MXPA06001695A - Metodo para tratar infecciones virales - Google Patents

Abstract

Un método de terapia farmacéutica que comprende la coadministración de cualquier forma de interferón o cualquier derivado del mismo con una dosis baja de ribavirina (inferior a 400 mg/día o inferior a 6 mg/kg/día), o compuesto relacionado, donde la ribavirina o compuesto relacionado provee un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación portal pero menor al nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica, para proveer de este modo un efecto sistémico de interferón a través de todo el cuerpo pero un efecto selectivo de ribavirina en el hígado. El método provee además la coadministración de cualquier forma de interferón o cualquier derivado del mismo con una dosis elevada de ribavirina (preferentemente de 400-800 mg/día), o compuesto relacionado, donde la ribavirina o compuesto relacionado se administra como una formulación de liberación lenta tal que la misma provee además una respuesta virológica sostenida en un paciente y efectos secundarios reducidos. El método provee asimismo la coadministración de un antioxidante u otro agente protector de membrana con el interferón asícomo la ribavirina tal que la actividad hepatoprotectora del antioxidante u otro agente protector de membrana complementa el efecto viricida del interferón y ribavirina. El antioxidante u otro agente protector de membrana se pueden administrar como una formulación sistémica o como una formulación hepático-selectiva de baja dosis, de liberación lenta.

Description

MÉTODO PARA TRATAR INFECCIONES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para tratar infecciones virales tales como infecciones de la hepatitis C con la combinación de ribavirina e interferón.

ANTECEDENTES La hepatitis C es una forma crónica de la hepatitis viral causada por el virus de la hepatitis C (HCV) . Siendo una infección viral, la misma es una enfermedad sistémica; sin embargo, el sitio principal tanto del daño celular como de la replicación viral es el hígado. El virus se transmite por transfusión de sangre y por diversas vias percutáneas incluyendo la auto-inyección y el contacto con membranas o piel dañadas con una fuente infectada. Los aspectos clínicos de la enfermedad incluyen una fase de hepatitis aguda seguida en el 50 - 70 % de los casos por hepatitis crónica. Para la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica (80 % o más), la enfermedad resulta relativamente benigna con fatiga crónica que dura veinte años o más. En hasta un 20 % eventualmente se desarrolla cirrosis del hígado, y existe una incidencia incrementada de carcinoma primario del higado. La causa inmediata de función hepática dañada es la destrucción del hepatocito, si bien esto parece comprender un componente inmune más bien que deberse inmediatamente a los efectos citopáticos del virus . La Hepatitis C es más agresiva y más grave en pacientes que presentan un deterioro concomitante del sistema inmune, incluyendo infección con el Virus de la Imnunodeficiencia Humana (VIH) . El progreso de la enfermedad y su respuesta a tratamientos se puede monitorear mediante mediciones en serie de carga viral HCV, conjuntamente con los diversos ensayos bioquímicos de la función hepática, incluyendo bilirrubina sérica, alanina-a inotransferasa (ALT) y otras enzimas. El tratamiento principal de la hepatitis C es interferón, tal como interferón alfa 2b y el producto más nuevo interferón pegilado. Actualmente todos los interferones utilizados en la práctica clínica se administran parenteralmente. Sin embargo, existen varias formas nuevas de interferón en el desarrollo preclinico y clínico, que se pueden administrar oralmente. Inferieron alfa 2b, por ejemplo, es una molécula de origen natural, producida y secretada por células en respuesta a diversas infecciones virales entre las que se incluye HCV. La molécula se enlaza a receptores sobre la membrana celular, que a su vez inducen respuestas subcelulares que actúan para inhibir la replicación viral. Ensayos clínicos han demostrado que cuando interferón alfa 2b se administra parenteralmente durante un periodo de hasta 6 meses, la velocidad de respuesta a este tratamiento (medido por la importante calda en los niveles de HCV) alcanza un 25 %. Ribavirina es un nucleósido sintético que se administra oralmente, que no presenta efecto alguno sobre la carga viral HCV o histología hepática cuando se administra como monoterapia. Sin embargo, la coadministración de interferón alfa 2b parenteral y ribavirina oral desde 400 mg hasta 1200 mg por dia a pacientes con hepatitis C, eleva la velocidad de respuesta a más del 60 %. Por lo tanto, la combinación de interferón alfa 2b y ribavirina se ha utilizado para la hepatitis C, y en particular, para aquellos pacientes que presentan resistencia a la monoterapia con cualquier forma de interferón. La Patente de los Estados Unidos No. 6,172,046 describe el tratamiento de pacientes que presentan infecciones virales tales como infección por hepatitis C crónica, que comprende una terapia combinada utilizando ribavirina en una cantidad de 400 a 1200 mg/dia y una cantidad. terapéuticamente efectiva de interferón-alfa durante un periodo de tiempo de 20 a 80 semanas. Sin embargo, se. ha descubierto que esta terapia combinada cuando se continúa a lo largo de los periodos de tiempo necesariamente prolongados se encuentra asociada con graves efectos secundarios de los cuales la anemia hemolitica resulta la más importante. De hecho, ensayos clínicos han registrado disminuciones en la concentración de la hemoglobina de > 20 g/L, > 30 g/L, y > 40 g/L en 31, 27 y21 % de pacientes respectivamente a lo largo de 48 semanas de tratamiento. Cambios similares se han observado después de 24 semanas de tratamiento. En la mayoría de los casos, la disminución de la hemoglobina ocurría en la fase temprana del periodo de tratamiento. Inevitablemente, este grado de anemia causa fatiga y letargo, agravando de este modo los mismos síntomas producidos por el proceso de la enfermedad. Se ha descubierto que estos ' graves efectos secundarios ocurren fundamentalmente durante el uso de la terapia combinada. Por consiguiente, existe una necesidad de proveer una terapia combinada mejorada para tratar infecciones virales tales como hepatitis C en pacientes que mejore los efectos secundarios a lo largo de la duración de la terapia combinada' y que produzca una respuesta virológica sostenida en una mayor cantidad de pacientes .

