FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA Y CON UNA CARGA DE DROGA ELEVADA DE (4-CLOROFENIL)[4-(4-PIRIDILMETIL)FTALAZIN-1-SLOl NO MICRONO- ZADO, Y SUS SALES
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y con una carga de droga elevada que comprenden (4-clorofenil)[4-(4-piridilmet¡l)-ftalazin-1-ilo], así como sus sales aceptables para el uso farmacéutico.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dos procesos, a saber, la formación de vasos de novo a partir de células endoteliales o angioblastos en el embrión en desarrollo (vasculogénesis), y el crecimiento de nuevos vasos capilares a partir de vasos sanguíneos existentes (angiogénesis), participan en el desarrollo de los sistemas vasculares de los órganos y los tejidos de los animales. También ocurren fases transitorias de formación de nuevos vasos (neovascularización) en el cuerpo adulto, por ejemplo, durante el c¡-cío menstrual, durante el embarazo o durante la curación de lesiones. Sin embargo, se sabe que hay varías enfermedades asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo, retinopatías, psoriasis, haemangioblastoma, haemangioma y enfermedades neoplásticas (tumores sólidos). Además, se ha descubierto que los procesos complejos de vascu-logénesis y angiogénesis comprenden un rango completo de moléculas, especialmente factores de crecimiento angiogénico y sus receptores endoteliales, así como moléculas de adhesión celular. Los descubrimientos recientes han indicado que durante el desarrollo embriogénico, durante el crecimiento normal y en una amplia cantidad de condiciones patológicas y enfermedades, el factor angiogénico conocido como "factor de crecimiento del endotelio vascular" (VEGF) forma par-te de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes
(G. Breier et al., Trends in Cell Biology (1996) 6, 454-456, y las referencias citadas en dicha publicación). El VEGF, o más específicamente, el VEGF-A, es una glicoproteína dimérica unida a disul-
furo de 46 kDa, y está relacionada desde el punto de vista estructural con el "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF). Es producido por las líneas de células normales y las líneas de células tumorales. El VEGF es un mitógeno específico para las células endoteliales, y presenta acti-vidad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (p.ej., córnea de conejo). El VEGF es quimiotáctico para las células endoteliales y los monocitos, e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que luego participan en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de los capilares. Se conoce una cantidad de variantes de separación de VEGF-A que presentan una actividad biológica comparable, pero que difieren en el tipo de células que las sscre-tan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia de VEGF, tales como el "factor de crecimiento de la placenta" (PLGF), el VEGF-B, el VEGF-C y el VEGF-D. Una gran cantidad de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan niveles elevados de las variantes de VEGF y sus receptores. Esto ha conducido a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales podría estimular el crecimiento de los capilares sanguíneos y la proliferación del endotelio tumoral de forma paracrina, por lo que, a través de un suministro sanguíneo mejorado, aceleraría el crecimiento tumoral. La mayor expresión de VEGF podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. Se ha obtenido evidencia directa de la participación del VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo a partir de estu-dios en los cuales se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF. Esto se efectuó con anticuerpos que inhibían la acfividad de VEGF, con mutantes dominantes negativos de VEGFR-2 que inhibían la transducción de señales, y con el uso de técnicas de ARN antísentido contra VEGF. Todos los abordajes condujeron a una reducción en el crecimiento de lineas de células de glioma o en otras líneas de células tumorales in vivo, como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida. Hay tres receptores VEGFR con distintas afinidades por los ligandos. VEGF-A se une a
VEGFR1 y VEGFR2; VEGF-B y el factor de crecimiento de la placenta se unen a VEGFR1; VEGF- A y las formas procesadas de VEGF-C y VEGF-D se unen a VEGFR-2; VEGF-C y VEGF-D se unen a VEGFR-3.
VEGFR-3 es especialmente importante para el crecimiento de vasos linfáticos, donde participa en la formación de tumores y metástasis. También en otro estado de enfermedad, el asma, el tejido linfático tiene una importancia crítica, ya que no permanece en los alvéolos después de una inflamación aguda y no se resuelve como los vasos sanguíneos. Esto conduce a la susceptibilidad continua a la estimulación por agentes extraños. Todos estos receptores son proteínas transmembrana. La señal de las variantes de VEGF es transmitida por la dimerización de dos moléculas de receptores, con lo que se induce la activación de la actividad enzimática en el extremo C-terminal intracelular. La actividad enzimática es de una quinasa de señalización, que transfiere fosfatos desde el ATP hasta sí misma (autofosforilación) y a moléculas señalizadoras río abajo. Esto permite la interacción con una cascada de señalización intracelular completa, que conduce eventualmente a la proliferación y la migración de las células endoteliales. El resultado macroscópico es la formación de nuevos vasos. En WO 98/35958 se describe en forma genérica una serie de derivados de ftalazina con actividad de inhibición de la angiogénesis, y específicamente (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], ¡ncluyendo sus sales, en particular la sal de ácido succínico de éste, como un candidato interesante para el tratamiento de tumores. Este compuesto es un inhibidor de las fres VEGFR quinasas. La inhibición no dependen de un ligando especifico, pero bloquea todas las señales. El (4-clorofenil)[4-(4-piridílmetil)-ftalaz¡n-1-ilo] tiene a señal química que se indica a continuación:
La solubilidad del (4-clorofenil)[4-(4-píridilmetil)-ftalazin-1-ilo] es extremadamente dependiente del pH. Por ejemplo, la sal de succinato del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] (conocido de aquí en adelante como "pinasunato") tiene una solubilidad razonable a valores de pH muy bajos, mientras que la solubilidad se reduce significativamente a medida que aumenta el pH:
PH Amortiguado Solubilidad (mg/ml) 37°C 20°C 1,0 no 108 1,1 sí 83 2,0 no 146 3,0 sí 7,9 3J sí 7,2 3,6 no 0,35 3,7 no 0,34 4,5 sí 0,02 5,0 sí 3,7 x 10"3 2,9 x 10"3 7,0 sí 7J x 10"4 3J x W4
Como la sustancia de droga se absorbe en el intestino delgado, donde el pH comúnmente es superior a 5, es sumamente importante que esencialmente toda la sustancia de droga se disuelva antes de ingresar en el intestino delgado, es decir, esencialmente toda la sustancia de droga debería disolverse en el jugo gástrico. Evidentemente, con el fin de obtener una absorción satisfac-
