MX2007016081A - Formulacion farmaceutica del inhibidor de tubulina, indibulina, para administracion oral con propiedades farmacocineticas mejoradas, y proceso para la fabricacion de la misma. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica para administracion oral de un inhibidor de tubulina, Indubulina, pobremente soluble y por lo tanto escasamente biodisponible y un procedimiento para su fabricacion. En particular, se proporciona una formulacion farmaceutica de Indibulina para administracion oral, que comprende un granulo que contiene Indibulina micronizada teniendo un tamano de particula de menos de 20 ??m para por lo menos 99%/volumen de las particulas, por lo menos un agente tensoactivo, y uno o mas excipientes de encapsulacion.

Description

FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DEL INHIBIDOR DE TUBULINA.

INDIBULINA. PARA ADMINISTRACIÓN ORAL CON PROPIEDADES FARMACOCI NÉTICAS MEJORADAS. Y PROCESO PARA LA FABRICACIÓN DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica específica para administración oral del inhibidor de tubulina Indibulina, de baja solubilidad y por lo tanto de escasa biodisponibilidad, y a un proceso para su fabricación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante la mitosis, se produce la replicación del ADN de la célula y luego se divide en dos células nuevas. El proceso de separación de los cromosomas recientemente replicados en las dos células que se forman incluye fibras de huso construidas con microtúbulos, que a su vez están formadas por largas cadenas de subunidades proteicas más pequeñas, llamadas tubulinas. Los microtúbulos de los husos se unen a cromosomas replicados y empujan una copia a cada lado de la célula en proceso de división. Sin estos microtúbulos, una división celular no es posible. Los microtúbulos en consecuencia se incluyen entre los blancos sub-celulares más importantes de quimioterapéuticos anti-cáncer, debido a que están presentes en todas las células y son necesarios para las funciones de mitosis, interfase y mantenimiento celular (p. ej. , transporte intracelular, desarrollo y mantenimiento de la forma celular, la motilidad de la células y posiblemente distribución de moléculas en membranas celulares). Los compuestos que interactúan con la tubulina pueden interferir con el ciclo celular causando la precipitación y el secuestro de la tubulina, interrumpiendo así muchas funciones biológicas importantes que dependen de la clase microtubular de organelos subcelulares. Por lo tanto, tales compuestos pueden inhibir potencialmente la proliferación de líneas celulares tumorales derivadas de diferentes órganos. Véase, p. ej. , Bacher et al. (2001 ) Puré Appl. Chem. 73:9 1459-1464 y Rowinsky & Donehower (1991 ) Pharmac. Ther. 52:35-84. Por consiguiente, nuevas entidades químicas sintéticas de moléculas pequeñas que se unan a la tubulina, pero no sean ni un sustrato de bombas transmembrana ni interfieran con la función de los microtúbulos de axones, incrementarían en gran medida el índice terapéutico en el tratamiento de tumores malignos. Actualmente se están evaluando una serie de moléculas sintéticas que se unen a la tubulina en el estadio preclínico o clínico temprano. Entre ellas se incluye el compuesto sintético amida del ácido ?/-(piridin-4-il)-[1 -(4-clorobencil)-indol-3-il]glioxílico, denominado Indibulina (INN) que presenta la fórmula C22H16CIN3O y la siguiente estructura: 1 La Indibulina es un inhibidor de la síntesis de tubulina de molécula pequeña de significativa actividad antitumoral in vitro e in vivo. i Desestabiliza los microtúbulos en células tumorales, así como en un 0 sistema libre de células. El sitio de unión de la I ndibulina no parece superponerse con los sitios de unión de la tubulina de los bien ' caracterizados agentes desestabilizantes de microtúbulos vincristina o colchicina. Además, la molécula bloquea selectivamente la progresión i del ciclo celular en la metafase. 5 La Indibulina in vitro desarrolla una actividad antitumoral ¡ significativa contra una variedad de tumores malignos (p. ej. , de próstata, de cerebro, de mama, páncreas y colon). La Indibulina evidencia una elevada efectividad antineoplásica in- Vo en animales.