BREVE DESCRIPCIÓN En un primer aspecto, la presente invención provee un método para tratar infecciones virales en un paciente, dicho método comprende co-administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón con una dosis baja de ribavirina. Preferentemente la ribavirina se administra por vía oral y a una velocidad de suministro de dosis suficiente para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la vena portal y menos del requerido para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica, para proveer de este modo una velocidad de suministro de dosis que presenta un efecto de potenciamiento antiviral e interferón selectivos en el hígado . En un aspecto preferido adicional, la dosis baja de ribavirina se administra en una formulación de liberación lenta para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la vena portal y menos del requerido para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica. Sorprendentemente, debido a que la ribavirina misma se metaboliza y progresivamente se elimina del cuerpo a través del hígado, la presentación de ribavirina en una dosis baja y/o como una formulación de liberación lenta para administración oral para el tratamiento de la hepatitis C, puede alcanzar niveles sanguíneos estables y clínicamente efectivos del fármaco en- el hígado y circulación portal, pero niveles subclinicos y más bajos de ribavirina se alcanzan en la circulación sistémica. Por consiguiente, el método de la presente invención provee una velocidad de suministro de dosis estable con un efecto clínicamente selectivo en el hígado. De este modo, la administración de interferón logra un efecto antiviral sistémico, pero el efecto antiviral potenciante y aditivo de ribavirina se concentra y retiene dentro del hígado de modo- tal que los efectos secundarios sistémicos de la ribavirina, principalmente la anemia y sus secuelas se evitan o se minimizan sustancialmente. En una modalidad preferida, la dosis de ribavirina es inferior a 400 mg/día, más preferentemente en el margen de 5 hasta 399 mg/día y aún más preferentemente desde 20 hasta 350 mg/día. La dosis de ribavirina se puede variar de acuerdo al peso corporal del paciente. Preferentemente, la dosis será inferior a 6 mg/kg/día, más preferentemente inferior a 5 mg/kg/día y aún más preferentemente en el margen de 1 hasta 5 mg/kg/día.

En un segundo aspecto, la presente invención provee un método para tratar infecciones virales en un paciente, dicho método comprende coadministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón con ribavirina, que se administra como una formulación de liberación lenta. La dosis de ribavirina utilizada en este aspecto de la invención es típicamente desde 5 hasta 800 mg/día. Si bien se pueden utilizar dosis relativamente altas en el margen de 400 hasta 800 mg/día, se prefieren dosis inferiores a 400 mg/día o inferiores a 6 mg/kg/día y aún más preferentemente la dosis es desde 5 hasta 399 mg/día. Dosis más elevadas de ribavirina de hasta 1200 mg/dia se utilizan actualmente para el manejo clínico de la hepatitis C, pero se encuentran limitadas por el riesgo relativamente elevado de efectos secundarios sistémicos del fármaco. . La presente invención provee por lo tanto que cuando se administran dosis más elevadas' de ribavirina (400—800 mg/día) como una formulación de liberación lenta, se puede alcanzar un mejor efecto terapéutico con concentraciones hepáticas y portales más elevadas que aquellas convencionalmente alcanzadas con la administración sistémica del fármaco. Se espera que con una formulación de liberación lenta, los médicos estarán ahora más seguros al coprescribir una dosis más elevada de ribavirina (es decir, superior al limite de 350—400 mg/día) con interferón sistémico a pacientes con la esperanza de una respuesta terapéutica más completa o más rápida. En un aspecto preferido, la presente invención provee un método para tratar infecciones virales en un paciente, dicho método comprende coadministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón con una dosis baja de ribavirina " como una formulación de liberación lenta. En un tercer aspecto, la presente invención provee el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón con una dosis baja de ribavirina en la preparación de un medicamento para tratar infecciones virales tales como las infecciones virales de la hepatitis C en un paciente. En un cuarto aspecto, la presente invención provee un equipo para uso en el tratamiento de infecciones virales, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón en combinación con ribavirina como una formulación de liberación lenta. En un quinto aspecto, la presente invención provee- una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones virales en un paciente, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón conjuntamente con una dosis baja de ribavirina.

