MX2008002908A - Inhibidores de ikk para el tratamiento de endometriosis - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la endometriosis, que comprende administrar un inhibidor de IKK. El inhibidor de IKK también puede administrarse combinado con un supresor hormonal. La invención igualmente se refiere al tratamiento de la infertilidad relacionada con la endometriosis.

Description

INHIBIDORES DE IKK PARA EL TRATAMIENTO DE ENDOMETRIOSIS Antecedentes de la invención La endometriosis es una de las enfermedades más frecuentes de la mujer en su periodo fértil. Se caracteriza por la presencia de tejido endométrico fuera de la cavidad uterina, que consiste histológicamente en glándulas y estroma. Los lugares anatómicos más frecuentemente afectados son los ovarios, ligamentos úterosacros, peritoneo pélvico, septum rectovaginal, cuello uterino, vagina, trompas de Falopio y vulva. La endometriosis se considera una enfermedad benigna, pero hay veces que las lesiones endometrióticas se vuelven malignas. Como en otra clase de malignancias, el desarrollo de neoplasmas derivados de endometriosis se debe a episodios concurrentes que suponen alteraciones en factores de crecimiento y/o regulación de oncogenes (Kyama y col. 2003). Además, la endometriosis se considera como la causa principal de infertilidad (Giudice y col. 2004) El actual tratamiento de la endometriosis consiste en terapia hormonal y/o cirugía. Las terapias hormonales incluyen dosis altas de progestágenos, contraceptivos orales (combinaciones de estrógeno y progesterona), Dinazol (un derivado androgénico de etisterona) y, más recientemente, agonistas de GnRH. Estas terapias hormonales son eficaces para el dolor pélvico y pueden inducir una regresión objetiva de las lesiones, pero puede tener riesgo. El estrógeno puede estimular y causar proliferación del tejido endiometriótico ya que puede ser incapaz de responder a progesterona (Dawood y col., 1993. Los agentes progestacionales pueden provocar hemorragias irregulares junto con depresión, aumento de peso y retención de fluidos. El Danazol puede mejorar los síntomas en aproximadamente 66-100% de los pacientes que sufren dolores, pero las tasas de recurrencia después de 4 años son de aproximadamente 40% - 50%. Otras desventajas de la terapia de Danazol son aumento del peso y efectos secundarios androgénicos. Los análogos de GnRH son más potentes y de actuación más prolongada que los GnRH naturales, que actúan por eliminación del estímulo estrogénico para el crecimiento de todos los tejidos sensibles a estrógeno. Los efectos secundarios de análogos de GnRH son principalmente secundarios a la hipoestrogenemia profunda, como densidad de huesos disminuida, y la tasa de recurrencia está en hasta un 50% al cabo de 5 años (Waller y col., 1993). La intervención quirúrgica puede ser conservadora, si se desea la fertilidad, o puede conducir a la eliminación del útero, trompas y ovarios en el caso de enfermedad grave. En cualquier caso, incluso un tratamiento quirúrgico limitado conduce a una reducción significativa de la fertilidad. Aunque la endometriosis se considera como uno de los trastornos más investigados de la ginecología, la actual comprensión de la patofisiología de la enfermedad permanece confusa. Según una de las teorías que ha merecido favor, las lesiones endometrróticas se desarrollan por células endométricas eutópicas que dejan su sede primaria, posiblemente por menstruación retrógrada, y se implantan en sedes distantes, seguido de invasión de tejidos de huésped y proliferación, Además, parece que la endometriosis es una enfermedad invasiva y metastasizante. Aunque las células endometrióticas proliferan en una cierta extensión, no son neoplásicas como lo que se encuentra típicamente en carcinomas. Aparentemente, las células endometrióticas se hacen senescentes, apoptóticas y necróticas. Las respuestas inflamatorias que son inducidas o van 5 acompañadas por formación de lesión conducen por último a fibrosis y formación de cicatrices. Recientemente se ha demostrado que la proteina de unión TNFa humana recombinante (rh-TBP-1 ) es eficaz para reducir el tamaño y gravedad de las lesiones endometrióticas en un modelo experimental de endometriosis (D'Hooghe i o y col. 2001 ). Estos resultados fueron los primeros en demostrar que una molécula anti-inflamatoria (r-hTBP-1 ) que insertaba dirigidamente TNFa proporcionaba uu camino de tratamiento médico eficaz a pacientes con endometriosis que no inhibía la ovulación. Las cinasas IkB (IKKs) son moléculas de señal reguladoras clave que coordinan la activación de NF-kB. Se ha encontrado que la actividad de IkB cinasa (IKK) reside en un complejo de alto peso molecular (>600 kD) que contiene dos subunidades de cinasa (IKK1 ó a y IKK2 ó ß). Ambas participan de una homología significativa de secuencias y contienen idénticos dominios estructurales. A través de sus dominios de cremallera de leucina, IKK1 e IKK2 interactúan para formar hetero- u homo-dímeros in vitro, aunque solamente se encuentran heterodímeros in vivo. Una tercera proteína en el complejo IKK, IKK3 ó y (llamada también NEMO o IKKAP), que no contiene dominio de cinasa catalítica, se asocia preferencialmente con IKK2 y es requerida para la activación de heterodímeros de IKK1 -IKK2 en respuesta a citocinas pro-inflamatorias, factor-a de necrosis de tumor (TNF)-a e interleucina-1 (IL-1 ) (Mercurio F y colaboradores (1997). La invención aquí descrita muestra claramente el resultado inesperado de que la inhibición de IKK por medio de un inhibidor de IKK, reduce la endometriosis. La reducción de lesiones endometrióticas utilizando inhibidores de IKK pueden mejorar también las tasas de fertilidad, ya que la normalización de estructura genital tiene un efecto positivo en la tasa de implantación.