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MX2008001019A - Derivados de n-(heteroaril)-1-heteroarilalquil-1h-indol-2-carboxam ida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents

Derivados de n-(heteroaril)-1-heteroarilalquil-1h-indol-2-carboxam ida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

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MX2008001019A
MX2008001019A MX2008001019A MX2008001019A MX2008001019A MX 2008001019 A MX2008001019 A MX 2008001019A MX 2008001019 A MX2008001019 A MX 2008001019A MX 2008001019 A MX2008001019 A MX 2008001019A MX 2008001019 A MX2008001019 A MX 2008001019A
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MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
sub
group
indole
fluoro
Prior art date
Application number
MX2008001019A
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English (en)
Inventor
Laurent Dubois
Yannick Evanno
Andre Malanda
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula general (I) en donde: X1, X2, X3, X4 representan, independientemente uno de otro, un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, fluoroalcoxilo C1-C6, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, tioalquilo C1-C6, -S(O)-alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido; W representa un grupo biciclico fusionado de la formula (II): unido al atomo de nitrogeno por las posiciones 1, 2, 3 o 4; A representa un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende de uno a tres heteroatomos elegidos entre O, S o N; estando el o los atomos de carbono de A opcionalmente sustituidos; estando el o los atomos de nitrogeno de A opcionalmente sustituidos; n es igual a 1, 2, o 3; Y representa un heteroarilo opcionalmente sustituido; en forma de sal de adicion acida o base, asi como tambien en forma de solvato o hidrato. Procedimiento de preparacion y aplicacion en terapeutica.

Description

DERIVADOS DE ? HETEROARI -1-HETEROARILALQUIL-1 H-INDOL-2-CARBOXAMIDA. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA La invención tiene por objeto los compuestos derivados de ?/-(heteroaril)-1 -heteroarilalquil-1 - -indol-2-carboxamidas, que presentan una actividad antagonista in vitro e in vivo para los receptores de tipo TRPV1 (o VR1 ). Un primer objeto de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I) descrita a continuación. Otro objeto de la invención se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula general (I). Otro objeto de la invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula general (I) principalmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I): en la que: i , 2, X3, X representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C l cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, alcoxilo C?-C6, fluoroalcoxilo C?-C6, ciano, CÍOJ NRÍ R? , nitro, NR? R2, tioalquilo C?-C6, -S(O)-alquilo d-Ce, -S(O)2-alquilo C?C6, SO?NR^, NR3COR4, NR3SO2R5 o a?lo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7 l cicloalquilo C3-C -alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, alcoxilo C?-C6, fluoroalcoxilo Ci-Cß, nitro o ciano; W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: 4 unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1 , 2, 3 ó 4; A representa un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N; estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, arilo, aril-alquileno estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R7 en los otros casos; n es igual a 1 , 2, ó 3; Y representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C -alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, hidroxilo, alcoxilo C? -C6, fluoroalcoxilo d-Cß, ciano, C(O)NR1 R2, nitro, NR1 R2, tioalquilo C?-C6, S H , -S(O)-alquilo C? -C6, -S(O) -alquilo d-Cß, SO?NRi R?, NR3COR4, NR3SO2R5, arilalquileno Ci-Cß o arilo, estando el arilo y el aril-alquileno d-Cß opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C , cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo d-C6, alcoxilo d -C6. fluoroalcoxilo C?-C6, nitro o ciano; Ri y R2, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, aril-alquileno d-C6 o arilo; o R1 y R2 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidinilo, pi rrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfoli nilo, pi perazi nilo, homopiperazinilo, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3-, arilalquileno C? -C6 o arilo; R3 y R representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, aril-alquileno Cl-Cß o arilo; R5 representa un grupo alquilo Ci-Cß, aril-alquileno Cl-Cß o arilo; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, aril-alquileno C?-C6 o arilo; R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C , cicloalquilo C3-C7-alquileno C?-C3 l fluoroalquilo C?-C6, aril-alquileno C?-C6, alquilo d-Cß-C(O)-, cicloalquilo C3-C7-alquileno C?-C3-(CO)-, fluoroalquilo d-Cß-C(O)-, cicloalquilo C3-C7-C(O)-, aril-C(O)-, aril-alquileno d-C6-C(O)-, alquilo C?-C6-S(O)2-, fluoroalquilo C?-C6-S(O)2-, cicloalquilo C3-C7-S(O)2-, cicloalquilo C3-C7-alquileno d-C3-S(O)2-. aril-S(O)2- o arilalquileno C?-C6-S(O)2- o arilo. En los compuestos de la fórmula general (I): el o los átomos de azufre del heterociclo A o del heteroarilo Y pueden estar en forma oxidada (S(O) o S(O)2); el o los átomos de nitrógeno del heterociclo A o del heteroarilo Y pueden estar en forma oxidada (N-óxido). En el marco de la invención, se pueden citar a título de ejemplos del grupo W, los grupos indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c]azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[í)][1 ,4]di azepinilo, tetrahidrobenzo[e][1 ,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[b][1 ,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[fe][1 ,4]tiazepinilo- Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un primer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: Xi , X2, X3, X representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, o un grupo alquilo Cl-Cß, por ejemplo un grupo terc-butilo, o fluoroalquilo Cl-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo- Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un segundo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: X1 , X2> X3. X representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, o un grupo alquilo Ci-Cß, por ejemplo un grupo terc-butílo, o fluoroalquilo Ci-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo, o un grupo NRT R2, siendo R^ y R2 tal como se definen en la fórmula general (I), por ejemplo un grupo dimetilamino. Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un tercer sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: X2 es diferente de un átomo de hidrógeno. Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un cuarto sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para ios cuales: W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1 , 2, 3 ó 4; y W se elige entre los grupos indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indolilo, ¡ndazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, qui noxali nilo, di hidroquinoxalinilo, tetrahidroqui noxali nilo, ftalazinilo, di hidroftalazi nilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[-t)]azepinilo, tetrahidrobenz[c] azepinilo, tetrahidrobenz[o']azepinilo, tetrahidrobenzo[b][1 ,4]diazepi nilo, tetrahidrobenzo[e][1 ,4]diazepi-nilo, tetrahidrobenzo[b][1 ,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[.t)][1 ,4]ti azepinilo; estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W opcionalmente sustituidos como se ha defi nido en la fórmula general (I). Entre los compuestos del cuarto sub-grupo, un qui nto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: 1 unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1 , 2, 3 ó 4; y W se elige entre los grupos bencimidazolilo e indolilo; y/o estando el o los átomos de carbono de A opcional mente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C?-C6, por ejemplo metilo; y/o estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R7, representando R7 un grupo alquilo Cl -Cß. por ejemplo metilo. Entre los compuestos del quinto sub-grupo, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: W se elige entre los grupos bencimidazol-5-ilo e indol-5-ilo; y/o estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo d-C6, por ejemplo un metilo; y/o estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R7, representando R7 un grupo alquilo Cl-Cß, por ejemplo un metilo. Entre los compuestos del cuarto sub-grupo, un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 2 o 3; y W se elige entre los grupos bencimidazolilo, indolilo, benzotiazolilo, quinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo y benzoxazinilo; y/o estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo Cl-Cß, por ejemplo un metilo o un isopropilo, fluoroalquilo d-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo, cicloalquilo C3-C , por ejemplo un ciclopropilo, u oxo; y/o estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, representando R6 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, por ejemplo un metilo; o con R en los otros casos, representando R un grupo alquilo Cl-Cß, por ejemplo un metilo o un grupo cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, por ejemplo un ciclopropilmetilo. Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un octavo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: n es igual a 1 o 2. Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un noveno sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: Y representa un heteroarilo, por ejemplo un piridinilo, un imidazolilo, un bencimidazolilo, un tiazolilo, un quinoleinilo, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un grupo alquilo C?-C6, por ejemplo un metilo, NR1 R2 o aril-alquileno d-C6, por ejemplo bencilo; formando RT y R2 conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo morfolinilo- Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un décimo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: Y representa un heteroarilo, elegido entre los grupos piridinilo, pirimidi nilo, pirazi nilo, piridazi nilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, furanilo, qui noleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un grupo alquilo C? -C6, por ejemplo un metilo, fluoroalquilo Ci-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo, aril-alquileno Cl-Cß, por ejemplo un bencilo o NR? R2; formando Ri y R conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo morfol inilo. Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un undéci mo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: W representa un grupo bencimidazolilo, estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W opcional mente sustituidos como se defi ne en la fórmula general (i); Y representa un grupo piridinilo opcionalmente sustituido como se define en la fórmula general (I ). Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un duodécimo sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: X1 f X2, X3, X4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, o de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, o un grupo alquilo Cl-Cß, por ejemplo un grupo terc-butilo, o fluoroalquilo Cl-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo, o un grupo NR1 R2, siendo Ri y R2 tal como se definen en la fórmula general (I), por ejemplo un grupo dimetilamino. W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 2 o 3; y W se elige entre los grupos bencimidazolilo, indolilo, benzotiazolilo, quinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, benzoxazinilo; estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo Cl-Cß, por ejemplo metilo o isopropilo, fluoroalquilo Cl-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo, cicloalquilo C3-C7, por ejemplo ciclopropilo, u oxo; y/o estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, representando R6 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-Cß, por ejemplo un metilo; o con R7 en los otros casos, representando R7 un grupo alquilo Ci-Cß, por ejemplo un metilo o un grupo cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, por ejemplo un ciclopropilmetilo- y/o n es igual a 1 o 2; y/o Y representa un heteroarilo, elegido entre los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, furanilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un grupo alquilo Ci-Cß, por ejemplo un metilo, fluoroalquilo Cl-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo, aril-alquileno Ci-Cß, por ejemplo un bencilo o NR? R2; formando R^ y R2 conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo morfolinilo. Entre los compuestos de la fórmula general (I) objetos de la invención, un decimotercero sub-grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: Xi y X4 representan cada uno un átomo de hidrógeno; X2 y X3 son tales que uno de los dos representa un átomo de hidrógeno mientras que el otro representa un grupo elegido entre un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, o un grupo alquilo C?-C6, por ejemplo un grupo terc-butilo, fluoroalquilo Cl-Cß, por ejemplo un grupo trifluorometilo, o NR1R2, siendo R1 y R2 tal como se definen en la fórmula general (I), por ejemplo un grupo dimetilamino; W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 2 o 3; y W se elige entre los grupos bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolei nil o, tetrahidroqui noleinilo; estando los átomos de carbono de A opcional mente sustituidos con uno o varios grupos alquilo Ci -Cß, por ejemplo metilo; y/o estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R7, representando R7 un grupo alquilo Cl -Cß, por ejemplo metilo. n es igual a 1 Y representa un heteroarilo, por ejemplo un grupo piridinilo, pirazinilo, benzotiazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, qui noxaleinilo; estando el heteroarilo opcional mente sustituido con uno o varios grupos alquilo d-Cß, por ejemplo un metilo o NR-| R2 ; formando Ri y R2 conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo morfolinilo. Los compuestos para los cuales a la vez Xt , X2, X3. X , W, n y Y son tal como se han definido en los sub-grupos de compuestos anteriores, forman un decimocuarto sub-grupo. En el marco de la presente invención se entiende por: Ct-d en el que t y z pueden tomar los valores de 1 a 7, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C1-C3 una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; - un alquilo: un grupo alifático saturado li neal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-tiobutilo, pentilo, etc; un alquileno: un grupo alquilo divalente saturado, lineal o ramificado, por ejemplo un grupo alquileno C1-3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, li neal o ramificada, por ejemplo un metileno, etileno, 1 -metiletileno, propileno; un cicloalquilo: un grupo carbonado cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutil o, ciclopentilo, ciciohexilo, etc; un fluoroalquilo: un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de flúor; - un alcoxilo: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un fluoroalcoxilo: un grupo alcoxilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de flúor; - un tioalquilo: un radical -S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. A títulos de ejemplos de grupos arilos, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo; - un heteroarilo: un grupo cíclico aromático de 5 a 1 0 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre O, S o N. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo; un heterociclo: un grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 7 miembros, que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N; un átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo; « oxo » significa « =O »; « tio » significa « =S ». Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) forman igualmente parte de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden encontrar bajo forma de hidratos o de solvatos, a saber bajo forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman igualmente parte de la invención. En el texto que sigue, se entiende por grupo lábil, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con separación de un par de electrones.
Este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo en el caso de una reacción de sustitución, por ejemplo. Tales grupos lábiles son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxilo activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos lábiles así como referencias para su preparación se dan en « Advances in Organic Chemistry », J. March, 5'h Edition, Wiley I nterscience, 2001 . Conforme a la invención se pueden preparar los compuestos de la fórmula general (I) según el procedimiento ilustrado en el esquema 1 que sigue.
Esquema 1 B = alcoxilo- C^Cg -(CH2) ^P (lll) Según el esquema 1 , los compuestos de la fórmula general (IV) se pueden obtener por reacción de un compuesto de la fórmula general (I I) en la cual X,, X2, X3, X4 son tal como se han definido en la fórmula general (I) y B representa un grupo alcoxilo Ci-Cß, con un compuesto de la fórmula general (l l l), en la cual Y y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) y GP representa un grupo lábil o GP representa un grupo hidroxilo.
Los compuestos de la fórmula general (I I) están disponibles en el comercio o se preparan según numerosos procedimientos descritos en la bibliografía (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186; T. M .
Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9), 1291 ; JP2001 151771 A2 por ejemplo). Cuando el compuesto de la fórmula general (l l l), se define de tal modo que n es igual a 1 , 2 o 3 y GP representa un grupo lábil tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, se puede realizar la reacción en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente polar tal como dimetilformamida, dimetiisulfóxido o acetona (n = 1 : Kolasa T. , Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2: Abramovitch R. , Synt. Commun., 1995, 25 (1 ), 1 ). Cuando el compuesto de la fórmula general (l l l) se define de tal modo que n es igual a 1 , 2 o 3 y GP representa un grupo hidroxilo, los compuestos de la fórmula general (IV), se pueden obtener por reacción del compuesto de la fórmula general (I I) con un compuesto de la fórmula general (l l l) en presencia de una fosfina tal como, por ejemplo, la trifenilfosfina y de un reactivo tal como, por ejemplo, el azodicarboxilato de dietilo en solución en un disolvente tal como diclorometano o tetrahidrofurano (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981 , 1 -28). El compuesto de la fórmula general (I) se obtiene a continuación por reacción de un compuesto de la fórmula general (IV), tal como el obtenido antes, con un amiduro del compuesto de la fórmula general (V), en la cual W es tal como se define en la fórmula general (I), a reflujo de un disolvente tal como tolueno. El amiduro del compuesto de la fórmula general (V) se prepara por acción previa del trimetilaluminio sobre las aminas de la fórmula general (V). Los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV), en las cuales Xi , X2, X3 y/o X4, representan un grupo ciano o un arilo, se pueden obtener por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, realizada sobre los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV) correspondientes, en las cuales X1 , X2, X3 y /o X , representan un grupo lábil, por ejemplo un bromo, según los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV), en las cuales X1 , X2, X3 y/o X , representan un grupo C(O)NR? R2, se pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV) correspondientes, en las cuales X, , X2, X3 y/o X4, representan un grupo ciano, según métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV), en las cuales X, , X , X3 y/o X4, representan un grupo -S(O)-alquilo o -S(O)2-alquilo, se pueden obtener por oxidación de los compuestos de las fórmulas generales (I), (II) y (IV) correspondientes, en las cuales X2, X3 y/o X4, representan un grupo tioalquilo Cl-Cß, según métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV), en las cuales ^ , X2, X3 y/o X4, representan un grupo N RÍ R? , NR3COR o NR3SO2R5, se pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales (I), (II) y (IV) correspondientes, en las cuales X1 , X2, X3, y/o X , representan un grupo nitro, por ejemplo por reducción, y después acilación o sulfonilación, según métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV), en las cuales X,, X2, X3 y/o X , representan un grupo NRÍ R.» , NR3COR4 o NR3SO2R5, se pueden obtener a partir de los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV) correspondientes, en las cuales Xi , X2, X3, y/o X , representan, por ejemplo, un átomo de bromo por reacción de acoplamiento respectivamente con una amina, una amida o una sulfonamida en presencia de una base, de una fosfina y de un catalizador a base de paladio, según métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos de las fórmulas generales (I), (I I) y (IV), en las cuales X, , X2, X3 y/o X , representan un grupo SO2NR? R2 se pueden obtener por un método análogo al descrito en Pharmazie 1990, 45, 346, o según métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de la fórmula general (I), en la cual R7 representa un átomo de hidrógeno, se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula general (I) en la cual, por ejemplo, R representa un grupo fenilmetilo, por hidrogenación catalizada, por paladio por ejemplo, o por todos los métodos que están descritos en la bibliografía o que son conocidos por los expertos en la técnica. En lo que precede, los compuestos de la fórmula (l l l) están disponibles en el comercio, descritos en la bibliografía (Carling R.W. et al J. Med. Chem. 2004 (47), 1807 - 1822 o Russel M .G. N. et al. J. Med. Chem. 2005 (48), 1367 - 1383) o son accesibles utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos (V) y los otros reactivos, cuando su modo de preparación no está descrito, están disponibles en el comercio o descritos en la bibliografía (WO03049702, WO03068749 por ejemplo). La invención, según otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de la fórmula Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de la fórmula (I) y, de forma más general, en la preparación de compuestos con fines terapéuticos. l'V«5) ( «) (V-v.) Los índoles (IV^s), listados en la tabla 1 , han sido preparados todos según uno de los métodos descritos en el esquema 1. La tabla 1 que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la fórmula general (IV-,-35) según la invención. En la tabla: a columna "PF" incluye los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C); Cuando los productos han sido aislados bajo la forma de sólido amorfo o de aceite, se caracterizan en esta columna por su masa ([M H]+) o sus RM N (RMN) dados detallados más adelante; t-Bu representa un grupo ferc-butilo, Me un grupo metilo y Et un grupo etilo. Tabla 1 *EI producto IV2? ha sido obtenido bajo la forma de una mezcla de 3 isómeros, que se utiliza tal cual, en la continuación de la síntesis de (I), descrita en el esquema 1, para llevar, después de separación por cromatografía, a los productos 94, 95 y 96 (véase la parte experimental). Los espectros RMN de algunos compuestos de la tabla 1 se presentan a continuación: Compuesto n° IV R.M.N. 1H (CDCI3), d (ppm): 1,3 (t, 3H); 4,2 (c, 2H); 5,79 (s, 2H); 6,82 (d, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,27 (m, 2H); 8,41 (d, 2H). Compuesto n° IV,.-: R.M.N. 1H (CDCI3), d (ppm):1,38 (t, 3H); 2,6 (s, 3H); 4,32 (c, 2H); 5,91 (s, 2H); 6,39 (d, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 4H). Compuesto n° IV.-. R.M.N. 1H (CDCI3), d (ppm):1,54 (t, 3H); 4,51 (c, 2H); 6,1 (s, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,29 (txd, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,6 (m, 6H); 8,06 (m, 2H); 7,5 (d, 1H). Compuesto n° IV,e: R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 1,25 (s, 9H); 3,79 (s, 3H); 5,90 (s, 2H); 6,96 (dxd, 2H); 7,27 (dxd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,45 (dxd, 2H). Compuesto n° IV?7 R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 1,27 (t, 3H); 4,29 (c, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,61 (dxd, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,45 (dxd, 2H). Compuesto n° IV,»: R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 1,23 (t, 3H); 2,91 (s, 6H); 4,2 (c, 2H); 5,79 (s, 2H); 6,56 (s, 1H); 6,8 (dxd, 1H); 6,94 (dxd, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 8,45 (dxd, 2H).
Compuesto n° IV,9: R M N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 3,82 (s, 3H); 6 (s, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,46 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,45 (dxd, 2H). Compuesto n° IV30: R.M.N. 1H (CDCI3), d (ppm): 1,41 (m, 12H); 4,35 (c, 2H); 5,81 (s, 2H); 6,97 (d, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,74 (m, 1H); 8,54 (d, 2H). Compuesto n° IV^: R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 1,25 (t, 3H); 1,32 (s, 9H); 4,25 (c, 2H); 5,88 (s, 2H); 6,79 (d, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 8,46 (m, 1H). Compuesto n° IV37: R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 1,28 (t, 3H); 1,32 (s, 9H); 4,29 (c, 2H); 5,85 (s, 2H); 7,27 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,48 (m, 2H); 7,65 (d, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,41 (d, 1H). Las aminas se pueden preparar según la ruta de síntesis descrita en el esquema 2. En este esquema, Z y Z2 representan cada uno independientemente uno de otro un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C o cicloalquilo C3-C -alquileno d-C3- La ciclación que pone en juego la 4-nitro-1,2-fenilendiamina (VI) y un reactivo tal como un ácido carboxílico de la fórmula Z2-CO2H en la cual Z2 representa un grupo alquilo Cl-Cß, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, permite la formación del bencimidazol (Vil). Este puede ser sustituido a continuación con un grupo Z1, por reacción con un compuesto de la fórmula Z1-GP, donde GP se define tal como en el esquema 1 y Z1 representa un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilo C3-C7- alquileno C1-C3, por ejemplo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un disolvente como tetrahidrofurano. La mezcla de bencimidazoles (VI I I) resultante se transforma a continuación en aminas por reducción, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón o según cualquier otro método de reducción de un grupo nitro en amina, conocido por los expertos en la técnica. Esquema 2 (ViJ ( O) Las aminas (Ví-ß) se listan en las tablas 2a y 2b. La descripción del modo de preparación de una de estas aminas está detallada en la parte experimental . Tabla 2a J Tabla 2b ) Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos reenvían a los dados en la tabla 3. Los microanálisis elementales, los análisis LC-MS (cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas) los espectros I. R. o los espectros R. M . N. confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Eiemplo 1 (Compuesto N° 3) Hidrocloruro (1 :1 ) de ?M1-met¡l-1H-¡ndol-5-¡l)-5-fluoro-1 -r(pir¡din-4-¡nmetin-1 H-indol-2-carboxamida 1.1. 