En un sexto aspecto, la presente invención provee un método para tratar infecciones virales en un paciente, dicho método comprende coadministrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón con una dosis baja de ribavirina y un antioxidante u otro agente protector de membrana, en donde la ribavirina y el antioxidante o el agente protector de membrana se administran en dosis sistémicas o como una formulación de baja dosis y liberación lenta. La hipoxia hepática suficiente para dañar la función hepática por encima y debido a los efectos de cualquier proceso de enfermedad es una condición común en gran parte de las enfermedades hepáticas. La perfusión principal del hígado se encuentra a presión baja y con menor oxígeno arterial a través de la circulación venosa portal. Cuando cualquier proceso de enfermedad, incluyendo la hepatitis C, causa inflamación de las células hepáticas, existe una aumentada resistencia al flujo sanguíneo, de modo tal que tanto el flujo de la sangre como el suministro del contenido de oxígeno al hígado caen a niveles que dañan la función de las células hepáticas. La hipoxia causa la producción de radicales libres de oxígeno que inducen a una secuencia de daños a las membranas celulares, inflamación de las células, y deterioro de la función celular. Por consiguiente, se espera que la administración de diversas formas de antioxidantes u otros agentes protectores de membrana de acuerdo con el método del sexto aspecto protegerán al hígado de los procesos subyacentes de la enfermedad, inhibiendo la producción de radicales libres o el efecto de los mismos sobre membranas de las células. En un aspecto preferido, tales antioxidantes u otros agentes protectores de membrana incluyen silybum marianum, s-adenosil-L-metionina, coenzima Q, ' vitamina A, vitamina C, Vitamina E, L-diltiazem, D-diltiazem y otros agentes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA A lo largo de la descripción y reivindicaciones de la especificación, la palabra "comprenden" y variaciones de la palabra, tales como "que Comprende" y "comprende", no tienen por objeto excluir otros aditivos, componentes, integrantes o pasos. La presente invención se refiere principalmente al tratamiento de la infección por hepatitis C y al uso combinado de interferón y ribavirina, donde resulta terapéuticamente deseable administrar ribavirina en dosis bajas para lograr un suministro de fármaco selectivo del hígado y de tal modo reducir los efectos secundarios reteniendo al mismo tiempo la eficacia.

