MX2007016363A - Formulaciones de estrogenos conjugados y bazedoxifeno - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con formulaciones de dosificación sólidas que contienen estrógenos conjugados y bazedoxifeno, o una sal de estos. En algunas modalidades las composiciones incluyen un núcleo comprende estrógenos conjugados y por lo menos un recubrimiento que comprende bazedoxifeno o una sal del mismo.

Description

FORMULACIONES DE ?STROGENOS CON UGADOS Y B&.S?DOXSE?B3Q CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona -con formulaciones de dosis sólida que contiene estrógenos conjugados y bazedoxifeno o una sal del mismo. En algunas modalidades, las composiciones incluyen un núcleo que contiene estrógenos conjugados y una cubierta que incluye bazedoxifeno, o una sal del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El uso de la terapia de reemplazo hormonal para la prevención de la pérdida ósea en mujeres post-menopáusicas se conoce bien anteriormente. El protocolo normal busca la complementación de estrógeno usando tales formulaciones que contienen estrona, estriol, etinil estradiol o estrógenos conjugados aislados de fuentes naturales (es decir, estrógenos conjugados Premarin® <ie Wyeth-Ayerst) . En algunos pacientes, la terapia puede estar contraindicada debido a los efectos proliferativos de estrógenos no opuestos (estrógenos que no se administran en combinación con proges inas) sobre el tejido uterino. Esta proliferación se asocia con el riesgo aumentado de padecer endometriosis y/o cáncer eñdomet ial . Los efectos de los estrógenos no opuestos sobre el tejido mamario son menos claros, pero también conlleva algún grado de preocupación. Es evidente la necesidad de estrógenos que puedan mantener un efecto moderado sobre los huesos mientras que se minimizan los efectos proliferativos en el útero y en las mamas . El uso de índoles como antagonistas de estrógeno ha sido reportado por Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, No. 7 (1983), Abetract No. 53886u. También, ver J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-136. También ver Ger. Offen., DE 3821148 Al 891228 y WO 96/03375. La mayoría de los compuestos reportados en estas publicaciones caen dentro de una clase de compuestos mejores, caracterizados como "antiestrógenos puros". Los informes adicionales de antiestrógenos indol incluyen: WO A 95 17383 (Kar Bio AB) , WO A 93 10741, y WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals , Japan) . La Patente U.S. No. 5,998,402 describe compuestos 2-fenilindoles que son agonistas/antagonistas de estrógeno útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la deficiencia de estrógeno. Los compuestos presentan una fuerte unión al receptor de estrógeno. Las pruebas in vi tro, incluyen una prueba de fosfatasa alcalina de Ishika a y una prueba de transfección ERE, las cuales muestran que estos compuestos son antiestrógenos con muy poca o nada de estrogenicidad intrínseca y que han demostrado ser capaces de antagonizar de manera completa los efectos de 17ß-estradiol mientras que presentan poca o nada de estimulación uterina en una prueba uterina en rata cuando se administran solos. Además, algunos de los compuestos son capaces de inhibir la pérdida ósea en una rata que se sometió a ovariectomía, mientras que presentan poca o nada de estimulación uterina. Estos compuestos también disminuyen la ganancia de peso que se observa normalmente en animales ovariectomizados así como reduce los niveles de colesterol total . Uno de tales compuestos preferidos es bazedoxifeno, el cual es 1-Í4-(azepan-1-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-1H-indol-5-ol. El bazedoxifeno es un estrógeno de tejido selectivo para el tratamiento y prevención de la osteoporosis post-menstrual . Se ha informado que previene la pérdida ósea y protege al sistema cardiovascular y también reduce o elimina los efectos negativos en el útero y mama (riesgo potencial de cáncer uterino y cáncer de mama) . Las Patentes U.S. Nos. 5,998,402 y 6,479,535 informan la preparación de acetato de bazedoxifeno. La preparación sintética de acetato de bazedoxifeno también aparece en la literatura general. Véase, por ejemplo, Miller et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 1654-1657. También hay una descripción adicional de la actividad biológica del fármaco en la literatura general así como (por ejemplo, Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121). Las formulaciones de acetato de bazedoxifeno también se reportan en la Publicación de Solicitud de Patente U.S. No. 2002/0031548 Al. Los polimorfos de acetato de bazedoxifeno se describen en la Solicitud de Patente Provisional US Nos. 60/560,582 presentada el 7 de abril de 2004, y 60/560,584 presentada el 7 de abril de 2004. Las formulaciones de dispersión de acetato de bazedoxifeno se describen en la Solicitud de Patente Provisional US No. 60/560,452, presentada el 8 de abril de 2004. La sal de ascorbato de bazedoxifeno se describe en la Solicitud de Patente Provisional US No. 60/560,454, presentada el 8 de abril del 2004. Existe una necesidad de tratamiento de fármaco efectivo para mujeres post-menopáusicas que alivie los síntomas vasomotores y proteja los huesos sin estimular el endometrio (lo cual puede conducir a la hiperplasia endometrial) o las mamas. La presente invención se relaciona con éste, así como con otros propósitos importantes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen un núcleo y por lo menos un recubrimiento; en donde el núcleo comprende estrógenos conjugados; y el recubrimiento comprende bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas modalidades, los estrógenos conjugados incluyen o consisten de Premarin®.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica es una tableta. En algunas de tales modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen un núcleo y por lo menos un recubrimiento; en donde el núcleo incluye estrógenos conjugados; y el recubrimiento incluye bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el recubrimiento comprende: a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente agente de humectación que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente antioxidante opcional que comprende de 0% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un agente de quelación opcional que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, los estrógenos conjugados están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg; o de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.8 mg; o de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.5 mg; o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.7 mg. En algunas modalidades, el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno; o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg; basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno; o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg; basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno; o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno; o de aproximadamente 35 a aproximadamente 45, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno. En algunas modalidades, los estrógenos conjugados están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg; y el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno. En algunas modalidades, los estrógenos conjugados son Premarin®, y el bazedoxifeno es acetato de bazedoxifeno. En algunas modalidades, el componente de relleno del recubrimiento comprende sacarosa; el componente aglomerante del recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa; el componente agente de humectación del recubrimiento comprende palmitato de sacarosa; el componente antioxidante opcional del recubrimiento, cuando está presente, comprende ácido ascórbico o una sal de lo mismo, y el agente de quelación opcional, cuando está presente, comprende EDTA. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas además incluyen un recubrimiento de color. En algunas modalidades, el recubrimiento de color incluye: a) un componente de relleno opcional que comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante opcional que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; y c) un componente agente colorante que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas de estas modalidades, el componente de relleno opcional comprende sacarosa. En algunas de tales modalidades adicionales, el componente aglomerante opcional comprende hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas de tales modalidades adicionales, el componente agente colorante comprende dióxido de titanio. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas además incluyen un recubrimiento claro. En algunas de estas modalidades, el recubrimiento claro forma aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas de tales modalidades, el agente antioxidante opcional, el agente de quelación opcional, o ambos el agente antioxidante opcional y el agente de quelación opcional, estando además presentes en el recubrimiento como se ha descrito más arriba, también pueden cada uno, independiente y opcionalmente, estar presentes en una o más de los recubrimiento de color y la cubierta transparente. La invención además proporciona procedimientos para la preparación de composiciones farmacéuticas de la presente invención y productos de los procedimientos .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que incluyen estrógenos conjugados y bazedoxifeno, o una sal del mismo. En algunas modalidades, los estrógenos conjugados incluyen o consisten de Premarin®. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen cápsulas y tabletas en formulaciones de cápsula (TIC) . En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención son tabletas . En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen un núcleo y por lo menos un recubrimiento; en donde el núcleo incluye estrógenos conjugados; preferentemente Premarin®, y el recubrimiento incluye bazedoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de preferencia acetato de bazedoxifeno. En algunas modalidades, el recubrimiento comprende: a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente agente de humectación que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente antioxidante opcional que comprende desde 0% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica, y f) un agente de quelación opcional que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades adicionales, el recubrimiento comprende : a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 12% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente agente de humectación que comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente antioxidante opcional que comprende desde 0% a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un agente de quelación opcional que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades, el recubrimiento comprende: a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 12% a aproximadamente 18% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 4% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente agente de humectación que comprende de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente antioxidante opcional que comprende desde 0% a aproximadamente 0.8% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 4% a aproximadamente 9% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un agente de quelación opcional que comprende desde 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica . En algunas modalidades adicionales, el recubrimiento comprende : a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente agente de humectación que comprende de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.8% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente antioxidante opcional que comprende desde 0% a aproximadamente 1.2% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 7% a aproximadamente 14% en peso de la formulación farmacéutica; f) un agente de quelación opcional que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica.

