MX2007015088A

MX2007015088A - Espiro-bencimidazoles como inhibidores de secrecion de acido gastrico.

Info

Publication number: MX2007015088A
Application number: MX2007015088A
Authority: MX
Inventors: Stefan Postius; Wilm Buhr; Jorg Senn-Bilfinger; Peter Jan Zimmermann; Andreas Palmer; Christof Brehm; Wolfgang-Alexander Simon; Wolfgang Kromer; Maria Vittoria Chiesa
Original assignee: Nycomed Gmbh
Priority date: 2005-06-16
Filing date: 2006-06-13
Publication date: 2008-01-24
Also published as: CA2627589A1; US20090093473A1; TW200720273A; ZA200709852B; AU2006259123A1; EA200702584A1; IL188011A0; AR057061A1; CN101193890A; NO20080144L; KR20080020675A; AU2006259123A8; JP2008543808A; BRPI0612010A2; EP1899338A1; WO2006134111A1

Abstract

La invencion provee compuestos de la formula (1), en la cual los sustituyentes y simbolos son como se define en la descripcion. Los compuestos inhiben la secrecion de acido gastrico.

Description

ESPBRQ-BENe.RflSDAZQLES CQRfl® .NHiBiDQRES DE SECRECfl?E*! DE ÁCID© ©ÁSTR8C© Campe Téen?e® La invención se refiere a novedosos compuestos que son utilizados en la industria farmacéutica como compuestos activos para la producción de medicamentos.

Téen-ea ®n @ ¡@r En la solicitud de patente europea EP 266326 (que corresponde a la patente US 5.106.862), se describen derivados de bencimidazol que tienen una amplia variedad de sustituyentes, de los cuales se dice que son activos como agentes antiúlcera. En la solicitud internacional de patente WO 97/47603 (Astra AB) se describen bencimidazoles con una específica sustitución con benciloxi o bencilamino. La solicitud internacional de patente WO 04/054984 describe derivados de bencimidazol bicíclicos sustituidos, los cuales compuestos son útiles para tratar enfermedades gastrointestinales. La solicitud internacional de patente WO 04/087701 describe derivados de bencimidazol tricíclicos que tienen diferentes sustituyentes en la posición 5 del grupo molecular bencimidazol los cuales compuestos son, de modo similar, útiles para tratar enfermedades gastrointestinales. Las solicitudes internacionales de patentes WO 05/058893 y WO 05/103057 describen derivados de bencimidazol tricíclicos que íienen sustituyeníes en las posiciones 6 y 7 del sisíema de anillos íricíclico, los cuales compuesíos son de modo similar, úíiles para íraíar enfermedades gasíroiníeslinales. La solicilud inlernacional de paleníe WO 05/121 139 describe derivados de bencimidazol tricíclicos que íienen susíiíuyentes en las posiciones 5, 6 y 7 del sisíema de anillos íriciclico, los cuales compuesios son de modo similar, úíiles para tratar enfermedades gastrointestinales.

Descripción de ia invención Problema Técnico Se conocen del técnica anterior una serie compleía de compuestos que inhiben la secreción de ácido gáslrico medianíe bloqueo de la H+/K+-ATPasa. Los compuesíos designados como inhibidores de la bomba de protones (PPI), por ejemplo omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, panioprazol o rabeprazol, se ligan irreversiblemenle a la H+/K+-ATPasa. Los PPI han esiado disponibles desde hace mucho iiempo como agentes terapéuticos. Una nueva clase de compuestos designados como inhibidores reversibles de la bomba de protones (rPPI), como aníagonistas de la bomba de ácido (APA) o como bloqueadores de ácido competidores de poíasio (P-CAB) se ligan reversiblemenie a la H+/K+-ATPasa. Aunque se conocen los rPPI, APA y P-CAB desde hace más de 20 años y muchas compañías están involucradas en su desarrollo, hasía el présenle no hay disponibles rPPI, APA o P-CAB para ierapia. El problema íécnico subyacenie a la preseníe invención es en consecuencia proveer antagonistas de la bomba de ácido que puedan ser utilizados en terapia. o I y e i é nTés ©!- La invención se refiere a compuesíos de la fórmula 1 en la cual R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C1-4-alco?icarbonilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, fluoro-C1-4-alquilo o hidro?i-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo o fluoro-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1-4-alquilo, C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, carbo?ilo, C1-4- alcoxicarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, fluoro-C1-4-alco?i-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidro?ilo, C1-7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonilo o C1-4-alcoxicarbonilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, o C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 junios, incluyendo el alomo de nitrógeno al cual ambos están unidos, son un grupo pirrolídino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, hidro?iazeíidino, fluoroa?eíidino, aziridino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son suslituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alco?i, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi, C2-4-alquenilo?i, C1-4-alquilcarbonilo, carboxilo, C1-4-alcoxicarbonilo, carbo?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?icarbonil-C1-4-alquilo, halógeno, hidro?ilo, trifluorometilo, halo-C1-4-alcoxi, nitro, amino, mono- o di-C1-4-alquilamino, C1-4-alquilcarbonilamino, C1-4-alcoxicarbonilamino, C1-4-alco?i-C1-4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, y sus sales.

C1 -4-alquilo representa grupos alquilo de cadena recta o ramificada que íienen 1 a 4 álomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos bulilo, isobuíilo, sec-buíilo, ler-bulilo, propilo, isopropilo, etilo y el grupo metilo. C3-7-cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobuíilo, ciclopenlilo, ciciohexilo y ciclohepíilo, de los cuales se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. C3-7-cicloalquil-C1 -4-alquilo représenla uno de los anleriormente mencionados grupos C1 -4-alquilo, que está sustituido con uno de los anteriormente mencionados grupos C3-7-cicloalquilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos ciclopropilmetilo, ciclohe?ilmetilo y el grupo ciclohe?iletilo. C1 -4-alco?i representa grupos que en adición al átomo de oxígeno coníienen un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, propoxi, isopropoxi y preferiblemente los grupos etoxi y meto?i. C1 -4-alco?i-C1 -4-alquilo representa uno de los anteriormeníe mencionados grupos C1 -4-alquilo, que eslá sustiíuido con uno de los aníeriormenle mencionados grupos C1 -4-alco?i. Los ejemplos que pueden ser mencionados son el grupo melo?imetilo, el grupo meto?ielilo, en particular el grupo 2-meto?ietilo, el grupo eto?ietilo, en particular el grupo 2-eto?ietilo, y el grupo buto?ietilo, en particular el grupo 2-butoxietilo. C1 -4-alcoxicarbonilo (-CO-C1 -4-alcoxi) representa un grupo carbonilo, al cual está unido uno de los anteriormeníe mencionados grupos C1 -4-alcoxi. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos meto?icarbonilo (CH3O-C(O)-) y etoxicarbonilo (CH3CH2O-C(O)-). C2-4-alquenilo representa grupos alquenilo de cadena recta o ramificada que tienen 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-butenilo, 3-buíenilo, 1 -propenilo y el 2-propenilo (grupo alilo). C2-4-alquinilo représenla grupos alquinilo de cadena recia o ramificada que tienen 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-butinilo, 3-butinilo, y preferiblemente el grupo 2-propinilo, (grupo propargilo). Fluoro-C1 -4-alquilo representa uno de los aníeriormenie mencionados grupos C1 -4-alquilo, que esíá suslituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos írifluoromelilo, difluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo o el grupo 2,2,2-trifluoroetilo. Hidro?i-C1 -4-alquilo representa uno de los aníeriormeníe mencionados grupos C1 -4-alquilo, que eslá susíiíuido con un grupo hidro?i. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos hidroximelilo, 2-hidro?ietilo, 3-hidroxipropilo, (2S)-2-hidroxipropilo y el grupo (2R)-2-hidro?ipropilo. Se entiende que hidroxi-C1 -4-alquilo dentro del alcance de la invención incluye grupos C1 -4-alquilo sustiluidos con dos o más grupos hidro?i. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 3,4-dihidro?ibutilo y en particular el grupo 2,3-dihidro?ipropilo. Halógeno dentro del significado de la invención es bromo, cloro y flúor. C1 -4-alcoxi-C1 -4-alco?i representa uno de los anteriormente mencionados grupos C1-4-alco?i, que está sustituido con un grupo C1 -4-alco?i adicional. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-(meto?i)etoxi (CH3-O-CH2-CH2-O-) y 2-(eto?i)eto?i (CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-). C1 -4-alcoxi-C1 -4-alco?i-C1 -4-alquilo representa uno de los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alco?i-C1 -4-alquilo, que está susíiíuido con uno de los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alco?i. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo 2-(metoxi)etoximeíilo (CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-). Fluoro-C1 -4-alco?i-C1 -4-alquilo représenla uno de los aníeriormente mencionados grupos C1 -4-alquilo, que está susíituido con un grupo fluoro-C1 -4-alco?i. Fluoro-C1 -4-alcox¡ en este caso representa uno de los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alco?i, que está sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de grupos C1 -4-alcoxi fluoro-sustituidos que pueden ser mencionados son los grupos 2-fluoro-etoxi, 1 , 1 , 1 ,3,3, 3-hexafluoro-2-propo?i, 2-trifluorometil-2-propo?i, 1 , 1 , 1 -trifluoro-2-propo?i, perfluoro-ter-butoxi, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-1 -buío?i, 4,4,4-írifluoro-1 -bulo?i, 2,2,3,3,3-pentafluoropropo?i, perfluoroeto?i, 1 ,2,2-trifluoroetoxi, en particular el 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroeto?i, trifluorometo?i y preferiblemente el grupo difluorometo?i. Los ejemplos de radicales fluoro-C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo que pueden ser mencionados son, 1 , 1 ,2,2-telrafluoroeto?imetilo, 2, 2, 2-trif luoroetoxi meíilo, Irifluorometoximetilo, 2-fluoroetoxietilo, 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroeío?ietilo, 2,2,2-írifluoroelo?ietilo, trifluorometo?ietilo y preferiblemente los radicales difluorometo?imetilo y difluorometo?ietilo. C1 -4-alquilcarbonilo representa un grupo, que además del grupo carbonilo contiene uno de los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alquilo. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo acetilo. C1 -4-alquilcarbonil-C1 -4-alquilo representa los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alquilo que están sustituidos con grupos C1 -4-alquilcarbonilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los radicales 2-o?o-propilo, 2-o?o-butilo, 2-o?o-pentilo, 3-o?o-butilo o 3-oxo-pentilo. Hidro?i-C1-4-alcoxi representa los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alcoxi, que están sustituidos con un grupo hidroxi. Un ejemplo preferido que puede ser mencionado es el grupo 2-hidroxieío?i. C2-4-alqueniloxi repr senla grupos, que además del átomo de o?ígeno coníienen uno de los anteriormente mencionados grupos C2-4-alquenilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-butenilo?i, 3-butenilo?i, 1 -propeniloxi y 2-propenilo?i (grupo alilo?i). Carboxi-C1-4-alquilo representa grupos C1-4-alquilo que están susiiíuidos con un grupo carbo?ilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos carbo?imeíilo y 2-carboxietilo. C1-4-alco?icarbonil-C1-4-alquilo representa grupos C1-4-alquilo, que están sustiluidos con uno de los anleriormeníe mencionados grupos C1-4-alco?icarbonilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos meioxicarbonilmeíilo y etoxicarbonilmetilo. Halo-C1-4-alcoxi représenla grupos C1-4-alco?i que esíán completamente o principalmente sustituidos con halógeno. "Principalmente" significa en este conte?to que más de la mitad de los átomos de hidrógeno en los grupos C1-4-alco?i eslán reemplazados con átomos de halógeno. Los grupos halo-C1-4-aIcoxi son principalmente grupos C1-4-alco?i sustituidos con cloro y/o en particular flúor. Los ejemplos de grupos C1-4-alco?i sustituidos con halógeno que pueden ser mencionados son los grupos 2,2,2-tricloroetoxi, he?acloroisopropoxi, pentacloroisopropoxi, 1,1,1-tricloro-3,3,3-trifluoro-2-propo?i, 1,1,1-tricloro-2-metil-2-propo?i, 1,1,1 -tricloro-2-propo?¡, 3-bromo-1 ,1,1 -írifluoro-2-propo?i, 3-bromo-1,1,1 -trifluoro-2-buto?i, 4-bromo-3,3,4,4-tetrafluoro-1 -buto?i , clorodifluoromeío?i, 1,1,1,3,3,3-he?afluoro-2-propoxi, 2-írifluoromeíil-2-propo?i, 1,1,1-irifluoro-2-propo?i, perfluoro-ter-buío?i, 2,2,3,3,4,4,4-hepíafluoro-1-buío?i, 4,4,4-trifluoro-1-buto?i, 2,2,3,3,3-peniafluoropropo?i, perfluoroeio?i, 1,2,2-trifluoroeto?i, en paríicular los grupos 1,1,2,2-íelrafluoroeíoxi, 2,2,2-írifluoroeto?i, írifluoromeío?i y preferiblemenie el grupo difluoromeío?i.