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de la endometriosis en un individuo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IKK. La invención se refiere además a un método de tratamiento y/o prevención de endometriosis por un ttratamiento combinado de supresor hormonal (por ejemplo antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inhibidores de aromatasa, moduladores de receptor de progesterona, moduladores de receptor de estrógeno) junto con un inhibidor de IKK. La invención se refiere también a un método de tratamiento de la infertilidad relacionada con endometriosis en una mujer, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IKK, solo o en combinación con otros fármacos fertilizantes. La invención se refiere, por último, a una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IKK, un supresor hormonal y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Descripción de la invención El siguiente párrafo da las definiciones de las diversas fracciones químicas que 5 constituyen los compuestos según la invención y esto se aplicará uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que se especifique expresamente de otra manera la definición proporciona la definición más amplia.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo fenilo) o anillos i o condensados múltiples (por ejemplo naftilo). Arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares. "Alquilarilo" se refiere a un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una fracción arilo, tal como bencilo, -(CH2)2fenilo, - (CH2)3fenilo, -CH(fenilo)2 y similares. 15 "Alquilo" se refiere a un alquilo saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, hidrocarburo cíclico o no-cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, mientras que "alquilo inferior" ó "alquilo C Cd" tiene el mismo significado pero solo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los alquilos saturados de cadena lineal representativos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n- 20 pentilo, n-hexilo y similares; mientras que los alquilos saturados ramificados incluyen isoprpilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopentilo, y similares. Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (citados también como "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente) Entre los alquenilos de cadena lineal y ramificada representativos se incluyen etilenilo, propilenilo, 1 -buten?lo, 2-buten?lo isobutenilo, 1 -penten?lo, 2-penten?lo, 3-met?l-1 -buten?lo, 2-?net?l-2-buten?lo, 2,3-d?met?l-2- butenilo, y similares, mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificada 5 representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -but?n?lo, 2-but?n?lo, 1 -penten?lo, 2- pentinilo, 3-met?l-1 -butinilo, y similares Entre los alquilos cíclicos saturados representativos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares, mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentilo y ciclohexilo, y similares Los cicloalquilos se citan también aquí como sistema de ? o anillos "carbociclicos" e incluyen sistemas de anillos bi- y tn-ciclicos que tienen de 8 a 14 átomos de carbono, tales como un cicloalquilo (tal como ciclopenteno o ciclohexeno) condensado a uno o más anillos carbociclicos aromáticos (tales como fenilo) o no-aromaticos (tales como ciclohexano) "Alcoxi" se refiere a -O-(alqu?lo) u -O-aplo, tal como metoxi, etoxi, n-propiloxi, ?so-prop?lox?, n-butiloxi, fenoxi y similares "Alquenilo C2-C6" se refiere a grupos alquenilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 a 2 puntos de insaturación alquenílica Los grupos alquenilo preferibles incluyen etenilo (-CH=CH2), n-2- propenilo (aillo, -CH2CH=CH2) y similares 0 "Alquinilo C2-C6" se refiere a grupos alquinilo que tienen preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen al menos 1 -2 puntos de insaturación alqumíhca; los grupos alquinilo preferidos incluyen etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH) y similares "Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. "Ceto" se refiere a un grupo carbonilo (es decir, C=O). "Heteroarilo" se refiere a una anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos tanto mono- como bi-cíclicos. Heteroarilos representativos son piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenil, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 15 triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, y quinazolinilo. "Heteroalquilarilo" se refiere a un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrógeno del alquilo reemplazado por una fracción heteroarilo, tal como -CH2-piridinilo, -CH2-pirimidinilo, y similares. "Heterocicloalquilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico que contiene de 5 a 10 átomos en el anillo. Específicamente, un anillo heterociclico monociclico de 5- a 7-eslabones , o bicíclico de 7- a 10 eslabones, que está saturado, insaturado, o es aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los hetroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, que incluyen anillos bicíclicos en los que cualquiera de los anteriores heterociclos está condensado a un anillo de benceno. El heterociclo puede estar unido a través de un heteroátomo o un átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se han definidos antes Asi, ademas de los heteroaplos enumerados antes, los heterociclos incluyen también morfo nilo, pirro dinonilo, pirrolidinilo pipendinilo piperazmilo hidantoinilo valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo tetrahidropirnndinilo tetrahidro-pipmidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo tetrahidropipmidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares "Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un alquilo que tiene al menos un átomo de hidrogeno del alquilo reemplazado con un heterociclo, tal como 2-(1-p?rrol?d?n?l)et?lo 4-morfol?n?lmet?lo, (1 met?l-4-p?per?d?n?l)met?lo y similares El termino "sustituido", tal como aquí se utiliza, se refiere a cualquiera de los grupos anteriores (es decir, alquilo aplo alquilaplo, heterociclilo y heterocicloalquilo) donde al menos un átomo de hidrogeno esta reemplazado con un sustituyente En el caso de un sustituyente ceto ("C(=O)" están reemplazados dos átomos de hidrogeno Los substituyentes incluyen halógeno, hidroxi, alquilo, alquilo substituido (tal como haloalquilo, amino alquilo mono- o completamente sustituido, alquiloxialquilo