Basado en su mecanismo de acción, se espera que sea apropiada para 0 todo tipo de tumores sólidos. Asimismo se espera que presente efectos antiasmáticos, antialérgicos, inmunosupresores e inmunomoduladores.

Hasta ahora no se ha hallado síntoma neurológico alguno en ensayos con animales. En experimentos preclínicos en roedores, el compuesto fue muy bien tolerado en dosis altamente efectivas. Otra ventaja para un 5 posterior desarrollo es, contrariamente a otros compuestos inhibidores de tubulina, su sencilla síntesis. La Indibulina se obtiene por síntesis química como un polvo blanco cristalino. La solubilidad en solventes hidrofílicos es baja, por ejemplo es prácticamente insoluble en agua, metanol, etanol o 2-propanol. Debido a estas propiedades, la biodisponibilidad de la Indibulina pura es muy baja. Ello también se aplica para formas de dosificación farmacéuticas usuales de Indibulina, p. ej. , en polvo, granulos, comprimidos o cápsulas. En diferentes solventes orgánicos, por ejemplo dimetilformamida, dimetiisulfóxido y N-metilpirrolidona demuestra tener suficiente solubilidad. Pero estos solventes orgánicos no pueden usarse en humanos, debido a su toxicidad. Los ácidos orgánicos en alta concentración (alrededor de >50% p/v), por ejemplo el ácido acético o el ácido láctico, son solventes relativamente buenos para la Indibulina. A fin de mejorar la biodisponibilidad de fármacos poco solubles, se conocen y se probaron diversas tecnologías: (i) Micronizado del principio activo y la formulación en formas de dosificación orales, por ejemplo suspensiones, cápsulas o comprimidos [lit. : R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech. ; Hagers Handbuch Tomo 2, Cap. 1 2.2; Bauer, Fr?mming, Führer, Phar-mazeutische Technologie] . De todos modos, estos tipos de formulación, conducen en el caso de la Indibulina a una biodisponibilidad relativamente baja e insuficiente y en consecuencia a bajos niveles plasmáticos y falta de eficacia. (ii) Disolución o suspensión en solventes orgánicos y surfactantes. [lit. : R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech; Hagers Handbuch Tomo 2, Cap. 12.2; Bauer, Frómming, Führer, Pharmazeutische Technologie]. El uso de surfactantes produce una biodisponibilidad incrementada de Indibulina en ensayos con animales, pero en todos los casos, las formulaciones no fueron aceptables para uso humano, debido a la elevada cantidad de excipientes que se requieren. (iii) Preparación de suspensiones coloidales, suspensiones de nano- o micropartículas. La sustancia es triturada, por ejemplo, empleando una potente fuerza de cizallamiento a un tamaño de nanopartículas, o la sustancia se disuelve y luego se precipita a partir de una mezcla de solventes. Para la estabilización, con frecuencia se agregan surfactantes y/o sales. Adicionalmente, puede modificarse la viscosidad de la suspensión para reducir la sedimentación, [véase, también la Patente Estadounidense N° 4.826.689]. De todos modos, la fabricación y el procesamiento de este tipo de formulación farmacéutica es de complejidad extremadamente alta. (iv) Preparación de una solución bebible para Indibulina. Para la Indibulina se conoce además que puede prepararse una solución sobresaturada en ácido láctico y administrarse oralmente [véase también DE 2004 031 538.8] . Esta solución debe prepararse inmediatamente antes de la administración, debido a razones de estabilidad. Una solución tal muestra una buena biodisponibilidad de Indibulina, pero debido a la concentración relativamente alta de ácido láctico (5 a 10 % p/v) la cantidad que puede administrarse está limitada por el sabor y los efectos colaterales. Debido a que la concentración de la solución lista para el uso es de aproximadamente 1 mg/ml en ácido láctico al 10%, el volumen aplicable se limita a alrededor de 60 a 80 ml. Por lo tanto, existe una gran necesidad de una nueva formulación farmacéutica de Indibulina que presente una biodisponibilidad mejorada de Indibulina que no exhiba las desventajas que se presentan en el arte previo, como se mencionó antes. Así, es un objetivo de la presente invención proveer una nueva formulación farmacéutica que presente una biodisponibilidad mejorada de la sustancia pura Indibulina. Constituye otro objetivo de la presente invención proveer un método respectivo para la fabricación de semejante tipo de