MX2007015079A - Compuestos organicos - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos 3,4-piperazina sustituidos o compuestos de piperazina superiores sustituidos, al uso de los mismos para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina;al uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina;a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (=trastorno) que dependa de la actividad de la renina;a formulaciones o productos farmacéuticos que comprenden dichos compuestos, y/o a un método de tratamiento que comprende la administración de dichos compuestos, a un método para la manufactura de dichos compuestos, asícomo a nuevos intermediarios, materias primas y/o etapas parciales para su síntesis. Los compuestos son especialmente de la Fórmula (I), en donde R1, R2, R11, C, E y D son como los definidos en la descripción.
Description
COMPUESTOS ORGAN ICOS
La presente invención se refiere a compuestos 3,4-piperazina sustituidos o compuestos de piperazina superiores sustituidos, al uso de los mismos para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina; al uso de un compuesto de esa clase en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina; a estos compuestos para utilizarse en el diagnóstico y tratamiento terapéutico de animales de sangre caliente, en especial para el tratamiento de una enfermedad (=trastorno) que dependa de la actividad de la renina; a formulaciones o productos farmacéuticos que comprenden dichos compuestos, y/o a un método de tratamiento que comprende la administración de dichos compuestos, a un método para la manufactura de dichos compuestos, así como a nuevos intermediarios, materias primas y/o etapas parciales para su síntesis. La invención especialmente se refiere a un compuesto de la Fórmula I ,
en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido ; R2 es un radical alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o acilo; W es una porción que se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas IA, I B y IC,
en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la porción W está unida al carbono 4 del anillo de piperidina de la Fórmula I , y en donde XL X2 , X3 , X4 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de carbono y nitrógeno, en donde X4 de la Fórmula I B y de la Fórmula IC pueden tener uno de estos significados o adicionalmente se pueden seleccionar del grupo que consiste de S y O, en donde los átomos de carbono y nitrógeno del anillo pueden portar el número requerido de átomos de hidrógeno o sustituyentes R3, o (si está presente dentro de las limitaciones que se dan más adelante) R4, para completar el número de enlaces de un átomo de carbono del anillo a cuatro, de un átomo de nitrógeno del anillo a tres; siempre y cuando en la Fórmula IA cuando menos 2, de preferencia cuando menos 3 de entre a X5 sean átomos de carbono y en las Fórmulas I B y IC cuando menos uno de entre X^ a X4 sean átomos de carbono, de preferencia dos de entre ^ y X4 sean átomos de carbono; y tiene un valor de 0, 1 , 2 ó 3; z tiene un valor de 0, 1 , 2, 3 ó 4 (la porción obligatoria) R3, el cual sólo puede estar unido a cualquiera de entre X f X2, X3 y X4 (en vez de un átomo de hidrógeno en un anillo ficticio sin R3 y reemplazándolo) es un radical alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi , hidroxi eterificado o esterificado, mercapto sustituido o no sustituido , sulfinilo (-S(=0)-) sustituido o no sustituido, sulfonilo (-S(=0)2-) sustituido o no sustituido, amino, amino monosustituido o disustituido, carboxi , carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano; R4 (el cual de preferencia está unido a un átomo del anillo diferente de aquel al que está unido R3) -si y ó z tiene un valor de 2 ó más, independientemente se selecciona del grupo que consiste de sustituyentes que consisten de radicales alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, halo, hidroxi , hidroxi eterificado o esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo (-S(=0)-) sustituido o no sustituido, sulfonilo (-S(=0)2-) sustituido o no sustituido, amino, amino monosustituido o disustituido, carboxi , carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano; cada uno de entre D y E es un átomo de hidrógeno, o D y E juntos, forman un radical oxo (=0); y R1 1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con halo o ciano, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos. Los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibitoria sobre la enzima natural renina. Por lo tanto, los compuestos de la Fórmula I se pueden emplear para el tratamiento (este término también incluye la profilaxis) de uno o más trastornos o enfermedades que se seleccionan de, ínter alia, hipertensión , aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía posterior a un infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de la diabetes, tales como nefropatía , vasculopatía y neuropatía; enfermedades de los vasos coronarios, restenosis posterior a una angioplastía, presión intraocular aumentada, glaucoma, crecimiento vascular anormal , hiperaldosteronismo, daño cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, especialmente hasta el grado en el que estas enfermedades puedan ser moduladas (más en especial , benéficamente influenciadas) por la inhibición de la renina. Más adelante se listan definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención , así como su uso y síntesis, materias primas e intermediarios, y similares. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, más de una o todas las expresiones o símbolos generales utilizados en la presente descripción y, que de esta manera dan modalidades preferidas de la invención , de preferencia se aplican a los términos según se utilizan a lo largo de la descripción , a menos que se limiten de otra manera en casos específicos, ya sea de manera individual o como parte de un grupo más grande. El término "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una porción con hasta e incluyendo máximo 7, especialmente hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, estando dicha porción ramificada (una o más veces) o siendo de cadena recta, y estando unida a través de un átomo de carbono terminal o no terminal . Alquilo inferior o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, es un grupo n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo, o de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente como un grupo metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-bútilo, tert-butilo. Halo o halógeno de preferencia es fluoro, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente fluoro, cloro o bromo. Si no se establece explícita o impl ícitamente de otra manera, halo puede también representar más de un sustituyente halógeno en porciones tales como alquilo, alcanoilo y similares (e.g. en un grupo trifluorometilo, trifluoroacetilo). Un grupo alquilo sustituido o no sustituido de preferencia es un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que sea de cadena recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces), y que sea sustituido o no sustituido con una o más, e.g . hasta tres porciones que se seleccionan de arilo o ariloxi sustituido o no sustituido con arilo en ambos casos según se describe más adelante, especialmente un grupo fenilo, naftilo, feniloxi o naftiloxi , cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido según se describe más adelante para el grupo arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido según se describe más adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo (=tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranílo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, 2H ,3H-1 ,4-benzodioxinilo o benzo[1 ,2,5]oxadiazolMo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido como se describe más adelante, para el grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido como se describe más adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo sustituido o no sustituido; halo, hidroxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometoxi , hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxi o naftoiloxi, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometiltio, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, feniltio o naftiltio, fenil-o naftil-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil-o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con uno o más, especialmente uno a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alquil-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N ,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, N-mono- o N , N-di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, ciano, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono o -alquinileno, alquilendioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo (-S-OH), sulfinilo (-S(=0)-OH ), alquilsulf ini lo de 1 a 7 átomos de carbono (alquil de 1 a 7 átomos de carbono-S(=0)-), fenil- o naftilsulfinilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con uno o más, especialmente una a tres porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonilo (-S(0)2OH ), alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono-S02-), fenil- o naftilsulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfamoilo, N-mono-o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo y en la posición 2 ó más alta con respecto al átomo de carbono enlazado (ya que de otra manera el resultado sería alcanoilo sustituido o no sustituido, el cual cae dentro del término acilo) oxo. Alquenilo sustituido o no sustituido, de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más dobles enlaces, y es más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, que está sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para un grupo alquilo sustituido o no sustituido. Ejemplos son un grupo vinilo o alilo. Un grupo alquinilo sustituido o no sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más triples enlaces, y más preferiblemente es un grupo alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, que está sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para un grupo alquilo sustituido o no sustituido. Un ejemplo es un grupo prop-2-inilo. Un grupo arilo sustituido o no sustituido de preferencia es una porción arilo monocíclica o bicíclica con 6 a 22 átomos de carbono, especialmente un grupo fenilo (muy preferido), o un grupo naftilo (muy preferido), y está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres porciones, que de preferencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de un sustituyente de la Fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H, en donde el grupo alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en vez de un enlace alquileno; r y s, independientemente uno del otro, tiene un valor de 0 ó 1 y cada uno de entre X y Y, si está presente e independientemente de los otros, es un radical -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido según se define más adelante; especialmente seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil- 0 naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; e.g . un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo 3-metoxipropilo ó 2-metoxietilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aminometilo, (N-)-mono- o (N .N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de
1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil de 1 a 7 átomos de carbono-NH-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil de 1 a 7 átomos de carbono-N H-S02-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N-)-mono- o (N ,N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N-)-mono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 7 átomos de carbono o N-mono- o N , N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, especialmente según se define más adelante para el grupo heterociclilo, de preferencia seleccionado del grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo ó 2H .3H-1 ,4-benzodioxinilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo heterociclilo es como el definido más adelante, de preferencia se selecciona del grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N- (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 .4-benzoxazin-3(4H )-onilo- o benzo[1 ,2 ,5]oxadiazolilo; tal como bencilo o naftilmetilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil-o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo, especialmente fluoro o cloro, hidroxi , fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halo, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono , tal como trifluorometoxi, fenil- o naftiloxi , fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi , halo- alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometiltio, fenil-o naftiltio, fenil- o naftil-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil-o naftoiltlo, nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoilamino, fenil- o naftilsulfonilamino, en donde el grupo fenilo o naftilo esta sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, (N ,N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N , N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N ,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxifenilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)aminocarbon¡lo, N=mono-o N ,N-di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está sustituido o no sustituido con hasta cuatro sustituyentes alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y unido a dos átomos adyacentes del anillo de la porción arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o -alquinileno, el cual está unido a dos átomos adyacentes del anillo de la porción arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfinilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N, N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono , sulfamoilo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo. Especialmente, de preferencia, el grupo arilo es un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con uno o más, e.g . hasta tres, sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo , hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N , N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi, carbamoilo, N-(alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoilo, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilpiperidin de 1 a 7 átomos de carbono-1 -ilo, nitro y ciano. El grupo heterociclilo sustituido o no sustituido es un grupo monocíclico o policíclico, especialmente un grupo monocíclico o bicíclico, una porción heterocíclica con un sistema de anillos insaturados, parcialmente saturados o saturados, con de preferencia de 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos en el anillo y con uno o más, de preferencia uno a cuatro, heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno (=N-, -N H- o NH-sustituido), oxígeno y azufre (-S-, S(=0)- o S-(=0)2-), el cual está sustituido o no sustituido con uno o más, e.g. hasta tres, sustituyentes que de preferencia se seleccionan independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente para el grupo arilo y de oxo (=0) y tioxo (=S). De preferencia, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido que se selecciona de las siguientes porciones:
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en donde, en cada caso, cuando un átomo de H está presente unido a un átomo del anillo con el asterisco enlazando a la respectiva porción heterociclilo al resto de la molécula, el átomo de H puede ser reemplazado con dicho enlace y, si están presentes uno o más átomos de H adicionales enlazados al átomo del anillo, pueden ser reemplazados con uno o más sustituyentes, según se describió. Como grupo heterociclilo sustituido o no sustituido se prefiere el grupo indolilo o el grupo 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H )-onilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con uno o más, especialmente hasta tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de los sustituyentes mencionados para el grupo arilo sustituido anterior. El grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de preferencia es monocíclico o policíclico, más preferiblemente monocíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, el cual puede incluir uno o más dobles enlaces (e.g. en el grupo cicloalquenilo) y/o triples enlaces (e.g. en el grupo cicloalquinilo), y está sustituido o no sustituido con uno o más, e.g . uno a tres sustituyentes, que de preferencia se seleccionan independientemente de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para el grupo arilo. El grupo preferido es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El grupo acilo de preferencia es un grupo aril-carbonilo o aril-sulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo o heterociclilsulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo o cicloalquilsulfonilo sustituido o no sustituido, formilo o alquilcarbonilo o alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, o alquiloxicarbonilo o alquiloxisulfonilo sustituido o no sustituido, aril-oxicarbonilo o ariloxisulfonilo sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo o heterocicliloxisulfonilo sustituido o no sustituido , cicloalquiloxicarbonilo o cicloalquiloxisulfonilo sustituido o no sustituido o N-mono- o N ,N-di-(arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido)-aminocarbonilo; en donde el grupo arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y alquilo sustituido o no sustituido de preferencia son como los descritos anteriormente. Se prefiere el grupo alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionilo ó 3,3-dimetil-butirilo, benzoilo o naftoilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con (halo y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 4-metil-benzoilo, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclobutilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo no sustituido o sustituido con fenilo, especialmente fenil-pirrolidinocarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilsulfonilo (= metansulfonilo), (fenil- o naftil )-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fenilmetansulfonilo o (fenil- o naftil)-sulfonilo (no sustituido o sustituido con [alquil- de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, halo-alquil- inferior, halo, oxo-alquil- de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alcoxi- de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxi- de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxi-, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-, ciano-, alcanoil de 1 a 7 átomos de carbono- y/o alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de carbono-]), tal como fenilsulfonilo (= bencensulfonilo), naftalen-1 -sulfonilo, naftalen-2-sulfonilo, toluen-4-sulfonilo, 4-isopropil-bencensulfonilo, bifenil-4-sulfonilo, 2-trifluorometil-bencensulfonilo, 4-cloro-bencensulfonilo, 3-cloro-bencensulfonilo, 2-cloro-bencensulfonilo, 2,4-difluorobencensulfonilo, 2 ,6-difluoro-bencensulfonilo, 2,5-dicloro-bencensulfonilo, 3,4-dicloro-bencensulfonilo, 3,5-dicloro-bencensulfonilo, 2,3-dicloro-bencensulfonilo, 3-metoxi-bencensulfonilo, 4-metoxi-bencensulfonilo, 2,5-dimetoxi-bencensulfonilo, 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo, 2-benciloxi-bencensulfonilo, 3-trifluorometil-bencensulfonilo, 4-fenoxi-bencen sulfonilo, 4-(2-oxo-propil)-bencensulfonilo, 4-acetilamino-bencensulfonilo, 4-ciano-bencensulfonilo, 2-ciano-bencensulfonilo, 3-ciano-bencensulfonilo, 3-acetil-bencensulfonilo ó 4-metansulfonil-bencensulfonilo, halo-tiofen-2-sulfonilo, tal como 5-cloro-tiofen-2-sulfonilo, quinolin-sulfonilo, tal como quinolin-8-sulfonilo, tiazol-sulfonilo sustituido con (alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilo, pirazolsulfonilo sustituido con (halo y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo, piridin-sulfonilo, tal como piridin-3-sulfonilo o N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o naftilo (no sustituido o sustituido con halo), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono)-aminocarbonilo, tal como N-tert-butil- aminocarbonilo, (3-cloro-fenil)-aminocarbonilo, N-bencil-aminocarbonilo, N-ciclohexil-aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo , fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-oxicarbonilo, e.g. alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tert-butiloxicarbonilo o isobutiloxicarbonilo o fenil-alquiloxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono. El término "-oxicarbonilo-" significa un radical -0-C(=0)-, el término "aminocarbonilo" en el caso de monosustitución significa -N H-C(=0)-, en el caso de una sustitución doble, también el segundo átomo de hidrógeno es reemplazado con la correspondiente porción . Por ejemplo, el grupo alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono es alquil de 1 a 7 átomos de carbono-0-C(=0)-. Que el radical R3 pueda estar solamente enlazado a cualquiera de entre ?? , X2 , X3 y X4 significa que esta porción no puede estar enlazada en la posición p del anillo de la Fórmula IA. El grupo hidroxi eterificado o esterificado es especialmente un grupo hidroxi que está esterificado con un grupo acilo corno el definido anteriormente, especialmente en el grupo alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono; o de preferencia eterificado con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como el descrito anteriormente, para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas. Se prefiere de manera especial el grupo alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido, especialmente con un sustituyente que se selecciona de un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; de un grupo fenilo, tetrazolilo, tetrahidrofuran-onilo, oxetidinilo, 3-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo ó 2H .3H-1 ,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con uno o más, de preferencia hasta tres, e.g. 1 ó dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi , en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido, de preferencia hasta tres veces, con un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o con halo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido, de preferencia hasta tres veces, con alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halo; halo, amino, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino , alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi , alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirazolilo, 4-alquilpiperidin de 1 a 7 átomos de carbono-1 -ilo y ciano; o se selecciona de morfolino;