En algunas modalidades, el núcleo de la composición incluye estrógenos conjugados y uno o más agentes de relleno y/o un aglomerante. En algunas modalidades, los estrógenos conjugados incluyen o consisten de Premarin®. En general, el núcleo incluye estrógenos conjugados en una cantidad de aproximadamente 0.10% a aproximadamente 1.0 mg, y forma aproximadamente 45% a aproximadamente 80% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, el núcleo incluye estrógenos conjugados en una cantidad de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.8 mg. En algunas modalidades, el núcleo incluye estrógenos conjugados en una cantidad de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.5 mg; por ejemplo alrededor de 0.45 mg, o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.7 mg, por ejemplo alrededor de 0.625 mg. En algunas modalidades, el núcleo es una tableta de relleno que contiene estrógenos conjugados, de preferencia Premarin®. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen por lo menos un recubrimiento que contiene bazedoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, el bazedoxifeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno. Como se usa en la presente, el término "basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno" se pretende que representa la cantidad de bazedoxifeno o una sal del mismo que provee el mismo número de moléculas de bazedoxifeno tal como se indica como la masa de la base libre de bazedoxifeno. De esta manera, por ejemplo, la frase "10 mg de acetato de bazedoxifeno, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno" debería indicar una masa de acetato de bazedoxifeno suficiente para proveer un número de moléculas de acetato de bazedoxifeno que es la misma que el número de las moléculas de bazedoxiferio presente en 10 mg de la forma de base libre de bazedoxifeno. En algunas modalidades, el bazedoxifeno, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno. En algunas modalidades, el bazedoxifeno está presente en la formulación farmacéutica como la sal de acetato. En algunas de tales modalidades, el acetato de bazedoxifeno presente en la forma de recubrimiento va aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 4% a aproximadamente 9% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 7% a aproximadamente 14% en peso de la formulación farmacéutica. Además del bazedoxifeno, o de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el recubrimiento puede contener uno o más agentes de relleno, diluyentes, aglomerantes, agentes de humectación y/o antioxidantes. En general, el componente de relleno del recubrimiento forma aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 6% a aproximadamente 12% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 12% a aproximadamente 18% en peso de la formulación farmacéutica; o de 20% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica. El componente de relleno puede incluir uno o más rellenos conocidos por ser útiles en la técnica, por ejemplo uno o más de azúcares, por ejemplo sacarosa, manitol, lactosa y similares, y/u otros rellenos tales como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, maltodextrina, sorbitol, almidón, xilitol, carboximetilcelulosa, carboxietilceluloea, hidroxietilceluloeas, celulosas microcrietalinae, almidonee, fosfato dicálcico anhidro, glicolatos de almidón sódico y aluminoeilicatoe metálicos. En algunas modalidades, el componente de relleno del recubrimiento incluye uno o más azúcares . Como ee uea en la preeente, el término "azúcar" ee refiere a cualquier tipo de carbohidrato eimple, tal como un mono o disacárido, ya sea obtenido de manera natural, refinado a partir de una fuente natural, o producido de manera artificial, e incluye, sin limitación, eacaroea, dextroea, maltoea, glucoea, fructoea, galactoea, mañosa, lactosa trehalosa, lactulosa, levuloea, rafinoea, ribosa y xilosa. El término "azúcar", como se usa en la presente, también incluye diversos "sustitutos de azúcar" ampliamente conocidos por los experimentados en la técnica para preparar formas de doeie eólida, de tal modo -que los alcoholes polihídricos (algunas veces conocidos como "alcoholes de azúcar" o sacáridos hidrogenados) , por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol, y eritritol, y los derivados de azúcar de los alcoholes polihídricos, tales como maltitol, lactitol, isomalto, y polialditol. En coneecuencia, la indicación del término "azúcar" en general debe eer interpretada como incluir tales compuestos eepecífieos, también a otroe no indicadoe expreeamente. En algunas modalidades, el azúcar es un mono- o disacárido, por ejemplo, sacarosa, dextrosa, maltosa, glucosa, fructosa, galactosa, mañosa, o lactosa. En algunas modalidades preferidas, el componente de relleno del recubrimiento incluye o consiste de sacarosa. En general, el componente aglomerante del recubrimiento forma aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 4% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 6% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica. El componente aglomerante puede incluir uno o más aglomerantes conocidos como útiles en la técnica, por ejemplo uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosae, celuloeas microcristalinae, almidones y polivinilpirrolidina (PVP) . En algunas modalidades preferidas, el componente de relleno incluye o consiste de hidroxipropilmetilcelulosa . Se ha encontrado de acuerdo con la presente invención que la sacarosa, a pesar de no ser un agente formador de película típico, tal como la hidroxipropilmetilcelulosa, es particularmente ventajoso cuando se usa con un grado de viecoeidad bajo de hidroxipropilmetilceluloea, por ejemplo 3 cpe . Mientras que no se desee estar unido a ninguna teoría particular, se cree que la sacarosa agrega cuerpo al recubrimiento, y actúa como un relleno soluble en un proceso de sobre-recubrimiento activo. En general, es benéfico usar una relación de hidroxipropilmetilcelulosa a sacarosa aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:5, o de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:4; o de aproximadamente 1:2.5 a aproximadamente 1:3.5; o alrededor de 1:3. Tal relación se pienea que proporciona lae características más aceptables de viscosidad- y de capacidad de ser aplicado mediante aspersión de la suepeneión de relleno a un nivel del 20% p/p de sólidos para un proceso continuo de cubierta. En general, el componente agente de humectación del recubrimiento se selecciona para aumentar el grado de humectación de los componentes del recubrimiento de relleno, y particularmente, el bazedoxifeno, y para ayudar de esta manera a dispersar el bazedoxifeno. De preferencia, el agente de humectación posee bajas características espumantes, y de preferencia posee actividad antimicrobiana. En general, el componente agente de humectación del recubrimiento forma aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.8% en peso de la formulación farmacéutica. El componente agente de humectación puede incluir uno o más agentes de humectación conocidos como útiles en la técnica, por ejemplo un o más de ésteree de ácidos grasos de sacarosa, tales como palmitato de sacaroea, y Poloxamer 188, sulfatos metálicos de alquilo, lauril sulfato de sodio, ésteree de ácido graso de polioxietilen sorbitán, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, docusato de sodio, compuesto de amonio de amina cuaternaria, esteres de azúcar de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos. En algunas modalidades preferidas, el componente de agente de humectación incluye o consiste de palmitato de sacaroea. En general, el componente antioxidante opcional del recubrimiento forma aproximadamente un 15% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0% a aproximadamente 15% en peso de la formulación farmacéutica, de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso de la formulación farmacéutica; de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.8% en peso de la formulación farmacéutica; o de aproximadamente 0.6% a aproximadamente 1.2% en peso de la formulación farmacéutica. El componente antioxidante, cuando está presente, puede incluir uno o más antioxidantes conocidos como útiles en la técnica, por ejemplo uno o más de ácido ascórbico o una sal del mismo tal como ascorbato de sodio, palmitato de ascorbilo, ascorbato nicotinamida, galato de propilo, tocoferol (alfa, beta y gama) , BHA/BHT, ácido cítrico y salee de los mismos, por ejemplo citrato de sodio. En algunas modalidades preferidas, el componente antioxidante incluye o consiste de ácido ascórbico. Ejemplos adicionales de rellenos, aglomerantes, agentes de humectación y antioxidantee adecuadoe ee pueden encontrar en, por ejemplo, Re ington 'e Pharmaceutical Sciences , 17th ed. , Mack Publiehing Company, Eaeton, Pa., 1985, la cual ee incorpora en la presente por referencia en su totalidad. En general, el componente de quelación opcional forma aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidadee, el componente de quelación eetá preeente en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.10% en peeo del recubrimiento. El componente de quelación puede incluir uno o máe agentee quelantee tal como son conocidos en la técnica para ser usados en formulaciones farmacéuticas. Un agente de quelación preferido es el ácido etilendiamintetraacético (EDTA) . Otros agentee de quelación adecuadoe ee pueden encontrar por ejemplo en, Remington'e Pharmaceutical Sciencee, citado máe arriba. En algunae modalidadee, el componente antioxidante opcional, el componente de quelación opcional, o ambos el componente antioxidante opcional y el componente de quelación opcional, estando presentes además en el recubrimiento como se ha descrito antes, pueden también cada uno, independiente y opcionalmente estar presentes en una o más del recubrimiento de color y en el recubrimiento transparente, como se describe a continuación. En algunas modalidades, el componente antioxidante y el componente de quelación están presentee juntoe en una o más de los recubrimientos. Por lo tanto, en algunas de tales modalidades, el componente antioxidante y el componente de quelación están presentee en el recubrimiento que contiene el agente activo, por ejemplo, bazedoxifeno; o en el recubrimiento de color; o en el recubrimiento transparente; o en cualquiera de los dos recubrimientos , o en todos , los tres recubrimientoe . En algunae modalidades, la composición farmacéutica adicional incluye un recubrimiento de color. En general, el color se forma sobre la primera cubierta antes descrita, y contiene por lo menos un agente colorante. En algunas modalidadee, el recubrimiento de color incluye: a) un componente de relleno opcional que incluye de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8% en peeo de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante opcional que incluye de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; y c) un componente agente colorante que incluye de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 1% en peso de la formulación farmacéutica. El recubrimiento de color también puede incluir opcionalmente el componente antioxidante antes mencionado, o el componente de quelación antes mencionado, o ambos, como se describe más arriba. En general, el componente de relleno opcional del recubrimiento de color puede incluir uno o más rellenoe tal como ee han deecrito anteriormente para el primer recubrimiento. En algunae modalidadee, el componente de relleno del recubrimiento de color, cuando está presente, incluye o consiste de sacarosa. En general, el componente aglomerante opcional del recubrimiento de color puede incluir uno o más aglomerantes tal como se ha descrito antes para el primer recubrimiento. En algunas modalidades, el componente aglomerante del recubrimiento de color, cuando está preeente, incluye o consiete de hidroxipropilmetilceluloea. El componente del agente colorante puede incluir uno o más de cualquiera de la diversidad de los agentes colorantes conocidoe como útiles en las técnicas farmacéuticas. En algunae modalidades, el componente del agente colorante incluye o consiete de dióxido de titanio. Además se prefieren los agentes de color que incluyen, por ejemplo, agentes Opadry®, por ejemplo Opadry® Blanco YS-1-18202 A. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención además incluyen un recubrimiento traneparente. En algunae modalidadee, el recubrimiento traneparente incluye de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peeo de la formulación farmacéutica. En general, el recubrimiento transparente está formado sobre el recubrimiento de color, cuando está preeente, tal como se ha deecrito antes, o alternativamente, de manera directa sobre la primera cubierta tal como se describió anteriormente. Cualquiera de loe numerosos recubrimientos transparentes se conocen en la técnica y eon adecuadae para ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta invención, por ejemplo recubrimientos Opadry®, por ejemplo Opadry® transparente YS-2-19114 A. El recubrimiento traneparente también puede incluir de manera opcional al componente antioxidante mencionado anteriormente, o el componente de quelación mencionado anteriormente o amboe, como ee deecribe máe arriba. En algunae modalidadee, la invención proporciona procesos para preparar las compoeicionee farmacéuticas de la invención. En algunas modalidades, los procesoe se usan para preparar compoeicionee farmacéuticae de la invención que incluyen: un núcleo que incluye eetrógenos conjugados; y un primer recubrimiento que incluye bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, los procedimientos incluyen: i) proporcionar un núcleo que incluye estrógenos conjugados, y ii) recubrir el núcleo con una composición de recubrimiento que incluye bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del miemo para formar un núcleo recubierto. En algunae modalidadee, los procesoe ademáe incluyen la etapa de: iii) recubrir el núcleo recubierto con una compoeición de cubierta de color para formar una compoeición recubierta coloreada. En algunas modalidades, los procesoe ademáe incluyen la etapa de: iv) recubrir la compoeición de cubierta de color con una composición de recubrimiento transparente para formar un recubrimiento traneparente sobre ésta. Tradicionalmente, los recubrimientos de azúcar se aplican a lae for ulacionee de tableta ueando un proceso intermitente. En el proceeo de recubrimiento de azúcar intermitente activo, las cantidades discretas de la suspensión de recubrimiento de azúcar activa se aplican a la superficie de una forma de dosificación, por ejemplo una tableta, seguida por una fase de distribución y una fase de secado, la cual se repite varios cientos de vecee hasta que ee logra la ganancia de peso deeeada. Varioe productos comúnmente comercializados se fabrican usando esta técnica. Este proceso, sin embargo, tiene algunas li itacionee. Ejemploe de talee limitaciones son la capacidad de carga limitada del fármaco para mantener un tamaño de tableta y tiempos de proceso razonablee, y la limitación de loe excipientee dieponiblee que pueden eer usadoe para modificar la velocidad de liberación y la variabilidad inherente del proceeo. Mientrae que talee proceeoe intermitentee eon aceptablee para lae preeentee formulaciones, se ha encontrado, de acuerdo con la presente invención, que los recubrimientos de azúcar pueden aplicarse a tabletas u otras formas de dosificación que se pueden recubrir mediante un proceso continuo. En los proceeoe de recubrimiento de azúcar continuo, ee aplica la euepeneión activa de una "manera continua" la cual es similar al proceso de recubrimiento de película tradicional desde el punto de vista del proceso. Se sabe que el azúcar, como tal en una solución, no puede ser aplicada mediante aspersión de manera continua sobre lae tabletae debido a sus propiedades fisicoquímicas inherentes, tal como la eolubilidad, la viecoeidad y eu cinética de cristalización cuando se seca mediante aplicación por aspersión sobre las tabletas. Sin embargo, el uso de las formulaciones aquí descritas, con el control de las variables del proceso adecuado, produce un producto de calidad y eetabilidad aceptable, y dirige lae limitaciones del proceso de recubrimiento de azúcar intermitente descrita anteriormente . En consecuencia, en algunas modalidades, el recubrimiento del núcleo con una composición recubierta que incluye bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se realiza mediante el proceso continuo. En algunas modalidades, la compoeición recubierta de la etapa ii) incluye: a) un componente de relleno; b) un componente aglomerante; c) un componente agente de humectación; d) un componente antioxidante opcional; e) acetato de bazedoxifeno; y f) un componente de quelación opcional, en donde el componente de relleno, el componente aglomerante, el componente de agente de humectación, el componente antioxidante opcional y el componente de quelación opcional eon como ee han deecrito antee . En algunas modalidades preferidae, el componente de relleno del recubrimiento comprende eacarosa; el componente aglomerante del recubrimiento comprende hidroxipropilmetilceluloea; el componente agente de humectación del recubrimiento comprende palmitato de eacaroea; y el componente antioxidante opcional del recubrimiento, cuando eetá preeente, comprende ácido aecórbico, o una sal del mismo, y el componente de quelación opcional, cuando está presente, comprende EDTA. En algunas modalidades, la compoeición de cubierta de color incluye; un componente de relleno opcional; un componente aglomerante opcional; y un componente agente colorante; en donde el componente de relleno opcional, el componente aglomerante opcional , y el componente agente colorante son como se han descrito antes. El recubrimiento de color opcionalmente también puede incluir al componente antioxidante antes mencionado o al componente de quelación antee mencionado, o a ambos, como se describe más arriba. En algunas modalidades, el componente de relleno opcional de la composición de recubrimiento de color incluye sacaroea; el componente aglomerante opcional de la composición de recubrimiento de color incluye hidroxipropilmetilcelulosa; y el componente agente colorante de la composición de recubrimiento de color incluye dióxido de titanio. En algunae modalidades, el componente antioxidante opcional del recubrimiento de color, cuando está presente, comprende ácido ascórbico, o una sal del miemo; y el componente de quelación opcional del recubrimiento de color, cuando eetá presente, comprende EDTA. En algunae modalidadee, el componente de relleno de la compoeición de recubrimiento de la etapa ii) forma aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peeo de la formulación farmacéutica, el componente aglomerante de la compoeición de recubrimiento de la etapa ii) forma aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; el componente de agente de la humectación de la composición de recubrimiento de la etapa ii) forma aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; el componente antioxidante opcional de la compoeición de cubierta de la etapa ii) forma aproximadamente 0% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; y el acetato de bazedoxifeno incluye de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peeo de la formulación farmacéutica. Y el componente de quelación opcional del recubrimiento forma deede 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica. En algunas modalidades, los estrógenoe conjugados están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg. En algunas modalidades adicionales, el bazedoxifeno está preeente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno. En algunas modalidades adicionales, los estrógenos conjugados están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg; y el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno . En algunas modalidades de cada una de lae oompoeicionee farmacéuticae y loe proceeoe de la invención, loe eetrógenoe conjugadoe incluyen o coneieten de Premarin®. En algunas modalidades de cada una de las composiciones farmacéuticas y procesos de la invención, los eetrógenoe conjugadoe eetán preeentes en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg; o de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.8 mg; o de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.5 g; o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.7 mg. En algunas modalidadee de cada una de lae compoeiciones farmacéuticas y los procesoe de la invención, el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 g; o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg; o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg; o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg; o de aproximadamente 35 a aproximadamente 45, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno . En algunas modalidades de cada una de las composicionee farmacéuticae y loe proceeoe de la invención, loe estrógenos conjugadoe eetán presentes en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg; y el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno. En algunas modalidades de cada una de las composiciones farmacéuticas y los procesos de la invención, los estrógenos conjugados eetán preeentee en la composición en una cantidad de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.5 mg; o de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.7; y el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg; o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg; o de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 mg, basado en el peso de la base libre de bazedoxifeno . La presente invención también proporciona productos de los procesoe descritos en la presente. Se entenderá que los porcentajes en peso antes indicados para cada uno de los componentes de núcleo de relleno, los componentes aglomerantes, los componentes agentes de humectación, los componentes antioxidantes opcionales, loe componentee de quelación opcionalee, los componentes de relleno opcionales, los componentes aglomerantes opcionales, los componentes agentes colorantes y los recubrimientos transparentes de las composicionee descritae en la presente ee encuentran en porcentaje que cada componente comprenderá de una compoeición farmacéutica final, incluyendo, si están presenten, loe recubrimientoe traneparentes y de color. Las formulaciones orales que contienen las presentes dispersionee sólidas pueden comprender una diversidad de formas orales usadae convencionalmente, por ejemplo tabletas y formas de tabletas en cápsulae . En general, las tabletas y las formae de tabletae en cápeulae eon lae preferidas . Lae cápeulae o tabletae que contienen la preeente diepereión sólida también pueden combinarse con mezclas de otros compuestos activos o de rellenoe inertee y/o diluyentee, talee como loe almidonee farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, almidón de maíz, de papa o de tapioca), azúcares, agentes edulcorantee artificiales, celulosae en polvo, talee como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc. En algunas modalidades preferidas, las formulaciones son tabletas. Las formulaciones de tableta se pueden preparar mediante cualquier método convencional de compresión, granulación en húmedo, o granulación en seco y usar diluyentee farmacéuticamente aceptablee (rellenoe) , agentee aglomerantee , lubricantes, desintegrantes, agentes estabilizadores o de suspensión, incluyendo los descritos antes, así como sin limitación a estearato de magnesio, ácido eeteárico, talco, lauril sulfato de sodio, celuloea microcrietalina, carboximetilceluloea de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acacia, goma xantana, citrato de sodio, silicatoe complejoe, carbonato de calcio, glicina, dextrina, eacaroea, eorbitol, foefato dicálcico, eulfato calcico, lactoea, caolín, manitol, cloruro de eodio, talco, almidonee eecoe y azúcar en polvo. Las formulaciones oralee ueadae en la preeente pueden usar formulacionee de retraso estándar o de liberación con el tiempo o espánsulae . Lae formulacionee de eupositorios pueden prepararee a partir de loe materialee tradicionales, incluyendo manteca de cacao, con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio y glicerina. También pueden usarse las bases de supositorios solubles en agua, tales como polietilenglicoles de diversoe peeoe molecularee . Loe recubrimientos de películas útiles con las presentes formulaciones son conocidos en la técnica y en general consieten de un polímero (por lo general un tipo de polímero celulósico), un colorante y plastificante. También se pueden incluir ingredientes adicionales tales como agentes de humectación, azúcares, saborizantee, aceitee y lubricantee en lae formulacionee de cubierta de película para impartir ciertae caracteríeticae para la cubierta de lámina. Lae compoeicionee y formulacionee deecritae en la preeente también pueden eer combinadae y procesadae como un eólido, luego colocadas en una forma de cápeula, tal como una cápsula de gelatina.