formulación farmacéutica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de Indibulina para administración oral que comprende un granulado que contiene Indibulina micronizada que presenta un tamaño de partícula menor que 20 µm para al menos 99% en volumen de las partículas, al menos un surfactante hidrofílico, y uno o más excipientes adicionales de encapsulación. Además, la presente invención se refiere a un comprimido preparado utilizando dicha formulación farmacéutica y una cápsula rellena con dicha formulación farmacéutica, respectivamente. La formulación farmacéutica de Indibulina de acuerdo con la presente invención se basa en el micronizado de Indibulina combinada con un procedimiento de granulación usando un surfactante hidrofílico (p. ej. , polisorbato, poloxámero, cremóforo) y excipientes usuales de encapsulación (p. ej. , celulosa, almidón, dióxido de silicio de alta dispersión, etc). Esto genera una biodisponibilidad suficiente y en consecuencia niveles plasmáticos efectivos, que equivale a una mejora significativa del fármaco Indibulina de baja solubilidad. En comparación con una cápsula o un comprimido usual elaborado de Indibulina micronizada, la biodisponibilidad obtenida mediante la formulación farmacéutica de Indibulina de acuerdo con la presente invención es significativamente más elevada. Se encuentra en el mismo nivel que el determinado para la solución bebible de ácido láctico, pero evitando las desventajas de aquella formulación con un límite de dosificación. Además, de acuerdo con la presente invención se provee un proceso para la elaboración de dicha formulación farmacéutica, que comprende los pasos de micronizar Indibulina a un tamaño de partícula menor que 20 µm para más del 99% en volumen de las partículas y mezclar de manera homogénea la Indibulina micronizada con al menos un surfactante hidrofílico y excipientes adicionales de encapsulación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica de Indibulina para administración oral que comprende un granulado que contiene Indibulina micronizada que presenta un tamaño de partícula menor que 20 µm para al menos 99% en volumen de las partículas, al menos un surfactante hidrofílico, y uno o más excipientes de encapsulación. De preferencia, la Indibulina micronizada presenta un tamaño de partícula menor que 10 µm para al menos 90% en volumen de las partículas. Más preferiblemente, la Indibulina micronizada presenta un tamaño de partícula menor que 10 µm para al menos 99% en volumen ! de las partículas. Más preferiblemente aún , la Indibulina micronizada Í5 presenta un tamaño medio de partícula en el rango de 2 a 4 µm. ¡ En una modalidad preferida de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende I ndibulina en una proporción de aproximadamente 1 0 a aproximadamente 50% en peso, el al menos un : surfactante hidrofílico en una proporción de aproximadamente 1 a 0 aproximadamente 10% en peso, y uno o más excipientes de encapsulación en una proporción de aproximadamente 40 a aproximadamente 80% en peso, sumando los tres componentes en todos i los casos el 100% en peso de dicha formulación farmacéutica. El surfactante hidrofílico no está sometido a ninguna limitación 5 particular, siempre y cuando sea capaz de actuar como un surfactante de agua-en-aceite. De preferencia, el uno o más de surfactantes hidrofílicos se seleccionan del grupo que consta de polisorbatos, ¡ poloxámeros, cremóforos y polialquilenglicoles. Puede emplearse cualquier tipo de polisorbato, pero en particular el polisorbato se 0 selecciona de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 o polisorbato 80, más preferiblemente de polisorbato 80. Además, puede : emplearse cualquier tipo de poloxámeros. Los poloxámeros son i polímeros en bloque de tipo surfactantes que poseen un radical central : de polipropilenglicol que en los dos extremos terminales está conectado 5 a un radical macrogol. Los poloxámeros típicos adecuados para la presente invención son los poloxámeros 188 y 407, en particular el poloxámero 188. Los cremóforos son emulsionantes no iónicos obtenidos al hacer reaccionar óxido de etileno con aceite de ricino en particular en una relación molar de aproximadamente 35 moles a 1 mol. Otras denominaciones usuales son polioxietilenglicerol-trirricinoleato 35 o polioxilo 35 aceite de ricino. Un cremóforo típico