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MX2008000663A - Fiinhibidores inhibidores de cinasa n-terminal c-jun para el tratamiento de endometriosis. - Google Patents

Fiinhibidores inhibidores de cinasa n-terminal c-jun para el tratamiento de endometriosis.

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MX2008000663A
MX2008000663A MX2008000663A MX2008000663A MX2008000663A MX 2008000663 A MX2008000663 A MX 2008000663A MX 2008000663 A MX2008000663 A MX 2008000663A MX 2008000663 A MX2008000663 A MX 2008000663A MX 2008000663 A MX2008000663 A MX 2008000663A
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MX
Mexico
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sulfonyl
methyl
thien
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
MX2008000663A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen S Palmer
Selvaraj Nataraja
Original Assignee
Serono Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Serono Lab filed Critical Serono Lab
Publication of MX2008000663A publication Critical patent/MX2008000663A/es

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Abstract

Esta invencion se refiere a un metodo para el tratamiento y/o prevencion de endometriosis que comprende la administracion de un inhibidor de JNK; el inhibidor de JNK tambien se puede administrar combinado con un supresor hormonal; la invencion ademas se refiere al tratamiento de infertilidad relacionada con endometriosis.

Description

filNHIBIDORES DE CINASA N-TERMINAL C-JUN PARA EL TRATAMIENTO DE ENDOMETRIOSIS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La endometriosis es una de las enfermedades más frecuentes de la mujer en su vida reproductiva. Se caracteriza por la presencia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, que consiste de histológica de glándulas y estromas. Los sitios anatómicas más frecuentemente afectados son los ovarios, ligamentos uterosacrales, peritoneo pélvico, septo rectovaginal, cerviz, vagina, las trompas de Falopio y la vulva. La endometriosis se considera que es una enfermedad benigna, pero las lesiones endometrióticas ocasionalmente se tornan malignas. Como en otro tipo de malignidades, el desarrollo de neoplasmas derivados de endometriosis se debe a eventos concurrentes, que involucran alteraciones en factores de crecimiento y/o regulación de oncogenes (Kyama et al. 2003). Además, endometriosis se considera como una causa principal de infertilidad (Giudice et al. 2004). El tratamiento común de endometriosis consiste de terapia hormonal y/o cirugía. Las terapias hormonales incluyen dosis altas de progestogenes, progestinas, anticonceptivos orales (combinaciones de estrógeno y progesterona), Danazol (un derivado androgénico de etisterona) y más recientemente agonistas de GnRH. Estas terapias hormonales son efectivas en dolor pélvico y pueden inducir una regresión objetiva de lesiones, pero tienen varias advertencias. El estrógeno puede estimular y causar proliferación de tejido endomet ótico ya que puede ser incapaz de responder a progesterona (Dawood et al, 1993). Los agentes progestacionales pueden producir un sangrado irregular junto con depresión, ganancia de peso, y retención de fluidos. Danazol puede mejorar los síntomas en aproximadamente 66-100% de los pacientes que padecen del dolor, pero las tasas de recurrencia después de hasta 4 años son aproximadamente de 40-50%. Otras desventajas de la terapia con Danazol son ganancia de peso y efectos secundarios androgénicos. Análogos de GnRH son más potentes y duran más que GnRH nativo, que actúa al remover los estímulos estrogénicos para el desarrollo de todos los tejidos sensibles a estrógeno. Los efectos secundarios de GnRH son secundarios principalmente a la hipoestrogenemia profunda, como densidad ósea disminuida, y tasa de recurrencia hasta 50% después de 5 años (Waller et al., 1993). Una complicación adicional del tratamiento es la observación de que las lesiones endometrióticas en muchos pacientes es que son o llegan a ser resistentes a los efectos de progesterona y/o progestinas (Bulun et al. 2006). Una intervención quirúrgica puede ser conservadora, si se desea fertilidad, o puede llevar a la remoción del útero, las trompas y los ovarios en caso de enfermedad severa. En cualquier caso, aún un tratamiento quirúrgico limitado lleva a una disminución significativa en la fertilidad. Aunque la endometriosis se establece como uno de los trastornos más investigados de la ginecología, el entendimiento común de patofisiología de la enfermedad permanece esquivo. De acuerdo a una teoría favorecida, las lesiones endometrióticas se desarrollan por células endometriales eutópicas que llevan a su sitio primario, posiblemente por menstruación retrógrada, e implante en sitios distantes, seguido por invasión de tejido hospedero y proliferación. Además, parece que la endometriosis es una enfermedad invasiva y que provoca metástasis. Aunque las células endomethóticas proliferan a un cierto grado, no son neoplásicas como típicamente se encuentra en los carcinomas. Aparentemente, las células endometrióticas llegan a ser senescentes, apoptóticas y necróticas. Las respuestas inflamatorias que se inducen o acompañan por una formación de lesión finalmente llevan a fibrosis y a la formación de cicatrices. Se ha especulado en si el tumor o genes supresores de metástasis (por ejemplo, E-cadherin) están asociados con endometriosis. E-cadherin es una molécula supresora de metástasis, su sub-regulación de inactivación es un pre-requisito para invasión y metástasis (Frixen et al, 1991 ). Zeitvogel et al. (2001 ) muestran que E-cadherin está ausente y N-cadherin está presente en células endometrióticas. N-cadherin se sugiere para ser la molécula de hallazgo de la trayectoria que permite a las células ser invasivas y migratorias en el desarrollo normal y procesos patológicos. Recientemente, se ha demostrado que la proteína de unión a TNFa de humano (rh-TBP-1 ) es efectiva en la reducción del tamaño y severidad de lesiones endometrióticas en un modelo experimental de endometriosis (D'Hooge et al. 2001 ). Estos resultados primero demuestran que una molécula anti-inflamatoria (r-hTBP-1 ) que tiene como objetivo la trayectoria de TNFa provee tratamiento médico efectivo para pacientes con endometriosis que no inhibe ovulación. Yoshino et al. (2004) muestra que las proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPK) que son transductores de señal ¡ntracelulares, median algunos de los efectos ejercidos por las citocinas pro-inflamatorias. Yoshino et al. además muestra la presencia de MAPK (por ejemplo, ERK, JNK y p38) en células endometrióticas y su fosforilación bajo estimulación inflamatoria por IL-1 ß, TNFa y H2O2. Las MAPK son serina/treonina cinasas que se activan por medio de fosforilación dual en residuos de treonina y tirosina. En células mamíferas, existen al menos tres trayectorias separadas pero paralelas que transportan inflamación generada por estímulos extra-celulares a la MAPK. Dichas trayectorias consisten de cascadas de cinasa que llevan a la activación de las ERK (cinasas extra-celularmente reguladas), las JNK (cinasas N-terminales c-jun), y las cinasas p38/CSBP (Den et al 2003). c-Jun es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (con, por ejemplo, c-Fos) para producir el complejo de transactivación AP-1 , que se requiere para la activación de muchos genes (por ejemplo metaloproteinasas) involucrados en la respuesta inflamatoria. La invención descrita aquí muestra claramente el resultado inesperado de que la inhibición de JNK, por medio de un inhibidor de JNK, reduce focos tipo endometrióticos en una rata y en modelos experimentales de ratón desnudo (nude). Un modelo de rata también demuestra que dicho efecto se obtiene al inhibir la actividad de células asesinas naturales asociada con la enfermedad así como al reducir varias citocinas encontradas elevadas en endometriosis. Estas citocinas entre otras son, IL-6 e IL-8 que se sugieren para realizar una función clave (Barcz et al., 2000). Los inhibidores de JNK descritos en la presente reestablecen la sensibilidad de células endometriales y lesiones a progesterona. Además, los inhibidores de JNK descritos en éste documento usados en combinación con SPRM o progestina pueden prevenir el reestablecimiento de endometriosis. La reducción de lesiones endometrióticas que usan inhibidores de JNK también pueden mejorar tasas de fertilidad, ya que la normalización de la estructura genital tiene un efecto positivo en la tasa de implante. Varias moléculas pequeñas se han propuesto como moduladoras de la trayectoria de JNK. Derivados de aril-oxindol de respectivamente la fórmula genérica (A) (WO 0/35909; WO 00/35906; WO 00/35929) y la fórmula (B) (WO 00/64872) se han desarrollado para el tratamiento de enfermedades neurológicas, inflamación y tumores sólidos de fórmula (A) y para el tratamiento de una amplio intervalo de trastornos incluyendo, trastornos neurodegenerativos, enfermedades inflamatorias y autoinmunes, cardiovasculares y trastornos óseos para la fórmula (B).
Derivados de pírazoloantronas de formula (C) se ha reportado para inhibir JNK para el tratamiento de enfermedades degenerativas neurológicas, trastornos inflamatorios y autoinmunes así como patologías cardiovasculares (WO 01/12609).
Derivados de tetrahidro-pirimidina de formula (D) se reportan por ser inhibidores de JNK útiles en el tratamiento de una amplio intervalo de enfermedades incluyendo enfermedades neurodegenerativas, trastornos inflamatorios y autoinmunes, patologías óseas cardiacas y destructivas (WO Otros compuestos heterocíclicos de formula (E) se han propuesto para inhibir proteína cinasa y especialmente cinasas c-un-N- terminal (WO 01/12621 ) para el tratamiento de "condiciones mediadas por JNK" incluyendo enfermedades proliferantes, trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios y autoinmunes.
Derivados de benzazoles tales como los representados por la formula (F) (WO 01/47920) se han descrito como moduladores de la trayectoria de JNK para el tratamiento de trastornos neuronales, enfermedades autoínmunes, cánceres y enfermedades cardiovasculares.