Mono- o di-C1 -4-alquilamino representa un grupo amino, que está sustiíuido con uno o con dos grupos, idénticos o diferentes, de los grupos C1 -4-alquilo aníeriormeníe mencionados. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos dimeíilamino, dietilamino y diisopropilamino. C1 -4-alquilcarbonilo representa un grupo, que además del grupo carbonilo contiene uno de los anteriormenle mencionados grupos C1 -4-alquilo. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo aceiilo. C1 -4-alquilcarbonilamino représenla un grupo amino al cual está unido un grupo C1 -4-alquilcarbonilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos propionilamino (C3H7C(O)NH-) y el grupo acetilamino (grupo acetamido) (CH3C(O)NH-). C1 -4-alco?icarbonilamino representa un grupo amino, que está sustituido con uno de los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alco?icarbonilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados, son los grupos etoxicarbonilamino y meto?icarbonilamino. C1 -4-alco?i-C1 -4-alco?icarbonilo representa un grupo carbonilo, al cual esíá unido uno de los anteriormente mencionados grupos C1 -4-alco?i-C1 -4-alco?i. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-(metoxi)eto?icarbonilo (CH3-O-CH2CH2-O-CO-) y 2-(eto?i)eto?icarbonilo (CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-). C1 -4-alco?i-C1 -4-alco?icarbonilamino representa un grupo amino, que está sustiíuido con uno de los aníeriormeníe mencionados grupos C1 -4-alco?i-C1 -4-alco?icarbonilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-(meíoxi)eioxicarbonilamino y 2-(eio?i)eío?icarbonilamino. Hidroxipirrolidino représenla un grupo pirrolidino, que eslá sustiíuido con un grupo hidroxi. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 2-hidroxipirrolidino y 3-hidroxipirrolidino. Hidroxiazelidino representa un grupo azetidino, que está sustiíuido con un grupo hidro?i. Un ejemplo que puede ser mencionado es el grupo 3-hidro?iazetidino. Fluoroazetidino representa un grupo azelidino, que eslá suslituido con un átomo de flúor. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos (2S)- y (2R)-fluoroazetidino y en particular el grupo 3-fluoroazetidino. N-C1 -4-alquilpiperazino representa un grupo piperazino, en el cual uno de los átomos de nitrógeno del piperazino está sustituido con los aníeriormeníe mencionados grupos C1 -4-alquilo. Los ejemplos que pueden ser mencionados son los grupos 4-metilpiperazino, 4-etilpiperazino y 4-iso-propilpiperazino. Las posibles sales de los compuestos de la fórmula 1 -dependiendo de la sustitución- son especialmente las sales de adición de ácido. Puede hacerse particular mención a las sales farmacológicameníe tolerables de los ácidos inorgánicos y orgánicos usualmente utilizados en farmacia. Aquellas adecuadas son sales de adición solubles en agua e insolubles en agua con ácidos íales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido níírico, ácido sulfúrico, ácido acéiico, ácido cíírico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidro?ibenzoil)benzoico, ácido buiírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido malónico, ácido fum?rico, ácido succínico, ácido o?álico, ácido íaríárico, ácido embónico, ácido esieárico, ácido íoluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 3-hidro?i-2-nafíoico, en donde los ácidos se uíilizan en la preparación de la sal -dependiendo si se íraía de un ácido mono o polibásico y qué sai se desea- en una proporción equimolar cuaníiíaíiva o una difereníe de la misma. Las sales de los compueslos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden ser oblenidas disolviendo el compuesto libre en un solvente adecuado (por ejemplo una cetona íal como acetona, metiletilcetona o meíilisobulilcetona, un éter íal como éíer dieíílico, teírahidrofurano o dio?ano, un hidrocarburo clorado fal como cloruro de metileno o cloroformo, o un alcohol alifático de bajo peso molecular tal como mefanol, elanol o isopropanol) que coníiene el ácido deseado o al cual es luego agregado el ácido deseado, si es necesario, con caleníamienío. El ácido puede ser empleado en la preparación de la sal, dependiendo de si se íraía de un ácido monobásico o polibásico y dependiendo de qué sal se desee, en una proporción cuanliíaíiva equimolar o una disíinia de la misma. Las sales son oblenidas por ejemplo medianíe evaporación del solvenle o mediante precipitación por enfriamiento, mediante re-precipitación, o mediante precipitación con un no-solvente para la sal y separación, por ejemplo mediante filtración de la sal después de la precipitación. Las sales farmacológicamente no tolerables, que pueden obtenerse inicialmeníe, por ejemplo, como productos del proceso en la producción de los compuestos de acuerdo con la invención a una escala industrial, son convertidas en sales farmacológicamente tolerables mediante procesos conocidos para aquellos e?pertos en la maíeria. Es conocido para la persona experla en la maleria que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales, si, por ejemplo, son aislados en forma cristalina, pueden contener diversas cantidades de solventes. En consecuencia, la invención también comprende todos los solvatos y en particular todos los hidraíos de los compuesíos de la fórmula 1 , y íambién todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula 1. Los compuestos de la fórmula 1 pueden lener un ceníro de quiralidad en el áíomo de carbono espiro en la posición 8 del esqueleío básico. La exisíencia de íal ceníro de quiralidad depende de la nafuraleza y la posición de los susíiíuyeníes R4 y R5. Un ceníro de quiralidad surge por ejemplo si R4 es difereníe de R5. En consecuencia, la invención se refiere a todos los estereoisómeros factibles en cualquier proporción de mezcla deseada con respecto a otro, incluyendo los estereoisómeros puros, que son un objeto preferido de la invención.

En consecuencia, la invención se refiere a todos los esíereoisómeros siguieníes de la fórmula 1 : Los esíereoisómeros puros de los compuesíos de la fórmula 1 y sales de acuerdo con la preseníe invención pueden ser obíenidos, por ej. medíanle sínlesis asimélrica, utilizando compuestos de partida quirales en la síníesis y mediante separación de las mezclas de esíereoisómeros obtenidas en la síntesis. Preferiblemente, los esíereoisómeros puros de los compueslos de la fórmula 1 son obtenidos ufilizando compuestos de partida quirales. Las mezclas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula 1 pueden ser separadas en los estereoisómeros puros mediante métodos conocidos para una persona e?perta en la maíeria. Preferiblemenle, las mezclas son separadas medíanle cromatografía o cristalización (fraccionada). Para las mezclas enantioméricas la separación es realizada preferiblemente formando sales diastereoméricas por agregado de aditivos quirales tal como ácidos quirales, subsiguiente resolución de las sales y liberación del compuesto deseado de la sal. Alternativamente, puede realizarse la derivaíización con reacíivos quirales au?iliares, seguido por separación de los diastereómeros y remoción del grupo au?iliar quiral. Adicionalmente, las mezclas enantioméricas pueden ser separadas utilizando columnas de separación quirales en cromatografía. Otro método adecuado para la separación de mezclas enantioméricas es la separación enzimática. Una modalidad de la invención (modalidad 1 ) a ser enfatizada son compuesíos de la fórmula 1 , en la cual R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. Otra modalidad de la invención (modalidad 2) a ser enfatizada son compuestos de la fórmula 1 , en la cual R1 es C1 -4-alquilo, y sus sales. Otra modalidad de la invención (modalidad 3) a ser enfaíizada son compuestos de la fórmula 1 , en la cual R2 es hidrógeno o C1 -4-alquilo, y sus sales Otra modalidad de la invención (modalidad 4) a ser enfatizada son compuestos de la fórmula 1 , en la cual R3 es el grupo -CO-NR31 R32, en donde R31 es hidrógeno, hidro?ilo, CI -7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alco?i-C1 -4-alquilo, C1 -4-alquilcarbonil-C1 -4-alquilo, C1 -4-alquilcarbonilo o C1 -4-alco?icarbonilo y R32 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, hidro?i-C1 -4-alquilo, o C1 -4-alco?i-C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el áíomo de nilrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, hidro?ipirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, hidro?iazeíidino, fluoroazeíidino, aziridino, N-C1 -4-alquilpiperazino o morfolino, y sus sales. Una modalidad de la invención (modalidad 5) a ser particularmente enfatizada son los compueslos de la fórmula 1 , en la cual R1 es meíilo, y sus sales. Oíra modalidad de la invención (modalidad 6) a ser particularmente enfatizada son los compuestos de la fórmula 1 , en la cual R2 es hidrógeno o metilo, y sus sales. La invención también se refiere a compuestos de la fórmula 1 , en la cual R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C1-4-alco?icarbonilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, fluoro-C1-4-alquilo o hidroxi-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo o fluoro-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1-4-alquilo, C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, carboxilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, fluoro-C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidroxilo, C1-7-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonilo o C1-4-alco?icarbonilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, o C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos esíán unidos son un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, azeíidino, hidro?iazetidino, aziridino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alco?i, C1-4-alco?i-C1-4-alco?i, C2-4-alquenilo?i, C1-4-alquilcarbonilo, carboxilo, C1-4-alco?icarbonilo, carbo?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?icarbonil-C1-4-alquilo, halógeno, hidroxilo, trifluorometilo, halo-C1-4-alco?i, nitro, amino, mono- o di-C1-4-alquilamino, C1-4-alquilcarbonilamino, C1-4-alco?icarbonilamino, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxicarbonilamino o sulfonilo, y sus sales. Compuestos de la fórmula 1 que deben ser mencionados son aquellos, en los cuales R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo o hidro?i-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo o fluoro-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1-4-alquilo, C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, carbo?ilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, fluoro-C1-4-alco?i-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidro?ilo, C1-7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonilo o C1-4-alco?icarbonilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, hidro?ipirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, hidro?iazetidino, fluoroazetitíino, aziridino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y sus sales. Compuestos de la fórmula 1 que también deber ser mencionados son aquellos, en los cuales R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo o hidro?i-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo o fluoro-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1-4-alquilo, C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, carbo?ilo, C1-4- alco?icarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, fluoro-C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidroxilo, C1-7-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonilo o C1-4-alcoxicarbonilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, hidro?i-C1-4-alquílo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, hidro?ipirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, hidro?ia?etidino, aziridino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son susíiluyeníes idénlicos o diferentese seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y sus sales. Compuestos de la fórmula 1 que deben ser particularmente mencionados son aquellos, en los cuales R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo o hidroxi-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo o C2-4-alquenilo, R3 es carbo?ilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidroxilo, C1-7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo o C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, hidro?ipirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, hidro?ia?etidino, fluoroazetidino, aziridino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son sustituyentes idénticos o difereníes seleccionados del grupo que consisíe de hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y sus sales. Compueslos de la fórmula 1 que también deben ser particularmente mencionados son aquellos, en los cuales R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo o hidroxi-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o hidroxi-C1-4-alquilo, R3 es carbo?ilo, C1-4-alco?icarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidro?ilo, CI-7-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquilo y R32 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, hidro?i-C1 -4-alquilo o C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, hidro?ipirrolidino, piperidino, piperazino, azetidino, hidro?iazetidino, aziridino, N-C1 -4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1 -4-alquilo o halógeno, y sus sales. Compuestos de la fórmula 1 que deben ser enfatizados son aquellos, en los cuales R1 es C1 -4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1 -4-alquilo o C2-4-alquenilo, R3 es carbo?ilo, C1 -4-alco?icarbonilo, hidro?i-C1 -4-alquilo o el grupo -CO-NR31 R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidro?i-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo o C1 -4-alquilcarbonil-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -7-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, azetidino, hidroxiazetidino, fluoroazetidino o morfolino, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. Compuestos de la fórmula 1 que también deben ser enfafizados son aquellos, en los cuales R1 es C1 -4-alquilo, R2 es C1 -4-alquilo, R3 es el grupo -CO-NR31 R32, en donde R31 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo o C1 -4-alqui!carbonil-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -7-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, azetidino, fluoroazetidino o morfolino, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. Compuestos de la fórmula 1 que íambién deben ser enfaíi?ados son aquellos, en los cuales R1 es C1 -4-alquilo, R2 es C1 -4-alquilo, R3 es carbo?ilo, C1 -4-alco?icarbonilo o el grupo -CO- NR31 R32, en donde R31 es hidrógeno, hidroxi-C1 -4-alquilo o C1 -7-alquilo, R32 es hidrógeno o C1 -7-alquilo y R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. Compuestos de la fórmula 1 que también deben ser particularmente enfatizados son aquellos, en los cuales R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es el grupo -CO-NR31 R32, donde R31 es hidrógeno, metilo, ciclopropiPo, 2-metoxietilo, 3-meto?ipropilo o 2-o?o-propilo R32 es hidrógeno o meíilo, o donde R31 y R32 junios, incluyendo el alomo de nitrógeno al cual ambos esíán unidos son un grupo pirrolidino, azeíidino, 3-fluoroazetidino o morfolino, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. Compuestos preferidos a modo de ejemplo de acuerdo con la invención son aquellos compuestos de la fórmula 1 , en donde R1 , R2, R3, R4 y R5 tienen los significados dados en la Tabla A (Me = CH3, Et = C2H5), y las sales de estos compuestos. Estos compuestos están descriptos a modo de ejemplo como producios finales o pueden ser preparados de una manera análoga uíilizando por ejemplo las eíapas de proceso descriptas más adelante. Tab-a A: Compuestos particularmente preferidos a modo de ejemplo de acuerdo con la invención son aquellos descripíos a modo de ejemplo y las sales de esíos compueslos. Los compuesíos de acuerdo con la invención pueden ser sinletizados a partir de los correspondientes compuestos de partida, por ejemplo de acuerdo con los esquemas de reacción dados más adelante. La síntesis es llevada a cabo de una manera conocida para el e?perto, por ejemplo como se describe en mayor detalle en los ejemplos siguientes. Como se indica en el esquema 1 , los compuestos de la fórmula 1 pueden obtenerse por reducción del grupo carbonilo en los correspondientes compuestos de la fórmula 2 mediante métodos que son familiares para una persona e?perla en la materia, por ejemplo utilizando trietilsilano/ácido trifluoroacético (West y col. , J. Org. Chem. 1973, 38, 2675-2681 ) o, por ejemplo ulilizando hidruro de aluminio y litio en el caso en donde R3 es un grupo que no puede ser reducido bajo estas condiciones como por ejemplo R3 = hidrógeno. Esquema 1 Los compuestos de la fórmula 2 pueden ser preparados por ejemplo como se indica en el esquema 2. En una primera eíapa se hacen reaccionar celonas de la fórmula 3 con derivados de espiro-aminoácido de la fórmula 4 (en donde Y es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un grupo C1-4-alcoxi, por ej. un grupo etoxi) para brindar compuestos de la fórmula 5. En una segunda etapa, los compuestos de la fórmula 5 son oxidados mediante procedimientos estándar utilizando un agente oxidante adecuado (por ej. cloranilo o 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona) para brindar compuestos de la fórmula 2. .squema Las cetonas de la fórmula 3 pueden ser preparadas como se muesíra, por ejemplo, en el esquema 3 llevando a cabo la reacción de ciclización de los compueslos de la fórmula 7 en presencia de una amina primaria (R2 ? H) o amoníaco (R2 = H) bajo condiciones conocidas para el experto. La preparación de los compuestos de la fórmula 7 puede ser lograda mediante diversas metodologías conocidas para el experto; dos ejemplos son ilustrados en el esquema 3. La reducción y subsiguiente acilación de los azo-compuestos de la fórmula 6 es llevada a cabo de una manera conocida para el experto, por ejemplo según lo descripto por A. Treibs, R. Zinsmeister en Chem. Ber. 1957, 90, 87-92. Alternativamente, los compuestos aromáticos de la fórmula 8 pueden ser reducidos mediante agentes reductores fuertes seguido de un trabajo ácido, por ejemplo como describen uehne, Lambert en Org.

