JP2001010950A

JP2001010950A - 安定で良好な薬物放出を有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2001010950A
Application number: JP11183527A
Authority: JP
Inventors: Yukiya Iwata; 幸也岩田; Nobuo Yamada; 信夫山田; Tomomi Sato; 友美佐藤
Original assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Current assignee: Taiyo Pharmaceutical Industry Co Ltd
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2001-01-16

Abstract

(57)【要約】【課題】機械的応力、水分、温度等が同時に与えられ
ても、有効成分が製造中およびその後の保存において安
定で、しかも良好な溶出を示す圧縮成型した医薬組成物
を提供すること。【解決手段】有効成分１重量部に対して疎水性低融点
物質０．０１〜１重量部を被覆あるいは混合した粒子
を、良成形物質とともに圧縮成型した医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬組成物に関
し、さらに詳細には、製剤中において有効成分が安定
で、しかも良好な溶出を示す圧縮成型された医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ある有効成分を医薬品として用いる場
合、通常各種の剤型に加工することで服用コンプライア
ンスに優れた医薬品を得ることが可能となる。特に望ま
しい投与形態として錠剤が汎用されている。

【０００３】しかし、医薬品として用いられる有効成分
のなかには、優れた薬効を有するにも関わらず、製剤化
する際の機械的応力、水分、温度等が同時に加えられる
環境では、加工前よりも不安定になるものがある。この
ため、例えば機械的応力を回避する方法として、常温で
固体ろう状物質によって被覆した後、圧縮成形すること
により、有効成分の結晶格子の歪みを避けて安定化する
方法が知られている（特開昭５７−１４５６５９号公
報）。

【０００４】しかし、この方法では、必ずしも有効成分
の安定性が十分とは言えなかった。また、一般に医薬品
の吸収や薬効発現には、徐放製剤のように意図的に製剤
からの有効成分の溶出制御を行う場合を除き、すみやか
な溶出が有利であることが知られているが、上記方法で
有効成分を安定化するために常温固体ろう状物質を増量
していくと、製剤からの有効成分の放出が遅延し、期待
した薬効の発現を損なうという問題があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、機械的応力、
水分、温度等が同時に与えられても、有効成分が製造中
およびその後の保存において安定で、しかも良好な溶出
を示す圧縮成型した医薬組成物の開発が強く求められて
いた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、有効成分に疎水性
低融点物質を被覆あるいは混合した粒子に、良成形性物
質を添加して圧縮成形した医薬組成物は、製造中および
その後の保存において極めて安定であり、かつ溶出性が
良好であることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち本発明は、有効成分１重量部に対
して疎水性低融点物質０．０１〜１重量部を被覆あるい
は混合した粒子を、良成形物質とともに圧縮成型した医
薬組成物である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明で有効成分とする薬効成分
には、特に制約はない。しかし、圧縮成型した場合に、
圧縮成型後の安定性が圧縮成型前よりも低下する薬効成
分に対し本発明は特に有効である。そのような薬効成分
としては、例えばＡＣＥ阻害剤、カプトプリル、アラセ
プリル、リシノプリル、エラナプリル、デラプリル、シ
ラザプリル、キナプリル、ラミプリル、ベナゼプリル、
イミダプリル、テモカプリル、トランドラプリル、フォ
シノプリル、ペリンドプリルエルブミン等とそれらの
塩、血管拡張剤のニコランジル、β１アンタゴニストの
ビソプロロ−ルとその塩等が挙げられる。

【０００９】また、疎水性低融点物質としては、疎水性
で、かつ融点が１００℃以下の物質であれば特に制限な
く利用できる。好ましい疎水性低融点物質としては、飽
和高級脂肪酸（例えばステアリン酸等）、高級アルコ−
ル（例えばステアリルアルコ−ル等）、高級脂肪酸グリ
セリンエステル（例えば硬化油等）、ロウ類（例えばカ
ルナウバロウ等）、飽和炭化水素（例えばパラフィン
等）等を例示することができる。

