MXPA06004789A - Antagonistas del receptor de adenosina a2b. - Google Patents

Abstract

Se describen novedosos compuestos que son antagonistas del receptor de adenosina A2B, que tienen la siguiente estructura: (I) en donde R1 y R2 se escogen idependientemente de hidrogeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente, y R4 es una porcion heteroarilo sustituida opcionalmente. Los compuestos de la invencion son utiles para tratar diversos estados de enfermedades, incluyendo asma, trastorno pulmonar obstructivo cronico, inflamacion pulmonar, enfisema, trastornos diabeticos, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, trastornos inmunologicos/inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurologicos, y enfermedades relacionadas con angiogenesis.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de adenosina A2B, y a SU USO para tratar mamíferos para diversos estados de enfermedad, tales como trastornos pulmonares, trastornos inflamatorios, trastornos gastrointestinales, trastornos inmunológicos/inflamatorios, trastornos neurológicos, y enfermedades cardiovasculares debidos tanto a hiperproliferación cardiovascular como a apoptosis, y similares. La invención también se refiere a métodos para la preparación de estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina es un nucleosido de origen natural, el cual ejerce sus efectos biológicos ¡nteractuando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A1; A2A, A2B, y A3, todos los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, los receptores de A2B han estado implicados en la activación de mastocitos, inflamación, asma, vasodilatación, regulación de crecimiento celular, función intestinal, y modulación de neurosecreción (véase Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, 45: ; Feoktisíov y co-auíores, Trends Pharmacol Sci 19: 148-153), y los receptores de adenosina A3 modulan los procesos de proliferación celular. Los receptores de adenosina A2B están siempre presentes, y regulan múltiples actividades biológicas. Por ejemplo, la adenosina se enlaza a los receptores de A2B en células endoteliales, estimulando con ello la angiogénesis. La adenosina también regula el crecimiento de poblaciones celulares de músculos lisos en los vasos sanguíneos. La adenosina estimula los receptores de A2B de los mastocitos, modulando así las reacciones de hipersensibilidad de Tipo I. La adenosina también estimula la actividad gastrosecretora mediante ligación con A2B en el intestino. Si bien muchos de estos efectos biológicos de la adenosina son necesarios para mantener la homeostasis en los tejidos normales, bajo ciertos cambios fisiológicos es deseable modular sus efectos. Por ejemplo, el enlace de los receptores de A2B estimula la angiogénesis promoviendo el crecimiento de las células endoteliales. Esta actividad es necesaria en la curación de heridas, pero la hiperproliferación de células endoteliales promueve la retinopatía diabética. También, un aumento indeseable en los vasos sanguíneos ocurre en la neoplasia. De acuerdo con esto, la inhibición del enlace de la adenosina con los receptores de A2B en el endotelio, aliviará o prevendrá la hipervasculación, previniendo así la retinopatía e inhibiendo la formación de tumor. Los receptores de A2B se encuentran en el colon en los dominios basolaterales de las células epiteliales intestinales, y cuando se activan mediante el ligando apropiado actúan para aumentar la secreción de cloruro, ocasionando con ello diarrea, la cual es una complicación común y potencialmente fatal de enfermedades infecciosas tales como el cólera y el tifus. Los antagonistas de A2B pueden usarse por lo tanto para bloquear la secreción intestinal de cloruro, y por ello son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluyendo diarrea. •'•¦•La insensibilidad a la insulina exacerba la diabetes y la obesidad. La sensibilidad a la insulina es disminuida mediante la interacción de la adenosina con los receptores de A2B- ASÍ,, bloqueando los receptores de adenosina A2B de individuos con diabetes o con obesidad, se podría beneficiar a pacientes con estos desórdenes. También ha sido demostrado que los antagonistas de A2B ocasionan una reducción de los niveles de glucosa en la sangre, y así serían particularmente útiles en e! tratamiento de la diabetes de tipo II. Otro efecto biológico adverso de la adenosina actuando en el receptor de A2B es la sobre-estimulación de la IL-6 cerebral, una citosina asociada con demencias y enfermedad de Alzheimer. La inhibición del enlace de la adenosina con los receptores de A2B podría mitigar, en consecuencia, aquellos trastornos neurológicos que son producidos por la IL-6. Los trastornos de hipersensibilidad de tipo I, tales como asma, fiebre del heno, y eczema atópico, son estimulados mediante el enlace de receptores de A2B con mastocitos. Por lo tanto, el bloqueo de estos receptores de adenosina podría proporcionar un beneficio terapéutico contra estos trastornos. Hay varios compuestos que se usan actualmente en el tratamiento del asma. Por ejemplo, la teofilina es un agente antiasmático efectivo, aún a pesar de que es un antagonista del receptor de adenosina deficiente. Sin embargo, se necesitan niveles considerables en plasma para que sea efectiva. Adicionalmente, la teofilina tiene efectos colaterales sustanciales, la mayoría de los cuales se deben a su acción sobre el SNC, lo que no proporciona efectos beneficiosos en el asma, y para el hecho de que no bloquea específicamente todos los subtipos del receptor de adenosina. Adicionalmente, el tratamiento con adenosina, tal como adenosina inhalada (o monofosfato de adenosina), provoca broncoconstricción en los asmáticos, pero no en la población normal. Se sabe que este proceso involucra la activación de los mastocitos, en cuanto a que libera mediadores de mastocitos, incluyendo histamina, PGD2-p-hexosaminidasa y triptasa, y porque puede ser bloqueada por bloqueadores específicos para histamina H1 y cromolina sódica. De acuerdo con esto, hay una diferencia intrínseca en la forma en que la adenosina interactúa con los mastocitos de los asmáticos, y por ello los antagonistas de A2B son particularmente útiles para modular la función de los mastocitos o para la activación de células de pulmón humano.

De acuerdo con lo anterior, es deseable proporcionar compuestos que sean potentes antagonistas de A2B (es decir, compuestos que inhiben el receptor de adenosina A2B), completa o parcialmente selectivos para el receptor de A2B, útiles en el tratamiento de diversos estados de enfermedad relacionados con la modulación del receptor de A2B> por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, asma, trastorno obstructivo pulmonar crónico, fibrosis pulmonar, y retinopatía. .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de esta invención proporcionar antagonistas del receptor A2B- De acuerdo con esto, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I: Fórmula I en donde: R1 y R2 se escogen independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3 se escoge de hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; y R4 es una porción heteroarilo sustituido opcionalmente, con la condición de que R4 no puede ser un anillo heteroarilo monocíclico de cinco miembros que contiene un solo heteroátomo S u O. Un segundo aspecto de esta invención se refiere a un método para usar los compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o condición en un mamífero que es susceptible de tratamiento con un antagonista del receptor A2B (es decir, inhibir un receptor de adenosina caracterizado como A2B). que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una dosis efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I. Estas enfermedades incluyen, sin limitación a ellas, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis pulmonar, enfisema, trastornos diabéticos, incluyendo, sin limitación a ellos, diabetes de tipo II, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal, incluyendo diarrea, trastornos pulmonares inflamatorios, enfermedades cardiovasculares tales como ateroesclerosis, trastornos inmunológicos/inflamatorios tales como artritis reumatoide, trastornos neurológicos tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer, y enfermedad de Parkinson, y enfermedades relacionadas con la angiogénesis, por ejemplo retinopatía diabética y cáncer.

Un tercer aspecto de esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la Fórmula I y al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico. Un grupo de compuestos preferidos de la fórmula I es aquel en el cual R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente, R3 es hidrógeno o hidróxido, y R4 es una porción heteroarilo monocíclica de cinco o seis miembros sustituidos opcionalmente. Dentro de este grupo, una primera clase preferida de compuestos incluye aquellos en los que R y R2 independientemente son alquilo inferior sustituido opcionalmente por cicloalquilo, preferiblemente n-propilo, etilo o metilo, y R4 es una porción heteroarilo de cinco miembros sustituidos opcionalmente. Una subclase de compuestos preferida dentro de esta clase incluye aquellos compuestos en los cuales R4 contiene al menos dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo preferido adicional dentro de esta subclase contiene aquellos compuestos en donde R4 contiene 2 heteroátomos de nitrógeno, tales como una porción imidazol o pirrazol. Otra subclase preferida de compuestos son aquellos compuestos en los cuales R4 contiene un solo heteroátomo O o S, y está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y porciones arilo sustituido opcionalmente. En todavía otra subclase preferida de compuestos, R4 contiene un solo heteroátomo N y está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y porciones arilo sustituido opcionalmente. Una segunda clase preferida de compuestos incluye aquellos en los cuelas R1 y R2 independientemente son alquilo inferior sustituido opcionalmente por cicloalquilo, preferiblemente n-propilo, etilo o metilo, y R4 es una porción heteroarilo de seis miembros sustituidos opcionalmente. Dentro de esta clase, una subclase preferida de compuestos son aquellos en los cuales R4 es una porción piridina sustituida opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, y porciones arilo sustituido opcionalmente. Se entenderá, por supuesto, que las combinaciones de sustituyentes descritas anteriormente son solamente ejemplos, y que cualesquiera otras sub-combinaciones de grupos sustituyentes están dentro del alcance de la invención, y están comprendidas aquí expresamente. En el presente, los compuestos preferidos son: 8-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-1 ,3-di ropil-1 H-pirrolo[3,2- d]pirimid¡n-2,6-diona; 8-(1 ,(3-tr¡fluoromet¡l)bencil)1 H-p¡razol-4-¡I)1 ,3-dipropil- 1 H-pirrolo[3,2-d]pir¡mid¡n-2,6-diona; 8-(1 ,(3-trifluorometil)benc¡l)1 H-p¡razol-4-il)1 -etil-3-propil- 1H-pirrolo[3,2-d]p¡rimid¡n-2,6-d¡ona; 8-(1-benc¡l-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,6-d¡ona; 8-(1-benc¡l-1 H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1 ,3-d¡propil-1H-pirrolo[3,2-d]pir¡m¡d¡n-2,6-d¡ona; 8-(1 -(3-flu o ro en cil)-1 H-pi razo! 4-il)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-d¡ona; 8-(piridin-4-il)-7-hidroxi-1 ,3-dipropil-1 H-p¡rrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(piridin-2-il)-7-hidroxi-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirim¡din-2,6-diona; . 8-(5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il)-1 ,3-dipropil-1H-pirrolo[3,2-d]pirim¡din-2,6-diona; 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)1H-pirazol-4-il)-7-hidrox¡-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimid¡n-2,6-diona ; 8-(N-oxipiridin-4-il)-1 ,3-dipro il-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 2,6-diona; 6-(1-(3-(trifluoromet¡l)bencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-S-propil-l H-pirrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,4(3H,5H)-diona; 6-(1-(3-(trifluoromet¡l)bencil)-1 H-pirazol-4-'il)-1 -c¡clopropilmet¡l-3-propil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimid¡n-2,4(3H,5H)-diona; y 6-(1-(3-(trifluoromet¡l)bencil)-1 H-pirazol-4-¡l)-1 -isobutiI-3- propil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-d¡ona.

DEFINICIONES Y PARÁMETROS GENERALES Como se usa en la presente especificación, las siguientes palabras y frasees están dirigidas en general a los significados que se explican más adelante, excepto en la extensión en que el contexto en el cual se usen indique otra cosa. ¾ El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado mono-radical ramificada o no ramificada que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9,10, 11,12, 13,14, 15,16, 17,18, 19 o 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo, y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a: 1) un grupo alquilo como el definido anteriormente, que tiene 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO- alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-arilo y -S02- heteroarilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1, 2, o 3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 12) un grupo alquilo como el definido anteriormente, que está interrumpido por 1-10 átomos escogidos independientemente de oxígeno, azufre y NRa-, en donde Rs se escoge de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar sustituidos además opcionalmente por alquilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)nR, en la cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o 3) un grupo alquilo como el definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente, y que también está interrumpido por 1 a 10 átomos como se definió anteriormente. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena mono radical de hidrocarburos saturados ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5 p 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, y similares.