5-fluoro-1 -r(piridin-4-il)met¡n-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Se añade, gota a gota, una solución de 1 g (4,73 mmol) de 5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo sobre una suspensión de 0,38 g (9,45 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 10 ml de dimetilformamida, agitada a 0°C bajo argón. Se agita la mezcla 30 minutos a 0°C y después 30 min a 20°C. Se enfría la mezcla de reacción y se añaden en varias porciones 1 ,24 g (4,2 mmol) de hidrobromuro de 4-bromometilpi?dina. Se agita la mezcla 30 min a 0ßC y después 30 min a 20°C. Se enfría de nuevo la mezcla de reacción a 0°C y se añaden 0,38 g suplementarios (9,45 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 10 ml de dimetilformamida. Después de 30 min a 0°C, se añaden, en varias porciones, 1 ,24 g (4,2 mmol) de hidrobromuro de 4-bromometilpiridina. A continuación se agita la mezcla de reacción durante 20 h a 20°C. Después de este tiempo se vierte la mezcla sobre una solución de 100 ml de agua helada y 100 ml de éter etílico. Se separa la fase orgánica y la fase acuosa se reextrae con 100 ml de éter etílico. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 50 ml de agua y después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (eluyente: diclorometano - acetona). Se obtienen 0,65 g del producto esperado bajo la forma de un aceite que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis. 1.2 Hidrocloruro (1:1) de ?M1-metil-1H-indol-5-¡l)-5-fluoro-1-f(piridin-4-il)met¡p-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 3) Se añaden bajo argón, a una solución de 0,18 g (1,21 mmol) de 5-amino-1-metil-1 --indol (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 10 ml de tolueno seco, 1,26 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno). Después de 15 min, se añaden 0,3 g (1,01 mmol) de 5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 1.1. Se mantiene a reflujo durante 4 h y después se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vierte sobre hielo y se extrae dos veces con 30 ml de diclorometano. Les fases orgánicas se reúnen, se lavan con 50 ml de agua y después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (eluyente: diclorometano - acetona). Se obtienen 0,35 g de un sólido que se seca a presión reducida. Punto de fusión (base): 204 - 205°C El sólido resultante se recoge en 30 ml de diclorometano y se añaden 0,26 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La solución se concentra a presión reducida y el sólido resultante se recristaliza en una mezcla de isopropanol y metanol . Se obtienen así 0,33 g del producto esperado bajo la forma de un hidrocloruro. Punto de fusión (1 HCl): 258 - 260°C R. M. N. 1 H (DMSO D6), d (ppm): 3,76 (s, 3H); 6, 1 (s, 2H); 6,33 (d, 1 H); 7, 11 (dxd, 1 H); 7,25 (d, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,52 (m, 5H); 7,9 (s, 1 H); 8,7 (d, 2H). Eiemplo 2 (Compuesto N° 4) Hidrocloruro (2:1 ) de ?M1 -metil-1 H-bencim¡dazol-5-il)-5-fluoro- 1-r(p8ridin-3-il)metin-1 H-indol-2-carboxamida 2.1. 5-fluoro-1 -r(Piridin-3-il)metill-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Se añade, gota a gota, una solución de 1 g (4,73 mmol) de 5-fluoro-1 /-/-indol-2-carboxilato de etilo sobre una suspensión de 0,38 g (9,45 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 10 ml de dimetilformamida, agitada a 0°C bajo argón. Se agita la mezcla 30 min a 0°C y después 30 min a 20°C. Se enfría la mezcla de reacción y se añaden en varias porciones 1 ,24 g (4,8 mmol) de hidrobromuro de 3-bromometilpiridina. Se agita la mezcla 30 min a 0°C y después 30 min a 20°C. Se enfría de nuevo la mezcla de reacción a 0°C y se añaden 0,38 g suplementarios (9,45 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 10 ml de dimetilformamida. Después de min a 0°C, se añaden, en varias porciones, 1 ,24 g (4,8 mmol) de hidrobromuro de 3-bromometilpiridina. Se agita la mezcla de reacción durante 58 h a 20°C. A continuación se vierte la mezcla sobre una solución de 100 ml de agua helada y 100 ml de éter etílico. Se separa la fase orgánica y la fase acuosa se reextrae con 100 ml de éter etílico. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 50 ml de agua y después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (eluyente: diclorometano -acetona). Se obtienen 0,5 g del producto esperado bajo la forma de un sólido que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis. PF = 104 - 105°C 2.2. Hidrocloruro (2:1) de ?/-(1-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-f(piridin-3-il)met¡n-1 H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 4) Se añaden bajo argón, a una solución de 0,414 g (2,82 mmol) de 5-amino-1 -metil-1 - -bencimidazol en 10 ml de tolueno seco, 4, 1 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno). Después de 15 min, se añaden 0,7 g (2,35 mmol) de 5-fluoro-1 -[(pihdin-3-il)metil]-1 /- -indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 2.1 . Se mantiene a reflujo durante 4 h y después se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vierte sobre 100 g de hielo y 50 ml de diclorometano. Se obtiene una suspensión que se filtra y que se lava con agua y con éter. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa sobre alúmina (eluyente: diclorometano - metanol). Se obtienen 0,36 g de un sólido que se seca a presión reducida. El sólido resultante se recoge en 30 ml de diclorometano y se añaden 0,55 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La solución se concentra a presión reducida y el sólido resultante se recristaliza en una mezcla de isopropanol y metanol. Se obtienen así 0,36 g del producto esperado bajo la forma de un hidrocloruro. Punto de fusión (2HCI): 268 - 270°C R. M. N. 1 H (DMSO D6), d (ppm): 4,03 (s, 3H); 6 (s, 2H); 7, 18 (dxd, 1 H); 7,56 (dxd, 1 H); 7,68 (m, 2H); 7,9 (m, 4H); 8,41 (s, 1 H); 8,69 (m, 2H); 9,59 (s, 1 H). Eiemplo 3 (Compuesto N° 6) Hidrocloruro (2:1) de ?/-M .2-dimet¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-5-f-butil-1-r(piridin-4-il)metin-1H-indol-2-carboxamida 3.1. 5-f-butil-1-r(pir¡din-4-il)metin-1 H-indol-2-carboxilato de etilo Se añade, gota a gota, una solución de 1 g (4,08 mmol) de 5-í-butil-1 H-indol-2-carboxilato de etilo sobre una suspensión de 0,33 g (8, 15 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 10 ml de dimetilformamida, agitada a 0°C bajo argón. Se agita la mezcla 30 min a 0°C y después 30 min a 20°C. Se enfría la mezcla de reacción y se añaden en varias porciones 1 ,06 g (4,08 mmol) de hidrobromuro de 4-bromometilpiridina. Se agita la mezcla 30 min a 0°C y después 30 min a 20°C. Se enfría de nuevo la mezcla de reacción a 0°C y se añaden 0,33 g suplementarios (8, 15 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 10 ml de dimetilformamida. Después de 30 min a 0°C, se añaden, en varias porciones, 1 ,06 g (4,08 mmol) de hidrobromuro de 4-bromometilpiridina. A continuación se agita la mezcla de reacción durante 20 h a 20°C. Después de este tiempo se vierte la mezcla sobre una solución de 100 ml de agua helada y 70 ml de éter etílico. Se separa la fase orgánica y la fase acuosa se reextrae con 50 ml de éter etílico. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 50 ml de agua y después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (eluyente: diclorometano - acetona). Se obtienen 0,7 g del producto esperado bajo la forma de un aceite que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis. 3.2 Hidrocloruro (2:1 ) de ? -(1.2-dimetil-1 H-bencimidazol-5-iD-5-f-butil-1-r(piridin-4-il)met¡n-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n° ß) Se añaden bajo argón, a una solución de 0,24 g (1 ,43 mmol) de 5-amino-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol (WO2002059110) en 20 ml de tolueno seco, 0,9 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno). Después de 15 min, se añaden 0,4 g (1 , 19 mmol) de 5-f-butil-1 -[(píridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 3.1 . Se mantiene a reflujo durante 4 h y después se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante toda ia noche.
Se vierte sobre 150 g de hielo y 70 ml de diclorometano. Se separa la fase acuosa que se extrae dos veces con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 50 ml de agua y después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (eluyente: diclorometano - metanol).
Se obtienen 0,4 g de un sólido que se seca a presión reducida PF (base): 270 - 272°C El sólido resultante se recoge en 30 ml de una mezcla 9/1 de diclorometano y metanol y se añaden 0,5 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La solución se concentra a presión reducida y el sólido resultante se recristaliza en una mezcla de etanol y agua. Se obtienen así 0,22 g del producto esperado bajo la forma de un hidrocloruro. Punto de fusión (2HCI): 295 - 300°C R. M . N. 1 H (DMSO D6), d (ppm): 1 ,31 (s, 9H), 2,79 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); 6,08 (s, 2H); 7,42 (m, 4H); 7,8 (m, 4H); 8,3 (s, 1 H); 8,7 (d, 2H); 10,9 (s, 1 H intercambiable). Eiemplo 4 (Compuesto N° 7) Hidrocloruro (2:1 ) de ?/-(1.2-dimetil-1 H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1 -r(Piridin-4-il)metiH-1 H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 7) Se añade bajo argón, a una solución de 0,27 g (1 ,61 mmol) de 5-amino-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol (WO020591 10) en 20 ml de tolueno seco, 1 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno) .