y similares, aplo, aplo sustituido, aplalquilo, aplalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo sustituido, -NRaRb, -NRaC(=O)R , - NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O) -NRaR , -OC(=O)Ra -OC(=O)ORa -OC(=O)NRaR , NRaSO2Rb o un radical de la formula Y-Z-Ra donde Y es alcanodnlo, alcanodnlo substituido, o un enlace directo, Z es -O- -S-, S(=O)-, -S(=O)2-, N(Rb)-, -C(=O)-, -C(=O)O, -OC(=O)-, -N(Rb ) C(=O)-, -C(=O)N(Rb )-, o un enlace directo, donde Ra y Rb son iguales o diferentes e independientemente, hidrogeno, amino alquilo alquilo sustituido (incluyendo alquilo halogenado) aplo aplo sustituido alquilaplo, alquilaplo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo o alquilheterocicloalquilo sustituido, o donde Ra y Rb tomadas junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo o heterociclo sustituido "Haloalquilo" se refiere a un alquilo que tiene uno o mas átomos de hidrogeno reemplazados con halógeno, tal como -CF3- "Hidroxialquilo" significa alquilo que tiene uno o mas átomos de hidrogeno reemplazado con hidroxi, tal como -CH2OH "Sulfonilo" se refiere al grupo "-SO2R" donde R se selecciona entre H, "aplo , "heteroaplo", "alquilo C C6", "alquilod-Ce" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO2-CF3, "alquenilo C2-C6", "alqu?n?loC2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "aplo", "heteroaplo", "alquilod-Cß aplo" o "alqu?lo(d-heteroaplo", "alquenilo C2-C6 aplo", "alquen?loC2-C6 heteroaplo" "alquenolo C2-CT cicloalquilo", "alqu?n?loC2-C6 heteroc?cloalqu?lo" "Sulfinilo" se refiere a grupos -S(O)R donde R se selecciona entre H, "alquilo C Cß", "alquilod-Ce" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "alquenilo C2-C6", "alqu?n?loC2-C6", "c?cloalqu?lo-C3-C8", "heterocicloalquilo", "aplo", "heteroaplo", "alqu?lC?-C6 aplo" ó "alqu?l(C heteroar?lo", "alquenil C2-C6 aplo", "alquen?lC2-C6heteroaplo", "alquinil C2-C6 aplo", "alqu?n?lC2-C6heteroaplo "alquilCrCß cicloalquilo", "alqu?lC?-C6 heterocicloalquilo "Sulfanilo" se refiere a grupos -S-R donde R incluye H, "alquilo C Ce", "alqu?loC C6" sustituido con halógenos, por ejemplo, un grupo -SO-CF3, "alquenilo C2-C6", "alqu?n?loC2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "aplo", "hetetoanlo" "alquild-Cß aplo" o "alqu?l(C heteroar?lo" "alquenil C2-C6 aplo", "alquen?lC6-C6 heteroaplo" "alqumil C6-C6 aplo", "alqu?n?lC2-C6heteroaplo "alquil C,-C6 cicloalquilo", "alqu?lCrC6 heterocicloalquilo Los grupos sulfanilo preferidos incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo y similares "Carboxilo" se refiere a -COOH "Amino" se refiere a grupo -NRR' donde cada R, R' son, independientemente, hidrogeno o "alquilo d-Ce" o "aplo" o "heteroaplo" o "alqu?lC?-C6aplo" ó "alqu?l(C?- C6)-heteroaplo o "cicloalquilo" o "hetero-cicloalquilo" y donde R y R' tomadas junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 eslabones "Amonio" se refiere a un grupo cargado positivamente -NRR'R", donde cada R, R', R" son, independientemente " alquilo C C6" o "alqu?lC?-C6 aplo" ó "alquild- Ce-heteroaplo o "cicloalquilo" o "heterocicloalquilo" y donde R y R' tomadas junto con el átomo de nitrógeno al que se unen, pueden opcionalmente formar un anillo heterocicloalquilo de 3-8 eslabones "HCl" significa sal hidrocloruro de compuestos representados por su estructura química "Hetepciclo no-aromático que contiene nitrógeno" se refiere a morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pipepdinilo, homopipepdinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, hidantoinilo, tetrahidropipndinilo, tetrahidropipmidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, indo nilo, isoindo dino, tetrahidroquinohnilo, tetrahidroisoquinolinilo, etc Como "sales de cationes farmacéuticamente aceptables o complejos" se entiende aquellas sales tales como sales de metal alcalino (poi ejemplo sodio y potasio), sales de metal alcalino-terreo (por ejemplo calcio y magnesio), sales de aluminio, sales de amonio y sales con aminas orgánicas tales como con metilamina dimetilamina, tpmetilamina, etilamina, tpetilamina, morfolina, N-Me-D-glucamina N N'-b?s(fen?lmet?l)-1 ,2-etanod?am?na, etanolamina dietanolamina, etilendiamina, N-metilmorfolma, pipepdina, benzatina (N,N'-d?benc?l-et?lend?am?na), colina, etilen-diamina, meglumma (N-metiIglucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-am?no-2-h?drox?met?l-1 3-propanod?ol), procama, asi como aminas de formula -NR,R',R" donde R, R', R" son independientemente, hidrogeno alquilo o bencilo Las sales especialmente preferidas son las sales de sodio y potasio "Sales o complejos farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales o complejos de los compuestos después identificados de la presente invención que retienen la deseada actividad biológica Entre los ejemplos de tales sales se incluyen, pero sin que quede limitado solo a ellas, sales de adición de acido formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, acido clorhídrico, acido bromhidpco, acido sulfúrico, acido fosfórico, acido nítrico, y similares), y sales formadas con ácidos orgánicos tales como acido acético, acido oxálico, ácido tartárico, acido succinico, acido malico, acido fumapco, acido maleico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tánico, acido pamoico, acido alginico, acido poliglutamico, acido naftalen sulfonico, acido naftalen disulfonico, y acido po -galactouronico Estos compuestos se pueden administrar también como sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los especialistas en la técnica, e incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fot mula -NR R' R" Z , donde R R' y R" son, independientemente hidrogeno, alquilo o bencilo, alquilo d-C6, alquen?loC2-C6 alqu?n?loC2-C6, alqu?lC |-C6-ar?lo, alqu?ld-C6-heteroaplo, cicloalquilo, hetero-cicloalquilo, y Z es un contra-ion, que incluye cloruro, bromuro, yoduro, -O-alqu?lo, toluensulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, o carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, ghcolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartrato, ascorbato, cinamoato, mandeloato, y