toria de la sustancia de droga, la sustancia de droga debe administrarse en una formulación de liberación inmediata. Tradicionalmente, se ha usado la micronización con el propósito de asegurar la liberación apropiada de una sustancia de droga. Sin embargo, además de los mayores costos asociados con el procedimiento de micronización, puede surgir una cantidad de problemas bien conocidos asociados con la manufactura, tales como la aglomeración de las partículas micronizadas, la adherencia de las partículas micronizadas al equipo de producción, etcétera, de la sustancia de droga micronizada. Además, el pinasunato se clasifica como peligroso con un límite de espacio de trabajo -i interno de 0,1 mg/m , es decir, la sustancia de droga debe manipularse bajo condiciones contenidas, y el uso, p.ej., de una granulación con mezcla bajo agitación intensa, implica muchas transferencias de productos y manipulaciones no contenidas de la sustancia de droga. Por consiguiente, existe la necesidad de una formulación de liberación inmediata basada en (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o sus sales aceptables para el uso farmacéutico, así como procesos para la preparación eficiente de estas formulaciones. Además, los estudios clínicos han revelado que deben administrarse aproximadamente 1675 mg de pinasunato por día a los pacientes cáncer (además de otros medicamentos). Los pacientes deben tomar aproximadamente diez cápsulas por día, lo que a su vez conduce a un bajo seguimiento por parte del paciente. Por consiguiente, es evidente que, además de la necesidad de una formulación de liberación inmediata robusta de la sustancia de droga, también existe la necesidad de una formulación que tenga una carga de droga elevada. Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que puede prepararse una formulación descripta en la presente documentación con un proceso de producción robusto, que fiene una carga elevada de sustancia de droga no micronizada, un perfil de liberación inmediata, y que contiene un mínimo de excipientes farmacéuticos. Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar una formulación far-
macéutica sólida de carga elevada de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o sus sales aceptables para el uso farmacéutico, que presenta una liberación inmediata reproducible de la sustancia de droga. Este objeto es cumplido por las formulaciones farmacéuticas sólidas definidas en las reivindicaciones adjuntas. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente ¡nvención se relaciona con una formulación farmacéutica sólida que comprende al menos 50% en peso, respecto de la formulación total, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o una sal de éste acepfable para el uso farmacéutico, donde al menos 70% de dicho (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, se disuelve a partir de dicha formulación farmacéutica sólida en 30 minutos, lo que se determina con el método con paletas USP 28, usando amortiguador de KH2PO4/HCI 0,05 M ajustado a pH 3,0 a 37°C como medio de disolución, y 50 rpm como velocidad de agitación. En otro aspecto, la presente invención se relaciona con una forma de dosificación sólida, en particular una forma de dosificación sólida individual, que comprende la formulación farmacéutica sólida de la invención. En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con una composición de partículas no micronizadas de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste acepfable para el uso farmacéutico, que tienen un valor de dgo en el rango de 50-300 µm y un valor de d50 en el rango de 15-100 µm, cuando se lo determina como se describe en la presente documentación. En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con la formulación de la invención, la forma de dosificación de la invención o la composición de la invención, para usar como medicamento. En ofro aspecto, la presente invención se relaciona con el uso de la formulación de la invención, la forma de dosificación de la ¡nvención o la composición de la ¡nvención para la fabrica-
ción de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En aún otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para tratar el cáncer, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación de la ¡nvención, la forma de dosificación de la invención o la composición de la invención, a un paciente que la necesita. Otros aspectos de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En la Fig. 1 se presenta la distribución de volumen de tamaños de partículas de pinasunato preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1. En la Fig. 2 se presenta la distribución de volumen de tamaños de partículas de pinasunato preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2. En la Fig. 3 se presenta la distribución de volumen de tamaños de particulas de pinasunato preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3. En la Fig. 4 se presenta la distribución de volumen de tamaños de partículas de pinasunato preparadas de acuerdo con el Ejemplo 4. En la Fig. 5 se presenta la relación entre la fuerza de compresión y la dureza de las tabletas preparadas en el Ejemplo 6.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se explicó previamente, en la presente invención se provee una formulación farmacéutica sólida de liberación inmediata y de carga elevada que comprende la sustancia de droga (4-clorofenil)[4-(4-piridilmet¡l)-ftalaz¡n-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, en forma no micronizada. Formulación farmacéutica sólida
Como se lo usa en la presente documentación, el término "no micronizado" denota que la distribución de tamaños de partículas es tal que al menos 90% de las particulas tienen un diámetro mayor que 50 µm (calculado a partir de la curva de distribución de volumen, bajo la presunción de particulas esféricas, usando métodos de difracción con láser), es decir, un valor de dgo de al menos 50 µm. Aquellos entrenados en la técnica saben bien que los parámetros usados para describir una distribución de tamaños de partículas dada pueden variar considerablemente dependiendo del equipo y los parámetros específicos usados. Por consiguiente, es importante destacar que, siempre que se usen los términos "distribución de tamaños de partículas", "diámetro de las partículas",
"ddo", "dg0", "d95", "d99", etcétera, en la presente documentación, deberá comprenderse que los valores o los rangos específicos usados en conexión con ellos siempre habrán sido determinados a partir de la curva de distribución de volumen, bajo la presunción de partículas esféricas, usando difracción con láser y las condiciones detalladas en la sección intitulada "determinación de la distribución de tamaños de partículas" en la presente documentación. En una realización de la invención el valor de d90 del (4-clorofenil)[4-(4-pirid¡lmetil)-ftalazin-1 -ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, es de al menos 60 µm, fal como al menos 70 µm, por ejemplo, al menos 80 µm o al menos 90 µm. En una realización muy preferida de la invención, el valor de d90 es de al menos 100 µm, tal como al menos 110 µm, por ejemplo, al menos 120 µm, más preferiblemente, al menos 130 µm, tal como al menos 140 µm. Además, el valor de d50 el (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, preferiblemente debería ser de al menos 15 µm, en particular, al menos 20 µm, tal como al menos 25 µm, por ejemplo, al menos 30 µm, más preferiblemente, al menos 35 µm. A partir de los ejemplos proporcionados en la presente documentación, se comprenderá que la presente invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento sorprendente de que pueden prepararse formulaciones de liberación inmediata estables sin micronizar la sustancia de droga. Por oro lado, también es evidente a partir de los ejemplos proporcionados en la presente documentación que el tamaño de las partículas de la sustancia de droga no debería ser tan grande