o un grupo ariloxi sustituido o no sustituido con un grupo arilo sustituido o no sustituido como se describió anteriormente, especialmente un grupo feniloxi con un grupo fenilo que esté sustituido o no sustituido, de preferencia hasta tres veces, con un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o con halo; o un grupo heterocicliloxi sustituido o no sustituido con un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido como se describió anteriormente, de preferencia un grupo tetrahidropiraniloxi . Un grupo mercapto sustituido puede ser un grupo mercapto que esté tioesterificado con un grupo acilo como se definió anteriormente, especialmente con un grupo alcanoiloxi inferior; o de preferencia tioeterificado con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como se describió anteriormente para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas. Se prefiere especialmente el grupo alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido, o un grupo ariltio sustituido o no sustituido con un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido o un grupo arilo como el descrito para las correspondientes porciones del grupo hidroxi eterificado. Un grupo sulfinilo o sulfonilo sustituido, puede ser sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como se describió anteriormente para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas. Se prefiere especialmente un grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido o un grupo arilsulfinilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido con un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo sustituido o no sustituido, tal como se describió para las correspondientes porciones del grupo hidroxi eterificado. En el grupo amino monosustituido o disustituido, el grupo amino de preferencia está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de un grupo acilo, especialmente un grupo alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilcarbonilo (= benzoilo), alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilsulfonilo, en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido con uno a 3 grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y de una o dos porciones que se seleccionan de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como se describió anteriormente para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas. Se prefiere el grupo alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxinaftilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonilamino (e.g. 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxinaftilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-amino. El grupo carboxi esterificado de preferencia es alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde el grupo alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos o no sustituidos y las correspondientes porciones y sus sustituyentes de preferencia son como se describió anteriormente. Se prefiere el grupo alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquiloxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo. En el grupo carboxi amidado, la parte amino enlazada al carbonilo en la función amido (A2N-C(=0)-), en donde cada A está independientemente del otro átomo de hidrógeno o un sustituyente amino) sustituido o no sustituido, tal como se describió para el grupo amino sustituido, pero de preferencia sin el grupo acilo como sustituyente amino. Se prefiere el grupo mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo o mono- o di-(alquiloxifenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxinaftilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo. En el grupo sulfamoilo sustituido, la parte amino enlazada al sulfonilo en la función sulfamoilo (A2N-S(=0)2-), en donde cada A está independientemente del otro átomo de hidrógeno o un sustituyente amino) sustituido o no sustituido, tal como se describió para el grupo amino sustituido, pero de preferencia sin el grupo acilo como sustituyente amino. Se prefiere el grupo mono- o di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo o mono- o di-(alquiloxifenil de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxinaftil de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo. El grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, el grupo alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido y el grupo alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido y sus sustituyentes, son como se definió anteriormente para el correspondiente grupo alquilo (no) sustituido, alquinilo (no) sustituido y las porciones alquinilo (no) sustituidas, pero con el número dado de átomos de carbono en las porciones alquilo , alquenilo o alquinilo. En el grupo cicloalquil R1 1 sustituido con halo, el grupo cicloalquilo de preferencia es como se definió anteriormente. Las siguientes modalidades preferidas de las porciones y símbolos en la Fórmula I , se pueden emplear independientemente unas de las otras, para reemplazar más definiciones generales y de esta manera definir modalidades especialmente preferidas de la invención , en donde las definiciones restantes se pueden usar ampliamente, tal como se define en las modalidades de la invención descritas anteriormente y en lo sucesivo. R1 de preferencia es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo etilo o ciclopropilo. R2 de preferencia es un grupo fenilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolilo, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2H-1 .4-benzoxazin-3(4H )-onilo ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada grupo fenilo, naftilo, indolilo ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo no está sustituido o de preferencia está sustituido con una o más, especialmente hasta tres, e.g. dos, porciones que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y halo, más preferiblemente R2 es 3-(3-metoxipropoxi )-4-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxietil)-4-metoxi-fenilo, 3-(3-metoxipropoxi)-4-metil-fenilo, 3-(2-metoxietil)-4-metil-fenilo, 2-(2 ,3-dimetil-fenil)-metilo, 3-(3-metoxi-propoxi-metil)-5-metoxi-fenilmetilo, 3-(2-metoxi-etoxi-metil)-5-metoxi-fen i I metilo, 3-(3-metoxi-propoxi)-5-metoxi-fenilmetilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-5-metoxi-fenilmetilo, 1 -(3- metox¡-propil)-indol-3-il-metilo, 1 -(2-metoxi-etil)-indol-3-il-meíilo, 5-fluoro-1 -(3-metoxi-prop¡l )-indol-3-i l-metilo, 5-fluoro-1 -(2-metoxi-etil)-indol-3-il-metilo, 6-fluoro-1 -(3-metoxi-propil)-indol-3-il-metilo, 6-fluoro-1 -(2-metoxi-etil)-indol-3-i l-metilo, 4-(3-metoxipropil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ilo ó 4-(2-metoxietil)-2H- ,4-benzoxazin-3(4H )-on-6-ilo. W de preferencia es una porción de la Fórmula IA, en donde cada uno de entre X, , X2, X3 , X4 y X5 es CH o una porción de la Fórmula IC, en donde X1 es S ; X2 es N ; X3 es CH y X4 es CH y R3 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, hidroxi , feniloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada grupo fenilo mencionado en la presente definición de W, hasta ahora está sustituido o no sustituido con una o más porciones que se seleccionan independientemente de hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y fenil- o naftil-alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente, W es 3-fenil-fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-(4-hidroxifenil)-fenilo, 3- o 2-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi]-fenilo, 3-[(4-carboxil-metiloxi)-fenil]-fenilo ó 4-fenil-tiazol-2-ilo. Cada uno de entre ? y z de preferencia tiene un valor de 1 , o más preferiblemente un valor de 0 (cero). Cada uno de entre D y E es un átomo de hidrógeno, o D y E juntos, forman un radical oxo. En una modalidad, D y E ambos son hidrógeno. En otra modalidad , E y D forman un radical oxo. R1 1 de preferencia es un átomo de hidrógeno. De preferencia, los compuestos de la presente solicitud tienen la Fórmula
en donde R1 , R2 , R3, D y E son como se define en la presente, en particular con respecto a las modalidades preferidas, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos. En todas las definiciones anteriores y subsecuentes, un técnico en la materia, podrá, sin experimentación o consideraciones excesivas, reconocer las que sean relevantes (e.g . aquellas que, si se presentan, proporcionan compuestos que sean lo suficientemente estables para la manufactura de productos farmacéuticos, e.g . que tengan una vida media de más de 30 segundos) y por lo tanto de preferencia estén abarcadas por las presentes reivindicaciones y que abarquen sólo enlaces y sustituciones químicamente factibles (e.g. en el caso de dobles o triples enlaces, grupos amino o hidroxi portadores de hidrógeno y similares), así como formas tautoméricas que estén presentes, especialmente en equilibrio. Por ejemplo, de preferencia, por razones de estabilidad o factibilidad química, los átomos directamente adyacentes en cadenas de preferencia no se seleccionan de oxi más oxi , tio más oxi , oxi más tio o tio más tio, excepto cuando hay presentes sistemas de anillos o similares que sean suficientemente estables. Los sustituyentes enlazados a través de un átomo de O (e.g . en un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) o un átomo de S que sea parte de ellos, de preferencia no están enlazados al átomo de nitrógeno, e.g. en los anillos. Las sales, son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I . Éstas se pueden formar cuando hay presentes grupos formadores de sales, tales como grupos básicos o ácidos, que puedan existir de forma disociada al menos parcialmente, e.g . en un rango de pH de 4 a 1 0 en soluciones acuosas, o pueden ser aisladas especialmente en forma sólida o especialmente en forma cristalina. Tales sales se forman, por ejemplo, en forma de sales de adición ácida , de preferencia con ácidos orgánicos e inorgánicos, a partir de los compuestos de la Fórmula I , con un átomo de nitrógeno básico (e.g . ¡mino o amino), especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos derivados de halógeno, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son , por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metansulfónico o etansulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metilsulfámico, N-etilsulfámico o N-propilsulfámico, u otros ácidos orgánicos protónicos, tales como ácido ascórbico. En presencia de radicales con carga negativa, tal como carboxi o sulfo, las sales también se pueden formar con bases, e.g . sales metálicas o de amonio, tal como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o ? ,?'-dimetilpiperazina. Cuando un grupo básico y un grupo ácido estén presentes en la misma molécula, un compuesto de la Fórmula I también puede formar sales internas. Para los propósitos de aislamiento o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, sólo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable, comprendidos en preparaciones farmacéuticas), y, por lo tanto, éstas son preferidas. En vista de la relación estrecha entre los compuestos en forma libre y en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que puedan ser utilizadas como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos o sales de los mismos, cualquier referencia a los "compuestos", "materias primas" e "intermediarios" anteriormente y en lo sucesivo, especialmente a los compuestos de la Fórmula I o sus precursores, debe entenderse que se refiere también a una o más sales de los mismos o una mezcla de un correspondiente compuesto libre y una o más sales de los mismos, cada una de las cuales se pretende que incluya también cualquier solvato, precursor metabólico, tal como éster o amida del compuesto de la Fórmula I , o sal de cualesquiera uno o más de éstos, según sea apropiado y conveniente y si no se menciona explícitamente de otra manera. Se pueden obtener formas cristalinas diferentes y, por lo tanto, también se incluyen. Cuando se utilice la forma plural para los compuestos, materias primas, intermediarios, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades, trastornos y similares, se pretende que signifiquen uno (preferido) o más compuesto o compuestos únicos, sal o sales, preparación o preparaciones farmacéuticas, enfermedad o enfermedades, trastorno o trastornos, o similares; cuando se utilice la forma singular o el artículo indefinido ("un", "una") se pretende incluir la forma plural (por ejemplo, también isómeros con diferente configuración del mismo compuesto, e.g. enantiómeros en racematos o similares) o de preferencia la forma singular ("uno, una"). Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más centros asimétricos, dependiendo de la elección de los sustituyentes. Las configuraciones absolutas preferidas son como las indicadas específicamente en la presente. Sin embargo, cualesquiera posibles diastereoisómeros aislados o puros, enantiómeros o enantiómeros geométricos, y mezclas de los mismos, están abarcados por la presente invención , e.g. mezclas de enantiómeros, tales como racematos. Tal como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención son inhibidores de la actividad de la renina y, por lo tanto, se pueden emplear para el tratamiento de la hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía posterior a un infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones resultantes de la diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía; enfermedades de los vasos coronarios, restenosis posterior a una angioplastía, presión intraocular aumentada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o daño cognitivo, enfermedad de Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, y similares, especialmente en donde se requiera inhibición de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina. El término actividad "inapropiada" de la renina de preferencia se refiere a un trastorno de un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, en donde la renina muestra una actividad de la renina que es demasiado alta en una situación dada (e.g . debido a uno más de entre una mala regulación, sobreexpresión, e.g . debida a una amplificación genética o rearreglo cromosómico o infección por microorganismos, tal como un virus que expresa un gen aberrante, actividad anormal , e.g . que cause una especificidad de sustrato errónea o una hiperactividad de la renina, e.g . producida en cantidades normales, actividad demasiado baja de rutas metabólicas que remueven productos con actividad de renina, concentración alta de sustratos y/o similares) y/o que cause o respalde una enfermedad o trastorno dependiente de la renina, como se menciona anteriormente y en lo posterior, e.g. actividad demasiado alta de la renina. Tal actividad ¡napropiada de la renina puede, por ejemplo, comprender una actividad más alta de lo normal , o además una actividad en el rango normal o aún por abajo del rango normal , la cual, sin embargo, debido a procesos anteriores, paralelos y/o subsecuentes, e.g . señalización , efectos reguladores sobre otros procesos, concentración de sustrato o producto más alta y similares, cause un respaldo o mantenimiento directo o indirecto de una enfermedad o trastorno, y/o una actividad que respalde el desencadenamiento y/o presencia de una enfermedad o trastorno de alguna otra manera. La actividad ¡napropiada de la renina puede o no depender en paralelo de otros mecanismos que respalden el trastorno o enfermedad , y/o el efecto profiláctico o terapéutico puede o no incluir otros mecanismos además de la inhibición de la renina. Por lo tanto, el término "dependiente" puede entenderse como "dependiente ¡nter alia" (especialmente en casos en donde una enfermedad o trastorno en realidad dependa sólo exclusivamente de la renina), de preferencia como "dependiente principalmente", más preferiblemente como "dependiente esencialmente sólo de". Una enfermedad dependiente de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina puede también ser una que simplemente responda a la modulación de la actividad de la renina, especialmente que responda de una manera benéfica (e.g . disminución de la presión sangu ínea) en caso de inhibición de la renina. Cuando se mencione una enfermedad o trastorno dependiente de (= que "depende de", "dependiente") de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina (tal como en la definición de "uso" en el siguiente párrafo y también especialmente cuando un compuesto de la Fórmula I se mencione para ser utilizado en el diagnóstico o tratamiento terapéutico, que sea de preferencia el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de la actividad inapropiada de la renina), esto se refiere de preferencia a cualesquiera una o más enfermedades o trastornos que dependan de la actividad inapropiada de la renina natural y/o una o más formas alteradas o mutadas de la misma. Cuando se mencione subsecuentemente o anteriormente el término "uso" (como verbo o sustantivo) (que se refiera al uso de un compuesto de la Fórmula I de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un método para uso del mismo), éste (si no se indica de otra manera o se lea de otra manera en el contexto), incluye cualesquiera una o más de las siguientes modalidades de la invención , respectivamente (si no se establece de otra manera): el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina, el uso para la manufactura de composiciones farmacéuticas para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad (especialmente inapropiada) de la reniña; un método de uso de uno o más compuestos de la Fórmula I en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina; una preparación farmacéutica que comprenda uno o más compuestos de la Fórmula I para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que dependa de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina; y uno o más compuestos de la Fórmula I para usarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, de preferencia una enfermedad que dependa de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina; como apropiada y conveniente, si no se establece de otra manera. Los términos "tratar", "tratamiento" o "terapia" se refieren al tratamiento profiláctico (e.g . que retarde o prevenga el establecimiento de la enfermedad o trastorno) o de preferencia al tratamiento terapéutico (incluyendo pero no limitándose a , tratamiento preventivo, que retarde el establecimiento y/o progreso, alivio, cura, alivio de los síntomas, reducción de los síntomas, mejoría en la condición del paciente, modulación de la renina y/o inhibición de la renina) de dicha(s) enfermedad(es) o