es por ejemplo Cremophor® EL suministrado por BASF AG, Alemania. Como excipientes de encapsulación, pueden usarse adecuadamente en la presente invención, aquellos usuales en el arte. i 0 En particular, aquellos excipientes de encapsulación pueden comprender celulosa, tal como celulosa microcristalina o un derivado del mismo, gelatina, almidón, en particular almidón de maíz, y dióxido de silicio de i alta dispersión (aerosil). Típicamente, los excipientes de encapsulación comprenden una mezcla de celulosa microcristalina, gelatina, almidón 5 de maíz y aerosil. Por ejemplo, pueden usarse almidón de maíz y celulosa microcristalina como masa de relleno y productos de degradación. El dióxido de silicio de alta dispersión (aerosil) a su vez actúa para brindar mayor fluidez a la masa. La gelatina usualmente se utiliza como adhesivo para lograr granulos homogéneos. 0 En una modalidad preferida de la presente invención los granulos ! que constituyen dicha formulación farmacéutica están cubiertos con una fase externa compuesta por una mezcla que comprende almidón, en i particular almidón de maíz, dióxido de silicio de alta dispersión y estearato de magnesio. Tal tipo de fase externa permite realizar 5 adecuadamente el encapsulado de los granulos.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un comprimido preparado utilizando la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Otro aspecto de la presente invención refiere a una cápsula rellena con dicha formulación farmacéutica. Así, la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede usarse adecuadamente como una masa de relleno de cápsulas. Tal cápsula puede en particular ser una cápsula de gelatina dura del tamaño 1 o 2 (Farmacopea Europea). En tal cápsula de acuerdo con la presente invención, la cantidad de Indibulina como componente farmacéuticamente activo está de preferencia en el rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg, más preferiblemente aproximadamente 30 a aproximadamente 70 mg, incluso más preferiblemente aproximadamente 50 mg por cápsula. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para elaborar dicha formulación farmacéutica, que comprende los pasos de micronizar Indibulina a un tamaño de partícula menor que 20 µm para más del 99% en volumen de las partículas y mezclar de manera homogénea la Indibulina micronizada con al menos un surfactante hidrofílico y uno o más excipientes de encapsulación . De preferencia, la Indibulina se microniza mediante molienda con un molino a chorro. En una modalidad preferida de la presente invención, la Indibulina micronizada se mezcla de modo homogéneo con almidón de maíz, celulosa microcristalina y aerosil para obtener una mezcla en polvo, mientras en forma simultánea se disuelven gelatina y polisorbato en agua purificada, y posteriormente la mezcla en polvo es humedecida con la solución de gelatina-polisorbato para obtener un granulado homogéneo tamizando a través de un tamiz de 0,8 mm. El proceso de acuerdo con la presente invención puede además comprender el paso de encapsulación de los granulos mezclando con I 5 una mezcla que forma una fase externa que a su vez se obtiene mezclando almidón de maíz, aerosil y estearato de magnesio. Más aún, el proceso de acuerdo con la presente invención puede además comprender el paso de rellenado de la formulación farmacéutica en cápsulas de gelatina dura del tamaño 1 o 2 (Farmacopea Europea) o, 0 alternativamente, la formulación farmacéutica se procesa posteriormente para la obtención de comprimidos. Las figuras muestran: La Figura 1 muestra el resultado de un estudio de biodisponibilidad en humanos mediante el tratamiento con una i5 formulación de acuerdo con la presente invención, en primer lugar en ayunas y en un segundo tratamiento con ingesta de alimentos (comparar con Ejemplo 6 a continuación). La Figura 2 muestra datos de dicho estudio de biodisponibilidad de un paciente que en primer lugar fue tratado con ingesta alimenticia y 0 luego recibió tratamiento en ayunas (comparar con Ejemplo 6 a , continuación). La Figura 3 muestra el nivel plasmático de 5 pacientes que fueron ¡ tratados ya sea con la formulación farmacéutica de acuerdo con la presente invención como se obtuvo en el Ejemplo 1 a continuación o la 5 solución bebible (Ejemplo 4) a los fines comparativos (comparar con Ejemplo 7 a continuación).