Después de 15 min, se añaden 0,4 g (1, 34 mmol) de 5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la primera etapa del ejemplo 1. Se mantiene a reflujo durante 3 h y después se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vierte sobre hielo y se extrae dos veces con 30 ml de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con 50 ml de agua y después se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (eluyente: diclorometano -acetona). Se obtienen 0,46 g de un sólido que se seca a presión reducida. Punto de fusión (base): 249 - 250°C El sólido resultante se recoge en 30 ml de diclorometano y se añaden 0,26 ml de una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. La solución se concentra a presión reducida y el sólido resultante se recristaliza en una mezcla de isopropanol y metanol. Se obtienen así 0,33 g del producto esperado bajo la forma de un hidrocloruro. Punto de fusión (2HCI): 285 - 287°C R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 2,8 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); 6,1 (s, 2H); 7,16 (dxd, 1H); 7,51 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (d, 2H). Eiemplo 5 (Compuesto IM° 11) ?-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-r(piridin-3-il)etin-1H-indol-2-carboxamida .1. 5-fluoro-1 -r(piridin-3-ihetin-1 H-indol-2-carbox¡lato de etilo Se añade, gota a gota, una solución de 0,365 g (1 ,44 mmol) de 1 , 1 '-(azodicarbonil)dipiperidina en 10 ml de tetrahidrofurano sobre una solución de 0,2 g (0,97 mmol) de 5-fluoro-1 -/-indol-2-carboxilato de etilo, 0, 178 g (1 ,45 mmol) de 2-(piridin-3-il)etanol y 0,36 ml (1 ,44 mmol) de tributilfosfina en 30 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida y se recoge en 50 ml de ciciohexano. A continuación se filtra la suspensión y se cromatografía el filtrado sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano - metanol). Se obtienen 0, 125 g del producto esperado. 5.2 A.-M -metil-1 H-mdol-5-M)-5-fluoro-1 -r(piridin-3-M)et¡n-1 H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 11 ) Se añaden, a 0°C bajo argón, a una solución de 0,7 g (0,478 mmol) de 5-amino-1 -metil-1 H-indol (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1 104) en 5 ml de tolueno seco, 0, 54 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno). Después de 15 min, se añaden 0, 125 g (0,4 mmol) de 5-fluoro-1 -[(piridin-3-il)etil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 5.1. Se mantiene a reflujo durante 5 h y después se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vierte sobre 50 g de hielo, 10 ml de ácido clorhídrico 1 N y 30 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa y se adicionan 15 ml de sosa 1 N a la fase acuosa que se vuelve a extraer con 30 ml de acetato de etilo suplementarios. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido se recoge en 15 ml de éter isopropílico y el material insoluble se filtra y después se seca a presión reducida. Se aislan así 50 mg del producto esperado bajo la forma de un sólido. Punto de fusión (base): 188 - 189°C R.M.N. 1H (CDCI3), d (ppm): 3,19 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,85 (t, 2H); 6,49 (d, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,29 (m, 4H); 7,49 (dxt, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,4 (d, 1H). Eiemplo 6 (Compuesto N° 94, 95 y 96) ?/-(1.2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-r(3.6-dimetil-piraz¡n-2-il)metiH-1H-¡ndol-2-carboxamida (Compuesto n° 94) -V-(1.2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-f(5.ß-dimetil-pirazin-2-il)metill-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 95) ? 1-2-dimetil-1H-bencim¡dazol-5-il)-5-fluoro-1-r(3.5-dimetil-pirazin-2-il)metiH-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 96) 6.1. (Clorometil)-dimetilpirazina (mezcla de 3 isómeros) Se añaden, en 1 h, 7,6 g (32,74 mmol) de ácido tricloroisocianúrico sobre una solución, llevada a reflujo, de 10 g de trimetilpirazina (81,85 mmol) en 820 ml de dicloroetano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 6 h y después se enfría a 20°C, se agita durante 12 h suplementarias y se filtra. Se concentra el filtrado a presión reducida, se recoge en 200 ml de éter etílico, se filtra de nuevo y después se concentra a presión reducida. Se recuperan 9,6 de cloruro de metil-dimetil-pirazina, bajo la forma de una mezcla que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 6.2. 5-fluoro-1-r(dimetil-pirazin-2-il)metin-1H-indol-2-carboxilato de etilo (mezcla de los compuestos IV, 1) Se añade, gota a gota, una solución de 5 g (24, 13 mmol) de 5-fluoro-1 H-indol-2-carboxilato de etilo sobre una suspensión de 1 ,45 g (36,2 mmol) de hidruro de sodio al 60% en 200 ml de dimetilformamida, agitada a 0°C bajo argón. Se agita la mezcla 30 min a 0°C y después 1 h a 20°C. Se añaden a continuación, en varias porciones, 9.45 g (60.33 mmol) de la mezcla de cloruro de metil-dimetil-pirazina obtenida en la etapa precedente. Se agita la mezcla durante 2 h a 20°C y después se añaden 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo. Se separa la fase orgánica y la fase acuosa se reextrae con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 2 veces con 50 ml de agua, 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía preparativa (eluyente: diclorometano - acetato de etilo). Se obtienen 1 , 1 g de una mezcla de los tres isómeros esperados (IV21), que se utiliza tal cual en la continuación de la síntesis. 6.3. ?M1.2-dimetil-1 H-bencimidazol-5-¡l)-5-fluoro-1 -r(3.6- di metil-ptrazin-2-íl)meti 11-1 H-indol-2-carboxa mida (Compuesto n° 94) ? -(1.2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1 -r(5.6-dimetil-pirazin-2-il)metin-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 95) ?/-(1.2-dimetil-1 H-bencim¡dazol-5-il)-5-fluoro-1 -r(3.S-dimetil-pirazin-2-il)met¡n-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n" 96) Se añaden bajo argón, a una solución de 0,568 g (3,53 mmol) de 5-amino-1 ,2-dimetil-1 H-bencimidazol (WO020591 10) en ml de tolueno seco, 2,57 ml de trimetilaluminio (2 M en tolueno). Después de 15 min, se añaden 1 ,05 g (3,21 mmol) de 5-fluoro-1 -[(dimetil-pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa precedente. Se mantiene a reflujo durante 4 h y después se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vierte sobre hielo y se extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida.
Se purifica el residuo por cromatografía HPLC preparativa (eluyentes: etanol - heptano - trietilamina). Se separan: 0,59 g del isómero n° 94 bajo la forma de un sólido, Punto de fusión: 269 - 275°C R. M. N. 1 H (DMSO Dß). d (ppm): 2,31 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,95 (s, 2H); 7,02 (txd, 1 ); 7,4 (m, 5H); 7,86 (s, 1H); 8 (s, 1H) 0,139 g del isómero n° 95 bajo la forma de un sólido, Punto de fusión: 226 - 228°C R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 2,36 (s, 6H); 2,49 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 6,41 (s, 2H); 7,8 (txd, 1H); 8,06 (s. 1H); 8,2 (m, 1H); 8,29 (m, 2H); 8,4 (m, 1H); 8,71 (s, 2H); 11,6 (s, 1H) y 0,51 g del isómero n° 96 bajo la forma de un sólido. Punto de fusión: 266 - 269°C R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 2,18 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 6,41 (s, 2H); 7,1 (txd, 1H); 7,4 (m, 5H); 7,85 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 10,3 (s, 1H). Eiemplo 7 (Compuesto N° 32) ?-(1.2-dimetil-1H-bencimidazol-S-il)-5-fluoro-1-r(Pirazin-2-il)metill-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n" 32) 7.1. 5-fluoro-1-r(Pirazin-2-il)met¡p-1H-indol-2-carbox¡lato de etilo (compuesto n" Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.2, se aislan 1,55 g de 5-fluoro-1-[(pirazin-2-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV14) a partir de 2 g (9,65 mmol) de 5-fluoro-1/--indol-2-carboxilato de etilo [MH]+ = 300 7.2. ?/-(1.2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-r(Pirazin-2-il)metiH-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 32) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.3, se aislan 0,2 g de ?/-(1,2-dimetil-1 --bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-[(pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 32) a partir de 0,5 g de 5-fluoro-1-[(pirazin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV? ). Punto de fusión: 239 - 240°C R.M.N. *H (DMSO D6), d (ppm): 2,5 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,98 (s, 2H); 7,11 (txd, 1H); 7,49 (m, 5H); 7,9 (d, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,5 (s, 2H); 10,39 (s, 1H). Eiemplo 8 (Compuesto N° 37) ?-(1.2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-r(4-metil-piridin-2-il)metill-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 37) 8.1. 5-fluoro-1-r(4-metil-piridin-2-il)metin-1H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV.7) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.2, se aislan 1,2 g de 5-fluoro-1-[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV1 ) a partir de 2 g (9,65 mmol) de 5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo [MH]+ = 313 8.2. /V-(1.2-dimetil-1H-bencimidazol-5-in-5-fluoro-1-f(4-metil-pirid¡n-2-il)metil1-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 37) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.3, se aislan 0,48 g de /-(1,2-dimetil-1 --bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1- [(4-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 37) a partir de 0,51 g de 5-fluoro-1-[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV17) Punto de fusión: 213 - 215°C R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 2,18 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 5,88 (s, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,4 (m, 5H); 7,9 (s, 1H); 8,39 (s, 1H);10,4 (s, 1H). Eiemplo 9 (Compuesto N° 67) ?V-M-m?til-1H-indol-5-M)-5-fluoro-1-r.pirimidin-4-M)metill-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 67) 9.1. 5-fluoro-1-r(P¡rimidin-4-il)met¡n-1H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV3s) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.2, se aislan 2,6 g de 5-fluoro-1-[(pirimidin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV35) a partir de 3,3 g (15,93 mmol) de 5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo. [MH]+ = 300 9.2. ?M1-metil-1H-indol-5-il)-5-fluoro-1-r(Pirim¡d¡n-4-il)metill-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 67) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.3, se aislan 0,41 g de W-(1 -metil-1 -/-indol-5-il)-5-fluoro-1-[(pirimidin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 67) a partir de 0,5 g de 5-fluoro-1-[(pirimidin-4-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV3s)- Punto de fusión: 199 - 200°C R.M.N.1H (DMSO D6), d (ppm): 2,5 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,93 (s, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,08 (txd, 1H); 7,42 (m, 5H); 7,85 (s, 1H); 8,62 (d, 1H); 9,03 (s, 1H); 10,31 (s, 1H).