trasíorno(s), especialmente de una o más enfermedades mencionadas anteriormente y en lo sucesivo. Modalidades preferidas de conformidad con la invención Los grupos de las modalidades preferidas de la invención mencionados más adelante no se consideran como exclusivos, más bien, e.g. , con el fin de reemplazar expresiones o símbolos generales por más definiciones específicas, parte de estos grupos de compuestos pueden ser intercambiados, utilizando las definiciones anteriormente proporcionadas, u omitidos, según sea apropiado, y cada una de las definiciones más específicas, independientemente de cualesquiera otras, pueden ser introducidas independientemente de, o junto con una o más definiciones específicas, por otras expresiones o símbolos más generales. En una primera modalidad preferida, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I , en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es un grupo fenilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono , naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolilo, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada grupo fenilo, naftilo, indolilo ó 2H-1 .4- benzoxazin-3(4H)-onilo no está sustituido o de preferencia está sustituido con una o más, especialmente hasta tres, e.g. dos, porciones que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y halo; W es una porción de la Fórmula IA, en donde cada uno de entre ?? , X2 , X3 , X4 y X5 es CH , o una porción de la Fórmula IC, en donde X1 es S; X2 es N ; X3 es CH y X4 es CH y R3 el cual está enlazado a cualquiera de entre X ( X2 , X3 ó X4 en la Fórmula IA o a cualquiera de X3 y X4 en la Fórmula IC, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, hidroxi , feniloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada grupo fenilo mencionado en la presente definición de W, hasta ahora no está sustituido o está sustituido con una o más porciones que se seleccionan independientemente de hidroxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y fenil- o naftil-alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; cada uno de entre y y z tiene un valor de 0 (cero) (es decir, R4 no está presente para reemplazar un átomo de H); cada uno de entre D y E es un átomo de hidrógeno, ó D y E juntos, forman un radical oxo; y R1 1 es un átomo de hidrógeno; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. Más preferiblemente, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula I , en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo o ciclopropilo; R2 es un grupo 3-(3-metoxipropoxi)-4-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxietil)-4-metoxi-fenilo, 3-(3-metoxipropoxi )-4-metil-fenilo, 3-(2-metoxietil)-4-metil-fenilo, 2-(2,3-dimetil-fenil )-metilo, 3-(3-metox¡-propoxi-metil)-5-metoxi-fenilmetilo, 3-(2-metoxi-etoxi-metil)-5-metoxi-fenilmetilo, 3-(3-metoxi-propoxi)-5-metoxi-fenilmetilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-5-metoxi-fenilmetilo, 1 -(3-metoxi-propil )-indol-3-i l-metilo, 1 -(2-metoxi-etil)-indol-3-il-metilo, 5-fluoro-1 -(3-metoxi-propil)-¡ndol-3-¡l-metilo, 5-fluoro-1 -(2-metoxi-etil )-indol-3-il-metilo, 6-fluoro-1 -(3-metoxi-propil)-indol-3-il-metilo, 6-fluoro-1 -(2-metoxi-etil)-indol-3-il-metilo, 4-(3-metoxipropil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H )-on-6-ilo ó 4-(2-metoxietil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H )-on-6-ilo, W es 3-fenil-fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-(4-hidroxifenil)-fenilo, 3- ó 2-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi]-fenilo, 3-[(4-carboxil-metilox¡)-fenil]-fenilo ó 4-fenil-tiazol-2-ilo, cada uno de entre D y E es un átomo de hidrógeno, o D y E juntos, forman un radical oxo; y R1 1 es un átomo de hidrógeno; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos. La invención especialmente se refiere a un compuesto de la Fórmula I , con la configuración que se muestra en la siguiente Fórmula (A),
en donde R1 , R2, 1 1 , W, D y E son como los definidos para un compuesto de la Fórmula I , o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) del mismo. Alternativamente, la invención especialmente se refiere a un compuesto de la Fórmula I , que se muestra en la siguiente Fórmula (B)
Se proporcionan en los Ejemplos, modalidades particulares de la invención, especialmente de compuestos de la Fórmula I y/o sales de los mismos, -la invención, por lo tanto, en una modalidad muy preferida, se refiere a un compuesto de la Fórmula I , o una sal del mismo, que se selecciona de los compuestos proporcionados en los Ejemplos, así como el uso de los mismos. Proceso de Manufactura Un compuesto de la Fórmula I , o una sal del mismo, se preparó de manera análoga a los métodos que, para otros compuestos, son básicamente conocidos en la técnica, en tanto que para los compuestos novedosos de la Fórmula I , el proceso es novedoso al menos como proceso por analogía, especialmente como se describió, o de manera análoga a los métodos descritos en la presente en los Ejemplos ilustrativos o modificaciones de los mismos, de preferencia en general haciendo reaccionar un ácido carbónico de la Fórmula I I ,
o un derivado reactivo del mismo, en donde PG es un grupo protector, y W y R1 1 son como los definidos para un compuesto de la Fórmula I , con un compuesto amino de la Fórmula I I I , R1 -NH-R2 (III) en donde R1 y R2 son como los definidos para un compuesto de la Fórmula I , y, si se desea, subsecuentemente a esta reacción de condensación, transformar un compuesto obtenible de la Fórmula I , o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la Fórmula I , transformando una sal de un compuesto obtenible de la Fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformando un compuesto libre obtenible de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separando una mezcla de isómeros obtenible de un compuesto de la Fórmula I , en isómeros individuales; en donde en cualesquiera de las materias primas de la Fórmula I I y/o I I I , además de los grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes otros grupos protectores, y cualesquiera grupos protectores son removidos en una etapa apropiada (especialmente antes o después de una reacción mencionada bajo el término "si se desea"), con el fin de obtener un compuesto correspondiente de la Fórmula I , o una sal del mismo. Condiciones de Reacción Preferidas Las condiciones de reacción preferidas para las reacciones mencionadas anteriormente, así como para las transformaciones, son como sigue (o de manera análoga a métodos utilizados en los Ejemplos o como se describe en ellos): La condensación de un ácido carbónico de la Fórmula I I , o un derivado reactivo del mismo, de preferencia se lleva a cabo bajo condiciones de condensación adecuadas, en donde entre los posibles derivados reactivos de un ácido de la Fórmula I I , se prefieren los ésteres reactivos (tales como hidroxibenzotriazol (HOBT), pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo o éster de N-hidroxisuccinimida), halogenuros de ácido (tal como cloruro de ácido o bromuro) o anhídridos reactivos (tales como anh ídridos mezclados con ácidos alcanoicos inferiores o anhídridos simétricos). Los derivados de ácido carbónico reactivos también pueden de preferencia formarse in situ. La reacción se lleva a cabo al disolver los compuestos de las Fórmulas I I y I I I en un disolvente apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, N , N-dimetilformamida, ? ,?-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, cloruro de metileno o una mezcla de dos o más de tales solventes, y mediante la adición de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DI EA) o N-metilmorfolina y, si el derivado reactivo del ácido de la Fórmula I I se forma in situ, un agente de acoplamiento adecuado que forma un derivado reactivo preferido del ácido carbónico de la Fórmula I I I in situ, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida/1 -hidroxibenzotriazol (DCC/HOBT); cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI); tetrafluoroborato de O-( 1 ,2-dihidro-2-oxo-1 -piridil)-N ,N , N' ,N'-tetrametiluronio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il)-N ,N ,N' , N'-tetrametiluronio (TBTU); (benzotriazol-l -il-oxi)-tripirrolidinofosfonio-hexafluorofosfato (PyBOP), clorhidrato/hidroxibenzotriazol de -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ó 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (EDC/HOBT ó EDC/HOAt), HOAt solo, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il )-4-metilmorfolinio (DMT-MM ) o con 1 -cloro-2-metil-propenil )-dimetilamina (= 1 -cloro-N ,N-2-trimetil-1 -propenilamina). Para revisión de algunos otros posibles agentes de acoplamiento, véase por ejemplo Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463. La mezcla de reacción de preferencia se agita a una temperatura de entre aproximadamente -20 y 50°C, especialmente entre 0°C y 30°C, e.g . a temperatura ambiente. La reacción puede llevarse a cabo de preferencia bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo nitrógeno o argón. Con el fin de obtener un compuesto de la Fórmula I , si no se desea una transformación adicional en el estado protegido, la remoción subsecuente de un grupo protector, e.g . PG , tal como tert-butoxicarbonilo, bencilo, 9-H-fluoren-9-il-metoxicarbonilo ó 2-(trimetilsilil)-etoxicarbonilo, tiene lugar bajo condiciones estándar, véase también la literatura mencionada más adelante bajo el subtítulo "Condiciones Generales de Procesamiento". Por ejemplo, el tert-butoxicarbonilo es removido en presencia de un ácido, por ejemplo un ácido halogenhídrico, tal como HCI, en un disolvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como dioxano; o un alcohol , por ejemplo isopropanol , a temperaturas adecuadas, por ejemplo a temperatura ambiente; la remoción del grupo bencilo se puede lograr, por ejemplo, mediante la reacción con cloroformiato de etilo en un disolvente apropiado, e.g. tolueno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 1 1 0°C, y la remoción subsecuente del grupo etoxicarbonilo resultante mediante hidrólisis en presencia de una base, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado, por ejemplo en un alcohol , tal como etanol , a temperaturas elevadas, por ejemplo de 80 a 120°C, o mediante la remoción por medio de trifuoroacetato de trimetilsililo, en presencia de una base nitrogenada terciaria, tal como 2,6-lutidina, en un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno; se puede lograr la remoción del 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, por ejemplo mediante la reacción con un fluoruro de tetraalquilamonio inferior, tal como fluoruro de tetraetilamonio, en un disolvente apropiado o mezcla de disolventes, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno y/o un nitrilo, tal como acetonitrilo, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo, y se puede alcanzar la remoción del grupo protector 9H-fluoren-9-il-metoxicarbonilo, en presencia de una amina secundaria, en especial piperidina, en un disolvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloruro de metileno, a temperaturas preferidas entre 0 y 50°C, por ejemplo a aproximadamente la temperatura ambiente. Reacciones v Transformaciones Opcionales Un compuesto de la Fórmula I o una forma protegida del mismo, directamente obtenida de conformidad con cualquiera de los procedimientos anteriores (lo cual quiere decir que, si se desea la transformación , no se requiere una remoción de los grupos protectores en la reacción de condensación anteriormente mencionada o después de introducir nuevamente los grupos protectores), los cuales también se incluyen subsecuentemente como materias primas para las transformaciones, aunque no se mencionen de manera específica; puede ser transformado en diferentes compuestos de la Fórmula I , de conformidad con procedimientos conocidos, cuando se requiera o se desee, después de la remoción de los grupos protectores. Cuando R1 sea un átomo de hidrógeno en un compuesto de la Fórmula I , éste puede ser transformado en el correspondiente compuesto, en donde R1 tiene un significado diferente de hidrógeno, dado para los compuestos de la Fórmula I , mediante la reacción con un compuesto de la Fórmula IV, 1 *=Q (IV) en donde R1 * es definido como R1 en un compuesto de la
Fórmula I , diferente de hidrógeno, y Q es un grupo saliente (por ejemplo que se selecciona de preferencia de halo, por ejemplo cloro, a partir de un grupo aril-sulfoniloxi sustituido o no sustituido, tal como toluolsulfoniloxi , a partir de un grupo alquiisulfoniloxi sustituido o no sustituido, tal como metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi , permitiendo que la reacción tenga lugar, por ejemplo en presencia de una base, tal como una sal de metal alcalino de un ácido más débil , por ejemplo un carbonato de metal alcalino y/o un carbonato ácido de metal alcalino, tal como carbonato de sodio o carbonato de potasio y/o un carbonato ácido de sodio o de potasio (NaHC03 ó KHC03), en un disolvente apropiado, por ejemplo dioxano y/o H20, a temperaturas preferidas entre -20 y 50°C, por ejemplo a -5 a 30°C), o en donde Q es -CHO (para que el compuesto de la Fórmula IV sea un aldeh ido) y entonces R1 * es la porción complementaria para una porción R1 que incluya un grupo metileno (dando como resultado un grupo R1 de la Fórmula R1 *-CH2-), por ejemplo bajo condiciones de aminación reductiva, como sigue: la reacción de preferencia se lleva a cabo bajo condiciones adecuadas para la aminación reducíiva, por ejemplo en presencia de un agente de hidrogenación apropiado, tal como hidrógeno en presencia de un catalizador o un complejo de hidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de metileno ó 1 ,2-dicloroetano, y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo ácido acético, a temperaturas preferidas entre -1 0°C y 50°C, por ejemplo de 0°C a la temperatura ambiente. Los sustituyentes hidroxi , por ejemplo como sustituyentes R3 de las porciones de las Fórmulas IA, IB o IC, se pueden transformar en el grupo alcoxi sustituido o no sustituido o en el grupo arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo mediante una reacción de alquilación o arilación, con el correspondiente halogenuro de alquilo o halogenuro de arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo su bromuro o yoduro, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, por ejemplo ? ,?-dimetilformamida, por ejemplo a temperaturas preferidas entre 0 y 50°C. Los sustituyentes hidroxi , por ejemplo como sustituyentes R3 de las porciones de las Fórmulas IA, I B o IC, se pueden transformar en el grupo arilo sustituido o no sustituido, tal como hidroxifenilo, transformando primero el grupo OH en un grupo saliente, por ejemplo mediante la reacción con anhídrido trifluorometansulfónico para obtener el grupo trifluorometansulfoniloxi, por ejemplo en presencia de una amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno, de preferencia a temperaturas menores, por ejemplo de -80 a 0°C, tal como a -78°C; seguida por la reacción con un compuesto aril-B(OH)2 sustituido o no sustituido, por ejemplo en presencia de una base, tal como fosfato de potasio, en un disolvente apropiado, tal como dioxano, en presencia de una catalizador, especialmente Pd(PPh3)4, a temperaturas por ejemplo en el rango de 20 a 80°C, por ejemplo a aproximadamente 60°C. Los sustituyentes carboxi pueden ser transformados en el grupo carboxi esterificado, mediante la reacción con alcoholes correspondientes, por ejemplo alcanoles de 1 a 7 átomos de carbono, o en el grupo carboxi amidado, mediante la reacción con aminas correspondientes, por ejemplo bajo condiciones análogas de condensación para aquellos descritos anteriormente en la reacción de condensación entre un compuesto de la Fórmula I I y un compuesto de la Fórmula I I I . Los sustituyentes carboxi esterificados, se pueden transformar en el grupo carboxi libre, mediante hidrólisis, por ejemplo en presencia de una base, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo de 50°C a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción .
En algunos casos, las transformaciones de preferencia se llevan a cabo con compuestos de la Fórmula I , en forma protegida ; la remoción subsecuente del grupo protector se puede alcanzar, como se describió anteriormente para la reacción de condensación entre un compuesto de la Fórmula I I y un compuesto de la Fórmula I I I y como se describe más adelante bajo el subtítulo "Condiciones Generales de Procesamiento", obteniéndose un compuesto correspondiente de la Fórmula I . Las sales de los compuestos de la Fórmula I que tienen cuando menos un grupo formador de sal , se pueden preparar de una manera conocida per se. Por ejemplo, se pueden formar las sales de los compuestos de la Fórmula I que tienen grupos ácidos, por ejemplo, al tratar los compuestos con compuestos metál icos , tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos orgánicos adecuados , por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etilhexanoico , con compuestos de metales orgánicos alcalinos o alcalinotérreos , tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o carbonatos ácidos, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio , carbonato o carbonato ácido , con los correspond ientes compuestos de calcio o con amoniaco o una ami na orgánica adecuada, de preferencia se uti lizan cantidades estequiométricas o sólo un pequeño exceso del agente formador de sal . Las sales de adición ácida de los compuestos de la Fórmula I son obtenidas de una manera apropiada , por ejemplo al tratar los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico adecuado . Las sales internas de los compuestos de la Fórmula I que contienen ácido y grupos formadores de sales básicas, por ejemplo un grupo carboxi libre y un grupo amino libre, pueden ser formados, por ejemplo, al neutralizar las sales, tales como sales de adición ácida, al punto isoeléctrico ; por ejemplo con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores iónicos. Una sal de un compuesto de la Fórmula I puede ser transformada de una manera apropiada en el compuesto libre; sales de metal y sales de amonio pueden ser transformadas, por ejemplo, mediante el tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición ácida, por ejemplo, mediante tratamiento con un agente básico adecuado. En ambos casos, se pueden utilizar intercambiadores iónicos adecuados. Las mezclas estereoisoméricas, por ejemplo mezclas de diastereoisómeros o enantiómeros, se pueden separar en sus correspondientes isómeros de una manera conocida per se, mediante métodos de separación apropiados. Las mezclas diastereoisoméricas, por ejemplo pueden ser separadas en sus diastereoisómeros individuales, mediante cristalización fraccionada, cromatografía, distribución de disolventes y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea a nivel de una de las materias primas o en el compuesto de la Fórmula I mismo. Los enantiómeros pueden ser separados mediante la formación de sales diastereoisoméricas, por ejemplo, mediante formación de sales con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por CLAR, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales. Los intermediarios y productos finales se pueden elaborar y/o purificar de conformidad con los métodos estándar, por ejemplo utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, recristalización y similares. Algunos posibles métodos que también se pueden utilizar con otros compuestos de manera análoga, se pueden encontrar en los Ejemplos. Materias Primas En la siguiente descripción de las materias primas (cuyo término también incluye intermediarios) y sus síntesis, R1 , R2, R3, R4, X1 f X2, X3, X4, R1 1 , D, E, y, z y PG tienen los significados proporcionados anteriormente o en los Ejemplos, para las materias primas o intermediarios respectivos, si no se indica de otra manera directamente o en este contexto. Si no se mencionan específicamente, los grupos protectores pueden ser introducidos y removidos en etapas apropiadas, con el fin de evitar grupos funcionales, cuya reacción no se desea en la etapa o etapas de reacción correspondientes, de participar en una reacción, empleando grupos protectores, métodos para su introducción y su remoción como se describe anteriormente o en lo sucesivo, por ejemplo en las referencias mencionadas bajo el subtítulo "Condiciones Generales de Procesamiento". Un técnico en la materia fácilmente decidirá si, y qué grupos protectores son útiles o requeridos, y en qué etapa es apropiado introducir, intercambiar y/o remover grupos protectores.