Varios derivados de sulfonamida de formula (G) (WO 01/23378), derivados de aminoácido sulfonilo de formula (H) (WO 01/23379) y derivados de sulfonil hidrazida de formula (J) (WO 01/23382), también se desarrolla para inhibir JNK para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunes, canceres y enfermedades cardiovasculares.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención describe un método de tratamiento y/o prevención de endometriosis en un individuo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva entre un inhibidor de JNK. La invención describe adicionalmente un método de tratamiento y/o prevención de endometriosis mediante tratamiento combinado de supresor hormonal (por ejemplo, antagonistas de Ngr., agonistas de Ngr., inhibidores de aromatasa, moduladores del receptor de progesterona, moduladores del receptor de estrógeno) junto con un inhibidor de JNK. La invención también describe un método de tratamiento de infertilidad relacionada con endometriosis en hembras que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de JNK, solo o en combinación con otros fármacos de fertilidad. La invención finalmente describe una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de JNK, un supresor hormonal y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Expresión de N-cadherin y citoqueratína en células endometrióticas (12Z). Células tratadas con inhibidor de JNK se fijan con paraformaldehído y teñidas para N-cadherin y citoqueratina. Se observan células bajo microscopio fluorescente (fotos de contraste de fase y fotos fluorescentes). El tratamiento de células con un inhibidor de JNK disminuye la expresión de N-cadherin. La expresión de citoqueratina no se altera después del tratamiento con el inhibidor de JNK. Figura 2: Efecto de un inhibidor en el crecimiento de focos tipo a endometriótico en endometriosis inducida experimentalmente en ratas. El efecto del inhibidor de JNK proporcionada en una dosis de 10 mg/kg no es diferente del vehículo. Dosis de 30 mg/kg y 60 mg/kg muestran una regresión significante de lesiones endometrióticas establecidas. Figuras 3A-3D: Efecto del inhibidor de JNK en citosinas en focos tipo endometriótico en el modelo de endometriosis de rata. El inhibidor de JNK reduce los niveles de citosinas inflamatorias, IL-12, INF-?, IL-10 y MCP-1 en focos endometrióticos. Figuras 4A-4F: Efecto de inhibidor de JNK en citosinas en el horno contralateral en endometriosis inducida experimentalmente en ratas. No se observa efecto del inhibidor de JNK en la expresión de citosina. Figura 5: Efecto de inhibidor de JNK en actividad de célula NK en el modelo de endometriosis de rata. Tratamiento con una actividad células de NK incrementada de inhibidor de JNK comparada con el grupo tratado con vehículo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes párrafos proporcionan las definiciones de varios radicales químicos que pueden hacer los compuestos de acuerdo con la invención y tienen la intención de aplicarse uniformemente a través de la especificación y reivindicaciones a menos que se establezca expresamente de otra forma la definición proporciona una definición más amplia. "Alquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo teniendo 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-. butilo, n-pentilo, n-hexilo y lo similar. "Arílo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono teniendo un anillo simple (por ejemplo, fenilo) o anillo condensados múltiples (por ejemplo, naftilo). Arilo preferido incluye fenilo, naftilo, fenantrilo y lo similar. "Alquilarilo de C?-C6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente arilo, incluyendo bencilo, fenentrilo y lo similar. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático de anillo fusionado, bicíclico o tricíclico, monocíclico heteroaromático. Ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadia-zolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo,1 ,3,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidrojbenzof urilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-ajpiridilo, benzotiazolilo, benzoxa-zolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ptalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naptiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7, 8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituido. "Heteroarilalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C-?-C6 tendiendo un sustitutuyente heteroarilo, incluyendo 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1 H-indol-3-íl)etilo y lo similar. "Alquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo preferiblemente tendiendo de 2 a 6 átomos de carbono y teniendo por lo menos 1 a 2 sitios de insaturación alquenilo. Grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2-propenilo (alilo, -CH2CH=CH2) y lo similar. "Arilalquenilo de C2-Ce" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 teniendo un sustituyentes arilo, incluyendo 2-fenilvinilo y lo similar. "Heteroarilalquenilo de C2-C6" se refiere a grupos alquenilo de C2-C6 teniendo un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-(3-piridinil)vinilo y lo similar. "Alquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquínilo preferiblemente teniendo de 2 a 6 átomos de carbono y teniendo por lo menos 1-2 sitios de insaturación alquinilo, grupos alquinilo preferidos incluyen etenilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y lo similar. "Arilalquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-C6 teniendo un sustituyente arilo, incluyendo feniletinilo y lo similar. "Heteroarilalquinilo de C2-C6" se refiere a grupos alquinilo de C2-Ce teniendo un sustituyente heteroarilo, incluyendo 2-tieniletinilo y lo similar. "Cicloalquilo de C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono teniendo un anillo sencillo ((por ejemplo, ciciohexilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, norbornilo). El cicloalquilo preferido incluye ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo y lo similar. "Cicloalquilalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C-?-C6 teniendo un sustituyente cicloalquilo, incluyendo ciclohexilmetilo, ciclopentilpropilo, y lo similar. "Heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo de C3-Cd de acuerdo con la definición anterior, en el cual 1 a 3 átomos de carbono se reemplazan por átomos hetero elegidos del grupo que consiste de O, S, NR, R siendo definidos como hidrógeno o alquilo de CrC6. El heterocicloalquilo preferido incluye pirrolidina, piperidina, piperazina, 1 -metilpiperazina, morfolina, y lo similar. "Heterocicloalquilalquilo de C Ce" se refiere a grupos alquilo de C C6 teniendo un sustituyente heterocicloalquilo, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo, 4-morfolinilmetilo, (1-metil-4-piperidinil)metilo y lo similar. "Carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH. "Carboxialquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 teniendo un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y lo similar. "Carboxialquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrCß teniendo un sustituyente carboxi, incluyendo 2-carboxietilo y lo similar. "Acilo" se refiere al grupo -C(O)R donde R incluye H, "alquilo de C?-C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de C C6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrCe", "heterocicloalquilo de CrCe". "Acilalquilo de CrCe" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente acilo, incluyendo 2-acetiletilo y lo similar. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(0)R donde R incluye H, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", "heterocicloalquialquilo de CrC6". "Aciloxialquilo de CrCß" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente aciloxi, incluyendo 2-(acetiloxi)etilo y lo similar. "Alcoxi" se refiere al grupo -O-R donde R incluye "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", "heterocicloalquilalquilo de CrC6". "Alcoxialquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6" teniendo un sustituyente alcoxi, incluyendo 2-etoxietilo y lo similar. "Alcoxicarbonilo" se refiere al grupo -C(0)OR donde R incluye "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de C C6" o "heteroarilalquilo de CrCß", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", "heterocicloalquílalquilo de CrC6". "Alcoxicarbonilalquilo de CrCe" se refiere a grupos alquilo de C C6 teniendo un sustituyente alcoxicarbonilo, incluyendo 2-(benciloxicarbonil)etilo y lo similar. "Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de CrCe", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrCe", "heterocicloalquilalquilo de CrC6". "Aminocarbonilalquilo de d-C6" se refiere a grupos alquilo de d-C6 teniendo un sustituyente aminocarbonilo, incluyendo 2-(dimetilaminocarbonil)etilo y lo similar. "Acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C_-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrCß" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrCß", "heterocicloalquilalquilo de CrC6". "Acilaminoalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 teniendo un sustituyente acilamino, incluyendo 2-(propionilamino) y lo similar. "Ureido" se refiere al grupo -NRC(0)NR'R" donde cada R, R\ R" es independientemente hidrógeno, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de C C6", "heterocicloalquilalquilo de CrCe", y donde R' y R", junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Ureidoalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente ureido, incluyendo 2-(N'-metilureido)etilo y lo similar. "Amino" se refiere al grupo -NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrCe" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrCe", "heterocicloalquilalquilo de CrCe", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Aminoalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente amino, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y lo similar. "Amino cíclico" se refiere a piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, isoindolinilo, pirazolidinilo, pirrolidinilo. "Amino cíclico " se refiere al grupo -NRR' donde cada R, R' es independientemente hidrógeno o "alquilo de CrC6" o "arilo" o "heteroarilo" o "arilalquilo de CrCß" o "heteroarilalquilo de CrC6" o "cicloalquilo", o "heterocicloalquilo" y también se refiere al grupo amonio -N+RR'R" tal como se define más adelante. "Amonio" se refiere a un grupo cargado positivamente -N+RR'R", donde cada R, R', R" es independientemente "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", heterocicloalquilalquilo de CrC6", y donde R y R', junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3-8 miembros. "Amonioalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente amonio, incluyendo 2-(1-pirrolidinil)etilo y lo similar. "Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo y yodo. "Sulfoniloxi" se refiere a un grupo -OSO2-R en donde R se selecciona de H, "alquilo de CrC6", "alquilo de CrC6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -OS02-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", heterocicloalquilalquilo de CrCe". "Sulfoniloxialquilo de CrCe" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente sulfoniloxi, incluyendo 2-(metilsulfoniloxi)etilo y lo similar. "Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO2-R" donde R se selecciona de H, "arilo", "heteroarilo", "alquilo de CrCe", "alquilo de CrCe" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO -CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-Ce", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", heterocicloalquilalquilo de CrCe". "Sulfonilalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de de CrC6 teniendo un sustituyente sulfonilo, incluyendo 2-(metilsulfonil)etilo y lo similar. "Sulfonílo" se refiere a un grupo "-S(O)-R" donde R se selecciona de H, "alquilo de CrCe", "alquilo de CrC6" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-Ce", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", heterocicloalquilalquilo de CrCß". "Sulfinilalquilo de C C6" se refiere a grupos alquilo de d-Cß teniendo un sustituyente sulfinilo, incluyendo 2-(metilsulfinil)etilo y lo similar. "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo de CrC6", "alquilo de CrCß" sustituido con halógenos, por ejemplo un grupo -SO-CF3, "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-C6", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-Ce", "cicloalquilalquilo de CrC6", heterocicloalquilalquilo de C C6". Grupos preferidos sulfanilo incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, y lo similar. "Sulfanilalquilo de CrCß" se refiere a grupos alquilo de CrC6 teniendo un sustituyente sulfanilo, incluyendo 2-(etilsulfanil)etilo y lo similar. "Sulfonilamino" se refiere a un grupo -NRS02R' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de C C6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-Ce", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocícloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrC6", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", heterocicloalquilalquilo de CrC6". "Sulfonilaminoalquilo de CrCß" se refiere a grupos alquilo de C C6 teniendo un sustituyente sulfonilamino, incluyendo 2-(etilsulfonilamino)etilo y lo similar. "Aminosulfonilo" se refiere a un grupo -SO2-NRR' donde cada R, R' incluye independientemente hidrógeno, "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-Ce", "cicloalquilo de C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "arilalquilo de CrC6" o "heteroarilalquilo de CrCß", "arilalquenilo de C2-C6", "heteroarilalquenilo de C2-C6", "arilalquinilo de C2-C6", "heteroarilalquinilo de C2-C6", "cicloalquilalquilo de CrC6", heterocicloalquilalquilo de CrCß". "Aminosulfonilalquilo de CrC6" se refiere a grupos alquilo de C C6 teniendo un sustituyente aminosulfonilo, incluyendo 2- (ciclohexilaminosulfonil)etilo y lo similar. "Sustituido o no sustituido" a menos que se especifique de otra manera por la definición del sustituyente individual, los grupos establecidos anteriormente, grupos "alquilo" "alquenilo", "alquinilo", "arilo"y "heteroarilo" etc., similares se pueden sustituir opcionalmente con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: "alquilo de CrC6", "alquenilo de C2-C6", "alquinilo de C2-Ce", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "arilalquilo de Cr C6", "heteroarilalquilo de CrC6", "cicloalquilalquilo de CrC6", "heterocicloalquilalquilo de CrC6", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "heteroarilo", "sulfmilo", "sulfonilo" "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro y lo similar. De manera alternativa, dicha sustitución podría comprender también situaciones donde los sutituyentes cercanos se han sometido a cierre de anillo, notablemente cuando los sustituyentes funcionales vecinales se involucran, así formando, por ejemplo, lactamas, lactosas, anhídridos cíclicos, pero también acétales, tioacetales, aminales formados por el cierre de anillo por ejemplo en un esfuerzo de obtener un grupo protector. "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales o complejos que retienen la actividad biológica deseada de los compuestos identificados anteriormente de fórmula I y exhiben menor o sin efectos toxicológicos indeseados. Ejemplos de dichas sales incluyen, pero no se limitan a sales de adición acida formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y lo similar), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutamico, ácido naftaleno sulfónico, ácido naftaleno disulfónico, y ácido poligalacturónico. Dichos compuestos también se pueden administrar como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por una persona con experiencia en la técnica, que específicamente incluyen la sal de amonio cuaternaria de fórmula -NR,R'R"+Z", en donde R.R'R" es independientemente hidrógeno, alquilo, o bencilo, y Z es un contraion, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluenosulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato o caboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, y difenilacetato). "Derivado activo farmacéuticamente" se refiere a cualquier compuesto que en la administración al recipiente, es capaz de proporcionar directamente o indirectamente, la actividad descrita aquí. Los "tautómeros" de compuesto de acuerdo a la fórmula I son solamente aquellos en donde R2 y/o R° son hidrógeno y que despliegan las formulas (la) y (Ib). "Exceso enantiomérico" (ee) se refiere a los productos que se obtienen mediante una síntesis asimétrica, es decir, una síntesis que involucra materiales de inicio no racémicos y/o reactivos o una síntesis que comprende por lo menos una etapa enantioselectiva, con lo cual un excedente de un enatiómero en el orden de por lo menos aproximadamente 52% ee se produce. "Inhibidores de aromatasa" se refiere a fármacos que inhiben la aromatasa de enzima y por esto disminuyen el nivel del estradiol. Inhibidores de aromatasa preferidos incluyen a manera de ejemplo anastrazol, letrozol, vorozol y exemestano. "Moduladores del receptor de estrógeno (SERM)" se refiere a fármacos que bloquean las acciones de estrógeno mediante el acoplamiento de receptores de estrógeno en células. SERMS también incluyen antagonistas beta del receptor de estrógeno y agonistas beta del receptor de estrógeno.