Synth. ; Coll. Vol. V, 1973, 400 o A. Mann, C. Humblet en J. Med. Chem. , 1985, 28, 1440-1446. Los compuestos de la fórmula 6 o de la fórmula 8 son conocidos, por ejemplo a partir de la pateníe FR 2242984, o a parlir de Alian, Collect. Czech. Chem. Commun. 1966, 31 , 4129, o pueden ser preparados utilizando etapas de proceso análogas. Esquema 3 (8) Como se indica en el esquema 4, los derivados de ß-aminoácido requeridos de la fórmula general 4 pueden ser preparados a partir de los correspondientes ß-hidro?iácidos de ia fórmula 9, en donde Y es un grupo saliente adecuado, por ejemplo un grupo C1 -4-alco?i, por ej. un grupo eto?i, mediante métodos familiares para una persona experta en la materia, como por ejemplo la reacción de Ritter en analogía con el procedimienío descripío por ejemplo en Org. Reacl. 1969, 17, 213. Los compuesíos de la fórmula 9 son conocidos para una persona e?perta en la materia, por ejemplo a partir de J. Chem. Soc. 1960, 4115, o pueden ser preparados utilizando etapas de proceso análogas. Si se utiliza acetonitrilo para la reacción de Ritter, se obtienen ß-aminoácidos de la fórmula 4* con PG = acetilo. El grupo protector PG en los compuestos de la fórmula 4? puede ser luego escindido de la funcionalidad amino mediante métodos conocidos para el e?perto, por ejemplo si PG es un grupo acetilo, puede ser escindido mediante hidrólisis acida para brindar compuestos de la fórmula 4. El grupo Y puede ser transformado en cualquier otro grupo Y mediante procedimienlos estándar conocidos para el e?perto, por ejemplo por esterificación. Esquema 4 La derivatización, si e?isíe, de los compuestos obtenidos de acuerdo con los esquemas anteriores (por ej. conversión de un grupo R3 en otro grupo R3 o conversión de un grupo hidro?ilo en un grupo alco?i o éster) es llevada a cabo de modo similar en una manera conocida en sí. Si, por ejemplo, se desean compuesíos de la fórmula 1 en donde R3 = -CO-NR31 R32, puede llevarse a cabo una derivaíización apropiada de una manera conocida en sí (por ej. conversión de un ésíer o un ácido carboxílico en una amida), preferiblemente en el estado de compuestos de la fórmula 1 o en el esíado de cualquier iniermediario de los mismos. Las elapas de reacción esbozadas anteriormente son llevadas a cabo de una manera conocida en sí, por ej. como se describe en mayor detalle en los ejemplos. La presente invención se refiere adicionalmente a compuesíos de la fórmula 2, 4 y 5 moslradas anteriormente, los cuales son intermediarios en el proceso de producción de los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la presente invención. R1 , R2, R3, R4, R5 son de este modo definidos como para los compuestos de la fórmula 1 e Y es un grupo saliente adecuado, preferiblemente un grupo C1 -4-alco?i. La persona e?perta en la materia conoce sobre la base de su conocimiento y sobre la base de aquellas vías de síntesis, que se muestran y describen dentro de la descripción de esta invención, cómo hallar otras posibles vías de síntesis de los compuestos de acuerdo con esta invención. Todas las vías de síntesis descriptas en la presente así como íodas las otras posibles vías de síntesis también son parte de esta invención.

Efeotes ¥entaa@3@s La e?celente acción proteclora gástrica y la acción inhibidora de la secreción de ácido gástrico de los compuestos de acuerdo con la invención puede ser demostrada en investigaciones en modelos experimentales con animales. Los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención investigados en el modelo mencionado más adelante, fueron asignados con números que corresponden a los números de estos compuestos en los ejemplos.

Ensayo de 8a aee.ón SeiBnóba ora d® Ba seereeiém taro ©stórr-g- ® ú® trata perfuséonad® En la Tabla A a continuación, se muestra la influencia de los compuestos de la fórmula 1 de acuerdo con la invención sobre la secreción de ácido estimulada por pentagaslrina del esíómago de rala perfusionado después de adminislración intraduodenal in vivo.

Tabla A El abdomen de ratas anestesiadas (rata CD, hembra, 200-250 g; uretano 1 ,5 g/kg i.m.) fue abierto después de traqueotomía mediante una incisión abdominal superior mediana y se fijó un catéter de PVC transoralmeníe en el esófago y otro a través del píloro de modo tal que los extremos de los tubos apenas se proyectaran dentro del lumen gástrico. El catéter que conducía desde el píloro conducía hacia afuera dentro de la pared abdominal derecha, a través de una abertura lateral. Después de un completo enjuague (apro?imadamenie 50-100 ml), se pasó continuamente solución fisiológica de NaCI tibia (37°C) a través del estómago (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). Se determinaron el pH (medidor de pH 632, electrodo de vidrio EA 147; f = 5 mm, Metrohm) y, mediante ululación con una solución recién preparada de NaOH 0.01 N a pH 7 (Dosimat 665 Metrohm), el HCl secretado en el efluente en cada caso recolectado a intervalos de 15 minutos. La secreción gástrica fue estimulada medianíe infusión coníinua de 1 µg/kg (= 1 ,65 ml/h) de pentagastrina i.v. (vena femoral izquierda) apro?imadamente 30 min después del final de la operación (es decir, después de la deíerminación de 2 fracciones preliminares). Las suslancias a ser ensayadas fueron administradas iníraduodenalmente en un volumen de líquido de 2,5 ml/kg 60 min después del comienzo de la infusión continua de peníagaslrina. La temperatura corporal de los animales fue mantenida a 37,8-38°C conslanles mediante radiación infrarroja y almohadillas calefactoras (control sin etapas automático, mediante un sensor de temperaíura recial).