Sin embargo, la invención se refiere también al tratamiento de cualquier otra forma de infección viral en donde el daño principal al tejido y el sitio principal de replicación viral se encuentra en el hígado. Además, cualquier forma de interferón o cualquier derivado del mismo se pueden utilizar en el tratamiento de las infecciones virales, incluyendo pero sin restricción al interferón alfa o interferón alfa pegilado. Por consiguiente, las formas de interferón que se contemplan son aquellas que ya han demostrado presentar eficacia contra la hepatitis C u otras formas de hepatitis viral. Sin embargo, la invención contempla también el uso de formas futuras de interferón incluyendo aquellas que se pueden administrar por via oral en el manejo de la hepatitis. El término "interferón alfa" tal como se utiliza en la presente se refiere a la familia de proteínas específicas de la especie, altamente homologas que inhiben la replicación viral y la proliferación celular y modulan la respuesta inmune. Los interferones alfas adecuados incluyen, pero no se encuentran limitados a, interferón alfa-2b recombinante tal como interferón Intron-A que se puede obtener de Schering Corporation, Kenilworth, N. J. , interferón alfa-2a recombinante tal como interferón Royeron que se puede obtener de Hoffmann-La Roche, Nutley, N. J. , interferón alfa-2c recombinante tal como interferón alfa 2 Berofor que se puede obtener de Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, Conn. , interferón alfa-nl, una mezcla purificada de interferones alfa naturales tales como Sumiferon que se pueden obtener de Sumitomo, Japón o como interferón alfa-nl Wellferon (INS) que se puede obtener de Glaxo Wellcome Ltd., Londres, Gran Bretaña, o un interferón alfa de consenso tales como los que se describen en la Patente de los Estados Unidos Números 4,897,471 y 4,695,623 y el producto específico disponible de Amgen, -Inc., Newbury Park, Calif., o interferón alfa-n3 que es una mezcla de interferones alfa naturales elaborados por Interferon Sciences y que se puede obtener de la Purdue Frederick Co., Norwalk, Conn., bajo la Denominación Comercial Alferon o interferón alfa recombinante que se puede obtener de Frauenhoffer Institute, Alemania o que se puede obtener de Green Cross, Corea del Sur. Se prefiere el uso de interferón alfa-2a o alfa 2b. Como el interferón alfa 2b, entre todos los interferones, presenta la aprobación más amplia en todo el mundo para tratar la infección de la hepatitis crónica C, el mismo es el más preferido. La elaboración de interferón alfa 2b se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4,530,901. El término "interferón alfa pegilado" tal como se utiliza en la presente, se refiere a conjugados de interferón alfa modificados por polietilenglicol, preferentemente interf-erón alfa-2a pegilado, interferón alfa-2b pegilado, o un interferón de consenso pegilado, más preferentemente interferón alfa-2a pegilado e interferón alfa-2b pegilado. Actualmente gran parte de las formas de interferón se administran parenteralmente, preferentemente por inyección IV subcutánea o IM. Sin embargo, varias formas nuevas de interferón se encuentran actualmente en desarrollo preclinico y clínico, que se pueden administrar por vía oral. Por consiguiente, la presente invención contempla el uso de ribavirina con cualquier - forma de interferón o cualquier derivado del mismo, incluyendo las formas orales futuras de interferón o tales derivados. En una modalidad preferida, interferón alfa 2b se administra parenteralmente en una cantidad desde 2 hasta 10 millones de Ul por semana sobre una base semanal, tres veces por semana ("TIW") cada tercer día ("QOD") o todos los días. En otra modalidad preferida, el interferón alfa administrado sistémicamente es el interferón alfa-2b pegilado y en una cantidad de 0.5 a 2.0 microgramos por kilogramo de peso corporal por semana sobre una base semanal, TIW, QOD o todos los días. Alternativamente, el interferón . alfa administrado es el interferón alfa-2a pegilado y en una cantidad de 20 a 250 microgramos por kilogramo de peso corporal por semana sobre una base semanal, TI , QOD o todos los días. La invención de un suministro de fármaco selectivo del hígado se refiere a fármacos con vidas medias cortas, que se administran por vía oral en dosis bajas y en formulaciones de liberación lenta. De esta manera, concentraciones clínicamente efectivas de un fármaco se alcanzarán en la circulación portal y dentro del hígado mismo. Sin embargo, niveles sanguíneos clínicamente efectivos no se alcanzarán dentro de la circulación periférica o sistémica debido a que 1) una porción significativa del fármaco se elimina durante su primer paso por el hígado, y 2) el volumen relativamente elevado de la circulación sistémica comparado con la circulación portal de menor volumen crea un efecto de dilución. Ribavirina, es un análogo nucleósido sintético y se describe en el índice Merck, compuesto No. 8199, 11a Edición, se absorbe activamente del tracto gastrointestinal pero se somete a un extenso metabolismo de primer paso por el hígado donde se degrada a triazol-carboxamida y metabolitos de ácido triazol-carboxílico. Tanto la ribavirina como sus metabolitos se excretan adicionalmente por el riñon. Por lo tanto, la ribavirina resulta adecuada para la administración a dosis bajas (inferiores a 400 mg/dia) o a una dosis más elevada pero como una formulación de liberación lenta para alcanzar un suministro selectivo de hígado que retiene tanto el fármaco como su efecto terapéutico dentro del higado. La ribavirina asimismo se absorbe bien del tracto gastrointestinal. Por lo tanto se puede administrar como una formulación de liberación lenta, con la confianza que continuará siendo absorbida dentro de la circulación venosa portal a medida que la 'formulación se desintegra y continúa liberando el fármaco mientras desciende a través del duodeno y el Íleon. El término "ribavirina" tal como se utiliza en la presente, incluye ribavirina o cualquier análogo de la misma que presenta actividad viricida. Preferentemente, cualquier análogo de ribavirina se administra por vía oral como una medicamento terapéutico para potenciar los efectos antivirales de cualquier forma de interferón o cualquier derivado del mismo dentro del hígado. Más preferentemente, el análogo se administra a un paciente como una formulación de baja dosis y liberación lenta para suministrar el fármaco de una manera hepático-selectiva. Análogos de ribavirina pueden incluir esteres de 5' -aminoácido de ribavirina, cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un éster de amino de ribavirina, o cualquier derivado de ribavirina. La hipoxia del hígado suficiente para dañar la función hepática por encima de y debido a los efectos de cualquier proceso de enfermedad es una condición habitualmente asociada con gran parte de las formas de la enfermedad hepática. Por consiguiente, la presente invención contempla la administración de diversas formas de antioxidantes u otros tales agentes de membrana, a pacientes con enfermedad hepática para proteger las células del hígado por encima del y debido al esfuerzo terapéutico, que es tratar la condición subyacente con terapia viricida o cualquier otra terapia. Es decir, la presente invención provee una terapia combinada de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquier forma de interferón o cualquier derivado del mismo en combinación con ribavirina (o un análogo de la misma) administrada como una formulación de liberación lenta y un antioxidante u otro agente protector de membrana. Preferentemente, el antioxidante u otro agente protector de membrana se administran en dosis sistémicas o como una formulación hepático-selectiva, es decir, como una formulación de baja dosis y liberación lenta a fin de proteger al hígado de los procesos subyacentes de la enfermedad. Los antioxidantes utilizados pueden incluir silybum marianum, s-adenosil-L-metionina, coenzima Q, vitamina A, vitamina C, Vitamina E, L-diltiazem, D-diltiazem y otros agentes.

