MX2008000666A

MX2008000666A - Formas de dosificacion de liberacion retardada oral altamente biodisponible de un o-desmetilvenlafaxin succinato.

Info

Publication number: MX2008000666A
Application number: MX2008000666A
Authority: MX
Inventors: Christopher Richard Diorio; Syed M Shah; Mahdi B Fawzi
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-07-15
Filing date: 2006-07-13
Publication date: 2008-03-13
Also published as: GT200600307A; NO20080088L; KR20080025405A; ECSP088106A; WO2007011619A2; JP2009501233A; CR9626A; SV2008002612A; CN101247791A; CA2612960A1; WO2007011619A3; RU2007148195A; IL188313A0; BRPI0613484A2; AR054833A1; PE20070192A1; TW200740427A; US20070014859A1; AU2006270315A1; EP1904040A2

Abstract

Se describe una forma de dosificacion unitaria altamente biodisponible, oral de O-desmetilvenlafaxina succinato (DVS) que tiene una liberacion retarda de al menos aproximadamente una hora y una liberacion sostenida durante multiples horas para proporcionar una liberacion total de mas de alrededor de 85% dentro de aproximadamente 12 a aproximadamente 14 horas; en una modalidad, la composicion de DVS superbiodisponible tiene una liberacion retardada de alrededor de 2 horas y una liberacion total de mas de alrededor de 95% durante 12 a aproximadamente 14 horas; tambien se describe el uso de la formulacion para tratar depresion y reducir efectos secundarios gastrointestinales de O-desmetilvenlafaxina (ODV).

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE LIBERACIÓN RETARDADA ORAL ALTAMENTE BIODISPONIBLE DE UN O-DESMETILVENLAFAXIN SUCCINATO La invención se refiere a una forma de dosificación altamente biodisponible, oral de O-desmetilvenlafaxin succinato, y a su uso para tratar depresión y reducir los efectos secundarios de O-desmetilvenlafaxina.

ANTECEDENTES DE LA SOLICITUD O-desmetilvenlafaxina (ODV), el principal metabolito de venlafaxina, bloquea selectivamente la recaptación de serotonina y norepinefrina. Klamerus, K. J. et al., "Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992). O-desmetil-venlafaxine, químicamente denominada 1-[2-(dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclohexanol, se ejemplificó como una sal de fumarato en la patente de E.U.A. No. 4,535,186. Sin embargo, la sal de fumarato de O-desmetil-venlafaxina tiene características fisicoquímicas y de permeabilidad inestables. O-desmetil-venlafaxina también se ejemplifica como una base libre en la publicación de patente Internacional No. WO 00/32555. La forma de succinato de ODV se ha descrito [patente de E.U.A. 6,673,838]. La forma monohidratada de succinato de ODV se ha incorporado en una tableta de hidrogel de liberación extendida, que reduce efectos adversos tales como nausea, vómito, diarrea, y dolor abdominal. Las formulaciones que describen el uso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como la matriz de hidrogel se ha descrito 'WO 02/064543 A2]. Sin embargo, se ha observado que los efectos de la formulación de hidrogel son variables cuando la tableta de hidrogel de ODV se da con alimento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención proporciona unidades de dosificación de liberación retardada, compuestas de succinato de ODV, denominado en la presente como DVS, y un revestimiento entérico en la escala de alrededor de 10 a 20 % en peso de la unidad de dosificación. Las unidades de dosificación de liberación retardada orales mejoran la biodisponibilidad, reducen los efectos secundarios no deseables, y reducen la variabilidad en plasma. De manera útil, en una modalidad, las composiciones de la invención mejoran la biodisponibilidad del succinato de ODV al diferir la liberación de casi todo el succinato de ODV hasta el momento que la formulación se encuentre en el intestino delgado o íleon, mientras reduce al mínimo la liberación colónica. Además, las composiciones descritas en la presente proporcionan liberación sostenida durante un período de al menos 8 horas, mientras proporcionan al menos aproximadamente 85% de liberación total después de 12 horas de que la unidad de dosificación oral se tomó oralmente. Estas y otras ventajas de la invención serán fácilmente evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 proporciona una gráfica que muestra el perfil de liberación de una unidad de dosificación oral de DVS de 150 mg superbiodisponible de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente ¡nvención proporciona una unidad de dosificación altamente biodisponible, oral de DVS. Estas formulaciones de liberación sostenida bajan la incidencia de efectos secundarios, incluyendo nausea, vómito, y síndrome del intestino irritable. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que estos efectos secundarios se evitan mediante liberación de derivación en el tracto Gl superior y proporcionando liberación en el tracto Gl inferior. Además, el uso de DVS superbiodisponible proporcionado en la presente se cree que da como resultado la variabilidad reducida del paciente en exposición a plasma.

