después de este periodo se llevó a pH 7 por adición de una solución al 4% de NaHC03. La suspensión se filtró dejando un sólido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2C12 /MeOH/NH3 (50:8:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (37 mg, 36%) . d XH-RMN (DMSO-de) : 12,05 (s, ÍH), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 7,24 (m, ÍH), 7,18 (d, 2H), 7,07-6,90 (m, 4H) . IEP/EM m/e: 283 ( [M + H]+, C?5HnFN40) - 15- Tiempo de retención (minutos) EJEMPLO 74 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b]pirazina Una mezcla de 5- (3-f luorof enil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 72, 300 mg, 1,07 mmol) en 1,1',1''-[metanotriiltris (oxi) ] trietano (3 mL) se agitó y se calentó a 140°C durante la noche. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 9:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (136 mg, 44%) d Hi-RMN (DMSO-de): 13,78 (s, ÍH) , 8,94 (s, ÍH) , 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,42 - 7,36 (m+d, 3H) , 7,23 - 7,16 (m, 3H) . IEP/EM m/e: 292 ([M+H]+, C?6H?0FN5) Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 75 6- (3-Fluorofenil) -2-metil-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4,5- b]pirazina Se agitó una mezcla de 5- (3-fluorofenil) -6-piridin-4- ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 72, 300 mg, 1,07 mmol) en anhídrido acético (3 mL) y se calentó a 140°C durante 4 horas. Luego se añadió ácido polifosfórico (0,32 g) y se dejó reaccionar a la misma temperatura durante 2 horas. Tras enfriamiento, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH2C12 a CH2Cl2/MeOH 95:5 obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (36 mg, 52%) . d XH-RMN (DMSO-de): 13,34 (s, ÍH) , 8,39 (d, J = 3, 9 Hz, 2H) , 7,25-7,20 (m+d, 3H) , 7,10-7,00 (m, 3H) . IEP/EM m/e: 306 ([M+H]+, C?7H?2FN5) Tiempo de retención (minutos): 8 EJEMPLO 76 - (3-Fluorofenil) -6-piridin-4-il-l ,3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5- b]pirazin-2-ona Una mezcla de 5- (3-fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 72, 200 mg, 0,71 mmol), 1,1'-carbonilbis-lH-imidazol (138 mg, 0,85 mmol) en THF (3 mL) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y el residuo se repartió en-tre agua y acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó (MgS04) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó en etanol dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (96 mg, 44%). d XH-RMN (DMSO-de): 12,03 (s, 2H) , 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,35 (m, ÍH) , 7,27 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,18-7,07 (m, 3H) . IEP/EM m/e : 308 ( [M+H ] +, C?6H10FN5O ) Tiempo de retención (minutos): 8 EJEMPLO 77 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-il-2- (trifluorometil) -1H-imidazo [4 , 5-b]pirazina Se agitó una mezcla de 5- (3-fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 72, 100 mg, 0,36 mmol) en anhídrido trifluoroacético (3 mL) y se calentó a 120°C durante 3 horas. Luego se añadió ácido polifosfórico (100 mg) y se dejó reaccionar a la misma temperatura durante 2 horas. Tras enfriamiento se añadió una solución acuosa al 4% de NaHCCb y el producto en bruto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido par-do (58 mg, 45%) . d XH-RMN (EMSO-de) : 8,62 (d, 2H) , 7,63 (d, 2H) , 7,42-7,20 (m, 4H) . (200) IEP/EM m/e: 360 ( [M+H] +, C jHgFifk) Tiempo de retención (minutos) : 12 EJEMPLO 78 -Fenil-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina Se obtuvo (51%) a partir de 5-fenil-6-piridin-4-il [1, 2 , 5] tiadiazolo[3 , 4-b]pirazina (Preparación 12) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d ^-RMN (EMSO-d) : 8,37 (d, 2H) , 7,28 (s ancho, 5H) , 7,19 (d, 2H) , 6,37 (s, 2H), 6,21 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 264 ([M+H]+, CisHi^s) Tiempo de retención (minutos) : 5 - EJEMPLO 79 - (4-Fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina Se obtuvo (69%) a partir de 5- (4-fluorofenil) -6-piridin-4-il [1,2, 5] tiadiazolo [3, 4-b]pirazina (Preparación 13) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d ^-R (EMSO-de) : 8,38 (d, 2H) , 7,28 - 7,23 (m, 2H) , 7,17 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,40 (s, 2H) , 6,28 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 282 ( [M+H] +, Ci5H?2FN5) Tiempo de retención (minutos) : 6 EJEMPLO 80 - (3-Métilfenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina Se obtuvo (81%) a partir de 5-(3-metilfenil)-6-piridin-4-il[1,2, 5] tiadiazolo[3, 4-b] irazina (Preparación 14) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d ^-RMN (EMSO-de) : 8,37 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,17 - 7,04 (m, 3H), 6,94 (d ancho, ÍH) , 2,23 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 278 ( [M+H] +, C16H15N5) Tiempo de retención (minutos) : 7 5-(2-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2, 3 -diamina Se obtuvo (52%) a partir de 5- (2-f luorofenil) -6- [2-(metiltio)pirimidin-4-il] [1,2,5] tiadiazolo [3, 4-b] pirazina (Preparación 15) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d ^-RMN (DMSO-de) : 8,51 (d, ÍH) , 7,44 (d, ÍH) , 7,40 (t, ÍH) , 7,30 (m, ÍH) , 7,20 (t, ÍH) , 7, 04 (t, ÍH) , 1,71 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 345 ([M+H]+, C?5H13FN6S) Tiempo de retención (minutos) : 12 EJEMPLO 82 6- (2 -Fluorofenil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il ] -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazina Se obtuvo (64%) a partir de 5- ( 2-fluorofenil ) -6-[2- (metiltio )pirimidin-4-il] pirazina-2 , 3 -diamina (Ejemplo 81) siguiendo el método descrito en el Ejem-pío 74 IEP/EM m/e: 339 ([M+H]+, C?6HnFN6S) Tiempo de retención (minutos) : 12 EJEMPLO 83 - (3-Clorofenil) -6- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2 , 3-diamina Se obtuvo (52%) a partir de 5- (3-clorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] [1,2,5] tiadiazolo [3, -b] pirazina (Preparación 16) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. IEP/EM m/e: 345 ([M+H]+, C?5H?3ClN6S) Tiempo de retención (minutos) : 14 EJEMPLO 84 6- (3-Clorofenil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -ÍH- - imidazo [4 , 5-b] pirazina Se obtuvo (66%) a partir de 5- (3-clorofenil) -6- [2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 83) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74. IEP/EM m/e: 355 ([M+H]+, C?6HnClN6S) Tiempo de retención (minutos) : 14 EJEMPLO 85 - (3-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2, 3-diamina Se obtuvo (73%) a partir de 5- (3-fluorofenil) -6- [2-(metiltio)pirimidin-4-il] [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4-b]pirazina (Preparación 17) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d ^-RMN (DMSO-de): 8,53 (d, ÍH) , 7,44 (d, ÍH) , 7,25 (m, ÍH) , 7,03 (m, 3H) , 6,65 (s, 2H) , 6,38 (s, 2H) . IEP/EM m/e: 329 ([M+H]+, C?5H?3FN6S) Tiempo de retención (minutos) : 13 - EJEMPLO 86 6- (3-Fluorofenil) -5- [2- (metiltio)pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4 , 5-b] pirazina Se obtuvo (53%) a partir de 5- (3-fluorofenil) -6- [2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2 , 3-diamina (Ejemplo 85) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74. d ^-RMN (DMSO-de): 8,80 (s, lH) , 8,58 (d, ÍH) , 7,39 -7,05 (m, 5H) IEP/EM m/e : 339 ( [M+H] + , C?6H??FN6S ) Tiempo de retención (minutos ) : 13 EJEMPLO 87 - (2-Furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina Se obtuvo (92%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4-il [1, 2 , 5] tiadiazolo[3 , 4-b]pirazina (Preparación 18) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d ^- MN (DMSO-de): 8,46 (d, 2H) , 7,49 (s, ÍH) , 7,18 (d, 2H) , 6,49 - 6,36 (m, 6H) .
IEP/EM m/e: 254 ([M+H]+, C?3HnN50¡ Tiempo de retención (minutos) : 5 EJEMPLO 88 3-Amino-5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazin-2-ol Se obtuvo (25%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 87) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73. IEP/EM m/e: 255 ([M+H]+, C?3H?0N4O2) Tiempo de retención (minutos) : 5 EJEMPLO 89 6- (2-Furil) -5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazina Se obtuvo (30%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74. d ^-RMN (DMSO-de): 13,73 (s ancho, 1H) , 8,92 (s, ÍH) , 8,65 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 7,67 (s, ÍH) , 7,42 (d, J= 6,3 Hz, 2H) , 6,65 (s, ÍH) , 6,59 (s, ÍH).
IEP/EM m/e: 264 ([M+H]+, d4H9N50) Tiempo de retención (minutos): 6 EJEMPLO 90 6- (2-Furil) -2-piridin-3-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4,5-b]pirazina Se agitó una mezcla de 5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 87, 146 mg, 0,58 mmol) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (516 mg, 2,9 mmol) en piridina (5 mL) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Luego se añadió ácido polifosfórico y la agitación se continuó a la misma temperatura durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) , se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH3 50:8:1). Las fracciones apropiadas se concentraron dejando un sólido que por lavado con éter dietílico dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro (82 mg, 61%). d XH-RMN (DMSO-de): 9,47 (s, ÍH) , 8,79 (d, J = 3,9 Hz, ÍH) , 8,67 - 8,62 (m, 3H) , 7,70-7,66 (m, 2H) , 7,44 (d, J = 5,7 Hz, ÍH) , 6,71 (d, J = 3,3 Hz, ÍH) , 6,62 (d, J = 3,3 Hz, ÍH) .