El término "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente, con 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente 1, 2, o 3 sustituyentes, tal como se definió para al alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior según se definió anteriormente, que está interrumpido por 1, 2, 3, 4, o 5 átomos, tal como se definió para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior según se definió anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente, y que también está interrumpido por 1, 2, 3, 4 o 5 átomos según se definió anteriormente. El término "alquileno" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburos saturados, ramificada o no ramificada, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7., 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19 o 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2-CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares. El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburos saturados, ramificada o no ramificada, que tiene preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquileno inferior" se refiere a un di-radical de una cadena de hidrocarburos saturada, que tiene preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El término "alquileno sustituido" se refiere a: (1) un grupo alquileno como el definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO- arilo, -SO-heteroarilo., -S02-alquilo, -S02-arilo y -S02-heteroarilo. A :menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o (2) un grupo alquileno según se definió anteriormente, que está interrumpido por 1 a 20 átomos escogidos independientemente de oxígeno, azufre y NRa-, en donde Ra se escoge de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de carbonilo, carboxiester, carboxiamida y sulfonilo; o (3) un grupo alquileno como el definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes como se definió anteriormente y que también está interrumpido por 1 a 20 átomos según se definió anteriormente. Los ejemplos de alquílenos sustituidos son clorometileno (-CH(CI)-), aminoetileno (-CH(NH2)CH2-), metilaminoetileno (-CH(NHMe), isómeros 2-carboxipropiIeno (CH2CH(C02H)CH2-), etoxietilo (CH2CH20-CH2-CH2-), etilmetilaminoetilo (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1 -etoxi-2-(2-etoxi- etoxi)etano (-CH2CH20- CHzCHaOCHzCf- -OCHsCHs-) y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado covalentemente a un grupo alquileno, en donde arilo y alquileno son como se define aquí. "Aralquilo sustituido opcionalmente" se refiere a un grupo arilo sustituido opcionalmente, enlazado con un grupo alquileno sustituido opcionalmente. Estos grupos aralquilo se ejemplifican mediante bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenil)propilo, y similares. El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O, en donde R es un alquilo sustituido opcionalmente o un cicloalquilo sustituido opcionalmente, o R es un grupo -Y-Z-, en el cual Y es alquileno sustituido opcionalmente, y Z es alquenilo sustituido opcionalmente, alquinilo sustituido opcionalmente, o cicloalquenilo sustituido opcionalmente, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son como se definió aquí. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- sustituido opcionalmente, e incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡so-propoxi, n-butoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexox¡, 1 ,2-dimetilbutoxi, trifluorometoxi, y similares. El término "alquiltio" se refiere al grupo R-S-, en donde R es como se definió para alcoxi.

El término "alquenilo" se refiere a un mono-radical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene preferiblemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tiene de 1 a 6, preferiblemente 1, enlaces dobles (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinilo (-CH = CH2), 1-propileno o alil-isopropileno (-C(CH3) = CH2), biciclo[2.2.1 Jhepteno, y similares. En el caso de que el alquenilo esté enlazado con nitrógeno, el doble enlace no puede ser alfa para al nitrógeno. El término "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente con 2 a 6 átomos de carbono. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo como el definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, y preferiblemente, 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltlo, ti o I , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-ar¡lo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra manera mediante la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1, 2 o 3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo, y n es 0, 1 o 2. El término "alquinilo" se refiere a un mono-radical de un hidrocarburo insaturado, que preferiblemente tiene desde 2 hasta 20 átomos de carbono, más preferiblemente desde 2 hasta 10 átomos de carbono, y aún más preferiblemente, desde 2 hasta 6 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 y preferiblemente desde 1 hasta 6 sitios de insaturación acetileno (triple enlace). Los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), proparagilo o prop-1 -in-3-ilo, (-CH2C=CH), y similares. En el caso de que el alquinilo esté unido a nitrógeno, el triple enlace no puede ser alfa para el nitrógeno. El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como se definió anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, y preferiblemente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilos -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1, 2 o 3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0,1 o 2. El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(0)NRR, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, o en donde ambos grupos R están unidos para formar un grupo heterocíclico (por ejemplo, morfolino). A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1- 3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0,1 o 2. El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(0)R, en donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1-3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "aciloxi" se refiere a los grupos -0(0)C-alquilo, -(0)(0)C-cicloalquilo, - 0(0)C-arilo, -0(0)C-heteroar¡lo, y -0(0)C- heterociclilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente por alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, amino sustituido, ciano, o -S(0)n , en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono, que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos (por ejemplo, bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares. El término "arileno" se refiere a un di-radical de un grupo arilo tal como se definió anteriormente. Este término está ejemplificado mediante grupos como ,4-fenileno, 1,3-fenileno, 1,2-fenileno, 1 ,4'-bifenileno y similares. A menos que esté restringido de otra forma por la definición para el sustituyente arilo o arileno, estos grupos arilo o arileno pueden estar sustituidos opcionalmente con desde 1 hasta 5 sustituyentes, preferiblemente desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo y -S02- heteroarilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1 a 3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O-, en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo sustituidos opcionalmente, tal como se definió también anteriormente. El término "ariltio" se refiere al grupo R-S-, en donde R es tal como se define para arilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2-- El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR, en donde cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, carboxialquilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo), arilo, heteroarilo y heterociclilo siempre que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el cual Y es alquileno sustituido opcionalmente y Z es alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1 a 3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(0)0- alquilo o -C(0)0- cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo, son según se define aquí, y pueden estar sustituidos opcionalmente por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, o -S(0)n , en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos carbocíclicos desde 3 hasta 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Estos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras con anillo simple tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenti'lo, ciclooctilo, y similares, o estructuras con múltiples anillos, tales como adamantilo, biciclo [2.2.1]heptano, 1 ,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ] (2,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), o grupos carbocíclicos con los cuales está fusionado un grupo arilo, por ejemplo indano, y similares. El término "cicloalquilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquilo que tienen 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, y preferiblemente 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tío I , alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1, 2 o 3 sustituyentes escogidos de alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0,1 o 2. El término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, bromo, cloro y yodo. El término "acilo" denota un grupo -C(0)R, en el cual R es hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalqullo sustituido opcionalmente, heterociclilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente, y heteroarilo sustituido opcionalmente. El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un grupo cíclico aromático (es decir, completamente insaturado) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7¾ 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 0 15 átomos de carbono, y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de al menos un anillo. Estos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo, pirídilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolixinilo, benzotiazolilo o benzotienilo). Los ejemplos de heteroarilos incluyen, sin limitación a ellos, [1 ,2,4]oxadiazol, [1 ,2,4]tiadiazol, [1 ,3,4]tiadiazol, pirrol, ¡midazol, pirazol, piridina, pirazína, pirimidina, piridazina, ¡ndolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbolina, fenantridina, acridina, fenantlírolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, y similares, así como también derivados N-óxido y N-alcoxi de nitrógeno que contienen compuestos heteroarilo, por ejemplo derivados piridin-N-óxido. El término "heteroarileno" se refiere a un di-radical de un grupo heteroarilo tal como se definió anteriormente. Este término está ejemplificado por grupos tales como 2,5-imidazoleno, 3,5- [1 ,2,4]oxadiazoleno, 2,4-oxazoleno, 1 ,4-pirazoleno y similares. Por ejemplo, el 1 ,4-pirazoleno es: en donde A representa el punto de unión. A menos que esté restringido por la definición para el sustituyente heteroarilo o heteroarileno, estos grupos heteroarilo o heteroarileno pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes, preferiblemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1 a 3 sustituyentes escogidos de alquilo, arilo, arilo sustituido, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado covalentemente a un grupo alquileno, en donde heteroarilo y alquileno son como se define aquí. "Heteroaralquilo sustituido opcionalmente" se refiere a un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente, enlazado covalentemente con un grupo alquileno sustituido opcionalmente. Estos grupos heteroaralquilo están ejemplificados por 3-piridiImetilo, quinolin-8-iletilo, 4-metoxitíazol-2-ilpropilo, y similares. El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroaril-O- El término "heterociclilo" se refiere a un grupo mono-radical saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados, que tiene desde 1 hasta 40 átomos de carbono y desde 1 hasta 10 heteroátomos, preferiblemente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, seleccionados de nitrógeno, azufre, fósforo, y/u oxígeno en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden tener un solo anillo o múltiples anillos condensados, e incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperid inilo, piperazino, dihidropiridino, y similares. A menos que esté restringido por la definición para el sustituyente heterocíclico, estos grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5, y preferiblemente, 1, 2 o 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterocicloxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -S02-alquilo, -S02-arilo y -S02-heteroarilo. A menos que esté restringido de otra forma por la definición, todos los sustituyentes pueden estar sustituidos opcionalmente además por 1 a 3 sustituyentes escogidos de alquilo, arilo, arilo sustituido, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, y -S(0)nR, en donde R es alquilo, arilo, o heteroarilo y n es 0, 1 o 2. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. El término "alquiltio sustituido" se refiere al grupo alquilo -S- sustituido. El término "heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo, en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente, incluyendo grupos heteroarilo sustituidos opcionalmente tal como se definieron también anteriormente. El término "sulfóxido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo, arilo, o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un grupo -S(0)R, en el cual R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, tal como se definió aquí. El término "sulfona" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere a un grupo -S(0)2R, en el cual R es alquilo sustituido, arilo sustituido, o heteroarilo sustituido, tal como se definió aquí. El término "ceto" se refiere a un grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(0)-OH. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o ^circunstancia descrito subsiguientemente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye ejemplos en donde dicho evento o circunstancia ocurre y ejemplos en los cuales no ocurre. El término "compuesto de la Fórmula I" está dirigido a comprender los compuestos de la invención descrita, y las sales aceptables para uso farmacéutico, ésteres aceptables para uso farmacéutico, profármacos, hidratos y polimorfos de estos compuestos. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, y pueden ser producidos como una mezcla racémica o como enantiómeros o diaestereoisómeros individuales. La cantidad de estereoisomeros presentes en cualquier compuesto dado de la Fórmula I depende del número de centros asimétricos presentes (hay 2n estereoisomeros posibles donde n es la cantidad de centros asimétricos). Los estereoisomeros individuales pueden obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un producto intermedio en una fase apropiada de la síntesis, o mediante resolución del compuesto de la fórmula I por medios convencionales. Los estereoisómeros individuales (incluyendo enantiómeros y diaestereoisómeros individuales) así como también mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros, están comprendidos dentro del alcance de la presente invención, todos los cuales están dirigidos para ser ilustrados por las estructuras de esta especificación, a menos que se indique específicamente otra cosa. "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solamente en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares uno del otro, que no se superponen. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término (±) se usa para designar una mezcla racémica cuando es apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares uno del otro. La estereoquímica absoluta está especificada de acuerdo con el sistema R-S Cahn-Ingold-Prelog. Cuando el compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida, están designados como (+) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógiro o levógiro), en la cual giran el plano de luz polarizada en la longitud de onda de la línea D de sodio. El término "cantidad efectiva terapéuticamente" se refiere a la cantidad de un compuesto de la fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define más adelante, cuando se administra a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. La cantidad efectiva terapéuticamente variará dependiendo del sujeto y de la condición que está siendo tratada, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la condición de enfermedad, la manera de administración y similares, la cual puede ser determinada fácilmente por un conocedor de la materia. El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo: (i) prevenir la enfermedad, esto es, ocasionar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; inhibir la enfermedad, esto es, detener el desarrollo de los síntomas clínicos, y/o (iii) aliviar la enfermedad, esto es, ocasionar la regresión de los síntomas clínicos. En muchos casos, los compuestos de esta invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o de grupos similares a estos. El término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a sales que mantienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de la fórmula I, y los cuales no son indeseables biológicamente o de otra forma. Las sales de adición de base aceptables para uso farmacéutico pueden ser preparadas a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen a manera de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, sin limitación a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como aminas de alquilo, aminas de dialquilo, aminas de trialquilo, aminas de alquilo sustituidas, aminas de d i(alq uilo sustituido), aminas de tri(alquilo sustituido), aminas de alquenilo, aminas de dialquenilo, aminas de trialquenilo, aminas de alquenilo sustituido, aminas de di(alquenilo sustituido), aminas de tri(alquenilo sustituido), aminas de cicloalquilo, aminas de di(cicloalquilo, aminas de tri(cicloalquilo, aminas de cicloalquilo trisustituido, aminas de cicloalquenilo, aminas de di(cicloalquenilo), aminas de tri(cicloalquenilo), aminas de cicloalquenilo sustituido, amina de cicloalquenilo disustituido, aminas de cicloalquenilo trisustituido, aminas de arilo, aminas de diarilo, aminas de triarilo, aminas de heteroarilo, aminas de diheteroarilo, aminas de triheteroarilo, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di-y tri-aminas mixtas, en donde al menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y similares. También están incluidas las aminas en donde los dos o tres sustituyentes junto con el nitrógeno amino forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos específicos de aminas apropiadas incluyen, a manera de ejemplo solamente, ¡sopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri (n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares. Las sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico pueden ser preparadas a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Como se usa aquí, "portador aceptable para uso farmacéutico" incluye todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes demoradores de absorción, y similares. El uso de estos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la materia. Excepto en lo que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, su uso en las composiciones terapéuticas está contemplado. Los ingredientes activos complementarios también pueden estar incorporados en las composiciones.