【００１０】本発明で用いられる良成形物質としては、
成形性の良好な物質をいい、より具体的には、径８ｍｍ
の金型で２００ｍｇの物質を２０００／ｃｍ²で圧縮
した場合の錠剤の硬度が４ｋｇ以上であり、かつ日本薬
局法（１３局）崩壊試験における崩壊時間が３０分以内
である医薬的に不活性な物質が挙げられる。好ましい良
成形物質の具体例としては、造粒した乳糖（例えば、フ
ロイント産業製、製品名：ダイラクト−ズＲ、Ｓ）、噴
霧乾燥造粒した乳糖（例えば、ＤＭＶ製、製品名：Ｐｈ
ａｒｍａｔｏｓｅＤＣＬ１１）、噴霧乾燥造粒した無
水リン酸水素カルシウム（例えば、富士化学工業製、製
品名：フジカリン）、クエン酸カルシウム（例えば、田
辺製薬製、製品名：クセトミンＫ）、噴霧乾燥したソル
ビト−ル（例えば、メルク・ジャパン製、製品名：ソル
ビト−ルインスタント）、ケイ酸カルシウム（例えば、
徳山曹達製、製品名：フロ−ライトＲＥ）などが挙げら
れる。

【００１１】本発明の医薬組成物における疎水性低融点
物質の配合量は、有効成分１重量部に対して１重量部以
下、例えば０．０１〜１重量部程度の範囲が好ましく、
特に０．０５から０．５重量部の範囲がより好ましい。
１重量部を越える疎水性低融点物質を配合した場合、有
効成分の安定性は問題ないが、溶出性が不十分となるこ
とがあり好ましくない。

【００１２】また、良成形物質は、製剤中に少なくとも
１０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上添加す
るのがよい。

【００１３】本発明の医薬組成物は、有効成分を疎水性
低融点物質で被覆した後、あるいは有効成分と疎水性低
融点物質とを混合した後、良成形性物質を添加して圧縮
成型することにより製造される。

【００１４】疎水性低融点物質による有効成分の被覆
は、常法に従い実施することができるが、好ましい方法
としては、噴霧コ−ティング法、溶融法等が例示され
る。噴霧コ−ティング法の場合、疎水性低融点物質を溶
媒に溶解あるいは懸濁した後、コーティングすることが
できる。溶媒としては、沸点が４０〜１００℃程度の溶
媒が好ましく、操作性や安全性の点から、特にエタノ−
ル、メタノ−ル等を用いるのがよい。噴霧コーティング
に使用する装置としては、転動流動層造粒機［例えばニ
ュ−／マルメライザ−（不二パウダル製）］が好まし
い。また、溶融法を用いる場合、疎水性低融点物質の粒
子径は有効成分の粒子径よりも小さいことが望ましい。
溶融コーティングに使用する装置としては、温水ジャケ
ット付きで攪拌容器内側面に壊砕羽根を有する攪拌造粒
機［例えばハイスピ−ドミキサ−（深江工業製）］が好
ましい。容器内の温度は、概ね５０〜１００℃程度が好
ましく、また、使用する疎水性低融点物質の融点付近
（融点±５℃程度）で実施するのが好ましい。

【００１５】疎水性低融点物質と有効成分の混合も常法
に従い実施することができる。混合に際しては、有効成
分の結晶への物理的力が少ないほうが好ましく、例えば
Ｖ型混合機等の混合装置を用い、２０〜６０分間程度混
合することが好ましい。

【００１６】疎水性低融点物質を被覆あるいは混合した
粒子の粒子径は、５μｍ〜２０００μｍ程度とすること
が好ましく、７５μｍ〜５００μｍ程度の範囲がより好
ましい。

【００１７】また、良成形物質の添加および圧縮成型
は、常法により行うことができるが、圧縮成型時の圧力
は２０〜６５ｋｇ／ｍｍ^２程度が好ましく、２５〜５０
ｋｇ／ｍｍ^２程度がより好ましい。成形された錠剤の
硬度は、円形錠の場合、概ね３〜１５ｋｇであるが、特
に好ましい錠剤は４〜９ｋｇの硬度を有するものであ
る。

【００１８】本発明組成物の製剤化に際しては、発明の
効果を損なわない範囲内で通常医薬品の製剤化に用いら
れる種々の添加剤、例えば、結晶セルロース、デンプ
ン、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピル
セルロ−ス、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、
ポリエチレングリコ−ル、ポリソルベ−ト８０等を用い
ることができる。

【００１９】本発明により得られる医薬製剤は、日本薬
局法（１３局）溶出試験法第２法に従い、試験液水９０
０ｍＬ、パドル回転数５０回転（毎分）で溶出試験を行
った場合、その有効成分が試験開始６０分以内に７５％
以上溶出する溶出特性を示す。より好ましい溶出特性
は、同試験開始３０分以内に８５％以上の有効成分の溶
出が認められる製剤である。なお、医薬品研究Ｖｏｌ．
１３、Ｎｏ．５、ｐ１１１６−１１１７（１９８２）に
は、生物学的同等性を推定するために溶出試験を採用
し、有効成分の溶出が７５％を示す時点が６０分以内の
製剤においては、溶出試験で製剤の特性を比較できると
述べられている。しかしながら、ここでは試験における
パドル回転数が１００回転（毎分）と高く、製剤の溶出
特性を確認するためには十分と言えるものではない。