Formulación para liberación lenta Existen muchas técnicas para efectuar la liberación lenta de un agente farmacéutico activo de una formulación administrada por vía oral. La presente invención contempla formular una dosis baja de ribavirina como una formulación de liberación lenta para producir selectividad hepática, y tiene por objeto cubrir cualquier método de formulación de liberación lenta. Estos métodos pueden incluir técnicas diseñadas para retardar la desintegración de una cápsula, tableta, u otro vehículo, técnicas diseñadas para retardar la solubilidad de una cápsula, tableta u otro vehículo, y técnicas en donde un ingrediente activo puede estar enlazado a un polímero u otra molécula grande tal que la absorción no se puede llevar a cabo hasta que la sustancia se ha liberado del polímero u otra molécula grande. Los medios para alcanzar estos diferentes métodos de liberación lenta son variados e incluyen métodos más antiguos que se conocen bien, tales como capas de recubrimiento de goma laca, y técnicas más modernas que utilizan polímeros sintéticos y de celulosa. Las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención pueden ser formas de dosificación de liberación controlada. El mecanismo de liberación de estas formas de dosificación se puede controlar mediante difusión y/o erosión. En un aspecto preferido adicional, la formulación de liberación controlada comprende al menos un - multiparticuladó recubierto- de polímero, minitabletas o tabletas recubiertas de polímero, o tabletas de matriz hidrofílica. Una formulación de liberación lenta de ribavirina se puede diseñar para liberar el fármaco a lo largo de un periodo de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas después de la administración, permitiendo así la única administración diaria. En algunas modalidades, - las formulaciones que liberan el fármaco a lo largo de periodos prolongados pueden presentar más de un componente de liberación cronometrada para afectar la cobertura de tiempo. De este modo, el método provee una velocidad de suministro de dosis de ribavirina con un efecto clínicamente efectivo en el hígado. De este modo el aditivo y los efectos de potenciamiento de la ribavirina sobre los efectos antivirales de interferón se logran en dosis sistémicas de fármaco inferiores a las que se emplean habitualmente. El uso de dosis más bajas de ribavirina (inferiores a 400 mg/dia o inferiores a 6 mg/kg/día) conjuntamente con la concentración de ribavirina dentro del hígado y circulación - portal, produce una reducción o prevención de los efectos secundarios tales como anemia y sus secuelas que se obs'ervan habitualmente después de la administración de ribavirina en dosis sistémicas. El método de la presente invención provee asimismo el uso de dosis más elevadas de ribavirina (400— 800 mg/día) administradas como una formulación de liberación lenta para lograr un mejor, efecto terapéutico, con concentraciones portales y hepáticas más elevadas que aquellas convencionalmente alcanzadas con la administración sistémica del fármaco. De este modo, cuando se coprescribe con interferón, se logrará un mayor efecto terapéutico y una mayor velocidad de cura que cuando la ribavirina se administra sistémica ente y a dosis más elevadas, pero no en una formulación de liberación lenta. Se espera que el uso de ribavirina tal como se describe anteriormente alcanzará una mayor tolerancia, aceptación y acatamiento por parte de pacientes que utilizan la terapia combinada. El principio del suministro hepático-selectivo de fármacos se puede describir matemáticamente de la siguiente manera . Considere un fármaco administrado por vía oral como una formulación de liberación lenta para alcanzar una liberación en estado de reposo dentro del intestino, con captación dentro de la circulación venosa portal. A continuación el fármaco se metaboliza parcialmente por el hígado.