SERMs preferidos incluyen a manera de ejemplo Tamoxifen, Raloxifen. "Antagonistas de GnRH" Se refiere a análogos de GnRH sintéticos, que son fármacos que bloquean competitivamente el receptor de GnRH pituitario, que se localiza en la membrana de plasma de gonadotrofina, induciendo una supresión rápida, reversible de secreción de gonadotrofina. Los antagonistas de GnRH preferidos incluyen a manera de ejemplo Cetrorelix, Ganirelix. "Agonistas de GnRH" se refiere a modificaciones de decapéptido del GnRH de hormona natural, donde los fármacos que desensibilizan receptores de GnRH de la glándula pituitaria en exposición continua, que causa una estimulación inicial del eje pituitario-ovárico, seguido por una reducción en la circulación de concentración de gonadotrofina de suero y la inhibición de la función ovárica. Agonistas de GnRH preferidos incluyen a manera de ejemplo Buserelin acetato, Nafarelin, Leuprolid, Triptorelerin, Goserelin. "JNK" significa una proteína o su isoforma expresada por un gen JNK1 , JNK 2 o JNK 3 (Gupta et al. 1996). "Inhibidor JNK" se refiere a un compuesto, un péptido o proteína que inhibe la fosforilación de cinasa aminoterminal c-jun (JNK) de un factor de de trascripción dirigido a JNK. El inhibidor de JNK es un agente capaz de inhibir la actividad de JNK in vitro o in vivo. Tal actividad inhibidora se puede determinar por un ensayo o modelo animal bien conocido en la técnica. "Moduladores del receptor de progesterona (SPRMs)": el receptor de progesterona, un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, es el receptor para progesterona que juega una función pivotal en la reproducción femenina. Los moduladores del receptor de progesterona son fármacos que pueden tener actividades agonistas, antagonistas o agonistas/antagonistas parciales (mezcladas) dependiendo del sitio de acción. Un SPRM preferido incluye a manera de ejemplo asoprisnilo. Una modalidad de la presente invención es proveer un método de tratamiento y/o prevención de endometriosis en un individuo que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de inhibidor de JNK. Otra modalidad de la presente invención describe un método de tratamiento y/o prevención de endometriosis mediante tratamiento secuencial o combinado de un supresor hormonal (por ejemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inhibidores de aromatasa, moduladores del receptor de progesterona, moduladores del receptor de estrógeno) junto con un inhibidor JNK. Segundas o consecutivas administraciones de cantidades terapéuticamente efectivas se pueden realizar en una dosificación que es la misma, menor de o mayor de la dosis inicial o previa administrada al individuo. Segundas o consecutivas administraciones se pueden administrar durante o antes de la recaída de endometriosis o los síntomas relacionados. Los términos "recaída" o "recurrencia" se definen para incluir la aparición de uno o más síntomas de endometriosis. En otra modalidad, la invención describe un método de tratamiento de infertilidad relacionada con endometriosis en una mujer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de JNK, solo o en combinación con otros fármacos de fertilidad. En una modalidad adicional, el régimen de tratamiento combinado o secuencial minimiza la enfermedad mediante la supresión de células dependientes de endocrina. Otra modalidad de la presente invención consiste de una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de JNK, un supresor hormonal (por ejemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inhibidores de aromatasa, moduladores del receptor de progesterona, moduladores del receptor de estrógeno) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de la presente invención consiste del uso de un inhibidor de JNK en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de endometriosis. El término "prevención", como se usa aquí, se debe entender como prevención, inhibición, alivio o inversión parcialmente o totalmente de uno o más síntomas o causa(s) de endometriosis. Un modelo propuesto para la progresión de enfermedad endometriótica predice que el progreso de las lesiones de lesiones inflamatorias benignas sensibles a la intervención endocrina para lesiones no sensibles hormonalmente parcialmente o totalmente que involucran las trayectorias de supervivencia sobre-regulada además de las trayectorias inflamatorias. Por lo tanto, en una modalidad, el inhibidor de JNK puede interferir con las trayectorias de supervivencia en endometriosis. Otra modalidad de la invención describe el uso de un inhibidor de JNK junto con un supresor hormonal (por ejemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inhibidores de aromatasa, moduladores del receptor de progesterona, moduladores del receptor de estrógeno) y un portador farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de endometriosis. El uso de inhibidor de JNK junto con un supresor hormonal (por ejemplo, antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inhibidores de aromatasa, moduladores del receptor de progesterona, moduladores del receptor de estrógeno) puede ser un uso consecutivo o secuencial del inhibidor de JNK y el supresor hormonal. Otra modalidad de la invención, describe el uso de un inhibidor de JNK, solo o en combinación con otros fármacos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infertilidad relacionada con endometriosis. En particular, cuando la infertilidad relacionada con endometriosis tiene la intención de ser tratada o curada, se puede administrar gonadotrofina coriónica humana activa biológicamente (hGC), hormona de luteinizacíón (LH) u hormona de estimulación de folículo (FSH), ambas en una forma normal altamente purificada o recombinante. Dichas moléculas y métodos de su producción se han descrito en las solicitudes de patente europea EP 160,699, EP 211 ,894 y EP 322, 438. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por una variedad de vías incluyendo oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más usualmente, sin embargo, las composiciones se presentan en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Las formas de dosificación usuales incluyen ampolletas o jeringas premedidas, prellenadas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En dichas composiciones, el inhibidor de JNK es usualmente un componente menor (de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) con el resto siendo varios vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso adecuado o no acuoso con reguladores de pH, agentes de suspensión y dispersión, colorantes saborizantes y lo similar. Formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante tal como una celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de sílice coloidal; un agente edulcorante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Composiciones inyectables usualmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina regulada de pH de fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como se menciona anteriormente, el inhibidor de JNK de dichas composiciones es usualmente un componente menor, frecuentemente que varía entre 0.05 a 10% en peso con el resto siendo el portador inyectable y lo similar. Los componentes descritos anteriormente para administración oralmente o composiciones inyectables son meramente representativos. Materiales adicionales así como técnicas de procesamiento y lo similar se establecen en la parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pensilvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en formas de liberación sostenida o de sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida. Una descripción de materiales de liberación sostenida representativa también se encuentra en los materiales incorporados en Remington's Pharma-ceutical Sciences. La definición de "farmacéuticamente aceptable" tiene la intención de incluir cualquier portador, que no interfiere con la efectividad de la actividad biológica del ingrediente activo y que no es tóxico al huésped al que se administra. Por ejemplo, para administración parenteral, el inhibidor de JNK se puede formular en una forma de dosificación unitaria para inyección en vehículos tales como solución salina, solución de dextrosa, albúmina de suero y solución de Ringer.
Para administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular), inhibidores de JNK se pueden formular como una solución, suspensión, emulsión o polvo liofilizado en asociación con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua, solución salina, solución de dextrosa) y aditivos que mantienen isotonicidad (por ejemplo, manitol) o estabilidad química (por ejemplo, preservativos y reguladores de pH). La formulación se esteriliza mediante técnicas comúnmente usadas. Las cantidades terapéuticamente efectivas de un inhibidor de JNK serán una función de muchas variables, incluyendo el tipo de inhibidor, la afinidad del inhibidor para JNK, cualquier actividad citotóxica residual exhibida por el inhibidor de JNK, la vía de administración o la condición clínica del paciente. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es tal que cuando se administra, el inhibidor de JNK resulta en la inhibición de la actividad biológica de JNK. La dosificación administrada, como dosis sencilla o múltiple, a un individuo variará dependiendo de una variedad de factor, incluyendo propiedades farmacocinéticas del inhibidor de JNK, la vía de administración, condiciones y características del paciente (sexo, edad, peso del cuerpo, salud, tamaño) extensión de los síntomas, tratamientos recurrentes, frecuencia del tratamiento y el efecto deseado. El ajuste y manipulación de los intervalos de dosificación establecidos se encuentran de manera adecuada dentro de la capacidad de aquellos con experiencia en la técnica así como métodos in vivo e in vitro de determinación de la inhibición de JNK en un individuo. Los inhibidores de JNK pueden ser de fórmula (I): Dichos compuestos se describen en WO 01/47920 (Applied Research Systems ARS Holding NV) en el que derivados de benzazoles de fórmula (A) se describen en particular para el tratamiento de trastornos neuronales, enfermedades autoinmunes, cáncer y enfermedades cardiovasculares: En los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) G es un grupo pirimidinilo no sustituido o sustituido. L es un alcoxi de C C6 no sustituido o sustituido, o un grupo amino, o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros no sustituido o sustituido, conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S (por ejemplo, una piperazina, una piperidina, una morfolina, una pirrolidina). R1 se selecciona del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, alquenilo de C2-Cß no sustituido o sustituido, alquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido o alcoxi de CrC6, arilo no sustituido o sustituido (por ejemplo, fenilo), halógeno, ciano o hidroxi. Preferiblemente R1 es H o alquilo de CrC3 (por ejemplo, un grupo metilo o etilo). La fórmula (I) también comprende sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables preferidas de fórmula (I) son sales de adición acida formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables similares a sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfito, fosfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, bencenosulfonato, y para-toluenosulfonato. Más específicamente, acetonitrilos de benzotiazol de fórmula (I) comprenden las formas tautoméricas, por ejemplo, unas posteriores: (I) (!') Una modalidad específica de la presente invención consiste en acetonitrilos de benzotiazol de fórmula (la) en sus formas tautoméricas, por ejemplo, unas posteriores: R1 y L son como se definen por la fórmula (I). De acuerdo con una modalidad específica, el radical L es un grupo amino de fórmula -NR3R4 en donde R3 y R4 son cada uno independientemente uno de otro H, alquilo de CrCe no sustituido o sustituido, alquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinílo de C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi de C C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo de 3-8 miembros no sustituido o sustituido (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se pueden fusionar con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales) arilalquilo de C C6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, arilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, arilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo de CrCß no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquilo de C C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido. De manera alternativa, R3 y R4 pueden formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos. En una modalidad específica, R3 es hidrógeno o un grupo metilo o etilo o propilo y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, arilalquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo y cicloalquilo saturado o insaturado de 4-8 miembros no sustituido o sustituido. En una modalidad específica, R3 y R4 forman un anillo piperazina o piperidina o morfolina o pirrolidina no sustituido o sustituido junto con el nitrógeno al cual están unidos, con lo cual dicho sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrCß no sustituido o sustituido, alquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, alcoxi de CrC6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, no sustituido o sustituido, heterocicloalquilo de 3-8 miembros no sustituido o sustituido (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se pueden fusionar con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales) arilalquilo de CrCß no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo de CrCß no sustituido o sustituido, arilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, arilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo de CrCe no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, cicloalquilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, cicloalquilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, heterocicloalquilalquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido. En una modalidad específica L se selecciona de: (d) (e) (f) en donde n es 1 a 3, preferiblemente 1 ó 2. R5 y R5' se selecciona independientemente uno de otro del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido o heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo de C C6 no sustituido o sustituido, y heteroarilalquilo de CrC6 no sustituido o sustituido. Los compuestos en donde L es el radical (d) son particularmente preferidos. Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) incluyen los siguientes: 1 ,3-benzotiazol-2-il(2,6-dimetoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1 H-imidazol-5-il)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(1-piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-bencil-1 -piper ¡dinil)-4-pirimidiniljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(metilamino)-4-p¡rimídinil]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil}-4-p¡rimidinil)-acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(benciloxi)-1 -piperidinil]-4-pírímidiniljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-hidroxi-1 -piperidinil)-4-pirimidiniljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(dímetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(dimetilamino)-4-pirimidinil]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-metoxietil)amino]-4-pirimidiniljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxietil)amino]-4-pirimidiniljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(propilamino)-4-pirimidin¡l]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-íl(2-{[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(1-pirrolidinil)-4-pirímidinil]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-feniletil)amino]-4-pirimidinil}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piridinilmetil)amino]-4-pirimidiniljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)-1-piperidinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirazinil)-1 -piperazinil]-4-pirimidinil}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[4-(2-pirimidinil)-1 -piperazinilj-4-pirimidiniljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4- pirimidinil)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(5-bromo-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-4-pirimidinil)-acetonitrilo 1 ,3-benzot¡azol-2-il{2-[(2-morfolin-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(2-oxopir rolidin-1 -il)propil]amino}pirimidin-4-il)-acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{metil[3-(metilamino)propil]amino}pirimidin- 4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(4-metilpiperazin-1 -il)propil]amino}pirimidin-4-il)-acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1 -metil-1 H-imidazol-4-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1 H-indol-3-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}pírim¡din-4-il)acetonitrilo terc-butil ({4-[1 ,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)acetato {2-[(3-aminopropil)amino]pirimidin-4-il}(1 ,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo {2-[(2-aminoetil)amino]pirimidin-4-il}(1 ,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(dimetilamino)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-piperidin-1-iletil)amino]pirimidin-4-iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(bencilamino)pirimidin-4-il]acetonitrilo isopropil 3-({4-[1 ,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)propanoato 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(3-hidroxipropil)amino]pirimidin-4-il acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-3-ilmetil)amino]pirimidin-4-¡ l}a ceto nit rilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(piridin-4-ilmetil)amino]pirimidin-4-iljacetonitrilo terc-butil 4-[2-({4-[1 ,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)-etil]fenilcarbamato (2-{[2-(4-aminofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)(1 ,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({2-[3-(tr¡fluorometil)fenil]etil}amino)pirimidin-4-il]acetonitr¡lo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]pirimidin-4-iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}etil)amino]-pirimidin-4-il}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-clorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3,4-diclorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4- il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(2-fenoxifenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-bromofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-[1 ,1'-bifenil]-4-iletil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(2-{4- [hidroxi(oxido)amino]fenil}etil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-il)etil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[3-(1 H-pirazol-1 -il)propil]amino}pirimidin-4-il)acetonitrilo 4-[2-({4-[1 ,3-benzotiazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]benceno-sulfonamida {2-[(2-piridin-3-iletil)amino]pirimidin-4-il}[5-(trifluorometil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(1 H-tetrazol-5-ilmetil)amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(benciloxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-3-ilbencil)oxi]pirimidin-4- iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-4-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-2-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(3-piridin-2-ilpropoxi)pirimidin-4-iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-metoxibencil)oxi]pirimidin-4-il}a ceto nitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(piridin-3-ilmetoxi)p¡rimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[2-(4-metoxifenil)etoxi]pirimidin-4-iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-([1 ,1 '-bifenil]-3-ilmetoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4,5-trimetoxibencil)oxi]pirimidin-4-iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(3,4-diclorobencil)oxi]pirimidin-4-iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({3-[(dimetilamino)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-¡l]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(1-oxidopiridin-3-il)metoxi]pirimidin-4-iljacetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il{2-[(4-piridin-2-ílbencil)oxi]pirimidin-4- il}acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperidin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-(4-butoxifenoxi)pir¡midin-4-íl]acetonitrilo {2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenoxi]pirimidin-4-il}(1 ,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo [2-(4-metoxifenoxi)pirimidin-4-il][5-(trifluorometil)-1 ,3-benzotiazol-2-il]acetonitrilo N-[2-({4-[1 ,3-benzotíazol-2-il(ciano)metil]pirimidin-2-il}amino)etil]- 4-clorobenzamide 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-metoxi-4-pirimidinil)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-bencil-piperazin-1 -il)metil]-bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(piperazin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-formilpiperazin-1 -il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo [2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il](1 ,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo (3H-Benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil- piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo éster metílico del ácido 4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazino-1 -carboxilico 2-[4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1 -il]-acetamida (2-{4-[4-(2-Amino-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-(3H-benzotiazol-2-ilideno)-acetonitrilo éster metílico del ácido [4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético (3H-benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo dimetilamida del ácido 4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazino-1 -carboxílico (3H-benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-etil-piperazín-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo (3H-benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo. Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener de acuerdo con métodos descritos en WO 01/47920. En una modalidad adicional, los compuestos de fórmula (I) son de sub-estructura (II) y sus tautómeros correspondientes. en donde R en la fórmula (II) se selecciona del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, alquilo de CrCß sustituido o no sustituido, arilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, alquenilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilalquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, heteroarilalquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, carboxialquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, acilo, acilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, aciloxi, aciloxialquilo de CrCe sustituido o no sustituido, alcoxialquilo de CrCß sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, acilamino, acilaminoalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, ureido, ueridoalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, amino, aminoalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, sulfoniloxi, sulfoniloxialquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, sulfonilo, sulfinilo, sulfinilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, sulfanílo, sulfanilalquilo de CrCß sustituido o no sustituido, sulfonilamino, sulfonilaminoalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido. R1 se selecciona del grupo que comprende o consiste de H, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, en particular alquilo de C C3, similar metilo o etilo o -CF3, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, -C(0)-OR2, -C(0)-R2, -C(O)-NR2R2', -(SO2)R2, con R2 y R2' siendo seleccionados independientemente del grupo que comprende o consiste de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, en particular alquilo de C C3, alquenilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, arilalquilo de CrCe sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido. Preferiblemente R1 es H, n es un número entero de 0 a 3, más preferiblemente es 1. Derivados de benzotiazol de piperazina específicos de acuerdo con la presente invención se seleccionan del siguiente grupo: 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]bencil}oxi)pirímidin-4-¡l]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-il[2-({4-[(4-bencil-piperazin-1 -il)metil]- bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo 1 ,3-benzotiazol-2-íl(2-{[4-(piperazin-1-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo 1 ,3-benzot¡azol-2-il[2-({4-[(4-for milpiperazin-1 -il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il]acetonitrilo [2-({4-[(4-acetilpiperazin-1-il)metil]bencil}oxi)pirimidin-4-il](1 ,3-benzotiazol-2-il)acetonitrilo (3H-Benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo éster metílico del ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazino-1 -carboxilico 2-[4-(4-{4-[(3H-benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acetamida (2-{4-[4-(2-Amino-acetil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-(3H-benzotiazol-2-ilideno)-acetonitrilo éster metílico del ácido [4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazin-1-il]-acético (3H-Benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo dimetilamida del ácido 4-(4-{4-[(3H-Benzotiazol-2-ilideno)-ciano-metil]-pirimidin-2-iloximetil}-bencil)-piperazino-1 -carboxilico (3H-Benzotiazol-2-ilideno)-{2-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-benciloxi]-pirimidin-4-il}-acetonitrilo (3H-Benzotiazol-2-ilideno)-(2-{4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-benciloxi}-pirimidin-4-il)-acetonitrilo. Los compuestos de fórmula (II) se obtienen de acuerdo con los métodos descritos en WO 03/091249 En una modalidad adicional los inhibidores de JNK pueden tener la fórmula (lll): Y es un anillo alquilo cíclico o bicíclico saturado de 4-12 miembros no sustituido o sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno (heterociclo), con lo cual un átomo de nitrógeno dentro de dicho anillo esta formando un enlace con el grupo sulfonilo de fórmula lll, así proporcionando una sulfonamida. R1 se selecciona del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, alcoxi de CrC6 no sustituido o sustituido, alquilo de CrCe no sustituido o sustituido, alquenilo de CrCß no sustituido o sustituido, alquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, amino, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfonamida, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de CrC6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, hidrazida. Más específicamente, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno (por ejemplo, cloro), alquilo de C C6 (por ejemplo, metilo o etilo) o alcoxi de CrC6 (por ejemplo metoxi o etoxi). Más preferido es halógeno, en particular cloro. R2 se selecciona del grupo que comprende o que consiste de hidrógeno, COOR3, -CONR3R3', OH, un alquilo de C C6 sustituido con OH o un grupo amino, un grupo hidrazido carbonilo, un sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio. Con lo cual R3, R3' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de CrCß, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, arilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de CrC6. De acuerdo con una modalidad las aminas cíclicas Y tienen ambas de las formulas (a) a (d): (a) (b) Con lo cual, L1 y L2 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste de alquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, alquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, alquinilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, ciclolaquilo de C -C8 no sustituido o sustituido, conteniendo opcionalmente 1-3 heteroátomos y fusionados opcionalmente con un arilo o heteroarilo.