【００２０】

【実施例】次に実施例および試験例を挙げ、本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等により
なんら制約されるものではない。

【００２１】実施例１ニコランジル５００ｇおよび硬化油５０ｇを温水ジャ
ケット付き撹拌造粒機に入れ、撹拌しながら容器温度を
６５℃まで加温し、６５℃に保持したまま５分間混合し
た後、攪拌を続けながら室温まで放冷することで粒子を
得た。この粒子２７５gに、ダイラクト−ズＲ（フロイ
ント産業製）２２１５ｇおよびステアリン酸カルシウ
ム１０ｇを混合した後、７２０ｋｇの圧力により圧縮
成型することで、径５ｍｍ、硬度５ｋｇ、１錠５０ｍｇ
の錠剤を得た。

【００２２】比較例１ニコランジル２５０ｇにダイラクト−ズＲ（フロイン
ト産業製）２２４０ｇおよびステアリン酸カルシウム
１０ｇを混合した後、７２０ｋｇの圧力により圧縮成型
することで、径５ｍｍ、硬度５ｋｇ、１錠５０ｍｇの錠
剤を得た。

【００２３】比較例２ステアリルアルコ−ル５０ｇを２５０ｍＬのクロロホ
ルムに溶解し、ニコランジル５００ｇに撹拌造粒機を
用いて混合した後、５０℃で１２時間乾燥することで粒
子を得た（粒子Ｉ）。これとは別に、マンニト−ル４
０４ｇ、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム２５
ｇおよびヒドロキシプロピルセルロ−ス８ｇを撹拌造粒
機に入れ、水で粒状化した後、６０℃で１２時間乾燥す
ることで粒子を得た（粒子ＩＩ）。粒子Ｉ４９．５
ｇ、粒子ＩＩ３９３．３ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム７．２ｇを混合した後、７２０ｋｇの圧力によ
り圧縮成型することで、径５ｍｍ、硬度４．５ｋｇ、１
錠５０ｍｇの錠剤を得た。

【００２４】実施例２マレイン酸エナラプリル１５０ｇ、粉末乳糖３００ｇ
および硬化油７５ｇを温水ジャケット付き撹拌造粒機
に入れ、撹拌しながら容器温度を６５℃まで加温し、６
５℃に保持したまま１０分間混合し、攪拌を続けながら
室温まで放冷することで粒子を得た。この粒子１７５
ｇに、ダイラクト−ズＳ（フロイント産業製）８１５ｇ
およびステアリン酸カルシウム１０ｇを混合した後、
１０００ｋｇの圧力により圧縮成型することで、径６．
５ｍｍ、硬度４．５ｋｇ、１錠１００ｍｇの錠剤を得
た。

【００２５】比較例３マレイン酸エナラプリル５０ｇ、ダイラクト−ズＳ
（フロイント産業製）９４０ｇおよびステアリン酸カ
ルシウム１０ｇを混合した後、１０００ｋｇの圧力に
より圧縮成型することで、径６．５ｍｍ、硬度４．５ｋ
ｇ、１錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００２６】実施例３リシノプリル４３６ｇおよびセタノ−ル４０ｇを温水
ジャケット付き撹拌造粒機に入れ、撹拌しながら容器温
度を６５℃まで加温し、６５℃に保持したまま５分間混
合し、攪拌を続けながら室温まで放冷することで粒子を
得た。この粒子１１９ｇにフジカリン（富士化学工業
製）１３４１ｇ、結晶セルロ−ス６７０ｇ、クロスカ
ルメロ−スナトリウム１００ｇおよびステアリン酸カ
ルシウム２０ｇを混合した後、１２００ｋｇの圧力によ
り圧縮成型することで、径８ｍｍ、硬度７ｋｇ、１錠２
２５ｍｇの錠剤を得た。