como para que se vieran afectadas las propiedades de disolución. Por consiguiente, el valor de dgo del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, típicamente estará en el rango de 50-300 µm. En una realización preferida de la invención, el valor de d90 está en el rango de 60-250 µm, tal como en el rango de 70-200 µm, p.ej., en el rango de 80-200 µm, más preferiblemente, en el rango de 90-200 µm, tal como en el rango de 100-200 µm, p.ej., en el rango de 110-190 µm, más preferiblemente, en el rango de 120-180 µm, tal como en el rango de 130-170 µm, p.ej., en el rango de 140-160 µm. De forma análoga el valor de d50 del (4-clorofenil)[4-(4-pirídilmetíl)-ftalazin-1-¡lo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, típi-camente estará el rango de 15-100 µm, en particular, en el rango de 20-90 µm, tal como en el rango de 25-80 µm, p.ej., en el rango de 30-70 µm. Como se comprenderá a partir de la presente descripción, incluyendo los ejemplos proporcionados en la presente documentación, es sumamente importante que la sustancia de droga se libere de forma rápida y confiable bajo condiciones acidas. Por consiguiente, en el presente conte?-to, los términos "liberación rápida" o "de liberación inmediata" denotan que al menos 70% de la sustancia de droga (es decir, (4-clorofenil) [4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico) se disuelve a partir de la formulación farmacéutica sólida en 30 minutos, lo que se determina con el método con paletas USP 28, usando amortiguador de KH2P0 /HCI 0,05 M ajustado a pH 3,0 a 37°C como medio de disolución, y 50 rpm como velocidad de agitación. En una realización preferida de la invención, al menos 75%, más preferiblemente, al menos 80%, de la sustancia de droga se disuelve a partir de la formulación farmacéutica sólida en 30 minutos, lo que se determina con el método con paletas USP 28 descripto en la presente documentación. Como también se comprenderá a partir de la presente descripción, es sumamente impor-tante que la formulación farmacéutica sólida contenga una "carga elevada" de sustancia de droga, debido a la cantidad relativamente grande de sustancia de droga que se necesita administrar a los pacientes. Por consiguiente, en el presente contexto, el término "carga elevada" o "carga de droga elevada" denota que la formulación farmacéutica sólida contiene al menos 50% en peso, calculado
sobre la base del peso total de la formulación, de la sustancia de droga (es decir, (4-clorofenil) [4-(4-piridilmefil)-ftalazin-1-ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico). En una realización interesante de la invención, la formulación farmacéutica sólida comprende al menos 55% en peso, tal como al menos 60% en peso, por ejemplo, al menos 65% en peso, preferiblemente al menos 70% en peso, tal como al menos 75% en peso, por ejemplo, al menos 80% en peso, al menos 85% en peso, al menos 90% en peso o al menos 90% en peso de la sustancia de droga, calculado sobre la base del peso total de la formulación. Dicho con otros términos, la formulación farmacéutica sólida típicamente comprende 50-95% en peso de la sustancia de droga (es decir, (4-clorofenil) [4-(4-pir¡dilmet¡l)-ftalazin-1-¡lo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico), calculado sobre la base del peso total de la formulación. En una realización interesante de la invención, la formulación farmacéutica sólida comprende 50-70% en peso o 70-90% en peso, tal como 55-65% en peso o 85-95% en peso de la sustancia de droga, calculado sobre la base del peso total de la formulación. La sustancia de droga misma puede ser la base libre, es decir, (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1 -ilo], o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, en particular, una sal de adición acida. Estas sales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen los ácidos de halógenos, tales como ácido clorhídrico; el ácido sulfúrico; y el ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido 2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido monocarboxílico de glucosa, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido galactárico; aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido aspártico, N-metilglicina, ácido acetilaminoacético, N-acetil-asparragina y N-acetilcisteína; ácido pirúvico, ácido acetoacético, fosfoserina, ácido 2 o 3-glicerofosfórico, ácido glucosa-6-fosfórico, ácido glucosa-1 -fosfórico, ácido fructosa-1,6-bis-fosfórico, ácido maleico, ácido hidro?i-
maleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexan-carboxilico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salícílico, ácido 1 ó 3-hidroxi-naftil-2-carboxílico, ácido 3,4,5-trímeto?ibenzoico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido metan o etansulfónico, ácido 2-hidroxíetansulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido 2, 3 ó 4-metilbencen-sulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicIohexilsulfámico, ácido N-metil, N-etil o N-propil-sulfámico, u otros ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico. En la realización más preferida de la invención, la sustancia de droga es la sal de succinato de (4-clorofen¡l)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-¡lo]. En la presente documentación, el término "pinasunato" hace referencia a la sal de succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo], es decir hidrógeno succinato de (4-clorofeníl)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amonio. El pinasunato se describe en WO 98/35958. La formulación farmacéutica sólida de la invención, además del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, puede contener al menos un excipiente aceptable para el uso farmacéutico. Estos excipientes pueden seleccionarse, p.ej., a partir del grupo que consiste en rellenos, algutinantes, agentes tensioactivos, deslizantes y lubricantes. Los ejemplos específicos de estos excipientes aceptables para el uso farmacéutico incluyen: - Diluyentes o rellenos inertes, tales como sacarosa, sorbitol, azúcares, manitol, celulosa microcrisfalina, almidones, polisacáridos, carragenán, lambda-carragenán, kappa-carragenán, iota-carragenán, cloruro de sodio, fosfato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio o lactosa, por ejemplo, monohidrato de lactosa. El diluyente o el relleno inerte típicamente está presente en una cantidad de entre 1 y 50% en peso de la formulación total. Preferiblemente, el diluyente o el relleno inerte está presente en una cantidad de entre 1 y 40% en peso de la formulación total. En una realización particular-
mente interesante de la invención, el diluyente o el relleno inerte está presente en una cantidad de entre 1 y 20% en peso de la formulación total, preferiblemente en una cantidad de entre 1 y 10% en peso de la formulación total, más preferiblemente, en una cantidad de entre 1 y 7,5% en peso de la formulación total, más preferiblemente en una cantidad de entre 1 y 5% en peso de la formulación total. En otra realización particularmente interesante de la invención, el diluyente o el relleno inerte está presente en una cantidad de entre 20 y 40% en peso de la formulación total, preferiblemente en una cantidad de entre 25 y 35% en peso de la formulación total, más preferiblemente, en una cantidad de entre 30 y 35% en peso de la formulación total. En una realización preferida de la in-vención, el relleno o el diluyente inerte es lactosa, en particular monohidrato de lactosa. - Aglutinantes, tales como sacarosa, glucosa, sorbitol, acacia, ácido algínico, alginato de sodio, gelatina, almidón, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, polisacáridos, carragenán, lambda-carragenán, kappa-carragenán, iota-carragenán, silicato de magnesio y aluminio, carboximetilcelulosa de sodio
(CMC de sodio), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxi-propilmetil-celulosa (HPMC), acetato de polivinilo, polietilenglicol o polivinil-pirrolidona, por ejemplo, PVP K12, PVP K15, PVP K17, PVP K25, PVP K30, PVP K60, PVP K90, PVP K120, o combinaciones de éstos. El aglutinante típicamente está presente en una cantidad de entre 0,5 y 15% en peso de la formulación total. Preferiblemente, el aglutinante está presente en una cantidad de entre 1 y 10% en peso de la formulación total, más preferiblemente, en una cantidad de entre 1 y 5% en peso de la formulación total. En una realización preferida de la invención, el aglutinante es HPMC, en particular, HPMC con un grado de viscosidad de 3. - Lubricantes, incluyendo deslizantes y antiadhesivos, tales como estearato de magnesio, estearato de cinc, ácido esteárico, sílices, aceites vegefales hidrogenados o talco. El lubricante tipicamente está presente en una cantidad de entre 0J y 10% en peso de la formulación total. Preferiblemente, el lubricante está presente en una cantidad de entre 0,2 y 5% en peso de la formulación total, tal como entre 0,5 y 5% en peso de la formulación to-