De manera alternativa, L1 y L2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo de C C6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3'R3, -NR3R3, -NR3C(0)R3, -NR3C(0)NR3 R3, -(SO)R3, -(S02)R3, -NS02R3, -S02NR3 R3. De manera alternativa, L1 y L2 tomados juntos pueden formar un anillo alquilo o heteroalquilo cíclico, saturado, no sustituido o sustituido de 4-8 miembros. R3, R3, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de CrCß no sustituido o sustituido, alquenilo de C2-C6 no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, alquilarilo de CrC6 no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo de CrCe no sustituido o sustituido. R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC6 no sustituido o sustituido, alcoxi de CrCß, OH, halógeno, nitro, ciano, sulfonilo, oxo(=0), y n' es un número entero de 0 a 4, preferiblemente 1 ó 2. En una modalidad R6 es hidrógeno. En una modalidad específica R6 es H, L2 es H, L1 es -NR3'R3; donde por lo menos uno de R3' y R3 no son hidrógeno, sino un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C4-C?8 recto o ramificado, arilaquilo de CrC18, heteroarilalquilo de C2-C?8, alquilo de C C? sustituido con cicloalquilo de C3-C-?2 o -biciclo o tricicloalquilo, y con lo cual dicha cadena de alquilo puede contener 1-3 átomos O o S. En una modalidad más especifica L1 es -NHR3; donde R3 es un alquilo de C -C?2 recto o ramificado, preferiblemente un alquilo de C6-C?2, opcionalmente sustituido con un grupo ciciohexilo o un grupo bencilo. En una modalidad aún más específica Y es un grupo piperidina L1 es -NHR3; donde R3 es un alquilo de C4-d2 recto o ramificado, preferiblemente un alquilo de C8-C?2, o un grupo bencilo. Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (II) incluyen lo siguiente: 4-cloro-N-[5-(piperazino-1-sulfonil)-tiofen-2-il-metil]-benzamida 4-Cloro-N-{5-[4-(3-trifluorometanosulfonil-fenilamino)-piper¡dina-1-sulfonil]-tiofen-2-ilmetil}-benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-fluorobenzoil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)tien- 2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitrofenil}piperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{4-nitrofenil}piperazin-1-il)sulfonil]tien-2-¡l}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-furoil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-hidroxifenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1 -iletil)piperazin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(pirid¡n-4-ilmetil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-tien-2-iletil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(ciclohexilmetil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-({5-[(4-bencilpiperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-feniletil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-cianofenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-piperidin-1-ilpropil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{4-cloro-2-nitrofenil}piperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-({5-[(4-benzoilpiper¡din-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-({5-[(4-bencilpiperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4- clorobenzamida 4-cloro-N-({5-[(4-oxo-1 -fenil-1 ,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[2-(metilanilino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[hidroxi(difenil)metil]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-cianopirazin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{5-nitropiridin-2-íl}piperazin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida metil 5-{4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperazin-1-il}-7-(trifluorometil)tieno[3,2-b]piridine-3-carboxilato etil 2-{4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperazin-1-il}-5-ciano-6-metilnicotinato 4-cloro-N-{[5-({4-[5-ciano-4,6-bis(dimetilamino)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[6-metil-2-(trifluorometil)quinolin-4-il]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida terc-butil 4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperazino-1 -carboxilato ácido 2-{4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfon¡l]piperazin-1-il}-8-etil-5-oxo-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidino-6-carboxilico ácido 7-{4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperazin-1 -il}-1 -etil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidro[1 ,8]naftiridino-3-carboxilico ácido 7-{4-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperazin-1 -il}-1 -etil-6-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-3-carboxilico 4-cloro-N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enil]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(4-terc-butilbencil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4- clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-hidroxifenil)píperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(tr¡fluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(5-cianopiridin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida terc-butil 1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-ilcarbamato 4-cloro-N-({5-[(4-fenilpiperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metíl)benzamida 4-cloro-N-{[5-(piperidin-1-ilsulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(1-naftil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3,4-diclorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometil)fenil]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({3-hidrox¡-4-[3-(trifluorometil)fenil]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metilfenil)piperazin-1-íl]sulfonil}tien-2- il)metil]benzamida N-[(5-{[(1 R,4R)-5-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida N-[(5-{[4-(benciloxi)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-clorodibenzo[b,f][1 ,4]oxazepin-11 -il)piperazin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-(4-clorofenil)-2-(5-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)acetam¡da 4-cloro-N-({5-[(4-hidroxipiperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamída 4-cloro-N-[(5-{[4-(3,5-dicloropiridin-4-il)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-({5-[(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenzamida N-{[5-({4-[(2-terc-butil-1 H-indol-5-il)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(fenilacetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(6-cloropiridin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-clorofenil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(2H-1 ,2,3-benzotriazol-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-clorobenzoil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-fenoxipiperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-{[5-({4-[bencil(metil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-5-il]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(5-tien-2-il-1 H-pirazol-3-il)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2,3,4,5,6-pentametilbenzoil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(fenilacetil)-1 ,4-diazepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[5-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-3-il]piperidin-1 - il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenzamída 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-fenil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)piperazin-1 -¡l]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-heptilpiperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-octilpiperazin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 2-(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)-N-(4-clorofenil)acetamida ácido 2-{1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-il}-2H-1 ,2,3-benzotriazol-5-carboxilico 4-cloro-N-[(5-{[4-(5-cloro-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piper¡din-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida metil 1-{1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-il}-1 H-1 ,2,3-benzotriazole-5-carboxilato metil 1 -{1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-il}-1 H-1 ,2,3-benzotriazole-6-carboxilato metil 2-{1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-il}-2H-1 ,2,3-benzotriazole-5-carboxilato 4-cloro-N-[(5-{[4-(6-cloro-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[5-(trifluorometil)-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-[(5-{[4-(7-aza-1 H-benzimidazol-1 -il)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida ácido 1 -{1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-il}-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-5-carboxilico ácido 1 -{1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-il}-1 H-1 ,2,3-benzotriazol-6-carboxilico N-[(5-{[4-(2-amino-9H-pur¡n-9-¡l)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(9H-purin-9-il)piperidin-1 -il]sulfoníl}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(6-amino-9H-purin-9-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{6-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{5-nitro-1 H-benzimidazol-1 -il}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2- il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(1 H-benzimidazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-propilanilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida metil 3-({1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]-metil}tien-2-il)sulfonil]-piperidin-4-il}amino)-benzoato 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-({1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amíno]metil}tien-2-il)sulfonil]piperidin-4-¡l}amino)benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[2-(trifluorometil)anilino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitro-4-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-{[5-({4-[4-(aminocarbonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(1 ,3-ditiolan-2-il)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitrobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-({5-[(4-{3-[amino(imino)met¡l]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)sulfonil]anilino}piperidin-1- il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(2-aminoanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-hidroxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-hidroxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfanil]anilino}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-toluidino)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(1 ,3-oxazol-5-il)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1 ,3-dihidro-2-benzotien-5-il)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]met¡l}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}amino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)am¡no]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida N-[(5-{[4-([1 , 1 '-bifenil]-3-ilamino)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida N-[(5-{[4-(3-bencilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-íl}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-ciclohexil-4-hidroxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-({5-[(4-{3-[(butilamino)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-etilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-¡l)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(5,6J,8-tetrahidronaftalen-1-ilamino)piperidin-1- il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-{[5-({4-[3-(aminosulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(quinolin-5-ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(quinolin-8-ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-Cloro-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]piperazin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{4-nitrobenzoil}piperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-({5-[(4-benzoilpiperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometil)benzoil]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(dimetilamino)benzoil]piperazin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 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4-cloro-N-({5-[(4-heptanoilpiperazin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(quinolin-8-ilsulfonil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1- il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitrobenzamida 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoil)píperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitrobenzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitrobenzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitrobenzamida 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitrobenzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-nitrobenzamida 3-nitro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperid¡n-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(trífluorometil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien- 2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-nitrobenzamida 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-nitro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[3-(aminosulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-nitrobenzamida metil 3-{[1-({5-[({3-nitrobenzoil}amino)metil]-tien-2-il}sulfonil)-piperidin-4-il]amino}benzoato N-{[5-({4-[3-(aminocarbonil)anilino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-nitrobenzamida 3-nitro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-¡l}met¡l)benzamida 3-nitro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 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N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-nitrobenzamida N-[(5-{[4-(2,4-difluorobenzoil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-¡l)metil]-3-metoxibenzamida 2-Hidroxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1- il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-hidroxibenzamida N-{[5-({4-[4-(1 ,3-ditiolan-2-il)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-nitrobenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(trifluorometil)anilino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfoníl)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[3-(aminosulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida metil 3-({1-[(5-{[(3-metoxibenzoil)amino]-metil}tien-2-il)sulfonil]-piperidin-4-il}amino)-benzoato N-{[5-({4-[3-(aminocarbonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[2-(trifluorometil)anilíno]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[4-(aminocarbonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[4-(1 ,3-ditiolan-2-il)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{3-[(2-hidroxietil)sulfonil]anilino}piperidin-1- il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-({5-[(4-anilinopiperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfanil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(4-hidroxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfaníl]anil¡no}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfanil]anilino}piperidin-1-¡l)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(2-hidroxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(pirimidin-2-ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-{[5-({4-[(3-aminopiridin-2-il)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-({3-nitropiridin-2-il}amino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(2,2-dioxido-1 ,3-dihidro-2-benzotien-5-il)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilamino)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-propilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(4-propilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(3-terc-butilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(1 ,3-oxazol-5-il)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-[(5-{[4-([1 ,1'-bifenil]-3-ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-propilfenoxi)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(2-feniletil)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamída N-[(5-{[4-(3-bencilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(3-fenilpropil)piperazin-1-il]sulfonil}tien-2- il)metil]benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometil)pirimid¡n-2-il]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-[(5-{[4-(3-ciclohexil-4-hidroxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{3-[(butilamino)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(3-etilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metox¡-N-[(5-{[4-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1 -ilamino)piperidin- 1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-5-nitro-1 H-pirazole-3-carboxamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidropiridino-3-carboxamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]-2-tioxo-1 ,2-dihidropiridino-3-carboxamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -il)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3,4-dihidroxibenzamida N-[(5-{[4-(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]piridina-2-carboxamida N-[(5-{[4-(hexiloxi)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-heptanoilpiperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-propilanilino)piperidin-1-il]sulfonil}-2-furil)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-cloroanilino)piperidin-1-il]sulfonil}-2-furil)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(3-metoxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}-2-furil)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(trifluorometil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)-2-furil]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(dimetilamino)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)-2-furil]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)-2-furil]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[3-(metilsulfanil)anilino]piperidin-1 -il}sulfonil)-2-furil]metil}benzamida N-{[5-({4-[3-(aminosulfonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)-2-furil]metil}-4-clorobenzamida metil 3-({1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-furil)sulfonil]piperidin-4-il}amino)benzoato 3-({1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-furil)sulfonil]piperidin-4-il}amino)benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{3-nitroanilino}piperidin-1-il)sulfonil]-2- furil}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(2-metoxianilino)piperidin-1-il]sulfonil}-2-furil)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[2-(trifluorometil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)-2-furil]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{2-nitroanilino}piperidin-1-il)sulfonil]-2-furil}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(4-cloroanilino)piperidin-1-il]sulfonil}-2-furil)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(trifluorometil)anilino]piperidin-1 -il}sulfonil)-2-furil]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{4-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1 -il)sulfonil]-2-furil}metil)benzamida N-{[5-({4-[4-(aminocarbonil)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)-2-furil]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[4-(1 ,3-ditiolan-2-il)anilino]piperidin-1-il}sulfonil)-2-furil]metil}benzamida N-({5-[(4-{3-[amino(imino)metil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]-2-furil}metil)-4-clorobenzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1 -il)sulfonil]-2-furil}metil)benzamida N-({5-[(4-anilinopiperidin-1-il)sulfonil]-2-furil}metil)-4-clorobenzamida 4-nitro-N-({5-[(4-{3-[(trífluorometil)sulfanil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]2-furil}metil)benzamida 