【００２７】実施例４フマル酸ビソプロロ−ル５００ｇを流動層造粒機に入
れ、セタノ−ル５ｇを５００ｍＬの温エタノ−ルに溶
解した液を噴霧することで被覆した粒子を得た。この粒
子５０．５ｇに、クセトミンＫ（田辺製薬製）９００
ｇ、トウモロコシデンプン３４．５ｇおよびステアリ
ン酸１５ｇを混合した後、８００ｋｇの圧力により圧
縮成型することで、径６．５ｍｍ、硬度６ｋｇ、１錠１
００ｍｇの錠剤を得た。

【００２８】実施例５塩酸デラプリル３００ｇを流動層造粒機に入れ、ステ
アリン酸３ｇを５００ｍＬのエタノ−ルに溶解した液
を噴霧することで被覆した粒子を得た。この粒子１５
１．５ｇに、ダイラクト−ズＳ（フロイント産業製）
５８８．５ｇ、マンニト−ル１００ｇ、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロ−ス１００ｇおよびヒドロキシ
プロピルセルロ−ス５０ｇを加え、流動層造粒機に入
れ、吸気温度７０℃、排気温度３０〜４０℃で水を噴霧
することで造粒した。吸気温度８０℃で１時間乾燥後、
ステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合し、１０００ｋ
ｇの圧力により圧縮成型することで、径６．５ｍｍ、硬
度５ｋｇ、１錠１００ｍｇの錠剤を得た。

【００２９】試験例１実施例１および比較例１、２で得られた製剤を乾燥剤と
ともに褐色ガラス瓶に封入し、５０℃で７日間保存し
た。また、未加工の有効成分も同時に試験した。この時
のニコランジル含量の残存率を比較した。その結果を表
１に示す。

【００３０】

【表１】 ────────────────────────────────── 実施例１比較例１比較例２未加工の有効成分 ────────────────────────────────── ５０℃・７日後の残存率（％）９０.５５３.７７０.２９０.７ ──────────────────────────────────

【００３１】試験例２実施例２および比較例３で得られた製剤を褐色ガラス瓶
に封入し、６０℃で２１日間保存した。また、未加工の
有効成分も同時に試験した。この時のマレイ酸エラナプ
リル含量の残存率を比較した。その結果を表２に示す。

【００３２】

【表２】 ──────────────────────────────── 実施例２比較例３未加工の有効成分 ──────────────────────────────── ６０℃・２１日後の残存率（％）９７．５４６．７９８．９ ────────────────────────────────

【００３３】試験例３実施例１および２で得られた製剤を、日本薬局法（１３
局）溶出試験法第２法（パドル法、５０回転）、試験液
水９００ｍＬで試験を行ったところ、表３に示すよう
に有効成分が速やかに溶出した。

【００３４】

【表３】 ────────────────────────── 溶出率 ─────────────── 時間実施例１実施例２ ────────────────────────── ５分３５．５％７９．２％１０分６２．１％９７．７％１５分８５．１％９８．３％３０分１００．１％９９．７％ ──────────────────────────

【００３５】

【発明の効果】本発明によれば、医薬品の有効成分、特
に圧縮成型した場合に、圧縮成型後の安定性が圧縮成型
前よりも低下する薬効成分からなる有効成分を、苛酷な
条件においても安定に製剤化できる。しかも本発明の圧
縮成型された医薬組成物は、速やかな溶出特性を示すた
め、生体投与後の吸収および薬効発現も良好であると推
定される。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 47/30 47/30 Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 CC09 DD26 DD27 DD34 DD37 DD41 DD46 DD67 FF02 FF33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分１重量部に対して疎水性低融点
物質０．０１〜１重量部を被覆あるいは混合した粒子
を、良成形物質とともに圧縮成型した医薬組成物。
【請求項２】疎水性低融点物質が、融点１００℃以下
の飽和高級脂肪酸、高級アルコ−ル、高級脂肪酸グリセ
リンエステル、ロウ類および飽和炭化水素から選ばれる
１種類または２種類以上の混合物である請求項第１項記
載の医薬組成物。
【請求項３】良成形物質が、造粒した乳糖、噴霧乾燥
造粒した乳糖、噴霧乾燥造粒した無水リン酸水素カルシ
ウム、クエン酸カルシウム、噴霧乾燥したソルビト−ル
およびケイ酸カルシウムから選ばれる１種類または２種
類以上の混合物である請求項第１項記載の医薬組成物。
【請求項４】有効成分が、試験液水９００ｍＬ、パド
ル回転数５０回転（毎分）で溶出試験を行ったときに、
試験開始６０分以内に７５％以上溶出するものである請
求項第１項ないし第３項のいずれかの項に記載の医薬組
成物。