Ejemplo 10 (Compuesto N° 68) -V-M , 2-d ¡metil-1 H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1 -r(ß-metil-pirazin- 2-il)metill-1 H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 68) 10.1. 5-fluoro-1 -r(ß-metil-pirazin-2-il)met¡n-1H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV,,) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.2, se aislan 0,32 g de 5-fluoro-1 -[(6-metil-pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV22) a partir de 3,3 g (15,93 mmol) de 5-fluoro-1 -/-indol-2-carboxilato de etilo [MH]+ = 314 10.2. ?/-(1.2-d¡metil-1 H-bencimidazol-5-in-5-fluoro-1 -f(6-metil-pirazin-2-il)met¡H-1 H-irtdol-2-carboxamida (Compuesto n° 68) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.3, se aislan 0,28 g de ?/-(1 ,2-dimetil-1 - -bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1 -[(6-metil-pirazin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 68) a partir de 0,38 g de 5-fluoro-1 -[(6-metil-pirazin-2-il)metil]-1 /-/-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV22). Punto de fusión: 244 - 249°C R. M. N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 2,39 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 5,91 (s, 2H); 7,08 (m, 1 H); 7,42 (m, 5H); 7,9 (s, 1 H) ; 7,99 (s, 1 H); 8,36 (s, 1 H). Eiemplo 11 (Compuesto N° 24) -V-(1.2-dimetil-1 H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1 -r(piridin-4-il)metill-1 H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 24) 11.1. 5-trifluorometil -1 -r(piridin-4-il)metin-1 H-indol-2- carboxilato de etilo (compuesto n° IV,?) Se añade, gota a gota, una solución de 1,47 g (5,83 mmol) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina en 50 ml de tolueno sobre una solución de 1 g (3,89 mmol) de 5-trifluorometil-1H-indol-2-carboxilato de etilo, 0,63 g (5,83 mmol) de 4-piridilcarbinol y 1,46 ml (5,83 mmol) de tributilfosfina en 50 ml de tolueno. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y después se concentra a presión reducida y se cromatografía sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano - metanol). Se obtienen 1.05 g del producto esperado. R.M.N. 1H (DMSO D6). d (ppm): 1,27 (t, 3H); 4,29 (c, 2H); 5,95 (s, 2H); 6,93 (d, 2H); 7,58 (s, 1H); 7,61 (dxd. 1H); 7,80 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,45 (dxd, 2H). 11.2. ?/-M.2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-r(piridin-4-il)metin-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 24) Según un método análogo al descrito en el ejemplo 6.3, se aislan 0,65 g de -(1 ,2-dimetil-1H-bencimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(piridin-4-il)metil]-1/-/-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 24) a partir de 0,5 g de 5-trifluorometil-1-[(piridin-4-il)metil]-1 -/-indol-2-carboxilato de etilo (compuesto n° IV2 ). Punto de fusión: 250 - 251°C R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 2,49 (s. 3H); 3,69 (s, 3H); 5,95 (s, 2H); 6,98 (d, 1H); 7,49 (m, 4H); 7,69 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,42 (d, 2H). Eiemplo 12 (Compuesto N° 91) ? -(2-ciclopropil-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-il)-5-f I uoro-1-r(piridin-4-il)met¡n-1 H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 91 ) 12.1. 2-c»clopropil-5-nitro-1 H-bencimidazol Por analogía con un método descrito (WO96/04270), se agita a reflujo durante 14 h una solución de 5 g (32,65 mmol) de 4-nitro-1 ,2-fenilendiamina en 77 ml (0,979 mol) de ácido ciclopropanocarboxílico. A continuación se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y después se recoge en 150 ml de acetato de etilo y 100 ml de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lava con 100 ml de agua y después con 50 ml de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a presión reducida. Se obtienen 6,5 g de un aceite marrón que será utilizado tal cual en la etapa siguiente. 12.2. 2-ciclopropil-1 -metil-5-nitro-1 H-bencimidazol 2^ ciclopropil-1-metil-6-nitro-1 H-bencimidazol A una suspensión agitada, bajo argón a temperatura ambiente, de 2,6 g de hidruro de sodio (63,98 mmol) en 150 ml de tetrahidrofurano, se añade, gota a gota, una solución de 6,5 g (32 mmol) de 2-ciclopropil-5-nitro-1 /- -bencimidazol, obtenido en la etapa precedente, en 20 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción durante 3 h a 20°C, y después se añaden 2,2 ml (35,2 mmol) de yoduro de metilo. Se mantiene la agitación durante 48 h suplementarias. A continuación se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y después se cromatografía directamente sobre columna de sílice (eluyente: diclorometano - metanol). Se aislan así 4,5 g de la mezcla de isómeros esperada bajo la forma de un sólido que será utilizado tal cual en la etapa siguiente. 12.3. 2-ciclopropi 1-1 -met i l-5-amino-1 H-bencimidazol (compuesto n° V,) y 2-ciclopropil-1 -metil-6-amino-1 H-bencimidazol (compuesto n° Vfi) A una suspensión, agitada a 20°C, de 0,3 g de paladio sobre carbón al 10% en 50 ml de etanol, se añaden 15 g de formiato de amonio (0,236 mol). A este primer reactor se une un segundo en el que se agita vigorosamente a 20°C una suspensión de 4,5 g (20,7 mmol) de la mezcla de 2-ciclopropil-1 -metil-5-nitro-1 -/-bencimidazol y 2-ciclopropil-1 -metil-6-nitro-1 H-bencimidazol obtenida en la etapa precedente y 0,4 g de paladio sobre carbón al % en 130 ml de etanol. Después de 48 horas de agitación a 20°C, se añaden 15 g (0,236 mol) de formiato de amonio, 0,3 g de paladio sobre carbón al 10% y 50 ml de etanol a la mezcla que se agita durante 24 h suplementarias y después se filtra sobre un tampón de celita y se concentra a presión reducida para obtener 4 g de un aceite que se purifica por HPLC. Se separan: 1 , 1 g de producto V2, [M H]+ = 188 R. M. N. 1 H (DMSO D6), d (ppm): 1 ,05 (m, 4H); 2,25 (m, 1 H); 3,81 (s, 3H); 6,61 (dxd, 1 H); 6,72 (s, 1 H); 7,26 (d, 1 H). 0,92 g de producto V5. [MH]+ = 188 R.M.N. 1H (DMSO D6), d (ppm): 1,02 (m, 4H); 2,2 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 6,5 (dxd, 1H); 6,61 (s, 1H); 7,19 (d, 1H). 12.4. ?M2-ciclopropil-1 -metil-1 H-bencimidazol-5-il)-5-fluoro-1-r(piridin-4-il)metill-1H-indol-2-carboxamida (Compuesto n° 91) Se añaden, gota a gota, 1,26 ml de una solución 2 N de trimetilaluminio en tolueno, sobre una solución de 0,376 g (2,01 mmol) de 2-ciclopropil-1-metil-5-amino-1 --bencimidazol (V2) en 70 ml de tolueno agitada a 0°C bajo argón. Se mantiene a continuación la mezcla a 50°C durante 15 min y después se enfría y se añaden en varias porciones 0,5 g (1,68 mmol) de 5-fluoro-1- [(piridin-4-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo obtenido en la etapa 1.1. Se agita la mezcla durante 14 h a reflujo y después se enfría. Se añaden 15 ml de agua y después 25 ml de una solución 1 N de ácido clorhídrico. El pH de la solución resultante se lleva a pH>8 por adiciones de sosa concentrada. Se filtra un sólido que se recoge con 200 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra a presión reducida y después se cromatografía (eluyentes: diclorometano - metanol) para llevar a 0,3 g del producto n° 91 esperado. PF = 260 - 261°C R.M.N.1H (DMSO D6), d (ppm): 1 (m, 4H); 2,19 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 5,9 (s, 2H); 7,02 (d, 2H); 7,12 (txd, 1H); 7,47 (m, 5H); 7,82 (d, 1 H); 8,42 (d, 2H). La Tabla 3 que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de la fórmula general (I) según la invención. En la tabla: La columna "PF" incluye los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C); en la columna « Sal/base », « - » representa un compuesto en forma de base libre, mientras que « HCl » representa un compuesto en forma de hidrocloruro y la relación entre paréntesis es la relación (ácido:base); t-Bu representa un grupo ferc-butilo y Me un grupo metilo. Tabla 3 Los compuestos de la invención se han sometido a ensayos farmacológicos in vitro e in vivo que han dado pruebas de su interés como sustancias con actividades terapéuticas. Los compuestos de la invención presentan igualmente características de solubilidad en agua que favorecen una buena actividad in vivo. Ensayo de inhibición de la corriente inducida por capsaicina sobre los DRG de rata Cultivo primario de células de ganglios de la raíz dorsal (denominados abreviadamente DRG por sus i niciales en el idioma inglés) de rata: Las neuronas de DRG expresan naturalmente el receptor TRPV1 - Los cultivos primarios de DRG de ratas recién nacidas se preparan a partir de ratones de 1 día. Brevemente, después de disección, los ganglios se tratan con tripsina y las células se disocian mecánicamente por trituración controlada. Las células se resuspenden en un medio de cultivo basal de Eagle que contiene 10% de suero de ternera fetal , KCl 25 mM , glutamina 2 mM , gentamicina 100 µg/ml y 50 ng/ml de NGF, después se depositan sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos de laminina (0,25 x 106 células por cubreobjeto) que se ponen a continuación en cajas de 12 pocilios Corning. Las células se incuban a 37°C en atmósfera humidificada que contiene 5% de CO2 y 95% de aire. Se añade citosina ß-D-arabinósido ( 1 µM ) 48 h después de la puesta en cultivo, para prevenir el desarrollo de las células no neuronales. Los cubreobjetos se transfieren a las cámaras experimentales para los estudios de análisis de potencial de membrana de parche-sujeción después de 7-10 días de cultivo. - Electrofisiología: Las cámaras de medida (vol umen 800 µl) que contienen la preparación celular se sitúan sobre la plati na de un microscopio invertido (Olympus I MT2) equipado de ópticas Hoffman (M odulación Contrast, Nueva York) y se observan con aumento de 400X. Las cámaras son conti nuamente perfundidas por gravedad (2, 5 