Volumen de sangre que pasa a través de la circulación portal en unidad de tiempo = VP litros. Volumen total de circulación sistémica = Vs litros . Concentración de fármaco en la vena porta = CP mg/litro. Concentración de fármaco en la circulación sistémica = Cs mg/litro. Fármaco absorbido del tracto GI en unidad de tiempo — DA mg. Fármaco metabolizado por el hígado en unidad de tiempo = DM mg. Fármaco no metabolizado por el hígado en unidad de tiempo = DR — DM mg = DNM mg. Eliminación metabólica = M Éste debe oscilar desde 0 (sin eliminación) hasta 1.0 (eliminación total). A continuación se determina CP por la cantidad de fármaco absorbida dentro del VP finito más la concentración en el fármaco recirculado. es decir, DA = VP (CP - Cs) ecuación 1 El fármaco metabolizado es una función de velocidad de eliminación, concentración venosa portal y volumen portal por unidad de tiempo.

DM = M x CP x VP ecuación 2 La concentración sistémica del fármaco se determina por el volumen de la circulación sistémica y la cantidad de fármaco no metabolizado. es decir, DNM = Cs x Vs ecuación 3 Por definición, DA DM + DNM Sustituyendo las ecuaciones 1, 2, y 3, VP (CP-CS)= M x CP x VP + Cs x Vs y CP [VP (1-M)] = Cs (V? + VP) tal que CP/Cs = (Vs + VP) / VP (1 - M) ecuación 4 Cuando un fármaco tanto se metaboliza por el hígado y se excreta por el riñon, se debe considerar una variable adicional, específicamente la porción de fármaco dentro de la circulación sistémica que se excreta por el riñon en la misma unidad de tiempo. Eliminación renal = R. Ésta debe oscilar desde 0 (sin eliminación) hasta 1.0 (eliminación total), pero el margen de valores generalmente será bajo, en primer lugar debido a que solamente un 20 — 25 % del volumen de sangre sistémico (o menos durante el ejercicio) pasa a través del riñon en cada tránsito circulatorio del cuerpo. En segundo Iµgar, la velocidad de excreción ' renal aún en fármacos hidrofílicos es más lenta que la velocidad de extracción hepática como evidencia por las vidas medias más largas de aquellos compuestos que se excretan del cuerpo por el riñon. El efecto neto de excreción renal es una calda progresiva en la concentración sistémica de cualquier fármaco excretada del cuerpo por el riñon. Por lo tanto, la concentración sistémica (Cs) se transforma en Cs (1 — R) . Ahora podemos ajustar la ecuación 4 de la siguiente manera: (Vs + VP) C/CS = ecuación 5 VP (1 - M) (1 - R) Esta relación se puede interpretar de la siguiente manera. Cuando un fármaco se administra continuamente como una formulación de liberación lenta, el fármaco alcanza gradientes estables de concentración a lo largo de las circulaciones portal y sistémica. La velocidad o metabolismo por el hígado para fármacos lipofílicos es generalmente mucho más rápida que la velocidad de excreción por el riñon. El efecto del metabolismo hepático conjuntamente con el volumen pequeño de la circulación portal es la variable clave que contribuye al suministro de fármaco hepático-selectivo, cuando un fármaco se administra como una formulación de liberación lenta, pero cualquier grado de excreción renal servirá para acentuar el gradiente de concentración entre la circulación portal y la sistémica. Cuando no existe eliminación metabólica de un fármaco por el hígado (M = 0) , y ante la ausencia de excreción renal (R = 0) , el gradiente de concentración entre vasos portales y sistémicos durante la liberación de estado estable de un fármaco de una formulación de liberación lenta, es una función de sus volúmenes relativos de las dos circulaciones . Con una eliminación hepática total, M = 1, y CP/CS tiende hacia infinito. Si la velocidad de metabolismo por el hígado se satura, M disminuirá a niveles de dosis más elevados. Por lo tanto la selectividad hepática será mayor a niveles de dosis más bajos, y máxima cuando no existe saturación efectiva del metabolismo. La excreción renal adicional (R > O) acentuará el suministro hepático-selectivo reduciendo la concentración sistémica. Sin embargo este efecto probablemente resulte modesto debido a la baja velocidad de excreción por el riñon, y el hecho de que gran parte de la sangre circulará por el cuerpo varias veces antes de llegar al riñon. El flujo venoso portal sí varía. Por lo tanto Cp/Cs será mayor en condiciones de flujo bajo, por ejemplo en la cirrosis, pero bajo en situaciones de flujo elevado tal como cuando existe una desviación anormal de sangre tal vez a través de fístulas. También resulta importante observar que a diferencia de la interacción terapéutica de interferón y ribavirina, su manejo cinético resulta completamente independiente. Por lo tanto, ' el suministro hepático-selectivo de ribavirina de baja dosis es independiente de las cinéticas sisté icas de interferón. De este modo, su interacción terapéutica se encuentra restringida al hígado. A continuación la invención se describirá con referencia a los siguientes ejemplos. Se comprende que los ejemplos se proporcionan a titulo de ilustración de la invención y que los mismos de ningún modo son restrictivos del alcance de la invención.