De manera útil, en una modalidad, la formulación de DVS superbiodisponible de la ¡nvención comprende DVS en una unidad de dosificación oral que tiene una liberación retardada de al menos alrededor de una hora y una liberación sostenida durante múltiples horas para proporcionar una liberación total de más de alrededor de 85% durante 12 a aproximadamente 14 horas. En una modalidad, la formulación de DVS de liberación sostenida superdisponible tiene una liberación retardada de aproximadamente dos horas y una liberación total de más de alrededor de 95% durante 12 horas a aproximadamente 14 horas. En una modalidad, las unidades de dosificación orales de DVS de la invención están compuestas, en un mínimo, de un núcleo que contiene DVS, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. De manera adecuada, el núcleo contiene de alrededor de 40% en peso a aproximadamente 60% en peso de DVS, de 45 a 55% en peso, o de alrededor de 47 a 52% en peso, de la unidad de dosificación oral total. El núcleo que contiene DVS puede estar en una formulación de liberación sostenida u pueden seleccionarse otros núcleos adecuados como se describe con mayor detalle más adelante. En una modalidad, un revestimiento de liberación retardada y/o un revestimiento entérico se proporcionan sobre el núcleo. El revestimiento de liberación retardada y/o revestimiento entérico (película de control de velocidad) puede aplicarse al núcleo de DVS directamente, o pueden ser capas de revestimiento intermedias ubicadas entre el núcleo de DVS y cualquier otro revestimiento. Opcionalmente, un sello adicional o revestimiento superior puede ubicarse fuera del revestimiento entérico. DVS se prepara como se describe en la patente de E.U.A. No. 6,673,838, que se incorpora por referencia en la presente. En otras modalidades, el DVS puede oscilar de alrededor de 20% p/p a aproximadamente 75% en peso p/p, 25% en peso a aproximadamente 50% en peso, de alrededor de 30% en peso a aproximadamente 45% en peso, o de alrededor de 35% en peso a aproximadamente 55% en peso, con base en el peso al 100% del núcleo. De manera adecuada, el DVS puede oscilar de alrededor de 10% p/p a aproximadamente 70% p/p de la unidad de dosificación oral total, y preferiblemente, de alrededor de 40 a aproximadamente 60% en peso, y más preferiblemente, de alrededor de 50 a aproximadamente 55% en peso del peso total de la unidad de dosificación oral. En una modalidad, el núcleo contiene de alrededor de 25% en peso a aproximadamente 30% en peso de celulosa microcristalina. En otras modalidades, el núcleo puede contener otro aglutinante o aglutinantes adicionales, o excipientes adicionales tales como diluyentes, llenadores, deslizantes, anti-adherentes y adyuvantes para proporcionar una cantidad total de excipientes en el núcleo de alrededor de 25% en peso a aproximadamente 80% en peso p/p del núcleo. Por ejemplo, cuando están presentes, uno o más aglutinantes/llenadores y/o diluyentes cada uno puede estar presente en una cantidad de alrededor de 15% p/p a aproximadamente 80% p/p, o de alrededor de 20% p/p a aproximadamente 70% p/p, o de alrededor de 25% p/p a aproximadamente 45% p/p, o de alrededor de 30% p/p a aproximadamente 42% p/p de la forma de dosificación no revestida. La cantidad total de un ajustador de pH en la formulación puede oscilar de alrededor de 0.1 % p/p a aproximadamente 10% p/p del núcleo, o de alrededor de 1% p/p a aproximadamente 8% p/p, o de alrededor de 3% p/p a aproximadamente 7% p/p. Sin embargo, estos porcentajes pueden ser ajustados según sea necesario o se desee por un experto en la técnica. En una modalidad, el llenador/aglutinante es insoluble en agua.