Un compuesto de la Fórmula I I se puede preparar por ejemplo a partir de un compuesto de la Fórmula V,
en donde Alq es la porción de un alcohol , por ejemplo metilo o etilo, y PG es un grupo protector, especialmente tert-butoxicarbonilo, mediante hidrólisis, por ejemplo en presencia de una base, tal como hidróxido de potasio o de sodio, en un disolvente apropiado, por ejemplo metanol o etanol o tetrahidrofurano acuoso, o una mezcla del mismo, a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo. Un compuesto de la Fórmula V, en donde cada uno de entre D y E son un átomo de hidrógeno, se puede obtener a partir del correspondiente compuesto oxo de la Fórmula V, en donde D y E juntos forman un radical oxo, mediante reducción , por ejemplo con un hidruro complejo apropiado, tal como BH3/tetrahidrofurano, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas en el rango de 0 a 50°C. Un compuesto de la Fórmula V, en donde D y E juntos forman un radical oxo, se pueden obtener a partir de un compuesto de la Fórmula V*
en donde PG* es un grupo protector diferente de PG en un compuesto de la Fórmula V, especialmente bencilo, removiendo primero el grupo PG*, por ejemplo en el caso de PG*=bencilo, haciéndolo reaccionar con 1 -clorometiléster del ácido clorofórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo 1 ,2-dicloroetano, a temperaturas elevadas de preferencia, por ejemplo de 80°C a la temperatura de reflujo, para obtener el compuesto desprotegido; en este último caso, entonces se puede introducir un grupo protector PG, por ejemplo tert-butoxicarbonilo mediante la reacción con anhídrido tert-butoxicarbónico, en presencia de una base ligera, por ejemplo un carbonato ácido de metal alcalino, tal como carbonato ácido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, a temperaturas por ejemplo de 0 a 50°C. Un compuesto de la Fórmula V*, de preferencia se puede
(Vi) en donde PG* es como el definido para un compuesto de la Fórmula V*. por ejemplo haciéndolo reaccionar primero con metil-a-cloroacrilato, en presencia de una base terciaria, tal como diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo, por ejemplo a temperaturas elevadas en el rango de 30 a 80°C, dando como resultado un compuesto de la Fórmula VI I ;
i en donde PG* es como el definido para un compuesto de la Fórmula V*, el cual posteriormente puede hacerse reaccionar en presencia de una base lo suficientemente fuerte, especialmente un hidruro de metal alcalino, en un disolvente apropiado, por ejemplo dimetilformamida y/o tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50°C, en el correspondiente compuesto de la Fórmula V*. Un compuesto de la Fórmula VI puede, por ejemplo, ser preparado haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula VI I I ,
en donde PG* es como el definido para un compuesto de la Fórmula V*, haciéndolo reaccionar primero con etiléster del ácido clorofórmico en un disolvente apropiado, por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base nitrogenada terciaria, tal como trietilamina, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50°C, posteriormente haciendo reaccionar el producto con una base fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, con un compuesto de la Fórmula IX, W=NH2 (IX) en donde W es como el definido para un compuesto de la
Fórmula I , por ejemplo en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50°C, y posteriormente removiendo el grupo protector tert-butoxicarbonilo presente en el mismo átomo de nitrógeno como PG*, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido, tal como HCI , en un disolvente apropiado, tal como dioxano, por ejemplo a temperaturas de 0 a 50°C. De conformidad con un método alternativo, se puede obtener un compuesto de la Fórmula VI , haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula X,
(obtenible por ejemplo de manera análoga a los procedimientos conocidos, véase por ejemplo Eg. J . Pharm . Sci . 32 , 251 -261 (1 991 )), con un compuesto de la Fórmula XI , PG*-NH2 (XI) en donde PG* es como el definido para un compuesto de la
Fórmula V*, por ejemplo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y un yoduro de metal alcalino, especialmente yoduro de potasio, en un disolvente apropiado, por ejemplo acetonitrilo, a temperaturas en el rango por ejemplo de 0 a 50°C. Un compuesto de la Fórmula I I I , puede por ejemplo ser preparado haciendo reaccionar un compuesto amino de la Fórmula XI I , H =NH2 (XDO) en donde R1 es como el definido para un compuesto de la Fórmula I , con un aldehido de la Fórmula XI I I , R2*=CHO (XIII) en donde R2* es la porción complementaria para una porción R2 que incluye un grupo metileno (dando como resultado un grupo R2 de la Fórmula R2*-CH2-), por ejemplo, bajo condiciones de reacción como sigue: la reacción correspondiente (aminación reductiva) se puede llevar a cabo bajo condiciones apropiadas, por ejemplo en presencia de una agente de hidrogenación apropiado , tal como hidrógeno en presencia de un catalizador o un complejo de hidruro, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo cloruro de meíileno ó 1 ,2-dicloroetano, y/o un alcohol , tal como metanol , y opcionalmente un ácido carbónico, por ejemplo ácido acético, a temperaturas preferidas entre -1 0°C y 50°C, por ejemplo de 0°C a la temperatura ambiente. En un compuesto de la Fórmula XI I I , en donde R2* es un heterociclilo que comprende un radical N H en el anillo, tal como indolilo, el átomo de H puede ser reemplazado con alquilo sustituido o no sustituido, mediante la reacción con un correspondiente halogenuro (de alquilo sustituido o no sustituido) o tosilato de (alquilo sustituido o no sustituido) (que comprende el grupo toluolsulfoniloxi ), por ejemplo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o de potasio, una correspondiente sal de halogenuro, por ejemplo yoduro de potasio, y un disolvente apropiado, por ejemplo N ,N-dimetilformamida o similares, a temperaturas por ejemplo en el rango de -10 a 50°C, por ejemplo de 0 a 25°C, obteniendo el correspondiente compuesto de la Fórmula X, con un grupo alquilo sustituido o no sustituido enlazado a un átomo de nitrógeno. Se puede obtener un compuesto de la Fórmula XI I I , mediante la reducción de un correspondiente precursor hidroxi-metileno de la Fórmula XIV, R2*=CH2-OH (XIV) bajo condiciones apropiadas, por ejemplo en presencia de dióxido de manganeso y un disolvente apropiado, por ejemplo un éster, tal como acetato de etilo, a temperaturas apropiadas, por ejemplo en el rango de 1 0 a 80°C, por ejemplo a aproximadamente de la temperatura ambiente a aproximadamente 60°C. Se puede obtener, por ejemplo, un compuesto hidroximetileno de la Fórmula XIV, a partir de un éster del ácido carbónico de la Fórmula XV, R2*=COOAIq (XV) en donde R2* es como el mencionado para un compuesto de la Fórmula XI I I , y Alq es la porción de un alcohol , por ejemplo de metilo o etilo, mediante la reducción bajo condiciones apropiadas, por ejemplo en presencia de un complejo de hidruro apropiado, tal como hidruro de litio-aluminio, en un disolvente apropiado, tal como éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano, a temperaturas por ejemplo de -30 a 50°C, por ejemplo, a aproximadamente 0°C. En un compuesto de la Fórmula XI I I o XV, en donde R2* es arilo sustituido portando un grupo hidroximetileno (y posiblemente otros sustituyentes), el grupo hidroximetileno se puede hacer reaccionar con un alquil-tosilato sustituido o no sustituido, por ejemplo un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-tosilato de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o de potasio, o un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, una correspondiente sal de halogenuro, por ejemplo yoduro de potasio, y un disolvente apropiado, por ejemplo ? ,?-dimetilformamida o similares, a temperaturas por ejemplo en el rango de -10 a 50°C, por ejemplo de 0 a 25°C, obteniendo el correspondiente compuesto de la Fórmula X ó XI I I , portando un grupo arilo (adicionalmente sustituido o no sustituido) con un sustituyente alquil-oxi-metilo sustituido o no sustituido, por ejemplo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-metilo. Un compuesto de la Fórmula III, en donde R2 es un grupo arilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido, se puede preparar mediante la reducción de un compuesto nitro de la Fórmula XVI, R2-NH2 (XVO) en donde R2 es un grupo arilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido, por ejemplo en presencia de un metal no noble, tal como fierro, en presencia de un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como etanol, por ejemplo a temperaturas elevadas, por ejemplo de 40 a 80°C o a la temperatura de reflujo. Esto produce un compuesto de la Fórmula XVII, R2-NH2 (XVII) en donde R2 es como el descrito, el cual entonces puede ser protegido introduciendo un grupo protector amino, por ejemplo tert-butoxicarbonilo, bajo condiciones estándar, por ejemplo tert-butoxicarbonilo, mediante la reacción con anhídrido tert-butoxicarbónico en presencia de una base ligera, por ejemplo un carbonato ácido de metal alcalino, tal como carbonato ácido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como diclorometano, a temperaturas por ejemplo de 0 a 50°C. Esto da como resultado un compuesto de la Fórmula XVIII, 2-NH = PGX (XV!SD) en donde R2 es como el descrito para un compuesto de la Fórmula XVI , y PGX es el grupo protector amino introducido. Este último compuesto puede entonces hacerse reaccionar con un compuesto de la Fórmula XIX, R1 -L (XIX) en donde L es un grupo saliente, por ejemplo halo, tal como bromo o yodo, en presencia de una base fuerte, tal como un hidruro de metal alcalino, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, e.g. a temperaturas de 0 a 50°C. La remoción del grupo protector, por ejemplo mediante un ácido tal como ácido clorhídrico en un disolvente apropiado tal como dioxano, a temperaturas por ejemplo de 0 a 50°C del producto obtenido de esta manera, entonces produce el correspondiente compuesto de la Fórmula I I I . En un compuesto de la Fórmula XVI , en donde R2 es un grupo heterociclilo, que comprende un radical N H en el anillo, tal como indolilo ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, el átomo de H puede ser reemplazado con un grupo alquilo sustituido o no sustituido, mediante la reacción con un correspondiente halogenuro (de alquilo sustituido o no sustituido) o tosilato (de alquilo sustituido o no sustituido) (que comprende un grupo toluolsulfoniloxi), por ejemplo en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o de potasio, una correspondiente sal de halogenuro, por ejemplo yoduro de potasio, y un disolvente apropiado, por ejemplo ? ,?-dimetilformamida o similares, a temperaturas por ejemplo en el rango de -1 0 a 50°C, por ejemplo de 0 a 25°C, obteniendo el correspondiente compuesto de la Fórmula XVI con un grupo alquilo sustituido o no sustituido enlazado a un átomo de N . Para la introducción de porciones R1 1 diferentes de hidrógeno, se puede tratar un compuesto de la Fórmula VI con una base fuerte, para remover el átomo de hidrógeno por ser sustituido con R1 1 , tal como hexametildisialazida de litio (LHM DS) o diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano, por ejemplo a temperaturas bajas, por ejemplo de -1 00 a -50°C, tal como a -78°C, y posteriormente hacerlo reaccionar con un alquilhalogenuro de 1 a 7 átomos de carbono, un cicloalquilhalogenuro, un halo-alquiltosilato de 1 a 7 átomos de carbono o un halo-cicloalquiltosilato, para introducir las correspondientes porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido con halo. Las reacciones de transformación mencionadas anteriormente para los compuestos (protegidos o desprotegidos) de la Fórmula I , especialmente con respecto a la transformación de R3=OH en el grupo ariloxi sustituido o no sustituido o alquiloxi sustituido o no sustituido, también se pueden llevar a cabo en cualquier etapa más temprana, en donde un grupo W que porta un hidroxi R3 (el cual primero puede ser protegido por ejemplo como metoximetilo, cuyo grupo protector puede ser removido en una etapa apropiada como se conoce en la literatura, por ejemplo bajo condiciones descritas en los Ejemplos). Se conocen en la técnica, otras materias primas, tal como también las materias primas de las Fórmulas I I , I I I , IV, V, VI , VI I , VI I I , IX, X, XI , XI I , XI I I , XIV, XV, XVI , XVI I , XVI I I ó XIX, en tanto no se hayan mencionado, y pueden prepararse de conformidad con los métodos conocidos en la técnica y/o que están comercialmente disponibles, o pueden prepararse de conformidad con métodos análogos a aquellos mencionados en los Ejemplos. Condiciones Generales de Procesamiento Lo siguiente aplica en general (cuando sea posible) a todos los procesos mencionados en la presente anteriormente y en lo sucesivo, por lo que se prefieren las condiciones de reacción mencionadas específicamente anterior o posteriormente: En cualesquiera de las reacciones mencionadas en la presente, anterior y posteriormente, los grupos protectores pueden ser utilizados cuando sea apropiado o deseado, aún si esto no se menciona específicamente, para proteger los grupos funcionales que no se pretende que tomen parte en una reacción dada, y que ellos puedan ser introducidos y/o removidos en etapas apropiadas o deseadas. Por lo tanto, las reacciones que comprenden el uso de grupos protectores están incluidas como posibles, siempre que se describan en esta descripción reacciones sin mencionar una protección y/o desprotección específicas. Dentro del alcance de esta descripción, sólo un grupo fácilmente removible que no sea un componente del producto final particular deseado de la Fórmula I , es designado un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera . La protección de los grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores por sí mismos y las reacciones apropiadas para su introducción y remoción , se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tal como J . F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1 973, en T. W. Greene y P. G . M . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1 999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross y J . Meienhofer), Academia Press, Londres y Nueva York 1 981 , en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl , 4a edición, Volumen 1 5/1, Georg Thieme Verlag , Stuttgart 1 974, en H .-D. Jakubke y H . Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim , Deerfieid Beach, y Basel 1982, y en Jochen Lehmann , "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag , Stuttgart 1 974. Una característica de los grupos protectores es que pueden ser removidos fácilmente (es decir sin el caso de reacciones secundarias ¡ndeseadas) por ejemplo mediante solvólisis, reducción , fotolisis o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo mediante rompimiento enzimático). Todas las etapas de procesamiento anteriormente mencionadas se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas per se, de preferencia aquellas mencionad as específicamente , en ausencia o , habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, de preferencia disolventes o dil uyentes que sean inertes a los reactivos utilizados, y disolverlos en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralización , por ejemplo i ntercambiadores iónicos, tales como intercambiadores catiónicos , por ejemplo en forma de H+ , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida normal o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura de desde aproximadamente -1 00°C a aproximadamente 1 90°C, de preferencia desde aproximadamente -80°C a aproximadamente 1 50°C, por ejemplo desde -80 a -60°C, a temperatura ambiente , desde -20 a 40°C o a temperatura de reflujo , bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuando sea apropiado a presión , y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o de nitrógeno . Los disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular que se pueden seleccionar, incluyen aquellos mencionados específicamente o , por ejemplo agua , ésteres, tal como alquilo inferior-alcanoatos inferiores , por ejemplo acetato de etilo , éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo , éter dietíl ico o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahid rofurano o dioxano , hid rocarbu ros aromáticos l íquidos , tal como benceno o tolueno, alcoholes , tal como metanol , etanol ó 1 -propanol ó 2-propanol , nitrilos, tal como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tal como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases nitrogenadas heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferiores, por ejemplo anh ídrido acético, cíclico, hidrocarburos lineales o ramificados, tal como ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de éstos, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Tales mezclas de disolventes también pueden ser utilizadas en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o extracción por partición . La invención se refiere también a aquellas formas de los procesos en las cuales un compuesto obtenible como intermediario en cualquier etapa del proceso, sea utilizado como materia prima y las etapas de procesamiento restantes sean llevadas a cabo o en donde una materia prima se forme bajo las condiciones de reacción o sea utilizada en forma de una derivado, por ejemplo en una forma protegida o en forma de una sal , o un compuesto obtenible mediante el procesamiento de conformidad con la invención , sea producido bajo condiciones de procesamiento y procesado adicionalmente ¡n situ. En los procesos de la presente invención, se utilizan de preferencia aquellas materias que producen compuestos de la Fórmula I que se describen como preferidos. Se da especial preferencia a las condiciones de reacción que son idénticas o análogas a aquellas mencionadas en los Ejemplos. La invención también se refiere a materias primas novedosas e intermediarios descritos en la presente, especialmente a aquéllos que produzcan compuestos novedosos de la Fórmula I o compuestos de la Fórmula I mencionados como preferidos en la presente. Uso farmacéutico. Preparaciones v Métodos farmacéuticos Como se describió anteriormente, los compuestos de la Fórmula I son inhibidores de la actividad de la renina y, por lo tanto, pueden ser de utilidad para el tratamiento de la hipertensión, aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía posterior a un infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis posterior a una angioplastía, presión intraocular aumentada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además daño cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, y similares. La hipertensión , al menos como un componente de la enfermedad por ser tratada, es especialmente preferida, lo que significa que la hipertensión sola o en combinación con una o más de otras enfermedades (especialmente de las mencionadas) puede ser tratada (profiláctica y/o terapéuticamente). La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la Fórmula I , solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención son aquellas adecuadas para administración enteral , tal como administración oral o rectal , administración transdérmica y parenteral a mamíferos, incluyendo el ser humano, para inhibir la actividad de la renina, y para el tratamiento de trastornos asociados con la actividad (especialmente inapropiada) de la renina. Tales trastornos incluyen hipertensión , aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía posterior a un infarto , síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis posterior a una angioplastía, presión intraocular aumentada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además daño cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, y similares. Se prefiere especialmente una enfermedad que comprenda hipertensión, más especialmente la hipertensión por sí misma, en donde el tratamiento con una composición farmacéutica o el uso de un compuesto de la Fórmula I para su síntesis, es útil de manera profiláctica y/o (de preferencia) terapéuticamente. Por lo tanto, los compuestos farmacológicamente activos de la Fórmula I se pueden emplear en la manufactura de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos, en conjunto o mezcla con excipientes o vehículos adecuados, para ya sea aplicación enteral o parenteral . Se prefieren las tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden el ingrediente activo junto con : a) diluyentes, e.g. , lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol , celulosa y/o glicina; b) lubricantes, e.g. , sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol ; para tabletas también c) aglutinantes, e.g . , silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, e.g . , almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones oleosas. Dichas composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o soluciones reguladoras. Además, éstas pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones son preparadas de conformidad con métodos de mezclado, granulación o recubrimientos convencionales, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1 -75% , de preferencia aproximadamente 1 -50% del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos ventajosos incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables, para ayudar al paso a través de la piel del huésped . Característicamente, los dispositivos transdérmicos son en forma de un vendaje que comprende un elemento de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera que controla la velocidad de liberación del compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado de tiempo, y elementos que aseguran el dispositivo a la piel . De conformidad con ello, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como las descritas anteriormente, para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de la renina, de preferencia hipertensión , aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía posterior a un infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica, enfermedad renal crónica, fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis posterior a una angioplastía, presión intraocular aumentada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además daño cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, así como métodos para su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , tal como se define en la presente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico, e.g. , cada uno en una dosis terapéuticamente efectiva, según lo reportado en la técnica. Tales agentes terapéuticos incluyen : a) agentes antidiabéticos, tales como insulina, derivados y miméticos de la insulina; secretagogos de la insulina tales como sulfonilureas, e.g. , Glipizida, gliburida y Amaril ; ligandos del receptor sulfonilurea insulinotrópico, tal como meglitinidas, e.g . , nateglinida y repaglinida; ligandos del receptor activado por el proliferador de peroxisoma, (PPAR); inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa-1 B (PTP-1 B), tal como PTP-1 1 2; inhibidores de GSK3 (glucógeno sintetasa cinasa-3), tales como SB-51 7955, SB-41 95052, SB-21 6763, NN-57-05441 y NN-57-05445; ligandos de RXR, tales como GW-0791 y AGN-1 94204; inhibidores cotransportadores de glucosa dependientes de sodio, tal como T-1095; inhibidores de la glucógeno fosforilasa A, tal como BAY R3401 ; biguanidas, tal como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa, tal como acarbosa; GLP-1 (péptido 1 similar a glucagon), análogos de GLP-1 , tales como los miméticos Exendin-4 y GLP-1 ; e inhibidores de la DPPIV (dipeptidil peptidasa IV), tal como LAF237; b) agentes hipolipidémicos, tal como inhibidores 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa , e.g . , lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina y rivastatina; inhibidores de la escualeno sintetasa; ligandos de FXR (receptor farnesoide X) y de LXR (receptor hepático X); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico y aspirina; c) agentes antiobesidad , tal como orlistat; y d) agentes antihipertensivos, e.g. , diuréticos de asa, tales como ácido etacrínico, furosemida y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril , captopril , enalapril , fosinopril , lisinopril, moexipril, perinodopril , quinapril , ramipril y trandolapril ; inhibidores de la bomba de membrana Na-K-ATPasa, tal como digoxina; inhibidores de la endopeptidasa neutra (N EP); inhibidores de la ACE/N EP, tales como omapatrilat, sampatrilat y fasidotril; antagonistas de la angiotensina I I , tales como candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, telmisartán y valsartán, en particular valsartán; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol , atenolol, betaxolol , bisoprolol , metoprolol , nadolol , propranolol , sotalol y timolol ; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil , diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina y verapamil ; antagonistas del receptor de aldosterona; e inhibidores de la aldosterona sintetasa. Otros compuestos antidiabéticos específicos son descritos por Patel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 1 2(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan en la presente como referencia . Un compuesto de la Fórmula I puede ser administrado ya sea de manera simultánea , antes o después de otro ingrediente activo, ya sea por separado mediante la misma o diferente vía de administración o junto con la misma formulación farmacéutica. La estructura de los agentes terapéuticos identificados por números de código, nombres genéricos o nombres comerciales pueden ser tomados de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, e.g. , Patentes I nternacionales (e.g. Publicaciones de I MS World). El correspondiente contenido de los mismos, se incorpora en la presente como referencia. De conformidad con ello, la presente invención proporciona productos o composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , solo o en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia que se selecciona de agentes antidiabéticos, hipolipidémicos, agentes antiobesidad y agentes antihipertensivos, más preferiblemente de agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos, y agentes hipolipidémicos, tal como se describió anteriormente. La presente invención además se refiere a composiciones farmacéuticas como las descritas anteriormente, para utilizarse como medicamento. La presente invención además se refiere al uso de composiciones o combinaciones farmacéuticas como se describió anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad (especialmente inapropiada) de la renina, de preferencia, hipertensión , aterosclerosis, síndrome coronario inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, fibrosis cardiaca, cardiomiopatía posterior a un infarto, síndrome coronario inestable, disfunción diastólica , enfermedad renal crónica , fibrosis hepática, complicaciones que resultan de la diabetes, tales como nefropatía, vasculopatía y neuropatía, enfermedades de los vasos coronarios, restenosis posterior a una angioplastía, presión ¡ntraocular aumentada, glaucoma, crecimiento vascular anormal y/o hiperaldosteronismo, y/o además daño cognitivo, Alzheimer, demencia, estados de ansiedad y trastornos cognitivos, y similares. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula I para utilizarse como medicamento, para el uso de un compuesto de la Fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por la actividad (especialmente inapropiada) de la renina, y a una composición farmacéutica para utilizarse en trastornos mediados por la actividad (especialmente inapropiada) de la renina, que comprende un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención además proporciona un método para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por la actividad (especialmente inapropiada) de la renina, el cual comprende administrarle una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que necesite de tal tratamiento. Una dosis unitaria para un mam ífero de aproximadamente 50-70 kg, puede contener entre aproximadamente 1 mg y 1000 mg, ventajosamente entre aproximadamente 5-600 mg del ingrediente activo. La dosis terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (especialmente un mam ífero, más especialmente un ser humano), el peso corporal , edad y condición del individuo, la forma de administración y el compuesto involucrado. De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una combinación terapéutica, e.g . , un paquete, paquete de partes, e.g . , para utilizarse en cualquier método como el definido en la presente, que comprende un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para ser utilizado de manera concomitante o en secuencia con al menos una composición farmacéutica que comprende cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia que se selecciona de agentes antidiabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes antiobesidad o agentes antihipertensivos. El paquete puede comprender instrucciones para su administración . De manera similar, la presente invención proporciona un paquete de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I , de conformidad con la invención ; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto que se selecciona de un agente antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad , un agente anfihiperfensivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii). De manera similar, la presente invención proporciona un método como el definido anteriormente, que comprende la administración concomitante, e.g . , de manera concomitante o en secuencia , de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cuando menos una segunda sustancia farmacológica, dicha segunda sustancia farmacológica de preferencia es un agente antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente antiobesidad o un agente antihipertensivo, e.g. , según se indicó anteriormente. De preferencia, un compuesto de la invención es administrado a un mamífero que necesite del mismo.