Como ee apreciará, algunos componentes de las formulaciones de la invención pueden poseer múltiples funciones. Por ejemplo, un componente entregado que actúa como un aglomerante y un relleno. En algunoe de talee casos, la función de un componente dado puede ser considerada singular, a pesar de que sue propiedadee pueden permitir una funcionalidad múltiple. Loe divereoe excipientee adicionalee, lae formae de doeificación, loe agentee de diepersión y similaree que eon adecuadoe para el ueo en conexión con lae diepereionee sólidas de la invención son conocidos en la técnica y se describen en, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences , 17th ed. , Mack Publiehing Company, Eaeton, Pa., 1985, la cual ee incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Tal como se describió anteriormente, se ha encontrado de acuerdo con la presente invención, que los recubrimientos de azúcar se pueden aplicar a las tabletas u otras formas de dosificación que se pueden recubrir mediante un proceso continuo. En consecuencia, en algunae modalidades, la presente invención proporciona procesoe para preparar una composición farmacéutica, en donde la composición comprende: un núcleo que comprende un agente terapéutico; y un recubrimiento que comprende opcionalmente un segundo agente terapéutico y por lo menoe uno de azúcar; el proceeo comprende : i) proporcionar un núcleo que comprende el primer agente terapéutico; y ii) recubrir el núcleo con una composición de recubrimiento que comprende: a) un componente de relleno que comprende por lo menos un azúcar; b) un componente aglomerante; c) un componente agente de humectación; d) un componente antioxidante opcional; e) opcionalmente, un segundo agente terapéutico; y f) un componente de quelación opcional. en donde la composición de recubrimiento de la etapa ii) ee aplica mediante una técnica de recubrimiento de azúcar continua. En algunae tales modalidades: el componente de relleno comprende uno o más de sacaroea, manitol, lactosa, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, maltodextrina, sorbitol, almidón, xilitol, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosas, celulosas microcristalinae, almidonee, foefato dicálcico anhidro, glicolatos de almidón sódico y alu inosilicatoe etálicoe; el componente aglomerante comprende uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosae, celulosas microcristalinas, almidones; el componente agente de humectación comprende uno o más de palmitato de sacarosa, y Poloxamer 188, sulfatos metálicos de alquilo, lauril sulfato de sodio, ésteree de ácido graso polioxietilensorbitán, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, docusato de sodio, compueeto de amonio de amina cuaternaria, esteres de azúcar de ácidos graeoe y glicéridoe de ácidoe grasos; y el componente antioxidante opcional, cuando está presente, comprende uno o más de ácido ascórbico, ácido cítrico, ascorbato de eodio, palmitato de ascorbilo, ascorbato de nicotinamida, galato de propilo, alfa tocoferol, beta tocoferol, gamma tocoferol y BHA/BHT, y el componente de quelación opcional, cuando está presente, comprende EDTA. En algunas modalidades adicionales, el componente de relleno del recubrimiento comprende sacaroea; el componente aglomerante del recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa; el componente agente de humectación del recubrimiento comprende palmitato de sacarosa; y el componente antioxidante opcional del recubrimiento comprende ácido ascórbico, o una sal del mismo, y el componente de quelación opcional, cuando está presente, comprende EDTA. En algunas modalidades, los procesos además comprenden la etapa de iii) recubrir el núcleo recubierto con una composición de recubrimiento de color para formar una composición recubierta de color; y en algunas modalidades adicionales, loe procesos además comprenden la etapa de iv) recubrir la composición recubierta de color con una composición recubrimiento transparente para formar una capa transparente sobre ésta. El primer agente terapéutico puede ser cualquiera de una diversidad de agentes terapéuticos. Como se usa en la presente, el término "agente terapéutico" también se refiere a una sustancia que es capaz de ejercer un efecto terapéutico biológico in vivo . Loe agentee terapéuticoe pueden eer neutros o cargados de manera positiva o negativa. Ejemplos de agentes farmacéuticamente adecuados incluyen, entre otros, agentee de diagnóetico, farmacéuticoe, fármacoe, moléculae orgánicae sintéticas, proteínas, péptidos, vitaminas y esteroides. Por ejemplo, la composición puede incluir uno o más esteroidee hormonales, tales como acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel, gestodeno, medrogestona, estradiol, estriol, etinilestradiol, mestranol, estrona, dieneetrol, hexeetrol, dietileetilbestrol, progesterona, desogeetrel, norgeetimato, hidroxiprogeeterona, noretindrona, acetato de noretindona, norgeetrel, acetato de megestrol, metiltestosterona, etilestrenol, metandienona, oxandrolona, trimegeetona, dionogeet y eimilaree. Además, las progeeteronas de tejido eelectivo y/o antagonistas de progesterona, que pueden tener o no tener la funcionalidad esferoidal típica, pueden estar presente en la composición. Esto incluye, pero no se limita a: RU-486 <mifepristona) , ZK 98 299 (onapristona) , ZK-137316 (Schering AG, Berlín}, ZK-230211 {Schering AG, Berlín), y HRP-2000 (17-acetoxi-(llß- (4-N,N-dimetilaminofenil) ] -19-norpregna-4, 9-dieno-3 , 20-diona) . Cuando se desean los esteroides estrogénicos y los esteroides progestogénicos pueden usarse en combinación. Los procesoe de la preeente invención eon particularmente adecuados para usarse en el recubrimiento de los materiales de núcleo, por ejemplo tabletas, para producir una forma de dosis sólida recubierta. El término "material de núcleo" se refiere a cualquier tableta, cápsula, partícula, partículas micronizadas, particulado, pelotilla, pildora, núcleo, granulo, granulado, masa pequeña, eemilla, pequeñoe trozoe, eeferas, cristales, cuentas, aglomerados, mezclas de los mismoe y eimilaree que eon lo suficientemente estables física y químicamente para ser efectivamente recubiertas en un proceso de recubrimiento de azúcar continuo. En una modalidad preferida, el material de núcleo está presente en la forma de tableta. Como se usa en la preeente, el término "tableta" se refiere a una forma de dosie farmacéutica sólida que contiene un agente terapéutico con o sin diluyentes adecuados y que se prepara ya sea por los métodos de compresión o de moldeo, tales como son bien conocidos por los experimentados en la técnica. Los métodos adecuados para formar tabletas como se deecriben, por ejemplo, en Edward M Rudnick, et al., "Oral Solid Doeage Forme," in Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. , Chap. 45, Alfoneo R. Cennaro, ed. , Philadelphia College of Pharmacy and Science, Philadelphia, PA (2000) , la cual ee incorpora en la presente como referencia en su totalidad. En algunae modalidadee, el material de núcleo ee una tableta formada por métodoe de compreneión. Máe frecuentemente el material del núcleo comprenderá por lo menoe un agente terapéutico, como se define anteriormente, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a materiales que en general no son tóxicos o dañinoe para un paciente cuando ee usan en lae composiciones de la presente invención, incluyendo cuando las composiciones se administran a través de la vía oral. El término "paciente", como se usa en la presente, se refiere a animales, incluyendo mamíferos, de preferencia humanos. El término "excipiente", tal como se usa en la presente, se refiere a ingredientes que proveen volumen, imparten características satiefactorias al proceeo y a la compresión, ayuda al control de la velocidad de disolución y/o de otra forma entregan caracteríeticae fíeicas adicionales deseables para el material de núcleo. Se incluyó dentro de este término, por ejemplo, los diluyentee, aglomerantes, lubricantes y desintegrantee bien conocidos para los experimentados en la técnica, como se describe, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipiente , American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. y The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England (1986) , que aquí se incorporan como referencia en su totalidad. Una amplia variedad de agentes terapéuticos se pueden usar ya sea en el material del núcleo (ee decir, como el primer agente terapéutico) , o en el recubrimiento (ee decir, como el segundo agente terapéutico) . Ejemplos específicos de agentee terapéuticos incluyen, pero no se limitan a: acetazolamida, acetohexamida, acrivastina, alatrofloxacino, albuterol, alclofenaco, aloxiprina, alproetadil, amodiaquina, anfotericina, amilobarbital, aspirina, atorvasta ina, atovaquona, baclofeno, barbital, benazepril, bezafibrato, bro fenaco, bumetanida, butobarbital, candesartan, capsaicina, captopril, cefazolina, celecoxib, cefadrina, cefalexina, cerivastatina, cetrizina, clorambucilo, clorotiazida, clorpropamida, clortalidona, cinoxacino, ciprofloxacino, clinofibrato, cloxacilina, cromoglicato, cromolina, dantroleno, diclorofeno, diclofenaco, dicloxacilina, dicumarol, diflunisal, dimenhidrinato, divalproex, docusato, dronabinol, enoximona, enalaprila, enoxacino, enrofloxacino, epalrestat, eposartan, ácidos grasoe eeenciales, estramustina, ácido etacrínico, etotoína, etodolaco, etoposido, fenbufeno, fenoprofeno, f xofenadina, fluconazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosinopril, foefenitoina, fumagilina, furosemida, gabapentina, gemfibrozilo, gliclazida, glipizida, glibenclamida, gliburida, glimepirida, grepafloxacino, ibufenaco, ibuprofeno, imipenem, indometacina, irbesartan, isotretinoina, ketoprofeno, ketorolaco, lamotrigina, levofloxacino, lieinopril, 1ornefloxacino, losartan, lovaetatina, ácido meciófenamico, ácido mefenamico, mesalamina, metotrexato, metolazona, montelukast, ácido nalidixico, naproxeno, natamicina, nimesulida, nitrofurantoina, ácidoe graeoe no eeencialee, norfloxacino, nietatina, ofloxacino, oxacilina, oxaprozino, oxifenbutazona, penicilinas, pentobarbital, perfloxacino, fenobarbital, fenitoina, pioglitazona, piroxicam, pramipexol, pranlukaet, pravastatina, probenecid, probucol, propofol, propiltiouracilo, quinaprila, rabeprazol, repaglinida, rifampina, rifapentina, esparfloxacino, eulfabenzamida, eulfacetamida, eulfadiazina, sulfadoxina, eulfamerazina, eulfametoxazol, sulfafurazol, sulfapiridina, sulfasalazina, sulindac, eulfaealazina, eultiama, telmieartan, teniposido, terbutalina, tetrahidrocanabinol , tirofiban, tolazamida, tolbutamida, tolcapona, tolmetina, tretinoina, tróglitazona, trovafloxacina, ácido undecenoico, ácido ursodeoxicolico, ácido valproico, valeartan, vancomicina, verteporfina, vigabatrina, vitamina K-S (II) y zafirlukast. Agentes terapéuticos adicionales incluyen abacavir, acebutolol, acrivastina, alatrofloxacina, albuterol, albendazol, alfentanil, alprazolam, alprenolol, amantadina, amilorida, a inoglutetimida, amiodarona, amitriptilina, amlodipino, amodiaquino, amoxapina, anfetamina, anfotericina, amprenavir, amrinona, amsacrina, apomorfina, astemízol, atenolol, atropina, azatioprina, azelastina, azitromicina, baclofeno, benetamina, benidipina, benzhexol, benznidazol, benztropina, biperideno, bisacodilo, bisantreno, bromazepam, bromocriptina, bromperidol, bromfeniramina, brotizolam, bupropion, butenafina, butoconazol, cambendazol, camptotecina, carbinoxamina, cefadrina, cefalexina, cetrizina, cinarizina, clorambucilo, clorfeniramina, clorproguanilo, clordiazepoxido, clorpromazina, clorprotixeno, cloroquina, cimetidina, ciprofloxacino, cisaprida, citalopram, claritromicina, clemastina, clemizol, clenbuterol, clofazimina, clomifeno, clonazepam, clopidogrel, clozapina, clotiazepam, clotrimazol, codeina, ciclizina, ciproheptadina, dacarbazina, darodipina, decoquinato, delavirdina, demeclo-ciclina, dexanfe amina, dexclorfeniramina, dexfenfluramina, diamorfina, diazepam, dietilpropion, dihidrocodeina, dihidroergotamina, diltiazem, di enhidrinato, difenhidramina, difenoxilato, difenil-imidazol, difenilpiralina, dipiridamol, diritro icina, disopiramida, dolasetron, domperidona, donepezil, doxazosina, doxiciclina, droperidol, econazol, efavirenz, elipticina, enalaprila, enoxacino, enrofloxacino, eperisona, efedrina, ergotamina, eritromicina, etambutol, etionamida, etopropazina, etoperidona, famotidina, felodipino, fenbendazol, fenfluramina, fenoldopam, fentanil, fexofenadina, flecainida, flucitoeina, flunarizina, flunitrazepam, fluopromazina, fluoxetina, flufentixol, decanoato de flufentixol, flufenazina, decanoato de flufenazina, flurazepam, fluritromicina, frovatriptan, gabapentina, granieetron, grepafloxacino, guanabenzo, halofantrina, haloperidol, hiosciamina, imipenem, indinavir, irinotecan, ieoxazol, ieradipina, itraconazol, ketoconazol, ketotifeno, labetalol, lamivudina, lanzoprazol, leflunomida, 