IEP/EM m/e: 341 ([M+H]+, C?9H12N60) Tiempo de retención (minutos) : 9 EJEMPLO 91 2 , 6-Di-2-furil-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] irazina Se obtuvo (11%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de 2-furoilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90. IEP/EM m/e: 330 ([M+H]+, C?8H?? 502) Tiempo de retención (minutos) : 9 EJEMPLO 92 2-Ciclopentil-6- (2-furil) -5-piridin-4-il-lH-imidazo [4,5-b] pirazina Se obtuvo (22%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de ciclopenta-nocarbonilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90.
IEP/EM m/e: 332 ([M+H]+, C?9H17N50) Tiempo de retención (minutos) : 10 EJEMPLO 93 6- (2-Furil) -2 , 5-dipiridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b]pirazina Se obtuvo (19%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de 2-isonicotinilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90. d *H-RMN (CD3OD) : 8,81 (d, 2H) , 8,60 (d, 2H) , 8,21 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (s, ÍH) , 6,82 (d, ÍH) , 6,58 (d, 1H) .
IEP/EM m/e: 341 ([M+H]+, C19H?2N60) Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 94 6- (2-Furil) -2-piridin-2-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b]pirazina Se obtuvo (10%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de piridin-2- carbonilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90 IEP/EM m/e: 341 ([M+H]+, C19H?2N60) Tiempo de retención (minutos) : 9 EJEMPLO 95 6- (2-Furil) -2-pirazin-2-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4,5- b]pirazina Se obtuvo (10%) a partir de 5- (2-furil) -6-piridin-4- ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de pirazina-2- carbonilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90. d XH-RMN (CD3OD) : 9,61 (s, ÍH) , 8,72 (d, 2H) , 8,69 (s ancho, 2H) , 7,73 (d, 2H) , 7,46 (s, ÍH) , 6,91 (d, ÍH) , 6,59 (d, ÍH) . IEP/EM m/e : 342 ( [M+H ] +, C?8HnN70) Tiempo de retención (minutos ) : 8 EJEMPLO 96 - (5-Metil-2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina Se obtuvo (49%) a partir de 5- (5-metil-2-furil) -6- - piridin-4-il [1, 2, 5] tiadiazolo [3,4-b]pirazina (Preparación 19) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d 1H-RMN (DMSO-de) : 8,46 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,39 (s, 2H) , 6,32 (s, 2H), 6,12 (d, lH), 6,04 (d, ÍH) , 2,11 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 268 ([M+H] + , C?4H?3N50) Tiempo de retención (minutos) : 6 EJEMPLO 97 - (l-Benzofuran-2-il) -6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina Se obtuvo (30%) a partir de 5- ( 5-metil-2 - furil ) -6-piridin-4-il [1, 2, 5] tiadiazolo[3 , 4-b]pirazina (Preparación 20) siguiendo el método descrito en el Ejem-pío 72 IEP/EM m/e : 304 ( [M+H] + , C?7H13N50) Tiempo de retención (minutos ) : 8 EJEMPLO 98 -Piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2# 3 -diamina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (75%) a partir de 5-( 3 -piridil ) - 6-piridin-4-il [1,2,5] tiadiazolo [ 3 , 4-b] pirazina ( Preparación 21) siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 72. IEP/EM m/e: 265 ([M+H]+, C? H?2N6) Tiempo de retención (minutos) : 3 EJEMPLO 99 -Piridin-3-il-6-piridin-4-il-l,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pxrazin-2-ona Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (88%) a partir de 5-piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 98) siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 76. d ^-RMN (DMSO-de): 12,03 (s ancho, 2H) , 8,45 (d, 2H) , 8,40 (d, 2H) , 7,70 (d, ÍH) , 7,30 (m, lH) , 7,20 (d, 2H) . IEP/EM m/e: 291 ([M+H]+, C?5H?0N6O) Tiempo de retención (minutos) : EJEMPLO 100 2- (4-Fluorofenil) -6-piridin-3-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b]pirazina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (23%) a partir de 5-piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina (Ejemplo 98) y cloruro de 4-fluorobenzoilo siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 90. IEP/EM m/e: 369 ([M+H]+, C2?H13FN6) Tiempo de retención (minutos) : 10 EJEMPLO 101 - (2-Furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina Se obtuvo (27%) a partir de 5- (2-furil) -6-pirimidin-4-il [1, 2, 5] tiadiazolo [3, 4-b] pirazina (Preparación 22) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. p.f.: 233, 1-234, 7°C d ^-RMN (DMS0-d6) : 9,00 (s, ÍH) , 8,75 (d, J = 3,0 Hz, ÍH) , 7,56 (d, J = 3,0 Hz, ÍH) , 7,42 (s, ÍH) , 6,55 (s, 2H) , 6,43-6,39 (m, 4H) . IEP/EM m/e: 255 ([M+H]+, C?2H?oN60) Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 102 3-Amino-5- (2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazin-2-ol Se obtuvo (13%) a partir de 5- (2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 101) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73. IEP/EM m/e: 256 ([M+H]+, C?2H9N502) Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 103 6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] irazina Se obtuvo (12%) a partir de 5- (2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 101) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
IEP/EM m/e : 265 ( [M+H ] +, C?3H8N60 ) Tiempo de retención (minutos ) : 8 EJEMPLO 104 - (2-Furil) -6-pirimidin-4-il-l , 3-dihidro-2H-imidazo [4 , 5-b]pirazin-2-ona Se obtuvo a partir de 5- (2-furil) -6-pirimidin-4-ilpi ra z ina-2 , 3 -diamina (Ejemplo 101) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 76. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice ( CH Cl2/MeOH/NH3 50:8:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (23 mg, 21%) . d XH-RMN (DMSO-de) : 12,05 (s ancho, 2H), 9,13 (s, ÍH) , 8,89 (d, ÍH), 7,69 (d, ÍH), 7,52 (s, ÍH), 6,65 (s, ÍH) , 6,53 (s, ÍH) . IEP/EM m/e: 281 ([M+H]+, C?3H8N602) Tiempo de retención (minutos) : 8 EJEMPLO 105 6- (2-Furil) -2-piridin-3-il-5-pirimidin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b]pirazina Se obtuvo (45%) a partir de 5- ( 2-f uril ) - 6-pirimidin-4 -ilpira zina-2 , 3-diamina (Ejemplo 101) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90. d XH-RMN (DMSO-de) : 9, 44 (d, ÍH) , 9, 19 (s, ÍH) , 8, 98 (d, ÍH) , 8, 70 (dd, ÍH) , 8, 61 (m, ÍH) , 7, 86 (d, ÍH) , 7, 66 (dd, ÍH) , 7, 59 (s ancho, ÍH) , 6, 80 (d, ÍH) , 6, 59 (m, ÍH) . IEP/EM m/e: 342 ( [M + H]+, C?8HnN70) Tiempo de retención (minutos) : 13 EJEMPLO 106 - (2-Furil) -6- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2 , 3-diamina Se obtuvo (92%) a partir de 5- (2-furil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] [1,2,5] tiadiazolo [3, 4-b] pirazina (Preparación 23) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d 1H-RMN (DMSO-de): 8,55 (d, J = 5,1 Hz, ÍH) , 7,48 (s, ÍH) , 7,32 (d, J = 5,1 Hz, ÍH) , 6,62 (s, 2H) , 6,48-6,43 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 301 ([M+H]+, C?3H12N6OS; Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 107 3-Amino-5- (2-furil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazin-2- ol Se obtuvo (39%) a partir de 5- (2-furil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] pirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 106) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73. IEP/EM m/e : 302 ( [M+H] +, C13H11 5Q2S) Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 108 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio)pirxmidin-4-il]-líf-imidazo[4,5-b]pirazina Se obtuvo (35%) a partir de 5- (2-furil) -6- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina (Ejemplo 106) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74. - d XH-RMN (EMSO-de) : 8,96 (s, ÍH) , 8,79 (d, ÍH) , 7,66 (s, ÍH) , 7,59 (d, ÍH), 6,84 (s, ÍH) , 6,62 (s, lH) , 2,26 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 311 ([M+H]+, C?H?0N6OS) Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 109 - (3-Metil-2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2, 3-diamina Se obtuvo (27%) a partir de 5- (3-metil-2-furil) -6-pirimidin-4-il [1,2,5] tiadiazolo [3 , 4-b] pirazina (Preparación 24) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. p.f.: 198, 0-199, 5SC d ^-RN (DMSO-de): 8,91 (s, ÍH) , 8,69 (d, ÍH) , 7,51 (d, ÍH) , 7,37 (s, ÍH) , 6,56 (s, 2H) , 6,41 (s, 2H) , 6,29 (s, ÍH) , 1,79 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 269 ([M+H]+, C13H?2N60) Tiempo de retención (minutos) : 8 - EJEMPLO 110 5- [2- (Metiltio)pirimidin-4-il] -6- (2-tienil)pirazina-2, 3- di amina Se obtuvo (60%) a partir de 5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-6- (2-tienil) [1,2,5] tiadiazolo [3, 4-b] pirazina (Preparación 25) siguiendo el método descrito en el Ejerrplo 72. d ^-R N (EMSO-de) : 8,58 (d, ÍH) , 7,42 (d, ÍH) , 7,31 (d, ÍH) , 6,89 (dd, ÍH), 6,64 (d, ÍH) , 6,58 (s, 2H) , 6,41 (s, 2H) , 2,20 (s, 3H) . IEP/EM m/e: 317 ([M+H]+, C?3H12N6S2) Tiempo de retención (minutos) : 11 EJEMPLO 111 - [2- (Metiltio)pirimidin-4-il] -6- (2-tienil) -lH-imidazo[4, 5-b] pirazina Se obtuvo (33%) a partir de 5- [2- (metiltio) pirimidin-4- il] -6- (2-tienil)pirazina-2 , 3-diamina (Ejemplo 110) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