Ejemplo A El siguiente protocolo clínico se puede utilizar para administrar la terapia de combinación de la presente invención.

Régimen de tratamiento: Un paciente que sufre de hepatitis C crónica puede recibir parenteralmente 3 millones Ul de Intron A (interferón alfa-2b) una vez a la semana en combinación con 350 mg/día de una dosis oral de ribavirina que se encuentra ligada a un polímero sintético para formar una formulación de liberación lenta. Cualquier estudio se puede llevar a cabo en dos fases, la primera fase siendo de por lo menos 28 semanas de duración y compara el efecto terapéutico de la formulación hepático-selectiva de ribavirina con aquél de dosis convencionales administradas como formulaciones sistémicas. Una segunda fase del estudio se puede llevar a cabo en un subconjunto o subconjuntos de pacientes con tratamientos de 68 semanas o más, para asegurar que se mantenga el efecto terapéutico. Se espera que el uso de dosis más bajas de ribavirina (inferiores a 400 mg/día o inferiores a 6 mg/kg/dia) conjuntamente con la concentración de ribavirina dentro del hígado y circulación portal, produzca una reducción sustancial en los efectos secundarios a lo largo de la duración del tratamiento y una respuesta virológica sostenida en el paciente.

Ejemplo B El siguiente protocolo clínico se puede utilizar para administrar la terapia de combinación de la presente invención.

Régimen de tratamiento: Un paciente que sufre hepatitis C crónica puede recibir parenteralmente 3 millones ÜI de Intron A (interferón alfa-2b) una vez a la semana en combinación con 600 mg/día de una dosis oral de ribavirina que se encuentra ligada a un polímero sintético para formar una formulación de liberación lenta. Cualquier estudio se puede llevar a cabo en dos fases, la primera fase siendo de por lo' menos 28 semanas de duración y compara el efecto terapéutico de la formulación hepático-selectiva de ribavirina con aquél de dosis convencionales administradas como formulaciones sistémicas.

Se requerirá una segunda fase del estudio en un subconjunto o subconjuntos de pacientes con tratamientos de 48 semanas o más, para asegurar que se mantenga el efecto terapéutico. Se espera que el uso de dosis más elevadas de ribavirina administrada como una formulación de liberación lenta, ocasione una respuesta terapéutica más completa o más rápida con menores efectos secundarios comparado con lo que se obtiene con las dosis sistémicas o convencionales. Se ha de comprender que la presente invención resulta susceptible a variaciones, modificaciones y/o agregados que no fueren aquellos que se describen específicamente y que la invención incluye todas tales variaciones, modificaciones, y/o agregados, que caen dentro del espíritu y alcance de la descripción precedente. El examen crítico de documentos, materiales, artículos y similares se incluye en esta especificación solamente para el propósito de proveer un contexto para la presente invención. No se sugiere o representa que cualquiera o todos estos asuntos formaban parte de la base de la técnica anterior o resultaban de conocimiento general común en el campo pertinente a la presente invención con anterioridad a la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud.

Claims (33)

REIVINDICACIONES

1. Uso de interferón y ribavirina en la preparación de uno o más medicamentos para tratamiento de infección viral en un paciente mediante coadministración de interferón y ribavirina al paciente, en donde la ribavirina está en una formulación de liberación lenta para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo de ribavirina en la vena porta y menor que el requerido para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica con el fin de proporcionar una velocidad de suministro de dosis que tiene un efecto antivíral selectivo y de potenciamiento del interferón en el hígado.

2. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación de liberación lenta libera ribavirina por un mecanismo elegido entre difusión y erosión.

3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación de liberación lenta de ribavirina contiene al menos uno de multiparticulados recubiertos de polímero, tabletas recubiertas de polímero, minitabletas recubiertas de polímero, y tabletas de matriz hidrofílica.

4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis de ribavirina está en el margen de 5 hasta 800' mg/día.

5. Uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la dosis de ribavirina es inferior a 400 mg/día.

6. Uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la dosis de ribavirina está en el margen de 20 hasta 350 mg/dia.

7. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la dosis de ribavirina varia de acuerdo al peso corporal del paciente.

8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde' la dosis de ribavirina es inferior a 6 mg/kg/día.

9. Uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la dosis de ribavirina es inferior a 5 mg/kg/día.

10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la dosis de ribavirina está en el margen de 1 hasta 5 mg/kg/día.

11. Uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la infección viral es hepatitis C.

12. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la ribavirina está en la forma de al menos uno de un éster de ribavirina, sal, o análogo de ribavirina, que muestra ser efectivo como un agente antiviral.

13. -Uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde el interferón es interferón alfa o interferón alfa pegilado.

14. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el interferón es interferón alfa 2b.

15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el interferón es administrado parenteralmente.

16. Uso de conformidad con la reivindicación 15, en donde el interferón es administrado mediante inyección subcutánea IV o IM.