difenilacetato "Derivado farmacéuticamente activo" se refiere a cualquier compuesto que al ser administrado al sujeto que lo recibe, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, la actividad aquí descrita "Inhibidores de aromatasa" se refiere a fármacos que inhiben la aromatasa de enzima y por ello rebajan el nivel de estradiol Los inhibidores de aromatasa preferidos incluyen, por ejemplo, anastrozol, letrozol, verozol y exemestano "Moduladores de receptor de estrogeno (SERM)" se refiere a fármacos que bloquean las acciones de estrogeno por ocupación de receptores de estrogeno sobre células Los SERMS incluyen también beta-antagonistas de receptor de estrogeno y beta-agonistas de recepetor de estrogeno Los SERM preferidos incluyen, por ejemplo, Tamoxifen, Raloxifen "Antagonistas de GnRH" se refiere a análogos de GnRH sintéticos, que son fármacos que bloquean competitivamente el receptor de GnRH de pituitaria, que esta localizado en la membrana de gonadotropos, induciendo una supresión rápida, reversible de secreción de gonadotropina Los antagonistas de GnRH prefendos incluyen por ejemplo Cetrorelix y Ganire x "Agonistas de GnRH" se refieren a modificaciones del decapeptido de la hormona natural GnRH, que son fármacos que desensibilizan receptores de GnRH de la glándula pituitaria, a una exposición continuada, que da lugar a una estimulación inicial del eje pituitapa-ovapo, seguido de la reducción de la concentración de gonadotropina circulante en suero e inhibición de la función ovapca Los agonistas de GnRH preferidos incluyen, por ejemplo, acetato de Buserelin, Nafarelm, Leiprolide, Tpptolepn, Goserelin "Inhibidores de IKK" se refiere a un compuesto, un peptido o una protema, que inhibe la actividad de cinasa IkB (IKK) Cuando se inhibe la IKK, la IKK no puede ejercer sus efectos enzimaticos, biológicos y/o farmacológicos Preferiblemente, se inhibe la IKK-2 La IKK-2 es una sepna-treonina cinasa de 756 amino ácidos que presenta un 52% de identidad estructural con IKK-1 ((Mercurio y col (1997) y (Woronicz y col (1997) "Moduladores de receptor de progesterona (SPRMs" El receptor de progesterona, un miembro de la superfami a de receptores nucleares, es el receptor para progesterona que juega un papel fundamental en la reproducción femenina Los moduladores de receptor de progesterona selectivos son fármacos que pueden tener actividades de agonista, antagonista o agonista/antagonista parcial (mixta), dependiendo del lugar de acción Un SPRM preferido incluye, por ejemplo, asoppsnil Un primer aspecto de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento y/o prevención de la endometposis en un individuo, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidoi de IKK En un modo de realización preferido el individuo es un ser humano femenino En un segundo aspecto la invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de endometposis por tratamiento secuencial o combinado de supresor hormonal (por ejemplo antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inhibidores de aromatasa, moduladores de receptor de progesterona, moduladores de receptor de estrogeno) con un inhibidor de IKK Se pueden llevar a cabo segundas o subsiguientes administraciones de cantidades terapéuticamente eficaces a una dosificación que es igual, inferior o mayor de la dosis previa o inicial administrada al individuo Las administraciones segundas o subsiguientes se pueden llevar a cabo durante o antes de la recaída en la endometposis o síntomas relacionados Los términos "recaída o "recurrencia" abarcan la aparición de uno o mas de los síntomas de la endometposis En un tercer aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de la infertilidad relacionada con la endometposis en una mujer que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IKK, solo o en combinación con otros fármacos para la fertilidad En un modo de realización, el régimen de tratamiento secuencial o combinado reduce la enfermedad por supresión de las células con dependencia endocrina Un cuarto aspecto de la presente invención consiste en una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IKK, un supresor hormonal (por ejemplo antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH , inhibidores de aromatasa, moduladores de receptor de progesterona, moduladores de receptor de estrógeno) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un quinto aspecto de la presente invención consiste en la utilización del inhibidor de IKK en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la endometriosis. El término "prevención", tal como aquí se emplea, deberá entenderse como prevención, inhibición, alivio, o reversión, totales o parciales de uno o más síntomas o causa(s) de la endometriosis. Un modelo propuesto para la progresión de enfermedad endometriótica predice que las lesiones progresan desde lesiones inflamatorias benignas que responden a intervención endocrina, hasta lesiones sin respuesta hormonal de forma parcial o total que suponen caminos de supervivencia regulados en adición a caminos inflamatorios. Por lo tanto, en un modo de realización, el inhibidor de IKK puede interferir con los caminos de la supervivencia en la endometriosis. Un sexto aspecto de la invención se refiere a la utilización de un inhibidor de IKK junto con un supresor horminal (por ejemplo antagonistas de GnRH, agonistas de GnRH, inhibidores de aromatasa, moduladores de receptor de progesterona, moduladores de receptor de estrógeno) y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de endometriosis. El uso deinhibidor de IKK junto con un supresor hormonal (por ejemplo antagonistas de GnRH agonistas de GnRH inhibidores de aromatasa, moduladores de receptor de progesterona moduladores de receptor de estrogeno) puede ser secuencial o combinado de inhibidor de IKK y supresor hormonal Un séptimo aspecto de la invención se refiere a la utilización de un inhibidor de IKK solo o combinado con otros fármacos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de endometposis Un octavo aspecto de la invención se refiere al empleo de un inhibidor de IKK para el tratamiento de