EJEMPLOS La invención se describe en los siguientes ejemplos en más detalle, pero sin limitarse a ellos. Ejemplo 1 ; formulación de cápsulas con una potencia de 50 mg de Indibulina A fin de aumentar la superficie específica de la sustancia activa Indibulina, se muele mediante un molino a chorro. El tamaño de partícula resultante debe ser menor que 1 0 µm para más del 90% (volumen) de las partículas con un tamaño promedio de aproximadamente 2 a 4 µm. La Indibulina micronizada se mezcla homogéneamente con almidón de maíz, celulosa microcristalina y Aerosil. Paralelamente se disuelven gelatina y polisorbato en agua purificada. La mezcla en polvo luego es humedecida con la solución de gelatina-polisorbato a fin de obtener un granulado homogéneo tamizando a través de un tamiz de 0,8 mm. A fin de permitir el encapsulado, los granulos se mezclan con una fase externa de la masa de cápsula, que se obtiene al mezclar almidón de maíz, Aerosil y estearato de magnesio. Luego la masa de relleno completa para cápsulas es envasada en cápsulas de gelatina dura del tamaño 2 (Farmacopea Europea) Composición por unidad (cápsula) Granulado Indibulina 50,0 mg almidón de maíz 40,0 mg aerosil 3,0 mg gelatina 2,5 mg polisorbato 80 5,0 mg celulosa microcristalina 45,0 mg agua purificada (USP, EP) c.s. Fase externa almidón de maíz 1 0,0 mg aerosil 2,5 mg estearato de Mg 2,0 mg cápsulas de gelatina dura del tamaño 2 1 Ejemplo 2: formulación de cápsulas con una potencia de 1 00 mg de Indibulina La elaboración de cápsulas de Indibulina de una potencia de 100 mg es conforme la descripción del Ejemplo 1 , pero presentando una composición levemente diferente por unidad. Composición por unidad (cápsula) Granulado Indibulina 1 00,0 mg almidón de maíz 80,0 mg aerosil 6,0 mg gelatina 5,0 mg polisorbato 80 1 0,0 mg celulosa microcristalina 90,0 mg agua purificada (USP, EP) c.s. Fase externa almidón de maíz 20,0 mg aerosil 5,0 mg estearato de Mg 4,0 mg cápsulas de gelatina dura del tamaño 1 1 0 i Ejemplo 3: formulación de cápsulas con una potencia de 50 mg de I Indibulina usando un poloxámero Composición por unidad (cápsula) Granulado 5 Indibulina 50,0 mg . almidón de maíz 40,0 mg aerosil 3,0 mg gelatina 2,5 mg ; poloxámero 188 5,0 mg 0 celulosa microcristalina 45,0 mg agua purificada (USP, EP) c.s. Fase externa almidón de maíz 10,0 mg ! aerosil 2,5 mg 5 estearato de Mg 2,0 mg cápsulas de gelatina dura del tamaño 2 1 Ejemplo 4: Solución bebible de Indibulina en ácido láctico al 10% (1 mg/ml) Para la preparación de una solución bebible, se disuelve una cantidad determinada del compuesto activo puro en ácido láctico al 90% (Farmacopea Europea). Posteriormente, la solución obtenida se diluye con una solución acuosa de glucosa y saborizante de maracuyá al volumen y concentración aplicables. La solución final está sobresaturada y por lo tanto sólo se mantiene estable durante 2 horas.