IEP/EM m/e: 327 ([M+H]+, C?H?oN6S2) Tiempo de retención (minutos) : 12 EJEMPLO 112 3- (2-Furil) -2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazina Se agitó bajo nitrógeno una mezcla de t-butóxido de potasio (45 mg, 0,40 mmol) en N-metilpirrolidona (1 mL) y se añadió una solución de 3-etinil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 65, 50 mg, 0,19 mmol) en N-metilpirrolidona (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (20 mg, 40%). d ^-RM? (DMSO-de): 12,30 (s ancho, ÍH) , 8,60 (d, ÍH) , 8,05 (d, ÍH) , 7,65 (s, ÍH) , 7,45 (d, 2H) , 6,70 (d, ÍH) , 6,55 (s, 2H) . IEP/EM m/e : 263 ( [M+H ] +, C?5H?0?4O ) Tiempo de retención (minutos) : 7 EJEMPLO 113 3- (2-Furil) -6-fenil-2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (54%) a partir de 6- (2-furil) -3- (feniletinil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 66) siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 112. d 1H-RMN (CDC13) : 9,75 (s ancho, ÍH) , 8,70 (d, 2H) , 7,50 (m, 5H) , 7,35 (s, ÍH) , 7,05 (s, ÍH) , 6,30 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 339 ([M+H]+, C2?H?4N40) Tiempo de retención (minutos): 12 EJEMPLO 114 6-Ciclohexil-3- (2-furil) -2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazina Etapa a : 3-Ciclohexiletinil-6- (2-furil) -5-pirdin-4-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (39%) a partir de 3 -bromo-6- ( 2 - f uril ) -5-piridin-4-ilpirazin- 2-amina (Ejemplo 62) y ciclohexilacetileno siguiendo el mismo método del Ejemplo 65 (Etapa a) . Etapa b: El compuesto del epígrafe del Ejemplo 114 se obtuvo en forma de un sólido pardo (18%) a partir de 3- ciclohexiletinil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2- amina siguiendo el mismo método descrito en el Ejem- pío 112. IEP/EM m/e: 339 ( [M + H]+, C2?H20N4O) Tiempo de retención (minutos) : 14 EJEMPLO 115 - (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido blanco (89%) a partir de 6-cloro-5- (3-f luoropiridin-4-il)pirazin-2-amina (Preparación 10, etapa a) y ácido piridin-3-ilborónico siguiendo el método del Ejemplo 1. d XH-N R (CDCI3) : 8,65 (s ancho, 2H) , 8,50 (d, ÍH) , 8,35 (s, ÍH) , 8,10 (s, ÍH) , 7,65 (d, ÍH) , 7,55 (m, ÍH) , 7,25 (m, ÍH), 4,90 (s ancho, 2H) . IEP/EM m/e: 267 ([M+H]+, C?4H?0FN5) . Tiempo de retención (min.): 8. EJEMPLO 116 - (3, 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido parduzco (31%) a partir de 5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 6) y 3, 5-difluoro-4-tributilestannilpiridina siguiendo el método de la Preparación 9. d XH-NMR (DMSO-de): 8,49 (s ancho, 4H) , 8,04 (s, ÍH) , 7,68 (dt, ÍH), 7,34 (dd, ÍH) , 7,15 (s ancho, 2H) . IEP/EM m/e: 286 ([M+H]+, d4H9F2N5) . EJEMPLO 117 N- [6- (6-Hidroxipiridin-3-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Etapa a N- [ 6- ( 6-Benciloxipiridin-3-il ) -5-piridin-4 -ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido gris (78%) a partir de N- ( 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida (Preparación 8) y 2-benciloxi-5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) piridina* siguiendo el mismo método del Ejemplo 1. d XH-?MR (CDC13) : 9,55 (s, ÍH) , 8,55 (d, 2H) , 8,30 (d, 2H) , 7,60 (d, ÍH) , 7,50 (m, 2H) , 7,30 (m, 5H) , 6,75 (d, ÍH) , 5,40 (s, 2H), 1,60 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H) , 0,95 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 424 ( [M+H ] +, C25H21?5?2 ) . Tiempo de retención (min,): 16. *Preparada de acuerdo con Bouillon A, et al , Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373, Etapa b A una solución agitada de N- [ 6- ( 6-benciloxipiridin-3-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida (0,22 g, 0,51 mmol) en etanol (11 mL) se añadió paladio (10%) sobre carbón activo (0,033 g) y la mezcla se hidrogenó bajo presión atmosférica. Después de 18h, la mezcla se filtró, se lavó con etanol y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (0,046 g, 27%) . d ^-NMR (DMSO-de): 11,25 (s, 1H) , 9,30 (s, ÍH) , 8,60 (d, 2H) , 7,50 (m, 3H) , 7,35 (m, 2H) , 6,30 (d, ÍH) , 2,05 (m, ÍH) , 0,95 (m, 4H) . IEP/EM m/e: 334 ([M+H]+, C?8H?5N502) . Tiempo de retención (min.): 8. EJEMPLO 118 l-Ciclopropil-3- (6- (piridin-2-il) -5- (piridin-4-il)pirazin-2- il)urea Etapa a: Isocianatociclopropano A una solución de ácido ciclopropanocarboxílico (0,230 ml, 2,91 mmol) en tolueno (2 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió secuencialmente trietilamina (0,400 ml, 2,90 mmol) y difenilfosforil-azida (0,625 ml, 2,90 mmol). La mezcla bruta se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a 80°C durante 3,5 horas y se usó en la etapa siguiente sin más elaboración.
Etapa b: A una suspensión de hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (0,014 g, 0,353 mmol) en DMF (0,5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12) (0,080 g, 0,321 mmol). Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió la mezcla bruta obtenida en la etapa a. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó con cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5). La concentración al vacío de las fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe (15 mg, 19%). d XH-NMR (CDC13) : 8,63-8,62 (m, 2H) , 8,55-8,52 (m, 2H) , 7,80-7,71 (m, ÍH) , 7,48-7,44 (m, ÍH) , 7,39-7,33 (m, ÍH) , 7,28-7,25 (m, 2H) , 2,83-2,81 (m, ÍH) , 0,87-0,83 (m, 2H) , 0, 65-0, 62 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 333 ( [M+H ] +, C18H?5NeO ) . EJEMPLO 119 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (6-metoxipiridin-3-il) pirazin- 2-il] ciclopropano carboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (11%) a partir de N-[6-cloro-5- (3-f luoropir idin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 2-metoxi-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3,2]dioxaborolan-2-il) piridina siguiendo el mismo método del Ejemplo 1. d XH-?MR (CDC13) : 9,60 (s, ÍH) , 8,55 (d, ÍH) , 8,40 (s, ÍH) , 8,20 (m, 2H), 7,65 (m, 2H) , 6,75 (d, ÍH) , 3,95 (s, 3H) , 1,60 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H), 0,95 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 366 ([M+H]+, C?9H?6F?502) . Tiempo de retención (min,) : 13. EJEMPLO 120 N- [5, 6-bis (3-Fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (12%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 3-fluoro-4- (4,4,5, 5-tetrameti1-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina* siguiendo el método del Ejemplo 1. d ^-?MR (CDCI3) : 9,75 (s, ÍH) , 8,55 (m, 2H) , 8,40 (s, ÍH) , 8,35 (s, ÍH), 8,25 (s, ÍH) , 7,55 (dd, ÍH) , 7,40 (dd, ÍH) , 7,30 (s, ÍH) , 1,60 (m, ÍH) , 1,20 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H) .
IEP/EM m/e: 354 ([M+H]+, C?8H?3F2?50) .
Tiempo de retención (min,): 12. *Preparada de acuerdo con Bouillon A, et al Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373, EJEMPLO 121 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-quinolin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (22%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y ácido isoquinolina-4-borónico siguiendo el mismo método del Ejemplo 1. d XH-?MR (CDC13) : 9,70 (s, ÍH) , 9,00 (s, ÍH) , 8,55 (d, ÍH) , 8,45 (s, ÍH), 8,30 (s, ÍH) , 8,10 (m, 2H) , 7,65 (m, 4H) , 1,70 (m, ÍH), 1,15 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 386 ([M+H]+, C22Hi6F?50) . Tiempo de retención (min,): 13. EJEMPLO 122 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (5-metoxipiridin-3-il) pirazin-2-il] ciclopropano carboxamida Se obtuvo en forma ae un sólido blanco (50%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 3-metoxi-5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -piridina siguiendo el mismo método del Ejemplo 1. d XH-?MR (CDC13) : 9,60 (s, ÍH) , 8,50 (m, 2H) , 8,35 (m, 2H) , 7,60 (m, ÍH) , 7,20 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 1,65 (m, 1H) , 1,20 (m, 2H), 0,95 (m, 2H) . IEP/EM m/e : 366 [M+H ] +, C?9Hi6F?502 ) . Tiempo de retención (min,): 12. EJEMPLO 123 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (6-hidroxipiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropano carboxamida Etapa a N- [ 6- ( 6-Benciloxipiridin-3-il) -5- (3-fluoropiridin) -4-ilpirazin-2-il] ciclopropano carboxamida Se obtuvo en forma de un sólido pardo (43%) a partir de N- [ 6-Cloro-5- (3-fluoropiridin-4-i1) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 2-benciloxi-5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) piridina* siguiendo el mismo método del Ejemplo 1. IEP/EM m/e: 442 ([M+H]+, C25H20FN5O2) - *Preparada de acuerdo con Bouillon A, et a . , Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373. Etapa b A una solución agitada de N- [ 6- ( 6-benciloxipiridin-3-il) -5- (3-fluoropiridin) -4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (0,13 g, 0,29 mmol) en etanol (10 mL) se añadió paladio (10%) sobre carbón activo (0,033 g) y la mezcla se hidrogenó bajo presión atmosférica. Después de 18h, la mezcla se filtró, se lavó con etanol y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (0,04 g, 40%). d XH-?MR (DMSO-de): 11,65 (s ancho, ÍH) , 11,35 (s, ÍH) , 9,35 (s, ÍH), 8,55 (m, 2H) , 7,65 (m, ÍH) , 7,40 (m, 2H) , 6,30 (dd, ÍH) , 2,00 (m, ÍH) , 0,95 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 352 ([M+H]+, C?8H?4F?502) . Tiempo de retención (min.): 10. EJEMPLO 124 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (l-oxidopiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropano carboxamida En un tubo herméticamente cerrado se aplicaron tres ciclos de vacío y argón a una mezcla del producto de la Preparación 27 (0,15 g, 0,45 mmol), 3-fluoro-4-estannilpiridina (0,19 g, 0,49 mmol) y Cul (0,01 g, 0,04 mmol). Se añadió DMF (5 mL) y se burbujeó argón durante 5 min, tras lo cual, se añadió Pd(Ph3P)2Cl2 (0,02 g, 0,02 mmol) y se burbujeó de nuevo argón durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 1209C durante 2 h. Tras completarse la reacción la mezcla se diluyó con EtOAc (20 mL) y H20 (20 mL) y se filtró sobre Celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x15 mL) . Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0D20%) , pro-porcionando el producto deseado que se precipitó con Et20 (3 mL) en forma de un sólido amarillo claro (0,08 g, 51%). d ^-RMN (DMSO-de, 250 MHz, d) : 9,49 (s, ÍH) ; 8,58 (s, ÍH) ; 8,29 (S, ÍH) ; 8,25 (d, ÍH) ; 7,69 (dd, ÍH) ; 7,4 (dd, ÍH) ; 7,25 (d, ÍH) ; 2,08 (m, ÍH) ; 11,53 (s, ÍH) ; 0,93 (s, 2H) ; 0,91 (s, 2H) . MS (IE) m/e: 351 (M+, 49), 283 (100).