-Vlodo(s de Huevar a Qsnb® ila inveraeiéira Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención en mayor detalle sin restringirla. De modo similar, pueden prepararse compueslos adicionales de la fórmula 1 cuya preparación no eslá descripta e?plícitamente, de una manera análoga o de una manera familiar en sí para la persona e?perta, utilizando técnicas de proceso habituales. La abreviatura min significa minuto(s), h significa hora(s) y p.f. significa punto de fusión. Compuestas Finalles «-ie 8a Pérpr¡¡?uBa 11 1. 2.3-dimetl \3^e.7.9-hoxah8droegplroirimllc8agoir4.5-J 1qu?nol§na°8.2°°gndene1°S°earb??50ate de atoll© A una solución de 0,3 g (0,77 mmol) de 2,3-dimetil-6-oxo-l '.S.S'.ß .?-he?ahidroespirofimidazo^.S-hjquinolina-S^'-indenoj-d-carboxilato de etilo en 3 ml de ácido trifluoroacético se agregaron 1 , 1 ml (6,9 mmol) de trietilsilano y la mezcla fue agitada durante la noche a temperalura ambiente. La mezcla de reacción fue neutralizada con hidrógeno carbonaío de sodio acuoso saturado y extraída con dicloromeíano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éter de petróleo/trietilamina 5:4: 1 ) y cristalización a partir de éter dietílico brindó 140 mg (48%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 167-168°C. 2. 3°aiSi°2°mefcSfl-,H°.3.3°.§.7.9-h®gah¡€ÍrQ€)8ig3ír®pBtiD la2ef4.i° dlqu8nolina-8,2°"?ndeft@1°§"©arl! @ --ato é® crf-Tt---® A una solución de 1 ,8 g (4,5 mmol) de 3-alil-2-metil-6-o?o- 1 \3,3\6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ilato de metilo en 21 ml de ácido trifluoroacético se agregaron 4,3 ml (27 mmol) de trietilsilano y la mezcla fue agitada a 40°C. Después de 3 d, se agregó una cantidad adicional de 0,5 ml de trietilsilano y la agitación se continuó durante 1 d. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo fue dividido entre hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ac talo de etilo/éter de petróleo/trietilamina 5:5: 1) y cristalización a parlir de acetato de etilo/n-heptano brindaron 1 , 1 g (62%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 142-142, 5°C. 3. 3°ali8°2°m@tS8°1°-3 30Sg7 i°^® ae,ii»dr©®S[g)or®fi'gm- la-e@6'4,§° lf8lqu¡ne>8gina°8g2°°Snden®1°§°©ar ®xBlla ® úe ®t.o-@ A una solución de 3, 1 g (7,5 mmol) de 3-alil-2-metil-6-o?o- 1 ',3,3,,6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno3-5-carboxilato de etilo en 35 ml de ácido trifluoroacético se agregaron 7,2 ml (45 mmol) de trietilsilano y la mezcla fue agitada a 40°C durante 2 d. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo fue dividido entre hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y aceíaío de eíilo. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y concenírada bajo vacío. La purificación del residuo medianíe cromaíografía en columna (gel de sílice, aceíaío de etilo/éter de peíróleo/írietilamina 6:5: 1 ) y cristalización a partir de acetaío de eíilo/n-heplano brindaron 1 ,2 g (40%) del compuesto del tííulo como un sólido incoloro, p.f. 150°C. 0 M,2,3 rim® §B°103g30S,7,i°h®^aB?gdr©@s flreg§i???-dlazof .,g° ?uin@B-»a°@,2"°on en@1"§"@arib@?g??rmggla A una solución de 0,4 g (1 , 1 mmol) de N,2,3-írimeíil-6-o?o- 1 \3,3\6,7,9-hexah¡droespiro[imidazo[4,5-h]quinol¡na-8,2'-indeno]-5-carboxamida en 10 ml de ácido írifluoroacético se agregó trietilsilano [5 ? 0,7 ml (6,9 mmol)] a 40°C durante un período de 12 d. La mezcla de reacción fue neutralizada con hidró?ido de sodio acuoso 1 N y e?traída con dicloromeíano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y concenírada bajo vacío. La purificación del residuo medianíe cromaiografía en columna (gel de sílice, tolueno/dio?ano/metanol 6:3: 1 ) y crisíalización a paríjr de éíer dieíílico brindaron 160 mg (41 %) del compuesto del tííulo como un sólido incoloro, p.f. 237-238°C. §. Áeid® 2, °dimetaB°1l0 g 0Sg gi°8 ® a8,8ó^r®®8 gr@ mJdg?g@'í4 ° fa1qugn@|gna-8„2°--pd®»@l"§°©ae1b©%5Bg©@ A una solución de 2,56 g (6,8 mmol) de 2,3-dimeíil-^3,3\6,7,9-he?ah¡droespiro|;im¡dazo[4,5-h3quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ilaio de etilo en 140 ml de dio?ano se agregó una solución de 1 ,63 g (68, 1 mmol) de hidró?ido de liíio en 55 ml de agua y la mezcla fue agiíada duraníe la noche a 60°C. La mezcla de reacción fue enfriada, neuíralizada con ácido clorhídrico 6N y evaporada a sequedad. El produelo crudo (45% en peso) fue ulilizado sin purificación en la siguiente eíapa. i. t2.3-dlm0tia-1'.8.3'.8.7.9-hoxa 8cl?ro?8plroiri?wlda-E?f4.§-h1quJ oBirBa°S„2°°or. ep@1"@°-_I)m® a-?¡@- A una suspensión de 1 , 17 g (3, 12 mmol) de 2,3-dimelil-l '.S.S'.d^.?-he?ahidroespiropmidazo^.S-hjquinolina-S^'-indenoj-S-carboxilato de etilo en 15 ml de teírahidrofurano seco fueron agregados goía a goía 9,2 ml (9,2 mmol) de hidruro de diisobulilaluminio (1 M en tolueno) a 0°C. Después de 1 h, se agregó una cantidad adicional de 3 ml (3 mmol) de hidruro de diisobuíilaluminio y la agiíación se conlinuó duranie 1 ,5 h. A la mezcla de reacción se agregaron unas pocas golas de meíanol y letrahidrato de L-tartraío de potasio sodio. Después de 1 h, se agregó gel de sílice a la emulsión resultante y la mezcla fue evaporada a sequedad y colocada en una columna con gel de sílice. La elución con diclorometano/metanol 13: 1 y cristalización a partir de acetato de etilo/éter dietílico brindaron 0,25 g (24%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 272-274°C. 7. 3-a»»-N.2-dimetil-H'.3.3'.ß.7.9-haxahlldroespl?r®irimidaa@ir'Q.S-H?lqu¡noBBna-832°°iñdeR©1"@"©arb© a¡t-géig? A una solución de 1 ,8 g (16 mmol) de ter-butóxido de potasio en 50 ml de ter-butanol se agregaron 0,8 g (2 mmol) de 3-alil-2- melil-1 \3,3\6,7,9-he?ahidroespiro[inr.idazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ilaío de etilo y la mezcla fue agiíada a 55°C duraníe 5 h. Después de agiíar duraníe la noche a 40°C, la mezcla fue evaporada, neuíralizada con ácido clorhídrico 2N y evaporada a sequedad. Al residuo se agregaron 50 ml de N,N-dimeíilformamida y 2,57 g (8 mmol) de leirafluoroboraío de O-(1 H-benzoíriazol-1 -il)-N.N.N'.N'-íeiramelil-uronio (TBTU). Se agregaron a 0°C, 5 ml de meíilamina (7,5M en N,N-dimeíilformamida) y la mezcla fue agitada 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre cloruro de amonio acuoso saturado y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/éíer de peiróleo/írieíilamina 5:5:1 ) y crislalización a paríir de aceíaío de eíilo/n-heptano brindaron 0,24 g (31 %) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 226-227°C. 8. 3-aflli-M.M.2-dlifflaftllll-lir.3.3'.8.y.8' l ®xah8dr©®§pgr@Om¡dag@[í4,@°lfe1^MñTO@Oo?raa°@„2°°g¡p(á®i?i@'il°i° oari ?xamñálgí A una solución de 2,25 g (20 mmol) de ter-buíó?ido de potasio en 55 ml de ter-butanol se agregaron 0,97 g (2,5 mmol) de 3-alil-2-melil-r,3,3\6,7,9-he?ahidroespiro-[imidazo[4,5-h|quinol¡na-8,2'-indeno]-5=carbo?ila?o de meíilo y la mezcla fue agiíada a 55°C. Después de 50 min, se agregaron 10 ml de agua, la mezcla fue neuíralizada con ácido clorhídrico 2N y evaporada a sequedad. Al residuo se agregaron 50 ml de N,N-dimelilformamida y 3,21 g (10 mmol) de lelrafluoroboraío de O-(1 H-benzoiriazol-1 -il)-N, N, N', N'-lelrameíil-uronio (TBTU). Se agregaron a 0°C, 3 ml de dimeíilamina licuada y la mezcla fue agiíada 3 d a lemperaíura ambieníe. La mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido enlre cloruro de amonio acuoso saíurado y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo medianle cromaíografía en columna (gel de sílice, aceíaío de etilo/írieíilamina 9: 1 ) y crislalización a parlir de aceíalo de eíilo/n-heptano brindaron 0,81 g (80%) del compuesto del íííulo como un sólido incoloro, p.f. 172-173°C. t. N.2-dimetiM'.3.3'.8.7.9-hoxahidroasplropmldazoH.@-C?1quino8gna-8.2°°inden@1°i-©arb®xarrD»dla Una mezcla de 0,22 g (0,57 mmol) de 3-alil-N,2-dimeíil-1 \3,3\6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 0,53 g (3,4 mmol) de ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico y 0,2 g (0, 17 mmol) de íeíraquis(írifenilfosfina) paladio en 25 ml de dicloromelano desgasificado fue reflujada duraníe 3 d bajo argón. La mezcla de reacción fue dividida eníre hidrógeno carbonalo de sodio acuoso saíurado y dicloromelano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfalo de magnesio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/metanol/trietilamina 9: 1 : 1 ), subsiguieníe cromalografía de iníercambio iónico (Dowex 50WX8, eluyenle amoníaco 1 N) y crisíalización a paríir de aceíaío de eíilo/éíer diisopropílico brindaron 31 mg (16%) del compuesío del título como un sólido incoloro, p.f. 240-241 °C. 10. W.W.2°trlmetll°1l%3J8 8.7.9-hcxa lldroe8p8?rolf8?pp?lldaaog^Jti^ fo1quino-gn®°8,2°"?pden©1"§°©a[rb>@xapr-Sdl® Una mezcla de 0,4 g (1 mmol) de 3-alil-N, N,2-írimeíil-l'.S.S'.d^.?-he?ahidroespirolimidazo^.S-hJquinolina-d^'-indenoj-S-carbo?amida, 0,47 g (3 mmol) de ácido 1 ,3-dimetilbarbitúrico y 0,25 g (0,22 mmol) de leíraquis(írifenilfosfina) paladio en 50 ml de dicloromeíano desgasificado fue reflujada duraníe 5 d bajo argón. La mezcla de reacción fue dividida enfre hidrógeno carbonaío de sodio acuoso saíurado y dicloromelano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acétalo de etilo/metanol/írietilamina 9: 1 : 1 ) brindó produelo crudo, que fue purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 20: 1). La cristalización a partir de acetato de eíilo/n-heptano brindó 89 mg (25%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 183°C. 11. W.W.2.3°ftrameftll°1l'.3.3'.8.7.9-hexahgdrQ®spgr®¡'gmgdaz@l?4o@°h1aMon®llipa°i„2°°?[r?dl®iiíi@1°S° ©arbexa ?da A una suspensión de 2,0 g (2,3 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimetil-1 ,,3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'- indeno]-5-carbo?ílico en 20 ml de N.N-dimetilformamida se agregaron 1 ,46 g (4,6 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzoíriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 5,7 ml (1 1 ,4 mmol) de dimetilamina (2M en tetrahidrofurano) a 0°C. Después de 30 mín, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/trietilamina 9: 1 ) y cristalizado a partir de éter dietílico para brindar 0,72 g (85%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 178-179°C. 12. N-í2-hldroxlatl0l°W.2.3-trl?w?eftlll-1I?l3 Jt8Ji7 9=. C?exahSdroespgrQ8'inrigdaz@íf4.S°g leauflra@B-6ia°@g2°°gtti^®[rD@'¡l°§° ©arboxamidn A una suspensión de 2,0 g (2,3 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimetil-1 ',3,3',6,719-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 20 ml de N,N-dimelilformamida se agregaron 1 ,46 g (4,6 mmol) de íeírafluoroboraío de O-(1 H-benzolriazol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,85 g (1 1 ,3 mmol) de 2-(metilamino)elanol a 0°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción fue dividida enlre agua y dicloromeiano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianíe cromalografía en columna (gel de sílice, acelaío de elilo/lrieíilamina 4: 1 ) y crisíalizado a paríir de aceíaío de etilo para brindar 0,23 g (25%) del compuesío del íííulo como un sólido incoloro, p.f. 194-195°C. 13. H-r(2.3-dlmetll°H,.3.3'.8.7.9-hexahldroa8Pll?rolfll?pp?lldazoir<fl.§-h1quíno8gna°8.2°°Bradei 1°S°aBl©arb)@pBilaa©fgdg?rii°3°©ll A una suspensión de 0,72 g (1 ,44 mmol, producío crudo) de ácido 2,3-dimeíil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 40 ml de N,N-dimeíilformamida se agregaron 1 , 16 g (3,6 mmol) de tetrafluoroboraío de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-teírameíil-uronio (TBTU) y la mezcla fue caleníada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,32 g (4,38 mmol) de azetidin-3-ol a temperaíura ambieníe. Después de 1 h, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido eníre agua y dicloromeíano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaio de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianíe cromaíografía en columna (gel de sílice, íolueno/dio?ano/meíanol 6:3: 1 ) y crislalizado a paríir de éler dietílico para brindar 0,39 g (67%) del compuesto del tííulo como un sólido incoloro, p.f. 171 -172°C. 14. 2.3-dlme«l°W°g2-oxop?roplH-1l'.3.3'.8.7.9-8?exa8 Bdr©@spgr®fímgdaz®I4a§°h1g?BBi©Bgna°8,2°°gB ?l®ii?@'i]°S° <sarboxa?mSda A una suspensión de 0,72 g (1 ,44 mmol, producío crudo) de ácido 2,3-dimetil-1 ',3)3,,6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5- h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 70 ml de N, N-dimeíilformamida se agregaron 1 , 16 g (3,6 mmol) de íeírafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-letramet¡l-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 1 ml (7,2 mmol) de trieíilamina y 0,47 g (4,29 mmol) de clorhidraío de 2-aminopropanona a 0°C. Después de agitar duranfe la noche, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfalo de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianíe cromaiografía en columna (gel de sílice, acelaío de elilo/lrieíilamína 9: 1 ) y cristalizado a partir de éter dieíílíco para brindar 0,36 g (62%) del compuesío del título como un sólido incoloro, p.f. 222-223°C. 118. 5 lf3-ffn?u?o?roaa«t8d8p?°1l-intca?rbo?p?llTI'2.3- lB?nra®fillO-,il°.3.3'.@.7.®° Eiexa8 Bdr@®spBr@[fgmoáa2®lí4 i°h1@Món@OBet?a°@,2°°Gipi l®?rD@Tl A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimeíil-1,,3,3,,6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 100 ml de N, N-dimeíilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de tetrafluoroboraío de O-ÍI H-benzotriazol-l-i -N.N.N'.N'-teírameíil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,8 ml (6 mmol) de trieíilamina y 0,34 g (3, 1 mmol) de clorhidrato de 3-fluoroazetitíina a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromaíografía en columna (gel de sílice, acelaío de etilo/trietilamina 4: 1 ) y crisíalizado a paríir de éter dietílico para brindar 0,66 g (77%) del compuesto del tííulo como un sólido incoloro, p.f. 259-260°C. 116. I 2-metoxlotil?-2.3-dlmetl[l-1l '.3.3'.8.7.9-faexah¡droespiropmidazclf4.8-hlquflnc>lina-@.2 ndap©Tl"g-» ©arboxamgda A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, producío crudo) de ácido 2,3-dimelil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 100 ml de N,N-dimeíilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de teírafluoroboralo de O-(1 H-benzolr¡azol-1-il)-N,N. N',N'-lelrameiil-uronio (TBTU) y la mezcla fue caleníada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,46 ml (5,3 mmol) de 2-melo?ielilamina a 0°C. Después de 4 h a lemperalura ambieníe, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido eníre agua y dicloromeíano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianfe cromaíografía en columna (gel de sílice, aceíaío de elilo/lrieíilamina 4: 1 ) y crislalizado a parlir de acelaío de eíilo/éter dietílico para brindar 0,7 g (81 %) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 186-187°C. 17. N-(2-hidrßxletm-2.3-dllmotlll-1l'.3.3'.8.7.8-dexahidr©espgrofimgdaz©H4,g"[h1qugn®igna-§,2°"gnd®?re@1-§- ©arboxafflgtia A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimeíil-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 100 ml de N, N-dimetilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de telrafluoroboraío de O-O H-benzolriazol-l -i -N.N.N'.N'-lefrarnelil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calenlada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,47 ml (7,9 mmol) de 2-hidro?ielilamina a 0°C. Después de agilar duraníe la noche a íemperaíura ambieníe, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido eníre agua y dicloromßtano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medíanle cromaiografía en columna (gel de sílice, tolueno/dio?ano/metanol 6:3: 1 ) y cristalizado a partir de éter dietílico para brindar 0,46 g (39%) del compuesío del título como un sólido incoloro, p.f. 167-168°C. 18. 2.3°dom®tBn°103.30@,7.Í°li?®xaE gdr®i¡s gre mg lii2@a,4,i° COlqu§no8gtna°Ba2°-Snd®mQl°§°@arto® a?r¡ng ia A una suspensión de 0,37 g (1 ,06 mmo!, producío crudo) de ácido 2I3-dimeíil-1 'l3,3,,6,7,9-he?ahidroespiro[imida?oI4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ilico en 50 ml de N, N-dimeíilformamida se agregaron 0,85 g (2,7 mmol) de íeírafluoroboraio de O-(1 H-benzoíriazol-1 -il)-N, N,N', N'-íeírameíil-uronio (TBTU) y la mezcla fue caleníada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,56 ml (3,9 mmol) de amoníaco (7N en meíanol) a íemperaíura ambienle. Después de 3 h, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido eníre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianíe cromaíografía en columna (gel de sílice, aceíato de etilo/trietilamina 4: 1 ) y crisíalizado a parlir de éíer dietílico para brindar 0,05 g (14%) del compuesto del íííulo como un sólido incoloro, p.f. 272-273°C. 19. »J í Sl¡°2°BiB r@ gB9r©i9Bail°^„2„ °Srgm ) gn° °^„ 0!LÍJL l@° ll?exahidr@esp¡?r®ffist?idazel4.S°lh1q?ugr?®8gi a°@.2°°go?d(ip?@'il°S° ©arboxaifigda A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, produelo crudo) de ácido 2,3-dimetil-1 ',3,3',d,7,9-he?ahidroespiro[imidazo¡[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 100 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-ÍI H-benzotriazol-l-i -N.N.N'. N'-tetrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,7 g (7,9 mmol) de (S)-1 -metilamino-propan-2-ol a 0°C. Después de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, aceíato de etilo/trietilamina 4: 1 ) y cristalizado a partir de acetato de etilo para brindar 0,05 g (14%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 258-259°C. 20. W-rí2St°2- ldroxlp?roplimi-2.3-dlmetlll°1],,3.3',6,7.9-lh?exahgdraespir®rgmgdaz©fF4„i°lh1qug?ri®Bgi?ia°i,2°°gB d®?rii@'íl°i° ©arboxamída A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, producío crudo) de ácido 2,3-dimeiil-1 ',3,3,,d,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 100 ml de N,N-dimeíilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de lelrafluoroboraío de O-(1 H-benzoíriazol-1 -il)-N,N,N',N'-leiramelil-uronio (TBTU) y la mezcla fue caleniada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,6 g (8 mmol) de (S)-1 -amino-propan-2-ol a 0°C. Después de 2 h a íemperatura ambiente, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianíe cromalografía en columna (gel de sílice, aceíaío de eíilo/írielilamina 4: 1 ) y crisíalizado a paríir de éíer dieíílico para brindar 0,56 g (65%) del compuesío del título como un sólido incoloro, p.f. 224-225°C. 21. W-(2-metoxleti»-M.2.3°trlmatll-H'.3.3'.8.7.9-hexabidr©espgr@Omgdaz® 4o§°B,a q(--?iBi@BBiiia°S-2°°grsc-leiñi@'i1°i° ©arboxarraida A una suspensión de 0,74 g (2,13 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimetil-1',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 100 ml de N,N- dimetilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de teírafluoroboraío de O-(1 H-benzolriazol-1 -il)-N,N,N',N'-ieírameíil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calenlada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,7 g (7,9 mmol) de (2-meío?ietil)-metilamina a 0°C. Después de 3 h, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianíe cromaíografía en columna (gel de sílice, aceíafo de etilo/frietilamina 4: 1 ) y crisíalizado a paríir de éier dietílico para brindar 0,6 g (67%) del compuesto del tí?ulo como un sólido incoloro, p.f. 160-161 °C. 22. 2.3-dlmatlin-S-tpBr?rolllda?n?-'il-llllca?rbo?rallBt-1l'.3.3'.@.7.9-l ?®xa^gdr©®§ gr@6'gmBáag©[r .- °. ^Mg?r @Bgi?ia°@,2°°ootid( oti@ l A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, produelo crudo) de ácido 2,3-dimeíil-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico en 100 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-O H-benzotriazol-l -iO-N.N.N'.N'-tetrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,62 ml (7,5 mmol) de pirrolidina a 0°C. Después de 4 h a temperalura ambiente, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/írietilamina 4: 1 ) y cristalizado a partir de éter dietílico para brindar 0,73 g (86%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 263-264°C. 23. 5-(azetidin-1 -¡l-carbonil)-2,3-d¡metBI-r.3.30S.7.9-hexah¡droespirorimidazor4,S-hlquinolina-8,2°-inden©1 A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, producío crudo) de ácido 2,3-dimetil-1 ,,3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo|4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico en 100 ml de N, N-dimelilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de íeírafluoroborafo de O-(1 H-benzoíriazol-1 -il)-N, N,N', N'-feíramelil-uronio (TBTU) y la mezcla fue caleniada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,5 ml (7,5 mmol) de azeíidina a 0°C. Después de 3 h a lemperaíura ambienle, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido eníre agua y dicloromelano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfalo de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acétalo de etilo/lrieíilamina 4: 1 ) y cristalizado a partir de éter dietílico para brindar 0,52 g (63%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 222-223°C. 24. N-c¡clopropil-2.3-d-metil-r.3.30ß.7.9° hexah¡droesp¡ror¡m?dazor4.5-hlqu¡nol?na-8.2a°¡nden@1-5° ©arboxamida A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, producto crudo) de ácido 2.3-dimetil-1 \3,3',6,7,9-hexahidroesp¡ro[im¡dazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico en 100 ml de N, N-dimetilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-O H-benzotriazol-l -iO-N.N.N'. N'-letrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calenlada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,43 g (7,5 mmol) de ciclopropilamina a 0°C. Después de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido enfre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/trielilamina 4: 1 ) y cristalizado a partir de éter dietílico para brindar 0,65 g (79%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 247-248°C. 25. 2, -d¡met¡l-5-fmorffol¡n-4-¡l°carb6nilM '.3.3'.6.7.9-8?exahidroespirorim¡dazof4gS-h1qulnolina-8.2°°¡nden®1 A una suspensión de 0,74 g (2, 13 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimetil-r,3,3\6)7,9-hexah¡droespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indenoJ-5-carboxílico en 100 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 1 ,71 g (5,3 mmol) de tetrafluoroborato de O-ÍI H-benzotriazol-l -iO-N. N.N'.N'-íetrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 30 min, se agregaron 0,65 ml (7,5 mmol) de morfolina a 0°C. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado medianle cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo/trietilamina 4: 1 ) y cristalizado a partir de éter dietílico para brindar 0,72 g (81%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 284-285°C. 26. N-f 3-hidroxípropi¡02 t dimetii 103.308,7,9° 8?exahidroespiror¡m¡dazor4.S-h1qugnolina-8.2°°inden?l-S° sarboxamida A una suspensión de 1 ,0 g (2,88 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimetil-1 ,,3,3',6,7>9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico en 15 ml de N, N-dimetilformamida se agregaron 2,3 g (7,2 mmol) de tetraf luoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tTtramet¡l-uronio (TBTU) y la me?cla fue calentada a 40°C. Después de 1 h, se agregaron 0,44 ml (5,7 mmol) de 3-amino-propan-1 -ol y la agitación fue continuada durante la noche a temperaíura ambienle. La me?cla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido eníre agua y dicloromeíano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfaío de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue crislali?ado a partir de diclorometano/acetato de etilo/trietilamina para brindar 0,31 g (27%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 237-238°C. 27. N-(3-metox¡propit)-2.3-d8met88-103.3°.6„7.9° i?exahidroespirorimidazof4gS-h1qu8nol¡na-8.2°-indenel-S-sarboxamida A una suspensión de 1 ,0 g (2,88 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-d¡met¡l-1\3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5- h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico en 5 ml de letrahidrofurano se agregaron 0,93 g (5,7 mmol) de N.N'-carboniidiimidazol tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-1 -il)-N,N,N0N,-letrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 70°C. Después de 2 h, se agregaron 1 ,2 ml (1 1 ,2 mmol) de 3-meloxi-propilamina a 40°C y la agitación se continuó durante 1 h. La mezcla de reacción fue dividida enlre agua y dicloromeíano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, aceíato de etilo/lrietilamina 4: 1) y cristalizado a partir de aceíato de etilo/éíer dietílico para brindar 0,42 g (35%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 188-189°C. 28. Metansulfonato de N.2.3-trlmetiH-1'.3.3°.8.7.9-hexahidroespiror¡midazor4.5-h1quino8ina-8g2°-¡nden©1°5~ carboxamida Una suspensión de 7,0 g (19,4 mmol) de N,2,3-írimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida y 2,05 g (20,8 mmol) de ácido metansulfónico fueron suspendidos en 80 ml de metanol y la mezcla fue calentada a 70°C. Después de 40 min, se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente. Después de 1 h a 0°C, el precipiíado fue recolecíado, lavado con agua y secado para brindar 5,7 g (65%) del compueslo del título como un sólido incoloro, p.f. 321 -324°C. 29. Clorhidrato de N.2.3-trlmetH-1'.3.3'.