MX2007001436A

MX2007001436A - Derivados de n-(1h-indolil)-1h-indol-2-carboxamidas, su preparacion y su uso terapeutico.

Info

Publication number: MX2007001436A
Application number: MX2007001436A
Authority: MX
Inventors: Laurent Dubois; Yannick Evanno; Luc Even
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2004-08-05
Filing date: 2005-08-02
Publication date: 2007-04-19
Also published as: KR20070044000A; CA2576727C; KR101215162B1; US7582671B2; ES2318542T3; DE602005011450D1; CY1108816T1; US20070149602A1; JP5100381B2; HRP20090101T3; AU2005279085A1; FR2874015A1; DK1776340T3; EP1776340B1; US7384969B2; UA90483C2; TWI360538B; MA28845B1; TW200616954A; AR050283A1

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula general (I), en donde: X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente uno del otro un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C7, fluoroalquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, fluoroalcoxi-C1-C6, ciano, C(O)NR1R2, nitro, NR1R2, tioalquilo-C1-C6, -S(O)-alquilo-C1-C6, -S(O)2-alquilo-C1-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5 o arilo; X5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno o un grupo alquilo-C1-C6, fluoroalquilo-C1-C6; R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo opcionalmente sustituido; Y representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo-C1-C6, n es igual a 0, 1, 2, o 3; R1 y R2, representan, independientemente uno del otro un atomo de hidrogeno o un alquilo C1-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquilo-C1-C3, o grupo arilo; o R1 y R2 junto con el atomo de nitrogeno que los porta forman un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando dicho grupo opcionalmetne sustituido con un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquilo C1-C3 o arilo; R3 y R4 representan, independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 o arilo; R5 representa un grupo alquilo C1-C6 o arilo; en forma de sal de adicion acida o base, hidrato o solvato. La invencion tambien se refiere a un metodo para preparar dichos compuestos y su uso terapeutico.