tal, por ejemplo, entre 1 y 5% en peso de la formulación total, más preferiblemente, en una cantidad de entre 1 y 3% en peso de la formulación total. En una realización preferida de la invención, el lubricante es estearato de magnesio. - Desintegrantes, tales como croscarmelosa sódica, povidona reticulada, glicolato de almidón de sodio, almidón de maíz o almidón de papa. El desintegrante típicamente está presente en una cantidad de entre 1 y 20% en peso de la formulación total. Preferiblemente, el desintegrante está presente en una cantidad de entre 1 y 15% en peso de la formulación total, tal como entre 1 y 10% en peso de la formulación total, por ejemplo entre 1 y 7,5% en peso de la formulación total, más preferiblemente entre
1 y 5% en peso de la formulación total. En una realización preferida de la invención, el desintegrante es croscarmelosa sódica. El croscarmelosa sódica está disponible comercialmente bajo la marca comercial Ac-Di-Sol®. - Agentes tensioactivos y agentes humectantes, tales como fosfátidos de ocurrencia natural, por ejemplo, lecitina o lecitina de soja; productos de condensación de óxido de etileno, por ejemplo, con un ácido graso, un alcohol graso de cadena larga, o un éster parcial derivado de ácidos grasos y un hexitol o un anhidrido de hexitol, por ejemplo, estearato de polioxietilene, monooleato de polioxietilen sorbitol, monooleafo de polioxietilen sorbitan, etcétera; o sales de fosfatos alifáticos de cadena larga, tales como lauril sulfato de sodio. Los ejemplos de otros excipientes aceptables para el uso farmacéutico que pueden incorporarse en la formulación farmacéutica sólida de la invención incluyen colorantes, agentes saborizantes, plastificadores, humectantes, agentes amortiguadores, etcétera. Las formulaciones farmacéuticas sólidas de la invención también pueden contener otras sustancias de droga, tales como agentes anti-cáncer. En aquellos casos en que la formulación farmacéutica sólida toma la forma de una forma de dosificación sólida, en particular, una forma de dosificación sólida individual (p. ej. una tableta, un saché o una cápsula, en particular una tableta), la forma de dosificación individual está adapta-
da para administración oral, y puede contener un recubrimiento, tal como un recubrimiento de película, un recubrimiento de azúcar o semejantes. Por consiguiente, un recubrimiento apropiado para la forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la invención puede ser, p.ej., un recubri-miento de azúcar o un recubrimiento de película basado en uno o más de los siguientes ingredientes: hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa, etílcelulosa, hidroxietíl-metil-celulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polímeros de acrilato (p.ej..Eudragit®), polietilenglicoles o polivinilpirrolidona. Preferiblemente, el recubrimiento es un recubrimiento de película basado en HPMC. La tableta recubierta o no recubierta tíene un peso en el rango de entre 500 y 700 mg, tal como en el rango de entre 525 y 675 mg, por ejemplo, en el rango de entre 525 y 650 mg. En una realización particularmente interesante de la invención, la tableta recubierta o no recubierta fiene un peso en el rango de entre 525 y 575 mg, tal como aproximadamente 550 mg si no está recubierta o aproximadamente 562 mg si está recubierta. En otra realización particularmente interesante de la invención, la tableta recubierta o no recubierta tiene un peso en el rango de entre 610 y 650 mg, fal como aproximadamente 627 mg si no está recubierta o aproximadamente 640 mg si está recubierta. La cantidad de sustancia de droga activa, en particular, hidrógeno succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amonio, presente en la tableta, típicamente estará en el rango de entre 300 y 600 mg. En una realización particularmente interesante de la invención, la tableta comprende 300-350 mg, tal como 310-350 mg, por ejemplo, 320-350 mg, preferiblemente 330-340 mg, más preferíblemente aproximadamente 335 mg de sustancia de droga. En otra realización particularmente interesante de la invención, la tableta comprende 500-600 mg, tal como 510-600 mg, por ejemplo, 520-600 mg, preferiblemente 530-590 mg, tal como 540-580 mg, por ejemplo, 550- 570, más preferiblemente 555-565 mg, tal como aproximadamente 558,3 mg de sustancia de droga- En una realización interesante de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los si-
guientes ingredientes: Inqrediente % Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 50-95
Relleno (p.ej., monohidrato de lactosa, manitol) 1-50
Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcristalína) 1-10 Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 1-20
Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 0J-10
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente % % Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 50-70 70-90 Relleno(p.ej., monohidrato de lactosa, manitol) 20-40 1-20 Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcristalina) 1-5 1-5 Desintegrante (p.ej., croscarmelosa sódica) 1-5 1-5 Lubricante (p.ej., estearato de magnesio) 1-5 1-5
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización aún más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente % % Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 55-65 85-95
Relleno(p.ej., monohidrato de lactosa, manitol) 25-35 1-10 Aglutinante (por ejemplo, HPMC, celulosa microcristalína) 1-5 1-5
Desintegrante (p.ej., croscarmelosa sódica) 1-5 1-5
Lubricante (p.ej., estearato de magnesio) 1-3 1-3
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En la realización más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los si-guientes ingredientes: Inqrediente %. %. %_ %_
Sustancia de droga(p.ej., pinasunato) 60,9 89,0 59,6 87,2
Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa, manitol) 32,0 2,9 31,3 2,8
Aglutinante (por ejemplo, HPMC, celulosa microcristalina) 2,5 2,6 2,5 2,5
Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 2,7 3,7 2,7 3,6
Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 1 ,8 1,8 1 ,8 1 ,8
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. Dicho con otros términos, en una realización típica de la invención, las tabletas no recubiertas pueden contener los siguientes ingredientes: Inqrediente Cantidad (mal Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 300-600
Relleno (p.ej., monohidrato de lactosa, manitol) 5-250
Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcristalina) 5-50 Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica) 5-100
Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 0,5-25
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden esfar recubiertas. En una realización preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente Cantidad (mq) Cantidad (mq) Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 300-350 500-600 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa, 110-220 1-50 manitol) Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcrístali- 5-30 5-30 na) Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódi- 5-35 5-35 ca) Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 1-20 1-20
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente Cantidad (mo) Cantidad (mq) Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 320-350 540-580 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa, 150-200 10-30 manitol) Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcristali- 5-25 5-25 na) Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódi- 5-25 10-30
ca) Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 5-15 5-15
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización aún más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente Cantidad (mq) Cantidad (mq) Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 330-340 555-565 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa, 170-180 15-20 manitol) Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcristali- 10-20 10-20 na) Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódi- 10-20 20-30 ca) Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 5-15 5-15