ml/min) con ayuda de un distribuidor de sol uciones que acepta 8 entradas y cuya salida única, constituida por un tubo de polietileno (abertura 500 µm) está situada a menos de 3 mm de l a célula estudiada. Se utilizó la configuración "célula entera" de l a técnica de parche-sujeción. Las pipetas de vidrio borosilicato (resistencia 5-1 0 MOhm) se aproximan a la cél ula gracias a un micromani pulador piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1 000). Las corrientes globales (potencial de membrana fijado a -60 mV) se registran con un amplificador Axopatch 1 D (Axon I nstruments, Foster city , California), conectado a un PC pilotado por los programas informáticos de Pclampd (Axon I nstrument). Las trazas de corriente se registran sobre papel y se digitalizan simultáneamente (frecuencia de muestreo 15 a 25 Hz) y se adquieren sobre el disco duro del PC. La aplicación de una sol ución de capsaicina 300 nM , provocó sobre las células de DRG (voltaje fijado a -70 mV) una corriente catiónica entrante. Con el fi n de mi nimizar la desensi bilisación de los receptores, se respeta el i ntervalo de un mi nuto entre dos aplicaciones de capsaicina. Después de un período de control (estabilización de la respuesta de capsaici na sola), los compuestos a ensayar se aplican solos a una concentración dada (concentración 10 nM o 1 nM) con una duración de 4 a 5 minutos, a lo largo de los cuales se realizan varios ensayos de capsaicina + compuesto (obtención de la inhibición máxima). Los resultados se expresan en% de inhibición de la respuesta de capsaicina control.
Los porcentajes de inhibición de la respuesta de capsaicina (300 nM) están comprendidos entre 20% y 100% para los compuestos más activos de la invención ensayados a concentraciones de 10 nM a 0, 1 nM (véase el ejemplo de la' tabla 4). Los compuestos de la invención son pues antagonistas eficaces in vitro de los receptores de tipo TRPV1. Tabla 4 Ensayo de irritación córnea en ratón El carácter irritante de la capsaicina se aprecia fácilmente a nivel de la córnea porque este órgano es uno de los más inervados por las fibras C. En este contexto, después de experiencias preliminares, la aplicación de una cantidad muy débil de capsaicina (2 µl a una concentración 160 µM) a la superficie de la córnea de un animal entraña un cierto número de comportamientos estereotipados ligados a la irritación y de los que es fácil preparar índices. Entre estos, se nota: guiño de ojo, frotamiento del ojo instilado por la pata dejantera ipsilateral, frotamiento de la cara con las dos patas delanteras, rascamiento de la cara ipsilateral con la pata trasera. La duración de estos comportamientos no sobrepasa los 2 minutos de observación, y el animal retoma entonces su actividad normal . Su aspecto es además igualmente normal. El ratón no está recluido en un rincón con los pelos erizados y no desarrolla ningún signo observable de sufrimiento. Se puede concluir que la duración de la acción capsaicina a esas dosis es inferior a 2 minutos. Resumen de la metodología: El principio de la serie de experiencias es determinar si los compuestos de la invención pueden infl uir en la respuesta conductual inducida por una cantidad dada de capsaicina. La capsaicina se diluyó inicialmente a 25 mM en DMSO y se diluyó, para su utilización fi nal , en Tween 80 al 10% en suero fisiológico. Parece, a partir de los estudios controles, que en estas condiciones, el disolvente no tiene ni ngún efecto. En la práctica, el producto a ensayar se administra por vía oral, y, con un plazo (tiempo de pretratamiento: t) que depende de los datos de farmacocinética, el animal recibe la instilación ocular de 2 µl de una sol ución de capsaicina 160 µM preparada como se ha indicado anteriormente. A lo largo de una observación de 2 mi nutos siguiendo la instilación, se registra el número de frotamientos del ojo instilado por la pata anterior ipsilateral . Para un animal dado, el porcentaje de protección se calculó como sigue: P= 100 - ((número de rascamientos observados / número medio de rascamientos del grupo tratado con el disolvente) x 100) Se hace la media de este porcentaje de protección para cada grupo de animales (n = número de animales ensayados con el compuesto de la invención). Los porcentajes de protección evaluados, en este modelo, para los compuestos de la invención más activos, utilizados a las dosis de 1 mg/kg (po), están comprendidos entre 20% y 100% (véanse algunos ejemplos en la tabla 5): Tabla 5 Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos más activos de la invención bloquean los efectos inducidos por la estimulación de los receptores TRPV1 . Los compuestos de la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos, principalmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1 . Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato de dicho compuesto. Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en la prevención y/o tratamiento del dolor y de la inflamación, dolor crónico, neuropático (traumático, diabético, metabólico, infeccioso, tóxico, inducido por un tratamiento anticanceroso o yatrógeno) , (ostéo-) artrítico, reumático, las fibromialgias, el dolor de espalda, el dolor ligado al cáncer, neuralgia facial , cefaleas, migraña, dolor dental, quemaduras, golpes de sol, mordeduras o picaduras, neuralgia post-herpética, dolor muscular, compresión nerviosa (central y/o periférica), traumatismos de la médula y/o del cerebro, isquemia (de la médula y/o del cerebro) , neurodegeneración, de accidentes vasculares hemorrágicos (de la médula y/o del cerebro), dolor post-ictus. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los trastornos urológicos tales como hiperactividad de la vejiga, hiperreflexia vesical , i nestabilidad vesical, incontinencia, micción de urgencia, incontinencia urinaria, cistitis, cólico nefrítico, hipersensibilidad pélvica y dolor pélvico. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los trastornos ginecológicos como la vulvodinia, los dolores ligados a salpingitis, a dismenorreas. Se pueden utilizar igualmente estos productos para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los trastornos gastrointestinales tales como el trastorno del reflejo gastroesofágico, úlcera de estómago, úlcera de duodeno, dispepsia funcional, colitis, Si l (síndrome del intestino irritable) , enfermedad de Crohn, pancreatitis, esofagitis, cólico hepático. Igualmente, los productos de la presente invención pueden ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos respiratorios tales como el asma, la tos, la enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (denominada abreviadamente COPD por sus iniciales en el idioma ingles), la broncoconstricción y los trastornos inflamatorios. Estos productos se pueden utilizar igualmente para prevenir y/o tratar la psoriasis, el prurito, las irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, ia zona. Los compuestos de la invención se pueden utilizar igualmente para la preparación de un medicamento destinado a tratar la depresión. Los compuestos de la invención se pueden utilizar igualmente para la preparación de un medicamento destinado a tratar la diabetes. Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local , intratraqueal , intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal , solvato o hidrato eventual, se puede administrar en forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o tratamiento de los trastornos o enfermedades citados anteriormente. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como los comprimidos, las cápsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,001 a 30 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas, y tales dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente. La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas antes, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que responde a la fórmula (I) en la que: X? > X2, X3, X representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, alcoxilo C?-C6, fluoroalcoxilo C?-C6, ciano, C(O)NR1 R2, nitro, NR? R2, tioalquilo C?-C6, -S(O)-alquilo Cl-Cß, -S(O)2-alquilo C?-C6, SO?NRi R?. NR3COR4, NR3SO2R5 o arilo, estando el arilo opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, alcoxilo C?-C6, fluoroalcoxilo C?-C6, nitro o ciano; W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1 , 2, 3 ó 4; A representa un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende de uno a tres heteroátomos elegidos entre O, S o N; estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo d-Cß, arilo, aril-alquileno C?-C6, oxo o tio; estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, o con R7 en los otros casos; n es igual a 1 , 2, ó 3; Y representa un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno o un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C , cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, hidroxilo, alcoxilo C?-C6, fluoroalcoxilo C?-C6, ciano, CíOJNRi Ra, nitro, NR^, tioalquilo d-Ce, SH, -S(O)-alquilo C?-C6, -S(O)2-alquilo d-C6, SO?NRi Rz, NR3C0R4, NR3SO2R5, arilalquileno C?-C6 o arilo, estando el arilo y el aril-alquileno d-C6 opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo d-C6, alcoxilo Ci-Cß, fluoroalcoxilo Ci-Cß, nitro o ciano; 1 y R2, representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, aril-alquileno Cl-Cß o arilo; o Ri y R2 forman conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3-, aril-alquileno Cl-Cß o arilo; R3 y R4 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, aril-alquileno C?-C6 o arilo; R5 representa un grupo alquilo C?-C6, aril-alquileno Cl-Cß o arilo; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, aril-alquileno Cl-Cß o arilo; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3, fluoroalquilo C?