1evofloxacino, lieinopril, lomefloxacino, loperamida, loratadina, lorazepam, lormetazepam, lieurida, mepacrina, maprotilina, mazindol, mebendazol, meclizina, medazepam, mefloquina, melonicam, meptazinol, mercaptopurina, meealamina, meeoridazina, metformina, metadona, metaqualona, metilfenidato, metilfenobarbital, metisergida, metoclopramida, metoprolol, metronidazol , mianserina, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitomicinas, mitoxantrona, modafinilo, molindona, montelukast, morfina, moxifloxacino, nadolol, nalbufina, naratriptan, natamicina, nefazodona, nelfinavir, nevirapina, nicardipina, nicotina, nifedipino, nimodipino, nimorazol, nieoldipino, nitrazepam, nitrofurazona, nizatidina, norfloxacino, nortriptilina, nietatina, ofloxacino, olanzapina, omeprazol, ondansetron, omidazol, oxamniquina, oxantel, oxato ida, oxazepam, oxfendazol, oxiconazol, oxprenolol, oxibutinina, oxifenciclimina, paroxetina, pentazocina, pentoxifiina, perclorperazina, perfloxacino, perfenazina, fenbenzamina, feniramina, fenoxibenzamina, fentermina, fieoetigmina, pimozido, pindolol, pizotifeno, pramipexol, pranlukaet, praziquantel, prazosina, procarbazina, proclorperazina, proguanil, propranolol, peeudoefedrina, pirantel, pirimetamina, quetiapina, quinidina, quinina, raloxifeno, ranitidina, remifentanil, repaglinido, reserpina, ricobendazol, rifabutina, rifampina, rifapentina, rimantadina, risperidona, ritonavir, rizatriptan, ropinirol, rosiglitazona, roxatidina, roxitromicina, salbutamol, saquinavir, selegilina, sertralina, sibutramina, sildenafil, esparfloxacino, eepiramicinae, etavudina, sufentanil, sulconazol, sulfaealazina, sulpiride, sumatriptan, tacrina, tamoxifeno, tamsulosin, temazepam, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadina, tetramisol, tiabendazol, tioguanina, tioridazina, tiagabina, ticlopidina, timolol, tinidazol, tioconazol, tirofiban, tizanidina, tolterodina, topotecano, toremifeno, tramadol , trazodona, triamtereno, triazolam, trifluoperazina, trimetoprim, trimipramina, trometamina, tropieamida, trovafloxacino, vancomicina, venlafaxina, vigabatrina, vinblaetina, vincristina, vinorelbina, vitamina K5, vitamina K6, vitamina K7, zafirlukast, zolmitriptan, zolpidem y zopiclona. Por supuesto, cualquiera de los agentes terapéuticos antes mencionados puede ser incluido en la composición de recubrimiento, como ee ha descrito anteriormente, y cualquiera de los agentes terapéuticos descritos con respecto a la composición de recubrimiento alternativamente puede ser incluido en el material de núcleo. El material de núcleo puede ser diseñado para entregar agentes terapéuticos que se pretende sean suminietrados durante un período prolongado. Loe eiguientee eon repreeentativos de tales agentes terapéuticos: antiinflamatorios, antipiréticos, anti-espasmódicos o analgésicoe tales como indometacina, diclofenaco, diclofenaco de sodio, codeína, ibuprofeno, fenilbutazona, oxifenbutazona, mepirizol, aspirina, etenzamida, acetaminofeno, aminopirina, fenacetina, bromuro de butilescopolamina, morfina, etomidolina, pentazocina, fenoprofeno de calcio, naproxeno, eelecxip, valdecxip y tolamadol, fármacos anti-reumatismo tales como etodolaco, fármacos anti-tuberculosis talee como isoniazida y clorhidrato de etambutol, fármacos cardiovascularee tales como dinitrato de isosorburo, nitroglicerina, nifedipino, clorhidrato de barnidipino, clorhidrato de nicardipino, dipiridamol, amrinona, clorhidrato de indenolol, clorhidrato de hidralazina, metildopa, furosemida, espironolactona, nitrato de guanetidina, reeerpina, clorhidrato de amoeulalol, lisinopril, metoprolol, pilocarpina, y talcetina, fármacos antipsicóticoe tales como clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de amitriptilina, nemonaprida, haloperidol, clorhidrato de moperona, perfenazina, diazepam, lorazepam, clorodiazepoxido, adinazolam, alprazolam, metilfenidato, mirnasipran, peroxetina, risperidona y valproato sódico, anti-eméticos tales como metoclopramida, clorhidrato de lamocetron, clorhidrato de granisetron, clorhidrato de ondansetron y clorhidrato de azacetron, antihistaminas tales como maleato de clorfeniramina y clorhidrato de difenhidramina, vitaminas tales como nitrato de tiamina, acetato de tocoferol, cicotiamina, piridoxal fosfato, cobarnamida, ácido ascórbico, y nicotinamida, fármacos anti-gota tales como alopurinol, colquicina, y probenecid, fármacos anti-enfermedad de Parkinson tales como levodopa y selegrina, sedantee e hipnóticoe talee como amobarbital, bromuralil urea, midazolam e hidrato de doral, antineopláeicos tales como fluorouracilo, carmofur, clorhidrato de acralvidina, ciclofosfamida y tiodepa, fármacos anti-alergia tales como pseudoefedrina y terfenadina, deecongeetionantes tales como fenilpropanolamina y efedorina, fármacos para diabetes mellitus tales como acetohexamida, insulina, tolbutamida, desmopresina y glipizida, diuréticos tales como hidroclorotiazida, politiazida, a triamtereno, broncodilatadoree talee como aminofilina, fumarato de formoterol y teofilina, antitueivoe talee como foefato de codeína, noecapina, foefato de dimorfan y dextrometorfan, anti-arrítmicoe talee como nitrato de quinidina, digitoxina, clorhidrato de propafenona, y procainamida, aneetéeicoe tópicoe tales como aminobenzoato de etilo, lidocaína, y clorhidrato de dibucaína, anticonvulsivos tales como fenitoína, etosuximida, y primidona, glucocorticoides sintéticos tales como hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona y betametasona, anti-ulcerantes talee como fa otidina, clorhidrato de ranitidina, cimetidina, eucralfato, eulpirida, teprenona, plaunotol, ácido 5-aminosalicílico, sulfasalazina, omeprazol y lansoprazol, fármacoe para el eietema nervioeo central tales como indeloxazina, idebenona, clorhidrato de tiaprida, clorhidrato de bifemelano y homopantotenato de calcio, antihiperlipoproteinémicoe talee como pravaetatina de sodio, simvaetatina, lovastatina, y atorvastatina, antibióticos talee como clorhidrato de ampicilina, ftalileulfacetamida, cefotetano y joeamicina, agentes terapéuticos de BPH tales como clorhidrato de tamsulosina, mesilato de doxazosina y clorhidrato de terazoeina, fármacos que afectan la motilidad uterina talee como branilcast, zafilcast, albuterol, ambroxol, budesonida, y reproterol, mejoradoree de la circulación periférica de derivadoe de proetaglandina I, talee como beraproet de eodio, anticoagulantes, hipotensores, agentee para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, agentes usadoe para tratar lae divereae complicaciones de la diabetee, agentee terapéuticos de úlcera péptica, agentes terapéuticoe de úlcerae a la piel, agentes usados para tratar la hiperlipemia, tocolíticos, etc. El agente terapéutico puede usarse en su forma libre o como una sal farmacéuticamente aceptable. Además, uno o una combinación de dos o más agentes terapéuticos pueden estar presentes en el material de núcleo . En algunas modalidades, el agente terapéutico en el material de núcleo incluye estrógenoe conjugados. El término "estrógenos conjugados" (CE) como se usa en la presente incluye amboe eetrógenos conjugados naturales y sintéticos, tales como los compuestos descritos en la United States Pharmacopia (USP 23), así como otros estrógenos tan considerados por los experimentados en la técnica. Además, los "eetrógenoe conjugadoe" ee refieren a esteres de tales compueetoe, talee como loe éeteree de eulfato, lae eales de tales compuestos, tales como lae sales sódicas y los éeteree de las sales de tales compuestos, tales como sales de sodio de un éster eulfato, así como otros derivados conocidos en la técnica. Algunoe ejemplos específicos incluyen: 17-alfa y beta-dihidroequilina, equilenina, 17-alfa y beta-dihidroequilenina, estrona, 17-beta-eetradiol y sus esteres de sulfato sódico. Aunque los CE eon, por lo general, una mezcla de componentee estrogénicos, talee como eetrona y equilina, el material de núcleo puede eer formulado para uear una mezcla o para incluir eolamente componentee estrogénicos seleccionadoe o individualee . Eetoe CE pueden eer de origen natural o sintético. Ejemplos de estrógenos producidos en forma sintética incluyen, entre otros, sulfato estrona de sodio, sulfato equilina de sodio, sulfato 17a-dihidroequilina de sodio, sulfato 17ß-dihidroequilina de sodio, sulfato 17 -estradiol de sodio, eulfato 17ß-eetradiol de sodio, sulfato equilenina de sodio, sulfato 17a-dihidroequilenina de sodio, sulfato 17ß-dihidroequilenina de eodio, eetropipato y etinil estradiol. También se pueden usar las salee de etalee alcalinoe de 8, 9-deehidroeetrona y lae salee de metales alcalinos de éster sulfato de 8, 9-deshidroestrona, como se describe en la patente US No. 5,210,081, la cual se incorpora en la presente como referencia. Loe CE que existen naturalmente en general se obtienen de orina de yegua preñada y luego ee proceean y pueden eer estabilizados. Ejemplos de tales procesos se indican en las patentes US Nos. 2,565,115 y 2,720,483, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Muchos productoe CE ee encuentran comercialmente dieponiblee . Se prefiere entre eetoe el producto CE que exiete de manera natural conocido como Premarin® (Wyeth, Madieon, NJ) . Otro producto CE comercialmente dieponible preparado a partir de eetrógenoe eintéticoe ee Cenestin® (Duramed Pharmaceuticals, Inc., Cincinnati, Ohio) . La doeie de CE eepecífica incluida en el material de núcleo puede ser cualquier doeie requerida para lograr un efecto terapéutico específico, y puede variar dependiendo del tratamiento específico indicado, y del CE específico incluido en la tableta. En algunas modalidades, el primer agente activo comprende estrógenos conjugados, y el segundo agente activo comprende bazedoxifeno o una sal del mismo. Se pretende que loe materialee, métodos y ejemplos presentadoe en la preeente sean ilustrativos, y no se pretende limitar el alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Procedimiento para la preparación de tabletas que contienen estrógenoe conjugadoe/acetato bazedoxifeno; 0.45 mg/10 mg. A. Preparación de 10% p/p de caldo de solución de hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps. 1. 900 g de agua, purificada, USP, se colocaron en un recipiente equipado con un mezclador de bajo corte <Tipo Lightnin) . 2. 100 g de hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps, se agregaron en pequeños incrementos al vórtice creado en el agua por medio de la etapa de agitación 1. 3. La agitación se continuó por un mínimo de una hora, o hasta que se disolvió toda la hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cpe. 4. Si es necesario, agregar agua purificada USP para alcanzar el peso teórico total. Bl Preparación de la suspensión de recubrimiento de relleno de acetato de bazedoxifeno: 1. 428.30 g de agua purificada USP se colocaron en un recipiente equipado con un mezclador de bajo corte (Tipo Lightnin) y un mezclador de alto corte (tipo Silverston) . 2. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, el agua se calentó entre 60-702C (blanco 652C) . 3. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido a baja velocidad, 110.64 g de sacaroea, NF ee agregaron y la mezcla ee recalentó a 65SC y ee mantuvo a eeta temperatura durante 10 minutoe, haeta que se diluyó la sacarosa. 4. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido a baja velocidad, 2.5523 g de palmitato de sacaroea se agregaron y la mezcla se continuó a baja velocidad durante 10 minutos. Si es necesario, el mezclado puede ser realizado a alta velocidad de corte durante 2 minutos con el mezclador de alto corte para dispersar y dieolver cualquier palmitato de eacaroea no dieuelto. 5. La mezcla después se enfrío entre 23-27SC (blanco 25SC) . Cuando la mezcla llegó a aproximadamente 309C, 4.0837 g de ácido ascórbico USP se adicionaron lentamente y el mezclado se continuó usando el mezclador del tipo Lightnin durante 10 minutos. 6. Cuando la mezcla alcanzó los 23-27sC (blanco 25aC) , cesó el mezclado, y se adicionaron 46.054 g de acetato de bazedoxifeno. Los mezcladores de corte bajo y alto se encendieron, y se continuó el mezclado durante aproximadamente 15 minutos. 7. Ambos mezcladores se apagaron, las paredes y ejes de los mezcladores se rasparon y ambos mezcladores se encendieron durante 15 minutos adicionales. 8. Ambos mezcladoree ee apagaron y se agregó una cantidad suficiente de un 10% del caldo de solución de hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps de la etapa B anterior, para proporcionar 408.37 g de hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps. La mezcla se combinó a baja velocidad durante 10 minutos, ajustando la velocidad del mezclador para prevenir la generación de un exceeo de eepuma. 9. La euepensión de la etapa anterior 8 se llevó al Peso Teórico con agua purificada USP y se continuó el mezclado durante 10 minutoe adicionalee con el mezclador de tipo Lightnin a baja velocidad. 10. El mezclado de la eolución ee continuó con el mezclador del tipo Lightnin a baja velocidad e intermitentemente con el mezclador de alto corte, como fuera neceeario mientrae ee mantuvo la temperatura a 23-27 SC (blanco 25SC) . El mezclado ee continuó con el mezclador de bajo corte hasta que el nivel de suepensión cayó bajo la cabeza del agitador.