El llenador/aglutinante puede seleccionarse de entre llenadores/aglutinantes conocidos, incluyendo, por ejemplo, celulosa o povidona, entre otros. En una modalidad, el llenador/aglutinante se selecciona entre celulosa microcristalina, crospovidona y mezclas de los mismos. Otros llenadores/aglutinantes adecuados, incluyendo aquellos que son solubles en agua o parcialmente solubles en agua pueden utilizarse en combinación con llenadores/aglutinantes insolubles en agua, según sea necesario. Los ajustadores de pH adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, entre otros. Incluso otros componentes adecuados serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. En una modalidad, el núcleo de DVS se proporciona con capas adicionales que proporcionan una formulación de liberación sostenida que contiene componentes controladores de velocidad. Típicamente, dichos componentes controladores de velocidad son polímeros controladores de velocidad seleccionados entre los polímeros hidrófilos y polímeros plastificados inertes. Los polímeros hidrófilos controladores de velocidad incluyen, sin limitación, alcohol polivinílico (PVA), hipomelosa y mezclas de los mismos. Ejemplos de polímeros de "plástico" ¡nsolubles o inertes adecuados incluyen, sin limitación, uno o más polimetacrilatos (es decir, polímero Eudragit®). Otros materiales poliméricos controladores de velocidad adecuados incluyen, por ejemplo, hidroxialquilcelulosas, óxidos de poli(etileno), alquilcelulosas, carboximetilcelulosas, derivados de celulosa hidrófilos, y polietilenglicol. De este modo, en una modalidad, la formulación de la invención contiene uno o más revestimientos sobre el núcleo de DVS. En incluso otras modalidades, el núcleo puede contener un revestimiento de sello no funcional (es decir, un revestimiento que no afecte la velocidad de liberación) y un segundo revestimiento funcional. En una modalidad, un revestimiento de sello inicial puede ser aplicado directamente al núcleo. Aunque los componentes de este revestimiento de sello pueden modificarse por un experto en la técnica, el revestimiento de sello puede ser seleccionado entre polímeros adecuados tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa, alcohol polivinílico, y combinaciones de los mismos, que contienen opcionalmente plastificantes y otros componentes deseables. Un revestimiento de sello particularmente adecuado contiene HPMC. Por ejemplo, un revestimiento del sello adecuado puede ser aplicado como una solución de HPMC en una concentración alrededor de 3% p/p a 25% p/p, y preferiblemente 5% p/p a aproximadamente 7.5% p/p. El revestimiento de sello inicial puede ser aplicado en un revestidor de lecho fluidizado, por ejemplo, mediante aspersión. En una modalidad, un aparato de lecho fluidizado Aeromatic Strea™ se ajusta con una columna Wurster y un sistema de boquilla de aspersión inferior. Aproximadamente 200 gramos de los núcleos de pellas secas se cargan en la unidad. El revestimiento de sello Opadry® Clear se aplica con una temperatura de entrada de aproximadamente 50°C a 60°C, una velocidad de aspersión de solución de revestimiento de 5 a 10 gramos/minutos, una presión de atomización de 1 a 2 bar. La temperatura deseada del producto es 35°C a 45°C, y preferiblemente 38°C a 43°C. Tras el secado, bajo condiciones adecuadas, el revestimiento de sello inicial está en la escala de alrededor de 1% p/p a aproximadamente 3% p/p, o de alrededor de 2% p/p, del núcleo no revestido. En otra modalidad, un revestimiento del sello comercialmente disponible que contiene HPMC, entre otros componentes inertes, se utiliza. Dicho revestimiento de sello comercialmente disponible es Opadry® Clear (Colorcon, Inc.). En una modalidad, la unidad de dosificación oral contiene una liberación adicional o una capa de revestimiento retardada. La capa de revestimiento de liberación puede aplicarse sobre un revestimiento de sello inicial o directamente sobre un núcleo. En una modalidad, el revestimiento de liberación es una capa de revestimiento de liberación controlada que contiene un producto a base de etilcelulosa. Un ejemplo de un producto a base de etilcelulosa adecuado es una dispersión de etilcelulosa acuosa (sólidos al 25%). Dicho producto, está disponible comercialmente como Surelease® product (Colorcon, Inc.). En una modalidad, una solución de una dispersión de etilcelulosa acuosa (sólidos al 25%) de alrededor de 3% p/p a aproximadamente 25% p/p, y preferiblemente de alrededor de 3% a aproximadamente 7%, o de alrededor de 5% p/p se aplica al núcleo. En otra modalidad, el revestimiento de liberación controlada contiene el producto a base de etilcelulosa e hipomelosa. Opcionalmente, la hipomelosa, por ejemplo, en una cantidad de alrededor de 5 a 15% en peso, y preferiblemente, de alrededor de 10% en peso, se mezcla con la dispersión de etilcelulosa para formar la solución de revestimiento. De este modo, dicha etilcelulosa puede tener de alrededor de 85% a aproximadamente 95% en peso, o en una modalidad, de