®.7.9-hexahidroesp8rorimidazor4.S-h1quinolina-8.2°-indenol-5° carboxamida Una suspensión de 10,0 g (27,8 mmol) de N,2,3-trimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida en 100 ml de metanól fue calentada a reflujo. A la mezcla se agregaron 3 ml de ácido clorhídrico conc. y la solución clara fue dejada enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante fue recolectado, lavado con metanol y secado para brindar 5,7 g (52%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 309-311 °C. 30. Maionato de N.2.3-tr»met»-1'.3.3'.8.7.9-hexahidroespirofim¡dazof4,5-hlqu?nol¡na-8,2°-8ndenol°S-carboxamída Una suspensión de 7,0 g (19,4 mmol) de N,2,3-trimetil-1 ,,3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida y 2,2 g (20,8 mmol) de ácido malónico fue suspendida en 80 ml de metanol y la mezcla fue calentada a 70°C. Después de 30 min, se dejó que la solución se enfriara a temperatura ambiente. Después de 1 h a 0°C, el precipitado fue recolecíado, lavado con agua y secado para brindar 6,95 g (77%) del compuesto del íííulo como un sólido incoloro, p.f. 261 -263°C. 31. N-f2-etox¡et¡l)-2.3-d¡metil-r.3.306,7,9° hexahidroesp8rof8midazof4.S-h1qu8nolina-8.2°°5nden©1-5° carboxamida A una suspensión de 1 ,0 g (2,9 mmol, produelo crudo) de ácido 2,3-dimetil-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'- indeno]-5-carboxílico en 15 ml de N, -dimetilformamida se agregaron 2,3 g (7,2 mmol) de tetrafluoroborato de O-(1 H-benzotriazol-l -i -N. N. N'.N'-íetrametil-uronio (TBTU) y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de 1 h, se agregaron 0,5 g (5,2 mmol) de 2-etoxieíilamina a temperaíura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue evaporada a sequedad y el residuo fue dividido enfre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 13: 1 ) y cristalizado a partir de acetato de etilo para brindar 0, 17 g (14%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 180-181 °C. 32. N-et¡8-2.3^dimet¡l- 03,3',6.7,9-hexah8droesp?rol¡Jm8da° zor4.S-hlquino¡ina-8.2'-8ndenol-5-carboxamgda A una suspensión de 0,5 g (1 ,44 mmol, producto crudo) de ácido 2,3-dimetil-1',3,3'(6,7l9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxílico en 5 ml de tetrahidrofurano se agregaron 0,47 g (2,9 mmol) de N.N'-carbonildiimidazol y la mezcla fue calentada a 70°C. Después de 4 h, se agregaron 2,9 ml (5,8 mmol) de etilamina (2M en íetrahidrofurano) a temperaíura ambiente. Después de agilar 2 d a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue dividida entre agua y diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y evaporada. El residuo fue cristalizado a partir de acetato de etilo/acetona/n-heptano para brindar 0,23 g (43%) del compueslo del título como un sólido incoloro, p.f. 223-224°C. 33. Maleato de N°(2-metoxietil)-2.3-d¡metBD°r„3.30(B-7.t° hexahidroesp8ror8midazor4„5-hlqu8nol8na-8.2°°inden©1-5° carboxamida Una suspensión de 0,5 g (1 ,24 mmol) de N-(2-metoxietil)-2,3-dimelil-1',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida y 0, 16 g (1 ,38 mmol) de ácido maleico fueron suspendidos en 5 ml de melanol y 2 ml de 1 ,2-dicloroelano y la mezcla fue caleníada a 80°C. Después de disolución completa, la mezcla fue dejada enfriar a temperatura ambiente. El precipitado fue recolectado, lavado con acetona y secado para brindar 0,44 g (68%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 191 -192°C. 34. Malonato de N°(2-metoxietil)-2.3 d?metr 1 ,3 0 0 bexahidroespiror8midazor4.5-h1qu¡no8gna-8.2°°¡ndeno1-5° carboxamida Una suspensión de 0,5 g (1 ,24 mmol) de N-(2-metoxietil)-2,3-dimelil-r,3,3',6,7,9-hexah¡droesp¡ro[imidazo[4,5-h]qu¡nolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida y 0, 14 g (1 ,35 mmol) de ácido malónico fueron suspendidos en 5 ml de melanol y la mezcla fue calentada a 40°C. Después de disolución completa, la mezcla fue dejada enfriar a temperaíura ambienle. El precipitado fue recolectado, lavado con acetona y secado para brindar 0,41 g (65%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 176-177°C. 35. Clorhidrato de N í2-metoxietil)-2 -dímetr 1 \3 0 :¿ hexahidroespiror¡m¡dazof4„5-h1quinolina-8.2°°¡nderii®1-S° carboxamida Una solución de 0,5 g (1 ,24 mmol) de N-(2-metoxietil)-2,3-dimelil-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[¡midazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida y 0, 11 ml (1 ,36 mmol) de ácido clorhídrico conc. en 5 ml de metanol fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado fue recoleclado, lavado con acetona y secado para brindar 0, 16 g (29%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 294-295°C. 36. Oxalato de N-clGlopropll-2.3-dlmetH-1'.3.3'.8.7.9° hexahidroesp¡rorimidazof4,5-hlqu¡nol?na-8.2°°¡ndenQl°5° carboxamida Una solución de 0, 1 g (0,26 mmol) de N-ciclopropil-2,3-dimetil-r.S.S'.d .T-hexahidroespiroíimidazo^.S-hlquinolina-d^'-indenol-S-carboxamida y 23 mg (0,26 mmol) de ácido oxálico en 2 ml de acelona/metanol fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado fue recolectado, lavado con acetona y secado para brindar 0,08 g (65%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 242-243°C. 37. Metansulfonato de N-ciclopropil-2. dimet0 103 0 hexahidroespiror¡m¡dazor4.5-hlqugnolina-8.2°-8ndeno1-5° carboxamida A una solución de 0,3 g (0,78 mmol) de N-ciclopropil-2,3-dimetil-1 ',3l3,,6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'- indeno]-5-carboxamida en 1 ml de metanol se agregaron 82 mg (0,85 mmol) de ácido metansulfónico y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min. El precipitado fue recoleclado, lavado con acetona y secado para brindar 0,06 g (16%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 308-309°C. 88. Compuestos de Partida A. Ácido 3-hidroxi-5-oxoc8clohex°3-en-1-carboxi8gco 50,0 g (0,32 mol) de ácido 3,5-dihidroxibenzoico y 10,0 g de Níquel Raney fueron suspendidos en 175 ml de hidróxido de sodio acuoso 4N e hidrogenados durante 5 d (60°C, hidrógeno 100-150 bar). La mezcla fue filtrada a través de Celite y el filtrado fue acidificado con ácido clorhídrico conc. a 0°C. El precipitado resultante fue recolectado, lavado con hielo/agua fría y secado para brindar 25,2 g (50%) del compuesío del íítulo. B. 3-hidroxi-5-oxo-4-rfenildiazen¡pc?clohex-3-en°1-carb@^gDa?ft® de metilo A una solución de 8,64 g (0,216 mol) de hidruro de sodio (60%) en 320 ml de meíanol se agregaron 16,8 g (0, 108 mol) de ácido 3-hidroxi-5-oxociclohex-3-en-1 -carboxílico a 0°C. La mezcla fue agilada durante 3 min y enfriada a -10°C. A esta solución se agregó gota a gofa una solución de cloruro de bencenodiazonio en agua [preparada medíanle diazotación de 14,0 g (0, 108 mol) de clorhidrato de anilina con 7,5 g (0, 108 mol) de nitrito de sodio y 18 ml de ácido clorhídrico conc.] a 0°C. Después de 15 min de agitación, el precipitado fue recolectado, lavado con agua y suspendido en 430 ml de tolueno y 75 ml de metanol. Se agregaron 1 ,8 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y la mezcla fue reflujada con una trampa Dean-Stark para eliminar agua. Después de 22 h, la mezcla fue enfriada, lavada con 200 ml de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y 150 ml de agua. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación medianfe cromalografía en columna (óxido de aluminio, acetato de etilo) y cristalización a partir de acetato de etilo/n-heptano brindaron 21 ,5 g (78%) del compuesto del título como un sólido amarillo, p.f. 117-118°C. C. 3-hidroxi-5-oxo-4-í4-bromo-fen8ld¡azen8B1cieBoG?ex-3°<&<¡H"1° carboxilato de etilo A una solución de 1 1 ,25 g (0,49 mol) de sodio en 200 ml de etanol se agregaron gota a gota 100 ml (0,47 mol) de éster dietílico de ácido 2-(2-oxo-propil)-succínico y la mezcla de reacción fue reflujada durante 2 h. La mezcla fue enfriada y evaporada para brindar un aceite que fue disuello en 100 ml de etanol y 800 ml de agua. A esta solución se agregó gota a gota una suspensión de cloruro de 4-bromobencenodiazonio en agua [preparada mediante diazolación de 40 g (0,23 mol) de 4-bromoanilina con 18,9 g (0,27 mol) de nitrito de sodio y ácido clorhídrico] a 0°C. Después de 20 min de agitación, el precipitado fue recolectado, lavado con agua y secado bajo vacío a 60°C para brindar 71 ,8 g (84%) del compuesto del título, p.f. 169-171 °C. D. 4-acetamido-3-hidroxi-5-oxociclohex-3-en-1-carbpx8la{-@ d® metilo A una solución de 20,0 g (73 mmol) de 3-hidroxi-5-oxo-4-[fenildiazenil]ciclohex-3-en-1 -carboxilato de metilo en 42 ml de anhídrido acético y 290 ml de ácido acélico glacial se agregaron 28,8 g (0,44 mol) de polvo de zinc en porciones a temperatura ambiente. Después de 40 min, la mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite y la torla de filtrado fue lavada con dioxano. El filtrado fue concentrado bajo vacío y co-evaporado dos veces con tolueno. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna uíili?ando primero acetato de etilo/trietilamina 9: 1 , luego acetato de etilo/ácido acético 100: 1 y acétalo de etilo como eluyentes. La cristali?ación del residuo a partir de acétalo de etilo/n-heptano brindó 14, 1 g (85%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 131-132°C. E. 4-acetam¡do-3-h¡drox8-5-oxocielohex°3-en-1°earbox?BaS@ <$@ etilo 73,0 g (198 mmol) de 3-hidroxi-5-o?o-4-[4-bromo-fenildiazenil]ciclohex-3-en-1-carboxilato de etilo fueron suspendidos en una mezcla de 113 ml de anhídrido acético y 730 ml de ácido acético glacial. 78 g (1 , 193 mol) de polvo de zinc se agregaron en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 4 h, diluida con dioxano, filtrada a través de un lecho de gel de sílice, y concentrada. El residuo fue tratado con diclorometano, el precipitado (4-bromoacetanilida) fue separado por filtración, y el filtrado fue concentrado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/dio?ano 7:3) y cristalizado a partir de éter diisopropílico para brindar 40,0 g (84%) del compuesto del título como cristales blancos, p.f. 1 1 1 ,5-1 13, 5°C. F. 1 -al¡l-2-metil-4-oxo°4-5.6.7-tetrah¡dro°1 H°bene8m¡daz@D°(Í° carboxilato de metilo Una mezcla de 0,91 g (4 mmol) de 4-acetamido-3-hidro?i-5-oxociclohex-3-en-1 -carboxilato de metilo y 0,32 ml (4,2 mmol) de alilamina en 4 ml de tolueno y 0,4 ml de acético glacial ácido fue calentada a 150°C durante 40 min utilizando irradiación de microondas. Las muestras de 12 de tales corridas fueron combinadas y evaporadas a sequedad. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/dioxano/metanol 6: 1 : 1 ) brindó d,4 g (60%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCI3), d (ppm): 2,39 (s, 3 H, CH3), 2,79 (t, 2 H). 3,02 (t, 2 H), 3,21-3,35 (m, 1 H), 3.72 (s. 3 H. OCH3), 4,47 (m, 2 H), 4,90 (d, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 5,80-5,99 (m, 1 H). Q. 1 -alil 2-metil-4-oxo 4. .6.7 tetra ídro l H-benctmidaz carboxilato de etilo Una mezcla de 0,97 g (4 mmol) de 4-acetamido-3-hidroxi-5-oxociclohex-3-en-1-carboxilato de etilo y 0,32 ml (4,2 mmol) de alilamina en 4 ml de tolueno y 0,4 ml de ácido acético glacial fue calentada a 150°C durante 40 min utilizando irradiación de microondas. Las mueslras de 20 de tales corridas fueron combinadas y evaporadas a sequedad. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/dioxano/melanol 6: 1 : 1 ) y cristalización a partir de acetato de etilo/n-heptano brindaron 11 , 1 g (57%) del compuesto del título como un sólido, p.f. 95-97°C. H. 1 ,2-dimet¡l-4-oxo-4.S.6,7-tetrahidro I H benoarr ?dazo carboxilato de etilo A una solución de 30,0 g (124 mmol) de 4-acetamido-3-hidroxi-5-oxociclohex-3-en-1 -carboxilato de etilo en 250 ml de tolueno se agregaron 75 ml (150 mmol) de meíilamina (2M en letrahidrofurano) y 30 ml de ácido acético glacial. La mezcla de reacción fue transferida a un autoclave y calentada durante 2 h a 180°C. Después de enfriamiento, se separó el solveníe y el residuo fue purificado medianíe cromaíografía en columna (gel de sílice, dicloromeíano/meíanol 9: 1). La cristalización a partir de éter diisopropílico brindó 25,0 g (85%) del compuesto del tííulo como crislales blancos, p.f. 147,5-150r0°C. B. N.1.2-trimetM-4-oxo-4 5.6.7-tott ah¡dro-1 H -ben¿imida¿ carboxamida 23,0 g (97,4 mmol) de 1 ,2-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxilato de etilo fueron disuelfos en 160 ml de metilamina (40% en agua), transferidos a un autoclave, y calentados a 150°C durante 3,5 h. Después de enfriamiento, se separaron los componentes volátiles para dejar un aceite oscuro. La purificación medíanle cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/dioxano/metanol 3: 1 : 1) y cristalización a partir de éter diisopropílico brindaron 15,5 g (73%) del compuesto del título como cristales blancos, p.f. 194-196°C. J. 3-al¡l-2-metil-6-oxo°103.3°.4,5.6,7,9-octahidroespirofimidazo[4.5-hlquinolina-8.2'°5nden©1°5° carboxilato de metilo Una mezcla de 4,4 g (20 mmol) de (2-amino-2,3-dihidro-1 - -inden-2-il)acetato de etilo [liberada de su sal clorhidrato, clorhidrato de (2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo, ejemplo U, mediante íralamienlo con írietilamina], 4,0 g (16 mmol) de 1 -alil-2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxilato de metilo y 50 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en ?ileno fue calentada bajo reflujo con una trampa Dean-Stark durante 3 d. Se eliminó el solvente y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, acefato de etilo/éter de petróleo 9: 1 ) para brindar 2,41 g (pureza 92%) del compuesto del título como un sólido. 1H-NMR (CDCI3), d (ppm): 2,32 (s, 3 H, CH3). 2,64-2.90 (m, 3 H). 3, 18-3.32 (m, 4 H), 3,65 (s, 3 H, OCH3), 4,27 (dd, 1 H), 4,45 (m. 2 H), 4,92 (d, 1 H), 5,25 (d, 1 H), 5,78-5,96 (m, 1 H), 6,00 (bs, 1 H, NH). 7, 10-7,25 (m, 4 H). K. 3-aS¡l°2-metil-6-oxo-r„3.3'.4.S.6.7.9° octahidroespiror¡midazof4.5-h1quinolina°8.2'-¡ndene1-5-carboxilato de etilo Una mezcla de 11 , 1 g (50,6 mmol) de (2-amino-2,3-dihidro-1 W-inden-2-il)acelalo de etilo [liberada de su sal clorhidrato, clorhidrato de (2-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)acetalo de etilo, ejemplo U, mediante íralamienlo con trietilamina], 11 , 1 g (42,3 mmol) de 1-alil- 2-metil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxilalo de etilo y 150 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en xileno fue calentada bajo reflujo con una trampa Dean-Stark. Después de 3 d, se agregó una cantidad adicional de 5,95 g (27 mmol) de (2-amino-2,3-dihidro-1 - -inden-2-il)acetato de etilo y se continuó el calentamienlo durante 1 d. Se eliminó el solvente y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/dioxano/metanol 6:3,5:0,5). La cristalización a partir de acetato de etilo/n-heptano brindó 3,73 g (21 %) del compuesto del título como un sólido, p.f. 164-165°C. L. 2.3-d¡metil-6-oxo°r,3.3'.4.g.ß.7„9° octahidroesp¡rorimidazor4.5-hlquinolina-8.2°°Bnden@1°5° carboxilato de etilo Una mezcla de 4,48 g (23,4 mmol) de (2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo [liberada de su sal clorhidrato, clorhidrato de (2-amino-2,3-dihidro-1 - -inden-2-il)acetato de etilo, ejemplo U, mediante tratamiento con trietilamina], 5,5 g (23,4 mmol) de 1 ,2-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-íetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxilato de etilo y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-loluensulfónico en xileno fue calentada bajo reflujo durante 3 d. Se eliminó el solvente y el residuo fue purificado medianíe cromalografía en columna (gel de silice, diclorometano/metanol 99: 1 ) para brindar 1 ,97 g (21 %) del compuesío del título como un aceite. 1H-NMR (CDCI3): 1 ,21 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,58-2,64 (m, 1 H), 2,78-2.85 (m, 2 H), 3, 13 (s, 2 H), 3, 19 (s, 2 H), 3,26-3,32 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 2 H). 4,22 (m, 1 H), 6,00 (s, 1 H, NH), 7, 1 1 -7, 17 (m, 4 H). M. N,2.3-trimetil-6-oxo-1 °,3.3°.4,5.6.7.9° octahidroesp8rorimidazor4,5-h1quinolina-8.2°°indenol°5° carboxamida Una mezcla de 3,6 g (16,4 mmol) de (2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acelalo de etilo, [liberada de su sal clorhidrato, clorhidrato de (2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo, ejemplo U, mediante tralamiento con trietilamina], 4,3 g (18,2 mmol) de N.1 ,2-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-bencimidazol-6-carboxamida y una cantidad catalítica de monohidrato de ácido p-toluensulfónico en xileno fue calentada bajo reflujo durante 6 d. Se eliminó el solvente y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/metanol 99: 1 ). La cristali?ación a partir de éter dietílico brindó 1 ,3 g (55%) del compuesto del título, p.f. 93-94°C. N. 3-alil-2-metil-6-oxe-r.3.3'.6.7.9° B?exahidroespiror¡m¡dazof4.5-h1quinolina-8.2°-?ndeno1-5° carboxilato de metilo A una suspensión de 1 ,98 g (4,9 mmol) de 3-alil-2-metil-6-oxo-r.S.S'^.d.e .?-oclahidroespirotimidazo^.d-hJquinolina-d^'-indeno]-5-carboxilaío de melilo en 75 ml de aceíato de etilo se agregaron 1 , 14 g (5,0 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona. Después de 30 min, se agregó hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla fue extraída con acétalo de etilo. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfalo de sodio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/dioxano/metanol 6:3,5:0,5) y cristalización a partir de acetato de etilo/n-heptano brindaron 1 ,53 g (78%) del compuesto del título como un sólido incoloro, p.f. 216-217°C. Q. 3-algl-2-metil-6-oxo-r„3.3',6.7.9° hexahidroesp8rorimidazor4.5-h1qu¡nol8na-8.2°-8nden©1°5° carboxilato de etilo A una suspensión de 3,65 g (8,7 mmol) de 3-alil-2-metil-6-oxo-l '.S.S'^.S.ß .?-octahidroespirotimidazo^.d-hlquinolina-S^'-indeno]-5-carboxilato de etilo en 120 ml de acetato de etilo se agregaron 2, 1 g (9,3 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona. Después de 1 h, se agregaron 250 ml de hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla fue extraída con acétalo de etilo. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice, tolueno/dioxano/metanol 8: 1 ,5:0,5) y cristalización a paríir de aceíato de etilo/n-heptano brindaron 3,2 g (89%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, p.f. 183-183, 5°C. P. 2.3 dimetíl-6-oxo-1',3.3 .6.7.9-hexahidroespÍrol ímída^ i hTquinol¡na-8.29-indeno1-5°carboxilato de etilo A una solución de 1 ,5 g (3,8 mmol) de 2,3-dimetil-d-o?o-1 ,,3,3',4,5,6,7,9-octahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]- -carboxilato de etilo en 50 ml de tetrahidrofurano y 5 ml de diclorometano se agregaron 0,86 g (3,8 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-dicianoben?oquinona a 0°C. Después de 4 h, se agregaron 50 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y la mezcla fue extraída con diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo vacío. La cristalización a partir de éter dietílico brindó 0,95 g (63%) del compuesto del título, p.f. 205-206°C. Q. N.2.3-trimetil-6-oxo-r.3.306.7.9° hexahidroesp8ror¡m8dazor4.5-hlqu-nollna-8.2°-?nden®1-5° carboxamida A una solución de 1 ,3 g (3,4 mmol) de N,2,3-trimetil-6-oxo-1 \3,3\4,5,6,7,9-octahidroesp¡ro[im¡da?o[4,5-h]quinol¡na-8,2'-indeno]-5-carboxamida en 50 ml de íelrahidrofurano se agregaron 0,77 g (3,4 mmol) de 2,3-dicloro-5,ß-dicianobenzoquinona a 0°C. Después de 4 h, se agregaron 50 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y la mezcla fue extraída con diclorometano. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo vacío. La cristalización a partir de éter dieíílico brindó 0,68 g (53%) del compuesto del título, p.f. 261 -261 °C. R. (2 hídroxi-2.3-dih?dro-1 H inden 2 ¡-.acetato de etilo Una solución de diisopropilamida de litio en hepíano/tetrahidrofurano (305 ml, 0,55 mol) fue enfriada a -75°C y se agregaron 55 ml (0,56 mol) de acetato de etilo gota a gota mientras se mantenía la temperalura por debajo de -75°C. Después de completar la adición, la mezcla fue agitada a -75°C durante 30 min. Se agregó gota a gota una solución de 36,5 g (0,27 mol) de 2-indanona en 90 ml de tetrahidrofurano mientras la temperatura se mantenía por debajo de -75°C. La mezcla fue agitada durante 60 min mientras se dejaba que la temperatura alcanzara -12°C. La mezcla fué apagada con 200 ml de telrahidrofurano/agua (1 : 1 ) y se agregaron 500 ml de solución saturada de cloruro de amonio acuoso. La mezcla fue acidificada con ácido clorhídrico 5N y extraída con ter-butil metil éter (2 x 500 ml). La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio anhidro y concentrada bajo vacío. El residuo fue purificado mediante destilación a 123-130°C y 0,5 mm Hg, brindando 31 ,2 g (52%) del compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3): 1 ,30 (t, J = 7, 1 Hz, 3 H), 2,76 (s, 2 H), 3,02 (d, J = 16, 1 Hz, 2 H), 3, 15 (d, J = 16, 1 Hz, 2 H), 3,71 (s, 1 H, OH), 4,21 (q, J = 7, 1 Hz, 2 H), 7, 18 (m, 4 H). S. r2-(acetilam¡no)-2.3-dih¡dro-1 H-¡nden-2-¡i1-ae®tato de i® Una solución de 75 g (0,34 mol) de (2-hídroxi-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acetato de etilo en 1 ,5 I de acetonitrilo fue enfriada a 5°C. Se agregaron gota a gota 67 ml de ácido clorosulfónico mieníras se dejaba aumeníar la temperatura a 14°C. La mezcla de reacción fue luego agitada durante S h a temperatura ambieníe. La mezcla fue vertida en agua (10 I) y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue concentrada bajo vacío brindando 47,7 g (54%) del compuesto del título, p.f. 72-73°C. T. clorhidrato de ácido .2 amino-2.3~d»hidr 1 H i .0 - SPaeétic® Una solución de 23,5 g (90 mmol) de [2-(acetilamino)-2, 3-dihidro-1 H-inden-2-il]-acetato de etilo en 200 ml de ácido clorhídrico 5N fue reflujada durante la noche. La mezcla fue evaporada a sequedad y el residuo fue mezclado con acetato de etilo. El sólido obtenido fue recolectado mediante filtración brindando 12,4 g (61 %) del compuesto del título, p.f. 176-178°C. U. clorhidrato de ( -amino 2.3-dihídro 1 H in ¿ i 2-ü 0 de etilo Una solución de 12,4 g (55 mmol) de clorhidrato de ácido (2-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)acético en 250 ml de etanol fue enfriada a 0-5°C y se agregaron gota a gota 7,5 ml de cloruro de tionilo durante 20 min. La mezcla fue reflujada durante 3 h y concentrada bajo vacío brindando 17 g (cuant.) del compuesto del tííulo. p.f. 188-190°C. Aplicación Industria. Los compueslos de la fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables (= compuestos activos de acuerdo con la invención) tienen valiosas propiedades farmacológicas que los hacen comercialmente utilizables. En particular, exhiben marcada inhibición de la secreción de ácido gástrico y una excelente acción proteclora o curaliva gáslrica e intestinal en animales de sangre caliente, en particular humanos. En este contexto, los compuesíos aclivos de acuerdo con la invención son distinguidos por una alta selectividad de acción, un rápido comienzo de la acción, una ventajosa duración de la acción, un control eficiente de la duración de la acción mediante la dosificación, una particularmente buena eficacia antisecretoria, la ausencia de efectos secundarios significativos y un amplio rango terapéuíico. Se entiende que "protección o cura gástrica e intestinal" en este contexto incluye, de acuerdo con el conocimiento general, la prevención, el tratamiento y el tratamiento de mantenimiento de enfermedades gastrointestinales, en particular de enfermedades y lesiones inflamatorias gastrointestinales (tales como, por ejemplo, esofagitis de reflujo, gastritis, dispepsia funcional hiperacídica o relacionada con drogas, y enfermedad de úlcera péptica [incluyendo sangrado por úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal]), que pueden ser causados, por ejemplo, por microorganismos (por ej. Helicobacter pylori), toxinas bacterianas, drogas (por ej. ciertos antiinflamaíorios y antirreumáticos, tales como anliinflamatorios no esteroides (NSAI D) e inhibidores COX), agentes químicos (por ej. etanol), ácido gástrico o situaciones de estrés. Se eníiende que la expresión "enfermedades gaslrointestinales" incluye, de acuerdo con el conocimiento general, A) enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), cuyos síntomas incluyen, pero no están limitados a, ardor y/o regurgitación acida y/o regurgitación no acida. B) otras manifestaciones extra-esofágicas de la GERD que incluyen, pero no están limitadas a, asma relacionada con ácido, bronquitis, laringitis y desórdenes del sueño.