NOMENCLATURA La nomenclatura y numeración de los compuestos de la invención se ¡lustra con un compuesto representativo de la Fórmula I, en la cual R es n-propilo, R3 es hidrógeno, y R4 es 1-(3-trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-ilo, el cual se denomina: 8-(1 - (3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.

PARÁMETROS DE REACCIÓN SINTÉTICOS Los términos "solvente", "solvente orgánico inerte" o "solvente inerte" significan un solvente inerte bajo las condiciones de la reacción que está siendo descrita en conjunto con ellos (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("D F", cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las reacciones de la presente invención son solventes orgánicos, y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno. El término "q.s." significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida, por ejemplo llevar una solución hasta el volumen deseado (es decir, 100%).

SINTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I Los compuestos de la fórmula I en donde 3 es hidrógeno pueden prepararse como se muestra en el esquema I.

J Tal como se muestra en el Esquema 1, un precursor nitro-uracilo apropiado (1), se mezcla con un aldehido apropiado (2) y piperidina, en un solvente apropiado tal como etanol. La solución se calienta por reflujo durante aproximadamente 10 a 20 horas. Después del reflujo, la mezcla se concentra y se purifica usando métodos convencionales, tales como cromatografía de capa delgada, para producir el vinil-nitro-uracilo (3). Una vez que el grupo vinilo que contiene el R4 ha sido añadido a la estructura uracilo, el compuesto resultante (3) se coloca en un solvente polar tal como ?,?'-dimetiIformamida (DMF). Se añade a la solución una cantidad catalítica de SnCI2, y se caliente la mezcla hasta aproximadamente 150 °C durante 1 a 2 horas. Después del enfriamiento, se le añade una solución acida, tal como HCI 2N, ocasionando con ello que se precipite el producto final (4). La obtención y purificación del producto final (4) puede ser realizada usando técnicas convencionales que serán fácilmente evidentes para un conocedor de la materia.

PREPARACIÓN DEL PRECURSOR NITRO-URACILO El precursor nitro-uracilo puede prepararse como se muestra en el Esquema 2 siguiente.

Acido nítrico/ Ácido sulfúrico Enfriamiento fia) ESQUEMA 2 Tal como se muestra en el esquema 2, un derivado de urea disustituido (1a) se hace reaccionar con anhídrido acético en una solución de piridina y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP). Se somete la mezcla a calentamiento suave, es decir, aproximadamente a 100 "C durante 1 a 2 horas, produciendo con ello el compuesto uracilo (1b). Luego se enfría la mezcla de la reacción y se elimina el solvente al vacío. El residuo se puede disolver entonces en un solvente apropiado, es decir, diclorometano, y se lava, se concentra y se purifica usando métodos convencionales. Luego se añade pequeñas porciones del compuesto uracilo (1b) a una solución enfriada de ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico. La reacción se agita a cero grados durante aproximadamente 2 horas. Luego se vacía la mezcla de la reacción a cero grados durante aproximadamente 2 horas. Luego se vacía la mezcla de la reacción sobre hielo, dando como resultado la formación de un sólido amorfo verde, el cual se saca mediante filtración, y se lava copiosamente con agua. Finalmente, el precursor nitro-uracilo resultante (1) se disuelve en un solvente apropiado, es decir, diclorometano, y luego se lava, se concentra, y se purifica usando métodos convencionales. El método antes mencionado es apropiado para preparar precursores nitro-uracilo en donde R1 y R2 son idénticos. Un método para preparar precursores nitro-uracilo que tienen diferentes porciones R1 y R2 se presenta en el Esquema 3 siguiente. ?1e) (1d) ESQUEMA 3 El compuesto 6-met¡lurac¡lo disponible comercialmente, se s i I i I a primero, por ejemplo, mediante reacción con hexametildisilazano en la presencia de un catalizador, por ejemplo sulfato de amonio. La reacción se lleva a cabo en temperatura cercana al reflujo, durante 1 a 10 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el compuesto sililado así producido se aisla convencionalmente, y se hace reaccionar a cerca del reflujo, durante aproximadamente 12 a 16 horas con un compuesto de la fórmula R1Hal, en donde R1 es como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en la ausencia de un solvente. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de la fórmula (1c) se aisla mediante medios convencionales. Si también. se desea la modificación en el segundo átomo de nitrógeno en el anillo, el compuesto de la fórmula (1c) puede hacerse reaccionar además con un compuesto de la fórmula R2Hal, en donde R2 es tal como se definió anteriormente, distinto de hidrógeno. El compuesto resultante, disustituido (1d) puede aislares entonces por medios convencionales. El compuesto de la fórmula (1c) o (1d) se disuelve entonces en una solución enfriada de ácido sulfúrico y ácido nítrico concentrada. La reacción se agita a cero grados durante aproximadamente 2 horas. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el precursor nitro-uracilo resultante (1) se aisla por medios convencionales tal como se describió anteriormente con respecto al Esquema 2. Alternativamente, los derivados de uracilo disustituidos pueden prepararse de acuerdo con el método presentado en el Esquema 4.

ESQUEMA 4 En este método, se silila primero un compuesto 6-metiluracilo disponible comerciaimente, y luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R1Hal, tal como se describió con respecto al Esquema 3. En el Esquema 4, sin embargo, el grupo nitro se añade al compuesto (1c) antes de la adición del sustituyente R2.

PREPARACIÓN DEL PRECURSOR ALDEHIDO El precursor aldehido puede ser cualquier aldehido disponible comercialmente, que tiene la estructura de la fórmula (2), en donde R4 es como se definió anteriormente. Los grupos R4 preferidos tienen la estructura XY, en donde X es un grupo heteroarileno y Y es un grupo arilo o alcarilo sustituido opcionalmente. Los precursores de aldehido que contienen estos tipos de porciones R4 pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5 siguiente.

Base EÍQO¡ -X Br— Y EÍOOC— X— Y m Periodinano de fgS) OHC—X- ESQUEMA 5 Tal como se muestra en el Esquema 5, un derivado de haluro de la porción Y deseada se hace reaccionar con un éster etílico de la porción X deseada en la presencia de una base. La solución se calienta hasta aproximadamente 60 °C y se agita durante 10 a 20 horas. Después del enfriamiento y filtración para eliminar cualesquiera sólidos no deseados, el filtrado se concentra y se purifica usando técnicas convencionales. Con el fin de convertir el éster etílico resultante en el alcohol análogo, el producto (2a) se disuelve en un solvente apropiado, tal como THF, y se enfría hasta 0 °C bajo atmósfera inerte. Luego se añade una cantidad catalítica de hidruro de litio y aluminio por goteo, y se deja calentar la solución hasta temperatura ambiente, y se agita durante 1 a 2 horas. Luego se añade solución de cloruro de amonio saturada lentamente, hasta que la evolución del gas cesa. Luego se elimina todo el solvente in vacuo. El alcohol resultante, compuesto (2b), se purifica entonces usando técnicas convencionales. Luego se forma el aldehido usando una solución de Periodinano de Dess-Martin, 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2,-benzodixol-3(1 H)-ona, en diclorometano. La solución se enfría y el compuesto (2b) en diclorometano se añade por goteo. Se deja agitar la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora, y luego se concentra. Se puede usar éter dietílico para precipitar el aldehido resultante, compuesto (2c), que se elimina entonces mediante filtración, y se purifica adicionalmente usando técnicas convencionales.

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS EN DONDE R3 ES DISTINTO DE HIDRÓGENO Una vez que se prepara un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (4), puede modificarse adicionalmente para proporcionar la sustitución R3 deseada. ESte tipo de modificación puede llevarse a cabo usando una reacción de sustitución convencional, en donde un derivado de haluro del sustituyente R3 se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (4) en la presencia de base. Los métodos para realizar un reacción como esta, son bien conocidos, y serán obvios para un conocedor de la materia. También será obvio para un conocedor de la materia, que los compuestos en donde R3 es una porción hidroxi también serán producidos durante la conversión del compuesto de la fórmula (3) en el producto final de la fórmula (4).

UTILIDAD, PRUEBA Y ADMINISTRACIÓN UTILIDAD GENERAL Los compuestos de la fórmula I son efectivos en el tratamiento de condiciones que responden a la administración de antagonistas del receptor de adenosina A2B- Estas condiciones incluyen, sin limitación a ellas, al menos una artritis reumatoide, diarrea, ateroesclerosis, restenosis, diabetes, en particular diabetes de tipo II, degeneración macular, retinopatía diabética, cáncer, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, daño cerebral traumático, enfisema, trastorno pulmonar obstructivo crónico, fibrosis pulmonar, curación de heridas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo asma, eczema atópico, y fiebre del heno.

PRUEBA La prueba de actividad se realizó como se describe en las patentes y solicitudes de patente referidas anteriormente, y en los Ejemplos más adelante, y mediante métodos evidentes para un conocedor de la materia.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los icompuestos de la Formula I se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Esta invención proporciona por lo tanto, composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la Fórmula I, o una sal o éster de ellos aceptable para uso farmacéutico, y uno o más excipientes, portadores, incluyendo diluyentes sólidos inertes y rellenadores, diluyentes, incluyendo solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, mejoradores de permeación, solubilizadores, y adyuvantes aceptables para uso farmacéutico. Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Estas composiciones se preparan de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA Ed. (1985) Marcel Dekker, Inc. Ed. (G. S. Banker y C. T. Rhodes, Eds.).

ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la Fórmula I pueden administrarse ya sea en dosis únicas o múltiples, mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, por ejemplo, los que se describen en las patentes y solicitudes de patentes incorporadas mediante referencia, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intra-arterial, intravenosamente, intraperitonealmente, parenteralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, oralmente, tópicamente, como un inhalante, o por medio de un dispositivo impregnado o recubierto, tal como un Stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico insertado en la arteria. Un modo de administración es parental, particularmente mediante inyección. Las formas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden incorporarse para su administración por inyección, incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, o aceite de cacahuate, así como también elíxires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en salina también se usan convencionalmente para inyección, pero son menos preferidas en el contexto de la presente invención. También se puede emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, y similares (y cualesquiera mezclas de ellos apropiadas), derivados de ciclodextrina, y aceites vegetales. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, y mediante el uso de agentes tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. > Las soluciones estériles inyectables se preparan incorporando el compuesto de la Formula I en la cantidad requerida en el solvente apropiado con diversos otros ingredientes, como los enumerados anteriormente, según se requiera, seguido por esterilización filtrada. Generalmente, se preparan dispersiones incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado por vacío y de secado por congelación, las cuales producen un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente adicional deseado, a partir de una solución estéril de él, filtrada previamente. La administración oral es otra ruta para la administración de los compuestos de la Formula I. La administración puede ser por medio de cápsulas o tabletas entéricas recubiertas, o similares. En la elaboración de las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de la Fórmula I, el ingrediente activo usualmente. es diluido por un excipiente y/o está adjunto con un portador tal que puede estar en la forma de una cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido (tal como anteriormente) el cual actúa como un vehículo, portador, o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, pastillas, sobrecitos, cápsulas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% por peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina suave y dura, soluciones estériles inyectables, y polvos estériles empacados. Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y suspensores; agentes conservadores tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes endulzantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de tal manera que proporcionen liberación rápida, prolongada o demorada del ingrediente activo después de la administración al paciente, empleando procedimientos conocidos en la materia. Los sistemas de suministro de fármaco de liberación controlada para la administración oral, contienen depósitos recubiertos con polímero o formulaciones con matriz fármaco-polímero. Los ejemplos de sistemas de liberación controlada están dados en las patentes estadounidenses números 3,845,770; 4,326,525; 4,902,514 y 5,616,345. Otra formulación para su uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Estos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocida en la materia. Véase por ejemplo, las patentes estadounidense números 5,023,252; 4,992,445 y 5,001,139. Estos parches se pueden construir para liberación de agentes farmacéuticos continua, pulsátil o sobre demanda. Las composiciones están formuladas preferiblemente en una forma de dosis unitaria. El término "formas de dosis unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado (por ejemplo, una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos de la Fórmula I son efectivos sobre un amplio rango de dosis y generalmente se administran en una cantidad efectiva farmacéuticamente, Preferiblemente, para la administración oral, cada unidad de dosis contiene desde 10 mg hasta 2 g de un compuesto de la Fórmula I, más preferiblemente desde 10 hasta 700 mg, y para administración parenteral, preferiblemente desde 10 hasta 700 mg de un compuesto de la Fórmula I, más preferiblemente aproximadamente desde 50 hasta 200 mg. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto de la Fórmula I administrado realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que va a ser tratada, la ruta de administración escogida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y similares. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está disperso uniformemente en toda la composición, de tal forma que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosis unitaria igualmente efectivas, tales como tabletas, pildoras y cápsulas.

Las tabletas o pildoras de la presente invención pueden ser recubiertas o si no, compuestas para proporcionar una forma de dosis que produzca la ventaja de la acción prolongada, o para protegerla de las condiciones acidas del estómago. Por ejemplo, la tableta o pildora puede contener una dosis interior y un componente de dosis exterior, este último en la forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interior pase intacto a! duodeno o que se retarde la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para estas capas o coberturas entéricas, tales materiales incluyen una cantidad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como Shellac, alcohol cetílico, y acetato de celulosa. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, aceptables para uso farmacéutico, o mezclas de ellos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes apropiados aceptables para uso farmacéutico, tal como se describió anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran por la vía oral o nasal, para un efecto local o sistémico. Las composiciones preferiblemente en solventes aceptables para uso farmacéutico, pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a la cubierta protectora de una máscara facial, o a una máquina de respiración con presión positiva. Se puede administrar composiciones en solución, suspensión o polvo, preferiblemente oral o nasalmente, desde dispositivos que suministran la formulación de una forma apropiada. Los siguientes ejemplos se han incluido para demostrar modalidades preferidas de la invención. Los conocedores de la materia se darán cuenta de que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas descubiertas por el inventor para funcionar bien en la práctica de la invención, y por ello pueden considerarse como modos preferidos para su práctica. Sin embargo, los conocedores de la materia, a la luz de la presente descripción, se darán cuenta de que se puede hacer muchos cambios en las modalidades, específicas que están descritas, y todavía obtener un resultado igual o similar sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLO 1 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA Mb), EN DONDE R1 Y R2 SON IDÉNTICOS H H Anhídrido acético O 95°, piridina, D AP A una solución de ?,?' Dipropil urea (10.0 g, 69.4mmol) se le añadió anhídrido acético (21.6 ml_,229 mol) y 4-(dimetilamino)piridina (8.5 g, 69.4 mmol). Se calentó la mezcla hasta 95 °C durante 1.5 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se eliminó el solvente al vacío. Luego se disolvió el residuo en diclorometano (200 ml_) y se lavó con HCI 2N (2 x 60 mL) y bicarbonato de sodio saturado (2 x 60 mL). Se concentró la capa orgánica y se purificó usando cromatografía de columna (2:1 Hexano: Acetato de etilo) para producir 6-metil-1 ,3-dihdropirimidin-2,4-diona (4.0 g, M + 1= 210.92). - EJEMPLO 2 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA Mbh EN DONDE R1 Y R2 SON IDÉNTICOS Usando el procedimiento establecido en el Ejemplo 1, pero reemplazando la dipropil urea con otras ureas di-sustituidas, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (1b): 1 , 3 , 6-tri m eti I- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1 , 3-d i eti I- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1 ,3-di(metoxietil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1,3-di-n-butil-1 ,3-dihidro irim¡din-2,4-diona; 6-metil-1,3-diisobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1,3-di(feniletil)-1,3-dih¡dropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1,3-diciclobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-met¡l-1,3-dt(pi>id-4-iWmeti )-1,3-dihidropirrrnídin-2,4-diona; 6-met¡l-1 ,3-di(furan-3-ilmet¡l)-1 ,3-dihidro ¡rimid¡n-2,4-diona; 6-met¡l-1,3-d¡(4-metoxibencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-d i o n a ; 6-met¡l-1 ,3-di(4-tr¡fluorometilbencil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y 6-metil-1 ,3-di(fluorobencil)-1 ,3-d¡hidrop¡rimid¡n-2,4-d¡ona EJEMPLO 3 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (1c). 6- METIL-3-PROPIL-1.3-DIHIDROPIRIMIDI -2.4-DIONA Una suspensión de 2,4-dihidroxi-6-metiluracilo (20 g, 0.16 mol) y sulfato de amonio (1 g, 0.007 mol, 0.05 eq.) se agitó en HDMS (200 mL) a 130 °C durante 16 horas, tiempo durante el cual la mezcla de la reacción se volvió homogénea. Se destiló el exceso de HMDS, y se enfrió la mezcla de la reacción hasta 100 °C. A la solución residual anterior, se le añadió yodopropano (62 ml_, 0.64 mol) y se agitó la mezcla a 100 °C durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se vació en agua. El producto se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación de solvente dio el producto como un material sólido, que se lavó con éter para obtener una 6-metil-3-propil-1 ,3-dihidrop¡r¡midin-2,4-diona (12 g) y se usó como tal para el paso siguiente. El material se caracterizó mediante espectroscopia de protón y de masa.

EJEMPLO 4 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (1c) Usando el procedimiento establecido en el Ejemplo 3, pero reemplazando los reactivos R1Hal, yodopropano con otros derivados halogenados, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (1c): 6-metil-3-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 3,6-dimetil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-3-metoxi-1 ,3-dihidropirim¡din-2,4-diona; 6-metil-3-n-butil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-3-isobutil-1 ,3-dih¡dropirimidin-2,4-diona; 6-metil-3-feniletil-1 ,3-d¡hidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-3-ciclobutil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-3-(pirid-4-ilmet¡l)-1,3-dihidropirimid¡n-2,4-diona; 6-metil-3-(furan-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-3-(4-metoxibencil)-1 , 3-dihidropirirnidin-2,4-diona; 6-metil-3-(4-fluorobencil)-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona.

EJEMPLO 5 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA de). 6- METIL-5-NITRO-3-PROPIL-1.3-DIHIDROP1RIMIDIN-2.4-DIONA Se añadió 3-propil-6-metil-1 ,3-di idropirimidin-2,4-d¡ona (3 g), tal como se preparó en el Ejemplo 3, a una solución de H2SO4 concentrada (12 mL) y HN03 (9-6 mL) a 0 °C. Se dejó llegar a temperatura ambiente la mezcla de la reacción, y se continuó agitando durante otras 2 h. Luego se vació la mezcla de la reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente y la recristalización del residuo con mezcla de acetato de etilo/hexano produjo la 6-metil-5-nitro-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (1.56 g). EJEMPLO 6 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA de) Usando el procedimiento establecido en ei Ejemplo 5, pero reemplazando la 3-propil-6-metil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona reactante con compuestos uracilo que tienen otros sustituyentes en la posición R1, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (1 e): 6-metil-5-nitro-3-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 3,6-dimetil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimid¡n-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-3-metoxi-1 ,3-dihidrop¡rimid¡n-2,4-d¡ona; 6-metil-5-nitro-3-n-butil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-3-isobutil-1 ,3-dihidrop¡rimidin-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-3-fenlIetil-1 ,3-dihidropirim¡din-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-3-ciclobutil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-5-n¡tro-3-(p¡rid-4-ilmetil)-1 ,3-d¡hidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-d¡hidropirimld¡n-2,4-diona; y 6-metil-5-n¡tro-3-(4-fluorobencil)-1 ,3-dihldropirimidin-2,4-diona.

EJEMPLO 7 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA d . 6-METIL- 5-NITRO-1-ETIL-3-PROPIL-1,3-DIHIDROPIRIMIDIN-2,4-DlO A A una mezcla del derivado nitro, 6-metil-5-nitro-3-prop¡l-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona preparado en el Ejemplo 5 (1.56 g), y K2C03 (3.0 g) en -DMF, se le añadió yodoetano. Se calentó la mezcla de la reacción a 80 °C durante 3 h. Después de terminar el material inicial, se filtró el D2C03 y se destiló el DMF. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre Na2S04. La eliminación del solvente proporcionó el producto como aceite amarillo, el cual fue purificado usando cromatografía instantánea. La elución con acetato de etilo/hexano al 30% produjo el material como un sólido blanco, que se caracterizó usando R N y masa.

EJEMPLO 8 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA M¾ Usando los procedimientos establecidos en el Ejemplo 7, pero reemplazando el reactante yodoetano con otros haluros de alquilo, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (1): 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-etil-1 ,3-d¡h¡drop¡rimidin-2,4-diona; 1,6-dimetil-5-nitro-3-metoxi-1,3-dihidropirimidin-2,4- diona; 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-n-butil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-isobutil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 ,6-dimetM-5-nitro-3-feniletil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-ciclobutil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; i 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-(pirid-4-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 1 ,6-dimetil-5-nitro-3-(4-fluorobencil)-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 1 ,6-dimetil-5-nitro-1 -ciclopropil-metil-3-etil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-5-n¡tro-1 -iso ut¡I-3-et¡l-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 -isobutil-3,6-dimetil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 -isobutil-6-metil-5-nitro-3-metoxi-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 1-¡sobutil-6-metil-5-nitro-3-n-butil-1,3-dih¡dropirimidin- 2,4-diona; 1-isobutil-6-metiI-5-nitro-3-isobutil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-feniletil-1,3-dihidropirimidin-2, 4-diona; 1-isobutil-6-metil-5-nitro-3-ciclobutil-1 ,3-dihidropirimidin- 2, 4-diona; 1 -isobutil-6-metil-5-nitro-3-(pirid-4-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 - isobutil-6-metil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 -isobutil-6-metil-5-nitro-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4- diona; 1 -isobutil-6-metil-5-nitro-3-(4-fluorobencil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-1-ciclopropilmetil-3-etil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1 -ciclo pro ilmetil-3,6-dimetil-5-nitro-1 ,3-dihidro irimidin- 2,4-diona; 1 -ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-metoxi-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1-ciclopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-n-butil-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 1-c¡clopropilmetil-6-met¡l-5-n¡tro-3-¡sobutil-1,3-d¡hidrop¡r¡mid¡n-2,4-diona; 1 -ciclopropilmetil-6-metil-5-n¡tro-3-fen¡let¡l-1 ,3-d¡hidropirim¡d¡n-2,4-d¡ona; 1 -ciclopropilmetil-6-met¡I-5-n¡tro-3-c¡clobutil-1 ,3-dihidropirimidin-2, diona; 1 -c¡cloprop¡lmetil-6-met¡I-5-nitro-3-(pirid-4-ilmet¡l)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona; 1 - c¡clopropilmetil-6-metil-5-nitro-3-(furan-3-ilmetil)-1 ,3-d¡hidropirimidin-2,4-diona; 1 -c¡clopropilmetil-6-metil-5-n¡tro-3-(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidropir¡midin-2,4-d¡ona; y 1 -c¡clopropilmetiI-6-metil-5-n¡tro-3-(4-fluorobenc¡I)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; La posición N1 también fue sustituida con metilo, isobutilo y ciclopropilmetilo siguiendo el mismo procedimiento.