4-cloro-N-({5-[(3-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}pirrolidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}azepan-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida ácido 5-{[(3-metoxibenzoil)amino]metil}-2-[(4-{3- [(trifluorometil)sulfonil]-anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tiofeno-3-carboxilico ácido 5-{[(3-metoxíbenzoil)amino]metil}-2-{[4-(octilamino)piperidin-l -il]sulfonil}tiofeno-3-carboxilico N-(2-hidroxietil)-5-{[(3-metoxibenzoil)amino]metil}-2-[(4-{3-[(trifluoro-metil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tiofeno-3-carboxamida N-({4-(hidrazinocarbonil)-5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}-piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 5-{[(3-metoxibenzoil)amino]metil}-2-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]-anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tiofeno-3-carboxamida N-[2-(dímetilamino)etil]-5-{[(3-metoxibenzoil)amino]metil}-2-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piperidin-1-il)sulfonil]tiofeno-3-carboxamida N-({4-(hidroximetil)-5-[(4-{3-[(trifluorometil)sulfonil]anilino}piper¡din-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(hexilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-¡l)metil]benzamida 3-Metoxi-N-{[5-({4-[(4-trifluorometilbencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(1 ,3-tiazol-2-ilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(heptilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(pentilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(dodecilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(ciclohexilmetil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien- 2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{[(1 R)-1-ciclohexiletil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-propoxietil)amino]piper¡din-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(1-adamantilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2- il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-piridin-2-iletil)am¡no]piper¡din-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-piperidin-1 -iletil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-etilhexil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{[3-(1 H-imidazol-1 -il)propil]amino}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(octilamino)piperidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(heptilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(octilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(pentilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(dodecilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[(1 R)-1-ciclohexiletil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-propoxietil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien- 2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(1-adamantilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(3,3-dietoxipropil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-piridin-2-iletil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-piperidin-1 -iletil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(2-etilhexil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(hexilamino)piperidin-1-il]sulfonil}t¡en-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(heptilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3- metoxibenzamída 3-metoxi-N-[(5-{[4-(octilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(pentilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(butilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-[(5-{[4-(dodecilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletil)amino]azepan-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[(1R)-1-ciclohexiletil]amino}azepan-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-propoxietil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(ciclohexilmetil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(1-adamantilmetil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-piridin-2-iletil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-piperidin-1 -iletil)amino]azepan-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(2-etilhexil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]amino}azepan-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(heptilamíno)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(octilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(pentilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(butilamino)azepan-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(dodecilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-ciclohexiletil)amino]azepan-1-il}sulfoníl)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-propoxietil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2- il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-etilhexil)amino]azepan-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(hexilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[4-(hexilamino)azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}amino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[2-(4-metilfenil)etil]amino}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[(1S,2R)-2-fenilciclopropil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(1-naftilmetil)amíno]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-fenilpropil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-({5-[(4-{[2-(4-hidroxifenil)etil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(3-fenilpropil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien- 2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(2,3-dihidroxipropil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(2-hidroxietil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(nonilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-(decilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metox¡-N-[(5-{[4-(etilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-{[5-({4-[(2-[1 , 1 '-bifenil]-4-¡letil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[([1 ,r-bifenil]-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2-tien-2-iletil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({4- [(trifluorometil)sulfonil]bencil}amino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(quinolin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[([1 ,r-b¡fenil]-4-ilmetil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(2-{[(trifluorometil)sulfonil]amino}etil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-(propilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-({4-[(trifluorometil)sulfonil]bencil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(3,4-dihidroxibencil)amino]-1 -piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida metil [{1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-4-piperidinil}(hexil)amino]acetato terc-butil [{1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-4-piperidinil}(hexil)amino]acetato ácido [{1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-4-piperidinil}(hexil)amino]acético N-[(5-{[3-(heptilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[3-(octilamíno)pirrolidin-1 -il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[3-(pentilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[3-(butilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-[(5-{[3-(dodecilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida N-{[5-({3-[(2-ciclohexiletil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2- il]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-[(3-{[(1 R)-1 -ciclohexiletil]amino}pirrolidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]pirrolidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({3-[(2-propoxietil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({3-[(ciclohexilmetil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({3-[(1-adamantilmetil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({3-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({3-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({3-[(2-piperidin-1 -iletil)amino]pirrolidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({3-[(2-etilhexíl)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-[(5-{[3-(hexilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[(5-{[3-(heptilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[3-(hexilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[3-(pentilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida N-[(5-{[3-(butilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({3-[(2-ciclohexiletil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({3-[(1 R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]pirrolidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-({5-[(3-{[(1-hidroxiciclohexil)metil]amino}pirrolidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-{[5-({3-[(1-adamantilmetil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({3-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]pirrolidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({3-[(2-piridin-2-iletil)amino]pirrolídin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({3-[(2-piperidin-1 -iletil)amino]pirrolidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({3-[(2-etilhexil)amino]pirrolidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[3-(octilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2- ¡l)metil]benzamida metil (2S)-1 -[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-4-(hexilamino)-2-pirrolidinocarboxilato 3-metoxi-N-{[5-({4-[(pentilamino)metil]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[2-(butilamino)etil]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(4-butilanilino)metil]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[hexil(metil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(ciclohexilmetil)(hexil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[bencil(hexil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[hexil(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamída 4-cloro-N-{[5-({4-[hexil(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[hexil(piridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[butil(hexil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[hexil(3-fenilpropil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[hexil(2-feniletil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[[(5-bromo-2-furil)metil](hexil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{metil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(3-clorobencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}piperidin-1 -il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(3-metilbencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(4-propilbencil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)benzamida N-({5-[(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}piperidin-1-il)sulfonil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(2,3,4,5,6-pentametilbencil)amino]piperidin-1- il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(4-propoxibencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(4-butoxibencil)am¡no]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(4-metoxibencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(piridin-4-ilmetil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(piridin-2-ilmetil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(piridin-3-ilmetil)amino]piperidin-1 -il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida N-{[5-({4-[(4-terc-butilbencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metox¡benzam¡da N-{[5-({4-[(3-etoxibencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(4-fenoxibencil)amino]piperidin-1-il}sulfonil)tien-2-il]metil}benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({4- [(trifluorometil)sulfanil]bencil}amino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[4-(metilsulfonil)bencil]amino}-1- piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida N-({5-[(4-{[3,5-bis(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[2,5-bis(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[4-(etilsulfanil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({3-[(trifluorometil)sulfanil]bencil}amino)-1 -piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida N-({5-[(4-{[(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)met¡l]amino}-1 -piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(4-iodobencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[4-(benciloxi)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(mesitilmetil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(4-clorobencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(4-etilbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tien¡l]metil}- 3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(4-pentilbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 3-metoxi-N-{[5-({4-[(4-metilbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida N-{[5-({4-[(4-butilbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}- 3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(4-isopropilbencil)amíno]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(4-isobutilbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-[(4-{[(1-hidroxi-1 lambda-5-piridin-4-il)metil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetil)amino]-1 -piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5-({4-[(2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-ilmetil)amino]-1 -piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(4-propilbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometoxi)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(4-propoxibencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2- tienil]metil}benzamida N-{[5-({4-[(4-butoxibencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(4-quinolinilmetil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida N-{[5-({4-[(4-terc-butilbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5-({4-[(4-fenoxíbencil)amino]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-({4-[(trifluorometil)sulfanil]bencil}amino)-1 -piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida 3-metoxi-N-({5-[(4-{[2-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}amino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida N-[(5-{[4-(bencilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({1 -[4-(trifluorometil)fenil]propil}amino)-1 -piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 3-metoxi-N-[(5-{[4-({1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1 -piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-({1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1 -piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-({1 -metil-1 -[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)-1 -piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[2-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}metil)-1-pirrolidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-[(5-{[(3R)-3-({[4-(tr¡fluorometil)bencil]amino}metil)pirrolidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 4-cloro-N-({5-[(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida 4-cloro-N-{[5-({3-[(hexilamino)metil]-1-piperidinil}sulfonil)-2-tienil]metil}benzamida 4-cloro-N-({5-[(3-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-pirrolidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida 4-cloro-N-{[5-({(3R)-3-[(hexilamino)metil]pirrolidinil}sulfonil)-2-tíenil]metil}benzamida 4-cloro-N-[(5-{[3-({[4-(trifluorometil)bencil]amino}metil)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 2-oxo-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tien¡l}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinocarboxamida N-[(5-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinocarboxamida N-[(5-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]-2- hidroxibenzamida 2-hidroxi-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)benzamida N-[(5-{[4-(hexilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]-2-tioxo-1 ,2-dihidro-3-piridinocarboxamida 2-tioxo-N-({5-[(4-{[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1-piperidinil)sulfonil]-2-tienil}metil)-1 ,2-dihidro-3-piridinocarboxamida N-[(5-{[4-(butilamino)-1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]-2-oxo-1 ,2-dihidro-3-piridinocarboxam¡da N-({5-[(4-{etil[4-(trifluorometil)bencil]amino}-1 -piper id¡nil)sulfonil]- 2-tienil}metil)-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[(5-{[4-({imino[4-(trifluorometil)fenil]metil}amino)-1 -piperidinil]sulfonil}-2-tienil)metil]benzamida 1-[(5-{[(4-clorobenzoil)amino]metil}-2-tienil)sulfonil]-4-(hexilamino)prolina etil 2-{[4-(hexílamino)piperidin-1 -il]sulfonil}-5-{[(3-metoxíbenzoil)amino]metil}tiofene-3-carboxilato N-{[5-{[4-(hexilamino)piperidin-1-il]sulfonil}-4-(trimetilsilil)tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-({5-{[4-(hexilamino)piperidin-1-il]sulfonil}-4- [hidroxi(fen¡l)metil]tien-2-il}metil)-3-metoxibenzamida éster metílico del acido 5-[(3-metoxi-benzoilamino)-metil]-2-[4-(4-trifluorometil-bencilamino)-piperidina-1-sulfonil]-tiofeno-3-carboxilico N-[(4-cloro-5-{[4-(hexilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]-3-metoxibenzamida. Los compuestos de fórmula (lll) se pueden obtener de acuerdo a métodos descritos en cualquiera de WO 01/23378, WO 02/28856 y WO 02/26733. En una modalidad adicional los inhibidores de JNK pueden ser un derivado de pirazolo-antrona como se muestra en la fórmula (C) (WO 01/12609): En una modalidad adicional los inhibidores de JNK pueden tener la fórmula (IV) (WO 03/018022): La presente invención ahora se ilustrará por el ejemplo, que no pretende ser limitante de manera alguna.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Modelos para endometriosis El efecto del inhibidor de JNK se evalúa en ambos modelos in vitro e in vivo de endometriosis. La eficacia del tratamiento con fármaco en la inhibición de endometriosis se analiza en dos modelos in vivo, i) modelo de ratón desnudo y ii) el modelo de rata y un modelo de cultivo de órgano proliferante in vitro.
EJEMPLO 1.1 Expresión de N-cadherin Para estudios in vitro, las células endometrióticas de humano (12Z) se usan (Zeitvogel et al 2001 ). Estas células son invasivas y expresan N-cadherin, mientras que las células menos invasivas tienen niveles más bajos de N-cadherin. Estas células se tratan con el inhibidor de JNK y las células se fijan con para-formaldehído. Las células fijas se tiñen para N-cadherin y citoqueratina usando anticuerpos específicos contra estas proteínas, seguido por segundo anticuerpo conjugado a Alexfluor (un fluorocromo). Las células se observan bajo microscopio fluorescente y ambas fotos de contraste y fluorescente se toman. La figura 1 representa los patrones de expresión de citoqueratina y N-cadherin en estas células. El tratamiento de células con el inhibidor de JNK disminuye la expresión de N-cadherin (figura 1 ), que muestra que su trayectoria está involucrada en la regulación de la expresión de N-cadherin y actividad invasiva de endometriosis. Por otra parte, la expresión de citoqueratina, un marcador para células epiteliales no se altera después del tratamiento con el compuesto (figura 1 ). Esto muestra que solamente las células endometrióticas se afectan por el tratamiento con el inhibidor de JNK, mientras las células epiteliales no se afecten. De este modo, al bloquear la trayectoria de JNK, las propiedades invasivas asociadas con endometriosis se pueden inhibir específicamente y por tanto ser muy útiles para el tratamiento de endometriosis.