Description

DERIVADOS DE ?/-(1 H-INDOLIL)-1 H-INDOL-2-CARBOXAMIDAS, SU PREPARACIÓN Y SU USO TERAPÉUTICO La invención tiene por objeto los compuestos derivados de N-(1/--indolil)-1 --indol-2-carboxamidas, que presentan una actividad antagonista in vitro e in vivo por los receptores de tipo TRPV1 (o VR1). Ya se conocen los compuestos descritos en el documento WO-A-03049702 útiles en el tratamiento de enfermedades en las que están implicados los receptores del tipo VR1. Existe constantemente la necesidad de encontrar y desarrollar productos que presenten una buena actividad in vivo. La invención responde a este objetivo proponiendo nuevos compuestos, que presentan una afinidad antagonista in vitro e in vivo por los receptores de tipo VR1. Un primer objeto de la invención se refiere a los compuestos que responden a la fórmula general (I) descrita a continuación. Otro objeto de la invención se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos de la fórmula general (I). Otro objeto de la invención se refiere a la utilización de los compuestos de la fórmula general (I) principalmente en medicamentos o en composiciones farmacéuticas. Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I) : en la que: Xi, X2, s, X4- ZL Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-C?-C6, cicloalquilo-C3-C7, fluoroalquilo-C?-C6, alcoxi-C^Ce, fluoroalcoxi-d-Cß, ciano, C(0)NR1R2, nitro, NR^, tioalquilo-d-Ce, -S C -alquilo-d-Cß, -SíOJ?-alquilo-d-Cß, SOaNR^a, NR3COR4, NR3S02R5 o arilo ; X5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-d-Ce, fluoroalquilo-d-Cß ; R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, estando R opcionalmente sustituido en posición 1, 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo-d-Ce y fluoroalquilo-CKCß ; estando R opcionalmente sustituido en posición 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo-Ci-Cß, fluoroalquilo-Ci-Ce, alcoxi-C?-C6, fluoroalcoxi-d-Cß ; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?-C6; n es igual a 0, 1 , 2 ó 3 ; R1 y R2, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C^Ce, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C3 o arilo; o formando juntos R* y R2 , con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C-?-C3 o arilo ; R3 y R4 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C C6 o arilo ; R5 representa un grupo alquilo C-?-C6 o arilo ; En el marco de la presente invención se entiende por: Ct-Cz en el que t y z pueden tomar los valores de 1 a 6, una cadena carbonada que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C^Cs una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono; alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc. - un cicloalquilo: un grupo carbonado cíclico. A título de ejemplo, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc; un fluoroalquilo: un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de flúor; - un alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un fluoroalcoxi: un grupo alcoxi en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con un átomo de flúor; un tioalquilo: un radical -S-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 10 átomos de carbono. Como ejemplos de grupos arilos, se pueden citar los grupos fenilo o naftilo; un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) forman igualmente parte de la invención. Los compuestos de la fórmula general (I) pueden encontrarse en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos también forman parte de la invención. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Xi , X2, X3, X4, ZL Z2, Z3, Z4 y Z5 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, más particularmente un flúor, bromo o cloro, o un grupo alquilo-d-C6, más particularmente un metilo, propilo, isopropilo, secbutilo, tercbutilo, pentilo, cicloalquilo-C3-C7, más particularmente un ciclopentilo o un ciciohexilo, fluoroalquilo-d-C6, más particularmente un CF3, alcoxi-d-d, rnás particularmente un metoxi o un etoxi , fluoroalcoxi-d-C6, más particularmente un OCF3, nitro, NR,R2, tioalquilo-d-d, más particularmente un tiometilo, -S(O)-alqu¡lo-d-C6, -S(0)2-alquilo-d-C6, más particularmente un -S(0)2-CH3, o arilo, más particularmente fenilo ; y/o X5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-d-C6, más particularmente un metilo ; y/o R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, estando R opcionalmente sustituido en posición 1 , 2 y/o 3 con uno o varios grupos alquilo-d-C6 Y mí-s particularmente metilo o isopropilo ; y/o Y representa un átomo de hidrógeno; y/o n es igual a 0, 1 , 2 ó 3 ; RT y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales : Xi , X2, X3, X4, ZL Z2, Z3, Z4 y Z5 representan , independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno, más particularmente un flúor, bromo o cloro, o un grupo alquilo-d-C6, más particularmente un metilo, propilo, isopropilo, secbutilo, tercbutilo, pentilo, cicloalquilo-C3-C , más particularmente un ciclopentilo o un ciciohexilo, fluoroalqu¡lo-d-d, más particularmente un CF3, alcoxi-d-d, más particularmente un metoxi o un etoxi, fluoroalcoxi-d-C6, más particularmente un OCF3, nitro, tioalquilo-d-d, más particularmente un tiometilo, -S(0)-alquilo-d-C6, -S(0)2-alquilo-d-d, más particularmente un -S(0)2-CH3, o arilo, más particularmente fenilo ; y/o X5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo-C?-C6, más particularmente un metilo ; y/o R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, R = estando R opcionalmente sustituido en posición 1 , 2 y/o 3 con uno o varios grupos alquilo-d-C6 y más particularmente metilo ; y/o Y representa un átomo de hidrógeno; y/o n es igual a 0, 1 , 2 ó 3 ; Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: Xi , X2, Xs, X4, ZL Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alqu¡lo-d-C6 l cicloalquilo-C3-C7, fluoroalquilo-d-C6, alcoxi-d-Ce, fluoroalcoxi-d-d, ciano, C(0)NR1 R2, nitro, NR? R2, tioalquilo-d-Ce, -S(0)-alquilo-d-C6, -S(0)2-alquilo-d-C6, S02NR?R2, NR3COR4, NR3S02R5 o arilo ; X5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-C?-C6, fluoroalquilo-d-C6 ; R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, estando R opcionalmente sustituido en posición 1 , 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo-d-C6 y fluoroalquilo-d-C6 ; estando R opcionalmente sustituido en posición 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, g rupos alqu¡lo-d -C6, fluoroalquilo-d-C6, alcoxi-d -C6, fluoroalcoxi-d-C6 ; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6; n es igual a 0, 1 , 2 ó 3 ; Ri y R2, representan , independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo d -C3 o arilo ; o formando juntos Ri y R2 , con el átomo de nitrógeno que los porta , un grupo azetidina , pirrolidina , piperidina , azepina , morfolina , tiomorfolina, piperazina , homopiperazina , estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo d-d o arilo ; R3 y R representa n , independientemente el uno del otro , un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6 o arilo ; R5 representa un g rupo alquilo d-C6 o arilo ; con la condición de que cuando Z1 p Z2, Z3, Z4 y Z5 representan simultá neamente átomos de hid rógeno entonces n es igual a 2 o 3.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un cuarto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: R representa un grupo indol-5-ilo estando R opcionalmente sustituido en posición 1 , 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo-d-C6 y fluoroalquilo-d-C6 ; estando R opcionalmente sustituido en posición 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo-d-d, fluoroalquilo-d-d, alcoxi-d-d, fluoroalcoxi-d-d ¡ Siendo XL X2, X3, X4, X5, ZL Z2, Z3, Z4, Z5, Y, n, RL R2, R3, R4 y R5 tal como se definen en la fórmula general (I) anterior o tal como se definen en el primero, segundo o tercer subgrupo anterior. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un quinto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: X2 y/o X3 son diferentes de átomo de hidrógeno ; Siendo X L X3, X4, XS, ZL Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n, RL R2, R3, 4 y R5 tal como se definen en la fórmula general (I) anterior o tal como se definen en el primero, segundo, tercero o cuarto subgrupo anterior. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un sexto subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: X5 representa un átomo de hidrógeno; Siendo X1 t X2, X3 , X4, ZL Z2, Z3, Z4, Z5, R, Y, n , R L R2, R3, R4, y R5 tal como se defi nen en la fórmula general (I ) anterior o tal como se definen en el primero, segu ndo, tercero , cuarto o quinto subgrupo anterior. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención , un séptimo subgrupo de compuestos está constituido por los compuestos para los cuales: Y representa un átomo de hidrógeno; X L X2, X3, X4, XS , Z L Z2, Z3, Z4, Z5, R ; Siendo n , R L R2, R3, R4 y R5 tal como se definen en la fórmula general (I) anterior o tal como se definen en el primero, segundo, tercero, cuarto, quinto o sexto subgru po anterior. Conforme a la invención se pueden preparar compuestos de fórmula general (I) según el procedimiento ilustrado en el esquema 1 que sigue. Según el esquema 1 , los compuestos de fórmula general (IV) pueden obtenerse por reacción de un compuesto de fórmula general (I I) en la que X , X2, X3, X4, X5 son tal como se han definido en la fórmula general (I) anterior y A representa un grupo alcoxi d-C6 o hidroxi , con un compuesto de fórmula general (l l l), en la que Z L Z2 l Z3, Z4, Z5 y n son tal como se han definido en la fórmula general (I ) anterior y R' representa un átomo de bromo, de yodo, un grupo tosilato o cualquier otro grupo equivalente. Esquema 1 OH H, átomo de halógeno R^ A< A = alcoxi- C,-C6 : AIMe3 N H A = átomo de halógeno : NEt3 (V) A = OH : agente de acoplamiento / NEt3 Cuando n = 1 , 2 ó 3, el compuesto de fórmula general (l l l ) puede ser un halogenuro de alquilo, tal como un bromuro de bencilo (n = 1 : Kolasa TL , Bioorg. Med. Chem. 1 997, 5 (3) 507) o un ioduro de fenetilo (n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1), y la reacción puede realizarse en presencia de una base tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente polar tal como la dimetilformamida, dimetiisulfóxido o acetona. Cuando n = 0, el compuesto de fórmula general (lll) es un yoduro o un bromuro de arilo y la reacción puede realizarse a una temperatura comprendida entre 80°C y 250°C, en presencia de un catalizador a base de cobre tal como bromuro de cobre u óxido de cobre así como de una base tal como carbonato de potasio (Murakami Y., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43 (8), 1281). Se pueden utilizar igualmente las condiciones más suaves, descritas en S.L. Buchwald, J.Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (IV), en la que n = 0, pueden obtenerse por reacción del compuesto de fórmula general (II) con un compuesto de fórmula general (lll) de tipo ácido borónico (n = 0, R' = B(OH)2) en presencia de una base tal como trietilamina o piridina así como diacetato de cobre, por analogía con protocolos descritos en W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999, 55, 12757. Los compuestos de fórmula general (II) están disponibles en el mercado o se preparan según numerosos procedimientos descritos en la bibliografía (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186 et T.M. Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9), 1291 por ejemplo). En el caso de Índoles de fórmula general (IV), en la que A representa un grupo alcoxi d-Cß, el compuesto de fórmula general (I) se obtiene por reacción de un compuesto de fórmula general (IV), tal como se ha obtenido anteriormente, con un amiduro del compuesto de fórmula general (V), en la que R e Y son tal como se han definido en la fórmula general (I) anterior, a reflujo de un disolvente tal como tolueno. El amiduro del compuesto de la fórmula general (V) se prepara por acción previa del trimetilaluminio sobre los aminoindoles de la fórmula general (V). En el caso de Índoles de fórmula general (IV), en la que A representa un grupo hidroxi, la función ácido carboxílico puede transformarse previamente en halogenuro de ácido tal como un cloruro de ácido por acción del cloruro de tionilo, a reflujo de un disolvente tal como diclorometano o dicloroetano. El compuesto de la fórmula general (I) se obtiene entonces por reacción del compuesto de la fórmula general (IV), en la que A representa un átomo de cloro, con el aminoindol de la fórmula general (V), en presencia de una base tal como trietilamina. Alternativamente, el indol de fórmula general (IV), en la que A representa un grupo hidroxi, puede acoplarse con el aminoindol de fórmula general (V) en presencia de un agente de acoplamiento tal como dialquilcarbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio, dietilcianofosfonato o cualquier otro agente de acoplamiento conocido por el experto en la técnica, en presencia de una base como la trietilamina, en un disolvente tal como dimetilformamida. Los aminoindoles de fórmula general (V) se preparan según procedimientos descritos en la bibliografía tales como en I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104 (Y = H), I.T. Forbes, WO9205170 (Y = alquilo). En el esquema 1, los compuestos de fórmula (II), (lll) y (V) y los demás reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles comercialmente o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según los métodos que se describen en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que XL X2, X3, X , X5, Z Z2, Z3, Z y/o Z5 representan un grupo ciano o un arilo, pueden obtenerse por una reacción de acoplamiento, catalizada por un metal tal como paladio, realizada sobre los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X1( X2, X3, X4, X5, 7.*, Z2, Z3, Z4 y/o Z5 representa un átomo de bromo. Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que XL X2, X3> X4, X5, L Z2, Z3, Z4 y/o Z5 representan un grupo C(O)NR?R2, pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X1f X2, X3, X4, X5, ZL Z2, Z3, Z4 y/o Z5 representa un grupo ciano, según métodos que se describen en la bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que X1, X2, X3, X4, X5, L Z2, Z3, Z4 y/o Z5 representan un grupo -S(O)-alquilo o -S(O)2-alquilo, pueden obtenerse por oxidación de los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que X1t X2, X3, X l X5, Z1f Z2, Z3, Z4 y/o Z5 representa un grupo tioalquilo Ci-Cß, según métodos que se describen en la bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmulas generalas (II), (IV) y (I), en las que XL X2, X3, X4, X5, Z2, Z3, Z y/o Z5 representan un grupo NR?R2, NR3COR4 o NR3SO2R , pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) o (I) correspondientes, en las que XL X2, X3, X , X5, Z Z2, Z3, Z4 y/o Z5 representa un grupo nitro, por ejemplo por reducción, luego acilación o sulfonilación, según métodos que se describen en la bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmulas generales (II), (IV) y (I), en las que X X2l X3, X4, X5, Z2, Z3, Z4 y/o Z5 representan un grupo SO2NR1R2 pueden obtenerse por un método análogo al descrito en Pharmazie 1990, 45, 346, o según métodos que se describen en la bibliografía o que son conocidos por el experto en la técnica. Los siguientes ejemplos describen la preparación de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos de los ejemplos reenvían a los dados en la tabla 1. Los microanálisis elementales, los análisis CL-EM (cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas) los espectros I.R. y R.M.N. confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Salvo indicación, los reactivos químicos utilizados en los ejemplos están todos disponibles en el mercado.