EJEMPLO 9 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (1) Se añadió en pequeñas porciones 1.2 g, 6 mmol de 6- metil-1 ,3-dipropil-1 ,3-dihidropirímídín-2,4-dfona, como se preparó en el Ejemplo 1, a una solución enfriada (0 °C) de ácido sulfúrico (3.0 ml_) y ácido nítrico (2.0 ml_) concentrados. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se sacó el sólido por filtración y se lavó copiosamente con agua. Se disolvió el sólido en diclorometano y se concentró. Se purificó el residuo usando cromatografía de columna (1:1.2 EtOAc:Hexanos) para producir 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropiI-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (0.430 g, HNMR).

EJEMPLO 10 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (l) Usando el procedimiento establecido en el Ejemplo 9, pero reemplazando la 6-metil-1 ,3-dipropil-1 ,3-dih¡dropirimidin-2,4-diona con las diversas 1 ,3-dihidropirim¡din-2,4-dionas preparadas en los ejemplos 2, 5 y 6, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (I): 1 ,3,6-trimetil-5-nitro-1 ,3-d¡hidropir¡midin-2,4-diona; 6-metil-5-nitro- ,3-dietil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-5-nitro-1 ,3-di(metoxietil)-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1 , 3-d i-n-butil-5-? itro- 1 ,3-dihidropirimid¡n-2,4-diona; 6 -metil-1 ,3-diisobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1,3-di(fenilet¡l)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1,3-diciclobutil-5-nitro-L3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1,3-di(p¡r¡d-4-¡lmetil)-5-nitro-1,3-dihidropirim¡din-2,4-diona; 6-metil-1 ,3-di(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 6-metil-1 ,3-di(4-metox¡bencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6 -metí 1-1 ,3-di(4-trifIuorometilbencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin -2,4-diona; 6-metil-1 ,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 1 ,6-dimeti(-3-eti(-5-nitro- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-1-etil-3-propil-5-nitro- ,3-dihidropirimidin -2,4-diona; 6-metil-1-propil-3-metoxietil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 6-metil-1-metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1 ,3-di idropirimidín2,4-diona; 6-metil-1-n-butil-3-isobutil-5-n¡tro-1,3-dih¡dropirimidin- 2,4-diona; 6-metil-1 -isobutil-3-feniletil-5-niíro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-metil-l-fenileíil-3-ciclobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin- 2,4-diona; 6-metil-1-ciclobut¡l-3-(p¡rid-4-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-d¡hidropir¡midin-2,4-diona; 6-metil-1-(p¡rid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-d¡hidropirimid¡n-2,4-diona; 6-metil-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metox¡bencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirim¡din-2,4-diona; y 6-metil-1-(4-metoxibencil)-3-(fluorobenc¡l)-5-n¡tro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; EJEMPLO 11 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (2a) A una solución de etil-4-pirazol-carboxilato (14.0 g, 100 mmol) en acetona (200 mL) se le añadió carbonato de potasio (27.6 g, 200 mmol) y bromuro de bencilo (12 mL, 100 mmol). Se calentó la mezcla hasta 60 °C y se agitó durante 14 horas. Se enfrió la mezcla de la reacción y se filtró para eliminar cualquier sólido. Se concentró el filtrado y se purificó el residuo usando cromatografía de columna (3:1 Hexanos:acetato de etilo) para producir 1 -bencilpirazol- 4-carboxilato de etilo (19.0 g, HNMR).

EJEMPLO 12 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (2a) Usando el procedimiento establecido en el Ejemplo 1 pero reemplazando el bromuro de bencilo con otros bromuros, prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (2a): 1 -metilpirazol-4-carboxilato de etilo; 1 -metilpirrol-2-carboxilato de etilo; 1 -fenilpirazol-4-carboxilato de etilo; 1 -(4-metilbencil)pirazol-4-carboxilato de etilo; 1 -(3-metoxibencil)pirazol-4-carbox¡lato de etilo; 1 -(2-trifluorometilbencil)pirazol-4-carboxilato de etilo; 1 -(2-fluorobencil)pirazol-4-carboxilato de etilo; 1 -(3-trifluorometilbencil)pirazol-4-carboxilato de etilo; 1 -(3-fluorobencil)pirazol-4-carboxilato de etilo; 1 -piridin-4-M-carboxilato de etilo; 1 -piridin-2-il-carboxilato de etilo ; 1 -(5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il)carboxilato de etilo ; y 1 -(N-oxipiridin-4-il)-carboxilato de etilo EJEMPLO 13 PREPARACION DE UN COMPUESTO DE LA FORMULA (2b) THF El 1 -bencilp¡razol-4-carbox¡lato de etilo (5 g, 21.7 mmol) preparado en el ejemplo 9, se disolvió en THF (400 ml_) y se enfrió hasta 0 grados bajo atmósfera inerte. Se le añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (1M en THF, 21.7 mL). Después de terminar la adición, se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se le añadió lentamente solución de cloruro de amonio saturada hasta que cesó la evolución del gas. Todo el solvente se eliminó in vacuo. Al residuo se le añadió 100 mL de agua y 250 mL de acetato de etilo, y se colocó en un embudo separador. Se lavó la capa orgánica con agua y se concentró para producir [1 -bencilpirazol-4-il]metan-1-ol (3,8 g, HNMR).

EJEMPLO 14 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (2b) Usando el procedimiento establecido en el Ejemplo 11, pero reemplazando el carboxilato con los diversos carboxilatos preparados tal como se describe en el Ejemplo 19, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (2b): [1 - metí Ip ¡razo l-4-il] meta n- 1 -ol; [1 -fenilpirazol-4-il]metan-1 -ol; 1 -(4-metilbencil)p¡razol-4-il]metan-1 -ol; 1 -(3-metox¡benci l)p i razo l-4-il] metan- 1 -ol; 1 - (2-trifluorometilbencil)pirazol]4-il]metan-1 -ol; 1 -(2-fluorobencll)pirazol-4-il]metan-1-ol; y 1 - (4-metilbencil)pirazol-4-il]metan-1 -ol.

EJEMPLO 15 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (2¾ El [1 -bencilpirazol-4-il]metan-1 -ol preparado en el Ejemplo 11 (0.376 g, 2.0 mmol) se colocó en diclorometano (10 mL) y se añadió por goteo a una solución enfriada (0 °C) de Periodinano de Dess-Martin (1.37 g, 1.0 mmol) en diclorometano (20 mL). Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante una hora, y luego se concentró. Se le añadió éter dietílico (50 mL) y se formó un sólido blanco. Se eliminó el sólido por filtración, y se lavó adicionalmente con éter. Se concentró el filtrado y se disolvió el residuo en diclorometano (50 mL). Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado (2 x 40 mL) y solución salmuera (20 mL), y se concentró para obtener [1 -bencilpirazol-4-il]formaldehído (0.26 g).

EJEMPLO 16 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (2) Usando el procedimiento establecido en el ejemplo 15, pero reemplazando el carboxilato con los diversos alcoholes preparados tal como se describió en el ejemplo 14, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (2): [1 -metí lpirazol-4-il]form aldehido; [1 -fenilpirazol-4-il]formaldehído; [1 - (3-metoxi be n cil )p i razol-4-il]form aldehido; [1 - (2-trifluoromet¡ I be n cil)p i razol-4-¡l]form aldehido; [1 - (2-fluorobencil)pirazol-4-il]formaldehído; y [1 - (4-metilbencil)pirazol-4-il]formaldehído EJEMPLO 17 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (3) Et ~OH, Piper 'idina Reflujo A una solución del [1 -bencilpirazol-4-il]formaldehído preparada en el ejemplo 15 (0.26 g, 1.4 mmol) en etanol (4 mL) se le añadió piperidina (0.41 uL, 1.4 mmol) y 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil- ,3-dihodropirimidin-2,4-diona, como se preparó en el Ejemplo 9 (0.355 g, 1.4 mmol). Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo durante 14 horas. Se concentró la mezcla y se purificó usando cromatografía preparativa de capa delgada (MeOH al 5% en diclorometano) para producir 6-{(1 E)-2-[1 -bencilpirazol-4-il]vinil}-5-nitro-1 ,3-dipropil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona (0.24 g, + 1 = 424.01).