C) otras enfermedades que pueden estar conectadas con reflujo y/o aspiración no diagnosticados incluyen, pero no están limitadas a, desórdenes de las vías respiratorias tales como asma, bronquitis, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). D) infección con Helicobacter pylori cuya erradicación está jugando un rol fundamental en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. E) adicionalmente, "enfermedades gastrointestinales" comprende otras condiciones gastrointeslinales que pueden estar relacionadas con la secreción de ácido, tales como el síndrome de Zollinger-Ellison, sangrado gastrointestinal superior agudo, náusea, vómito debido a quimioterapia o condiciones pos-operalorias, ulceración por estrés, IBD (enfermedad inflamatoria inteslinal) y particularmente IBS (síndrome del inteslino irritable). En sus excelentes propiedades, los compuestos activos de acuerdo con la invención sorprendentemente demuestran ser claramente superiores a los compuestos conocidos del técnica anterior en diversos modelos en los cuales se determinan las propiedades antiulcerogénicas y antisecretorias. En base a esías propiedades, los compuestos activos de acuerdo con la invención son desíacadameníe adecuados para uso en medicina humana y veterinaria, donde son utilizados, en particular, para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades del estómago y/o iníesíino y/o irado digestivo superior, particularmenle de las enfermedades aníeriormenle mencionadas Un objeto adicional de la invención son, en consecuencia, los compuestos activos de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas. La invención incluye de modo similar el uso de los compuestos activos de acuerdo con la invención para la producción de medicamentos que son empleados para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas. La invención incluye adicionalmente el uso de los compuestos activos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades anteriormente mencionadas. Un objeto adicional de la invención son medicamentos que comprenden uno o más compuestos activos de acuerdo con la invención. Como medicamentos, los compuestos activos de acuerdo con la invención son empleados como tales, o preferiblemeníe en combinación con excipieníes farmacéuficamente adecuados en forma de tabletas, tabletas recubiertas (por ej. tabletas recubiertas con películas), sistema de tabletas particuladas multi unidades, cápsulas, supositorios, granulos, polvos (por ej. compuestos liofilizados), pastillas, parches (por ej. como TTS [sistema terapéutico transdérmico]), emulsiones, suspensiones o soluciones. El contenido del compuesto activo es ventajosamente entre 0, 1 y 95% en peso (por ciento en peso en la forma de dosificación final), preferiblemente entre 1 y 60% en peso. Mediante la apropiada selección de los excipientes, es posible obtener una forma de administración farmacéutica adaptada al compuesto activo y/o al comienzo deseado y/o duración de la acción (por ej. una forma de liberación sostenida o una forma de liberación demorada). Los compuestos activos de acuerdo con la invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente (por ej. intravenosamente), rectalmente o percutáneamente. Se prefiere la administración oral o intravenosa. Los excipientes o combinaciones de excipienles que son adecuados para las formulaciones farmacéuticas deseadas son conocidos para la persona e?perta en la materia sobre la base de su conocimiento experto y están compuestos de uno o más ingredientes accesorios. Además de solventes, antioxidantes, estabilizantes, agentes tensoactivos, agentes complejantes (por ej. ciclode?trinas), pueden mencionarse los siguientes excipientes como ejemplo: Para administración oral, agentes gelificantes, antiespumantes, plastificantes, agentes adsorbentes, agentes humectantes, colorantes, saborizantes, edulcorantes y/o excipientes para tabletas (por ej. portadores, cargas, ligantes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes de recubrimiento); para administración intravenosa, dispersantes, emulsificantes, preservantes, solubilizantes, sustancias tampón (buffer) y/o substancias ajustadoras isotónicas. Para administración percutánea, la persona experta en la materia puede elegir como excipientes, por ejemplo: solventes, agentes gelificantes, polímeros, promotores de permeación, adhesivos, sustancias para matriz y/o agentes humectantes. En general , se ha demostrado ventajoso en medicina humana administrar los compuestos activos en el caso de administración oral en una dosis diaria (dada continuamenle o según necesidad) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20, preferiblemente 0,02 a 5, en particular 0,02 a 1 ,5 mg/kg de peso corporal, si es apropiado en forma de varias, preferiblemente 1 a 2, dosis individuales para lograr el resultado deseado. En el caso de un tratamiento parenteral , pueden utilizarse dosis similares o (en particular en el caso de administración intravenosa de los compuestos activos), como una regla, menores. Adicionalmente, la frecuencia de administración puede ser adaptada a dosificaciones intermitentes, semanales, mensuales, aún más infrecuentes (por ej. implante). El establecimiento de la dosis y modo de administración óptimos de los compuestos activos necesarios en cada caso puede ser llevada a cabo fácilmente mediante cualquier persona experta en la materia en base a su conocimiento experto. Los medicamentos pueden ser convenientemeníe presenlados en formas de dosificación unitaria y pueden ser preparados mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia de la ciencia farmacéutica. Todos los mélodos incluyen la elapa de asociar los compueslos aclivos de acuerdo con la invención con los excipieníes o una combinación de excipieníes. En general las formulaciones son preparadas asociando uniformemenle e íntimamente los compuestos activos de acuerdo con la invención con excipientes líquidos o finameníe divididos o ambos y luego, si es necesario, formulando el producío en forma del medicamenlo deseado. Los compueslos activos de acuerdo con la invención o sus preparaciones farmacéuticas pueden también ser utilizados en combinación con uno o más constiluyentes farmacológicamente activos de otros grupos de drogas [asociado(s) de combinación]. Se entiende que "combinación" es el suministro de ambos, los compuestos activos de acuerdo con la invención y los asociados de combinación, por separado, secuencialmeníe, simultáneamente o en uso escalonado cronológicamente. Una combinación es diseñada usualmente con el objeto de incremeníar la acción principal en un sentido aditivo o super-aditívo y/o de eliminar o disminuir los efeclos secundarios de los asociados de combinación, o con el objelo de obtener un comienzo de la acción más rápido y un más veloz alivio de los síntomas. Eligiendo la formulación farmacéutica apropiada de las drogas contenidas en la combinación, pueden adaptarse exactamente los perfiles de liberación de la droga, a los efectos deseados, por ej. que la liberación de un compuesto y su comienzo de acción sean previos a la liberación del otro compuesto. Una combinación puede ser, por ejemplo, una composición que contiene todos los compuestos activos (por ejemplo una combinación fija) o un conjunto de partes que comprenden por separado preparaciones separadas de lodos los compuestos activos. Una "combinación fija" es definida como una combinación en donde están presentes un primer ingrediente activo y un segundo ingrediente activo juntos en una dosificación uniíaria o en una única entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en una mezcla de administración simultánea, tal como en una formulación. Oíro ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéulica en donde dicho primer ingredienle aclivo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin ser una mezcla. Un "conjunto de partes" es definido como una combinación en donde dicho primer ingredienle activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "conjunto de partes" es una combinación en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están présenles en forma separada. Los componentes del conjunto de partes pueden ser administrados separadamente, secuencialmente, simulíáneamente o escalonados cronológicamente. Se entiende que "otros grupos de drogas" incluye, por ejemplo: tranquilizantes (por ejemplo del grupo de las benzodiazepinas, como diazepam), espasmolíticos (por ejemplo bromuro de butilescopolaminio [Buscopan®]), aníicolinérgicos (por ejemplo sulfafo de atropina, piren?epina, tolterodina), agentes reductores o normalizadores de la percepción del dolor (por ejemplo, paracetamol, tetracaína o procaína o especialmente oxetacaína), y, si es apropiado, lambién enzimas, vitaminas, elementos traza o aminoácidos. Debe enfatizarse en este contexto en particular la combinación de los compuestos activos de acuerdo con la invención con agentes farmacéuticos que tamponan (buffer) o neutralizan el ácido gástrico (tales como, por ejemplo, magaldrat, hidró?ido de aluminio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio u otros antiácidos), o especialmente con agentes farmacéuticos que inhiben o reducen la secreción de ácido, tales como, por ejemplo: (I) bloqueadores histamina-H2 [por ej. cimelidina, ranitidina], o (II) inhibidores de la bomba de protones [por ej. omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol, leminoprazol, todos incluyendo sus sales y enantiómeros] o (lll) otros bloqueadores de ácido potasio-compeíitivos [por ej. soraprazan y sus estereoisómeros, linaprazan, revaprazan, todos incluyendo sus sales]), o (IV) los así llamados anticolinérgicos periféricos (por ej. pirenzepina), con antagonistas de la gastrina tales como antagonisías CCK2 (aníagonisías del receptor colesíocistoquinina 2).