endometposis En particular, cuando se va a tratar o curar la infertilidad relacionada con la endometposis, se pueden administrar fármacos para el tratamiento de infertilidad por ejemplo gonadotropinas coponicas humanas (hCO) biológicamente activas, hormona luteinizante (LH) u hormana estimuladora de folículos (FHS), ya sea en la forma natural altamente purificada o en la forma recombinante Estas moléculas y métodos para su producción están descritos en las Solicitudes de Patente Europea EP 160 699, EP 21 1 894 y EP 322 438 Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por una diversidad de vías que incluyen vía oral, rectal, transdermica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e mtranasal Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones liquidas, o de polvos, a granel Mas comunmente, sin embargo, las composiciones son presentadas en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación precisa El termino "formas de dosificación unidad" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unidad para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para pi oducir el deseado efecto terapéutico en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado Las formas de dosificación unidad típicas incluyen ampollas llenadas y medidas previamente o jeringuillas de las composiciones liquidas, o pildoras, tabletas, capsulas o similares en el caso de composiciones solidas En estas composiciones, el inhibidor de IKK es habitualmente un componente menor (de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso o preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40% en peso) siendo el resto diversos vehículos o excipientes y auxiliares de proceso útiles para formar la deseada forma de dosificación Las formas liquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no-acuoso adecuado con agentes tampon, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, sabopzantes y similares Las formas solidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar, un aglutinante tal como celulosa microcpstalina, goma tragacanto o gelatina, un excipiente tal como almidón o lactosa, un gente disgregante tal como acido alginico, Ppmogel, o almidón de maíz, un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente de deslizamiento tal como dióxido de silicio coloidal, un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o un agente sabopzante tal como menta piperita, sahcilato de metilo, o sabor de naranja Las composiciones inyectables se basan típicamente en soluciones salinas estériles inyectables o soluciones salinas tamponadas con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica Como se ha mencionado antes, el inhibidor de IKK en estas composiciones constituyen un componente menor frecuentemente en el intervalo entre 0,05 a 10% en peso siendo el resto el vehículo para inyectable, s y similares Los componentes antes descritos para composiciones de administración oral o inyectables son únicamente ejemplos representativos En Remington's Pharmaceutical Science, 20a edición, 2000, Marck Pubhshing Company, Easton Pensilvania, que se incorpora aquí como referencia, se dan otros materiales y técnicas de procesado y similares Los compuestos de esta invención se pueden administrar ta en formas de liberación sostenida o por sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida de fármacos Una descripción de materiales representativos de liberación sostenida se puede encontrar en los materiales incorporados en Remington's Pharmaceutical Sciences La definición de "farmacéuticamente aceptable" significa que queda abarcado cualquier vehículo que no interfiera en la eficacia de la actividad biológica del ingrediente activo y que no sea toxico para el huésped al que se administra Por ejemplo, para administración parenteral, el inhibidor de IKK se puede formular en una forma de dosificación unidad para inyección, en vehículos tales como solución salina, solución de dextrosa, albúmina de suero y solución de Ringer Para la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intranuscular, los inhibidores de IKK se pueden formular como una solución, suspensión, emulsión o polvo ofilizado en asociación con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, agua, solución salina, solución de dextrosa) y aditivos que mantienen la isotonicidad (por ejemplo manita) o estabilidad química (por ejemplo conservantes y agentes tampon) La formulación se estreiliza por las técnicas que se utilizan comunmente Las cantidades terapéuticamente eficaces de un inhibidor de IKK serán una función de muchas variables, incluyendo tipo de inhibidor, afinidad del inhibidor por el IKK, cualquier actividad citotoxica residual exhibida por el inhibidor de IKK, la vía de administración o el estado clínico del paciente Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es aquella que cuando se administra, el inhibidor de IKK causa la inhibición de la actividad biológica de IKK La dosificación administrada, como dosis sola o múltiple, a un individuo, variara dependiendo de una sene de factores, que incluyen propiedades farmacocineticas del inhibidor de IKK, la vía de administración, el estado y características del paciente (sexo, edad, peso corporal, salud, medidas), extensión de los síntomas, tratamientos concurrentes, frecuencia del tratamiento y efecto deseado El ajuste y manejo de los intervalos de dosificación establecidos entran dentro de la capacidad de los especialistas, asi como métodos in vitro e in vivo de determinación de la inhibición de IKK en un individuo Los inhibidores de IKK pueden ser derivados de anilinopipmidina de Formula (I ) Estos compuestos están descritos en la Patente internacional WO 02/46171 (Signal Pharmaceutical Inc.), que se describen en particular para el tratamiento de trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades infecciosas, ataques apopléticos o cáncer. En los citados compuestos según la fórmula (I), que incluyen sus isómeros, los profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los sustituyentes se definen como sigue: R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de