EJEMPLO 18 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (3) Usando el procedimiento establecido en el Ejemplo 17, pero reemplazando el formaldehído con los diversos formaldehídos preparados en el Ejemplo 15, y/o reemplazando el nitro uracilo con los diversos compuestos nitro uracilo preparados en los ejemplos 7, 8 y 10. se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (3): 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-dietil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona; 6-[1 -metilpirazol-4-il]-1 ,3-diet¡l-5-nitro-1 ,3-di(metoxietil)- 5-nitro- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metilp ¡razo l-4-i I]- 1 ,3-d i-n-butil-5-? ¡tro- 1 ,3-dih¡dropirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1,3-diisobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[ 1 -metí I pirazol-4-¡ I]- 1 , 3-d i(feniletil)-5-nitro-1 ,3- dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(feniletil)-5-nitro-1 ,3- dicicIobutil-5-nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(pirid-4-metil)-5-nitro-1 ,3- 1,3- dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 - metilpirazol-4-il]- ,3-di 3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 - metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(4-trifluorometilbencil-5-nitro- 1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metilpirazol-4-M]-1 ,3-di(fluorobenciI-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metilpirazol-4-il]-1 -eti l-3-p ropi l-5-n itro- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 - metilpirazol-4-il]-1 -propil-3-metoxietil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 - metilpirazol-4-il]-1-metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1-n-butil-3-isobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1-isobutil-3-feniletil-5-nitro- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 - metilpirazol-4-il]-1 -feniletil-3-ciclobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-met¡lp¡razol-4-iI]-1-ciclobutil-3-(pírid-4-ilmetil)-5- nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metí I irazol -4-il]-1 -(pirid-4-ilmetil )-3-(furan-3-il me til )-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropir¡midin-2,4-diona; 6-[1 -metilpirazol-4-il]-1 - (4-metoxi encil)-3-(fluorobencil)-5-nitro-1 ,3-d¡h¡dropirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-d¡etil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona;- 6-[1 -fenilp'irazol-4-il]-1 ,3-di(metoxietil)-5-nitro-1 ,3-dihidropir¡midin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1,3-di-n-butil-5-n¡tro-1,3-dih¡dropirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-diisobutil-5-n¡tro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(feniletil)-5-nitro- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-diciclobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(furan-3-ilmetil)-5-n¡tro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1 ,3- dihidropirimidin-2,4-d¡ona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 ,3-d¡(4-trifluorometilbencil)-5-nitro- 1,3-dih¡drop¡rimidin-2,4-diona; 6-[1 -fen¡lpirazol-4-il]-1 ,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1 ,3-dih¡drop¡rirnidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 -etil-3-propil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilp¡razol-4-il]-1 - prop¡l-3-metox¡etil-5-nitro-1 ,3-d¡hidropirim¡d¡n-2,4-diona; 6-[1-fen¡lpirazol-4-il]-1 - metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 - n-but¡l-3-isobutil-5-nitro-1 ,3-dihidrop¡r¡m¡din-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 - isobutil-3-feniletil-5-nitro-1 ,3-di ¡dropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 -fenilet¡l-3-ciciobutil-5-nitro-1 ,3-d¡hidropir¡mid¡n-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 - ciclobut¡l-3-(pirid-4-ilmet¡l)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimid¡n-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-(p¡rid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidrop¡r¡midin-2,4-diona; 6-[1-fenilp¡razol-4-il]-1 ,3-d¡(feniletil)-5-nitro-1 ,3-dih¡dropir¡m¡d¡n-2,4-d¡ona; 6-[1-fen¡lpirazol-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)— 5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 , (4-metox¡bencil)-3-(f luorobencil)- 5-nitro-1 ,3-d ihid.ro pirimidin -2, 4-diona; 6-[1 - (2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-dietil-5-nitro- 1,3-dihidro pirimidin -2, 4-diona; 6-[1 - (2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(metoxietil)- 5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di-n-butil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 - (2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-diisobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; - 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]- ,3-di(feniletil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 - (2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-diciclobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(furan-3-ilmeti l)-5-n itro- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1,3-di(4-metoxibencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]- ,3-di(4-trifluorometilbencil)-5-nitro- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(fluorobencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-ii]-1-etil-3-propil-5- nitro- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1-propil-3-metoxietil-5-n¡tro-1 ,3-d¡h¡dropir¡midin-2,4-d¡ona; 6-[ 1 -(2-trif I u oro metí I ben cil) p irazol] -4-i I]- 1 -metoxietil-3-?-n-butil-5-nitro-1,3-dihidrop¡r¡m¡dín-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 n-butil-3-isobutil-5-nitro- ,3-d¡hidropirimid¡n-2,4-d¡ona; 6-[1 -(2-trif I uorometi lbencil)pirazol]-4-il]-1 -isobutil-3-fe:niletil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimid¡n-2,4-diona; 6-[1 -(2-trif luorometilbencil)pirazol]-4-il]-1feni!etil-3-ciclobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -(2-trif I uorometi lbencil)p irazol]-4-M]-1 -ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[ 1 -(2-trif luorometilben cil )p irazol]-4-il]- 1 -(pirid-4-ilmetil )-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro.-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -(2-trif I uorometi Iben ci I )p i razol] -4-il]-1 -(fu ran-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropir¡m¡din-2,4-diona; 6-[1 -(2-trif I uorometi Iben cil )p i razol]-4-il]-1 -(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1,3-dietil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-di(metoxietil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-d i-n-butil-5-? itro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-diisobutil-5-nitro-1 ,3 dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-di(feniletil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-diciclobutil-5-nitro- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-di(pind-4-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-di(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-di(4-metoxibencil)-5~ nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 , 3-d i (4-trifluoromet¡lbenc¡l)-5-n¡tro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 ,3-di(fluorobencil)-5-nitro- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 - etil-3-propil-5-nitro- ,3 dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 - propil-3-metoxietil-5-nitro-1 ,3-dihidro irimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 -metoxietil-3-n-butil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 -n-butil-3-isobutil-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-isobutil-3-feniletil-5- nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1 -(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-feniletil-3-ciclobutil-5- nitro-1,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-ciclobutil-3-(pirid-4- ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 -pirid-4-ilmetil)-3-(furan-3-ilmetil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1-(furan-3-iImetil)-3-(4-metoxibenci!)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; y 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol-4-il]-1 -(4-metoxibencll)-3- (fluorobencil)-5-nitro-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona; EJEMPLO 19 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (4) A una solución de 6-{(1 E)-2-[1-bencilpirazol-4-¡l]v¡nll}-5-nitro-1 ,3-dipropil-1 ,3-d¡hidrop¡rim¡din-2,4-diona preparada en el ejemplo 18 (0.24 g, 0.57 mmol) en N.N'-dimetilformamida (4 mL) se le añadió cloruro de estaño (II) (1.07 g, 5.7 mmol). Se calentó la mezcla de la reacción hasta 150 ° durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió HCI 2N (6 mL) y se sacó un precipitado color café claro formado, mediante filtración, y se lavó con agua (5 mL). Se disolvió el precipitado en DMSO (0.5 mL) y se purificó usando HPLC preparativa para producir 6-[1- bencilp¡razol-4-il]-1 ,3-d i proptl- 1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-díona (0.009 g, M+1 = 392.2).

EJEMPLO 20 PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA FÓRMULA (4) Usando el procedimiento establecido en el Ejemplo 19, pero reemplazando la 5-n¡tro-1 ,3-dihidropirim¡din-2,4-diona con las diversas dionas preparadas en el Ejemplo 18, se prepararon los siguientes compuestos de la fórmula (4): 6-[1-metilpirazol-4-iI]-1,3-dietil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-dietil- ,3-di(metoxietil)- ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-d¡ona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 , 3-d i-n-butil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]- ,3-diisobutil- ,3-d¡hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(feniletil)-1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-d¡ona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-diciclobutil- ,3- d¡hidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 , 3-d i(pirid-4-il meti l)-1 ,3- dihidropirrolo[3,2-d]p¡rimid¡n-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 , 3-d ¡(fura ?-3-il meti l)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(4-trifluorometilbencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 ,3-di(fIuorobencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d] ir¡midin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-¡l]-1-etil-3-propil-1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]pir¡midin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1-propil-3-metoxietil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metilpirazol-4-il]-1 -metoxi-3-n-butil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1 n- util-3-isobutil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metilpirazol-4-il]-1-isobutil-3-fenilet¡l-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -meti lpirazol-4-il]-1 -feniletil-3-ciclobu til- 1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -metilpirazol-4-il]-1 -ciclobuti l-3(pirid-4-ilmetil)-1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]pir¡midin-2,4-diona; 6-[1-met¡lp¡razol-4-il]-1 -(p¡r¡d-4-ilmetil)-3-furan-3-ilmetil)- 1 ,3-dihidrop¡rrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,4-d¡ona; 6-[1-metilpirazol-4-il]-1-(furan-3-¡lmetil)-3-(4-metoxi enc¡l)-1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]pirimid¡n-2,4-d¡ona; 6-[1-metilp¡razol-4-il]-1 -(4-metoxibencil)-3-(fluorobenc¡!)- 1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]p¡rim¡din-2,4-diona; 6-[1-fen¡lp¡razol-4-il]-1 ,3-dietil-1 ,3-d¡hidrop¡rrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazo!-4-¡l]-1 ,3-di(metoxiet¡l)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pir¡m¡d¡n-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]- ,3-di-n-butil-1 ,3-dihidrop¡rrolo[3,2-d]p¡r¡midin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-düsobut¡l-1 ,3-dihidrop¡rrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fen¡lpirazol-4-il]-1 ,3-di(feniletil)-1 ,3-dihidropirroio[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fen¡lpirazol-4-il]-1 ,3-dic¡clobutil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,4-d¡ona; 6-[1-fenilpirazol-4-i'l]-1 ,3-(pir¡d-4-ilmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-d¡etil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirim¡din-2,4-d¡ona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3-dih¡dGopirrolo[3,2-d]p¡G¡mid¡n-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(4-metoxibencil)- ,3- dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(4-trifluorometilbencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1 ,3-di(fluorobencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-etil-3-propil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1-propil-3-metoxietil-1 ,3-dih¡drop¡rrolo[3,2-d]p¡rim¡d¡n-2,4-d¡ona; :6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-metoxietil-3-n-butil-1 ,3-di idropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-n-butil-3-isobutil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-isobutil-3-fenileiil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -fenilpirazol-4-il]-1 -feniletil-3-ciclob util-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pinmidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-(pirid-4-ilmetil-3-(furan-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-fenilpirazol-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4-metoxibencil)-1 , 3-dih¡dro pirro lo[3,2-d]pirim ¡di n-2,4-d ion a; 6-[1 -fen¡lpirazol-4-il]-1 -(4-metoxibencil)-3-(fluorobencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-¡l]-1,3-diet¡l-1 ,3- d¡hidrop¡rrolo[3,2-d]pir¡mid¡n-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(metox¡etil)- 1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pir¡mid¡n-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluoromet¡lbenc¡l)p¡razol]-4-il]-1 ,3-di-n-but¡l-1 ,3-dih id ro pirrólo [3, 2-d]pir¡m¡din-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-diisobutil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencfi)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(feniletil)-1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil) irazol]-4-il]-1 ,3-diciclobutil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(pirid-4-ilmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(furan-3-ilmetil)-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimid¡n-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(fluorobencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 -(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 -etil-3-propil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6 - [ 1 - (2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 -propil-3-metoxietil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1 - (2-trifluorometilbencil)p¡razol]-4-il]-1 -metoxietil-3-?- butil-1,3-dih'idropirrolot3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluoromet¡lbencil)pirazol]-4-il]-1-n-but¡l-3- isobutil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 i so b útil -3-fen¡letil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pir¡midin-2,4-d¡ona; 6-[1-(2-tr¡fluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1 -feniletil-3-ciclobutil-1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]pir¡m¡d¡n-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)p¡razol]-4-il]-1 -ciclobutil-3-(pirid-4-ilmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-tr¡í.luorometilbenc¡l)p¡razol]-4-il]-1 -(pirid-4-ilmetil) 3-(furan-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbenc¡l)pirazol]-4-¡l]-1 -furan-3-ilmetil) 1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-trifluorometilbencil)pirazol]-4-il]-1-(4-metoxibencil)-3-fluorobencil)- ,3-dihidrop¡rrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)p¡razol]-4-¡l]-1,3-dietil-1 ,3-dihidrop¡rrolo[3,2-d]p¡r¡midin-2,4-d¡ona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(metoxietil)-1 ,3-d¡hidropirrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,4-d¡ona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1,3-di-n-butil-1,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-düsobutil-1 ,3-d¡h¡dropirrolo[3,2-d]pirimid¡n-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1,3-di(fen¡letil)-1,3- dihidrop¡rrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,4-diona; 6-[ 1 -(2-f luoroben ci l)p¡ razo l]-4-il]-1, 3-d i ciclo buti 1-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)p¡razol]-4-il]-1 , 3-d ¡(pi rid-4-ilmet.il)-1 ,3-dih¡dro ¡rrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1,3-di(furan-3-ilmet¡l)-1 ,3-d¡hidropirrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,4-diorta; 6-[1 -(2-f luoroben cil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(4-metoxibencil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimid¡n-2,4-diona; 6-[ -(2-f luoroben c¡l)pirazol]-4-¡l]-1, 3-d i (4-trifluorometilbencil)-1 ,3-d¡h¡dropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1 ,3-di(fluorobenc¡l)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-¡l]-1-propil-3-metoxietil-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirim¡din-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-¡l]-1-metoxietil-3-n-butil-1 ,3-dih¡dropirrolo[3,2-d]p¡r¡midin-2,4-d¡ona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1-n-butil-3-isobutil-1,3-d¡h¡dropirrolo[3,2-d]pirim¡d¡n-2,4-d¡ona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1-isobut¡l-3-fen¡letil-1 ,3-d¡hidropirrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,4-d¡ona; 6-[1 -(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1 -feniletil-3-c¡clobutil- ,3-d¡hidropirrolo[3,2-d]pirim¡din-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-¡l]-1 -ciclobutil-3-(pirid-4-¡lmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-d¡ona; 6-[1 -(2-fluorobencil) pi razo l]-4-il]-1-(pi rid-4-il metí I )-3- (furan-3-ilmetil)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona; 6-[1-(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1-(furan-3-ilmetil)-3-(4- metox¡benc¡l)-1 ,3-dihidropirrolo[3,2-d] irimidin-2,4-d¡ona; y 6-[1 ~(2-fluorobencil)pirazol]-4-il]-1-(4-metoxibencil)-3- (fluorobencil)-l ,3-dihidropirrolo[3,2-d]pirimidin-2,4-diona.