EJEMPLO 1.2 Modelo de ratón desnudo El tejido endometrial humano se inyecta en ratones desnudos ovariectomizados para establecer la enfermedad (Bruner-Tran et al 2002). En breve, las biopsias endometriales obtenidas de voluntarios normales o de pacientes endometrióticos se cortan en piezas pequeñas y se cultivan en presencia de estradiol durante 24 horas. Los tejidos tratados, se inyectan ya sea de manera subcutánea o intraperitoneal en ratones desnudos ovariectomizados con implante de estradiol. Dentro de 2-4 días de inyección, lesiones endometrióticas ectópicas desarrolladas en animales. El tratamiento con progesterona o un inhibidor de JNK se inicia 10-12 días después de la inyección de tejido. El compuesto se administra a una dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg/animal durante 30 días. Un trabajo inicial usando este modelo ha establecido que el tratamiento con progesterona previene el progreso de la enfermedad, por tanto se usa como un control. Después de la terminación del tratamiento, los animales se sacrifican, las lesiones desarrolladas del tejido transplantado encontrado en ambos sitios subcutáneo e intraperitoneal, se mide (ambos tamaño y número). El cuadro 1 posterior, ilustra los resultados de los estudios realizados como se describió anteriormente. El inhibidor de JNK en una dosis de 30 mg/kg es efectivo en la regresión de la enfermedad establecida en 50% de los animales en comparación con tratamiento de progesterona. El tamaño de la lesión medio también se reduce un 20% por medio del tratamiento. En otro experimento conducido con TBP, aproximadamente 60% de reducción en número de animales que tienen la enfermedad se observa en comparación al control positivo, progesterona, sin algún efecto en el tamaño de la lesión. Estos resultados son significativos, ya que el modelo mide el crecimiento/regresión de tejido endometrial humano y de este modo tiene una relevancia directa para el tratamiento de la enfermedad humana.
CUADRO 1 Efectos de inhibidores de JNK (un inhibidor de JNK de fórmula I) y agentes inmunomoduladores de proteína en la regresión de lesiones endometrióticos en el modelo de xenoinjerto de ratón desnudo En otro experimento en ratones desnudos, el tejido endometrial humano se obtiene de pacientes endometrióticos, y se cultiva en presencia de estradiol solo, estradiol más acetato de medoxi progesterona (MPA) o inhibidor de JNK durante 24 horas. Los tejidos tratados entonces se inyectan de manera subcutánea o intraperitoneal en ratones ovariectomizados con implante de estradiol. En 2-4 días de inyección, lesiones endometrióticas ectópicas desarrolladas en animales. En 10-12 días después de la inyección de tejido, el tratamiento se inicia con MPA solo, inhibidor de JNK o MPA más inhibidor de JNK. El inhibidor de JNK se administra a una dosis de 30/mg/kg/animal durante 30 días. Después de la terminación del tratamiento, los animales se sacrifican, las lesiones desarrolladas del tejido transplantado encontrado en ambos sitios subcutáneo e intraperitoneal se mide en ambos tamaño y número. El tratamiento con una combinación de MPA e inhibidor de JNK de fórmula 1 lleva a una reducción en la carga de lesión de aproximadamente 50% con una reducción en el tamaño de la lesión de aproximadamente 15 a 30% en comparación a la carga y tamaño de la lesión de aquellas tratadas con solo estradiol. Estos resultados indican que la combinación de un inhibidor de JNK de fórmula 1 en combinación con una progestina puede ser efectiva en el tratamiento y/o prevención de endometriosis.
EJEMPLO 1.3 Modelo de rata La endometriosis se induce en ratas como se describió inicialmente (D' Antonio et al 2000). En breve, el fragmento de cuerno uterino antologo se transplanta en la superficie interior de la pared abdominal en la rata. Tres semanas después del transplante, el tamaño y la viabilidad del tejido injertado se mide. Una semana más tarde la confirmación de la unión del tejido, los tratamientos se inician. El grupo control recibe únicamente el vehículo. El inhibidor de JNK se administra oralmente (po) en dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg por día. El tratamiento con inhibidor de JNK se conduce por nueve días, los animales se anestesian por 2 horas después del último tratamiento y las muestras de sangre se recolectan. El área superficial de los focos tipo endometriosis se mide, los focos tipo endometrióticos lavados con PBS y el lavado de uterino contralateral también se recolecta para medir la citosina. Los focos tipo endometrióticos y el bazo se remueven para histología y para actividad celular NK respectivamente. En este modelo, el efecto del inhibidor de JNK en dosis de 10 mg/kg no es diferente del vehículo, pero en 30 mg/kg y 60 mg/kg una regresión significativa de lesiones endometrióticas establecidas se observa (figura 2). El tratamiento con antita (para comparación) muestra aproximadamente 85% de regresión (datos no mostrados).
EJEMPLO 1.4 Modelo de rata/determinación de niveles de citocina De significado adicional de estos estudios recientes son modificaciones en niveles de citosina medidos en los focos endometrióticos o en el cuerno uterino contralateral sin alguna lesión. El efecto del inhibidor de JNK en los niveles de citosina se determina en el modelo de rata (véase el ejemplo 1.3). Los resultados demuestran que el tratamiento con el inhibidor de JNK reduce los niveles de citocinas inflamatorias, IL-12, INF-?, IL-10 y MCP-1 en los focos endometrióticos (figuras 3A-3D). Estas citocinas se han reportado previamente por ser elevadas en el fluido peritoneal de la mujer con la enfermedad. En el cuerno contralateral, el inhibidor de JNK no tiene efecto en la expresión de la citosina (figuras 4A-4F). Además, un tratamiento inhibidor incrementa la actividad celular en comparación al grupo tratado con vehículo (figura 5). Una actividad citolítica linfocítica reducida se ha observado en la mujer con endometriosis. Por lo tanto, estos resultados sugieren que un incremento en la actividad citolítica de la célula NK debido al tratamiento con inhibidor de JNK puede contribuir a la eliminación de endometrio ectópico. Además, estos resultados con inhibidor de JNK sugieren que los efectos del inhibidor pueden tratar el tejido enfermo sin afectar porciones del útero o cavidad peritoneal sin enfermedad. El sistema inmune de la rata en este modelo está intacto, sugiriendo que si las moléculas tienen como un mecanismo primario para afectar únicamente una trayectoria modulada-inmune del hospedero, que los efectos de las moléculas en este modelo pueden ser más fuertes que los observados en ratones desnudos. De hecho, estos resultados del ratón desnudo y modelos de rata sugieren una actividad importante de la molécula directamente en el tejido endometriótico o en poblaciones celulares inmunes que permanecen en ratones desnudos. Otra distinción importante del modelo de rata es que los tejidos miometrial y endometrial intactos son resecados quirúrgicamente en animales experimentales. Tomados juntos, los resultados de estos dos sistemas de modelo muestran que los inhibidores de cinasa que tienen como objetivo la trayectoria de JNK están involucrados en endometriosis y pueden ser agentes efectivos para el tratamiento de la enfermedad.
EJEMPLO 1.5 Modelo de cultivo de órgano proliferante Se adquieren tejidos endometriales normales antes de la ovulación por biopsia de una población donadora (no hay historial de endometriosis) y de mujer con endometriosis confirmada quirúrgicamente. Se obtiene consentimiento informado antes de la biopsia y el uso de tejidos humanos se aprueba por el consejo de revisión institucional y el comité para la protección de sujetos humanos de la Universidad de Vanderbilt. Las biopsias endometriales se disecan en pequeñas cubas (-1x1 mm3) y 8-10 piezas de tejido por grupo de tratamiento se suspenden en insertos de cultivo de tejido. Los cultivos de órganos se mantienen un total de 72 horas a 37°C en DMF/F-12 medio con suplementos de suero. Los tratamientos de tejido incluyen 17ß-estradiol (E), E más progesterona (P), E más acetato de medroxi progesterona (MPA) con y sin el inhibidor de JNK. Los cultivos se mantienen durante 24 horas en E únicamente hasta que la iniciación de condiciones experimentales. El inhibidor de JNK se usa en una concentración de 5 o 15 µM y MPA se usa en una concentración de 50, 100 o 250 µM. El medio se recolecta de cultivos de órgano y proteínas secretadas cuantificadas usando el ensayo de proteína Coomassie Plus (Pierce) y 20 µg de proteína total sometidas a 10% SDS-PAGE. Las proteínas se transfieren a membrana PVDF y se bloquean en PBS con 10% de LECHE sin grasa y 0.05% de Tween-20. Las manchas se incuban durante la noche a 4°C en PBS/leche/Tween con un anticuerpo primario de reconocimiento de MMP-3 humano, que es un marcador para tejido endometrial, se lavan y se incuban con anticuerpo secundario durante una hora. Las proteínas se visualizan po medio de quimioluminiscencia (Amersham) y auto-radiografia. Como un control negativo, manchas idénticas se incuban sin anticuerpo primario. Los resultados muestran que los cultivos humanos endometriales normales son sensibles a tratamiento con MPA, en contraste a los cultivos endometriales obtenidos de pacientes con endometriosis, que no pueden regresar con MPA solo. Cuando un inhibidor de JNK de fórmula 1 se combina con tratamiento de MPA, la sensibilidad a MPA se reestablece en los cultivos obtenidos de pacientes con endometriosis y se mantiene en los cultivos obtenidos de voluntarios normales. Estos resultados indican que la co-administración de una progestina con un inhibidor de JNK de fórmula 1 puede tratar y prevenir el reestablecimiento de endometriosis.
Lista de referencia Barcz et al., (2000) Med. Sci. Monit 6, 1042-46 Bruner-Tran et al., Ann NY Acad Sci., 955:328-339 (2002) Bulun et al., Mol. And Cell. Endocrinol., 248 :94-103 (2006) D'Antonio et al., J. Reprod Immunol. 48:81-98 (2000) D'Hooghe et al., ASRM (2001 ) Dawood, M.Y et al., (1993) Int. J. Gynaecol. Obstet. 40 (Suppl.), -42 Dent et al., (2003) Oncogene, 22, 5885-96 Gupta, S. et al., (1996) EMBO J. 15:2760-2770 Frixen et al., J. Cell Biology (1991 ) 113, 173-85 Giudice et al., (2004) Lancet 364, 1789-99 Kyama et al., (2003) Reprod Biol Endocrinol.1 , 123 Waller.et al., (1993) Fertil.Steril. 59, 511 -515 Yoshino et al., (2004) Am J Reprod Immunol. 52, 306-11 Zeitvogel et al., (2001 ) Am. J Pathol. 159 1839-52 EP 160,699 EP 211 ,894 EP 322,438 WO 92/13095 WO 00/35909 WO 00/75118 WO 00/35906 WO 00/35920 WO 00/64872 WO 01/47920 WO 01/12621 WO 01/12609 WO 01/23382 WO 02/28856 WO 02/26733 WO 03/018022.