alrededor de 90% en peso, de la solución de revestimiento. Tras el secado bajo condiciones adecuadas, el revestimiento de liberación controlada total está en la escala de alrededor de 2% a aproximadamente 5%, o de alrededor de 3% o aproximadamente 4% p/p del núcleo no revestido o inicialmente revestido. En una modalidad, la unidad de dosificación oral contiene un revestimiento entérico, que puede proporcionar un "retardo" inicial. En ciertas modalidades, el revestimiento entérico puede ser de liberación retardada como de aproximadamente 30 minutos a 2 horas. El revestimiento entérico puede aplicarse sobre el revestimiento de liberación controlada, sobre un revestimiento de sello inicial, o directamente sobre un núcleo. El revestimiento entérico puede contener, por ejemplo, polimetacrilatos, hipomelosa, y etilcelulosa, o una combinación de los mismos. En una modalidad, el revestimiento entérico contiene un producto que es un copolímero de ácido metacrílico y metacrilatos, tal como los comercialmente disponibles Eudragit® L 30 K55 (Rohm GmbH & Co. KG). De manera adecuada, este revestimiento entérico se aplica de manera que reviste el núcleo en una cantidad de alrededor de 10% en peso a 20% en peso, o de alrededor de 12% en peso a aproximadamente 17% en peso, o de alrededor de 15.5% en peso a 16.5% en peso del núcleo inicialmente revestido o no revestido. En una modalidad, el revestimiento entérico está compuesto de un copolímero de Eudragit® L30 D-55 (Rohm GmbH & Co. KG), talco, citrato de trietilo, y agua. Más particularmente, el revestimiento entérico puede contener de alrededor de 7% en peso a aproximadamente 9% en peso de una dispersión al 30% en peso del revestimiento Eudragit® L30 D-55; de alrededor de 4% en peso a aproximadamente 5% en peso de talco, de alrededor de 0.7% en peso a aproximadamente 1% en peso de citrato de trietilo; un ajustador de pH tal como hidróxido de sodio y agua. El revestimiento entérico puede aplicarse directamente al núcleo en forma de esfera no revestido, es decir, el núcleo no revestido o puede aplicarse sobre un revestimiento de sello inicial. El revestimiento entérico, como se describió anteriormente, se aplica típicamente en un revestidor de lecho fluidizado. En una modalidad, la dispersión de etilcelulosa acuosa Surelease® (sólidos al 25%) se aplica en una manera similar a la del revestimiento de sello. Después de que se aplica el revestimiento de etilcelulosa, las pellas se secan durante 5 a 10 minutos adicionales. Estas se revuelven y tamizan a través de un tamiz de malla para remover aglomerados y partículas sobredimensionadas. En una modalidad, un revestimiento de sello final se aplica sobre el revestimiento entérico y, opcionalmente, se utiliza talco como un paso final antes de llenar las formulaciones de DVS en una unidad de empaque adecuada. De manera adecuada, este revestimiento de sello final está compuesto de HPMC y el agua, tras el secado, es menor de alrededor de 1 % en peso de la unidad de dosificación oral revestida total. Las formulaciones descritas en la presente pueden prepararse utilizando las técnicas descritas en la presente, como también métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Formulaciones/equipos/métodos de suministro En otra modalidad, la presente invención proporciona productos que contienen las formulaciones de DVS de la invención. En una modalidad, las formulaciones de DVS se empacan para utilizarse por el paciente o su profesional de la salud. Por ejemplo, las formulaciones pueden empacarse en una lámina u otro empaque adecuado y ser adecuadas para mezclarse en un producto alimenticio (por ejemplo, puré de manzana o similar) o en una bebida para consumo por el paciente. En otra modalidad, las formulaciones de DVS se suspenden en un líquido de suspensión fisiológicamente compatible. Para composiciones farmacéuticas, liquidas y orales, los portadores farmacéuticos y excipientes pueden incluir, más no limitarse a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservadores, agentes de color y similares. En incluso otra modalidad, las formulaciones de DVS se rellenan en cápsulas, tabletas o similares para suministro oral. En otra modalidad, la presente ¡nvención se proporciona para el uso de formulaciones descritas en la presente en la preparación de medicamentos, incluyendo más no limitándose a medicamentos útiles en el tratamiento de depresión, efectos secundarios gastrointestinales de venlafaxina en un sujeto que sufre tratamiento con el mismo, y el síndrome del intestino irritable. En otra modalidad, la presente invención, se proporciona para el uso de formulaciones que se describen en la presente en la preparación de medicamentos para el suministro a un paciente pediátrico o geriátrico. En otras modalidades, la presente invención se proporciona para el uso de formulaciones descritas en la presente en la preparación de unidades de dosificación, incluyendo más no limitándose a unidades de dosificación para administración oral, transdérmica o mucosa.