EJEMPLO 21 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (l) EN DONDE R Y R2 SON PROPILO. R3 ES HIDRÓGENO. Y R4 ES 1- METIL-1H-PIRROL-2-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil-1 ,3-dihidrop¡rimidin-2,4-diona tal como se preparó en el Ejemplo 9, con [1 -metil-1 H-pirrol-2-il]formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1-metil-1 H-pirrol-2-iI)-1,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-dJpirimidin-2,6-diona (M + = 314.98).

EJEMPLO 22 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (I) EN DONDE R1 Y R2 SON PROPILO, R3 ES HIDRÓGENO. Y R4 ES 1-(3- TRIFLUOROMETIL)BENCIL)-1H-PIRAZOL-4-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil- ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona del Ejemplo 9, con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-ilo], preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il-1 , 3-d ipropil- 1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M + 1 = 460.01).

EJEMPLO 23 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (I) EN DONDE R1 Y R2 SON PROPILO, R3 ES HIDROXY, Y R4 ES 1-BENCIL- 1H-PIRAZOL-4-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil- ,3-dihidropirimidin-2,4-diona del Ejemplo 9, con [1 -bencilpirazol-4-iljformalderiído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y ,15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1 ,3-dipropiI- 1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M + 1 = 408.2).

EJEMPLO 24 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA fl) EN DONDE R Y R2 SON PROPILO. R3 ES HIDRÓGENO, Y R4 ES 1-(3- FLUOROBENCIL)-1H-PIRAZOL-4-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil-1 ,3- dihidropirim¡din-2,4-diona del Ejemplo 9, con [1-(3-(fluorobencil)-1H-pirazol-4-ilo], preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1 -(3-fluorobencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M + 1 = 407.96).

EJEMPLO 25 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (11 EN DONDE R1 Y R2 SON PROPILO. R3 ES HIDROXI, Y R4 ES PIRlDIN-4- ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil- ,3-dihidropirimidin-2,4-d¡ona del Ejemplo 9, con pirid in-4-il-formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(piridin-4-il)-7-hidroxi-1 ,3-dipropil- H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M + 1 = 328.94). EJEMPLO 26 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (II EN DONDE R1 Y R2 SON PROPILO, R3 ES HIDROXI. Y R4 ES PIRIDlN-2- ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitrOr1 ,3-dipropil-1 ,3-dihidropirim¡din-2,4-diona del Ejemplo 9, con piridin-2-il-formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(piridin-4-il)-7-h¡droxi-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M+1 = 327.99).

EJEMPLO 27 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (I) EN DONDE R1 Y R2 SON PROPILO. R3 ES HIDRÓGENO. Y R4 ES 5- (TIOFEN-2-IL)ISOXAZOL-3-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona del Ejemplo 9, con [5-tiofen-2-il)isoxazol-3-il]formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(5-(tiofen-2-il)isoxazol-3-il)-1,3-d¡propil-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M + 1 = 384.93).

EJEMPLO 28 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA M) EN DONDE R1 Y R2 SON PROPILO. R3 ES HIDROXI, Y R4 ES 1-(3- (TRIFLUOROMETIL)BENClL)-1H-PtRAZOL-4-lLO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 , 3-d i p rop i I- 1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona del Ejemplo 9, con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-i!]-formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1 - (3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]p¡rimidin-2,6-diona ( +1 = 475.72).

EJEMPLO 29 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (I) EN DONDE R1 Y R2 SON PROPILO. R3 ES HIDRÓGENO, Y R4 ES ti- OXIPIRIDlN-4-lLO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 ,3-dipropil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona del Ejemplo 9, con N-oxipiridin-4-iI-formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(N-oxipiridin-4-il)- ,3-dipropil- H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M + 1 = 329).

EJEMPLO 30 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (I) EN DONDE R1 ES PROPILO, R2 ES ETILO, R3 ES HIDRÓGENO, Y R4 ES 1-(3-(TRIFLUOROMETIL)BENCIL)- H-PIRAZOL-4-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 -etil-3-prop¡l-1 ,3-dihidropirim¡din-2,4-diona del Ejemplo 7, con [1-(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-p i razol-4- i l]-form aldehido, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1-(3-{trifluorometil)bencil)-1H-pirazol-4-il)-1-etil-3-propil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona (M + 1 = 446.0).

EJEMPLO 31 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (h EN DONDE R1 ES PROPILO. R2 ES METILO. R3 ES HIDRÓGENO, Y R4 ES 1-(3-(TRIFLUOROMETIL)BENCIL)-1H-PIRAZOL-4-)LO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 1 ,3-dimetil-5-nitro-3-propil-1 ,3-dihidropirimidin-2,4-diona del Ejemplo 7, con [1-(3-(trifluorometil) encil)-1 H-pirazol-4-il]-formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1 ~(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3-propil-1 H-pirrolo[3,2-d] irimidin-2,6-diona.

EJEMPLO 32 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (I) EN DONDE R1 ES PROPILO. R2 ES CICLOPROPILMETSLO. R3 ES HIDRÓGENO. Y R4 ES 1 -(3-(TRIFLUOROMETlL)BENCIL)-1 H- PIRAZOL-4-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-metil-5-nitro-1 -ciclopropilmetil-3-propil-1 ,3- dihidropirimidin-2,4-diona, preparada como se describió en el Ejemplo 7, con [1 -(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il]-formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1-(3- (trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 -ciclopropilmetil-3-propil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.

EJEMPLO 33 PREPARACIÓN DE UN COMPUESTO DE LA FÓRMULA (I) EN DONDE R1 ES PROPILO, R2 ES CICLOPROPILMETILO, R3 ES HIDRÓGENO, Y R4 ES 1 -(3-ÍTRI FLUOROMETI DBENCID- H- PIRAZOL-4-ILO Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 17 y 19, se hizo reaccionar 6-meti!-5-nitro-1 -isobutil-3-propil-1 ,3-d¡hidropirimidin-2,4-diona, preparada como se describió en el Ejemplo 7, con [1 -(3-(trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il]-formaldehído, preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 11, 13 y 15, para proporcionar el compuesto antes mencionado, es decir, 8-(1-(3- (trifluorometil)bencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 - isobutil-3-pro ¡l-1 H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona.

EJEMPLO 34 Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores se mezclan y con ellos se rellenan cápsulas de gelatina dura.

EJEMPLO 35 Se prepara una fórmula en tableta usando ingredientes siguientes: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Se mezclan los componentes y se comprimen para formar tabletas.

EJEMPLO 36 Se prepara una formulación en polvo seco para inhalador que contiene los siguientes componentes: Ingrediente % por peso Ingrediente activo 5 lactosa 95 El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y se añade la mezcla a un polvo seco para inhalador.

EJEMPLO 37 Se preparan tabletas, cada una con un contenido de 30 mg de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente activo 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcrlstalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona 4.0 mg (como solución al 10% en agua estéril) Almidón de carboximetilo de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio · 0.5 mg Talco 1.0 mg Total ¾ 120 mg El ingrediente activo, almidón y celulosa, se hacen pasar a través de un tamiz con retícula No. 20 U.S., y se mezclan completamente. Esta solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se hacen pasar a través de un tamiz con retícula 16 U.S. El almidón de carboximetilo de sodio, el estearato de magnesio, y el talco, previamente pasados a través de un tamiz con retícula 30 U.S., se añaden entonces a los gránulos, los cuales, después de mezclarse, se comprimen en una máquina para tabletas, para producir tabletas con un peso de 120 mg cada una.

EJEMPLO 38 Se elaboran supositorios, cada uno con un contenido de 25 mg de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 25 mg Glicéridos de ácido graso saturado hasta 2,000 mg El ingrediente activo se hace pasar a través de un tamiz con retícula No. 60 U.S. suspendido en los glicéridos de ácido graso saturado previamente fundidos usando el calor mínimo necesario. Luego se vacía la mezcla en un molde para supositorios con capacidad nominal de 2.0 g y se deja enfriar.

EJEMPLO 39 Se elaboran suspensiones, cada una con un contenido de 50 mg de ingrediente activo por cada 5.0 mL de dosis, como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 50.0 mg Goma xantán 4.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y color cant. suficiente Agua purificada hasta 5.0 m!_ El ingrediente activo, sacarosa y goma xantán, se mezclan, se hacen pasar a través de un tamiz con retícula No. 10 U.S. y luego se mezclan con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, sabor y color, se diluyen con algo del agua, y se añaden con agitación. Se añade luego agua suficiente para producir el volumen requerido.

EJEMPLO 40 puede preparar una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 5.0 mg Aceite de maíz 1.0 mL EJEMPLO 41 prepara una preparación inyectable que tiene siguiente composición: Ingrediente Cantidad Ingrediente activo 2.0 mg/ml Manitol, UPS 50 mg/ml Ácido glucónico, UPS Cantidad suficiente (pH 5-6) Agua (destilada, estéril) Cantidad suficiente hasta 1.0 mi Gas nitrógeno, NF Cantidad suficiente EJEMPLO 42 Se prepara una preparación tópica que tiene la siguiente composición: Ingrediente Gramos Ingrediente activo 0.2-10 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Aceite mineral 5.0 Petrolato 0.10 Metil parabeno 0.15 Propil parabeno 0.05 BHA (anisol hidroxibutilado) 0.01 Agua Cant. suficiente hasta 100 Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan hasta 60 °C, con agitación. Se añade entonces una cantidad suficiente de agua a 60 °C con agitación vigorosa para emulsificar los ingredientes, y luego se añade agua en cantidad suficientes para los 100 gramos.

EJEMPLO 43 COMPOSICIÓN DE LIBERACIÓN PROLONGADA Ingrediente Rango de peso (%) preferido (%) preferido(%) Ingrediente activo 50-95 70-90 75 Celulosa microcristalina 1-35 5-15 10.5 (rellenador) Copolimero de ácido -135 5-12.5 10.0 metacrilico Hidróxido de sodio 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4 Hidroxipropil metil 0.5-5.0 1-3 2.0 celulosa Estearato de magnesio 0.5-5.0 1-3 2.0 Las formulaciones de liberación prolongada de esta invención se preparan como sigue: el compuesto y el enlazante dependiente de pH y cualesquiera otros excipientes opcionales, se mezclan íntimamente (mezclados en seco). La mezcla mezclada en seco se granula luego en la presencia de una solución acuosa de una base fuerte que es rociada en el polvo mezclado. Se seca el granulado, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio) y luego se comprime en tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de bases fuertes, son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, tales como hidróxido de sodio o de potasio, preferiblemente hidróxido de sodio, en agua (que contiene opcionalmente hasta 25% de solventes misclbles en agua, tales como alcoholes inferiores). Las tabletas resultantes pueden recubrirse con un agente opcional formador de película, para fines de identificación o disimulación de sabor, y para mejorar la facilidad para tragar. El agente formador de película estará presente comúnmente en una cantidad que abarca desde entre 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película apropiados son bien conocidos en la materia, e incluyen, sin limitación a ellos, hidroxipropil-metilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónicos (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo / metacrilato de metil-butilo-Eudragit® E - Rohm. Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película opcionalmente pueden contener colorantes, plastificantes, y otros ingredientes suplementarios. Las tabletas comprimidas preferiblemente tienen una dureza suficiente para soportar 8 KP de compresión. El tamaño de la tableta depende principalmente de la cantidad de compuesto en la tableta. Las tabletas incluirán desde 300 hasta 1100 mg de base libre de compuesto. Preferiblemente, las tabletas incluirán cantidades de base libre de compuesto que abarcan desde 400 hasta 600 mg, desde 650 hasta 850 mg, y desde 900 hasta 1100 mg. Con el fin de influir la tasa de disolución, se controla el tiempo durante el cual el compuesto que contiene polvo se mezcla húmedo. Preferiblemente el tiempo total de mezcla del polvo, es decir, el tiempo durante el cual se expone el polvo a solución de hidróxido de sodio, abarcará desde 1 hasta 10 minutos, y preferiblemente desde 2 hasta 5 minutos. Después de la granulación, se eliminan las partículas de la granuladora, y se colocan en una secadora de lecho fluido, para secarse ¦¦ aproximadamente a 60 °C.