- EJEMPLO 125 N- [5- (3-f luoropiridin-4-il) -6-pirimidin-5-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (32%) a partir de N-[6-cloro-5- (3-f luoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 5-trimetilestannilpiri?nidina siguiendo el método de la Preparación 9. d ^H-ISMR (aXBO-d;): 11,57 (s, 1H) , 9,52 (s, 1H) , 9,23 (s,lH), 8,84 (s, 2H), 8,58 (m,lH), 8,55 (m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 0,92 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 337 ([M+H]+, C?7H?3FN60) . EJEMPLO 126 N- [3- (3-f luoropiridin-4-il) -2,2 • -bipirazin-6-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (23%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-f luoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 2-trimetilestannilpirazina siguiendo el método de la Prepara-ción 9. d ^-NMR (DMSO-de) : 11,58 (s, lH) , 9,47 (s, ÍH) , 9,21 (d, 1H) ,8,66 (d, ÍH) , 8,43 (m, 3H) , 7,62 (dd, ÍH) , 2,11 (m, ÍH) , 0,91 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 337 ([M+H]+, C?7H?3FN60) . EJEMPLO 127 N- [5- (3 -Fluoro- l-oxidopiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropano carboxamida Etapa a: N- [6-Cloro-5- (3-fluoro-l-oxidopiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida A una suspensión del compuesto del epígrafe de la Preparación 10 (2,54 g, 8,66 mmol) en CH2CI2 (40 mL) , enfriada a 0SC, se añadió m-CPBA (2,78 g, 11,26 mmol) en pequeñas porciones . Tras completarse la adición se retiró el baño de hielo y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 20 h. El producto precipitado se filtró y se lavó con CH2CI2 (3x10 mL) , ?aHC03 saturado (3x10 mL) , H20 (3x10 mL) y Et20 (4x10 mL) , dando el producto en forma de un polvo blanco (2,23 g, rendimiento 84%). ^-R ? (DMSO-de, 250 MHz, d) : 9,39 (s, lH) ; 8,73 (d, IH) ; 8,29 (d, ÍH) ; 7,9 (s ancho, ÍH) ; 7,68 (m, 2H) ; 2,03 (m, ÍH) ; 0,92 (m, 4H) . Etapa b: En un tubo herméticamente cerrado se aplicaron tres ciclos de vacío y argón a una mezcla de la N- [6-cloro-5- (3-fluoro-l-oxidopiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (2,23 g, 7,22 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (1,15 g, 9,39 mmol) y Cs2C03 (7,06 g, 21,66 mmol). Se añadió una solution de 1, 4-dioxano :H20 (64 mL, 9:1) y se hizo burbujear argón durante 5 min, tras lo cual se añadió PdCl2dppfCH2Cl2 (0,59 g, 0,72 mmol) y se hizo burbujear de nuevo argón otros 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90SC durante lh. Tras completarse la reacción el 1,4-dioxano se concentró a vacío, y el residuo obtenido se adsorbió sobre gel de sílice con MeOH al 10% /THF (150 mL) yse purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de MeOH/EtOAc (0D20%) . El sólido verde obtenido se precipitó con MeOH al 1%/CH2C12 (5 mL) , y se lavó con MeOH al 1%/CH2C12 (3x3 mL) , CH2C12 (3x5 mL) , MeOH al 1% /Et20 (3x5 mL) y Et20 (4x5 mL) proporcionando el compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco (1,41 g, 56%) . d hl-RM? (DMSO-de, 300 MHz, d) : 9,44 (s, ÍH) ; 8,69 (s, ÍH) ; 8,62 (d, ÍH) ; 8,46 (d, lH) ; 8,23 (d, ÍH) ; 7,88 (d, ÍH) ; 7,66 (dd, ÍH) ; 7,45 (dd, ÍH) ; 2,1 (m, ÍH) ; 0,92 (s, 2H) ; 0,9 (S, 2H) .
EM (IE) m/e: 351 (M+, 99,9), 283 (100) EJEMPLO 128 N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6- (5-fluoropiridin-2-il)pirazin- 2-il] ciclopropano carboxamida Un tubo Schlenk resellable secado en horno se cargó con f) 2-bromo-5-fluoropiridina (0,52 g, 2,9 mmol), hexametildiesta- ño (0,97 g, 2,9 mmol) y tolueno (15 mL) . El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0,162 g, 0,14 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, t- el tubo Schlenk se cerró y se colocó en un baño de aceite a 80°C. Después de 5 horas, se enfrió la mezcla y se añadieron N- [6-cloro-5-( 3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2- il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10, 0,424 g, 1,45 mmol) y más tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0,162 g, 0,14 0 mmol) . La mezcla se calentó a 110°C y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró, se añadió acetato de etilo y la solución orgánica se lavó con solución acuosa al 4% de hidrógeno-carbonato de sodio, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de 5 sílice (CH2Cl2/MeOH 98:2). Las fracciones apropiadas se con- - centraron para dejar un sólido que, por lavado con una mezcla de hexano y acetato de etilo, dio el compuesto del epígrafe (0,077 g, 15%) en forma de un sólido blancuzco. d ^-NMR (DMSO-de): 11,47 (s, ÍH) , 9,46 (s, lH) , 8,47 (m, ÍH) , 8,44 (m,lH), 8,32 (m, ÍH) , 8,06 (m, ÍH) , 7,92 (m, ÍH) , 7,59 (m,lH), 2,08 (m, lH) , 0,90 (d, 4H) . IEP/EM m/e : 354 ( [M+H] + , C?8H13F2N50 ) . EJEMPLO 129 N- [6- (2-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (28%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y ácido 2-fluorofenilborónico siguiendo el método del Ejemplo 1. d ^-NMR (DMS0-d6) : 8,69 (m, ÍH) , 8,54 (m, ÍH) , 7,90 (m,lH), 7,64 (s, ÍH) , 7,45 (m, ÍH) , 6,80 (m, ÍH) , 6,52 (m, ÍH) , 6,40 (m, ÍH) , 2,07 (m, ÍH) , 0,99 (d, 4H) . IEP/EM m/e : 353 ( [M+H] + , C?9H?4F2N40 ) .
EJEMPLO 130 N- [6- (2, 4-Difluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (19%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y ácido 2,4-difluorofenilborónico siguiendo el método del Ejemplo 1. d 1H-?MR (CDC13) : 9,65 (s, lH) , 8,47 (m, lH) , 8,36 (m, ÍH) , 8,25 (s,lH), 7,44 (m, 2H) , 6,94 (m, ÍH) , 6,74 (m, lH) , 1,60 (m, 1H),1,20 (m, 2H) , 1,00 (d, 2H) . IEP/EM m/e : 371 ( [M+H] + , C?9H?3F3?40) . EJEMPLO 131 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il ) -6- ( l, 3-oxazol-2-il )pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (65%) a partir de N- [6-cloro-5- (3-f luoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y cloruro de ( 1 , 3 -oxazol-2 -il ) zinc siguiendo el método del Ej emplo 20 , etapa b . - d ^-NMR (DMSO-de): 11,66 (s, lH) , 9,52 (s, lH) , 8,56 (m, 2H) , 8,30 (s, ÍH) , 7,65 (m, ÍH) , 7,34 (s, ÍH) , 2,10 (m, ÍH) , 0,90 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 326 ([M+H]+, C?6H?2FN5?2) . EJEMPLO 132 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-i1]propanamida A una solución de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) (150 mg, 0,56 mmol) en CH2CI2 (5 mL) se añadió piridina (1 mL) , se enfrió a 02C, y se añadió gota a gota cloruro de propionilo (57 mg, 0,62 mmol). Tras completarse la adición, se retiró el baño de hielo y la reacción continuó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadieron CH2C12 (10 mL) y NaOH acuoso al 10% (10 mL) . La capa orgánica se separó, y se lavó con H0 y NaCl saturado. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano (80D100%) , proporcionando el producto deseado (100 mg, 55%) . d XH-RMN (CDC13, 250 MHz, d) : 9,71 (s, lH) ; 9,17 (s, ÍH) ; 8,83 (d, ÍH) ; 8,6 (dd,lH); 8,54 (d, ÍH) ; 8,34 (d, lH) ; 7,61 (m, 2H) ; 7,22 (dd, ÍH) ; 2,57 (q, 2H) ; 1,31 (t, 3H) EJEMPLO 133 2-Ciclopentil-N- [5-(3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (41%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de ci-clopentilacetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d ^-RMN (DMSO-de, 250 MHz, d) : 9,5 (s, ÍH) ; 8,61-8,51 (m, 3H) ; 8,5 (d, ÍH) ; 7,79 (dt, ÍH) ; 7,68 (dd, lH) ; 7,4 (ddd, ÍH) ; 2,27 (m, ÍH) ; 11,15 (s, lH) ; 1,77 (m, 2H) ; 1,57 (m, 6H) ; 1,2 (m, 2H) . EJEMPLO 134 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopentanocarboxamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (58%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de ciclo-pentanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d ^-RM (CDCI3, 250 MHz, d) : 9,69 (s, lH) ; 8,71 (s ancho, ÍH) ; 8,61 (d, ÍH) ; 8,54 (d, lH) ; 8,43 (s, lH) ; 8,33 (d, ÍH) ; 7,65 (dt, ÍH) ; 7,59 (d, ÍH) ; 7,25 (dd, lH) ; 2,87 (m, ÍH) ; 2,08-1,56 (m, 8H) . EJEMPLO 135 3, 3, 3-Trifluoro-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ropanamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (13%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2 -amina (Ejemplo 115) y cloruro de 3 , 3 , 3 -trif luoropropionilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d XH-RMN (CDCI3, 250 MHz, d) : 9,89 (s ancho, ÍH); 9,7 (s, ÍH) ; 8,92 (s, ÍH); 8,61 (dd, ÍH); 8,57 (dd, ÍH) ; 8,36 (s, ÍH); 7,65-7,55 (m, 2H); 7,24 (m, lH); 3,43 (q, 2H) .