Por lo tanto, la solución bebible debe prepararse justo antes de la administración. La formulación aplicable contiene 60 ml de una solución acuosa bebible de Indibulina con una concentración de 1 mg/ml. Se emplean glucosa y sabor de maracuyá para modificar el sabor a fin de facilitar la deglución.

Composición de la solución: Indibulina 60,0 mg ácido láctico al 90% 7269,2 mg glucosa Farmacopea Europea 5532,5 mg saborizante maracuyá 96,9 mg agua purificada 50503,7 mg Ejemplo 5: Estudios de biodisponibilidad en animales Se realizaron estudios de farmacocinética en monos Cynomolgus, comparando la biodisponibilidad de la Indibulina de tres diferentes formulaciones para administración oral y tomando como referencia una solución de Indibulina en solutol®/propanodiol administrada por vía intravenosa: 1 . formulación de acuerdo con la presente invención como se obtuvo en el Ejemplo 1 (50 mg) 2. cápsula estándar de Indibulina micronizada (50 mg) 3. solución bebible de Indibulina en ácido láctico al 10%, como se describió en el Ejemplo 4 4. solución de I ndibulina en solutol®/propanodiol administrada por vía intravenosa. Los resultados muestran una biodisponibilidad significativamente mejorada para la formulación de acuerdo con la presente invención en comparación con una formulación usual en cápsulas. En comparación con la solución bebible que contiene ácido láctico, la biodisponibilidad de la formulación de acuerdo con la presente invención obtenida en el Ejemplo 1 es menor, pero esto es compensado por una mejor tolerancia y la dosificación lo más elevada posible, como se ejemplificó mediante dicho Ejemplo 1 ; compárese con Tabla 1 a continuación (ABC = área bajo la curva) .

Tabla 1 : * Las muestras de plasma de animales que recibieron administración intravenosa, sólo fueron extraídas al cabo de 4 horas, y así, sólo pudo calcularse el ABC0.4 Ejemplo 6: Estudios de biodisponibilidad en humanos La formulación del Ejemplo 1 fue ensayada en estudios de Fase 1 en humanos. Los pacientes fueron tratados con las cápsulas de Indibulina con ingestión de alimentos y en ayunas, a fin de evaluar la influencia de la administración antes o después de una ingesta. Para obtener niveles plasmáticos relevantes, parece ser mejor administrar las cápsulas habiendo ingerido alimentos. En la Fig. 1 se muestra el tratamiento primero con ingesta de alimentos y un segundo tratamiento posterior en ayunas. Puede observarse una buena biodisponibilidad en el primer tratamiento, mientras que luego del segundo tratamiento no se encontraron niveles en plasma. En la Fig. 2 se muestran los datos de un paciente que primero recibió un tratamiento en ayunas y luego con ingesta de alimentos.

También aquí, si el paciente estaba en ayunas, no pudo encontrarse niveles en plasma, pero habiendo ingerido alimentos, se observaron niveles significativos en plasma.

Ejemplo 7: Comparación de la biodisponibilidad del Ejemplo 1 (formulación de cápsulas conforme la presente invención) y del Ejemplo 4 (solución bebible) en estudios Fase I en humanos En la Fig. 3 se muestran los niveles de Indibulina en plasma de tres pacientes (pacientes 104, 105 y 107) tratados con 40 mg mediante la solución bebible de ácido láctico versus dos pacientes (pacientes 1 16 y 1 17) tratados con 50 mg mediante una formulación en cápsulas de acuerdo con la presente invención.