También se abarcan por una modalidad de la invención los paquetes y equipos farmacéuticos que comprenden un contenedor, tal como un paquete con lámina u otro contenedor adecuado, que tiene una formulación descrita en la presente en forma de dosificación unitaria. En incluso otra modalidad adicional, la ¡nvención proporciona un método para tratar a un sujeto en necesidad del mismo al administrar una dosis efectiva de las formulaciones de la invención. Las formulaciones de la invención son útiles en el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno del pánico, trastorno de la ansiedad generalizada, trastorno de la tensión postraumática, trastorno disfórico premenstrual, fibromialgia, agorafobia, trastorno del déficit de atención, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de la ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome de Gilíes de la Tourette, eritema vasomotor, adicción a cocaína y alcohol, disfunción sexual, trastorno límite de la personalidad, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson y epilepsia. Estas formulaciones también son útiles para mejorar la deficiencia cognoscitiva o tratar la deficiencia cognoscitiva en un paciente, dejar de fumar, o uso de tabaco en un paciente, tratar amenorrea hipotalámica en una mujer deprimida o no deprimida, disminuir la incidencia de nausea, vómito, diarrea, dolor abdominal, dolor de cabeza, malestar vasovagal, o trismos que resulta de la administración oral de O-desmetilvenlafaxin succinato.