EJEMPLO 136 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclobutanocarboxamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido amarillento (91%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de ci-clobutanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d XH-RMN (DMSO-de, 250 MHz, d): 9,58 (s, lH) ; 8,88 (s, ÍH) ; 8,85 (s, ÍH) ; 8,59 (m, 2H) ; 8,28 (d, lH) ; 7,85 (dd, ÍH) ; 7,73 (dd, ÍH) ; 3,46 (m, lH) ; 2,36-2,05 (m, 4H) ; 2,05-1,75 (m, 2H) . EJEMPLO 137 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (41%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de ace-tilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d 1H-RMN (DMSO-de, 250 MHz, d) : 9,5 (s, ÍH) ; 8,73 (s, 2H) ; 8,55 ( , 2H) ; 8,04 (d, ÍH) ; 7,73-7,61 (m, 2H) ; 2,2 (s, 3H) . EJEMPLO 138 2-Ciclopropil-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (20%) a partir de 5- ( 3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de ciclopropilacetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d XH-RM? (DMSO-d6, 250 MHz, d): 9,51 (s, ÍH) ; 8,54 (m, 4H) ; 7,79 (dt, ÍH) ; 7,67 (dd, ÍH) ; 7,4 (dd, ÍH) ; 2,38 (d, 2H) ; 11,11 (s, ÍH) ; 1,16 (m, ÍH) ; 0,53-0,46 (m, 2H) ; 0,24-0, 18 (m, 2H) . EJEMPLO 139 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2-morfolin-4-ilacetamida Etapa a: 2 -Cloro-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (91%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de cloroacetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. Etapa b: A una solución de la cloroacetamida previamente obtenida (0,235 g, 0,68 mmol) y morfolina (0,07 mL, 0,75 mmol) en DMF (7 mL) se añadió K2C03 (0,19 g, 1,36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 h. Tras completarse la reacción, el disolvente se concentró a vacío.
El residuo se diluyó con CHC1 (5 mL) y se lavó con s ?aCl saturado (1x5 mL) y H2O (1x5 mL) . La capa orgánica se secó sobre ?a2S04, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente EtOAc/hexano (80D100%), proporcionando el producto deseado en forma de un polvo blanco (0,179 g, rendimiento 67%). d XH-RM? (DMSO-de, 250 MHz, d): 9,5 (s, ÍH) ; 8,59 (m, 3H) ; 8,53 (d, ÍH) ; 7,82 (dt, ÍH) ; 7,7 (t, ÍH) ; 7,43 (dd, ÍH) ; 3, 64 (m, 6H) ; 2,58 (m, 4H) .
- EJEMPLO 140 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2-metilpropanamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (53%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de isobutirilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d ^-RMN (CDC13, 250 MHz, d) : 9,71 (s, ÍH) ; 8,96 (s, ÍH) ; 8,8 (d, ÍH) ; 8,61 (dd, ÍH) ; 8,53 (d, ÍH) ; 8,33 (s, ÍH) ; 7,6 (m, 2H) ; 7,23 (dd, ÍH) ; 2,72 (m, ÍH) ; 1,33 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) . EJEMPLO 141 N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]metanosulfonamida El compuesto de epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (49%) a partir de 5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 115) y cloruro de metanosulfonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 132. d ^H- MN (EMSO-de, 250 MHz, d) : 8,6-8,45 (m, 3H) ; 8,41 (s, lH) ; 8,34 (s, ÍH); 7,79 (d, ÍH) ; 7,66 (dd, ÍH) ; 7,4 (m, ÍH) ; 3,33 (s, 3H) . EJEMPLO 142 N- [5- (3, 5-Dif luoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-i 1 ] c i c 1 opr opano c arboxami da Se obtuvo en forma de un sólido blanco (40%) a partir de N-[6-cloro-5- (3 , 5-dif luoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 26) y ácido piridin-3 -ilborónico siguiendo el mismo método del Ejemplo 1. d ^-?MR (CDC13): 9,65 (s, 1H) , 8,70 (m, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 8,35 (s, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 1H) , 1,60 (m, ÍH) , 1,25 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 354 ([M+H]+, C?sH?3F2?5?) . Tiempo de retención (min.): 11. EJEMPLO 143 N- [5- (3, 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropano carboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (39%) a partir de N-[6-cloro-5-(3, 5-difluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 26) y 4- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina siguiendo el mismo método del Ejemplo 1. d XH-?MR (CDC13) : 9,75 (s, ÍH) , 8,65 (s ancho, 2H) , 8,35 (s, 2H) , 8,25 (s, ÍH) , 7,25 (m, 2H) , 1,65 (m, ÍH) , 1,25 (m, 2H) , 1,00 (m, 2H) . IEP/EM m/e: 354 ([M+H]+, C18H?3F2?50) . Tiempo de retención (min): 11. EJEMPLO 144 N- [5- (3,5-difluoropiridin-4-il) -6- (l-oxidopiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropano carboxamida Se obtuvo en forma de un sólido blanco (19%) a partir de N- [5-bromo-6- (l-oxidopiridin-3-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 27) y 3, 5-difluoro-4- (tributilestannil) piridina siguiendo el método del Ejemplo 124. d ^-?MR (DMSO-de) : 11,59 (s, ÍH) , 9,50 (s, ÍH) , 8,63 (s, 2H) , 8,31 (s,lH), 8,24 (m, ÍH) , 7,37 (m, ÍH) , 7,22 (m, ÍH), 2,07 (m, ÍH), 0,90 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 370 ([M+H]+, C?8H?3F2?5?2) .
EJEMPLO 145 N- [5- (3 , 5-difluoro-l-oxidopiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida Etapa a: ?- [6-cloro-5- (3 , 5-difluoro-l-oxidopiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (72%) a partir de N- [ 6-cloro-5- (3, 5-difluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 26) siguiendo el mismo método del Ejemplo 127, etapa a. d XH-?MR (DMSO-de): 11,71 (s, ÍH) , 9,41 (s, ÍH) , 8,74 (m,2H), 2,10 (m, 1H) , 0,90 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 327 ([M+H]+, C13H9C1F2?402) . Etapa b: El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido blanco (12%) a partir de N- [6-cloro-5- (3, 5-difluoro-1-oxidopiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida y ácido piridin-3-ilborónico siguiendo el método del Ejemplo 127, etapa b. d 2H-?MR (DMS0-d6): 11,57 (s, 1H) , 9,43 (s, ÍH) , 8,71 (s, ÍH) , 8,60 (m,3H), 7,87 (m, ÍH) , 7,42 (m, ÍH) , 2,03 (m, ÍH) , 0,90 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 370 ( [M+H]+, C?8H13F2N502) . EJEMPLO 146 N- [6- (3,5-Difluoropiridin-2-il) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropano- carboxamida En un tubo Schlenk se cargaron N- [ 6-cloro-5- (3-fluoropiridin-4-il) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida (Preparación 10, 70 mg, 0,24 mmol), 3, 5-difluoro-2-tributilestannanil-4-trimetilsililpiridina (preparada de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem. 2006, 49(1), 35-38) (177,6 mg, 0,48 mmol), yoduro de cobre(I) (2,28 mg, 12 µmol), cloruro de litio (previamente secado) (10,14 mg, 0,24 mmol) y dioxano (1,5 mL) . La mezcla se sometió a tres ciclos de vacío-argón, y luego se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (27,64 mg, 24 µmol) y la mezcla se purgó del mismo modo y la mezcla se calentó a 100°C durante 18h. La mezcla de reacción se concentró, se añadieron acetato de etilo (1 ml) y HCl 2? (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. Se ñadió acetato de etilo, la capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavaron con agua y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre sílice, usando diclorometano/metanol (100:1) para proporcionar el compuesto del epígrafe (23 mg, 26%) en forma de un sólido amarillento. d *H-NMR (DMSO-de): 11,55 (s, ÍH) , 9,56 (s, ÍH) , 8,47 (m, 3H) , 8,13 (m, ÍH) , 7,57 (m, ÍH) , 2,08 (m, ÍH) , 0,92 (d, 4H) . IEP/EM m/e: 372 ([M+H]+. EJEMPLO 147 6- (4-Fluorofenil) -2- (3-fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina Etapa a: 3- [ (4-Fluorofenil) etinil] ^5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un solido pardo (100%) a partir de 3-bromo-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 28) y l-etinil-4-fluorobenceno siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 65 (Etapa a) . IEP/EM m/e : 38 6 ( [M+H ] +, C22H?3F2N5 ) .