B2. Procedimiento alternativo para la preparación de suspeneión de recubrimiento de relleno de acetato de bazedoxifeno: 1. Agua, USP, purificada se colocó en un recipiente adecuado con un mezclador de bajo corte {tipo Lightnin) y un mezclador de alto corte (tipo Silverston o equivalente) . 2. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, el agua ee calentó entre 55-65aC (blanco 60aC) . 3. La velocidad del mezclador lightnin se ajustó para crear un vórtice sin extraer el aire en el interior del agua.

El palmitato de eacarosa ee agregó lentamente al vórtice y se mezcló durante aproximadamente 20 minutos para disolverlo. El mezclador de alto corte se usó durante aproximadamente 5 minutos para dispenear y disolver cualquier partícula no disuelta del palmitato de sacarosa. 4. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, la sacaroea NF ee agregó al vórtice y ee recalentó entre 55-65aC (blanco 60aC) y luego se mezcló durante aproximadamente 15 minutos para disolver la sacaroea NF. La temperatura ee mantuvo luego a 60SC durante aproximadamente 15 minutos para asegurar que toda la sacarosa sea disuelta. 5. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps se agregó al vórtice y ee recalentó entre 55-65aC (blanco 60SC) . El mezclador de alto corte puede usarse durante y deepuée de la adición para colaborar con la humectación de la hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps. La dispereión ee mezcló durante aproximadamente 15 minutoe para diepersar la hidroxipropilmetilceluloea, USP 2910, 3 cps, con la velocidad del mezclador eetando ajustada para obtener un mezclado adecuado. La temperatura se mantuvo a 60aC durante aproximadamente 15 minutos para asegurar que toda la hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps se haya dispersado bien sin formar ningún grumo. 6. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, la solución desde la etapa precedente se enfrió entre 23-27 aC (blanco 259C) . Una vez que la temperatura disminuyó debajo de 30SC se agregó lentamente ácido ascórbico USP y la mezcla se continuó ueando el mezclador del tipo Lightnin durante aproximadamente 10 minutoe para disolver el ácido aecórbico USP. 7. Cuando la temperatura alcanzó los 23-272C (blanco 25aC) el acetato de bazedoxifeno ee agregó al vórtice. Una vez que el acetato de bazedoxifeno ee agregó, el mezclador de alto corte ee encendió y la mezcla se continuó durante aproximadamente 10 minutoe, con la energía del mezclador de alto corte eiendo ajuetada para no generar espuma excesiva. 8. Ambos mezcladores se apagaron y las paredes del tanque y se rasparon el eje del mezclador. Ambos mezcladores se encendieron con loe miemoe ajuetee como ee usó en la etapa anterior y el mezclado ee continuó durante aproximadamente 10 minutoe para dieperear el acetato de bazedoxifeno. 9. La suspensión desde la etapa anterior se llevó al peso Teórico con agua USP, purificada como sea necesario y el mezclado se continuó durante 10 minutos adicionales con el mezclador del tipo Lightnin a baja velocidad. 10. La mezcla de la suepeneión con el mezclador del tipo Lightnin e intermitentemente con el mezclador de alto corte (como eea neceeario) ee continuó durante la aplicación, mientrae ee mantiene la temperatura entre 23-27 SC (blanco 25SC) . El mezclado ee realizó en forma continua con el mezclador de alto corte haeta que el nivel de la suspeneión cayó debajo de la cabeza del agitador.