R7; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes, donde cada sustituyente es igual o diferente y se selecciona, independientemente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior; R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, (CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, -(CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9), o (CH2)aSO2 NR9R10; y R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo o heterociclo sustituido R7 se selecciona, cada uno independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano nitro carboxi, alquilo alcoxilo, haloalquilo, aciloxilo, sulfanilalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arito, arito sustituido, alquilaplo, alquilaplo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo sustituido, -C(=O)OR8, -OC(=O)R8, -C(=O)NR8R9, C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcN R8NR9, -NR8SOcR9, -N R8R9, -NR8C(=O)R9, -NR8C(=O)(CH2)bOR9, -NR8C(=O)(CH2)bR9, -O(CH2)bNR8R9, y heterocicloalquilo sustituido o no sustituido condensado a fenilo sustituido o no sustituido R8, R9, R10 y R1 son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, aplo, aplo sustituido, alquilaplo, alquilaplo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo y alquilheterocicloalquilo sustituido, o R8 y R9, tomados junto con el átomo o átomos a los que se unen forman un heterociclo o un heterociclo sustituido, a y b son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo consistente en 0, 1 , 2, 3 ó 4, y c es, cada vez, 0, 1 o 2 En un modo de realización de la invención, R es un aplo o heteroaplo sustituidos o sin sustituir Cuando R1 esta sustituido lo está con uno o más sustituyentes de los definidos después Preferiblemente, cuando esta sustituido, R1 esta sustituido con un halógeno, sulfonilo o sulfonamida En otro modo de realización de la invención, R1 se selecciona del grupo consistente en aplo fuplo benzofui anilo tiofenilo benzotiofenilo quinolinilo, pipolilo indolilo, oxazolilo, benzoxazlilo imidazolilo bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazohlo, isotiazolilo, pipdazinilo pipmidinilo, pirazinilo, tiazinilo ciccolinilo, ftalizinilo, ftalazinilo y quinazolinilo, sustituidos o sin sustituir En otro modo de realización de la invención, R1 es un aplo sustituido o no sustituido, preferiblemente un fenilo sustituido o sin sustituir Cuando R1 es un aplo sustituido, el aplo esta sustituido con uno o mas sustituyentes definidos después Preferiblemente, cuando esta sustituido, R1 esta sustituido con un halógeno, ? o sulfonilo o sulfonamida En otro modo de realización de la invención, R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo no-aromatico sustituido o sin sustituir que contiene nitrógeno, preferiblemente morfo nilo sustituido o sin sustituir, tiomorfolinilo sustituido o sin sustituir, pirrohdinonilo sustituido o sin i :> sustituir, pirrolidinilo sustituido o sin sustituir, pipepdinilo sustituido o sin sustituir, homopipepdinilo sustituido o sin sustituir, piperazinilo sustituido o sin sustituir, homopiperazinilo sustituido o sin sustituir, hidantoinilo sustituido o sin sustituir, tetrahidropipndinilo sustituido o sin sustituir, tetrahidropimimidinilo sustituido o sin sustituir, oxazolidinilo sustituido o sin sustituir, tiazohdinilo sustituido o sin sustituir, 0 indohnilo sustituido o sin sustituir, isoindolinilo sustituido o sin sustituir, tetrahidroquinolinilo sustituido o sin sustituir, o tetrahidroisoquinohnilo sustituido o sin sustituir Cuando R5 y R6, tomados juntos con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un piperazinilo sustituido o sin sustituí» . piperadinilo sustituido o sin sustituir o morfolinilo sustituido o sin sustituir, estos están sustituidos con uno o más de los sustituyentes antes definidos Preferiblemente, cuando esta sustituido, el sustituyente es alquilo, ammo, alquilamino, éster alquílico, acilo, pirrolidinilo o pipepdinilo, En un modo de realización de la invención, R3, R2 y R4 son hidrógeno, y los compuestos de esta invención tiene la siguiente Fórmula (II) En un modo de realización más específico de la invención, R1 es un fenilo opcionalmente sustituido con R7, y que tiene la siguiente fórmula (III): (III) En aún otro modo de realización de la invención, R' está en la posición µara-clel anillo de fenilo, como queda representado por la siguiente Fórmula (IV): Aún en otro modo de realización de la invención, entre los derivados de anilinopirimidina está 1 -(4-{4-[4-(cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperazin-1 -il)-etanona. La síntesis de compuestos de Fórmulas (l)-(IV) está descrita con detalle en la Patente internacional WO 02/4617 (Signal Pharmaceutical Inc.). En otro modo de realización, el inhibidor de IKK puede ser un compuesto representado por la siguiente Fórmula (V) (Burke y col. (2003)): (V) En otro modo de realización, el inhibidor de IKK puede ser un compuesto como el representado por la Fórmula (VI) (Coghlan y col. (2003)): En otro modo de realización el inhibidor de IKK puede ser un compuesto mostrado en la Fórmula (Vil) (Hideshima y col. (2002): En otro modo de realización, el inhibidor de IKK puede ser un compuesto como el mostrado en la Fórmula (VIII) (WO 02/44153, Bayer): En otro modo de realización, el inhibidor de IKK puede ser un compuesto como presentado por la Fórmula (IX) (Kishore y col. (2003)): (IX) bn otro modo de realización, el inhibidor de IKK puede ser un compuesto que se muestra en la Fórmula (X) (Podolin y col. (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther.): En otro modo de realización, el inhibidor IKK puede ser un compuesto como el mostrado en la Fórmula (XI) (Baxter y col. (2004): (XI).

En otro modo de realización, el inhibidor de IKK puede ser un compuesto como el representado en la Fórmula (XII ) (WO 04/022553. Aventia Pharma): La presente invención se ilustra a continuación con ejemplos, que no son limitativos de la misma de ninguna forma.

EJEMPLOS Ejemplo 1 : Modelos de endometriosis Se evaluó el efecto de inhibidores de IKK en modelos de endometriosis in vitro e in vivo.