Eiemplo 1 (Compuesto N° 1) /V-(1 -metil-1 H-indol-5-¡n-1 -(3-trif luorometilbencil)-1H-indol-2-carboxamida 1.1 1 -(3-trifluorometilbencil)-1 AY-indol-2-carboxilato de etilo Se agita una suspensión de 0,492 g (2,6 mmol) de 1H-indol-2-carboxilato de etilo, 0,683 g (2,86 mmol) de bromuro de 3-trifluorometilbencilo y 0,898 g (6,5 mmol) de carbonato de potasio en 50 ml de dimetilformamida durante 24 h a 60°C. Se enfría la mezcla de reacción, se vierte sobre una mezcla de agua helada y acetato de etilo. Después de decantación, se separa la fase orgánica y luego se lava dos veces con 50 mL de agua y luego con 50 mL de una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y a continuación se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 0,8 g de un aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente. 1.2 ?/-M -metil-1 H-indol-5-il?-1 -(3-trif luorometilbenc¡n-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n°1) Se añaden gota a gota a 0°C, una disolución de 0,231 g (1,58 mmol) de 1-metil-1/-/-5-aminoindol (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 15 ml de tolueno a una disolución de 0,93 ml (1,87 mmol) de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en 6 ml de tolueno. Después de 15 minutos de agitación se añaden 0,5 g (1,44 mol) de 1-(3-trifluoroetilbencil)-1 /-/-indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 1.1. Se calienta la mezcla a 50°C durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción a continuación por adición de 10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1N, con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de diclorometano, a continuación se recristaliza en isopropanol. Se obtienen así 0,33 g de producto. Punto de fusión: 189 - 190 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), ppm: d (ppm): 3,75 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,4 (m, 11H), 7,71 (d, 1H), 7,96 (s, 1H). Eiemplo 2 (Compuesto N°2) N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-metoxi-1 -(3-trif luorometilbenc¡n-1H-indol-2-carboxamida 2.1 5-metoxi-1 H-indol-2-carboxilato de etilo A una disolución de 1 g (5,23 mmol) de ácido 5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico en 52 mL de etanol, se añaden gota a gota 1,91 mL (26,15 mmol) de cloruro de tionilo, con agitación a 0°C. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas, a continuación se enfría y se concentra a presión reducida. Se retoma el residuo con 100 mL de acetato de etilo y se lava esta disolución con dos veces 50 mL de agua, a continuación con 50 mL de una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 1,2 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 2.2 5-metoxi-1-(3-trifluorometilbencil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo A una suspensión de 0,306 g de hidruro de sodio en 10 mL de dimetilformamída, se añade gota a gota una disolución de 1,2 g (5,47 mmol) de 5-metoxi-1/-/-indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 2.1, en 50 mL de dimetilformamida. Se agita la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, a continuación se añaden 1,01 mL (6,57 mmoles) de bromuro de 3-trifluorometilbencilo y se mantiene la agitación durante 4 horas adicionales. Se vierte la mezcla de reacción en 200 ml de agua helada y 100 ml de acetato de etilo. Después de decantación, se separa la fase orgánica y a continuación se lava tres veces con 50 mL de agua y a continuación con 50 mL de una disolución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 2 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 2.3 ?/-M -metil-1 H-indol-5-il)-5-metoxi-1 -(3-trif luorometil bencil)-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n°2) Se añaden gota a gota a 0°C, una disolución de 0,278 g (1,91 mmoles) de 1-metil-1 -/-5-aminoindol (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 15 ml de tolueno a una disolución de 1,59 ml (3,18 mmol) de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en 10 ml de tolueno.