De manera adecuada, las formulaciones de la invención pueden reducir los efectos secundarios gastrointestinales de venlafaxina en un sujeto que sufre tratamiento con el mismo que comprende administrar al paciente una formulación de la invención. Sin estar limitado por la teoría, se anticipa que proporcionar una unidad de dosificación oral como se describe en la presente que tiene un núcleo de la formulación de liberación sostenida descrita en la presente dará como resultado una composición de la invención que mejora la biodisponibilidad de DVS al deferir la liberación de la mayor parte de DVS hasta el momento en que la formulación está en el intestino delgado e ileon mientras reduce la mínimo la liberación colónica. Dicha composición se anticipa a tener una liberación retardada de al menos aproximadamente una hora y una liberación sostenida durante múltiples horas para proporcionar una liberación total de más de alrededor de 85% durante 12 horas a aproximadamente 14 horas. También se anticipa que proporcionar una unidad de dosificación oral en forma de pellas de la invención proporcionará bajos niveles de variabilidad (si los hay) en exposición al plasma y proporcionará bajas incidencias de nausea y efectos secundarios asociados. Una cantidad efectiva de las unidades de dosificación oral de la invención es una cantidad suficiente para evitar, inhibir o aliviar uno o más síntomas de las condiciones anteriormente mencionadas. La cantidad de dosificación útil para tratar, evitar, inhibir o aliviar cada una de las condiciones antes mencionadas variará con la severidad de la condición a ser tratada y la vía de administración. La dosis, y la frecuencia de dosificación también variarán de acuerdo con la edad, peso corporal, respuesta e historial médico pasado del paciente humano individual. En general, la escala de dosis diaria recomendada para las condiciones descritas en la presente se encuentra dentro de la escala de 10 mg a aproximadamente 1000 mg de ODV por día y más preferiblemente en la escala de alrededor de 37.5 mg a aproximadamente 300 mg/día y mas preferiblemente alrededor de 50 mg aproximadamente 200 mg/día. En otras modalidades de la invención la dosificación oscilará de alrededor de 30 mg a aproximadamente 90 mg/día. La dosificación se describe en términos de la base libre (ODV) y se ajusta asimismo para la sal de succinato (DVS). Por ejemplo, una unidad de dosificación oral resistente de ODV de 100 mg de la formulación contiene típicamente alrededor de 152 mg de DVS-233. En otro ejemplo, una unidad de dosificación oral resistente de ODV de 150 mg de la invención típicamente contiene alrededor de 228 mg de DVS-233. En el manejo del paciente, generalmente se prefiere que la terapia se inicie con una dosis baja y se incremente según sea necesario. Las dosificaciones para pacientes no humanos pueden ajustarse asimismo por un experto en la técnica. DVS también puede proporcionarse en combinación con otros agentes activos incluyendo, por ejemplo, venlafaxina. La dosificación de venlafaxina preferiblemente es de alrededor de 75 mg a aproximadamente 350 mg/día y más preferiblemente de alrededor de 75 mg a aproximadamente 225 mg/día. Incluso, más preferiblemente, la dosificación de venlafaxina es de alrededor de 75 mg a aproximadamente 150 mg/día. La relación de DVS variará de paciente a paciente dependiendo de velocidad de respuesta del paciente, pero generalmente será de al menos 6:1 de la sal de ODV a venlafaxina. La venlafaxina u otro agente activo suministrado en un régimen con la unidad de dosificación oral de la invención puede formularse junto con la unidad de dosificación oral de la invención, o suministrarse por separado. Cualquier vía adecuada de administración puede ser empleada para proporcionar al paciente una cantidad efectiva de DVS. Por ejemplo, las vías orales, mucosas (por ejemplo, nasales, sublinguales, bucales, rectales o vaginales), parenterales (por ejemplo, intravenosas o intramusculares), transdérmicas, y subcutáneas, pueden ser empleadas. Las vías de administración preferidas, incluyen oral, transdérmica y mucosa. El DVS puede combinarse con un portador o excipiente farmacéutico (por ejemplo, portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables) de conformidad con la técnica de formación de compuestos farmacéuticos convencional para formar una composición farmacéutica o forma de dosificación. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en Remington's, The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, A.R., ed., 19th edition, 1995, Mack Pub. Co.) que se incorpora en la presente por referencia. La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aditivos o composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente una reacción alérgica o una reacción desfavorable similar, tal como malestar gástrico, mareo y similar, cuando se administra a un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano). Las composiciones farmacéuticas sólidas orales pueden incluir, pero no limitarse a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegradores. La composición farmacéutica y forma de dosificación pueden incluir también venlafaxina o sal de la misma, como se discutió anteriormente. Los siguientes ejemplos ilustran formas de dosificación ejemplares de la ¡nvención, y el uso de las mismas. Estos ejemplos no son una limitación de la presente invención.