Los niveles plasmáticos de ambas formulaciones estuvieron dentro del mismo rango tomando en cuenta la desviación estándar, no encontrándose por lo tanto diferencias significativas. Puede afirmarse que la biodisponibilidad es similar para ambas formulaciones.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Una formulación farmacéutica de Indibulina para administración oral que comprende un granulado que contiene Indibulina micronizada que presenta un tamaño de partícula menor que 20 µm para al menos 99% en volumen de las partículas, al menos un surfactante hidrofílico, y uno o más excipientes de encapsulación.

2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , donde la Indibulina micronizada presenta un tamaño de partícula menor que 10 µm para al menos 90% en volumen de las partículas.

3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , donde la Indibulina micronizada presenta un tamaño de partícula menor que 10 µm para al menos 99% en volumen de las partículas.

4. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , donde la Indibulina micronizada presenta un tamaño medio de partícula en el rango de 2 a 4 µm.

5. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende Indibulina en una proporción de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% en peso, el al menos un surfactante hidrofílico en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso, y los excipientes adicionales de encapsulación en una proporción de aproximadamente 40 a aproximadamente 80% en peso.

6. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el surfactante hidrofílico se selecciona del grupo que consta de polisorbatos, poloxámeros, cremóforos y polialquilenglicoles.

7. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde el polisorbato se selecciona de polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 o polisorbato 80, en particular polisorbato 80.

8. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , donde el excipiente de encapsulación comprende al menos uno seleccionado del grupo que consta de celulosa y un derivado del mismo, gelatina, almidón, en particular almidón de maíz, y dióxido de silicio de alta dispersión así como una mezcla de los mismos.

9. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 , donde los granulos que constituyen dicha formulación farmacéutica están cubiertos con una fase externa compuesta por una mezcla que comprende almidón, en particular almidón de maíz, dióxido de silicio de alta dispersión y estearato de magnesio.

10. Un comprimido preparado utilizando la formulación farmacéutica definida en la reivindicación 1 . 1 1 . Una cápsula rellena con la formulación farmacéutica definida en la reivindicación 1 . 12. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 1 1 , que es una cápsula de gelatina dura del tamaño 1 o 2. 1 3. Una cápsula de acuerdo con la reivindicación 12, donde la cantidad de Indibulina como componente farmacéuticamente activo se ubica en el rango de aproximadamente 20 a aproximadamente 100 mg, de preferencia aproximadamente 30 a aproximadamente 70 mg, más preferiblemente aproximadamente 50 mg por cápsula. 14. Un proceso para fabricar la formulación farmacéutica de acuerdo 1 con la reivindicación 1 , que comprende los pasos de micronizar Indibulina a un tamaño de partícula menor que 20 µm para más del 99% en volumen de las partículas y mezclar de manera homogénea la | Indibulina micronizada con al menos un surfactante hidrofílico y uno o 5 más excipientes de encapsulación. ! 15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la ; Indibulina se microniza mediante molienda con un molino a chorro. 16. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la Indibulina micronizada se mezclada de modo homogéneo con almidón de 0 maíz, celulosa microcristalina y aerosil para obtener una mezcla en polvo, mientras en forma simultánea se disuelven gelatina y polisorbato en agua purificada, y posteriormente la mezcla en polvo es humedecida con la solución de gelatina-polisorbato para obtener granulos homogéneos por tamizado a través de un tamiz de 0,8 mm. 5 17. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además el paso de encapsulación de los granulos por mezclado con una mezcla que forma una fase externa que a su vez se obtiene por mezclado de almidón de maíz, aerosil y estearato de magnesio. ! 1 8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende 0 además el paso de rellenar la formulación farmacéutica en cápsulas de I gelatina dura del tamaño 1 o 2. I \ 19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la formulación farmacéutica se procesa para dar comprimidos.