Una importante combinación a ser mencionada es la combinación con sustancias activas antibacterianas, y especialmente sustancias con un efecto bactericida, o combinaciones de las mismas. Estos asociados de combinación son especialmente útiles para el control de infección con Helicobacter pylori cuya erradicación está jugando un rol clave en el tratamienlo de enfermedades gasírointestinales. Como asociados de combinación antibacterianamente activos pueden ser mencionados, por ejemplo: (A) cefalosporinas, tales como, por ejemplo, cifuroximax etilo (B) penicilinas, tales como, por ejemplo, amoxicilina, ampicilina (C) tetraciclinas, tales como, por ejemplo, íetraciclina en sí, doxiciclina (D) inhibidores de ß-lactamasa, íales como, por ejemplo, ácido clavulánico (E) anlibióticos macrolidas, tales como, por ejemplo, eritromicina, claritromicina, azitromicina (F) rifamicinas, tales como, por ejemplo, rifamicina en sí (G) antibióticos glicósidos, tales como, por ejemplo, gentamicina, estreptomicina (H) inhibidores de girasa, tales como, por ejemplo, ciprofloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina (I) oxazolidinas, íales como, por ejemplo, linezolida (J) nilrofuranos o nitroimidazoles, tales como, por ejemplo, metronidazol, tinidazol, nilrofuranloína (K) sales de bismulo, lales como, por ejemplo, subciírato de bismuto (L) otras sustancias antibacterianamente activas y combinaciones de sustancias seleccionadas de (A) a (L), por ejemplo claritromicina + metronidazol. Se prefiere el uso de dos asociados de combinación. Se prefiere el uso de dos asociados de combinación seleccionados de amo?icilina, claritromicina y metronidazol. Un ejemplo preferido es el uso de amo?icilina y claritromicina. En vista de su e?celente actividad relacionada con la protección o cura gástrica e intestinal, los compuestos activos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para combinación libre o fija con drogas, que son conocidas por causar "dispepsia inducida por drogas" o son conocidas por poseer un cierto potencial ulcerogénico, tales como, por ejemplo, ácido acetilsalicílico, ciertos antiinflamatorios y antirreumáticos, tales como drogas antiinflamatorias no esteroides (NSAID), por ej. etofenamato, diclofenac, indometacina, ibuprofeno, piro?icam, napro?eno, melo?icam), esteroides orales, bisfosfonatos (por ej. alendronato), o incluso NSAID liberadores de NO, inhibidores COX-2 (por ej. celeco?ib, lumiraco?ib). Además, los compuestos activos de acuerdo con la invención son adecuados para combinación libre o fija con drogas modificadoras o reguladoras de la mofilidad (por ej. gastroprocinéticos como mosapride, tegaserod, itopride, metoclopramida), y especialmente con agentes farmacéuticos que reducen o normalizan la incidencia de la relajación transiente del esfínter esofágico inferior (TLESR), tales como, por ejemplo, combatientes de GABA-B (por ej. baclofeno, ácido (2R)-3-amino-2- fluoropropilfosfiníco) o combatientes de GABA-B alostéricos (por ej. 3,5-bis(1 , 1 -dimetiletil)-4-hidroxi-ß,ß-dimelilbencenopropanol), inhibidores de la recapíación de GABA-B (por ej. tiagabina), antagonistas del receptor tipo 5 de glutamato metabotrópico (mGluRS) (por ej. clorhidrato de 2-metil-6-(feniletinil)piridina), combatientes de CB2 (receptor cannabinoide) (por ej. mesilato de [(3R)-2,3-dihidro-5-metil-3-(4-morfolinil-metil)pirrolo[1 ,2,3,de]-1 ,4-benzo?azin-6-il]-1 -naftalenil-metanona). También son asociados de combinación adecuados los agentes farmacéuticos utili?ados para el tratamiento de IBS o IBD, tales como, por ejemplo: combatientes del receptor 5-HT4 como mosapride, tegaserod; antagonistas del receptor 5-HT3 como alosetron, cilansetron; antagonistas de NK2 como saredutaní, nepadutant; combatientes de t -opiato como fedotozina. Los asociados de combinación adecuados también comprenden agentes terapéuticos de las vías aéreas, por ejemplo para el tratamiento de asma y bronquitis asociadas con ácido. En algunos casos, el uso de un auxiliar hipnótico (íal como, por ejemplo, Zolpidem [Bikalm®]) como asociado de combinación puede ser racional, por ejemplo para el íratamiento de desórdenes del sueño inducidos por GERD.