EJEMPLO 1 2% de Surelease (Dispersión de etilcelulosa) vNo aparece en la fórmula final EJEMPLO 2 3% de Surelease (Dispersión de etilcelulosa) EJEMPLO 3 Cápsula revestida entérica con hipomelosa/núcleo de pella de celulosa microcristalina "No aparece en la fórmula final Esta fórmula se anticipa por tener una liberación de más de 85% de su contenido, in vivo, durante 12 horas del producto que se toma oralmente después de un período de 12 horas y con una liberación de alrededor de 100% durante 20 horas.

EJEMPLO 4 Formulaciones superbiodisponibles con hipomelosa/celulosa microcristalina en un núcleo y sin revestimiento entérico A. Unidad de dosificación de cápsula con núcleo de pella y revestimiento de retardo 'No aparece en la fórmula final B. Unidad de dosificación de tableta con revestimiento de retardo C. Núcleo de tableta con revestimiento entérico EJEMPLO 5 Estudios de biodisponibilidad Las composiciones de la invención se diseñan para mejorar la biodisponibilidad de DVS al diferir la liberación de la mayor parte de DVS hasta el momento que la formulación está en el intestino delgado e ¡leo, mientras reduce al mínimo la liberación colónica. Este ejemplo describe un estudio realizado para evaluar la biodisponibilidad absoluta de una formulación de succinato de desvenlafaxina de liberación sostenida ejemplar (DVS-SR) y las farmacocinéticas de desvenlafaxina (DV) en sujetos saludables. En una modalidad, la presente invención proporciona una unidad de dosificación oral compuesta de un núcleo de la siguiente formulación de DVS de liberación sostenida que tiene un revestimiento entérico. En otra modalidad, la invención proporciona una unidad de dosis oral que comprende un revestimiento de liberación retardada sobre un núcleo compuesto de la siguiente formulación de DVS de liberación sostenida. a: Como base (teoría = 65.9% como base). b: Utilizado en el procesamiento no aparece en el producto final En este estudio cruzado de dos periodos, de etiqueta abierta, de dosis individual, los sujetos se aleatorizaron para recibir cada uno una tableta oral 1 x 100 mg de DVS-SR como se describe en el cuadro anterior o una infusión individual intravenosa 50 mg/1 hr de desvenlafaxina succinato (DVS) en solución salina al 0.9% en cada periodo. El plasma se analizó para la mezcla racémica total (R+S) y la relación (R/S) de DV. Se calculó la biodisponibilidad absoluta de valores orales y IV AUC de la mezcla racémica de DVS.

Un total de 14 sujetos fueron inscritos y completaron el estudio. Generalmente DVS-SR se toleró bien. No hubo cambios clínicamente importantes en el las pruebas de laboratorio de rutina, mediciones de signos vitales, y ECGs. La formulación IV de 50 mg tuvo una Cmax superior (232 ng/mL) a los 100 miligramos de la formulación oral (160 ng/mL). Las vidas medias fueron similares, oscilando de 14-15 horas y la formulación oral de 100 mg de DVS-SR tuvo una exposición total superior (AUCorai 3996 vs AUCiv 2443 ng*h/mL). La biodisponibilidad absoluta de la formulación oral fue 80.5%. Los enantiómeros R y S fueron aproximadamente equivalentes entre sí a través de los perfiles de concentración para las formulaciones IV y orales. DVS-SR proporcionó buena biodisponibilidad oral (80.5%) y una relación enantiomérica uniformemente balanceada.