Etapa b: El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido pardo (46%) a partir de 3- [ (4-fluorofenil) etinil] -5-(3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina siguiendo el mismo método descrito en Ejemplo 112. d XH-NMR (DMSO-de): 12,95 (s ancho, ÍH) , 8,50 (m, 4H) , 8,10 (dd, 2H) , 7,70 (m, 2H) , 7,35 (m, 3H) , 7,25 (s, ÍH) . IEP/EM m/e: 386([M+H]+, C22H?3F2N5) . Tiempo de retención (min.): 13. EJEMPLO 148 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-2-il-3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina Etapa a: 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-3- (piridin-2-iletinil) pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido pardo (100%) a partir de 3-bromo-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 28) y 2-etinilpiridina siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 65 (Etapa a) . d XH-NMR (CDC13) : 8,70 (m, 3H) , 8,55 (d, ÍH) , 8,35 (s, ÍH) , 7,80 (m, 4H) , 7,605 (dd, ÍH) , 7,35 (m, ÍH) , 5,70 (s, 2H) .
I EP/EM m/e : 369 [M+H ] +, C2?H?3FN6 ) . Etapa b : El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido pardo (38%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-3- (piridin-2-iletinil) pirazin-2-amina siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 112. IEP/EM m/e: 369 [M+H]+, C2?H13FN6) . Tiempo de retención (min): 11. EJEMPLO 149 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3 , 6-dipiridin-3-il-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina Etapa a: 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-3- (piridin-3-iletinil) pirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (100%) a partir de 3-bromo-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 28) y 3-etinilpiridina siguiendo el mismo método descrito en Ejemplo 65 (Etapa a) . IEP/EM m/e: 369 [M+H]+, C2?H?3FN6) . Etapa b: El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido pardo (36%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-3- (piridin-3-iletinil) pirazin-2-amina siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 112. XH-NMR (DMSO-de): 13,10' (s ancho, ÍH) , 9,25 (s, ÍH) , 8,60 (d, ÍH), 8,50 (m, 5H) , 7,70 (m, 2H) , 7,55 (dd, ÍH) , 7,40 (s, ÍH) , 7,35 (m, ÍH) . IEP/EM m/e: 369 ([M+H]+, C2?H13FN6) . Tiempo de retención (min.): 10. EJEMPLO 150 4- [2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazin-6-il]benzonitrilo Etapa a: 4-{ [3-Amino-6- (3-fluoropiridin-4-il) -5-piridin-3-ilpirazin-2-il] etinil}benzonitrilo Se obtuvo en forma de un sólido pardo (100%) a partir de 3-bromo-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 28) y 4-etinilbenzonitrilo siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 65 (Etapa a) . IEP/EM m/e: 393 [M+H]+, C23H?3FN6) . Etapa b: El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido pardo (53%) a partir de 4-{ [3-amino-6- (3- fluoropiridin-4-il) -5-piridin-3-ilpirazin-2- il] etinil Jbenzonitrilo siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 112. IEP/EM m/e: 393 ([M+H]+, C2?H?3FN6) . Tiempo de retención (min.): 13. EJEMPLO 151 .- 4- [2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2 , 3- b]pirazin-6-il]benzamida A una solución agitada de 4- [2- (3-fluoropiridin-4-il) - 3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazin-6-il] benzonitrilo (Ejemplo 150) (0,050 g, 0,12 mmol) en etanol (1,5 mL) se ^c añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (0,127 mL, 0,25 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C. Después de 18h, se evaporó el etanol y la fase acuosa se acidificó hasta pH = 6 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N. El sólido resultante se lavó con agua y se secó para proporcionar el 2o compuesto del epígrafe (0,018 g, 36%) en forma de un sólido pardo. IEP/EM m/e : 4 11 ( [M+H ] +, C23H?5FN60 ) . Tiempo de retención (min . ) : 10 .
EJEMPLO 152 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina Etapa a: 3-Etinil-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (72%) a partir de 3-bromo-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 28) y trimetilsililacetileno siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 65 (etapas a y b) . d XH-NMR (CDC13) : 8,73-8,45 (m, 3H) , 7,86-7,32 (m, 4H) , 5,73 (s, 2H) , 5,74 (s, ÍH) . IEP/EM m/e: 292 ([M+H]+, C16H?0FN5) . Etapa b: El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido amarillo (28%) a partir de 3-etinil-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 112. d 2H-NMR (DMSO-de): 8,53-8,50 (m, 2H) , 8,47 (m, ÍH) , 8,10 (d, ÍH) , 7,79-7,65 (m, 3H) , 7,37 (m, 1H) , 6,77 (d, ÍH) . IEP/EM m/e: 292 ([M+H]+, C?6H?oFN5) . - (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazina-2 , 3-diamina Se obtuvo en forma de un sólido blanco (70%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il [1, 2, 5] tiadiazolo-[3, 4-b] pirazina (Preparación 29) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72. d XH-NMR (DMSO-de): 7,52 (m, 4H) , 6,72 (m, ÍH) , 6,6 (dd, ÍH), 6,39 (ddd, ÍH) , 5,68 (s, 2H) , 5,55 (s, 2H) . IEP/EM m/e : 283 ( [M+H ] + , C?4HnFN6 ) . EJEMPLO 154 2- (4-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazina Una mezcla de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 153, 0,100 g, 0,35 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (0,074 g, 0,46 mmol) en piridina (1 mL) se agitó y calentó a 120°C en un tubo cerrado durante 24 horas. Se añadió agua y el sólido filtrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH (98:1 a 95:5) para dar el compuesto del epígrafe (0,045 g, 33%) en forma de un sólido blancuzco. d ^-NMR (DMSO-de): 8,54 (m, 3H) , 8,5 (s, ÍH) , 8,39 (m, 2H) , 7,79 (m, 1H) , 7,69 (dd, ÍH) , 7,50 (m, 2H) , 7,38 (ddd, ÍH) . IEP/EM m/e: 387 ([M+H]+, C2iH12F2N6) . EJEMPLO 155 - (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-2- [4- ( trifluorometoxi) fenil] -1H- imidazo [4 , 5-b]pirazina Se obtuvo en forma de un sólido (47%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 158) y cloruro de 4- ( tri fluorome toxi ) benzoilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 154. d ^-NMR (DMSO-de) : 8,54 (m, 3H), 8,50 (s, ÍH), 8,45 (m, 2H), 7,79 (dd, ÍH), 7,69 (dd, ÍH), 7,65 (m, 2H) , 7,38 (ddd, ÍH) . IEP/EM m/e: 453 ( [M+H] +, C22Hi2F4N60 ) .
EJEMPLO 156 2- [1- (4-Clorofenil) etil] -5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-lH-imidazo[4 , 5-b]pirazina Se obtuvo en forma de un sólido (28%) a partir de 5- (3-fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazina-2,3-diamina (Ejepplo 153) y cloruro de 2- (4-clorofenil)propanoilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 154. d XH-NMR (DMSO-de): 8,52 (m, 3H) , 8,48 (s, ÍH) , 7,76 (m, 1H),7,63 (dd, ÍH) , 7,40 (m, 4H) , 7,38 (ddd, ÍH) , 4,55 (q, ÍH) , 1,74 (d, 3H) . IEP/EM m/e: 431 ([M+H]+, C23Hi6ClFNe) EJEMPLO 157 - (3-Fluoropiridin-4-il) -2- (metiltio) -6-piridin-3-il-lH-imidazo [4 , 5-b]pirazina Etapa a: - (3-Fluoropiridin-4-il) -2- (metiltio) -6-piridin-3-il-1H-imidazo [4 , 5-b] pirazina Una mezcla agitada de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazina-2, 3-diamina (Ejemplo 153, 1,00 g, 3,54 mmol), tiocarbonildiimidazol (1,28 g, 7,1 mmol) y trietilamina (0,72 g, 7,1 mol) en tetrahidrofurano (12 mL) se calentó a 80°C en un tubo cerrado. Después de 24 horas, la mezcla se enfrió y evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) para dar el compuesto del epígrafe (0,60 g, 53%) en forma de un sólido beige. d XH-NMR (DMSO-de): 13,77 (s, 2H) , 8,49 (m, 3H) , 8,44 (dd, ÍH), 7,71 (m, ÍH) , 7,59 (dd, ÍH) , 7,35 (ddd, ÍH) . IEP/EM m/e: 325 ([M+H]+, C15H9FN6S) . Etapa b: A una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,062 g, 1,54 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL) a 0°C se añadió gota a gota una solución de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -2- (metiltio) -6-piridin-3-il-l.fi-imidazo [4 , 5-b] pirazina (0,250 g, 0,77 mmol) en N, N-dimetilformamida (5 mL). Después de 30 minutos, se ñadió gota a gota yoduro de metilo (0,048 µL, 0,77 mol) y se continuó agitando a 0°C. Después de 3 horas, el disolvente se evaporó y la mezcla se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro amónicoy acetato de etilo. La capa orgánica se seco (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (235 mg, 90%) en forma de un sólido blancuzco. d *H-NMR (DMSO-de): 8,49 (m, 4H) , 7,73 (m, ÍH) , 7,64 (dd, ÍH), 7,36 (ddd, ÍH) , 7,04 (s, ÍH) , 2,75 (s, 3H) . IEP/EM m/e : 339 ( [M+H ] +, C?6HnFN6S ) . EJEMPLO 158 - (3-Fluoropiridin-4-il) -2-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-lH- - (3-Fluoropiridin-4-il) -2- (metilsulfonil) -6-piridin-3- il-lH-imidazo [4, 5-b]pirazina A una solución enfriada (0°C) de 5- (3-fluoropiridin-4- il) -2- (metiltio) -6-piridin-3-il-lfí-imidazo [4, 5-b] pirazina (Ejemplo 157, 0,235 g, 0,69 mmol) en diclorometano (12 mL) y metanol (1 mL) se añadió en porciones ácido m- cloroperbenzoico (77%, 310 mg, 1,39 mmol). La mezcla se calentó luego a la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. El precipitado sólido se filtró y se secó para dar el compuesto del epígrafe puro (0,06 g, 23%) en forma de un sólido blanco. HPLC - IEP/EM m/e: 4,58 min ((95% puro), 371 ([M+H]+, Ci6HuFN602S) ) . Etapa b: Una mezcla de 5- (3-fluoropiridin-4-il) -2-(metilsulfonil) -6-piridin-3-il-lfí-imidazo [4 , 5-b] pirazina (0,060 g, 0,16 mmol) y morfolina (1,5 mL) se calentó a 120°C en un tubo cerrado. Después de 3 horas, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) para dar el compuesto del epígrafe (0,029 g, 48%) en forma de un sólido blanco . d XH-NMR (DMSO-de): 8,47 (m, 4H) , 7,67 (m, ÍH) , 7,58 (dd, ÍH), 7,32 (ddd, ÍH) , 3,7 (m, 4H) , 3,44 (m, 4H) . IEP/EM m/e: 378 ([M+H]+, C19H16FN70) . EJEMPLO 159 - (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-N- (2 , 2 , 2-trifluoro-1-metiletil) pirazin-2-amina Un tubo Schlenk resellable secado en horno se cargó con -cloro-2- (3-fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-ilpirazina (Pre-paración 30, 0,100 g, 0,35 mmol), hidrocloruro de 1,1,1-trifluoropropan-2-amina (0,063 g, 0,42 mmol), carbonato de cesio (0,273 g, 0,84 mmol), BINAP (0,0065 g, 0,01 mmol) y tolueno (2 mL) . El tubo Schlenk se sometió a varios ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió acetato de paladio (II) (0,0015 g, 0,007 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se cerró y se colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se enfrió y repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 95:5) para dar el compuesto del epígrafe (0,021 g, 17%) en forma de un sólido blancuzco. d ^-NMR (DMSO-ds) : 8,46 (m, 3H) , 8,18 (s, ÍH) , 8,11 (m, ÍH), 7,72 (m, ÍH) , 7,57 (dd, ÍH) , 7,34 (ddd, ÍH) , 5,13 (dd, ÍH) , 1,36 (d, 3H) . IEP/EM m/e : 364 ( [M+H ] +, C1 H13F4N5 ) . EJEMPLO 160 - (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-N- (2,2,2-trifluoroetil) pirazin-2-amina Se obtuvo (10%) a partir del compuesto del epígrafe de la Preparación 30 y 2, 2, 2-trifluoroetanamina siguiendo el mé-todo descrito en el Ejemplo 159. d XH-NMR (CD30D) : 8,51 (m, 2H) , 8,42 (dd, 1H),8,3 (d, ÍH), 8,17 (s, ÍH), 7,84 (m, ÍH) , 7,68 (dd, ÍH) , 7,40 (ddd, ÍH) , 4,27 (q, 2H) . IEP/EM m/e: 350 ([M+H]+, C?6H??F4 5) . EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 1 Se prepararon 50.000 cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de N- [3- (3-fluoropiridin-4-il) -2, 2' -bipirazin-6-il] ciclopropanocarboxamida (ingrediente activo), de acuerdo con la siguiente formulación: Método Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60, se cargaron en un mezclador adecuado y se introdujeron en 50.000 cápsulas de gelatina.