De preferencia , un compuesto de la invención es utilizado para el tratamiento de una enfermedad que responda a una modulación de la actividad (especialmente inapropiada) de la renina , especialmente uno o más de los trastornos específicos mencionados anteriormente. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso , el cual comprende la ad ministración de un compuesto de la Fórmula I , en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente antidiabético, agente hi poli pidémico, agente antiobesidad o un agente antihipertensivo . Por último, la presente invención proporciona un método o uso , el cual comprende la administración de un compuesto de la Fórmula I , en forma de una composición farmacéutica , segú n lo descrito en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se demuestran en pruebas in vitro e in vivo, utilizando ventajosamente mam íferos , por ejemplo , ratones , ratas, conejos, perros, monos u órganos aislados , tejidos y preparaciones de los mismos. Dichos compuestos pueden ser aplicados in vitro en forma de sol uciones, por ejemplo, de preferencia sol uciones acuosas, e in vivo, ya sea por ad ministración enteral , parenteral , ventajosamente intravenosa, por ejemplo en forma de suspensión o en solución acuosa. El nivel de concentración in vitro puede estar en el rango de entre aproximadamente 1 0"3 molar y 1 0"1 0 molar. U na cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el rango dependiendo de la vía de ad ministración , de entre aproximadamente 0.001 y 500 mg/kg , de preferencia de entre aproximadamente 0.1 y 100 mg/kg . Como se describió anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de enzimas. En particular, inhiben la acción de la enzima natural renina. La renina pasa de los ríñones a la sangre en donde efectúa el rompimiento del angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I , el cual posteriormente es degradado en los pulmones, en los ríñones u otros órganos, para formar el octapéptido angiotensina I I . El octapéptido incrementa la presión arterial directamente mediante vasoconstricción arterial e indirectamente al liberar de las glándulas adrenales la hormona aldosterona, acompañada por un incremento en el volumen de fluido exíracelular, incremento que puede ser atribuido a la acción de la angiotensina I I . Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina causan una reducción en la formación de la angiotensina I , y consecuentemente se produce una menor cantidad de angiotensina I I . La concentración reducida de esa hormona peptídica activa, es una causa directa del efecto hipotensor de los inhibidores de la renina. La acción de los inhibidores de la renina se puede demostrar, inter alia, de manera experimental mediante pruebas in vitro, la reducción en la formación de la angiotensina I es medida en varios sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato de renina sintética o natural ). Se pueden utilizar, inter alia, las siguientes pruebas in vitro:
La renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada utilizando métodos estándar) a una concentración de 7.5 nM , es incubada con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 1 h a TA en una solución reguladora de Tris-HCI 0.1 M , pH 7.4, conteniendo NaCI 0.05M , AEDT 0.5 mM y CHAPS al 0.05% . El sustrato peptídico sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9, es agregado a una concentración final de 2 µ? , y el incremento de la fluorescencia se registra a una longitud de onda de excitación de 350 nm y a una emisión de longitud de onda de 500 nm en un espectrofluorímetro de microplaca. Los valores Cl50 son calculados a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina, como la función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia, TERF). Los compuestos de la Fórmula I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores Cl50 en el rango de 1 nM a 20 µ? . Alternativamente, la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada utilizando métodos estándar) a una concentración de 0.5 nM , es incubada con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 2 h a 37°C, en una solución reguladora Tris-HCI 0.1 M , pH 7.4, conteniendo NaCI 0.05M , AEDT 0.5 mM y CHAPS al 0.05% . El sustrato peptídico sintético Arg-Glu(EDANS)-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle_His_Thr-Lys(DABCYL)-Arg9, es agregado a una concentración final de 4 µ? , y el incremento en fluorescencia es registrado a una longitud de onda de excitación de 340 nm y una emisión de longitud de onda de 485 nm, en un espectrofluorímetro de microplaca espectrofluorimétrica. Los valores Cl50 son calculados a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina como una función de la concentración del compuesto de prueba (ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia, TERF). Los compuestos de la Fórmula I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores Cl50 en el rango de 1 nM a 20 µ? . En otro ensayo se sembró plasma humano con renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada utilizando métodos estándar), a una concentración de 0.8 nM , se incubó con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 2 h a 37°C, en una solución reguladora Tris/HCI 0.1 M , pH 7.4, conteniendo NaCI 0.05M , AEDT 0.5 mM y CHAPS al 0.025% (p/v). El sustrato peptídico sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] es agregado a una concentración final de 2.5 µ? . La reacción enzimática es detenida al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción es separado por electroforesis capilar y cuantificado por medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nM . Los valores Cl50 se calcularon a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina, como función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la Fórmula I , en este ensayo, de preferencia pueden mostrar valores Cl50 en el rango de 1 nM a 20 µ? .
En otro ensayo, la renina humana recombinante (expresada en células de ovario de hámster chino y purificada utilizando métodos estándar) a una concentración de 0.8 nM , es incubada con el compuesto de prueba a varias concentraciones durante 2 h a 37°C, en una solución reguladora Tris/HCI 0.1 M , pH 7.4, conteniendo NaCI 0.05M , AEDT 0.5 mM y CHAPS al 0.025% (p/v). El sustrato peptídico sintético Ac-lle-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-lle-His-Asn-Lys-[DY-505-X5] es agregado a una concentración final de 2.5 µ? . La reacción enzimática es detenida al agregar un exceso de un inhibidor de bloqueo. El producto de la reacción es separado por electroforesis capilar y cuantificado por medición espectrofotométrica a una longitud de onda de 505 nM . Los valores Cl50 se calcularon a partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la renina, como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los compuestos de la Fórmula I , en este ensayo, de preferencia muestran valores Cl50 en el rango de 1 nM a 20 µ? . En animales deficientes en sales, los inhibidores de la renina causan una reducción en la presión sanguínea . La renina humana puede diferir de la renina de otras especies. Para inhibidores de prueba de renina humana, se pueden utilizar primates, e.g. , monos tití (Callithrix jacchus), debido a que la renina humana y la renina de primates son sustancialmente homologas en la región enzimáticamente activa. Se pueden utilizar, ínter alia, las siguientes pruebas in vivo: Los compuestos de la Fórmula I pueden ser probados in vivo en primates, tal como se describe en la literatura (véase por ejemplo Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1 509-1 51 6; o Schnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, EGC and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare an Science. Eds BRIGHTON . 1 993). Los siguientes Ejemplos, que además representan modalidades preferidas de la invención , sirven para ilustrar la misma, sin limitar su alcance. Abreviaturas Ac acetilo aq . acuoso Boc tert-butoxicarbonilo Salmuera solución saturada de cloruro de sodio Celita Marca registrada de Celite Corp. para auxiliares de filtración basados en kieselguhr conc. Concentrado DCE 1 ,2-dicloreoetano DCM diclorometano DEAD azodicarboxilato de dietilo DIBAL hidruro de diisobutilaluminio dppf 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno DI EA ? , ?-diisopropiletilamina DM F N ,N-dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido DMT-MM Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolinio EDC Clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida EM-EA Espectrometría de Masas por Electroaspersión Et etilo EtOAc acetato de etilo h hora(s) HM PA hexametilfosforamida HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol CLAR Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento HyFlo Auxiliar de filtración basado en fierra diatomácea I Pr isopropilo LAH hidruro de litio-aluminio LDA Diisopropilamida de litio mCPBA Ácido 3-cloroperbenzoico Me metilo min. minuto(s) ml_ mililitro(s) MOMCI Cloruro de metoximetilo EM Espectrometría de Masa MsCI Cloruro de metilsulfonilo nBuLi n-butillitio n-Hex n-hexilo NaOMe Metoxilato de sodio NMP 1 -metil-2-pirrolidinona RMN Resonancia Magnética Nuclear Ph fenilo TA Temperatura ambiente TBTU Tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 -il)- ? , ? ,?' , ?'-tetrametilamonio TFA Ácido trifluoroacético Tf20 Anhídrido trifluorometansulfónico TH F Tetrahidrofurano TMS Trimetilsililo TMSOTf Trimetilsililéster del ácido trifluorometansulfónico WSCD = EDC tRe( Tiempo de retención de CLAR en min. determinado por las condiciones de CLAR Síntesis La cromatografía rápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice (Merck; 40-63 pm). Para cromatografía de capa delgada, se utilizaron placas precubiertas con gel de sílice (Merck 60 F254; Merck KGaA, Darmstadt, Alemania). Las mediciones 1 RMN se llevaron a cabo en un espectrofotómetro Bruker DXR 400, utilizando tetrametilsilano como estándar interno. Los cambios químicos (d) se expresaron en ppm por abajo del campo del tetrametilsilano. Los espectros de masa por electroaspersión se obtuvieron con un instrumento Fisons VG Platform II. Se utilizaron disolventes y químicos comercialmente disponibles para las síntesis. Condición de CLAR Columna: Nucleosil 100-3 C18 HD, 125 x 4.0 mm. Velocidad de flujo: 1.0 mL/min. Fase móvil: A) TFA/agua (0.1/100, v/v), B) TFA/acetonitrilo (0.1/100, v/v) Gradiente: gradiente lineal de 20% de B a 100% de B en 7 min. Detección: UV a 254 nm Las condiciones de CLAR pueden ser identificadas por los prefijos en subíndice de los valores del tRet proporcionados en los Ejemplos.
Esquema general de [reacción 1
INTO CM7S [squema general! de [reacción 2
IH 6 TMSOTf , 2,e utidinaJDCM IMTO Los intermediarios INT1, INT2, INT3, INT4, INT5, INT6, INT7, INT8, INT9, se obtuvieron en forma de mezcla racémica o resolución óptica de INT1, utilizando un ácido quiral apropiado (tal como ácido tartárico) ó INT3 e INT5, utilizando una amina quiral apropiada (tal como cinconidina, cinconina, quinina o quinidina), obteniéndose el correspondiente INT1 ó INT3 ó INT5 enantioméricamente puro. De manera alternativa o adicionalmente, el producto final INT8 ó INT9 puede ser separado en los enantiómeros puros mediante técnicas comunes, tales como cromatografía quiral. EjempBo 1 :
Una mezcla del Intermediario 1.1 (159 mg, 0.28 mmol) y una solución de HCI en dioxano 4N (3 ml_) se agitó bajo una atmósfera de N2 a TA. Después de agitar durante 30 min., la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, para obtener el compuesto del Ejemplo 1 en forma de un sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 454; CLAR: tRet = 3.48 min.
Una mezcla del Intermediario 1.2 (110 mg, 0.29 mmol), ciclopropil(2,3-dimetilbencil)amina y TBTU (160 mg, 0.42 mol) en CH3CN (3 mL), Et3N (0.16 mL, 1.2 mmol), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó al vacío. La cromatografía rápida en gel de sílice del residuo, produjo el Intermediario 1.1 en forma de un aceite; EM-EA: M + H = 554; CLAR: tRet = 4.80 min. Dntermediario 1.2:
Una mezcla del Intermediario 1.3 (300 mg, 0.73 mmol) en MeOH (4 mL) y una solución acuosa de NaOH 2M (2 mL), se sometió a reflujo durante 30 minutos. Después de agregar HCI 1M acuoso, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La cromatografía rápida en gel de sílice del residuo, produjo el Intermediario 1 .2 en forma de un aceite; EM-EA: M + H = 397; CLAR: tRe, = 3.46 minutos, intermediario 1 .3:
Una mezcla del Intermediario 1 .4 (50 mg, 0.1 6 mmol) y (Boc)20 (44 pL, 0.19 mmol ) en DCM (2 mL) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (0.5 mL), se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con DCM . Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La cromatografía rápida en gel de sílice del residuo, produjo el I ntermediario 1 .3 en forma de un aceite; EM-EA: M + H = 41 1 ; CLAR: tRet = 4.02 minutos, intermediario 1 .4:
Una mezcla del Intermediario 1.5 (70 mg, 0.17 mmol) y 1-cloro metiléster del ácido clorofórmico (80 pL, 0.70 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 mL), se agitó durante 6 h a 90°C. Después de evaporar al vacío, se agregó MeOH (4 mL) , y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 horas. Después de evaporar, la cromatografía rápida en gel de sílice del residuo, produjo el Intermediario 1.4 en forma de un aceite; EM-EA: M + H = 311; CLAR: tRet = 2.64 minutos. [Intermediario 1.5:
Una mezcla del Intermediario 1.6 (1.80 g, 4.12 mmol) y NaH (200 mg, 4.94 mmol) en THF (15 mL) y DMF (5 mL), se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente y 10 min. a 50°C. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La cromatografía rápida en gel de sílice del residuo, produjo el Intermediario 1.5 en forma de un aceite; EM-EA: M + H = 401; CLAR: tRet = 4.02 minutos.