Ejemplo 1 .1 Secreción de citocina Para los estudios in vivo, se utilizaron células endometrióticas humanas (12Z) (Zeitvogel y col, 2001 ). Estas células secretan citocinas en respuesta a TNFa ,que han sido antes descritas, para aumentar en el fluido peritoneal de pacientes endometrióticas. Se estimularon células endometrióticas 12Z con TNFa durante 24 horas y se midió el sobrenadante del cultivo en cuanto a la presencia de GMCSF, IL-6 e IL-8 Se determinaron cuantitativamente estas citocinas mediante tecnología Meso Scale Discovery Esta es una plataforma de ensayo multiplex, que emplea ensayo ELISA tipo sandwich Se pasai on, al toque a los 96 pocilios, anticuerpos para IL-6, IL-8 y GMCSF para medir las tres atocinas en un mismo pocilio Las tres atocinas aumentan en respuesta a diferentes concentraciones de TNFa en células 12Z Se utilizaron cinco inhibidores de IKK diferentes para inhibir la expresión de atocinas Se ensayaron N-(6-cloro-9H-beta-carbol?n-8-?l)-n?cot?nam?da (un inhibidor de formula Vil), {4-[4-(4-cloro-fen?l)-p?pm?d?n-2-?lam?no]-fen?l}-p?peraz?n-1 -?l-metanona, {4-[4-(4-cloro-fen?l)-p?pm?d?n-2-?lam?no]-fen?l}-[4-(2-h?drox?-et?l)-p?peraz?n-1 -?l]-metanona, {4-{4-(4-cloro-fen?l)-p?pm?d?n-2-?lam?no]-benzo?l}- [p?peraz?n-1 -?l]-metanona, y 1 -(4-{4-[-(4-cloro-fen?l)-p?pm?d?n-2-?lam?no]-fen?l}-{4-(2-etox?-et?l)-p?peraz?n-1 -?l]-etanona, (todos inhibidores de formula I) En presencia de una concentración fijada de TNFa (15 ng/ml), todos los inhibidores de IKK, dependientemente de la dosis, bloqueaban la secreción de atocina Los inhibidores, por si mismos, no dan lugar a ningún efecto significativo sobre las atocinas Según esto, los inhibidores de IKK son capaces de bloquear la secreción de atocina por células endometpoticas humanas inducida por TNFa Por bloqueo del camino de IKK, las atocinas inflamatorias asociadas a endometposis pueden ser inhibidas específicamente y por tanto estos inhibidores de IKK ser útiles para el tratamiento de endometposis Eiemplo 1 2 Modelo de ratón desnudo Se inyecto tejido de endometpo humano a l atones desnudos ovapoectomizados pai a establecer la enfermedad (Brunei- Fran y col 2002) En resumen se cortaron en pequeñas piezas las biopsias endometpcas obtenidas de voluntapas normales o de pacientes endometpoticas y se cultivaron en presencia 5 de estradiol durante 24 horas Los tejidos tratados se inyectaron subcutáneamente o intrapeptonealmente en ratones desnudos ovapoectomizados con implante de estradiol Al cabo de 2-4 días de la inyección, se desarrollaron lesiones endometpoticas ectopicas en los animales Se comenzó el tratamiento con progesterona o ?nh?b?dor-5 de IKK 1 -(4-[4-{4-(4-cloro-fen?l)-p?r?m?d?n-2-?lam?no]-?o benzo?l}-[p?peraz?n-1 -?l]-etanona a los 10 días siguientes de la inyección de tejido El compuesto se administro a una dosis de 10 mg/kg y 30 mg/kg/animal durante 15 días En anteriores trabajos utilizando este modelo se había establecido que el tratamiento con progesterona evita la progresión de la enfermedad, por lo que se uso como control Una vez completado el tratamiento, se sacrificaron los animales, I D se midieron (tanto en tamaño como en numero) las lesiones desarrolladas desde los tejidos transplantados encontradas tanto en puntos subcutáneos como intrapeptoneales La Tabla 1 dada a continuación muestra los resultados de los estudios llevados a cabo en ratones desnudos El inhibidor de IKK, a una dosis de 10 mg/kg 0 y 30 mg/kg es eficaz para regresión de la enfermedad establecida en un 125% y 100% respectivamente comparando con el tratamiento con progesterona El tamaño medio de la lesión se redujo también en un 90% y 75% respectivamente por el tratamiento Estos resultados son significativos, ya que el modelo mide el crecimiento/regresión de tejido endometpco humano y por tanto tiene una relevancia directa para ti atannento de la enfermedad en humanos El tratamiento con inhibidor de IKK no tenia efecto sobre el peso y tamaño del útero de los animales Tabla 1 Efecto del inhibidor— 5 de IKK sobre la regresión de lesiones endometpoticas en modelo de xeno-injerto en ratones desnudos Listado de referencias Burke y col (2003) J Biol Chem , 278, 1450-1456 Coghlanycol (2003) Inflam Res 52,2-5 D'Hooheycol ASRM (2001) Dawoodycol ( 1993) Int J Gynaecol Obstet 40 (Suplemento), 29-42 Giudiceycol (2004) Lancet 364, 1789-99 Hideshima y col (2002) J biol Chem 19, 16639-47 Kishore y col (2003) J Biol Chem 35,32861-71 Kyamaycol (2003) Reprod Biol Endocpnol 1, 123 Mercurio y col (1997) Science 278, 860866) Podohn y col (2005) J Pharmacol Exp Ther Wallerycol (1993) Fértil Stepl 59,511-515 Woronicz y col (1997) Science 278, 866-869 Zeitvogel y col (2001) Am J Pathol 1591839-52 Patente EP 160699 Patente EP211894 Patente EP 322438 Patente Internacional WO 02/44153 Patente WO 02/46171 Patente WO 04/022553

Claims (2)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un método de tratamiento y/o prevención de endometriosis en un paciente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de IKK. 5 2. El método según la reivindicación 1 , donde el citado inhibidor de IKK se administra en combinación de un supresor hormonal. 3. El método según la reivindicación 1 o la 2, donde el citado supresor ? o hormonal se selecciona del grupo que consiste en antagonista de GnRH, agonista de GnRH, inhibidor de aromatasa, modulador de receptor de progesterona y un modulador de receptor de estrógeno. 4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el citado 15 inhibidor de IKK se administra solo o en combinación con fármacos para el tratamiento de infertilidad relacionada con endometriosis. 5. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el citado inhibidor de IKK es un compuesto según la fórmula (I) 0 (i) asi como sus isómeros, profarmacos y sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, donde R1 es aplo o heteroaplo opaonalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R7, R2 es hidrogeno, R3 es hidrogeno o alquilo inferior R4 esta opaonalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes, iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, (CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, -(CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9, ó (CH2)aSO2 NR9R10, y R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heteroaclo o heteroaclo sustituido, R7 se selecciona, cada uno independientemente, del grupo consistente en halógeno, hidroxi, aano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, sulfanilalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, aplo, arrio sustituido, alquilaplo, alquilaplo sustituido, heteroacloalquilo, heteroacloalquilo sustituido, alquilheteroacloalquilo, alquilheteroacloalquilo sustituido, , -C(=O)OR8, - OC(=0)R8 -C(=0)NR8R9, C(=O)NROR9, -SOr R8 -SOcN R8NR9, -NR8SOcR9, -N R8R9, -NR8C(-0)R9 -NR8C(=0)(CH2)bOR9 --NR8C(=0)(CH2)bOR9 0(CH2)bNR8R9 y heteroacloalquilo condensado a fenilo R8, R9 R ? u y R " son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno, independientemente, del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilo sustituido, aplo, aplo sustituido, alquilaplo, alquilaplo sustituido, hetero-cicloalquilo, heteroacloalquilo sustituido, alquilheteroacloalquilo y alquil-heteroacloalquilo sustituido, o R8 y R9, tomados junto con el átomo o átomos a los que se unen forman heterociclo opaonalmente sustituido, a y b son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo consistente en 0, 1 , 2, 3 y 4, y c es, cada uno, 0, 1 o 2 6 El método según la reivindicación 5, donde R5 y R6, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heteroaclo no-aromatico que contiene nitrógeno opaonalmente sustituido 7 El método según la reivindicación 5 o 6, donde el heteroaclo no-aromatico que contiene nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en morfo nilo, tiomorfohnilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pipepdinilo, homopipepdinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, hidantoinilo, tetrahidropipndinilo, tetrahidropipmidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, isomdolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo 8 El método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde R es aplo o hetei oaplo 9 El método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, donde R ' se 5 selecciona del grupo que consiste en aplo, furrio, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrohlo, indohlo, oxazo lo, benzoxazohlo, imidazohlo, benzoimidazolilo, tiazolilo, benzotiazohlo, isoxazolilo, pirazo lo 25, isotiazolilo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirazinilo, tpazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo ?o 10 El método según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, donde R1 es fenilo 1 1 El método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el heteroaclo que contiene nitrógeno es piperazinilo I 5 12 El método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el heteroaclo que contiene nitrógeno es pipepdinilo 13 El método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, donde el 0 heteroaclo que contiene nitrógeno es morfohnilo 14 El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el citado inhibidor de IKK es un compuesto según la Formula (II) así como sus isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo donde R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R7: R5 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan, independientemente, del grupo que consiste en -R8, -(CH2)aC(=O)R9, -(CH2)aC(=O)OR9, (CH2)aC(=O)NR9R10, -(CH2)aC(=O)NR9(CH2)bC(=O)R10, -(CH2)aNR9C(=O)R10, -(CH2)aNR11C(=O)NR9R10, -(CH2)aNR9R10, -(CH2)aOR9, -(CH2)aSOcR9, y (CH2)aSO2 NR9R10; ó R5 y R6 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un heterociclo o heterociclo sustituido; R7 se selecciona, cada uno independientemente, del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, carboxi, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aciloxi, sulfanilalquilo, sulfinilalquilo, sulfonilalquilo, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo sustituido, , -C(=O)OR8, OC(=O)R8, -C(=0)NR8R9, C(=O)NR8OR9, -SOcR8, -SOcN R8NR9, -NR8SOcR9, -NR8R9, -NR8C(=0)R9. -NR8C(=0)(CH2)bOR\ -NR8C(=0)(CH2)bOR9, 0(CH2)bNR8R9, y heterocicloalquilo condensado a fenilo; R8, R9, R10 y R " son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, hetero-cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, alquilheterocicloalquilo y alquil-heterocicloalquilo sustituido; ó R8 y R9, tomados junto con el átomo o átomos a los que se unen forman un heterociclo o un heterociclo sustituido; a y b son iguales o diferentes y se seleccionan, cada uno independientemente, del grupo consistente en 0, 1 , 2, 3 ó 4; y c es, cada vez, 0, 1 ó 2. 15. El método según la reivindicación 14, donde R5 y R6, tomados juntos con los átomos de nitrógeno a los que se unen forman un heterociclo no-aromático opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno. 16. El método según la reivindicación 14 ó la 15, donde el heterociclo no-aromático que contiene nitrógeno se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, hidantoinilo, tetrahidro-pirindinilo, tetrahidropirimidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo y tetrahidroisoquinolinilo. 17 El método según cualquiera de las l eivindicaciones 14 a 16, donde R 1 es o bien aplo o heteroaplo 18 El método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en aplo, fuplo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinohnilo, pirro lo, indolilo, oxazolilo, benzoxazohlo, imidazohlo, benzoimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazohlo 25, isotiazolilo, pipdazinilo, pipmidinilo, pirazinilo, tpazinilo, annolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo 19 El método según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, donde R1 es fenilo 20 El método según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, donde el heteroaclo que contiene nitrógeno es piperazinilo 21 El método según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, donde el heterociclo que contiene nitrógeno es pipepdmilo 22 El método según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, donde el heteroaclo que contiene nitrógeno es morfolinilo 23 El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el citado inhibidor de IKK es un compuesto según la Fórmula (III): donde R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se definen como en las reivindicaciones 14 a 22. 24. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el citado inhibidor de IKK es un compuesto según la Fórmula (IV) donde R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se definen como en las reivindicaciones 14 a 22. 25. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el citado inhibidor de IKK es 1 -(4-{4-[4-(4-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-benzoil}-piperazin- 1 -?l)-etanona 26 Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de IKK, un supi esor hormonal y un excipiente farmacéuticamente aceptable 5 27 La composición farmacéutica según la reivindicación 26, donde el citado supresor hormonal se selecciona del grupo que consiste en un antagonista deGnRH, agonista de GnRH, inhibidor de aromatasa, modulador de receptor de progesterona y un modulador de receptor de estrogeno ? o 28 La composición farmacéutica según las reivindicaciones 26 o 27 donde el citado inhibidor de IKK es un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 25 I D 29 La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, donde el citado inhibidor de IKK es 1 -(4-{4-[4-(4-cloro-fen?l)-p?pm?d?n-2- ?lam?no]-benzo?l}-p?peraz?n-1 -?l)-etanona