Después de 15 minutos de agitación se añaden 0,6 g (1,59 mmoles) de 1-(3-trifluorometilbencil)-5metoxi-1 --indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 2.2. Se calienta la mezcla a 50°C durante 4 horas. Se hídroliza la mezcla de reacción por adición de 10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1N, con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida.. Se purifica el producto resultante por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo, a continuación se recristaliza en isopropanol. Se obtienen 0,55 g de producto. Punto de fusión: 176 - 177 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), ppm: d (ppm): 3,8 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,2 (m, 8H), 7,48 (m, 2H), 7,9 (m, 2H). Eiemplo 3 (Compuesto N°3) ?M1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-fluoro-1 -(3-f luorobenciD-l H-indol-2-carboxamida 3.1 5-fluoro-1-(3-fluorobencil)-1H-¡ndol-2-carboxilato de etilo Se agita una suspensión de 0,207 g (1 mmol) de 5-fluoro-1H-indol-2-carboxilato de etilo, de 0,173 g (1,2 mmoles) de cloruro de 3-fluorobencilo y de 0,276 g (2 mmoles) de carbonato de potasio en 10 mL de dimetilformamida durante 24 horas a 60°C. Luego se enfría la mezcla de reacción, se vierte sobre una mezcla de agua helada y acetato de etilo. Después de decantación, se separa la fase orgánica, luego se lava dos veces con 50 mL de agua luego con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se obtienen 0,195 g de un aceite utilizado tal cual en la etapa siguiente. 3.2 ?-(1 -metil-1 H-indol-5-in-5-fluoro-1 -(3-f luorobencin-1H-indol-2-carboxamida (compuesto n°3) Se añaden gota a gota a 0°C, una disolución de 0,146 g (0,7 mmol) de 1-metil-1 /--5-aminoindol (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 15 ml de tolueno a una disolución de 0,7 ml (1,4 mmoles) de trimetilaluminio (2 M en tolueno) en 3 ml de tolueno. Después de 15 minutos de agitación se añaden 0,195 g (0,62 moles) de 5-fluoro-1-(3-trifluorobencil)-1 --indol-2-carboxílato de etilo, obtenido en la etapa 3.1. Se calienta la mezcla a 50°C durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción por adición de 10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1N, con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y diclorometano. Se obtienen 0,152 g de producto. Punto de fusión = 187 - 189 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), ppm: d (ppm): 3,77 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7 (m, 4H), 7,32 (m, 7H), 7,98 (s, 1H). Eiemplo 4 (Compuesto N°30) ?-(1 -metil-1 H-indol-5-m-1-(4-¡sopropilfenil)-1H-indol-2-carboxamida 4.1 Ácido 1-(4-isopropilfenil)-1H-indol-2-carboxílico Se agita una suspensión, en 200 mL de dimetilformamida, de 128,8 g (0,8 mol) de ácido 1/-/-indol-2-carboxílico, de 159,2 g (0,8 mol) de 4-bromocumeno, de 111,6 g (0,808 mol) de carbonato de potasio y de 8 g (0,1 mol) de óxido de cobre, a reflujo durante 24 horas. Después de enfriamiento, se añaden 6 L de agua a la suspensión beis obtenida. Se filtra la suspensión, a continuación, se recoge el insoluble con 1 L de una disolución de ácido clorhídrico 5N. Se extrae esta mezcla con 500 mL de diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Después de secado a presión reducida, se obtienen 204,4 g de un sólido blanco que se utiliza como tal en la etapa siguiente. Punto de fusión = 203 - 204 °C 4.2 Cloruro de ácido 1 -(4-isoprop¡lfenil)-1 H-indol-2-carboxílico Se agita una disolución de 111 mg (0,4 mmol) de ácido 1-(4-isopropilfenil)-1H-indol-2-carboxílico, obtenido en la etapa 5.1, y de 90 microlitros (1,2 mmol) de cloruro de tionilo en 2 mL de dicloroetano, durante 3 horas a reflujo. El medio de reacción se concentra a presión reducida. Se obtienen un residuo que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 4.3 ?/-M -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(4-¡sopropilfenil)-1 H-indol-2-carboxamida (compuesto n° 30) Se agita una disolución de 119 mg (0,4 mmol) de cloruro de ácido 1-(4-isopropilfenil)-1/-/-indol-2-carboxílico, obtenido en la etapa 5.2, 70 mg (0,48 mmol) de 1-metil-1/--5-aminoindol y 110 microlitros (0,8 mmol) de trietilamina en 2 mL de tetrahidrofurano, durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, se recoge con 20 mL de agua y 50 mL de diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con 50 mL de ácido clorhídrico 1N, se seca sobre sulfato de magnesio, a continuación se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo. Se obtienen 0,133 g de producto. Punto de fusión: 178 - 179 °C R.M.N. 1H (CDCI3) : d (ppm): 1,39 (d, 6H), 3,05 (sept., 1H), 3,8 (s, 3H), 6,4 (d, 1H), 7,29 (m, 11H), 7,78 (m, 3H). Eiemplo 5 (Compuesto N°4) ?-(1 -metil-1 H-indol-5-in-1 -(3-trif luorometilfenin-1H-indol-2-carboxamida 5.1 Ácido 1-(3-trifluorometilfenil)-1 H-indol-2-carboxílico El compuesto puede prepararse según un método análogo al descrito en la etapa 4.1 del ejemplo 4, reemplazando el 4-bromocumeno con el 3-bromo-a,a,a-trifluorotolueno. 5.2 ?M1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -(3-trif luorometilfenil)-1H-indol-2- carboxamida Se agita una disolución de 2 g (6,55 mmol) de ácido 1-(3-trifluorometilfenil)-1/-/-indol-2-carboxílico (preparado por analogía al método descrito en la etapa 4.1 del ejemplo 4, 1,14 g (7,86 mmol) de 1-metil-1/-/-5-aminoindol (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104), 1,2 mL (7,86 mmol) de dietilcianofosfonato y 2,03 mL (14,41 mmol) de trietilamina, en 20 mL de dimetilformamida, durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida, a continuación se recoge con 50 mL de agua. Se extrae esta disolución con dos veces 50 mL de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, y a continuación se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo. Se aislan 1,97 g de producto. Punto de fusión: 225 - 226 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), ppm: d (ppm): 3,79 (s, 3H), 6,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,7 (m, 7H). Eiemplo 6 (Compuesto N°41) ?/-( 1-metil -1H-indol -5-il )-1-(3-isopropilf enil )-5-trif I uorometi loxi-1 AV-indol-2-carboxamida 6.1 1 -(3-i so prop ilf enil ) -5-trif luorometil oxi-1H-indol -2-carboxilato de etilo Se agita una mezcla de 0,2 g (0,73 mmol) de 5-trifluorometiloxi-1H-indol-2-carboxilato de etilo, de 0,24 g (1,46 mmol) de ácido 3- isopropilfenilborónico, de 0,2 g (1,1 mmol) de diacetato de cobre y de 0,12 mL (1,46 mmol) de piridina en 5 mL de diclorometano, en presencia de tamiz molecular de 4 A, durante 4 días a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre 100 ml de agua y 50 ml de diclorometano. Se separa la fase orgánica, se lava con ácido clorhídrico 1N, se seca sobre sulfato de magnesio, a continuación se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo. Se obtienen 0,1 g de producto que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. 6.2 K-M -metil-1 H-indol-5-il)-1-(3-isopropilfenin-5-trifluorometiloxi-1 rt-indol-2-carboxamida (compuesto n°41) Se añaden gota a gota 0°C, una disolución de 0,0493 g (0,34 mmol) de 1-metil-5-amino-1/-/-indol (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104) en 5 mL de tolueno a una disolución de 0,28 mL (0,56 mmol) de trimetilaluminio (2M en tolueno) en 2 mL de tolueno. Después de 15 minutos de agitación ,se añaden 0,1 g (0,28 mol) de 1-(3-isopropilfenil)-5-trifluorometiloxi-1 --indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 6.1. Se calienta la mezcla a 50°C durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción por adición de 10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1IM, con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo resultante por cromatografía en columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y de acetato de etilo, a continuación se recristaliza en isopropanol. Se obtienen 0,136 g de producto. Punto de fusión: 164 - 165 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), ppm: d (ppm): 1,22 (dxs, 6H), 2,98 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,38 (d, 1H), 7,4 (m, 11H), 7,9 (m, 2H). Eiemplo 7 (Compuesto N°70) ?/-(1H-indol-5-in-5-fluoro-1-(3-fluorobenc¡n-1H-indol-2-carboxamida Se añade, gota a gota a 0°C, una disolución de 0,46 g (3,49 mmoles) de 5-amino-1 - -indol en 50 mL de tolueno a una disolución de 4,76 mL (9,51 mmoles) de trimetilaluminio (2M en tolueno) en 10 mL de tolueno. Después de 15 minutos de agitación se añade 1g (3,17 moles) de 5-fluoro-1-(3-trifluorobencil)-1/--indol-2-carboxilato de etilo, obtenido en la etapa 3.1 del ejemplo 3. Se calienta la mezcla a 50°C durante 4 horas. Se hidroliza la mezcla de reacción por adición de 10 ml de agua y a continuación se recoge con 100 ml de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con 100 mL de ácido clorhídrico 1N, con dos veces 50 ml de agua y a continuación con 50 mL de una solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la disolución sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra el filtrado a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía sobre columna de sílice eluyendo con una mezcla de ciciohexano y diclorometano. Se obtienen 0,7 g de producto.