Claims (23)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- El uso de un inhibidor de JNK, para la elaboración de un medicamento útil para tratar y/o prevenir la endometriosis en un individuo.
2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho inhibidor de JNK está adaptado para ser administrable en combinación con un supresor hormonal.
3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el supresor hormonal se selecciona del grupo que consiste de un antagonista de GnRH, agonista de GnRH, inhibidor de aromatasa, modulador del receptor de progesterona y un modulador del receptor de estrógeno.
4.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor de JNK está adaptado para ser administrable de manera individual o en combinación con otros fármacos de fertilidad para el tratamiento de infertilidad relacionada con endometriosis.
5.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor de JNK es un derivado de bensotiazol de acuerdo con la fórmula (I) así como sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como sus sales farmacéuticamente activas, en donde G es un grupo pirimidinilo; L es un alcoxi de CrC6, o un grupo amino, o un heterocicloalquilo de 3-8 miembros, conteniendo por lo menos un heteroátomo seleccionado de N, O, S; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo de CI-CQ, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o alcoxi de CrC6, arilo, halógeno, ciano o hidroxi.
6.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es H o alquilo de CrC6.
7.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el inhibidor de JNK tiene cualquiera de las fórmulas (la), (la') o en donde R1 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 o alcoxi de C C6, arilo, halógeno, ciano e hidroxi; L es un grupo amino de fórmula -NR3R4 en donde R3 y R4 son cada uno independientemente uno de otro H, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, alquinílo de C2-C6, alcoxi de CrC6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se pueden fusionar con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales) arilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de CrC6, arilalquenilo de C2-C6, heteroarilalquenilo de C2-C6, arilalquinilo de C2-C6, heteroarilalquinilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de CrCe, heterocicloalquilalquilo de CrCe, cicloalquilalquenilo de C2-C6, heterocicloalquilalquenilo de C2-C6, cicloalquilalquinilo de C2-C6, heterocicloalquilalquinilo de C2-C6 o R3 y R4 pueden formar un anillo junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos.
8.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R3 es hidrógeno o un grupo metilo o etilo o propilo y R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC6, arilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de CrC6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo y cicloalquilo saturado o insaturado de 4-8 miembros.
9.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R3 y R4 forman un anillo piperazina o piperidina o morfolina o pirrolidina opcionalmente sustituido junto con el nitrógeno al cual están unidos, con lo cual dicho sustituyente opcional se selecciona del grupo que consiste de alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, alcoxi de CrC6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3-8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, (en donde dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se pueden fusionar con 1-2 grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo adicionales) arilalquilo de C C6, heteroarilalquilo de CrC6, arilalquenilo de C2-C6, heteroarilalquenilo de C2-C6, arilalquinilo de C2-C6, heteroarilalquinilo de C2-C6, cicloalquilalquilo de C C6, heterocicloalquilalquilo de CrC6, cicloalquilalquenilo de C2-C6, heterocicloalquilalquenilo de C2-C6, cicloalquilalquinilo de C2-C6, heterocicloalquilalquinilo de C2-C6.
10.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde L se selecciona de: (d) (e) (f) en donde n es 1 a 10, preferiblemente 1 a 6, R5 y R5' se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste de H, alquilo de C C6, arilo o heteroarilo, arilalquilo de CrC6 y heteroarilalquilo de CrC6.
11.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde L se selecciona de: (d) (ß) ÍO en donde n es 1 a 10, preferiblemente de 1 a 6; y R5 y R5' se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste de H, alquilo de Cr C6, arilo o heteroarilo, arilalquilo de CrCe y heteroarilalquilo de CrC6.
12.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de JNK es: 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]oxi}pirimidin-4-il)acetonitrilo.
13.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el inhibidor JNK es un compuesto de fórmula (lll): así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas, y sus formas de racemato así como sus sales farmacéuticamente aceptables en donde: Y es un alquilo cíclico o bicíclico saturado de 4-12 miembros que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, con lo cual un átomo de nitrógeno dentro de dicho anillo esta formando un enlace con el grupo sulfonilo de fórmula (lll), así proporcionando la sulfonamida; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de CrC6, alquilo de CrC6, alquenilo de CrC6, alquinilo de C2-C6, amino, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfoniloxi, sulfonamida, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo de CrC6, arilo, heteroarilo, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, nitro e hidrazida; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, COOR3, -CONR3R3', OH, un alquilo de C C6 sustituido con un OH o un grupo amino, un grupo hidrazido carbonilo, un sulfato, un sulfonato, una amina o una sal de amonio; con R3, R3' siendo sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, arilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de CrC6.
14.- El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo de CrC6 y alcoxi de CrCß-
15.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en donde Y es cualquiera de las aminas cíclicas teniendo las fórmulas generales: (a) (b) con lo cual, L1 y L2 se seleccionan independientemente uno de otro del grupo que consiste de alquilo de CrC6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, ciclolaquilo de C4-C8 conteniendo opcionalmente 1-3 heteroátomos y fusionado opcionalmente con arilo o heteroarilo. o L1 y L2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, arilalquilo de CrC6, heteroarilalquilo de C C6, -C(0)-OR3, -C(0)-R3, -C(0)-NR3 R3, -NR3 R3, -NR3C(0)R3, -NR3C(0)NR3 R3, -(SO)R3, -(S02)R3, -NS02R3 y -S02NR3 R3, con R3, R3' siendo sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, alquilo de C C6, alquenilo de C2-C6, arilo, heteroarilo, alquilarilo de CrCß, heteroarilalquilo de CrC6, o L1 y L2 tomados juntos forman un grupo alquilo o heteroalquilo cíclico saturado, de 4-8 miembros, R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de CrC6, alcoxi de C C6, OH, halógeno, nitro, ciano, sulfonilo, oxo(=0), y n' es un número entero de 0 a 4, preferiblemente 1 ó 2.
16.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde R6 es H, L2 es H, L1 es -NR3'R3; donde por lo menos uno de R3' y R3 no son hidrógeno, sino un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C4-C-?8 recto o ramificado, arilaquilo de CrC-?8, heteroarilalquilo de C2-C18, alquilo de C C?4 sustituido con un cicloalquilo de C3-C-?2 o -biciclo o tricicloalquilo, y con lo cual dicha cadena de alquilo puede contener 1-3 átomos O o S.
17.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en donde L1 es -NHR3; donde R3 es un alquilo de C4- C-?2 recto o ramificado, preferiblemente un alquilo de C6-C?2, opcionalmente sustituido con un grupo ciciohexilo o un grupo bencilo.
18.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en donde Y es un grupo piperidina L1 es -NHR3; donde R3 es un alquilo de C4-C?2 recto o ramificado, preferiblemente un alquilo de C8-C?2, o un grupo bencilo.
19.- El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde el inhibidor de JNK se selecciona del grupo que consiste de: 1 ,3-benzotiazol-2-il(2-{[2-(3-piridinil)etil]amino}-4-pirimidinil)acetonitrilo; acetonitrilo de 4-cloro-N-[(5-{[4-(butilamino)piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il)metil]benzamida
20.- Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de JNK, un supresor hormonal y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
21.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque dicho supresor hormonal se selecciona del grupo que consiste de antagonista de GnRH, agonista de GnRH, inhibidor de aromatasa, modulador del receptor de progesterona, un modulador del receptor de estrógeno.
22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20 ó 21 , caracterizada además porque el inhibidor es un derivado de benzotiazol de acuerdo con la fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 5 a 12 o un compuesto de fórmula (lll) como se define en las reivindicaciones 13 a 19.
23.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizada además porque dicho derivado de benzazol es 1 ,3-benzotiazol-2-yl(2-{[4-(morfolin-4-ilmetil)bencil]-oxi}pirimidin-4-yl)- acetonitrilo.
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Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923805A (en) 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
EP0578328B1 (en) 1983-11-02 1999-12-29 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Material and methods for the production of a heterodimeric human LH with a Met42 Val55 alpha subunit
IT1206302B (it) 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario
US4988679A (en) 1989-01-03 1991-01-29 Leonard Chavkin Liquid sustained release composition
IE82916B1 (en) 1990-11-02 2003-06-11 Elan Corp Plc Formulations and their use in the treatment of neurological diseases
WO1992013095A1 (en) 1991-01-18 1992-08-06 Synergen, Inc. Methods for treating tumor necrosis factor mediated diseases
US5433951A (en) 1993-10-13 1995-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release formulation containing captopril and method
DE59509577D1 (de) 1995-02-16 2001-10-11 Merck Patent Gmbh Vinylenverbindungen und flüssigkristallines Medium
FR2762514B1 (fr) 1997-04-29 1999-10-22 Sanofi Sa Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation
SE9801474D0 (sv) 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
CA2354591A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxindoles as inhibitors of jnk protein kinases
CA2354510A1 (en) 1998-12-17 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag 4- and 5-alkynyloxindoles and 4- and 5-alkenyloxindoles
DE69906149T2 (de) 1998-12-17 2003-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel 4,5-azolo-oxindole
ATE425142T1 (de) 1999-04-23 2009-03-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminal kinasen (jnk)
WO2000075118A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF c-JUN N-TERMINAL KINASES (JNK)
CA2381882C (en) 1999-08-13 2011-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
JP2003532626A (ja) 1999-08-19 2003-11-05 シグナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊｎｋ阻害剤としてのピラゾロアントロン及びその誘導体並びにそれらの組成物
EP1088822A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl hydrazide derivatives
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1088815A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives
US20020115689A1 (en) 1999-12-21 2002-08-22 Joanne Waldstreicher Combination therapy for treating neurodegenerative disease
EP1110957A1 (en) * 1999-12-24 2001-06-27 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Benzazole derivatives and their use as JNK modulators
CA2399259A1 (en) * 2000-02-25 2001-08-30 Metriogene Biosciences Inc. Endometriosis-related markers and uses thereof
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
EP1193267A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active hydrophilic sulfonamide derivatives as inhibitors of protein JunKinases
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
DE60215042T2 (de) 2001-12-07 2007-10-04 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Benzazole derivate zur behandlung von scleroderma
CA2471762C (en) * 2002-01-09 2010-08-17 University Of Lausanne Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway
GB0204159D0 (en) 2002-02-22 2002-04-10 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
JP2005533748A (ja) * 2002-03-08 2005-11-10 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 増殖性障害および癌を治療、予防、または管理するための併用療法
CN1310911C (zh) * 2002-04-25 2007-04-18 应用研究系统Ars股份公司 作为脑缺血性疾病和cns疾病治疗剂的哌嗪苯并噻唑
TW200410631A (en) 2002-09-25 2004-07-01 Meiji Seika Kaisha Slow-releasable pesticide granules
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
WO2004082665A1 (ja) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited 放出制御組成物
ATE378047T1 (de) 2003-09-12 2007-11-15 Serono Lab Benzothiazol-derivate zur behandlung von diabetes
US20070079629A1 (en) 2003-10-30 2007-04-12 Laboratories Serono S.A. Process and apparatus for cooling and atomizing liquid or pasty-like substances
RU2253489C1 (ru) * 2004-04-07 2005-06-10 Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН Способ лечения бесплодия у женщин с наружным генитальным эндометриозом
US7838522B2 (en) * 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
JP5144271B2 (ja) * 2004-11-17 2013-02-13 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ベンゾチアゾ−ル製剤、及びそれらの使用

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