EJEMPLO 44 ENSAYOS CON EL RECEPTOR DE ADENOSINA A,B MÉTODOS ENLACE PE R API OLI GANDO PARA EL RECEPTOR DE ADENOSINA Se transfiere establemente ADNc del receptor de adenosina A2B humana en células HEK-293 (a las cuales se hará referencia como células HE -A2B). Se lavaron monocapas de células HEK-a2B con PBS una vez, y se recolectaron en un regulador de pH que contenía 10 mM de HEPES (pH 7.4), 10 mM de EDTA e inhibidores de proteasa. Estas células se homogeneizaron en politron durante 1 minuto en la configuración 4, y se centrifugaron a 29000 g durante 15 minutos a 4 °C. Los gránulos de células se lavaron una vez con un regulador de pH que contenía 10 mM de HEPES (pH 7.4), 1 mM de EDTA e inhibidores de proteasa, y se resuspendieron en el mismo regulador complementado con 10% de sacarosa. Se mantuvieron alícuotas congeladas a -80 °C. Se iniciaron ensayos de competencia mezclando 10 nM de 3H-ZM241385 (Tocris Cookson) con diversas concentraciones de compuestos de prueba y 50 µg de proteínas de membrana en regulador TE (50 mM de Tris y 1 mM de EDTA) complementado con 1 unidad/mi_ de adenosin-desaminasa. Los ensayos se incubaron durante 90 minutos, se detuvieron por filtración usando una recolectora Packard y se lavaron 4 veces con regulador TM enfriado con hielo (10 mM de Tris, 1 mM de MgCI2, pH 7.4). Se determinó el enlace no específico en la presencia de 10 µ? de ZM241385. Se calcularon las afinidades de los compuestos (es decir, los valores Ki) usando el software GraphPad.

ENLACE RADI OLI GANDO PARA OTROS RECEPTORES PE ADENOSINA Se transfectó establemente ADNc del receptor de adenosina A1, A2A, A3, en células CHO o en células HEK-293 (a las cuales se hará referencia como células CHO-AL HEK-A2A, CHO-A3). Se prepararon membranas a partir de estas células usando el mismo procedimiento descrito anteriormente. Se iniciaron los ensayos de competencia mezclando 0.5 nM de 3H-CPX (para CHO-A-i). 2 nM de 3H-ZM241385 (HEK-A2A) o 0.1 nM de 1251-AB-MECA (CHO-A3) con diversas concentraciones de compuestos de prueba y las membranas respectivas en regulador TE (50 mM de Tris y 1 mM de EDTA de CHO-?t y de HEK-A2A) o regulador de pH TEM (50 mM de Tris, 1 mM de EDTA y 10 mM de MgCI2 para CHO-A3) complementado con 1 unidad/mL de adenosin-desaminasa. Se incubaron los ensayos durante 90 minutos, se detuvieron por filtración usando una recolector® Packard y se lavaron cuatro veces con regulador TM enfriado con hielo (10 mM de Tris, 1 mN de MgCI2, pH 7.4). Se determinó el enlace no específico en la presencia de 1 µ? de CPXÍCHO-A , 1 µ? de ZM241385 (HEK-A2A) y 1 µ? de IB-MECA (CHO-A3). Se calcularon las afinidades de los compuestos (es decir, los valores Ki) usando el software GraphPad.

TABLA 1. VALORES Ki COMPUESTO K¡ (uM) 8-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il) ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2- 26 d]pirim¡din-2,6-diona 8-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1,3-dipropil-1H- 120 pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona 8-(1-(3-fluorobencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 H- 13 pirrolo[3,2-d]pirim¡din-2,6-diona COMPUESTO K, (uM) 1 ,3-dipropil-8-(piridin-4-il)-7-h¡drox¡-1 H -pirro lo [3, 2- 12 d]pirimidin-2,6-diona 1 ,3-dipropil-8-(piridin-2-il)-7-hidrox¡-1 H-pirrolo[3,2- 129 d]p¡rim¡din-2,6-diona 8-(1 -(3-(trifluoromet¡l)bencil)-1 H-pirazol-4-il)-7-hidrox¡- 9 , 3-d ipropiI-1 H -pirrólo [3, 2-d]pir¡m id ¡n-2,6-diona 1 ,3-dipropil-8-(N-hidroxipiridin-4-il)-1 H-pirrolo[3,2- 544 d]pirimidin2,6-diona MEDICIONES DE AMPc Se recolectó una monocapa de células transfectadas en PBS con 5 m de EDTA. Se lavaron las células una vez con DME y se resuspendieron en DMEM con 1 unidad/mL de adenosin-desaminasa en una densidad de 100,000-500,000 células/mL. Se mezcló 100 µ?_ de la suspensión celular con 25 µ?_ de varios agonistas y/o antagonistas, y se mantuvo la reacción a 37 °C durante 15 minutos. Al final de los 15 minutos, se añadió 125 µ?_ de HCI 0.2 N para detener la reacción. Se centrifugaron las células durante 10 minutos a 1000 rpm. Se sacaron 100 µ?_ del supernadante, y se acetilaron. Se midieron las concentraciones de AMPc en los supernadantes usando el ensayo directo para AMPc de Assay Design.

Se acoplaron receptores de adenosina A2A y A2B con proteínas GS. Cuando se dio este acoplamiento, los agonistas para los receptores de adenosina A2A (tales como CGS21680) y para los receptores de adenosina A2B (tales como ÑECA), aumentaron las acumulaciones de AMPc. Por el contrario, los antagonistas del receptor de adenosina A2A y A2B previenen el aumento de las acumulaciones de AMPc inducidas por los agonistas. Se acoplaron receptores de adenosina Ai y A3 a proteínas Gi. Consecuentemente, los agonistas para el receptor de adenosina A-i (tales como CPA) o para el receptor de adenosina A3 (tales como IB-MECA) inhiben el aumento de acumulaciones de AMPc inducido por forscolina. Los antagonistas para los receptores A-, y A3 previenen la inhibición de las acumulaciones de AMPc. Los compuestos de la invención demostraron ser antagonistas de A2B mediante las pruebas anteriores.

Claims (32)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula (I): Fórmula I en donde: R y R2 se escogen independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3 se escoge de hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; y R4 es una porción heteroarilo sustituida opcionalmente, con la condición de que R4 no puede ser un anillo heteroarilo monocíclico de cinco miembros que contiene un solo heteroátomo S u O.

2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 y R2 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente; R3 es hidrógeno o hidróxido; y R4 es una porción heteroarilo monocíclica de cinco o seis miembros opcionalmente sustituida.

3. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es una porción heteroarilo de cinco miembros sustituidos opcionalmente.

4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 contiene al menos dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.

5. El compuesto de la reivindicación 4, caracterizado además porque contiene al menos dos heteroátomos de nitrógeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5, caracterizado además porque R4 es una porción pirazol sustituida opcionalmente.

7. El compuesto de la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y porciones arilo sustituidas opcionalmente.

8. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado además porque R4 es una porción heteroarilo de cinco miembros sustituidos opcionalmente, que contiene solamente un heteroátomo.

9. El compuesto de la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 contiene un solo heteroátomo O o S, y está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y porciones arilo sustituidas opcionalmente.

10. El compuesto de. la reivindicación 8, caracterizado además porque R4 contiene un solo heteroátomo N y está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y porciones arilo sustituidas opcionalmente.

11. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 es una porción heteroarilo de seis miembros sustituida opcionalmente.

12. El compuesto de la reivindicación 11, caracterizado además porque R es una porción piridino sustituida opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo sustituido opcionalmente, heteroarilo sustituido opcionalmente, y porciones arilo sustituidas opcionalmente.

13. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 8-(1 -metil-1 H-pirrol-2-M)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(1 ,(3-trifluorometil)bencil)1 H-pirazol-4-il) ,3-dipropil- 1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-cliona; 8-(1 ,(3-trifluorometil)bencil)1 H-pirazol-4-?) 1 -etil-3-propil- 1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2- d]pinmidin-2,6-diona; 8-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1 ,3-dipropil-1 H- pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(1-(3-fluorobencil)-1 H-pirazol-4-il)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(piridin-4-il)-1 ,3-dipropil-7-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(piridin-2-il)-1 ,3-dipropil-7-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(piridin-2-il)-1 ,3-dipropil-7-hidroxi-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(5-(tiofen-2-i'l)isoxazol-3-il)- ,3-d ipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-2,6-diona; 8-(1-(3-(trifluorometil)bencil)1 H-pirazol-4-il)-7-hidroxi-1 ,3-dipropil-1 H-p'irrolo[3,2-d]pir¡mid¡n-2,6-d¡ona ; y 8-(N-hidroxipiridin-4-il)-1 ,3-dipropil-1 H-pirrolo[3,2-d]pirimidín-2,6-diona;

14. Un método para el tratamiento de un estado de enfermedad mediante la inhibición de un receptor de adenosina, caracterizado como A2B, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita, una dosis efectiva terapéuticamente de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I): Fórmula I en donde: R1 y R2 se escogen independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3 se escoge de hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; y R4 es una porción heteroarilo sustituida opcionalmente, con la condición de que R4 no puede ser un anillo heteroarilo monocíclico de cinco miembros que contiene un solo heteroátomo S u O.

15. El método de la reivindicación 14, caracterizado además porque el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste en trastornos pulmonares, trastornos diabéticos, trastornos del tracto gastrointestinal inflamatorio, trastornos neurológicos, y enfermedades relacionadas con angiogénesis.

16. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el estado de enfermedad es un trastorno pulmonar.

17. El método de la reivindicación 16, caracterizado además porque el trastorno pulmonar es asma.

18. El método de la reivindicación 16, caracterizado además porque el trastorno pulmonar es trastorno obstructivo pulmonar crónico.

19. El método de la reivindicación 16, caracterizado además porque el trastorno pulmonar es enfisema.

20. El método de la reivindicación 16, caracterizado además porque el trastorno pulmonar es fibrosis pulmonar.

21. El método de la reivindicación 16, caracterizado además porque el trastorno pulmonar és inflamación pulmonar.

22. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el estado de enfermedad es un trastorno diabético.

23. El método de la reivindicación 22, caracterizado además porque el trastorno diabético es diabetes de tipo II.

24. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el estado de enfermedad es un trastorno inmunológico/inflamatorio.

25. El método de la reivindicación 24, caracterizado además porque el trastorno inmunológico/inflamatorio es artritis reumatoide.

26. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el estado de enfermedad es una enfermedad cardiovascular.

27. El método de la reivindicación 26, caracterizado además porque la enfermedad cardiovascular es ateroesclerosis.

28. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el estado de enfermedad es un trastorno del tracto gastrointestinal.

29. El método de la reivindicación 28, caracterizado además porque el trastorno del tracto gastrointestinal es diarrea.

30. El método de la reivindicación 15, caracterizado además porque el estado de enfermedad es un trastorno neurologico.

31. El método de la reivindicación 30, caracterizado además porque el trastorno neurologico es una demencia senil, enfermedad de Alz eimer, o enfermedad de Parkinson.

32. Unas formulaciones farmacéuticas que contienen una cantidad efectiva terapéuticamente de una dosis efectiva terapéuticamente, de un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I): en donde: R1 y R2 se escogen independientemente de hidrógeno,, alquilo sustituido opcionalmente, cicioalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; R3 se escoge de hidrógeno, hidroxi, alquilo sustituido opcionalmente, cicioalquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y heteroarilo sustituido opcionalmente; y '¦ R4 es una porción heteroarilo sustituida opcionalmente, con la condición de que R4 no puede ser un anillo heteroarilo monocíclico de cinco miembros que contiene un solo heteroátomo S u O, y al menos un excipiente aceptable para uso farmacéutico.