Punto de fusión = 158 - 163 °C R.M.N. 1H (DMSO D6), ppm: d (ppm): 5,87 (s, 2H), 6,38 (m, 1H), 6.9 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,51 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 10,98 (s, 1H). La Tabla 1 que sigue ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de fórmula general (I) según la invención. En esta tabla: la columna "PF" incluye los puntos de fusión de los productos en grados Celsius (°C) ; Cuando los productos se han aislado en forma de sólido amorfo o de aceite, se caracterizan en la columna por su masa ([MH]+). Me, MeO, EtO, n-Pr, i-Pr, s-Bu, t-Bu representan respectivamente grupos metilo, metoxi, etoxi, propilo, isopropilo, secbutilo, terbutilo. Tabla 1 (I) Los compuestos de la invención se han sometido a ensayos farmacológicos in vitro e in vivo que han puesto en evidencia su interés como sustancias con actividades terapéuticas.

Ensayo de inhibición de la corriente inducida por capsaicina sobre los DRG de rata ; Cultivo primario de células de ganglios de la raíz dorsal (denominado abreviadamente DRG por sus iniciales en el idioma inglés) de rata: Las neuronas de DRG expresan naturalmente el receptor TRPV1. Los cultivos primarios de DRG de ratas recién nacidas se preparan a partir de ratones de 1 día. Brevemente, después de disección, los ganglios se tratan con tripsina y las células se disocian mecánicamente por trituración controlada. Las células se resuspenden en un medio de cultivo basal de Eagle que contiene 10 % de suero de ternera fetal, KCl 25 mM, glutamina 2 mM, gentamicina 100 µg/ml y 50 ng/ml de NGF, después se depositan sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos de laminina (0,25 x 106 células por cubreobjeto) que se ponen a continuación en cajas de 12 pocilios Corning. Las células se incuban a 37 °C en atmósfera humidificada que contiene 5 % de CO2 y 95 % de aire. Se añadió citosina ß-D-arabinosida (1 µM) 48 h después de la puesta en cultivo, para prevenir el desarrollo de las células no neuronales. Las láminas se transfirieron a las cámaras experimentales para los estudios de análisis de potencial de membrana (denominado patch-clamp en el idioma inglés) después de 7-10 días de cultivo. - Electrofisiología: Las cámaras de medida (volumen 800 µl) que contienen la preparación celular se sitúan sobre la platina de un microscopio invertido (Olympus IMT2) equipado de ópticas Hoffman (Modulación Contrast, Nueva York) y se observan con aumento de 400X. Las cámaras son continuamente perfundidas por gravedad (2,5 ml/min) con ayuda de un distribuidor de soluciones que acepta 8 entradas y cuya salida única, constituida por un tubo de polietileno (abertura 500 µm) está situada a menos de 3 mm de la célula estudiada. Se utilizó la configuración "célula entera" de la técnica de patch-clamp. Las pipetas de vidrio borosilicato (resistencia 5-10 MOhm) se aproximan a la célula gracias a un micromanipulador piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1000). Las corrientes globales (potencial de membrana fijado a -60 mV) se registran con un amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, California), conectado a un PC pilotado por los programas informáticos de Pclampd (Axon Instrument). Las trazas de corriente se registraron sobre papel y se digitalizaron simultáneamente (frecuencia de muestreo 15 a 25 Hz) y se adquirieron sobre el disco duro del PC. La aplicación de una solución de capsaicina 300 nM, provocó sobre las células de DRG (voltaje fijado a -70 mV) una corriente catiónica entrante. Con el fin de minimizar la desensibilisación de los receptores, se respeta el intervalo de un minuto entre dos aplicaciones de capsaicina. Después de un período de control (estabilización de la respuesta de capsaicina sola), los compuestos a ensayar se aplican solos a la concentración de 10 nM durante 4 a 5 minutos, a lo largo de los cuales se realizan varios ensayos de capsaicina + compuesto (obtención de la inhibición máxima) . Los resultados se expresan en % de inhibición de la respuesta de capsaicina control. Los porcentajes de inhibición de la respuesta de capsaicina (300 n M) están comprendidos entre 20% y 100% para los compuestos más activos de la invención ensayados a la concentración de 1 0 nM (véanse algunos ejemplos en la tabla 2) .