17. Uso de conformidad con la reivindicación 16, en donde el interferón es para administración parenteral en una cantidad desde 2 hasta 10 millones Ul por semana en una base semanal, tres . veces a la semana ("TIW") , cada tercer día ("QOD") o diaria.

18. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el interferón alfa pegilado es interferón alfa-2b pegilado y es para administración sistémica en una cantidad de 0.5 a 2.0 microgramos por kilogramo de peso corporal por semana en una base semanal, TIW, QOD o diaria.

19. Uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde el interferón alfa pegilado es interferón alfa-2a pegilado y es para administración sistémica en una cantidad de 20 a 250 microgramos por kilogramo de peso corporal por semana en una base semanal, TIW, QOD o diaria.

20. Uso de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además el uso de un antioxidante u otro agente protector de membrana mediante coadministración en dosis sistémicas.

21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el antioxidante u otro agente protector de membrana es una formulación de dosis baja, de liberación lenta.

22. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el antioxidante u otro agente protector de membrana es coformulado con la ribavirina como una formulación de dosis baja, de liberación lenta.

23. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón y una dosis baja de ribavirina en la preparación de uno o más medicamentos para tratamiento de una infección viral en un paciente mediante administración de uno o más medicamentos en una dosis suficiente para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la vena porta y menor al requerido para proveer un nivel clínicamente efectivo en la circulación periférica y opcionalmente un antioxidante u otro agente protector de membrana en la preparación de un medicamento para tratar infecciones virales en un paciente.

24. Equipo para usarse en el tratamiento de infecciones virales, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón en combinación con ribavirina y opcionalmente un antioxidante u otro agente protector de membrana como una formulación de liberación lenta, en donde el equipo comprende dosis unitarias de ribavirina que proveen una velocidad de suministro de dosis suficiente para proporcionar un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la vena porta y menor al requerido para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica con el fin de proveer una velocidad de suministro de dosis que tiene un efecto antiviral selectivo y de potenciamiento de interferón en el hígado.

25. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, en donde la dosis baja de ribavirina es administrada en una formulación de liberación lenta para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la vena porta y menor al requerido para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica.

26. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, en donde la formulación de liberación lenta de ribavirina comprende al menos uno de multiparticulados recubiertos de polímero, tabletas recubiertas de polímero, minitabletas recubiertas de polímero, y tabletas de matriz hidrofílica.

27. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, en donde la dosis unitaria de ribavirina es inferior a 400 mg/día.

28. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, en donde la dosis unitaria de ribavirina es inferior a 6 mg/kg/dia.

29. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, en donde la ribavirina está en la forma de al menos uno de un éster de ribavirina, sal o análogo de ribavirina, que muestra ser efectivo como un agente antiviral.

30. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, en donde el interferón está en una forma para administración parenteral.

31. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, que comprende dosis unitarias de interferón para proveer una cantidad en el margen de 2 a 10 millones Ul por semana mediante administración tres veces a la semana ("TIW"), cada tercer día ("QOD") o diaria.

32. Equipo de conformidad con la reivindicación 24, en donde el interferón es interferón alfa o interferón alfa pegilado.

33. Dosis unitaria de una composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones virales en un paciente, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de interferón junto con una dosis baja de ribavirina y opcionalmente ün antioxidante u otro agente protector de membrana, en donde la dosis unitaria provee un suministro de ' dosis de ribavirina suficiente para proporcionar un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la vena porta y menor al requerido para proveer un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica. RESUMEN Un método de terapia farmacéutica que comprende la coadministración de cualquier forma de interferón o cualquier derivado del mismo con una dosis baja de ribavirina (inferior a 400 mg/dia o inferior a 6 mg/kg/día) , o compuesto relacionado, donde la ribavirina o compuesto relacionado provee un nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación portal pero menor al nivel sanguíneo clínicamente efectivo en la circulación periférica, para proveer de este modo un efecto sistémico de interferón a través de todo el cuerpo pero un efecto selectivo de ribavirina en el hígado. El método provee además la coadministración de cualquier forma de interferón o cualquier derivado del mismo con una dosis elevada de ribavirina (preferentemente de 400—800 mg/dia) , o compuesto relacionado, donde la ribavirina o compuesto relacionado se administra como una formulación de liberación lenta tal que la misma provee además una respuesta virológica sostenida en un paciente y efectos secundarios reducidos. El método provee asimismo la coadministración de un antioxidante u otro agente protector de membrana con el interferón así como la ribavirina tal que la actividad hepatoprotectora del antioxidante u otro agente protector de membrana complementa el efecto viricida del interferón y ribavirina. El antioxidante u otro agente protector de membrana se pueden administrar como una formulación sistémica o como una formulación hepático-selectiva de baja dosis, de liberación lenta.