C. Preparación de la suspensión de recubrimiento de color: 1. 675 g de agua purificada USP, se colocaron en un recipiente equipado con un mezclador de bajo corte (Tipo Lightnin) y un mezclador de alto corte (tipo Silverson) . 2. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, el agua se calentó entre 60-70aC (blanco 65aC) . 3. La velocidad del mezclador Lightnin se ajustó para crear un vórtice ein extraer el aire en el interior del agua. 300 g de sacarosa, NF se agregaron al vórtice y la mezcla se recalentó entre 60-70aC (blanco 65SC) , se mezcló durante aproximadamente 15 minutos para disolver la sacarosa NF y luego ee mantuvo a esta temperatura durante 15 minutoe, asegurándose que toda la sacaroea se disolviera. 4. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, 10 g de hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps se agregaron al vórtice y la mezcla se recalentó entre 60-7 aC (blanco 65aC) . El mezclador de alto corte ee usó durante y despuée de la adición para ayudar con la humectación de la hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps. El mezclado se continuó durante 5 minutos, con la velocidad del mezclador estando ajustada para obtener un mezclado adecuado. La mezcla se mantuvo a 65 aC durante 5 minutos, asegurándose que toda la hidroxipropilmetilcelulosa, USP 2910, 3 cps se dispersara bien sin la formación de grumos . 5. Con el mezclador del tipo Lightnin encendido, la mezcla ee enfrió entre 23-27eC (blanco 25aC) , llevando la mezcla al peeo con agua purificada USP conforme sea necesario. 6. No más de 2 horas antes de que la suspensión de color se agregara a lae tabletae, 15 g de dióxido de titanio NF ee agregaron a la mezcla, la cual se combinó luego con el mezclador de alto corte y el mezclador de bajo corte durante 10 minutos. 7. Ambos mezcladores se apagaron, las paredes y ejes de los mezcladores se rasparon y ambos mezcladores se encendieron durante 5 minutos adicionales . El mezclado se continuó con el mezclador de bajo corte durante la aplicación del color.

D. Preparación de una suspensión de recubrimiento transparente 1. 950 g de agua purificada USP se colocaron en un contenedor de acero inoxidable equipado con un mezclador de bajo corte (tipo Lightnin) . 2. Con la hélice en el centro y tan cercano al fondo del recipiente como sea posible, la mezcla se agitó para formar un vórtice sin extraer aire en el interior del liquido. 3. 50.0 g de Opadry transparente YS-2-19114 A, se agregaron lentamente, evitando la flotación del polvo sobre la superficie del liquido. La velocidad de agitación se aumentó para mantener el vórtice requerido.

E. Procedimiento para el recubrimiento de la tableta 1. 0.45 mg de tabletas de Premarin® rellenae con talco no triturado ee colocaron dentro de un recipiente de recubrimiento perforado. 2. Suficiente suspensión de recubrimiento de rellenador de acetato de bazedoxifeno se agregó para alcanzar un peeo total de 50 mg (± 2 mg) sobre la tableta inerte rellena, peeo (aproximadamente 244.9 mg de euepeneión de recubrimiento de rellenador de acetato de bazedoxifeno por tableta) . Lae tabletas ee recubrieron con la suspensión usando una técnica de recubrimiento continuo en donde la suspensión se atomizó sobre las tabletae en el recipiente de recubrimiento rotatorio, con un eecado concomitante por medio de aire caliente, haeta que ee alcanzó la ganancia del peso blanco. 3. Aproximadamente 15 mg del recubrimiento de Color se aplicaron a las tabletas (aproximadamente 36.15 mg de suepeneión de recubrimiento de color por tableta) . 4. Aproximadamente 3 mg del recubrimiento transparente ee aplicaron a lae tabletae (aproximadamente 60 mg de la euepeneión de cobertura traneparente por tableta) . La compoeición de lae tabletae ee mueetra en la siguiente Tabla.

Ingrediente % p/p mg/tableta Núcleo Tableta Premarin® 0.45 mg, Tabletas rellenas con talco no Triturado 77.56 235.0 mg Recubrimiento de bazedoxifeno Sacarosa, NF 8.94 27.10 mg Hidroxipropilmetilcelulosa USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 3.30 10,00 mg Agua, USP Purificada3 194,9 mg Palmitato de Sacarosa 0.21 0,625 mg Acido Ascórbico, USP 0.33 1.000 mg Acetato de Bazedoxifeno (88,68% bazedoxifeno de base libre)0 3.72 11.28 mg Recubrimiento de Colorb Sacarosa, NF 4.57 13.85 mg Hidroxipropil/ Metilcelulosa, USP, 2910, 3 (Pharmacoat 603) 0.15 .46 mg Dióxido de Titanio, USP 0.23 0.69 mg Agua, USP Purificada9 31,15 mg Recubrimiento Transparente13 Opadry Traneparente YS-2-19114A 0.99 3.00 mg Agua, USP Purificada9 57,00 mg Total 100.0 303 g aRemovida durante el proceso . bLae cantidades de loe ingredientee por tableta repreeentan las cantidades teóricas de los sólidos de recubrimiento aplicados. Para una mejor presentación, la cantidad de agua e ingredientes de recubrimiento usados puede variar. Estos no deben exceder ±10% de los valores teóricos . cLa potencia del acetato de bazedoxifeno puede variar y la cantidad en la formula debe ajustarse de acuerdo con el ajuste correepondiente en la cantidad de Sacarosa.

EJEMPLO 2 Procedimiento para la preparación de tabletas que contienen estrógenos conjugadoe de acetato de bazedoxifeno; 0.45 mg/20 mg. El procedimiento ee eeencialmente como ee deecribe en el Ejemplo 1, excepto que: a) el recubrimiento de la euepeneión traneparente contiene: 125.00 g de Opadry Blanco YS-1-18202 A; 875.00 g de agua, USP, purificada; y b) la euspensión de recubrimiento traneparente contiene: 50.00 g de Opadry transparente YS-2-19114 A; 950.00 g de agua, USP, purificada; y c) se usó el siguiente procedimiento de recubrimiento de tabletas : 1. Tabletas de 0.45 mg de Premarin® rellenas de talco no triturado se cargaron dentro de un recipiente de recubrimiento perforado . 2. Suficiente suspensión de recubrimiento de relleno de acetato de bazedoxifeno se agregó para alcanzar un peeo total de 100 mg (± 2 mg) eobre la tableta rellena inerte, peeo de aproximadamente 489.8 mg de suspensión de recubrimiento rellena con acetato de bazedoxifeno por tableta) . Las tabletae ee cubrieron con la suepeneión ueando la técnica de recubrimiento de azúcar continua deecrita en el Ejemplo 1. 3. Aproximadamente 17 mg del recubrimiento de color se aplicaron a lae tabletae (aproximadamente 136 mg de la euepeneión de recubrimiento de color por tableta) . 4. Aproximadamente 4 mg del recubrimiento claro se aplicó a las tabletas (aproximadamente 80 mg de suspensión de recubrimiento claro por tableta) . La composición de las tabletas ee mueetra en la eiguiente Tabla Ingrediente %p/p mg/tableta Núcleo Tableta 0.45 mg de Premarin®, Tabletas Rellenas con talco no Triturado 66.01 235.0 mg Cobertura Bazedoxifeno Sacarosa, NF 15.22 54.19 mg Hidroxipropilmetilcelulosa USP, 2910, 3 cps {Pharmacoat 603) 5.62 20.00 mg Agua, USP Purificada9 389.8 mg Palmitato de Sacarosa 0.35 1.250 mg Acido Ascórbico, USP 0.56 2.000 mg Acetato de Bazedoxifeno (88.68% de bazedoxifeno de base libre)0 6.34 22.56 mg Recubrimiento de Colorb Opadry Blanco YS-1-18202 A 4.78 17.00 mg Agua, USP Purificada3 119.0 mg Cobertura Traneparente3 Opadry Transparente YS-2-19114A 1.12 4.00 g Agua, USP Purificada3 76.00 mg Total 100.0 356 mg aRemovida durante el proceso. bLae cantidadee de loe ingredientes por tableta repreeentan lae cantidadee teóricae de los sólidoe de recubrimiento aplicadoe. Para una mejor presentación, la cantidad de agua e ingredientee de recubrimiento ueados puede variar. Estos no deben exceder ±10% de los valores teóricoe . cLa potencia del acetato de bazedoxifeno puede variar y la cantidad en la formula debe eer ajuetada de acuerdo con el ajuete correspondiente en la cantidad de sacarosa.

EJEMPLO 3 Procedimiento para la Preparación de Tabletas que contienen estrógenoe conjugados de acetato de bazedoxifeno; 0.45 mg/40 mg. El procedimiento es esencialmente como se describe en el Ejemplo 1, excepto que: a) el recubrimiento de la suspensión transparente contiene: 125.00 g de Opadry Blanco YS-1-18202 A; 875.00 g de agua, USP, purificada; y b) la suspensión de recubrimiento transparente contiene: 50.00 g de Opadry Traneparente YS-2-19114 A; 950.00 g de agua, USP, purificada; y c) ee ueó el eiguiente procedimiento de recubrimiento de tabletae : 1. Tabletas de 0.45 mg de Premarin® rellenas de talco no triturado se cargaron dentro de un recipiente de recubrimiento perforado. 2. Suficiente suepensión de cobertura de relleno de acetato de bazedoxifeno ee agregó para alcanzar un peeo total de 200 mg (±2 mg) eobre la tableta rellena inerte, peeo de aproximadamente 979.6 mg de euepeneión de recubrimiento relleno con acetato de bazedoxifeno por tableta) . Las tabletas se cubrieron con la suepeneión ueando el azúcar continuo con la técnica de cobertura deecrita en el Ejemplo 1. 3. Aproximadamente 22 mg del recubrimiento de color se aplicó a lae tabletae (aproximadamente 176 mg de la euepensión de cobertura de color por tableta) . 4. Aproximadamente 5 mg del recubrimiento transparente se aplicó a las tabletas (aproximadamente 176 mg de la suspeneión de cobertura de color por tableta) . La compoeición de lae tabletae ee mueetra en la eiguiente Tabla.