Intermediario 1.6:
Una mezcla del Intermediario 1.7 (300 mg, 0.85 mmol), metil-a-cloroacrilato (0.1 mL, 1.28 mmol) y DIEA (0.3 mL, 1.67 mol) en CH3CN (3 mL), se agitó durante 6 h a 60°C. Después de evaporar al vacío, la cromatografía rápida en gel de sílice del residuo, produjo el Intermediario 1.6 en forma de un aceite; EM-EA: M + H = 437; CLAR: ÍRet = 4.54 minutos. Intermediario 1.7:
Una mezcla de N-bencil-N-tert-butoxicarbonilglicina (1.0 g, 3.77 mmol) (véase e.g. J. Am. Chem. Soc. 125, 10664, 2003) y etiléster del ácido clorofórmico (0.4 mL, 4.14 mmol) en THF (20 mL), Et3N (0.63 mL, 4.52 mmol), se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min., la mezcla de reacción se filtró para remover la sal inorgánica. Se trató una solución de este producto crudo en THF con 3-aminobifenilo (765 mg , 4.52 mmol ) y NaH (230 mg, 0.57 mmol), a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida produjo un producto crudo. Posteriormente, la desprotección de este producto crudo al agregar una solución de HCI en dioxano 4M (20 mL) a temperatura ambiente, produjo el I ntermediario 1 .7 en forma de un sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 31 7; CLAR; tRet = 3.09 minutos. Ejemplo 2:
El Ejemplo 2 se sintetizó mediante desprotección del
Intermediario 2.1 (247 mg , 0.39 mmol), de manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 1 . Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 537; CLAR: tRet = 3.46 minutos.
intermediario 2.1
El Intermediario 2.1 se sintetizó mediante condensación del I ntermediario 1 .2 (1 50 mg, 0.39 mmol) y del Intermediario 2.2 (131 mg , 0.50 mmol), de manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 1 . Sólido de color blanco; EM-EA: + H = 637; CLAR: tRet = 4.67 minutos. [Intermed iario 2.2:
Una mezcla del Intermediario 2.3 (780 mg , 3.6 mmol), ciclopropilamina (41 0 mg, 7.2 mmol), AcOH (0.5 mL) y NaBH(OAc)3 ( 1 .1 g, 5.4 mmol) en DCM (3 mL) y MeOH ( 1 mL), se agitó bajo una atmósfera de N2 a 0°C. Después de agitar a TA durante 1 h, la mezcla de reacción fue detenida con una solución acuosa saturada de NaHC03, y se sometió a extracción con DCM . Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice, produjeron el Intermediario 2.2 en forma de un aceite de color amarillo; EM-EA: + H = 202; CLAR: t et = 2.67 minutos. Intermediario 2.3:
A una mezcla de indol-3-carboxaldehído ( 1 .0 g, 6.9 mmol), 3-metoxipropiléster del ácido toluen-4-sulfónico (2.1 g, 9.0 mmol) y Kl (1 .1 g, 7.0 mmol) en DM F ( 1 5 ml_), se le agregó NaH (320 mg, 7.5 mmol), bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C. Después de agitar a 50°C durante 4 h, se agregó H20 a la mezcla de reacción, la cual posteriormente se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20 , con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice, produjeron el I ntermediario 2.3 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H = 218, CLAR: tRet = 3.1 8 minutos. Los siguientes compuestos de los Ejemplos listados en la Tabla 1 , se sintetizaron de manera análoga a la preparación de los compuestos de los Ejemplos 1 -2. Hasta que no esté comercialmente disponible, la síntesis de los intermediarios para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 3-15, se describe en la siguiente Tabla 1. El asterisco (*) indica el extremo del enlace a través del cual una porción está unida al resto de la molécula.
Tabla 1
Intermediario 3.1 :
El intermediario 3.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1.2 (205 mg, 0.52 mmol) y del Intermediario 3.2 (178 mg, 0.67 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Sólido de color blanco; EM-EA: M-lBu = 588; CLAR: tRet = 4.67 minutos. Intermediario 3.2:
El intermediario 3.2 se sintetizó por condensación del Intermediario 3.3 (2.50 g , 11.1 mmol) y ciclopropilamina (1.16 ml_, 16.7 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Aceite de color amarillo; EM-EA: M + H = 266; CLAR: tRe, = 2.48 minutos. intermed iario 3.3
Una mezcla del I ntermediario 3.4 (4.2 g, 1 8.6 mmol) y Mn02 ( 1 5 g , exceso) en tolueno ( 1 00 mL), se agitó bajo una atmósfera de N2 a temperatura ambiente, toda la noche. Después de una filtración para remover el Mn02 > el filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía rápida en gel de sílice, para obtener el Intermediario 3.3 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H = 225; CLAR: tRet = 3.59 minutos. intermediario 3.4:
Una mezcla del Intermediario 3.5 (5 g , 1 9.7 mmol) y LAH (528 mg , 20 mmol) en TH F ( 1 1 0 mL), se agitó bajo una atmósfera de N2 a 0°C durante 3 horas. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y cromatografía rápida en gel de sílice, produjeron el Intermediario 3.4 en forma de un aceite incoloro; EM-EA M + H = 227; CLAR: tRet = 2.85 minutos, intermed iario 3.5:
A una mezcla de metiléster del ácido 3-metoxi-5-hidroxibenzoico (23.2 g, 1 27 mmol), 3-metoxipropiléster del ácido toluen-4-sulfónico (40.7 g , 1 67 mmol) y Kl (2.23 g, 1 3.4 mmol) en DM F (350 ml_), se le agregó K2C03 (53.1 g, 384 mmol), bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 60°C durante 1 7 h , la mezcla de reacción se complementó con H20 y se sometió a extracción con Et20. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20 y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y cromatografía rápida en gel de sílice produjo el Intermediario 3.5 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H = 255, CLAR: tRet = 3.80 minutos.
[Intermediario 4.1 :
El intermediario 4.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1.2 (210 mg, 0.53 mmol) y del Intermediario 4.2 (144 mg, 0.69 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Sólido de color blanco; EM-EA: M-'Bu = 588; CLAR: tRet = 4.40 minutos, intermediario 4.2:
El intermediario 4.2 se sintetizó mediante condensación del
Intermediario 4.3 (10.3 g, 45.9 mmol) y ciclopropilamina (6.4 mL, 91.8 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Aceite incoloro; Rf = 0.20 (AcOEt/DCM = 2:1); 1 H-RMN (CDCI3) d 0.33-0.45 (m, 4H), 2.12-2.18 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.54-3.63 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.85 (s, 1H).
intermediario 4.3
Una mezcla del Intermediario 4.4 (12.9 g, 57 mmol) y Mn02 (17.5 g, exceso) en EtOAc (200 mL), se agitó bajo una atmósfera de N2 a 60°C durante 4 horas. Después de filtrar removiendo el n02, el filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía rápida en gel de sílice, para obtener el Intermediario 4.3 en forma de un aceite incoloro; Rf = 0.45 (AcOEt/n-Hex = 1:1); 1 H-RMN (CDCI3) d 3.39 (s, 3H), 3.56-3.68 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.61 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.98 (s, 1H). Intermediario 4.4:
El intermediario 4.4 se sintetizó mediante reducción del Intermediario 4.5 (824 mg, 3.3 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 3.4. Polvo de color blanco; CLAR: tRet = 2.52 min.; Rf = 0.21 (EtOAc/n-Hex = 1:1).
¡Intermediario 4.5
El Intermediario 4.5 se sintetizó mediante alquilación del metiléster del ácido 3-(hidroximetil)-5-metoxibenzoico (1.85 g, 9.4 mmol) (véase e.g. Synthetic Communications, 2001, 31, 1921-1926), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 255; CLAR: tRet = 3.44 minutos. Intermediario 5.1 :
Una mezcla del Intermediario 1.2 (119 mg, 0.30 mmol) y 1-cloro-N,N-2-trimetil-1-propenilamina (60 pL, 0.45 mmol) en DCM (3 mL), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después de concentrar al vacío, se agitó una mezcla de Et3N (0.1 mL, 0.72 mmol) y el Intermediario 5.2 (99 mg, 0.33) en THF (3 mL) a 60°C durante una noche. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice, produjeron el Intermediario 5.1 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H = 643; CLAR: tRet = 4.32 minutos. [Intermed iario 5.2:
El I ntermediario 5.3 (1 .08 g , 2.96 mmol) se trató con una solución de HCI en dioxano 4M (1 0 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h , la concentración a presión reducida produjo el I ntermediario 5.2 en forma de un polvo de color blanco; EM-EA: M + H = 265; CLAR: tRe, = 2.05 minutos, intermediario 5.3:
Una mezcla del Intermediario 5.4 ( 1 .59 g , 4.72 mmol) Etl (0.41 mL, 5.19 mmol) y NaH (208 mg , 5.1 9 mmol) en TH F (20 mL), se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 5.3 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H-'Bu = 309; CLAR: tRet = 4.03 minutos, intermed iario 5.4:
Una mezcla del Intermediario 5.5 ( 1 .36 g, 5.74 mmol ) y (Boc)20 (1 .56 g , 28 mmol) en THF (20 mL) y Et3N (0.96 mL, 6.88 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar durante 2 h y de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 5.4 en forma de un sólido incoloro; EM-EA: M + H = 337; CLAR: tRet = 3.67 minutos. Intermed iario 5.5:
Una mezcla del Intermediario 5.6 (2.48 g , 9.33 mmol) y limadura de Fe ( 1 .56 g, 28 mmol ) en EtOH (30 ml_) y una solución acuosa de HCI 5M (5.6 ml_), se agitó a 70°C. Después de agitar durante toda la noche, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20,con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 5.5 en forma de un sólido de color café; EM-EA: M + H = 237; CLAR: tRet = 1 .82 minutos, ¡intermed iario 5.6:
El Intermediario 5.6 se sintetizó mediante alquilación de la 6-nitro-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-ona (582 mg, 3.00 mmol) y del 3-metoxipropiléster del ácido toluen-4-sulfónico ( 1 .1 g, 4.50 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Aceite de color café; EM-EA: M + H = 267; CLAR: t et = 3.1 8 minutos.
Dntermediario 6.1 :
El Intermediario 6.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 6.2 (200 mg, 0.41 mmol) y del I ntermediario 5.2 (1 41 mg , 0.53 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 5.1 . Sólido de color blanco; EM-EA: + H - 733; CLAR: tRet = 4.47 minutos. intermed iario 6.2:
El intermediario 6.2 se sintetizó mediante hidrólisis del Intermediario 6.3 (767 mg , 1 .53 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .2. Sólido de color blanco; EM-EA:
M + H = 487; CLAR: tRe, = 3.77 minutos Dntermed iario 6.3:
El I ntermediario 6.4 se sintetizó mediante alquilacion del
I ntermediario 6.5 (600 mg , 1 .71 mmol) y bromuro de 3,5-dimetoxibencilo (594 mg , 2.56 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 501 ; CLAR: tRet = 4.28 minutos. Intermediario 6.4:
El intermediario 6.4 se sintetizó mediante desprotección y protección del Intermediario 6.5 (8.0 g, 20.8 mmol) de manera análoga a la preparación de los Intermediarios 1 .4 y 1 .3. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 351 ; CLAR: tRet = 3.29 minutos.
Intermediario 6.5:
El Intermediario 6.5 se sintetizó mediante ciclización del Intermediario 6.6 (1 3.6 g, 32.3 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .5. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 385; CLAR: tRet = 3.63 minutos. [Interme iario 6.6:
El I ntermediario 6.6 se sintetizó mediante una adición 1 ,4 del Intermediario 6.7 (20.0 g , 66.6 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .6. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 421 ; CLAR: tRet = 4.1 4 minutos.
Intermediario 6.7:
Una mezcla del Intermediario 6.8 (25 g, 108 mmol), bencilamina (23.4 g, 280 mmol), K2C03 (32.8 g, 240 mmol) y Kl (1.38 g, 10 mmol) en CH3CN (540 mL), se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar a presión reducida, la mezcla de reacción se sometió a extracción con Et20. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjo el Intermediario 6.7 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H = 301; CLAR: tRet = 2.75 minutos. intermediario 6.8:
Una mezcla de 2-cloro-3'-hidroxiacetanilida (25 g, 134.6 mmol) (véase Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991, 32, 251-61), MOMCI (20.9 mL, 269.4 mmol) y DIEA (71.0 mL, 539 mmol) en DCM (270 ml_), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con DCM . Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 6.8 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H = 230; CLAR: tRe, = 3.09 minutos. Dintermediario 7.1 :
El intermediario 7.1 se sintetizó mediante condensación del
I ntermediario 7.2 ( 146 mg, 0.36 mmol) y del I ntermediario 2.2 (1 21 mg, 0.47 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 644; CLAR: tRet = 5.25 minutos. Entermediario 7.2:
El I ntermediario 7.2 se sintetizó mediante hidrólisis del Intermediario 7.3 ( 1 90 mg , 0.46 mmol), de manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 .2. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H + H20 = 422; CLAR: tRet = 3.02 minutos. Intermediario 7.3:
El Intermediario 7.3 se sintetizó mediante desprotección y protección del Intermediario 7.4 (620 mg, 1 .52 mmol ), de manera análoga a la preparación de los Intermediarios 1 .4 y 1 .3. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 318; CLAR: tRet = 2.83 minutos, intermed iario 7.4:
El Intermediario 7.4 se sintetizó mediante una adición 1 ,4 y ciclización del Intermediario 7.5 (1 .48 g, 4.1 mmol), de manera análoga a la preparación de los I ntermediarios 1 .6 y 1 .5. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 408; CLAR: tRet = 4.81 minutos. Dntermediario 7.5:
El Intermediario 7.5 se sintetizó mediante condensación y desprotección del 2-amino-4-feniltiazol (1 .95 g, 10.7 mmol ) y de la N-bencil-N-tert-butoxicarbonilglicina (3.0 g, 1 1 .3 mmol ), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .7. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 324; CLAR: tRet = 2.93 minutos. Dntermediario 8.1 :
El Intermediario 8.1 se sintetizó mediante condensación del I ntermediario 6.2 (202 mg, 0.51 mmol) y del Intermediario 8.2 (1 83 mg, 0.66 mmol), de manera análoga a la preparación del Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 655; CLAR
El Intermediario 8.2 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 8.3 ( 1 .20 g, 5.1 0 mmol) y de la ciclopropilamina (581 mg, 1 0.2 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Aceite de color amarillo; EM-EA: M-H = 275; CLAR: tRet = 2.57 minutos. [Intermed iario 8.3:
El Intermediario 8.3 se sintetizó mediante condensación del 6-fluoro-indol-3-carbaldehído ( 1 .00 g, 7.40 mmol) y del 3-metoxipropiléster del ácido toluen-4-sulfónico (2.30 g , 9.60 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Aceite de color amarillo; EM-EA: M + H = 236; CLAR: tRet = 3.27 minutos. Intermediario 9.1 :
El Intermediario 9.1 se sintetizó mediante condensación del I ntermediario 6.2 (200 mg, 0.31 mmol) y del I ntermediario 9.2 ( 1 47 mg, 0.53 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 745; CLAR: tRet = 5.08 minutos, ¡intermediario 9.2:
El Intermediario 9.2 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 9.3 (640 mg, 2.70 mmol) y de la ciclopropilamina (308 mg , 5.40 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Aceite incoloro; EM-EA: M + H = 277; CLAR: tRet = 2.57 minutos.