Los compuestos de la invención son pues antagonistas eficaces in vitro de los receptores de tipo TRPV1 . Tabla 2 Ensayo de irritación córnea en ratón El carácter irritante de la capsaicina se aprecia fácilmente a nivel de la córnea porque este órgano es uno de los más inervados por las fibras C. En este contexto, después de experiencias preliminares, la aplicación de una cantidad muy débil de capsaicina (2 µl a una concentración de 1 60 µM) a la superficie de la córnea de un animal entraña un cierto número de comportamientos estereotipados ligados a la irritación y de los que es fácil preparar índices. Entre estos, se nota : guiño de ojo, frotamiento del ojo instilado por la pata delantera ipsilateral, frotamiento de la cara con las dos patas delanteras, rascamiento de la cara ipsilateral con la pata trasera. La duración de estos comportamientos no sobrepasa los 2 minutos de observación, y el animal retoma entonces su actividad normal. Su aspecto es además igualmente normal. El ratón no está recluido en un rincón con los pelos erizados y no desarrolla ningún signo observable de sufrimiento. Se puede concluir que la duración de la acción capsaicina a esas dosis es inferior a 2 minutos. Resumen de la metodología: El principio de la serie de experiencias es determinar si los compuestos de la invención pueden influir en la respuesta conductual inducida por una cantidad dada de capsaicina. La capsaicína se diluyó inicialmente a 25 mM en DMSO y se diluyó, para su utilización final, en Tween 80 al 10 % en suero fisiológico. Parece, a partir de los estudios controles, que en estas condiciones, el disolvente no tiene ningún efecto. En la práctica, el producto a ensayar se administra por vía oral, y, con un plazo (tiempo de pretratamiento: t) que depende de los datos de farmacocinética, el animal recibe la instilación ocular de 2 µl de una solución de capsaicina a 160 µM preparada como se ha indicado anteriormente. A lo largo de una observación de 2 minutos siguiendo la instilación, se registra el número de frotamientos del ojo instilado por la pata anterior ipsilateral. Para un animal dado, el porcentaje de protección se calculó como sigue: P= 100 - ((número de rascamientos observados / número medio de rascamientos del grupo tratado con el disolvente) x 100) Se hace la media de este porcentaje de protección para cada grupo de animales (n = número de animales ensayados con el compuesto de la invención). Los porcentajes de protección evaluados, en este modelo, para los compuestos de la invención más activos, utilizados a la dosis de 60 mg/kg (po), están comprendidos entre 8 % y 100 % (véanse algunos ejemplos en la tabla 3): Tabla 3 Los resultados de estos ensayos muestran que los compuestos más activos de la invención bloquean los efectos inducidos por la estimulación de los receptores TRPV1 . Los compuestos de la invención se pueden utilizar por tanto para la preparación de medicamentos, principalmente para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1 .

Así, según otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato de dicho compuesto. Estos medicamentos encuentran su empleo en terapéutica, principalmente en la prevención y/o tratamiento del dolor y de la inflamación, dolor crónico, neuropático (traumático, diabético, metabólico, infeccioso, tóxico, inducido por un tratamiento anticanceroso o yatrógeno), (ostéo-) artrítico, reumático, las fibromialgias, el dolor de espalda, el dolor ligado al cáncer, neuralgia facial, cefaleas, migraña, dolor dental, quemaduras, golpes de sol, mordeduras o picaduras, neuralgia post-herpética, dolor muscular, compresión nerviosa (central y/o periférica), traumatismos de la médula y/o del cerebro, isquemia (de la médula y/o del cerebro), neurodegeneración, de accidentes vasculares hemorrágicos (de la médula y/o del cerebro), dolor post-ictus. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los trastornos urológicos tales como hiperactividad de la vejiga, hiperreflexia vesical, inestabilidad vesical, incontinencia, micción de urgencia, incontinencia urinaria, cistitis, cólico nefrítico, hipersensibilidad pélvica y dolor pélvico. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los desórdenes ginecológicos como la vulvodinia, los dolores ligados a salpingitis, a dismenorreas. Se pueden utilizar igualmente estos productos para la preparación de un medicamento destinado a prevenir y/o a tratar los trastornos gastrointestinales tales como el trastorno del reflejo gastroesofágico, úlcera de estómago, úlcera de duodeno, dispepsia funcional, colitis, Sil (síndrome del intestino irritable), enfermedad de Crohn , pancreatitis, esofagitis, cólico hepático. Igualmente, los productos de la presente invención pueden ser útiles en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos respiratorios tales como el asma, la tos, la enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (denominada abreviadamente COPD por sus iniciales en el idioma ingles) , la broncoconstricción y los trastornos inflamatorios. Estos productos se pueden utilizar igualmente para prevenir y/o tratar la psoriasis, el prurito, las irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona. Los compuestos de la invención se pueden utilizar igualmente para la preparación de un medicamento destinado a tratar la depresión. Según otro de estos aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto según la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención , o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Dichos excipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la técnica. En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración oral , sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de la fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato eventual, se puede administrar bajo la forma unitaria de administración, en mezcla con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o tratamiento de los trastornos o enfermedades citadas anteriormente. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, granulos y disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intra-traqueal, intraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes : Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15,0 mg hidroxipropil-metilcelulosa 2,25 mg Estearato de magnesio 3,0 mg Dichas formas unitarias se dosifican para permitir una administración diaria de 0,001 a 30 mg de principio activo por kg de peso corporal, según la forma galénica. Puede haber casos particulares en los que son apropiadas dosis más altas o más bajas; y dichas dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente está determinada por el médico según el modo de administración , el peso y la respuesta de dicho paciente.