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En una realización aún más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente Cantidad (mo) Cantidad (mq) Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 332-337 557-560 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa, 174-178 17-19 manitol) Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcristali- 13-15 15-17 na) Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódi- 15-16 22-25 ca) Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 9-11 10-13
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En la realización más preferida de la invención, las tabletas no recubiertas contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente Cantidad (ma) Cantidad (mo) Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 335 558,3 Relleno (por ejemplo, monohidrato de lactosa, 176 18 manitol)
Aglutinante (p.ej., HPMC, celulosa microcristali- 14 16 na) Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódi- 15 23,2 ca) Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 10 11 ,5
Las tabletas no recubiertas respectivas pueden estar recubiertas. En otra realización de la invención, hay granulos que contienen ingredientes de acuerdo cualquiera de las composiciones precedentes, donde se omite el lubricante. En otra realización interesante de la invención, los granulos toman la forma de pélefs, al tiempo que los granulos respectivos contienen los siguientes ingredientes: Inqrediente Cantidad (%) Cantidad (mq) Sustancia de droga (por ejemplo, pinasunato) 87,3 1675 Relleno (p.ej., monohidrato de lactosa, manitol, 2,7 52 carragenán) Aglutinante(p.ej., HPMC, celulosa microcristalina, 5,0 96 carragenán) Desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódi- 5,0 96 ca) Lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) 0
Los pélets respectivos pueden estar recubiertos. La formulación farmacéutica sólida y la forma de dosificación sólida individual de la invención típicamente se preparan con un proceso de granulación, es decir, la sustancia de droga no micronizada, junto con excipientes apropiados, se somete a un proceso de granulación, preferiblemente, un proceso de granulación húmeda, tal como un proceso de granulación en lecho fluido. Después del proceso de granulación, los granulos se procesan adicionalmente para obfener la forma de dosificación sólida individual final. En una realización de la invención, los granulos pueden colocarse en cápsulas, tales como cápsulas de gelatina duras. Sin embargo, en una realización preferida de la ¡nvención, los granulos se procesan en tabletas por compresión.y luego se recubren con película. Por consiguiente, la presente invención también se relaciona con un proceso para preparar
granulos, donde al menos 50% en peso total de los granulos consiste en (4-clorofenil)[4-(4-piridilmet¡l)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, donde dicho proceso comprende los pasos de i) preparar un medio liquido que comprende el aglutinante, ii) someter una mezcla de excipientes en polvo, tales como rellenos y diluyentes, y al menos 50% en peso de los componentes de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, a un granulador ¡ii) someter dicho medio líquido a un proceso de granulación; y iv) opcionalmente extruir y dar forma a los granulos v) opcionalmente secar los granulos vi) opcionalmente agregar otros excipientes, tales como desintegrantes y lubricantes, a los granulos vii) opcionalmente recolectar los granulos. En un aspecto relacionado, la presente invención también se relaciona con un proceso para preparar una forma de dosificación sólida individual de acuerdo con la invención, donde dicho proceso comprende los pasos de i) preparar granulos que comprenden al menos 50% en peso, sobre la base del peso total del granulo, de (4-clorofen¡l)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, como se describió previamente; ii) formular dichos granulos en formas de dosificación sólidas individuales. El medio líquido típicamente comprende un aglutinante. En una realización interesante de la invención, el líquido no contiene un desintegrante y/o un lubricante. Preferiblemente, el desintegrante y/o el lubricante se agregan durante el proceso de granulación, en particular, al final del proceso de granulación. El medio líquido preferiblemente es agua. La mezcla en polvo típicamente comprende al menos 55% en peso de los componentes del medio, excluyendo el líquido, de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetíl)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o una
sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. En una realización preferida de la invención la mezcla en polvo comprende al menos 60% en peso, tal como al menos 65% en peso, p.ej., al menos 70% en peso, preferiblemente al menos 75% en peso, tal como al menos 80% en peso, p.ej., al menos 85% en peso, al menos 90% en peso o al menos 95% en peso de los componentes del (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-ilo] no micronizado, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. Como puede apreciarse en los ejemplos proporcionados en la presente documentación, se fabricó una cantidad de lotes usando pinasunato con una distribución de tamaños de partículas va-riable. Se descubrió que las partículas muy pequeñas (micronizadas) de pinasunafo resultaban en problemas de fabricación considerables. La compresión de los granulos formados a partir de las partículas de pinasunato micronizadas no fue posible, ya que las tabletas ss adhirieron a los recipientes y presentaron una menor estabilidad física. Además, se observó que los granulos prepara-dos a partir de las partículas de pinasunato micronizadas eran menos gruesos, es decir, a menor tamaño de las partículas de pinasunato micronizadas, menor cantidad (en porcentaje) de granulos con un tamaño de partículas superior a 300 µm. Las partículas de pinasunato no micronizadas presentaron propiedades de compresión en-tre buenas y excelentes. Se hallaron solamente unos pocos o ningún problema respecto de la adhesión a los recipientes. Además, las tabletas preparadas a partir de partículas de pinasunato no micronizadas presentaron una estabilidad física satisfactoria y una liberación inmediata de pinasunato satisfactoria. Sin embargo, el tamaño de partícula de los granulos no debería ser fan grande como para alterar las propiedades de liberación. En una realización interesante de la invención, los granulos que pueden obtenerse con el proceso descripto en la presente documentación son tales que al menos 25% de los granulos tienen un grosor mayor que 250 µm, determinado mediante un análisis con tamiz de acuerdo con el método de la farmacopea europea 2.9.12, usando un tamiz con un ancho de malla promedio de
250 µm. Preferiblemente, al menos 30% de los granulos, tal como al menos 35% de los granulos, por ejemplo, al menos 40% de los granulos, tienen un grosor mayor que 250 µm. Más preferiblemente, 25-70% de los granulos tienen un grosor mayor que 250 µm, determinado mediante un análisis con tamiz de acuerdo con el método de la farmacopea europea 2.9.12, usando un tamiz con un ancho de malla promedio de 250 µm. En particular 30-70% de los granulos, tal como 35-70% de los granulos, por ejemplo, 40-70% de los granulos, más preferiblemente 40-65% de los granulos, tal como 40-60% de los granulos tienen un grosor mayor que 250 µm. Pinasunato no micronizado Como se describió previamente, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que el pinasunato no micronizado presenta propiedades de fabricación excelentes, que permiten la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas con carga elevada. Por consiguiente, la presente invención también se relaciona con una composición de partículas de hidrógeno succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amonio no micronizadas que tienen un valor de d90 en el rango de entre 50 y 300 µm, y un valor de d50 en el rango de entre 15 y 100 µm, cuando se lo determina como se describe en la presente documentación. En una realización preferida, el valor de dgo está en el rango de entre 100 y 200 µm, y el valor de d50 está en el rango de entre 30 y 70 µm, cuando se lo determina como se describe en la presente documentación. En una realización muy preferida de la invención, la composición de partículas de hidrógeno succinafo de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amonio no micronizadas tiene los siguientes valores de dso, dgo, dg5 y dg9: ComDOsición §2 dgg Dgs dgg A1 30-50 100-140 150-180 260-300 A2 35-45 110-130 155-175 270-290 A3 40-44 117-121 162-166 280-284 B1 25-50 120-160 160-200 210-250 B2 30-40 130-150 165-185 220-240 B3 35-40 139-143 172-176 227-231 C1 45-75 150-190 180-220 225-265