-C6, aril-alquileno C?-C6, alquilo C?-C6-C(O)-, cicloalquilo C3-C7-alquileno C?-C3-(CO)-, fluoroalquilo d-C6-C(O)-, cicloalquilo C3-C7-C(O)-, aril-C(O)-, aril-alquileno d-C6-C(O)-, alquilo C?-C6-S(O)2-, fluoroalquilo d-C6-S(O)2-, cicloalquilo C3-C7-S(O)2-, cicloalquilo C3-C7-alquileno C?-C3-S(O)2-, aril-S(O)2- o arilalquileno C?-Cß-S(O)2- o arilo. pudiendo estar el o los átomos de azufre del heterociclo A o del heteroarilo Y en forma oxidada; pudiendo estar el o los átomos de nitrógeno del heterociclo A o del heteroarilo Y en forma oxidada; en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  2. 2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque Xi , X2, X3, X representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo C?-C6 o fluoroalquilo Cl-Cß o un grupo NR^, siendo R^ y R2 tal como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ; en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  3. 3. El compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque: W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 1 , 2, 3 ó 4; y W se elige entre los grupos indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, dihidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, bencimidazolilo, dihidrobencimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, dihidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, dihidroquinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, dihidroisoquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, dihidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, dihidroquinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, quinoxalinilo, dihidroquinoxalinilo, tetrahidroquinoxalinilo, ftalazinilo, dihidroftalazinilo, tetrahidroftalazinilo, tetrahidrobenz[b]azepinilo, tetrahidrobenz[c]azepinilo, tetrahidrobenz[d]azepinilo, tetrahidrobenzo[-t>][1 ,4]diazepinilo, tetrahidrobenzo[e][1 ,4]diazepi-nilo, tetrahidrobenzo[t»][1 ,4]oxazepinilo o tetrahidrobenzo[fa][1 ,4]tiazepinilo; estando el o los átomos de carbono y/o de nitrógeno de dicho grupo W opcionalmente sustituidos como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ; en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  4. 4. El compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: 4 unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 2 o 3; y W se elige entre los grupos bencimidazolilo, indolilo, benzotiazolilo, quinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo y benzoxazinilo; y/o estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C?-C6, fluoroalquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7 u oxo; y/o estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con Rß cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, representando R6 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cl-Cß; o con R7 en los otros casos, representando R7 un grupo alquilo C?-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7-alquileno C1-C3; en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  5. 5. El compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n es igual a 1 o 2; en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en ei estado de hidrato o de solvato.
  6. 6. El compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: Y representa un heteroarilo, elegido entre los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, furanilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un grupo alquilo C?-C6, fluoroalquilo Cl-Cß, aril-alquileno d-C6-o NR? R2; formando R1 y R2 conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo morfolinilo; en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  7. 7. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque Xi , X?, X3, X representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, de halógeno o un grupo alquilo Cl-Cß o fluoroalquilo C?-C6 o NR1 R2, siendo R1 y R tal como se definen en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ; W representa un grupo bicíclico fusionado de la fórmula: unido al átomo de nitrógeno por las posiciones 2 o 3; y W se elige entre los grupos bencimidazolilo, indolilo, benzotiazolilo, quinoleinilo, tetrahidroquinoleinilo, benzoxazinilo; estando el o los átomos de carbono de A opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos alquilo C?-C6, fluoroalquilo Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7 u oxo; y/o estando el o los átomos de nitrógeno de A opcionalmente sustituidos con R6 cuando el nitrógeno es adyacente a un átomo de carbono sustituido con un grupo oxo, representando R6 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; o con R7 en los otros casos, representando R7 un grupo alquilo Cl-Cß o un grupo cicloalquilo C3-C7-alquileno d-C3; y/o n es igual a 1 o 2; y/o Y representa un heteroarilo, elegido entre los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, tiazolilo, furanilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre un grupo alquilo C?-C6, fluoroalquilo C?-C6, aril-alquileno Cl-Cß o NR^; formando RT y R2 conjuntamente, con el átomo de nitrógeno que les lleva, un grupo morfolinilo; en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  8. 8. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) en la que X^ X2, X3, X4, Y y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y B representa un grupo alcoxilo Cl-Cß, con un amiduro del compuesto de la fórmula general (V) H W H (V) en la que W es tal como se ha definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1, a reflujo de un disolvente, siendo preparado el amiduro del compuesto de la fórmula general (V) por acción previa de trimetilaluminio sobre los compuestos de la fórmula general (V).
  9. 9. Un compuesto de la fórmula (IV) elegido entre los compuestos siguientes: 5-fluoro-1-[(tiazol-2-il)metil] -1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(piridin-3-il)etil]-1 -/-indol-2-carboxilato de etilo - 5-fluoro-1-[(piridin-3-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1 -[(piridin-2-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(2-metil-piridin-3-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(1-N-bencil-imidazol-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo - 5-fluoro-1-[(2-pirrolidino-piridin-3-il)metil]-1/-/-indol-2- carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(benzotiazol-2-il)metil]-1/--indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(1-metil-bencimidazol-2-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(4-metil-tiazol-5-il)etil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(quinolein-2-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo - 5-fluoro-1-[(quinoxalin-2-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(pirazin-2-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(3-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(isoquinolein-1-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(4-metil-piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo - 5-fluoro-1-[(2-metil-piridin-4-il)etil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(2-metil-piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(5-metil-pirídin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(dimetil-pirazin-2-il)metil]-1 /-/-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(6-metil-pirazin-2-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo - 5-fluoro-1-[(6-metil-piridazin-3-il)metil]-1 -/-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(6-metil-piridin-2-il)metil]-1/W-indol-2-carboxilato de etilo 5-fluoro-1-[(2-fenil-piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 6-tercbutil-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de metilo 5-trif I uorometil -1-[(piri di n-4-il)metil]-1H-indol -2-carboxilato de etilo - 6-N-dimetilamino-1-[(piridin-4-il)metil]-1 --indol-2-carboxilato de etilo 6-trifluorometil -1 -[(p¡ridin-4-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de metilo 5-tercbutil-1-[(piridin-4-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-tercbutil-1-[(piridin-2-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo 5-tercbutil-1-[(piridin-3-il)metil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo - 5-tercbutil-1-[(2-metil-piridin-3-il)metil]-1H-indol-2- carboxilato de etilo 5-tercbutil-1 -[(6-metil-piridin-2-il)metil]-1 H-indol-2-carboxilato de etilo 5-f I uoro- 1 -[(pirimidin-4-il)metil]-1 /-/-indol-2-carboxilato de etilo en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  10. 10. Un compuesto de la fórmula (V) elegido entre los compuestos siguientes: - 5-amino-1 -(ciclopropil)metil-2-metil-1 H-bencimidazol 5-ami no-2-ciclopropil-1 -metil- 1 /-/-benci midazol 5-amino-2-isopropil-1 -meti 1-1 H-bencimidazol 6-ami no- 1 -(ciclopropil) metil -2-metil- 1 /-/-bencimidazol 6-amino-2-ciclopropil-1 -meti 1-1 /-/-bencimidazol - 6-amino-2-isopropil-1 -metil-1 H-bencimidazol en el estado de base o de sal de adición de ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato.
  11. 1 1 . Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I).
  12. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. La utilización de un compuesto de la fórmula (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1 .
  14. 14. La utilización de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 13, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar el dolor, la inflamación, los trastornos urológicos, los trastornos ginecológicos, los trastornos gastrointestinales, los trastornos respiratorios, la psoriasis, el prurito, las irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona, o a tratar la depresión o la diabetes.
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