EJEMPLO DE COMPOSICIÓN 2 Se prepararon 50.000 comprimidos, conteniendo cada uno 50 mg de N- [3- (3-fluoropiridin-4-il) -2 , 2 ' -bipirazin-6-il] ciclopropanocarboxamida (ingrediente activo), a partir de la siguiente formulación: Método Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se transformaron en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y troqueles biselados planos . El tiempo de disgregación de los comprimidos era de 3 minutos aproximadamente . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descrpcion de la invención.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula (I) caracterizado porque: A representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C?_ , cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C?- , alcoxi C?-4, aril-alcoxi C?_ , alquiltio C?-4, mono- o di-alquilamino C?-4, trifluorometilo, hidroxi y ciano; B representa un grupo heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que com-prende átomos de halógeno, grupos alquilo C?-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3.8-alquilo C?-4, arilo, alquiltio C?- , mono-o di-alquilamino C?- , trifluorometilo y ciano; y bien R1 representa un grupo de fórmula: -L-(CR'R")n-G en donde L representa un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, -(CO)-, -(C0)0-, -(CO)NR'-, -S02- y -SO2NR'-; R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 n es un número entero de 0 a 6 ; y G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos alquilo C?-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-8 y grupos heterocíclicos saturados o insaturados, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C?- , alcoxi C?- , alquiltio C?-4, mono- o di-alquilamino C?-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, carbamoilo, carboxi y ciano; y R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C1-4, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, mono- o dialquilamino C1-4, alcoxi C?_4-(C0)-, -NH , mono o dialquilamino C?-4-(C0)- y ciano en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo o bien b) R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1, forman un resto seleccionado del resto de las fórmulas (Ha) y (Ilb) :
  2. (Ha) (llb) en donde: Ra se selecciona de átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, -OH, -NH2 o grupos seleccionados de alquilo C?-4, cicloalquilo C3_8, cicloalquil C3-8-alquilo C?- , arilo, aril- alquilo C?-4, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?-4, anillos heterocíclicos saturados, alcoxi C?-4 y alquiltio C?-4; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C?_4, alquiltio C?- , alcoxi C?-4, mono- o di-alquilamino C?- , ciano, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, carbamoilo y carboxi; Rb se selecciona de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos seleccionados de alquilo C?-4, alquilamino C?-4, arilalquilamino C?_4 y -NH2; y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no se selecciona de N- [6- (1-metil-lfí-indol-3-il) -5-piridin-2-ilpirazin-2-il]benzamida, N- [3-etoxicarbonil-6- (l-metil-lü-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -benzamida y N- [3-etoxicarbonil-6-(l-metil-lH-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -formamida. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un anillo heterocíclico o monocíclico de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido o un anillo fenilo opcionalmente sustituido.
  3. 3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa un grupo piridina, oxazol, furano, pirazol, pirazina o fenilo opcionalmente sustituido.
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las rei-vindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa un grupo piridina, oxazol, furano o pirazol opcionalmente sustituido.
  5. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo A representa un anillo de piri-dina no sustituido o sustituido con grupo alcoxi o átomos de halógeno .
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A representa un anillo de piridina bien sea no sustituido o bien sea sus-tituido con uno o dos átomos de halógeno. -
  7. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el grupo A representa un anillo de piridina bien sea no sustituido o bien sea sustituido con un átomo de halógeno.
  8. 8. Compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque B representa un anillo heterocíclico o monocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno.
  9. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque B representa un grupo piridina o pirimidina opcionalmente sustituido.
  10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el grupo B representa un anillo de piridina bien sea no sustituido o bien sea sustituido con uno o dos átomos de halógeno.
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el grupo B representa un anillo de piridina bien no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
  12. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula: -L-(CR'R")n-G en donde L representa un enlace directo o un grupo - (CO)-, R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos metilo n es un número entero de 0 a 6 ; y G se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo C-4, cicloalquilo C3_8, arilo o heteroarilo, en donde los grupos alquilo C?-4, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupos alquilo C?-4, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo en donde los grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyen-tes seleccionados de átomos de halógeno.
  14. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque R1 representa un grupo de fórmula: -L-(CR'R")n-G en donde L representa un grupo -(CO)-, R' y R' ' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos metilo, n es un número entero de 0 a 6 ; y G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustitui-dos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno .
  15. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupo cicloalquilo C3.8.
  16. 16. Compuesto caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 14, en donde: G representa un grupo cicloalquilo C3_s opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de áto-mos de halógeno, y n es un número entero de 0 - 3.
  17. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno .
  18. 18. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, en donde R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1, forman un resto seleccionado de las fórmulas (lia) y (Hb) : (Ha) (llb) caracterizado porque: Ra se selecciona de cicloalquilo C_8, anillo heterocí-clico saturado, grupos arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo y heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno; y Rb representa un átomo de halógeno.