Intermediario 9.3
El Intermediario 9.3 se sintetizó mediante condensación del 5-fluoro-indol-3-carbaldehído (500 mg , 3.10 mmol ) y del 3- metoxipropiléster del ácido toluen-4-sulfónico (973 mg, 3.90 mmol ), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Aceite de color amarillo. EM-EA: M + H = 236; CLAR: tRe, = 3.22 minutos. Dntermed iario 10.1 :
El Intermediario 1 0.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1 0.2 ( 1 93 mg, 0.40 mmol) y del Intermediario 2.2 ( 1 34 mg, 0.52 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 727; CLAR: tRet = 4.87 minutos. Dntermediario 10.2: El Intermediario 10.2 se sintetizó mediante hidrólisis del
Intermediario 10.3 (200 mg, 0.40 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.2. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 487; CLAR: tRet = 3.66 minutos, intermediario 10.3:
El Intermediario 10.3 se sintetizó mediante alquilacion del
Intermediario 10.4 (400 mg, 1.14 mmol) y bromuro de 3,5-dimetoxibencilo (393 mg, 1.70 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 501; CLAR: tRe, = 4.18 minutos. Intermediario 10.4:
El Intermediario 10.4 se sintetizó mediante desprotección y protección del Intermediario 10.5 (500 mg, 1.30 mmol), de manera análoga a la preparación de los Intermediarios 1.4 y 1.3. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 351; CLAR: tRet = 3.12 minutos. Intermediario 10.5:
El Intermediario 10.5 se sintetizó mediante ciclización del Intermediario 10.6 (7.15 g, 17.0 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.5. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 385; CLAR: tRet = 3.42 minutos. Intermediario 10.6:
El Intermediario 10.6 se sintetizó mediante una adición 1,4 del Intermediario 10.7 (9.21 g, 30.7 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.6. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 421; CLAR: tRe, = 4.24 minutos. Intermediario 10.7: El Intermediario 1 0.7 se sintetizó mediante aminación del Intermediario 1 0.8 (7.45 g, 32.4 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 6.7. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 301 ; CLAR: tRet = 2.40 minutos. Dintermediario 10.8:
Una mezcla de 2-cloro-2'-hidroxiacetanilida (8.0 g , 43.1 mmol) (véase Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1 991 , 32, 251 -61 ), MOMCI (5.1 mL, 65 mmol) y DI EA (22.5 mL, 129 mmol ) en DCM (86 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con DCM . Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 1 0.8 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: M + H = 230; CLAR: tRet = 3.1 5 minutos.
intermediario 11.11
El Intermediario 11.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1.2 (25 mg, 0.063 mmol) y del Intermediario 11.2 (20.2 mg, 0.095 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 625; CLAR: tRet = 4.59 minutos. Intermediario 11.2:
El Intermediario 11.2 se sintetizó mediante aminación reductiva del Intermediario 2.3 (3.0 g, 13.8 mmol) y solución de etilamina en THF 2M (10.3 mL, 20.6 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 246; CLAR: tRe, = 2.36 minutos. intermediario 12.1 :
El Intermediario 12.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1.2 (300 mg, 0.76 mmol) y del Intermediario 12.2 (244 mg, 0.98 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M-lBoc = 534; CLAR: tRet = 3.70 minutos. Intermediario 12.2:
El Intermediario 12.2 se sintetizó mediante reducción del Intermediario 12.3 (1.6 g, 6.63 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 5.5. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 212; CLAR: tRel = 2.19 minutos.
[Intermediario 12.3:
El Intermediario 12.3 se sintetizó mediante alquilación del 5-nitroguayacol (5.0 g , 29.6 mmol ), de manera análoga a la preparación del Intermediario 3.5. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 242; CLAR: tRe, = 3.63 minutos. intermediario 13.1 :
El Intermediario 1 3.1 se sintetizó mediante alquilación del Intermediario 12.1 (230 mg, 0.39 mmol), de manera análoga a la preparación del I ntermediario 5.3. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 61 8; CLAR: tRe, = 4.03 minutos. Dntermediario 14.1 :
El I ntermediario 1 4.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1 .2 (300 mg, 0.76 mmol) y del I ntermediario 1 4.2 ( 194 mg , 0.99 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Material amorfo de color blanco; EM-EA: M-'Boc = 31 8; CLAR: tRet = 4.45 minutos. [Intermediario 14.2:
El Intermediario 14.2 se sintetizó mediante reducción del Intermediario 14.3 (8.4 g, 37.3 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 5.5. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 1 96; CLAR: tRet = 2.1 9 minutos. Intermediario 14.3:
El Intermediario 14.3 se sintetizó mediante alquilacion del 5-nitro-o-cresol (5.0 g, 32.6 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 3.5. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 226; CLAR: tRet = 4.06 minutos.
Ontermed üarío 15.1 :
El Intermediario 1 5.1 se sintetizó mediante alquilacion del Intermediario 14.1 (260 mg, 0.45 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 5.3. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 602; CLAR: tRe, = 5.02 minutos. Ejemplo 16:
El compuesto del Ejemplo 16 se sintetizó mediante desprotección del Intermediario 16.1 (1 32 mg , 0.25 mmol), de manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 1 . Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 440; CLAR: tRet = 3.82 minutos.
[Intermediario 16.1 :
El Intermediario 16.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 16.2 (120 mg, 0.31 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 540; CLAR: tRet = 5.03 minutos. ¡Intermediario 16.2:
El Intermediario 16.2 se sintetizó mediante hidrólisis del Intermediario 16.3 (382 mg, 0.96 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.2. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 383; CLAR: tRet = 4.16 minutos.
Intermediario 16.3:
Una mezcla del I ntermediario 1 .3 (1 00 mg, 0.23 mmol ) y una solución del complejo BH3-THF en THF 1 ( 1 .38 ml_, 1 .38 mmol) en TH F (3 ml_), se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se complementó con H20 y se sometió a extracción con Et20. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20 y se secó (Na2S04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 1 6.3 en forma de un aceite incoloro; EM-EA: + H = 397; CLAR: tRet = 4.75 minutos. Los siguientes compuestos de los Ejemplos listados en la Tabla 2, se sintetizaron de manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 16. Hasta que no esté comercialmente disponible, la síntesis de los intermediarios para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 1 7-26, se describe en la siguiente Tabla 2. El asterisco (*) indica el extremo del enlace a través del cual una porción está unida al resto de la molécula:
Tafo!a 2
intermediario 17.1:
El Intermediario 17.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 16.2 (120 mg, 0.31 mmol) y del Intermediario 2.2 (106 mg, 0.41 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M÷H = 623; CLAR: tRet = 4.89 minutos.
intermediario 18.11:
El Intermediario 18.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 16.2 (200 mg, 0.52 mmol) y del Intermediario 3.2 (143 mg, 0.68 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Sólido de color blanco; E -EA: M + H = 630; CLAR: tRet = 4.99 minutos, intermediario 19.11 :
El Intermediario 19.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 16.2 (205 mg, 0.54 mmol) y del Intermediario 4.2 (185 mg, 0.70 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 630; CLAR: tRet = 4.78 minutos.
Dntermediarso 20.1
El Intermediario 20.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 20.2 (300 mg, 1.24 mmol) y del Intermediario 2.2 (417 mg, 1.60 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.1. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 563; CLAR: tRet = 3.84 minutos, intermediario 20.2.:
El Intermediario 20.2 se sintetizó mediante hidrólisis del Intermediario 20.3 (1.57 g, 4.4 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1.2. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 323; CLAR: tRet = 3.00 minutos.
Onterme iarío 20.3:
El Intermediario 20.3 se sintetizó mediante reducción del Intermediario 6.4 (2.0 g, 5.7 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 16.3. Sólido de color blanco; EM-EA: + H = 337; CLAR: tRet = 3.71 minutos, intermediario 21 .1 :
El Intermediario 21 .1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1 6.2 (1 97 mg, 0.55 mmol) y del Intermediario 8.2 ( 149 mg, 0.71 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 641 ; CLAR: tRet = 5.07 minutos.
intermedian© 22. ü :
El Intermediario 22.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 1 6.2 (1 50 mg , 0.39 mmol) y del Intermediario 22.2
(1 52 mg , 0.59 mmol), de manera análoga a la preparación del
Intermediario 1 .1 . Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 625; CLAR: tRet = 5.1 9 minutos. (Intermediario 22.2:
El Intermediario 22.2. se sintetizó mediante aminación reductiva del Intermediario 2.3 (3.3 g, 1 5 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.2. Aceite incoloro; EM-EA: M÷H = 261 ; CLAR: tRet = 2.74 minutos.
[Intermediario 23.1:
El Intermediario 23.1 se sintetizó mediante alquilación del
Intermediario 20.1 (200 mg, 0.36 mmol) y del bromuro de 3,5-dimetoxibencilo (99 mg, 0.42 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 2.3. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 713; CLAR: tRet = 4.97 minutos. Intermediario 24.11:
Una mezcla del Intermediario 24.2 (215 mg, 0.31 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (64 mg, 0.47 mmol), K3P04 (132 mg, 0.62 mmol) y Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol) en dioxano (5 mL) y H20 (1 mL), se agitó a 60°C durante 2 horas. Después de agregar H20, la mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (sobre MgS04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 24.1 en forma de un material amorfo de color blanco; EM-EA: M+H = 639; CLAR: tRet = 4.22 minutos, intermed iario 24.2:
Una mezcla del Intermediario 20.1 (230 mg, 0.41 mmol ), Tf20 (83 pL, 0.49 mmol) y DI EA (0.18 mL, 1 .0 mmol) en DCM (4 mL), se agitó a -78°C durante 30 minutos. Después de agregar una solución saturada de NaHC03, la mezcla de reacción se sometió a extracción con DCM . Las fases orgánicas se combinaron y el combinado se lavó con H20, con salmuera, y se secó (sobre MgS04). La concentración a presión reducida y la cromatografía rápida en gel de sílice produjeron el Intermediario 24.2. Material amorfo incoloro; EM-EA: M + H = 695; CLAR: tRet = 5.46 minutos.
intermediario 25.1 :
El Intermediario 25.1 se sintetizó mediante condensación del Intermediario 25.2 (1 55 mg, 0.33 mmol) y del I ntermediario 2.2 (1 1 1 mg, 0.43 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .1 . Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 71 3; CLAR: ÍRet = 4.60 minutos. Intermed iario 25.2:
El Intermediario 25.2 se sintetizó mediante hidrólisis del Intermediario 25.3 (1 62 mg, 0.33 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .2. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 473; CLAR: tRet = 4.26 minutos. Dntermediario 25.3:
El Intermediario 25.3 se sintetizó mediante reducción del
Intermediario 10.3 (280 mg, 0.56 mmol), de manera análoga a la preparación del I ntermediario 1 6.3. Sólido de color blanco; EM-EA: M + H = 487; CLAR: tRet = 4.90 minutos. Intermediario 26.1 :
El Intermediario 26.1 se sintetizó mediante hidrólisis del Intermediario 26.2 (87.1 mg, 0.12 mmol), de manera análoga a la preparación del Intermediario 1 .2. Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 697; CLAR: tRel = 4.1 3 minutos. Intermediario 26.2:
El Intermediario 26.2 se sintetizó mediante acoplamiento del I ntermediario 24.2 (400 mg , 0.58 mmol) y del etiléster del ácido [4-(4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acético (265 mg , 0.86 mmol , Solicitud Internacional WO2000027853), de manera análoga a la preparación del I ntermediario 24.1 . Material amorfo de color blanco; EM-EA: M + H = 725; CLAR: tRet = 4.78 minutos.
Claims (9)
- RE i V8N DI PACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilo sustituido o no sustituido; R2 es un radical alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, o acilo; W es una porción que se selecciona del grupo que consiste de las Fórmulas IA, IB y IC, en donde el asterisco (*) denota la posición en donde la porción W está unida al carbono 4 del anillo de piperidina de la Fórmula I, y en donde X-i, X2, 3> 4 y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de carbono y nitrógeno, en donde X4 de la Fórmula IB y ?? de la Fórmula IC pueden tener uno de estos significados o adicionalmente se pueden seleccionar del grupo que consiste de S y O, en donde los átomos de carbono y nitrógeno del anillo pueden portar el número requerido de átomos de hidrógeno o sustituyentes R3, o (si está presente dentro de las limitaciones que se dan más adelante) R4> para completar el número de enlaces de un átomo de carbono del anillo a cuatro de un átomo de nitrógeno del anillo a tres; siempre y cuando en la Fórmula IA cuando menos 2, de preferencia cuando menos 3 de entre Xi a X5 sean átomos de carbono, y en las Fórmulas IB y IC cuando menos uno de entre a X4 sean átomos de carbono, de preferencia dos de entre X1 y X4 sean átomos de carbono; y tiene un valor de 0, 1, 2 ó 3; z tiene un valor de 0, 1, 2, 3 ó 4 (la porción obligatoria) R3, el cual sólo puede estar unido a cualquiera de entre ?-?, X2, X3 y X4 (en vez de un átomo de hidrógeno en un anillo ficticio sin R3 y reemplazándolo) es un radical alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, eterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, halo, hidroxi , hidroxi eterificado o esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo (-S(=0)-) sustituido o no sustituido, sulfonilo (-S(=0)2-) sustituido o no sustituido, amino, amino monosustituido o disustituido, carboxi, carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro o ciano; R4 (el cual de preferencia está unido a un átomo del anillo diferente de aquel al que está unido R3) -si y ó z tiene un valor de 2 ó más, independientemente se selecciona del grupo que consiste de sustiíuyentes que consisten de radicales alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, halo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, mercapto sustituido o no sustituido, sulfinilo (-S(=0)-) sustituido o no sustituido, sulfonilo (-S(=0)2-) sustituido o no sustituido, amino, amino monosustituido o disustituido, carboxi , carboxi esterificado o amidado, sulfamoilo sustituido o no sustituido, nitro y ciano; cada uno de entre D y E es un átomo de hidrógeno, o D y E juntos, forman un radical oxo (=0); y R1 1 es un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con halo o ciano, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
- 2. Un compuesto de la Fórmula I , de conformidad con la reivindicación 1 , en donde las expresiones generales tienen los siguientes significados: "inferior" o "de 1 a 7 átomos de carbono" define una porción con hasta e incluyendo máximo 7, especialmente hasta e incluyendo máximo 4 átomos de carbono, estando dicha porción ramificada (una o más veces) o siendo de cadena recta, y estando unida a través de un átomo de carbono terminal o no terminal ; halo o halógeno de preferencia es fluoro, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente fluoro, cloro o bromo, en donde, si no se establece explícita o implícitamente de otra manera, halo puede también representar más de un sustituyente halógeno en porciones tales como alquilo, alcanoilo y similares; un grupo alquilo sustituido o no sustituido es un grupo alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, que sea de cadena recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, más veces), y que sea sustituido o no sustituido con una o más, e.g . hasta tres porciones que se seleccionan de arilo o ariloxi sustituido o no sustituido con arilo en ambos casos según se describe más adelante, especialmente un grupo fenilo, naftilo, feniloxi o naftiloxi, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido según se describe más adelante para el grupo arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido según se describe más adelante, especialmente pirrolilo, furanilo, tienilo (=tiofenilo), tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo , pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo, tetrahidro-piranilo, indolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H )-onilo, 2H.3H-1 ,4-benzodioxinilo o benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido como se describe más adelante, para el grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido como se describe más adelante, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopeníilo o ciciohexilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido como se describe más adelante para cicloalquilo sustituido o no sustituido; halo, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometoxi , hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoiloxi o naftoiloxi , alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometiltio, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, feniltio o naftiltio, fenil- o naftil-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiltio de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiltio, nitro, amino, mono- o di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino , alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, alquil-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono , fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N ,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, N-mono- o N ,N-di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, ciano, alquenileno de 1 a 7 átomos de carbono o -alquinileno, alquilendioxi de 1 a 7 átomos de carbono, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfinilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfamoilo, N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo y en la posición 2 ó más alta con respecto al átomo de carbono enlazado (ya que de otra manera el resultado sería alcanoilo sustituido o no sustituido, el cual cae dentro del término acilo) oxo; el grupo alquenilo sustituido o no sustituido tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más dobles enlaces, y es más preferiblemente alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, que está sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para un grupo alquilo sustituido o no sustituido, en donde se prefiere el grupo vinilo o alilo; el grupo alquinilo sustituido o no sustituido de preferencia tiene de 2 a 20 átomos de carbono e incluye uno o más triples enlaces, y más preferiblemente es un grupo alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, que está sustituido o no sustituido como se describió anteriormente para un grupo alquilo sustituido o no sustituido en donde se prefiere un grupo prop-2-inilo; el grupo arilo sustituido o no sustituido es una porción arilo monocíclica o bicíclica con 6 a 22 átomos de carbono, especialmente un grupo fenilo (muy preferido), o un grupo naftilo (muy preferido), y está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres porciones, que de preferencia se selecciona independientemente del grupo que consiste de un sustituyente de la fórmula -(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-(X)r-(alquileno de 1 a 7 átomos de carbono)-(Y)s-(alquileno de 0 a 7 átomos de carbono)-H , en donde el grupo alquileno de 0 átomos de carbono significa que está presente un enlace en vez de un enlace alquileno; r y s, independientemente uno del otro, tiene un valor de 0 ó 1 y cada uno de entre X y Y, si está presente e independientemente de los otros, es un radical -O-, -NV-, -S-, -C(=0)-, -C(=S), -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-; -CO-NV-; -NV-S02-, -S02-NV; -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-S02-NV-, en donde V es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no sustituido según se define más adelante; especialmente seleccionado de un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; e.g . un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tert-butilo, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como un grupo 3-metoxipropilo ó 2-metoxietilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aminometilo, (N-)-mono- o (N , N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, mono-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil de 1 a 7 átomos de carbono-O-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil de 1 a 7 átomos de carbono-N H-CO-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquil de 1 a 7 átomos de carbono-NH-S02-N H-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o d ¡-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, mono- o di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, N-mono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alquil-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N-)-mono- o (N ,N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N-)-mono-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, N-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilcarbamoilo de 1 a 7 átomos de carbono o N-mono- o N , N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo; alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, heterociclilo, especialmente según se define más adelante para el grupo heterociclilo, de