C2 55-70 160-180 190-210 235-255 C3 60-65 165-175 200-205 245-250
Todos los valores en µm En una realización particularmente interesante de la ¡nvención, la composición de particu-las de hidrógeno succinato de (4-clorofenil)[4-(4-piridilmetil)-ftalazin-1-il] amonio no micronizadas tiene los valores de d50, dg0, dg5 y d99 indicados en el Ejemplo 1 , el Ejemplo 2 o el Ejemplo 3 de la presente documentación. Uso médico En la presente invención se proveen medios y métodos para tratar determinados cánceres o tumores o angiogénesis tumorales en cualquier animal apropiado, preferiblemente en un mamífero, y en particular en un ser humano. El término "tumor maligno sólido" hace referencia a una masa maligna anormal de tejido que no es inflamatorio, que surge sin causa obvia de las células de un tejido preexistente, qus no posee una función fisiológica y que tiene la capacidad de invadir las células normales y dispersarse en el cuerpo. Los ejemplos de tumores sólidos malignos típicos incluyen carcinoma de mama, cáncer de células pulmonares no pequeñas, carcinoma de colon, carcinoma de células renales y melanoma maligno. El término "carcinoma" indica un tumor maligno de origen epitelial. El tejido epitelial cubre o recubre las superficies corporales dentro y fuera del cuerpo. Los ejemplos de tejidos epiteliales incluyen la piel y la mucosa y la serosa que recubren las cavidades corporales y los órganos internos, tales como los intestinos, la vejiga urinaria, el útero, etcétera. El tejido epitelial también puede extenderse hacia las capas tisulares más profundas para formar glándulas, tales como las glándu-las secretoras de mucus. El término "sarcoma" indica un tumor maligno que crece a partir de tejido conectivo, tal como cartílago, grasa, músculos, tendones y huesos. El término "leucemia" indica un cáncer de la sangre, es decir, un cáncer que se origina en
la médula ósea y que evita que la médula produzca células sanguíneas rojas y blancas, y plaquetas normales. El término "linfoma" hace referencia a un cáncer que se origina en los nodos o las glándulas del sistema linfático. El término "glioma", cuando se lo usa en la presente documentación, designa un tumor maligno que se origina en tas células gliales. El término "inhibición" o "inhibir", como se lo usa en conexión con el tratamiento de tumores sólidos, abarca la aparición demorada de tumores primarios o secundarios, el desarrollo más lento de tumores primarios o secundarios, la aparición menos frecuente de tumores primarios o secundarios, la severidad demorada o disminuida de los efectos secundarios de la enfermedad, la detención del crecimiento tumoral y la regresión de los tumores. El término "reducción" o "reducir", en conexión con el tamaño del tumor, está comprendido en el término "inhibición" o "inhibir". La reducción del tamaño de un tumor sólido hace referencia a una reducción del volumen del tumor. Por ejemplo, una reducción de 10% de un tumor sólido denota que el volumen del tumor tratado se ha reducido en 10%. Un aspecto importante de la presente invención se basa en la aplicación terapéutica de la formulación farmacéutica sólida de la invención. Por consiguiente, la presente invención también se relaciona con una formulación farmacéutica sólida de la invención para usar como un medicamento. En particular, la presente invención se relaciona con el uso de la formulación farmacéutica sólida de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. Dicho de forma alternativa, la presente invención se relaciona con un método para tratar el cáncer, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación farmacéutica sólida de la invención a un paciente que la necesita. En el presente contexto, el término "tratamiento de un cáncer" o "tratar un mamífero que tiene un cáncer" denota que la formulación farmacéutica sólida descripta en la presente documen-
tación se administra en una cantidad efectiva para el uso terapéutico que es suficiente para i) inhibir el crecimiento del tumor, i¡) facilitar la regresión del tumor, es decir.reducír el tamaño del tumor, iii) remover el tumor, y/o iv) inhibir la metástasis de las células cancerosas. La formulación farmacéutica sólida se administrará a los pacientes en una dosis "efectiva para el uso terapéutico", es decir, en una dosis que es suficiente para producir los efectos deseados, en relación con la condición para la cual se la administra. La dosis exacta dependerá de la forma de cáncer a tratar, y podrá ser evaluada por aquél entrenado en la técnica, usando procedimientos conocidos. Se contempla que una dosis apropiada de la sustancia de droga, en particular, pinasunato, estará en el rango de entre aproximadamente 1 y 2 g/paciente/día, tal como entre 1 y
1 ,5 g/paciente/día, por ejemplo, entre 1,3 y 1 ,4 g/paciente/día, en particular, 1,34 g/paciente/día. En una realización muy interesante de la invención, dicho cáncer es un carcinoma, tal como un carcinoma seleccionado del grupo que consiste en melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de ovario, carcinoma de mama, cáncer de células pulmonares no pequeñas, carcinoma de células renales, carcinoma de vejiga, cáncer superficial de vejiga recurrente, carcinoma de estómago, carcinoma de próstata, carcinoma de páncreas, carcinoma de pulmón, carcinoma cervical, displasia cervical, papilomatosis laringeal, carcinoma de colon, carcinoma colorrecfal y tumores carcinoides, en particular, seleccionados del grupo que consiste en melanoma maligno, cáncer de células pulmonares no pequeñas, carcinoma de mama, carcinoma de colon y carcinoma de células renales. Por consiguiente, en una realización de la invención, dicho cáncer es un melanoma maligno, tal como un melanoma en dispersión superficial, un melanoma nodular, un melanoma maligno de lentigo, un melagnoma acral, un melanoma amelanótico o un melanoma desmoplástíco. En otra realización de la invención, dicho cáncer es cáncer de células pulmonares no pequeñas. En aún otra realización de la invención, dicho cáncer es carcinoma de mama. En otra realización de la invención, dicho cáncer es carcinoma de colon. En aún otra realización de la invención, dicho cáncer es carcinoma de células renales.
En otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un sarcoma, tal como un sarcoma seleccionado del grupo que consiste en osteosarcoma, sarcoma de Ewing, condrosarcoma, histiocitoma maligno fibroso, fibrosarcoma y sarcoma de Kaposi. En aún otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un glioma. Como lo comprenderán aquellos entrenados en la técnica, los tipos de cáncer mencionados previamente (es decir, carcinomas, sarcomas y gliomas) se caracterizan por la presencia de tumores sólidos. En aún otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un linfoma, tal como un linfoma seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Hodgkin, la enfermedad distinta de la de Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma folicular, linfoma de Burkiff y micosis fungoides. En aún otra realización interesante de la invención, dicho cáncer es un mieloma, tal como un mieloma múltiple. Un uso importante en la terapia del cáncer es la reducción y el bloqueo de la formación de ascites en los tumores abdominales de distinto origen(p.ej., endometrio uterino, cáncer de ovario, cáncer de colon), también para el mesotelioma. Además de su uso como agente anticáncer, la formulación de la invención puede usarse para otras enfermedades caracterizadas por angiogénesis excesiva, tales como la degeneración macular debida al crecimiento hacia el interior de los vasos, el transplante de córnea debido al crecimiento hacia el interior de los vasos, lo que conlleva el quiebre del privilegio inmune. Resulta de ayuda en enfermedades tales como la artritis reumática con vasos que crecen en forma ecfópica hacia las articulaciones. Como se mencionó previamente, es efectiva en el asma. También puede ejercerse una influencia beneficiosa sobre las enfermedades con crecimiento de vasos asociado al ciclo femenino, tales como la endometriosis. Se comprenderá que puede obtenerse un tratamiento aún más efectivo de las disfintas formas de cáncer con una terapia de combinación, donde se combina la formulación farmacéutica
sólida de ia invención con un agente quimioterapéutico apropiado, y/o se la combina con radioterapia, y/o se la combina con cirugía. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se relaciona con el uso de una formulación farmacéutica sólida de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en combinación con un agente quimioterapéutico. De forma análoga, otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para tratar el cáncer, donde dicho método comprende administrar una cantidad efectiva para el uso terapéutico de la formulación farmacéutica sólida de la invención y un agente quimioterapéutico a un paciente que la necesita. Los ejemplos específicos de agentes quimioterapéuticos apropiados incluyen agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en adrenocorticosteroides, tales como prednisona, dexametasona o decadrón; altretamina (hexalen, hexametilmelamina (HMM)); amifostina (etiol); aminoglutetimida (citadren); amsacrina (M-AMSA); anastrozol (arimidax); andrógenos, tales como testosterona; asparraginasa (elspar); bacillus calmette-gurina; bicalutamida (casodex); bleomicina (blenoxano); busulfan (mueran); carboplatina (paraplatin); carmustina (BCNU, BiCNU); clorambucil (leuceran); clorodesoxiadenosina (2-CDA, cladribina, leustatina); cisplatina (platinol); citosina arabinósido (citarabina); dacarbazina (DTIC); dacfinomicina (actinomicina-D, cosmegen); daunorrubicina (cerubidina); docetaxel (taxótero); doxorrubicina (adriomicina); epírrubicina; estramustína (emcit); estrógenos, tales como dietilstilbestrol (DES); etopósido (VP-16, VePesid, etopofos); fludarabina (fludara); flutamída (eulexina); 5-FUDR (floxuridina); 5-fluorouracilo (5-FU); gemcitabina (gemzar); goserelina (zodalex); herceptina (frastuzumab); hidroxiurea (hidrea); idarrubicina (idamicina); ifosfamida; I L-2 (proleuquina, aldesleuquina); interferón alfa (¡ntrón A, roferón A); irinotecan (camptosar); leuprolida (lupron); le-vamisol (ergamisol); lomustina (CCNU); mecloratamína (mustargen, mostaza de nitrógeno); melfalan (alqueran); mercaptopurina (purinatol, 6-MP); metotre?ato (me?ato); mítomicina-C
(mutamucina); mito?antrona (novantrona); octreotida (sandostatina); pentostatina (2-deoxico-formicina, nipent); plicamicina (mitramicina, mitracína); prorocarbazina (matulano); estreptozocina;
tamoxifina (nolvadex); faxol (paclitaxel); tenipósido (vumon, VM-26); tiotepa; topotecan (hicamtina); tretinoina (vesanoide, ácido retonoico completamente trans); vinblastina (valban); vincrisfina (oncovina) y vinorelbína (navelbina). Otros agentes quimioterapéuticos que pueden ser útiles para los propósitos descriptos en la presente documentación incluyen los agentes quimioterapéuticos mencionados entre la columna 12, línea 62, y la columna 13, línea 42, de la Patente de los EEUU N° 6482802. Para hallar una descripción de estos y otros agentes quimioterapéuticos, véase The Merck Index, 12a edición, pp.
THER 13-14. Se comprenderá que el agente quimioterapéutico se selecciona bajo la debida consideración de la forma de cáncer presente. En una realización preferida de la invención, se usan los siguientes agentes quimioterapéuticos (Junto con la formulación farmacéutica sólida descripta en la presente documentación) para el tratamiento de las siguientes formas de cáncer específicas: melanoma maligno y cisplatina; melanoma maligno e I L-2; carcinoma de células renales y doxorrubicina; carcinoma de células renales e I L-2; carcinoma de mama y doxorrubicina; carcinoma de mama y taxol; carcinoma de colon y 5-fluorouracilo; carcinoma de colon y cisplatina; y cáncer de células pulmonares no pequeñas y cisplatina. La invención se describe adicionalmente en los siguientes ejemplos. Los ejemplos no de-berían interpretarse de modo alguno como límites de la generalidad de la presente memoria descriptiva y sus reivindicaciones. MATERIALES Y MÉTODOS Determinación de la distribución de tamaños de partículas La determinación de la distribución de tamaños de partículas de pinasunato se realizó por difracción láser, usando el equipo y los parámetros a continuación: Aparato: Sympatec Helos (H0583) Sistema de dispersión: dispersión aérea seca usando un módulo Sympatec Rodos Longitud focal: 500 mm
Volumen de corriente de aire: 2 m3/h Pre-presión: 2 bares Presión de dispersión: 3 bares Lente: R5 (4,5-875 µm) Concentración óptica: 0,8-20% Tiempo de medición: 2 segundos Modelo óptico: Fraunhofer bajo la presunción de partículas esféricas Determinación dei grosor de los granulos La determinación del grosor de los granulos se realizó con un análisis en tamiz de acuerdo con el método de la Farmacopea Europea 2.9.12, usando un tamiz con un ancho de malla promedio de 250 µm. Método de disolución La determinación de la disolución de pinasunato a partir de las tabletas recubiertas con pe-lícula se realizó de acuerdo con el método con paletas USP 28, usando los siguientes parámetros de prueba: Aparato: aparato de disolución USP 2, con seis recipientes de vidrio cubiertos y paletas agitadoras Medio: amortiguador de fosfato 0,05 M (KH2P04/HCI), desgasificado. El valor dß pH se ajustó fi-nalmente en 3,00 ± 0,05 Volumen de relleno: 1000 ml Temperatura: 37°C ± 0,5°C Velocidad de agitación: 50 rpm ± 2 rpm Tiempos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos Detección: medición UV a 316 nm Mediciones con reómetro para polvo Para el análisis con reómetro para polvo, se usó el sistema y los parámetros a continuación:
Fabricante: Freeman Technology Sistema: FT4 Recipiente de muestreo: 25 ml Tamaño de la hoja: 23,5 mm Preparación de la muestra: procedimiento de acondicionamiento, dosificación de muestra de 25 ml, peso de la muestra Procedimiento de muestreo: procedimiento de acondicionamiento y procedimiento de medición a una velocidad máxima de 100 mm/s. Se repite 8 veces Procedimiento de acondicionamiento y procedimiento de medición a una velocidad máxima de 70 mm/s Procedimiento de acondicionamiento y procedimiento de medición a una velocidad máxima 40 mm/s Procedimiento de acondicionamiento y procedimiento de medición a una velocidad má?ima 10 mm/s Ciclo de medición: Cinco procedimientos de muestreo en la misma muestra EJEMPLOS Ejemplo 1 : Sustancia de droga con un tamaño de partícula pequeño Se analizó la distribución de tamaños de partículas de un lote de droga como se describió previamente. El resultado de la medición de la distribución de tamaños de particulas se proporciona en la Figura 1. Se hallaron los siguientes parámetros: d50 = 42 µm, dgo = 119 µm, d95 = 164 µm y dg9 de 282 µm. Se fabricaron tabletas recubiertas con película de acuerdo con el Ejemplo 5 más adelante. Las tabletas recubiertas con película presentaron una disolución rápida, con 93% de sustancia de droga activa disuelta después de 30 minutos, usando el método con paletas USP 28. Ejemplo 2: Sustancia de droga con un tamaño de partícula medio Se analizó la distribución de tamaños de partículas de un lote de droga como se describió previamente. El resultado de la medición de la distribución de tamaños de partículas se proporcio-