EJEMPLO 6 Estudio de biodisponibilidad en caninos La fórmula de DVS-233 del ejemplo 1 se formuló en una cápsula. Esta cápsula DVS-233 "prototipo" se comparó en un estudio de biodisponibilidad en perros para una tableta de DVS-233 que contiene una formulación del cuadro en el ejemplo 5 que carece de un revestimiento de retardo o entérico. Seis perros hembra fueron asignados a este estudio. La cápsula prototipo y tableta de SR se administraron como una sola dosis oral a cada perro en un diseño cruzado, aproximadamente 30 minutos después de ser alimentados. Se extrajeron muestras de sangre a las 0 (dosis previa), 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación, se separó el plasma y se evaluó para el contenido de O-desmetilvenlafaxina (ODV). El parámetro farmacocinético (AUC0.oo) se determinó para cada perro y se calcularon las estadísticas descriptivas. La cápsula prototipo proporcionó aproximadamente 20% más exposición total indicando una biodisponibilidad superior. La presente invención no se limita en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente. Varias modificaciones a estas modalidades serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la descripción. Dichas modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Las patentes, solicitudes de patente, publicaciones, procedimientos y similares se citan a través de la solicitud. Las descripciones de estos documentos se incorporan por referencia a la presente en su totalidad. A este grado que pueda existir un conflicto entre al especificación y referencia, se controla el lenguaje de la descripción elaborado en la presente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición de liberación sostenida de DVS superbiodisponible (O-desmetilvenlafaxina succinato) que comprende un núcleo que contiene al menos DVS y un llenador insoluble en agua en una unidad de dosificación oral que tiene una liberación retardada de al menos aproximadamente una hora y una liberación sostenida durante múltiples horas para proporcionar una liberación total de más de alrededor de 85% durante aproximadamente 12 a aproximadamente 14 horas. 2.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una liberación retardada de alrededor de 2 horas y una liberación total de más de alrededor de 95% durante 12 a aproximadamente 14 horas. . 3.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque la unidad de dosificación oral además comprende un revestimiento de liberación controlada que comprende etil celulosa. 4.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el revestimiento de liberación controlada además comprende aproximadamente 10% en peso de hipomelosa, con base en el peso del revestimiento de liberación controlada. 5.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, caracterizada además porque dicho revestimiento de liberación controlada comprende alrededor de 90% en peso de una dispersión de etilcelulosa, con base en el peso del revestimiento de liberación controlada. 6.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizada además porque el revestimiento de liberación controlada consiste en alrededor de 5 a 20% en peso de la unidad de dos oral. 7 - La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, caracterizada además porque el núcleo comprende DVS y celulosa microcristalina, y la unidad de dosificación oral además comprende un revestimiento de liberación controlada y un revestimiento entérico. 8.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, caracterizada además porque comprende un revestimiento de sello entre el núcleo y el revestimiento de liberación controlada. 9.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el núcleo comprende DVS, celulosa microcristalina y una matriz que forma un polímero, y la unidad de dosificación oral además comprende un revestimiento entérico. 10.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la matriz que forma el polímero es hipomelosa. 11.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 9 ó 10, caracterizada además porque el núcleo además comprende talco. 12.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque el núcleo comprende DVS de alrededor de 44 a 46% en peso; hipomelosa de alrededor de 12 a 14% en peso; celulosa microcristalina de alrededor de 21 a 22% en peso; talco de alrededor de 2 a 4% en peso; lubricante de alrededor de 1 % en peso de la unidad de dosificación oral total. 13.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque DVS comprende 40 a 60% en peso de la unidad de dosificación oral. 14.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada además porque la unidad de dosificación oral comprende ODV en la escala de 37.5 mg a 300 mg. 15.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la unidad de dosificación oral es una unidad de dosificación resistente de ODV de 200 mg. 16.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la unidad de dosificación oral es una unidad de dosificación resistente de ODV de 150 mg. 17.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la unidad de dosificación oral es una unidad de dosificación resistente de ODV de100 mg. 18.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la unidad de dosificación oral es una unidad de dosificación resistente de ODV de 50 mg. 19.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 18, caracterizada además porque el revestimiento entérico comprende 10 a 20% en peso de la unidad de dosificación oral. 20.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 19, caracterizada además porque el revestimiento entérico comprende un copolímero de ácido metacrílico, trietil citrato, hidróxido de sodio y talco. 21.- La composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 20, caracterizada además porque el revestimiento entérico comprende: Eudragit L30D-55 de alrededor de 7 a 9% en peso; trietil citrato de alrededor de 0.7 a 1% en peso; hidróxido de sodio de alrededor de 1 a 1.5% en peso; talco de alrededor de 4 a 5% en peso de la unidad de dosificación oral. 22.- El uso de una composición de DVS superbiodisponible de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , para la fabricación de un medicamento útil para tratar depresión en un sujeto. 23.- El uso de una composición de DVS superbiodisponible de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , para la fabricación de un medicamento útil para reducir efectos secundarios gastrointestinales de desvenlafaxina en un sujeto. 24.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde los efectos secundarios gastrointestinales son náusea y vómito. 25.- Un paquete farmacéutico que comprende un contenedor que tiene una composición de DVS superbiodisponible de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21.