Ingrediente %p/p mg/tableta Núcleo Tableta Tabletae de 0.45 mg de Premarin® rellenae con talco no Triturado 50.87 235.0 mg Recubrimiento de bazedoxifeno Sacaroea, NF 23.46 108.38 mg Hidroxipropilmetilcelulosa USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 8.66 40.00 mg Agua, USP Purificada3 779.6 mg Palmitato de Sacaroea 0.54 2.50 g Acido Aecórbico, USP 0.87 4.000 mg Acetato de bazedoxifeno (88.68% bazedoxifeno de baee libre) c 9.77 45.11 mg Recubrimiento de Colorb Opadry Blanco YS-1-18202 A 4.76 22.00 mg Agua, USP Purificada3 154.0 mg Recubrimiento Transparente3 Opadry Transparente YS-2-19114A 1.08 5.00 mg Agua, USP Purificada3 95.00 mg Total 100.0 462 mg aRemovida durante el proceeo. bLas cantidades de los ingredientes por tableta representan las cantidadee teóricae de loe eólidos de recubrimiento aplicados. Para elegancia, la cantidad de agua e ingredientes de cobertura ueadoe puede variar. Eetos no deben exceder ±10% de los valores teóricos . cLa potencia del acetato de bazedoxifeno puede variar y la cantidad en la formula debe ser ajustada de acuerdo con el ajuste correspondiente en la cantidad de sacarosa.

EJEMPLO 4 Procedimiento para la preparación de tabletas que contienen estrógenoe conjugados de acetato de bazedoxifeno; 0.45 mg/10 mg.

El procedimiento es esencialmente como se describe para el Ejemplo 1, excepto que lae tabletae a las cuales se aplicaron el recubrimiento fueron tabletas de Premarin® de 0.625 mg, rellenas sin talco triturado. La composición de las tabletas se muestra en la Tabla a continuación . Ingrediente %p/p mg/tableta Núcleo Tableta Tabletas de Premarin® de 0.625 mg, rellenae con talco no Triturado 7756 235.0 mg Recubrimiento de Bazedoxifeno Sacaroea, NF 8.94 27.10 mg Hidroxipropilmetilcelulosa USP, 2910, 3 cpe (Pharmacoat 603) 3, .30 210.00 mg Agua, USP Purificada3 194.9 mg Palmitato de Sacaroea 0, .21 0.625 mg Acido Ascórbico, USP 0. .33 1.000 mg Acetato de bazedoxifeno (88.68% bazedoxifeno de base libre)0 3.72 11.28 mg Recubrimiento de Colorb Sacarosa, NF 4.57 13.85 mg Hidroxipropilmetilcelulosa USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 0 . 15 0 .46 mg Dióxido de Titanio USP 0 . 23 0 .69 mg Agua, USP Purificada3 31 . 15 mg Recubrimiento Transparente13 Opadry Transparente YS-2-19114a 0.99 3.00 mg Agua, USP Purificada3 31.15 mg Total 100.0 303 mg aRemovida durante el proceso . bLas cantidadee de loe ingredientee por tableta representan las cantidades teóricas de los eólidos de recubrimiento aplicados. Para una mejor presentación, la cantidad de agua e ingredientes de recubrimiento usadoe puede variar. Estos no deben exceder ±10% de los valores teóricos. cLa potencia del acetato de bazedoxifeno puede variar y la cantidad en la formula debe ajustaree de acuerdo con el ajuete correepondiente en la cantidad de Sacaroea.

EJEMPLO 5 Procedimiento para la preparación de tabletas que contienen estrógenos conjugados de acetato de bazedoxifeno; 0.625 mg/20 mg.

El procedimiento ee eeencialmente como ee deecribe para el Ejemplo 2, excepto que la tabletae a lae que ee aplicaron los recubrimientos fue Tabletae de 0.625 mg de Premarin® rellenas sin talco triturado. La composición de las tabletas se muestra en la siguiente Tabla. Ingrediente %p/p mg/tableta Núcleo Tableta Tabletas de 0.625 mg de Premarin® rellenas con talco no Triturado 66.01 235.0 mg Recubrimiento de bazedoxifeno Sacarosa, NF 15.22 54.19 mg Hidroxipropilmetilcelulosa USP, 2910, 3 cps (Pharmacoat 603) 5.62 20.00 mg Agua, USP Purificada3 389.8 mg Palmitato de Sacarosa 0.35 1.250 mg Acido Ascórbico, USP 0.56 2.000 mg Acetato de Bazedoxifeno (88.68% bazedoxifeno de base libre)0 6.34 22.56 mg Recubrimiento de Colorb Opadry Transparente YS-2-19114A 4.78 17.00 mg Agua, USP Purificada3 119.0 mg Recubrimiento Transparente13 Opadry Transparente YS-2-19114A 1.12 4.00 mg Agua, USP Purificada3 76.00 mg Total 100.0 356 mg aRemovida durante el proceso . bLas cantidadee de los ingredientes por tableta representan las cantidades teóricae de loe eólidoe de recubrimiento aplicadoe. Para una mejor presentación, la cantidad de agua e ingredientes de cobertura usados puede variar. Estos no deben exceder ±10% de los valores teóricos. °La potencia del acetato de bazedoxifeno puede variar y la cantidad en la formula debe ajustaree de acuerdo con el ajuete correspondiente en la cantidad de Sacaroea.

EJEMPLO 6 Procedimiento para la preparación de tabletas que contienen estrógenoe conjugadoe de acetato de bazedoxifeno; 0.625 mg/40 mg. El procedimiento ee eeencialmente como se describe por el Ejemplo 3, excepto que la tabletas a lae que se aplicaron los recubrimientos fueron tabletas de Premarin® de 0.625 mg, rellenas sin talco triturado. La composición de las tabletas se muestra en la siguiente Tabla.

Ingrediente %p/p mg/tableta Núcleo Tableta Tabletas de Premarin® de 0.625 mg, rellenas con talco no Triturado 50.87 235.0 mg Recubrimiento de Bazedoxifeno Sacarosa, NF 23.46 108.38 mg Hidroxipropilmetilcelulosa USP, 2910, 3 cpe (Pharmacoat 603) 866 40.00 mg Agua, USP Purificada3 779.6 mg Palmitato de Sacaroea 0.54 2.50 mg Acido Ascórbico, USP 087 4.000 mg Acetato de Bazedoxifeno (88.68% bazedoxifeno de base libre)0 977 45.11 mg Recubrimiento de Colorb Opadry Transparente YS-1-18202A 4.76 22.00 mg Agua, USP Purificada3 154,0 mg Recubrimiento Transparente13 Opadry Transparente YS-2-19114A 1.08 5.00 mg Agua, USP Purificada3 95.00 mg Total 100.0 462 g 3Removida durante el proceso. bLas cantidades de los ingredientes por tableta representan las cantidades teóricas de los sólidos de recubrimiento aplicados. Para una mejor presentación, la cantidad de agua y los ingredientes de recubrimiento usadoe pueden variar. Eetoe no deben exceder ± 10% de loe valoree teóricos . cLa potencia del acetato de bazedoxifeno puede variar y la cantidad en la formula debe ser ajuetada de acuerdo con el ajuete correepondiente en la cantidad de Sacarosa. Se pretende que cada una de las patentes, solicitudee y publicacionee impresas incluyendo los libros mencionados en este documento de patente ee incorporan aquí por referencia en eu totalidad. Como loe experimentadoe en la técnica podrán apreciar, loe numerosos cambios y modificaciones que pueden hacerse a las modalidadee de la preferencia de la presente invención sin apartarse del alcance de la presente invención. Se piensa que talee modificacionee caigan dentro del alcance de la preeente invención. Se hace conetar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la eolicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que reeulta claro de la preeente descripción de la invención.

Claims (51)