na en la Figura 2. Se hallaron los siguientes parámetros: d50 = 37 µm, d90 = 141 µm, d95 = 174 µm y dg9 de 229 µm. Se fabricaron tabletas recubiertas con película de acuerdo con el Ejemplo 5 más adelante. Las tabletas recubiertas con película presentaron una disolución rápida, con 87% de sus-tanda de droga activa disuelta después de 30 minutos, usando el método con paletas USP 28. Ejemplo 3: Sustancia de droga con un tamaño de partícula grande Se analizó la distribución de tamaños de partículas de un lote de droga como se describió previamente. El resultado de la medición de la distribución de tamaños de partículas se proporciona en la Figura 3. Se hallaron los siguientes parámetros: d50 = 63 µm, d90 = 169 µm, d95 = 202 µm y d9g de 247 µm. Se fabricaron tabletas recubiertas con película de acuerdo con el Ejemplo 5 más adelante. Las tabletas recubiertas con pelicula presentaron una disolución rápida, con 78% de sustancia de droga activa disuelta después de 30 minutos, usando el método con paletas USP 28. Ejemplo 4: Sustancia de droga con un tamaño de partícula muy grande Se analizó la distribución de tamaños de partículas de un lote de droga como se describió previamente. El resultado de la medición de la distribución de tamaños de partículas se proporciona en la Figura 4. Se hallaron los siguientes parámetros: d50 = 170 µm, d90 = 374 µm, dg5 = 419 µm y dg9 de 491 µm. Se fabricaron tabletas recubiertas con película de acuerdo con el Ejemplo 5 más adelante. Las tabletas recubiertas con película presentaron una disolución lenta, con 58% de sus-tanda de droga activa disuelta después de 30 minutos, usando el método con paletas USP 28. Ejemplo 5: Fabricación de tabletas con una carga elevada de pinasunato Se prepararon tabletas con los siguientes ingredientes:
Inqrediente Cantidad (ka) Pinasunato homogenizado 26,800 Monohidrato de lactosa 14,080 Hídroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 1 J 20 Agua 12,380 Croscarmelosa sódica 1,200 Estearato de magnesio 0,800
Se obtuvieron 44 kg de granulos con el siguiente proceso: se cargó lactosa y pinasunato en un granulador de lecho fluido. Se comenzó el proceso de granulación y se roció la solución aglutinante, preparada disolviendo HPMC en agua, sobre el lecho fluido. Al final del proceso de granulación, se agregó croscarmelosa sódica y estearato de magnesio al granulador de lecho fluido.y se los mezcló con los granulos. Se obtuvieron 132 kg de tabletas con el siguiente proceso: el proceso de granulación se realizó tres veces, después de lo cual se recolectaron los granulos en un receptáculo apropiado, que luego se aplicó a una prensa rotativa. Los granulos se comprimieron en tabletas oblongas (de 17,6 x 7, con una curvatura de 4 mm) de 550 mg que contenían los siguientes ingredientes:
Inqrediente Cantidad (mq) Pinasunato 335 (60,9%) Monohidrato de lactosa 176 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)" 14 Croscarmelosa sódica 15 Estearato de magnesio 10 Total 550
Las tabletas se recubrieron con película una dispersión que contenía los siguientes ingre-dientes:
Ingrediente Cantidad (ka) Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 1 ,820 Talco 0,364 Pigmento de óxido de hierro amarillo 0,425 Dióxido de titanio 0,991 Agua I 12,237 Agua II 6,117
Se suspendió pigmento de óxido de hierro amarillo, talco y dió?ido de titanio en agua II, y se los agregó a una solución de HPMC en agua I. Se agregó más agua para obfener un peso final
de 23,994 kg. La dispersión se homogenizó en un molino coloidal, y luego se roció sobre las tabletas. Se aplicó el recubrimiento hasta que las tabletas recubiertas con película hubieron alcanzado un peso de 562 mg cada una. Ejemplo 6: Fabricación de tabletas con una carga muy elevada de pinasunato Se prepararon tabletas con los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (kq) Pinasunato homogenizado 39,179 Monohidrato de lactosa 1 ,263 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 1J23 Agua 12,380 Croscarmelosa sódica 1 ,628 Estearato de magnesio 0,807
Se obtuvieron 44 kg de con el siguiente proceso: se cargó lactosa y pinasunato en un granulador de lecho fluido. Se comenzó el proceso de granulación y se roció la solución aglutinante, preparada disolviendo HPMC en agua, sobre el lecho fluido. Al final del proceso de granulación, se agregó croscarmelosa sódica y estearato de magnesio al granulador de lecho fluido, y se los mezcló con los granulos. Se obtuvieron 132 kg de tabletas con el siguiente proceso: el proceso de granulación se realizó tres veces, después de lo cual se recolectaron los granulos en un receptáculo apropiado, que luego se aplicó a una prensa rotativa. Los granulos se comprimieron en tabletas con forma de gota (18 x 6, con una curvatura de 12 mm) de 627 mg, que contenían los siguientes ingredientes:
Inqrediente Cantidad (mq) Pínasunato 558,3 (89,0%) Monohidrato de lactosa 18,0 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 16,0 Croscarmelosa sódica 23,2 Estearato de magnesio 11 ,5
Total 627,0
Las tabletas se recubrieron con película con una dispersión que contenía los siguientes ingredientes:
Inqrediente Cantidad (ko) Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 1 ,620 Talco 0,324 Pigmento de óxido de hierro amarillo 0,378 Dióxido de titanio 0,882 Agua I 10,891 Agua II 5,444
Se suspendió pigmento de óxido de hierro amarillo, talco y dió?ido de titanio en agua II, y se los agregó a una solución de HPMC en agua I. Se agregó más agua para obtener un peso final de 23,994 kg. La dispersión se homogenizó en un molino coloidal, y luego se roció sobre las tabletas. Se aplicó el recubrimiento hasta que las tabletas recubiertas con película hubieron alcanzado un peso de 640 mg cada una. Las tabletas recubiertas con película y con una carga muy elevada de pinasunato presentaron una estabilidad física e?celente, véanse los datos de fuerza de compresión versus dureza indicados en la Fig. 5. Ejemplo 7: Tableta optimizada recubierta con película con una carga elevada de pinas?rato Se procesaron particulas de pinasunato que tenían un dso de 64 µm y un dgo de 173 µm en granulos como se describe en el Ejemplo 5. 47% de los granulos tuvieron un grosor mayor que 250 µm. Durante el proceso de compresión no se observó adhesión de los granulos a los recipientes, y las tabletas resultantes presentaron una estabilidad física excelente y nada de taponado. Las table-fas recubiertas con película liberaron 85,8% del pinasunato después de 30 minutos, usando el método con paletas USP 28 descripto previamente. Ejemplo 8: Compresión de pinasunato puro Se mezclaron 54 g de pínasunato homogenizado, no micronizado, con 1 g de estearato de
magnesio. La mezcla se comprimió en tabletas con un peso de 550 mg cada una, usando una máquina compresora con un único recipiente. El proceso de compresión no fue exitoso. El material se adhirió a los recipientes con todas las fuerzas y las velocidades de compresión disponibles. No se obtuvieron tabletas. Ejemplo 9: Fabricación de pélets con una carga muy elevada de pinasunato Se mezclaron 1675 g de pinasunato homogenizado, no micronizado, con 52g de manitol y 96 g de celulosa microcristalina. A esta mezcla se agregaron 1130 ml de agua. La mezcla se colocó en un e?trusor y se extruyó a través de una grilla de forma redonda de 1000 µm. Los productos extruidos se moldearon como pélets redondos en un esferonizador, y luego se secaron hasta el equilibrio en un secador de lecho fluido, con una temperatura de aire de entrada de 60°C. Luego se acondicionaron los pélets a las condiciones ambientales mediante un almacenamiento abierto por 12 horas. Los pélets liberaron 89,9% del pinasunato después de 30 minutos, usando el método con paletas USP 28 descripto previamente.