  19. 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en donde R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1 forman un resto de fórmula (Hb) : (llb) caracterizado porque: Ra se selecciona de grupos cicloalquilo C3.8, anillo heterocíclico saturado, grupos arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
  20. 20. Compuesto caracterizado porque es de conformidad con la reivindicación 1, que es uno de: 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 5- (3-Cloropiridin-4-il) -6- (3-fluorofenil ) pirazin-2-amina 6- (3-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina 6- (3-Fluorofenil) -5- (1, 3-tiazol-5-il)pirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-amina 5-Piridin-4-il-6- (2-tienil)pirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5- (2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina 5- (2-Ciclopropilpirimidin-4-il) -6- (2-furil)pirazin-2-amina 6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il) irazin-2-amina 6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 5 , 6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-amina N- [6- (5-Metil-2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida 6- (2-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina N- [6- (3-Fluoropiridin-4-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (3-Cloropiridin-4-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (1, 3-Oxazol-5-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (1, 3-Oxazol-2-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida JV- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-2-ilpirazin-2- 1 - il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Cloropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2 , 2-dimetilpropanamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida 6- (3-Fluorofenil) -?-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2 -amina N- [6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] pirimidin-5-amina N- [6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida 6- (2-Furil) -?-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] cetamida N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]propanamida N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2- - il] ciclobutanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il ] ciclopentanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] -2-metilpropanamida 2-Ciclopentil-N- [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida 4-Fluoro-?- [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] benzamida N-Ciclopentil-N ' - [6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il]urea N- { 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}acetamida N- { 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}ciclopropanocarboxamida N- [5-Piridin-4-il-6- (2-tienil) pirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5- (2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (2-Ciclopropilpirimidin-4-il) -6- (2-furil) pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Furil) -5- (2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il] acetamida - N- [ 6- ( 2-Furil ) -5- ( 2-fenilpirimidin-4-il ) pirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- ( 6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il ) acetamida N- (6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida N-Ciclopentil-N ' - (6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea N- (4-Fluorofenil) -?' - (6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) urea N- (6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida N- ( 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il ) ciclobutanocarboxamida N-Ciclopentil-? ' - ( 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) urea N- (4-Fluorofenil) -?' - (6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il) urea 6-Piridin-3-il-5-piridin-4-il-?-1 , 3-tiazol-2-ilpirazin-2-amina N- (5, 6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-il) ciclopropanocarboxamida 3-Bromo-6- (3-fluorofenil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Bromo-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Bromo-6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Amino-5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo 3-Etinil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -3- (feniletinil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 6- (2-Furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina 3-Etil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-amina N- [3-Ciano-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida N- [6- (2-Furil) -3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [3-Etil-6- (2-furil) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il] acetamida 5-Fenil-6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5- (3-Fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 3-Amino-5- (3-fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazin-2-ol 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-il-lfí-imidazo [4,5-b]pirazina 6- (3-Fluorofenil) -2-metil-5-piridin-4-il-l.fi-imidazo [4 , 5-b]pirazina 5- (3-Fluorofenil) -6-piridin-4-il-l , 3-dihidro-2fí-imidazo [4, 5-b]pirazin-2-ona 6- (3-Fluorofenil) -5-piridin-4-il-2- (trifluorometil) -1H-imidazo [4 , 5-b]pirazina 5- (4-Fluorofenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5- (3-Metilfenil) -6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5- (2-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirazina-2 , 3-diamina 6- (2-Fluorofenil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4 , 5-b]pirazina 5- (3-Clorofenil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirazina-2 , 3-diamina 6- (3-Clorofenil) -5- [2- (metiltio)pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4, 5-b] irazina 5- (3-Fluorofenil) -6- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2 , 3-diamina 6- (3-Fluorofenil) -5- [2- (metiltio)pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4 , 5-b]pirazina 5- (2-Furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 3-Amino-5- (2-furil) -6-piridin-4-ilpirazin-2-ol 6- (2-Furil) -5-piridin-4-il-lH-imidazo [4, 5-b] pirazina 2-Ciclopentil-6- (2-furil) -5-piridin-4-il-lN-imidazo [4 , 5-b] pirazina 2 , 6-Di-2-furil-5-piridin-4-il-lfí-imidazo [4, 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2-piridin-3-il-5-piridin-4-il-lH-imidazo [4, 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2 , 5-dipiridin-4-il-lH-imidazo [4 , 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2 -piridin-2 -il-5-piridin-4-il-lN-imidazo [4 , 5-b] pirazina 6- (2-Furil) -2-pirazin-2-il-5-piridin-4-il-lH- - imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (5-Metil-2-furil) -6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5- (l-Benzofuran-2-il) -6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5-Piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5-Piridin-3-il-6-piridin-4-il-l, 3-dihidro- 2N-imidazo [4 , 5-b]pirazin-2-ona 2- (4-Fluorofenil) -6-piridin-3-il-5-piridin-4-il-l.fi-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (2-Furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 3-Amino-5- (2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazin-2-ol 6- (2-Furil) -5-pirimidin-4-il-lfí-imidazo [4, 5-b] irazina 5- (2-Furil) -6-pirimidin-4-il-l, 3-dihidro-2.fi-imidazo [4 , 5-b]pirazin-2-ona 6- (2-Furil) -2-piridin-3-il-5-pirimidin-4-il-l.fi-imidazo [4 , 5-b] pirazina 5- (2-Furil) -6- [2- (metiltio) pirimidin-4-il]pirazina-2 , 3-diamina 3-Amino-5- (2-furil) -6- [2- (metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-ol 6- (2-Furil) -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] -1H-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (3-Meti1-2-furil) -6-pirimidin-4-ilpirazina-2 , 3-diamina 5- [2- (Metiltio) pirimidin-4-il] -6- (2-tienil) pirazina-2 , 3-diamina 5- [2- (Metiltio)pirimidin-4-il] -6- (2-tienil) -1H-imidazo [4, 5-b]pirazina 3- (2-Furil) -2-piridin-4-il-5fí-pirrolo [2 , 3-b]pirazina 3- (2-Furil) -6-fenil-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina 6-Ciclohexil-3- (2-furil) -2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-amina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina 5- (3 , 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-amina N- [6- (6-Hidroxipiridin-3-il) -5-piridin-4-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida l-Ciclopropil-3- (6- (piridin-2-il) -5- (piridin-4-il) pirazin-2-il) urea N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (6-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5, 6-bis (3-Fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-quinolin-3-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (5-metoxipiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (6-hidroxipiridin-3- - il ) pirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (l-oxidopiridin-3-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-pirimidin-5-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [3- (3-fluoropiridin-4-il) -2,2' -bipirazin-6-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoro-l-oxidopiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6- (5-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [6- (2 , 4-Difluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il ) irazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6- (1, 3-oxazol-2-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il]propanamida 2 -Ciclopentil-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il ] ciclopentanocarboxamida 3,3, 3-Trifluoro-?- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il]propanamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il ] ciclobutanocarboxamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida 2 -Ciclopropil-N- [5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] acetamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2-morfolin-4-ilacetamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] -2-metilpropanamida N- [5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il]metanosulfonamida N- [5- (3 , 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3 , 5-Difluoropiridin-4-il) -6-piridin-4-ilpirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3 , 5-difluoropiridin-4-il) -6- (l-oxidopiridin-3-il ) pirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [5- (3 , 5-difluoro-l-oxidopiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazin-2-il ] ciclopropanocarboxamida N- [6- (3 , 5-Difluoropiridin-2-il) -5- (3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il] ciclopropanocarboxamida 6- (4-Fluorofenil) -2- (3-fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5N-pirrolo [2 , 3-b]pirazina 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-2-il-3-piridin-3-il-5-fí-pirrolo [2 , 3-b]pirazina 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3 , 6-dipiridin-3-il-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazina 4- [2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5H-pirrólo [2 , 3-b] pirazin-6-il] benzonitrilo 4- [2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5.fi-pirrolo [2 , 3-b]pirazin-6-il] benzamida 2- (3-Fluoropiridin-4-il) -3-piridin-3-il-5ü-pirrolo [2 , 3-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-ilpirazina-2 , 3-diamina 2- (4-Fluorofenil) -5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-lH-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-2- [4-(trifluorometoxi) fenil] -1N-imidazo [4, 5-b] pirazina 2-[l- (4-Clorofenil)etil]-5- (3-fluoropiridin-4-il) -6-piridin-3-il-lü-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -2- (metiltio) -6-piridin-3-il-lü-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- (3-Fluoropiridin-4-il) -2-morfolin-4-il-6-piridin-3-il-lfí-imidazo [4, 5-b] pirazina 5- ( 3 -Fluoropiridin-4-il ) -6-piridin-3-il-N- (2,2,2-trifluoro-l-metiletil)pirazin-2-amina, y 5- (3-Fluoropiridin-4-il) - 6-piridin-3 -il-N- (2,2,2-trifluoroetil ) pirazin-2-amina . 1 -
  21. 21. Compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A2B de adenosina.
  22. 22. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  23. 23. Uso de un compuesto como se ha definido en cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A2B de adenosina.
  24. 24. Uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde el estado patológico o enfermedad es asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, diabetes mellitus y/o enfer-medades autoinmunes .
  25. 25. Método para tratar un sujeto afectado por un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A2B de adenosina, caracterizado porque comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindica- - ciones 1 a 20.
  26. 26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el estado patológico o enfermedad es asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
  27. 27. Producto en combinación caracaterizado porque com-prende: Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y Otro compuesto seleccionado de: (1) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, (2) ß2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas del leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) inhibidores de p38-quinasa, (8) agonistas del receptor NKi, (9) antagonistas de CRTh2 , (10) inhibidores de syk-quinasa, (11) antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de VLA-4 para el uso si-multáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal . RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención da a conocer un coppuesto de fórmula (I) ?N?N' B^N^R2 en donde: A representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que copprende átomos de halógeno, gru-pos alquilo C?_4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C?-4, alcoxi C?-4, aril-alcoxi C?-4, alquiltio CL-4, mono- o di-alquilamino C?-4, trifluorometilo, hidroxi y ciano; B representa un grupo heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccio-nados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C?-, cicloalquilo C-8, cicloalquil C3-8-alquilo C?-4, arilo, alquiltio CL-4, mono- o di-alquilamino C?-4, trifluorometilo y ciano; y o bien R1 representa un grupo de fórmula: -L-(CR'R")n-G en donde L representa un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en un enlace directo, -(CO)-, -(CO)O-, -(CO)NR'-, -S02- y -S02NR'-; R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C?-4 n es un número entero de 0 a 6; y G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos alquilo C?-4, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3_8 y grupos heterocíclicos saturados o insaturados, en donde los grupos alquilo, cicloalquilo C3.8, arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alguilo CL_4, alcoxi C?-4, alquiltio C?-, mono- o di-alquilamino CL-4, trifluorometilo, trifluorometoxi, carbamoilo, carboxi y ciano; y R2 representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átonos de halógeno y grupos alquilo C?-4, alquenilo C2-5, alquinilo C2-5, alcoxi C?-4, alquiltio C?-, mono- o di-alquilamino C?-4, alcoxi C?-4-(C0)-, -NH2, mono o di-alquilamino C?-4-(C0)- y ciano en donde los grupos al-quilo, alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo o bien b) R2, R1 y el grupo -NH- al cual está unido R1, forman un resto seleccionado del resto de las fórmulas (Ha) y (Hb) : (lia) (llb) - en donde: Ra se selecciona de átono de hidrógeno, átomos de halógeno, -OH, -NH2 o grupos seleccionados de alguilo C?-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3_8-alquilo C?-, arilo, aril- alquilo C?-, heteroarilo, heteroa-ril-alquilo C1-4, anillos heterocíclicos saturados, alcoxi C1-4 y alquiltio C1-4; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4, alquiltio CL_4, alcoxi C?-4, mono- o dialquilamino C?-4, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, carbamoilo y carboxi; Rb se selecciona de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos seleccionados de alquilo C?-4, alquilamino C?-4, ari1-alquilamino C?_4 y -NH2; y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el coppuesto no se selecciona de N- [6- (l-metil-lfí-indol-3-il) -5-piridin-2-ilpirazin-2-il]benzamida, N- [3-etoxicarbonil-6-(l-metil-lfí-indol-3-il)-5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -benzamida y N- [3-etoxicarbonil-6- (1-metil-lfí-indol-3-il) -5-piridin-2-il-pirazin-2-il] -formamida.
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