1. REIVIB?DSCACXOmg Habiéndoee deecrito la invención como antecede, ee reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. una composición farmacéutica que comprende un núcleo y por lo menos un recubrimiento, caracterizada porque el núcleo comprende estrógenoe conjugadoe y el recubrimiento comprende bazedoxifeno o una eal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una tableta.
3. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los estrógenos conjugados están preeentee en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg.
4. 4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los estrógenos conjugados están preeentee en una cantidad de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 0.8 mg.
5. 5. La compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los estrógenoe conjugadoe eetán preeentee en una cantidad de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 0.5 mg.
6. 6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los estrógenos conjugados eetán preeentee en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.7 mg.
7. 7. La compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso del bazedoxifeno de base libre.
8. 8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 1 a 6, caracterizada porque el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, basado en el peso del bazedoxifeno de base libre.
9. 9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg, basado en el peso del bazedoxifeno de base libre.
10. 10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg, basado en el peso del bazedoxifeno de base libre.
11. 11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el bazedoxifeno está preeente en una cantidad de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 mg, basado en el peso del bazedoxifeno de base libre.
12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los estrógenos conjugados están presentee en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg y el bazedoxifeno eetá presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, basado en el peso del bazedoxifeno de baee libre.
13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el bazedoxifeno es un acetato de bazedoxifeno.
14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el recubrimiento comprende: a) un componente de relleno que comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de agente humectante que comprende aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente opcional antioxidante que comprende de 0 a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un componente de quelación opcional comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica.
15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el núcleo comprende de aproximadamente 45% a aproximadamente 80% en peeo de la formulación farmacéutica.
16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizada porque los estrógenoe conjugados están presentes en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg; y el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, basados en el peso del bazedoxif no de base libre.
17. 17. La compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el recubrimiento comprende : a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 12% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; c) un agente componente humectante que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 3% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente opcional antioxidante que comprende de 0 a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un componente de quelación que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peeo de la formulación farmacéutica.
18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el recubrimiento comprende: a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 12% a aproximadamente 18% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 4% a aproximadamente 8% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de agente humectante que comprende de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 0.5% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente opcional antioxidante que comprende cuando está presente de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 0.8% en peso de la formulación; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 4% a aproximadamente 9% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un componente de quelación que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica.
19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 1 a 15, caracterizada porque el recubrimiento comprende: a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% en peso de la formulación farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 6% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de agente humectante que comprende de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 0.8% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente opcional antioxidante que comprende de 0% a aproximadamente 1.2% en peso de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 7% a aproximadamente 14% en peso de la formulación farmacéutica; y f) un componente de quelación que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peeo de la formulación farmacéutica.
20. 20. La compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizada porque: el componente de relleno del recubrimiento comprende una o máe sacaroea, manitol, lactoea, celuloea en polvo, celulosa microcristalina, maltodextrina, sorbitol, almidón, xilitol, carboximetilceluloea, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosae microcrietalinas, almidones, fosfato dicálcico anhidro, glicolatos de almidón eódico y aluminoeilicatoe metálicos; el componente aglomerante del recubrimiento comprende uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosae microcristalinas, almidones y polivinilpirrolodinas; el componente de agente humectante del recubrimiento comprende uno o mas palmitato de sacarosa, poloxamer 188, sulfatos de alquilo metálicos, lauril sulfato de sodio, esteres de polioxietilen sorbitán de ácidos grasos, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino polioxietileno, docusato sódico, compuestos de amina de amonio cuaternario, esteres de azúcar de ácidoe grasos y glicéridos de ácidos graeoe; y el componente antioxidante opcional cuando está presente comprende uno o más de ácido ascórbico o una eal de loe mismos, ascorbato sódico, ácido cítrico y palmitato de ascorbilo, ascorbato de nicotinamida, galato de propilo, alfa tocoferol, beta tocoferol, gama tocoferol y BHA/BHT y el componente de quelación opcional del recubrimiento, cuando está preeente comprende EDTA.
21. 21. La compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 14 a 19, caracterizada porque : el componente de relleno del recubrimiento comprende eacaroea; el componente aglomerante del recubrimiento comprende hidroxipropilmetilceluloea; el componente de agente humectante del recubrimiento comprende palmitato de eacaroea; y el componente antioxidante del recubrimiento cuando está presente comprende ácido ascórbico, o una sal del mismo; y el componente de quelación opcional del recubrimiento, cuando está presente comprende EDTA.
22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 14 a 21, caracterizada porque comprende además un recubrimiento de color.
23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el recubrimiento de color comprende: a) un componente de relleno opcional que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 8% en peso de la composición farmacéutica; b) un componente de relleno opcional que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la composición farmacéutica; c) un componente de agente colorante que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 6% en peso de la composición farmacéutica. d) un componente antioxidante opcional que comprende de 0% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; y e) un componente de quelación opcional que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica.
24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque: el componente de relleno opcional comprende sacarosa; el componente aglomerante opcional comprende hidroxipropilmetilcelulosa; y el componente de agente colorante comprende dióxido de titanio; el componente antioxidante opcional comprende ácido ascórbico o una sal de éete; y el componente de quelación opcional comprende EDTA.
25. 25. La compoeición farmacéutica de conformidad con cualquiera de lae reivindicaciones 14 a 24, caracterizada porque comprende además un recubrimiento transparente.
26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el recubrimiento traneparente comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peeo de la compoeición farmacéutica.
27. 27. Una compoeición farmacéutica, caracterizada porque comprende : un núcleo que comprende eetrógenoe conjugados en una cantidad de aproximadamente 0.10 mg a aproximadamente 1.0 mg; un primer recubrimiento; un recubrimiento de color; y un recubrimiento transparente; en donde el núcleo comprende de aproximadamente 45% a aproximadamente 80% en peso de la composición farmacéutica; el primer recubrimiento comprende; a) un componente de relleno que comprende de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peso de la composición farmacéutica; b) un componente aglomerante que comprende de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; c) un componente de agente humectante que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la formulación farmacéutica; d) un componente antioxidante opcional que comprende de 0% a aproximadamente 2% en peeo de la composición farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, que comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peeo de la composición farmacéutica; y f) un componente de quelación opcional que comprende desde 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la formulación farmacéutica; el recubrimiento de color comprende; g) un componente de relleno opcional que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 8% en peso de la composición farmacéutica; h) un componente aglomerante opcional que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la composición farmacéutica; i) un componente agente colorante que comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 6% en peeo de la compoeición farmacéutica; j ) un componente antioxidante opcional que comprende de 0% a aproximadamente 2% en peeo de la formulación farmacéutica; k) un componente de quelación opcional comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peeo de la composición farmacéutica; Y el recubrimiento transparente comprende de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peso de la composición farmacéutica, el recubrimiento transparente comprende un componente antioxidante opcional que comprende de 0% a aproximadamente 2% en peso de la composición farmacéutica; y un componente de quelación opcional que comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peso de la compoeición farmacéutica.
28. 28. La compoeición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la compoeición contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg de bazedoxifeno, basado en el peso del bazedoxifeno de base libre.
29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27 ó 28, caracterizada porque: el componente de relleno del recubrimiento comprende eacaroea; el componente aglomerante del primer recubrimiento comprende hidroxipropilmetilceluloea; el componente de agente humectante de la primera cobertura comprende palmitato de eacaroea; el componente antioxidante opcional del primer recubrimiento, cuando está presente comprende ácido aecórbico, o una sal de éstoe; el componente de quelación opcional del recubrimiento, cuando eetá preeente, comprende EDTA, el componente de relleno opcional del recubrimiento de color cuando eetá preeente, comprende eacarosa; el componente aglomerante opcional del recubrimiento de color cuando está presente, comprende hidroxipropilmetilcelulosa; el componente antioxidante opcional del recubrimiento de color, cuando está presente, comprende ácido ascórbico o una sal de éstos; el componente de quelación opcional del recubrimiento de color, cuando está presente, comprende EDTA; y el componente de agente colorante del recubrimiento de color comprende dióxido de titanio.
30. 30 La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizada porque los estrógenos conjugados comprenden Premarin®.
31. 31. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende: un núcleo que comprende estrógenos conjugados; y un primer recubrimiento bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el proceso comprende: i) proveer un núcleo que comprende estrógenos conjugados; y ii) cubrir el núcleo con una composición comprende bazedoxifeno o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos para formar un núcleo recubierto.
32. 32. Proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende la etapa de; iii) cubrir el núcleo recubierto con una composición de recubrimiento de color para formar una composición cubierta con color.
33. 33. Un proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque además comprende la etapa de; iv) recubrir la composición recubierta con color con una composición de cobertura transparente para formar un recubrimiento transparente en ésta.
34. 34. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33, caracterizado porque la composición de cobertura de la etapa ii) comprende: a) un componente de relleno; b) un componente aglomerante; c) un componente agente humectante; d) un componente antioxidante opcional; y e) acetato de bazedoxifeno; y f) un componente de quelación opcional.
35. 35. Proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque; el componente de relleno del recubrimiento comprende una o más de sacarosa, manitol, lactosa, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, maltodextrina, sorbitol, almidón, xilitol, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosas microcristalinae, almidones, fosfato dicálcico anhidro, glicolatos de almidón sódico y aluminoeilicatoe metálicos; el componente de agente aglomerante del recubrimiento comprende uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, celulosas microcristalinae, almidones y polivinilpirrolodinas ; el componente humectante del recubrimiento comprende uno o más palmitato de sacaroea, poloxamer 188, eulfatoe de alquilo metálicoe, lauril eulfato de eodio, éeteres de polioxietilen eorbitán de ácidos grasoe, derivadoe de aceite de ricino polioxietileno, docueato sódico, compuestos de amina de amonio cuaternario, esteres de azúcares de ácidos grasoe y glicéridoe de ácidoe grasoe; y el componente antioxidante opcional cuando está presente, comprende una o máe de ácido ascórbico o una sal de éete, ascorbato sódico, ácido cítrico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de nicotinamida, galato de propilo, alfa tocoferol, beta tocoferol, gama tocoferol y BHA/BHT; y el componente de quelación opcional, cuando está presente, comprende EDTA.
36. 36. Proceso de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque; el componente de relleno del recubrimiento comprende eacarosa; el componente aglomerante del recubrimiento comprende hidroxipropilmetilcelulosa; el componente de agente humectante del recubrimiento comprende palmitato de sacaroea; el componente antioxidante del recubrimiento cuando eetá presente, comprende ácido ascórbico, o una sal de éstos; y el componente de quelación opcional del recubrimiento, cuando está presente, comprende EDTA.
37. 37. Proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la composición de recubrimiento de la etapa ii) ee aplica por medio de una técnica de recubrimiento continuo de azúcar.
38. 38. Proceeo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque la compoeición de recubrimiento de color comprende; un componente de relleno opcional; un componente aglomerante opcional; un componente agente colorante; un componente antioxidante opcional; y un componente de quelación opcional.
39. 39. Proceeo de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque: el componente de relleno opcional del recubrimiento de color comprende eacaroea; el componente aglomerante opcional del recubrimiento de color comprende hidroxipropilmetilceluloea; el componente agente colorante del recubrimiento de color comprende dióxido de titanio; el componente antioxidante opcional del recubrimiento de color comprende ácido aecórbico o una eal de éete; y el componente de quelación opcional del recubrimiento de color comprende EDTA.
40. 40. Proceeo de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque: a) el componente de relleno de la composición de recubrimiento de la etapa ii) comprende aproximadamente 5% a aproximadamente 30% en peeo de la formulación farmacéutica; b) el componente aglomerante de la compoeición de recubrimiento de la etapa ii) comprende cerca de 1% a aproximadamente 10% en peso de la formulación farmacéutica; c) un agente componente humectante de la compoeición de recubrimiento de la etapa ii) comprende aproximadamente 0.01% a aproximadamente 2% en peeo de la formulación farmacéutica; d) un componente opcional antioxidante de la composición de recubrimiento de la etapa ii) comprende de 0% a aproximadamente 2% en peeo de la formulación farmacéutica; e) acetato de bazedoxifeno, comprende aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20% en peeo de la formulación farmacéutica; y f) el componente de quelación opcional de la compoeición de recubrimiento comprende de 0% a aproximadamente 0.1% en peeo de la formulación farmacéutica.
41. 41. Proceeo de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 31 a 40, caracterizado porque loe eetrógenos conjugados eetán preeentee en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg.
42. 42. Proceso de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 31 a 41, caracterizado porque el bazedoxifeno eetá preeente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, baeados en el peso del bazedoxifeno de baee libre.
43. 43. Proceeo de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 31 a 41, caracterizado porque los estrógenos conjugados eetán presentes en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1.0 mg; y el bazedoxifeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, basadoe en el peso del bazedoxifeno de base libre.
44. 44. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicacionee 31 a 43, caracterizado porque loe eetrógenoe conjugadoe comprenden Premarin®.
45. 45. Producto del proceeo caracterizado porque ee de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 31 y 44.
46. 46. Proceeo para preparar una compoeición farmacéutica, caracterizado porque la compoeición comprende: un núcleo que comprende un agente terapéutico; y un recubrimiento opcional que comprende un segundo agente terapéutico y por lo menos un azúcar; el proceso comprende: i) proveer un núcleo comprende el primer agente activo; Y ii) cubrir el núcleo con una composición de recubrimiento que comprende: a) un componente de relleno que comprende por lo menos un azúcar; b) un componente aglomerante; c) un componente de agente aglomerante; d) un componente antioxidante opcional; y e) opcionalmente, un segundo agente terapéutico; y f) un componente de quelación opcional; en donde la composición de recubrimiento de la etapa ii) se aplica por medio de una técnica de recubrimiento continuo de azúcar .
47. 47. Proceso de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque; el componente de relleno del recubrimiento comprende uno o más de sacaroea, manitol, lactosa, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, maltodextrina, sorbitol, almidón, xilitol, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hidroxietilceluloea, celuloeas microcristalinas, almidones, fosfato dicálcico anhidro, glicolatos de almidón sódico y aluminosilicatos metálicos; el componente aglomerante del recubrimiento comprende uno o más de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, hiudroxietilcelulosa, celulosas microcristalinae, almidones y polivinilpirrolodinae ; el componente de agente humectante del recubrimiento comprende uno o máe palmitato de eacarosa, poloxamer 188, sulfatoe de alquilo metálicoe, lauril eulfato de sodio, éeteres de polioxietilen sorbitán de ácidos grasoe, polietilenglicoles, derivados de aceite de ricino polioxietileno, docusato sódico, compuestos de amina de amonio cuaternario, esteres de azúcares de ácidos grasos y glicéridos de ácidoe grasos; y el componente antioxidante opcional cuando eetá preeente comprende uno o máe ácido aecórbico o una eal de éete, ascorbato eódico, ácido cítrico, palmitato de ascorbilo, ascorbato de nicotinamida, galato de propilo, alfa tocoferol, beta tocoferol, gama tocoferol y BHA/BHT; y el componente de quelación opcional, cuando eetá preeente, comprende EDTA.
48. 48. Proceeo de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque; el componente de relleno del recubrimiento comprende eacaroea; el componente aglomerante del recubrimiento comprende hidroxipropilmetilceluloea; el agente componente humectante del recubrimiento comprende palmitato de eacaroea; el componente antioxidante del recubrimiento cuando está presente comprende ácido aecórbico, o una eal de éetos; y el componente de quelación opcional del recubrimiento, cuando eetá preeente, comprende EDTA.
49. 49. Proceeo de conformidad con cual-quiera de las reivindicaciones 46 ó 48, caracterizado porque además comprende las etapas de: iii) cubrir el núcleo cubierto con una composición de cobertura de color para formar una composición cubierta de color.
50. 50. Proceso de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque además comprende la etapa de: iv) recubrir la composición recubierta de color con una composición de cobertura traneparente para formar un recubrimiento traneparente en éeta.
51. 51. Proceeo de conformidad con cualquiera de lae reivindicacionee 46 a 50, caracterizado porque el primer agente terapéutico comprende eetrógenoe conjugados y el eegundo agente terapéutico comprende un bazedoxifeno o una eal de éete.