Claims

Un compuesío de la fórmula 1 en la cual R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?icarbonilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquínilo, fluoro-C1-4-alquilo o hidro?i-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, C1-4-alco?i, C3-7-cicloalquilo, C3-7-cicloalquil-C1-4-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo o fluoro-C1-4-alquilo, R3 es hidrógeno, halógeno, fluoro-C1-4-alquilo, C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-4-alquinilo, carbo?ilo, C1-4-alco?icarbonilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, fluoro-C1-4-alco?i-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, donde R31 es hidrógeno, hidro?ilo, C1-7-alquilo, C3-7- cicloalquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquilo, C1-4-alquilcarbonilo o C1-4-alcoxicarbonilo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo, o C1-4-alco?i-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, hidro?ipirrolidino, piperidino, pipera?ino, azetidino, hidro?ia?etidino, fluoroa?eíidino, aziridino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son susliluyenles idénlicos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alcoxi, C1-4-alco?i-C1-4-alcoxi, C2-4-alquenilo?i, C1-4-alquilcarbonilo, carboxilo, C1-4-alco?icarbonilo, carboxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxicarbonil-C1-4-alquilo, halógeno, hidroxilo, trifluoromeiilo, halo-C1-4-alco?i, niíro, amino, mono- o di-C1-4-alquilamino, C1-4-alquilcarbonilamino, C1-4-alco?icarbonilamino, C1-4-alcoxi-C1-4-alco?icarbonilamino o sulfonilo, y sus sales 2. Un compueslo de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1, en la cual R1 es hidrógeno, C1-4-alquilo o hidro?i-C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo, hidro?i-C1-4-alquilo o C2-4- alquenilo, R3 es carbo?ilo, C1-4-alcoxicarbonilo, hidroxi-C1-4-alquilo, C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, en donde R31 es hidrógeno, hidro?ilo, C1-7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidro?i-C1-4-alquilo, C1-4-alco?i-C1-4-alquilo o C1-4-alquilcarbonil-C1-4-alquílo y R32 es hidrógeno, C1-7-alquilo, hidroxi-C1-4-alquilo o C1-4-alcoxi-C1-4-alquilo, o en donde R31 y R32 juntos, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, hidroxipirrolidino, piperidino, piperazino, a?etidino, hidro?ia?etídino, fluoroazetidino, aziridino, N-C1-4-alquilpiperazino o morfolino, R4 y R5 son sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, C1-4-alquilo o halógeno, y sus sales. 3. Un compuesío de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1, en la cual R1 es C1-4-alquilo, R2 es hidrógeno, C1-4-alquilo o C2=4-alquenilo, R3 es carbo?ilo, C1-4-alco?icarbonilo, hidro?i-C1-4-alquilo o el grupo -CO-NR31R32, donde R31 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, hidroxi-C1 -4-alquilo, C1 -4-alcoxi-C1 -4-alquilo o C1 -4-alquilcarbonil-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -7-alquilo, o en donde R31 y R32 junios, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos esíán unidos son un grupo pirrolidino, azeíidino, hidro?iazeíidino, fluoroa?eíidino o morfolino, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales 4. Un compueslo de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1 , en la cual R1 es C1 -4-alquilo, R2 es C1 -4-alquilo, R3 es el grupo -CO-NR31 R32, donde R31 es hidrógeno, C1 -7-alquilo, C3-7-cicloalquilo, C1 -4-alco?i-C1 -4-alquilo o C1 -4-alquilcarbonil-C1 -4-alquilo y R32 es hidrógeno o C1 -7-alquilo, o en donde R31 y R32 junios, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos están unidos son un grupo pirrolidino, a?etidino, fluoroa?elidino o morfolino, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. 5. Un compuesto de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1 , en la cual R1 es C1 -4-alquilo, R2 es C1 -4-alquilo, R3 es carbo?ilo, C1 -4-alco?icarbonilo o el grupo -CO-NR31 R32, donde R31 es hidrógeno, hidro?i-C1-4-alquilo o CI-7-alquilo, R32 es hidrógeno o C1 -7-alquilo y R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. 6. Un compuesto de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1 , en la cual R1 es metilo, R2 es metilo, R3 es el grupo -CO-NR31 R32, donde R31 es hidrógeno, meíilo, ciclopropilo, 2-meio?ietilo, 3-melo?ipropilo o 2-o?o-propilo y R32 es hidrógeno o meíilo, o en donde R31 y R32 junios, incluyendo el átomo de nitrógeno al cual ambos esíán unidos son un grupo pirrolidino, azeíidino, 3-fluoroa?etidino o morfolino, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, y sus sales. 7. Un compuesto de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1 , en la cual los susliluyeníes R1 , R2, R3, R4 y R5 íienen los significados dados en la siguiente tabla, en donde Me es CH3 y Et es C2H5 y sus sales. 8. Un compueslo de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1 , el cual es seleccionado del grupo que consisíe de 2,3-dimelil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ilato de etilo, 3-alil-2-metil-1',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxilaío de meíilo, 3-al¡l-2-meíil-r,3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5- h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ilaío de eíilo, N,2,3-lrimelil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, ácido 2,3-dimeíil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?ílico, (2,3-dimelil-1 ',3,3',6,7,9-he?ah¡droespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-inden]-5-il)melanol, 3-alil-N,2-dimetil-1',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 3-alil-N)N,2-dimetil-1 ',3,3,,6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, N,2-dimetil-1',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, N,N,2-trimeíil-1 ',3,3'l6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, N, N,2,3-íelramelil-1',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, N-(2-hidroxieíil)-N,2,3-irimeíil-1,,3,3, l6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 1 -[(2,3-dimelil-1',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h3quinolina-8,2'-inden]-5-il)carbonil]a?eíidin-3-ol, 2,3-dimeíil-N-(2-oxopropil)-r,3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida, 5-[(3-fluoroazeiidin-1 -il)carbonil]-2,3-dimeiil-1 ',3,3', 6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno], N-(2-meío?ielil)-2,3-dimelil-1',3,3\6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida, N-(2-hidro?ieíil)-2,3-dimeíil-1 ',3)3',6)7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 2,3-dimelil-1\3,3\6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, N-[(2S)-2-hidrox¡propil]-N,2,3-lrimeíil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolína-8,2'- ndeno]-5-carbo?amida, N-[(2S)-2-hidro?ipropil]-2,3-dimelil-1 \3 3', 6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'- ndenoj-5-carboxamida, N-(2-meio?ieíil)-N,2,3-lrimeíil-1 ',3,3',6,7,9 he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'- ndenoj-5-carboxamida, 2,3-dimeíil-5-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-1 ', 3,3', 6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'- ndeno], 5-(azelidin-1 -ilcarbonil)-2,3-dimeíil-1 ',3 ,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'- ndeno], N-ciclopropil^.d-dimeíil-l '.S.S'.d .T-he?ahidroesp¡ro[im¡dazo[4,5-h]quinol¡na-8,2'- ndenoJ-5-carbo?amida, 2,3-dimeíil-5-(morfolin-4-il-carbonil)-1 ', 3,3',6,7,9-hexahidroespiro[irn¡dazo[4,5-h]quinolina-8,2'- N-(3-hidro?ipropil)-2,3-dimelil-1 ',3,3',6, 7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'- ndeno]-5-carbo?amida, N-íd-meto ipropi ^.S-dimetil-l '.S.S'.d^.?-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'- ndeno]-5-carbo?amida, metansulfonaío de N^.S-lrimeíil- .S.S'.d .T- he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, clorhidrato de N^.S-trimeíil-l '.S.S'.d .T-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida, malonaío de N^.S-írimeíil-l '.S.S'.d .T-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-faJquinol¡na-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, N-(2-eíoxieíil)-2,3-dimeíil-1 ,,3,3'I6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida y N-elil-2,3-dimetil-1',3,3',d,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida, y sus sales. 9. Un compuesto de la fórmula 1 según lo reivindicado en la reivindicación 1 , el cual es seleccionado del grupo que consiste de N,2,3-trimeí¡l-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carboxamida, N, N,213-ieíramelil- ,3,3,,6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 2,3-dimeíil-N-(2-o?opropil)-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 5-[(3-fluoroa?etidin-1-il)carbonil]-2,3-dimetil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno], N-(2-meto?ieíil)-2,3-dimeíil-1',3,3, >6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 2,3-dimeiil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, N-(2-meto?¡eíil)-N,2,3-irimeiil-1 ',3,3',6,7,9-he?ahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 2,3-dimeiil-5-(pirrolidin-1 -il-carbonil)-1 ,,3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno], 5-(azelidin-1-il-carbonil)-2,3-dimelil-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imida?o[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno], N-ciclopropil-2,3-dimeíil-1 ',3,3,,6,7,9-he?ahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, 2,3-dimeíil-5-(morfolin-4-il-carbonil)-1 ',3,3',6,7,9-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno] y N-íS-meío?ipropiO^.d-dimeíil-l'.S.S'.d .T-hexahidroespiro[imidazo[4,5-h]quinolina-8,2'-indeno]-5-carbo?amida, y sus sales. 10. Un compuesío de la fórmula 4, en la cual R4 y R5 se definen como en la reivindicación 1 para los compueslos de la fórmula 1 e Y es un grupo salieníe adecuado. 11. Un compuesto de la fórmula 5, en la cual R1 , R2, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicación 1 para los compuesíos de la fórmula 1. 12. Un compueslo de la fórmula 2, en la cual R1 , R2, R3, R4 y R5 se definen como en la reivindicación 1 para los compueslos de la fórmula 1. 13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la producción de medicamentos que son empleados para el tratamiento y/o profila?is de desórdenes gastrointestinales. 14. Un medicamenío que comprende uno o más compuesios de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y/o una sal farmacéulicamenle acepíable del mismo junio con au?iliares y/o excipieníes farmacéuíicos usuales. 15. El uso de un compuesío de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y sus sales farmacéuticamente aceptables para la prevención y/o íraíamiento de desórdenes gastrointesíinales. La invención provee compuesios de la fórmula (1 ), en la cual stituyeníes y símbolos son como se define en la descripción. mpuesios inhiben la secreción de ácido gásirico.