La presente invención , según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas antes, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.

Claims

REIVINDICACIONES Compuesto que responde a la fórmula (I) en la que: Xi , X2, X3, X4, ZL Z2, Z3, Z4 y Z5 representan independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-d-C6, cicloalquilo-C3-C7, fluoroalquilo-d-C6, alcoxi-C?-C6, fluoroalcoxi-C?-C6, ciano, C ÍO^ R T R? , nitro, NR,R2, tioalquilo-d-Ce, -S(0)-alqu¡lo-d-C6, -S(0)2-alquilo-d-C6, SOZN R T RZ , NR3COR4, NR3SO2R5 o arilo ; X5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-d-C6, fluoroalqu¡lo-d-C6 ; R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, estando R opcionalmente sustituido en posición 1 , 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo-d-Cß y fluoroalquilo-d-Ce ; estando R opcionalmente sustituido en posición 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo-C?-C6, fluoroalquilo-d-C6, alcoxi-d-C6, fluoroalcoxi-d-d ; Y representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6; n es igual a 0, 1 , 2 ó 3 ; Ri y R2, representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C , cicloalquil C3-C7-alquilo d-C3 o arilo; o formando juntos Ri y R2 , con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazína, estando este grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo d-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo d-C3 o arilo ; R3 y R representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-C6 o arilo ; R5 representa un grupo alquilo d-C6 o arilo ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: Xi, X2, 3, X , Z-i, Z2, Z3, Z4 y Z5 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo-d-C6, cicloalquilo-C3-C7, fluoroalquilo-d-C6, alcoxi-d-C6, fluoroalcoxi-d-d, nitro, tioalquilo-d-Cß, -S(0)-alquilo-d-C6, -S(0)2-alquilo-d-C6 o arilo ; X5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d-d; R representa un grupo 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, estando R opcionalmente sustituido en posición 1 , 2 y/o 3 con uno o varios grupos alquilo-d-C6 ; Y representa un átomo de hidrógeno; n es igual a 0, 1 , 2 ó 3 ; Ri y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 3. Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R representa un grupo indol-5-ilo estando R opcionalmente sustituido en posición 1 , 2 y/o 3 con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alquilo-d-C6 y fluoroalquMo-d-d ; estando R opcionalmente sustituido en posición 4, 5, 6 y/o 7 con uno o varios grupos elegidos entre átomos de halógeno, grupos alquilo-C?-C6, fluoroalquilo-d-Cß, alcoxi-d-C6, fluoroalcoxi-d-C6 ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X2 y/o X3 son diferentes de un átomo de hidrógeno; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que X5 representa un átomo de hidrógeno ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 6. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que Y representa un átomo de hidrógeno ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como en el estado de hidrato o de solvato. 7. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general (IV) (IV) en la que X, , X2, X3, X4, X5, Z, , Z2, Z3, Z4, Z5 y n son tal como se han defi nido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y A representa un grupo alcoxi C?-C4 , con un amiduro del compuesto de la fórmula general (V) (V) en la que R e Y son tales como los definidos en la fórmula general (I ) según la reivindicación 1 , a reflujo de un disolvente, preparándose el amiduro del compuesto de fórmula general (V) por acción previa de trimetilalu minio sobre los aminoindoles de fórmula general (V). 8. U n procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque se transforma un compuesto de la fórmula general (IV) en la que X, , X2, X , Z4, Z5 y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y A representa un grupo hidroxi , en cloruro de ácido por acción del cloruro de tionilo a reflujo de un disolvente, luego porque se hace reaccionar, en presencia de una base, el compuesto de fórmula general (IV) obtenido, en la que X, , X2, X3, X4, X5, Z L Z2, Z3, Z , Z5 y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y A representa un átomo de cloro, con el aminoindol de fórmula general (V) , R /Y N H (V) en la que R e Y son tales como los definidos en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 , o bien porq ue se efectúa una reacción de acoplamiento entre un compuesto de fórmula general (IV) en la que X, , X2, X3, X4, X5, Z1 t Z2, Z3, Z , Z5 y n son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 y A representa un grupo hid roxi , y el aminoindol de fórmula general (V), en la que R e Y son tal como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1 , en presencia de un agente de acoplamiento y de una base, en un disolvente. 9. Un medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de la fórmula (I). 10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 1 1 . La utilización de un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar las patologías en las que están implicados los receptores de tipo TRPV1 . 12. La utilización de un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1 1 , para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar el dolor y la inflamación, los trastornos urológicos, los trastornos ginecológicos, los trastornos gastrointestinales, los trastornos respiratorios, la psoriasis, el prurito, las irritaciones dérmicas, de los ojos o de las mucosas, el herpes, el zona, o a tratar la depresión .