preferencia seleccionado del grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo , fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, 3-alquil de 1 a 7 átomos de carbono-oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuran-onilo , tetrahidro-piranilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo , benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo ó 2H .3H-1 ,4-benzodioxinilo, fenil- o naftil- o heterociclil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o -alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo heterociclilo es como el definido más adelante, de preferencia se selecciona del grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, pirazolilo, pirazolidinonilo, N-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-pirazolidinonilo, triazolilo, tetrazolilo, oxetidinilo, piridilo, pirimidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuran-onilo, indolilo, indazolilo, 1 H-indazanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4-benzoxazinilo, 2H-1 .4-benzoxazin-3(4H)-onilo- o benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo; tal como bencilo o naftilmetilo, halo-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometilo, feniloxi- o naftiloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono- o naftil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil-o fenil)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo, especialmente fluoro o cloro, hidroxi , fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halo, halo-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometoxi, fenil- o naftiloxi , fenil- o naftil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-oxi-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil- o naftoiloxi , halo-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, tal como trifluorometiltio, fenil-o naftiltio, fenil- o naftil-alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono, benzoil-o naftoiltio, nitro, amino, di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, benzoil- o naftoilamino, fenil- o naftilsulfonilamino, en donde el grupo fenilo o naftilo esta sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxilo, (N ,N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftiloxicarbonilo, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N , N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoilo, N-mono- o N ,N-di-(naftil-, fenil-, alquiloxifenilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-)-aminocarbonilo, N-mono-o N ,N-di-(naftil- o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, ciano, alquileno de 1 a 7 átomos de carbono, el cual está sustituido o no sustituido con hasta cuatro sustiíuyentes alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y unido a dos átomos adyacentes del anillo de la porción arilo, alquenileno de 2 a 7 átomos de carbono o -alquinileno, el cual está unido a dos átomos adyacentes del anillo de la porción arilo, sulfenilo, sulfinilo, alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfinilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfinilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfonilo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, (N , N-)-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftilsulfonilo, en donde el grupo fenilo o naftilo está sustituido o no sustituido con una o más, especialmente una a tres, porciones alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, sulfamoilo y N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), fenil-, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo; en donde el grupo arilo más preferido es un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con uno o más, e.g. hasta tres, sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, halo, especialmente fluoro, cloro o bromo, hidroxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxil-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono, carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N , N-di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi , carbamoilo, N-(alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-carbamoilo, pirazolilo, pirazolil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, 4-alquilpiperidin de 1 a 7 átomos de carbono-1 -ilo, nitro y ciano; el grupo heterociclilo sustituido o no sustituido es un grupo monocíclico o policíclico, especialmente un grupo monocíclico o bicíclico, una porción heterocíclica con un sistema de anillos insaturados, parcialmente saturados o saturados, con de preferencia de 3 a 22 (más preferiblemente 3 a 14) átomos en el anillo y con uno o más, de preferencia uno a cuatro, heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno (=N-, -N H- o N H-sustituido), oxígeno y azufre (-S-, S(=0)- o S-(=0)2-), el cual está sustituido o no sustituido con uno o más, e.g . hasta tres, sustituyentes que de preferencia se seleccionan independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente para el grupo arilo y de oxo (=0) y tioxo (=S); de preferencia, el grupo heterociclilo sustituido o no sustituido que se selecciona de las siguientes porciones 160 161 10 15 20 25 i63 i64 i65 presente unido a un átomo del anillo con el asterisco enlazando a la respectiva porción heterociclilo al resto de la molécula, el átomo de H puede ser reemplazado con dicho enlace y, si están presentes uno o más átomos de H adicionales enlazados al átomo del anillo, pueden ser reemplazados con uno o más sustituyentes, según se describió; en donde se prefiere como grupo heterociclilo sustituido o no sustituido, el grupo indolilo ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con uno o más, especialmente hasta tres sustituyentes que se seleccionan independientemente de los sustituyentes mencionados para el grupo arilo sustituido anterior; el grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido es un grupo monocíclico o policíclico, más preferiblemente un grupo monocíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, el cual puede incluir uno o más dobles enlaces (e.g. en el grupo cicloalquenilo) y/o triples enlaces (e.g . en el grupo cicloalquinilo), y está sustituido o no sustituido con uno o más, e.g . uno a tres sustituyentes, que de preferencia se seleccionan independientemente de aquellos mencionados anteriormente como sustituyentes para el grupo arilo; el grupo más preferido es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; el grupo acilo es un grupo aril-carbonilo o aril-sulfonilo sustituido o no sustituido, heterociclilcarbonilo o heterocicliisulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquilcarbonilo o cicloaiquilsulfonilo sustituido o no sustituido, formilo o alquilcarbonilo o alquiisulfonilo sustituido o no sustituido, o alquiloxicarbonilo o alquiloxisulfonilo sustituido o no sustituido, aril-oxicarbonilo o ariloxisulfonilo sustituido o no sustituido, heterocicliloxicarbonilo o heterocicliloxisulfonilo sustituido o no sustituido, cicloalquiloxicarbonilo o cicloalquiloxisulfonilo sustituido o no sustituido o N-mono- o N ,N-di-(arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido , cicloalquilo sustituido o no sustituido o alquilo sustituido o no sustituido)-aminocarbonilo; en donde el grupo arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido y alquilo sustituido o no sustituido de preferencia son como los descritos anteriormente. Se prefiere el grupo alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como acetilo, 3,3-dimetil-butirilo, 2,2-dimetil-propionilo ó 3,3-dimetil-butirilo, benzoilo o naftoilo no sustituido o mono-, di- o tri-sustituido con (halo y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 4-metil-benzoilo, cicloalquilcarbonilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclobutilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo no sustituido o sustituido con fenilo, especialmente fenil-pirrolidinocarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como metilsulfonilo (= metansulfonilo), (fenil- o naftil)-alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como fenilmetansulfonilo o (fenil- o naftil)-sulfonilo (no sustituido o sustituido con [alquil- de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-, halo-alquil-inferior, halo, oxo-alquil- de 1 a 7 átomos de carbono-alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono-, fenil-alcoxi- de 1 a 7 átomos de carbono, halo-alquiloxi- de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxi-, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono-, ciano-, alcanoil de 1 a 7 átomos de carbono- y/o alquilsulfonil de 1 a 7 átomos de carbono-]), tal como fenilsulfonilo (= bencensulfonilo), naftalen- -sulfonilo, naftalen-2-sulfonilo, toluen-4-sulfonilo, 4-isopropil-bencensulfonilo, bifenil-4-sulfonilo, 2-trifluorometil-bencensulfonilo, 4-cloro-bencensulfonilo, 3-cloro-bencensulfonilo, 2-cloro-bencensulfonilo, 2,4-difluorobencensulfonilo, 2,6-difluoro-bencensulfonilo, 2, 5-dicloro-bencen sulfonilo, 3,4-dicloro-bencensulfonilo, 3,5-dicloro-bencensulfonilo, 2,3-dicloro-bencensulfonilo, 3-metoxi -bencensulfonilo, 4-metoxi -bencensulfonilo, 2,5-dimetoxi-bencensulfonilo, 4-trifluorometoxi-bencensulfonilo, 2-benciloxi-bencensulfonilo, 3-trifluorometil-bencensulfonilo, 4-fenoxi-bencensulfonilo, 4-(2-oxo-propil)-bencen sulfonilo, 4-acetilamino-bencensulfonilo, 4-ciano-bencensulfonilo, 2-ciano-bencensulfonilo, 3-ciano-bencensulfonilo, 3-acetil-bencensulfonilo ó 4-metansulfonil-bencensulfonilo, halo-tiofen-2-sulfonilo, tal como 5-cloro-tiofen-2-sulfonilo, quinolin-sulfonilo, tal como quinolin-8-sulfonilo, tiazol-sulfonilo sustituido con (alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-sulfonilo, pirazolsulfonilo sustituido con (halo y/o alquilo de 1 a 7 átomos de carbono), tal como 5-cloro-1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-sulfonilo, piridin-sulfonilo, tal como piridin-3-sulfonilo o N-mono- o N , N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo o naftilo (no sustituido o sustituido con halo), fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono)-aminocarbonilo, tal como N-tert-butil- aminocarbonilo, (3-cloro-fenil)-aminocarbonilo, N-bencM-aminocarbonilo, N-ciclohexil-aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquilaminocarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-oxicarbonilo, e.g . alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como tert-butiloxicarbonilo o isobutiloxicarbonilo o fenil-alquiloxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono; el término "-oxicarbonilo-" significa un radical -0-C(=0)-, el término "aminocarbonilo" en el caso de monosustitución significa -NH-C(=0)-, en el caso de una sustitución doble, también el segundo átomo de hidrógeno es reemplazado con la correspondiente porción. Por ejemplo, el grupo alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono es alquil de 1 a 7 átomos de carbono-0-C(=0)-; el grupo hidroxi eterificado o esterificado es un grupo hidroxi que está esterificado con un grupo acilo como el definido anteriormente, especialmente en el grupo alcanoiloxi de 1 a 7 átomos de carbono; o de preferencia eterificado con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heferociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como el descrito anteriormente, para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas; se prefiere más el grupo alquiloxi de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido, en especial con un sustituyeníe que se selecciona de un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; de un grupo fenilo, tetrazolilo, tetrahidrofuran-onilo, oxetidinilo, 3-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-oxetidinilo, piridilo ó 2H .3H-1 ,4-benzodioxinilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido con uno o más, de preferencia hasta tres, e.g. 1 ó dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, feniloxi, en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido, de preferencia hasta tres veces, con un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o con halo, fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido, de preferencia hasta tres veces, con alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o halo; halo, amino, N-mono- o N , N-di-(aIquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)amino, alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi , alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil- o naftil-alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, N-mono- o N ,N-di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilo, naftilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo, morfolino, morfolino-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, piridil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, pirazolilo, 4-alquilpiperidin de 1 a 7 átomos de carbono-1 -ilo y ciano; o se selecciona de morfolino; o un grupo ariloxi sustituido o no sustituido con un grupo arilo sustituido o no sustituido como se describió anteriormente, especialmente un grupo feniloxi con un grupo fenilo que esté sustituido o no sustituido, de preferencia hasta tres veces, con un grupo alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y/o con halo; o un grupo heterocicliloxi sustituido o no sustituido con un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido como se describió anteriormente, de preferencia un grupo tetrahidropiraniloxi ; el grupo mercapto sustituido puede ser un grupo mercapto que esté tioesterificado con un grupo acilo como se definió anteriormente, especialmente con un grupo alcanoiloxi inferior; o de preferencia tioeterificado con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como se describió anteriormente para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas; se prefiere más el grupo alquiltio de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido, o un grupo ariltio sustituido o no sustituido con un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido o un grupo arilo como el descrito para las correspondientes porciones del grupo hidroxi eterificado; el grupo sulfinilo o sulfonilo sustituido, puede ser sustituido con un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como se describió anteriormente para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas; se prefiere más el grupo alquilsulfinilo o alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono no sustituido o especialmente sustituido o un grupo arilsulfinilo o arilsulfonilo sustituido o no sustituido con un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o arilo sustituido o no sustituido, tal como se describió para las correspondientes porciones del grupo hidroxi eterificado; en el grupo amino monosustituido o disustituido, el grupo amino está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de un grupo acilo, especialmente un grupo alcanoilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenilcarbonilo (= benzoilo), alquilsulfonilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenilsulfonilo, en donde el grupo fenilo está sustituido o no sustituido con uno a 3 grupos alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, y de una o dos porciones que se seleccionan de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo, cada uno de los cuales está sustituido o no sustituido y de preferencia es como se describió anteriormente para las correspondientes porciones sustituidas o no sustituidas; se prefiere más el grupo alcanoilamino de 1 a 7 átomos de carbono, mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxinaftilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-carbonilamino (e.g. 4-metoxibenzoilamino), mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-amino o mono- o di-(fenilo, naftilo, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenilo, alcoxinaftilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no; el grupo carboxi esterificado de preferencia es alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo o cicloalquiloxicarbonilo, en donde el grupo alquilo, arilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos o no sustituidos y las correspondientes porciones y sus sustituyentes de preferencia son como se describió anteriormente; se prefiere el grupo alcoxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenil-alquiloxicarbonilo de 1 a 7 átomos de carbono, fenoxicarbonilo o naftoxicarbonilo; en el grupo carboxi amidado, la parte amino enlazada al carbonilo en la función amido está sustituida o no sustituida, tal como se describió para el grupo amino sustituido, pero de preferencia sin el grupo acilo como sustituyente amino, se prefiere el grupo mono- o di-(alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo o mono-o di-(alquiloxifenilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxinaftilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminocarbonilo; en el grupo sulfamoilo sustituido, la parte amino enlazada al sulfonilo en la función sulfamoilo está sustituida o no sustituida, tal como se describió para el grupo amino sustituido, de preferencia sin el grupo acilo como sustituyente amino; se prefiere más el grupo mono- o di-(alquil de 1 a 7 átomos de carbono y/o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo o mono- o di-(alquiloxifenil de 1 a 7 átomos de carbono, alquiloxinaftil de 1 a 7 átomos de carbono, naftil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono o fenil-alquil de 1 a 7 átomos de carbono)-aminosulfonilo; el grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido, el grupo alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido y el grupo alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido y sus sustituyentes, son como se definió anteriormente para el correspondiente grupo alquilo (no) sustituido, alquinilo (no) sustituido y las porciones alquinilo (no) sustituidas, pero con el número dado de átomos de carbono en las porciones alquilo, alquenilo o alquinilo; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
- 3. Un compuesto de la Fórmula I , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; R2 es un grupo fenilo, fenil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, naftilo, naftil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, indolilo, indolil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onilo ó 2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-onil-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada grupo fenilo, naftilo, indolilo ó 2H-1 .4-benzoxazin-3(4H)-onilo no está sustituido o de preferencia está sustituido con una o más, especialmente hasta tres, e.g. dos, porciones que se seleccionan independientemente de alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y halo; W es una porción de la Fórmula IA, en donde cada uno de entre Xi , X2, X3 , X4 y X5 es CH , o una porción de la Fórmula IC, en donde ?t es S; X2 es N; X3 es CH y X4 es CH y R3 el cual está enlazado a cualquiera de entre Xn , X2, X3 ó X4 en la Fórmula IA o a cualquiera de X3 y X4 en la Fórmula IC, se selecciona del grupo que consiste de fenilo, hidroxi , feniloxi-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono y fenil-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, en donde cada grupo fenilo mencionado en la presente definición de W, hasta ahora no está sustituido o está sustituido con una o más porciones que se seleccionan independientemente de hidroxi , alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, carboxi-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono y fenil- o naftil-alcoxicarbonil de 1 a 7 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono; cada uno de entre y y 2 tiene un valor de 0 (cero) (es decir, R4 no está presente para reemplazar un átomo de H); cada uno de entre D y E es un átomo de hidrógeno, ó D y E juntos, forman un radical oxo; y R1 1 es un átomo de hidrógeno; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
- 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene la Fórmula en donde R1 , R2, R3, D y E son como se definió para un compuesto de la Fórmula I , en cualquiera de las reivindicaciones mencionadas, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
- 5. Un compuesto de la Fórmula I , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo etilo o ciclopropilo; R2 es un grupo 3-(3-metoxipropoxi)-4-metoxi-fenilo, 3-(2-metoxietil)-4-metoxi-fenilo, 3-(3-metoxipropoxi )-4-metil-fenilo, 3-(2-metoxietil)-4-metil-fenilo, 2-(2,3-dimetil-fenil )-metilo, 3-(3-metoxi-propoxi-metil)-5-metoxi-fen i I metilo, 3-(2-metoxi-etoxi-metil)-5-metoxi-fenilmetilo, 3-(3-metoxi-propoxi)-5-metoxi-fenilmetilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-5-metoxi-fenilmetilo, 1 -(3-metoxi-prop¡l)-indol-3-il-metilo, 1 -(2- metoxi-etil)-indol-3-i l-metilo, 5-fluoro-1 -(3-metoxi-propil )-indol-3-il-metilo, 5-fluoro-1 -(2-metoxi-etil)-indol-3-il-metilo, 6-fluoro-1 -(3-metoxi-propil)-indol-3-il-metilo, 6-fluoro-1 -(2-metoxi-etil)-indol-3-il-metilo, 4-(3-metoxipropil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ilo ó 4-(2-metoxietil)-2H-1 ,4-benzoxazin-3(4H)-on-6-ilo; W es 3-fenil-fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-(4-hidroxifenil )-fenilo, 3- ó 2-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi]-fenilo, 3-[(4-carboxil-metiloxi)-fenil]-fenilo o un grupo tiazolilo sustituido o no sustituido, tal como 4-fenil-tiazol-2-ilo; cada uno de entre D y E es un átomo de hidrógeno, ó D y E juntos, forman un radical oxo; y R1 1 es un átomo de hidrógeno; o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
- 6. Un compuesto de la Fórmula I , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona del grupo de compuestos que tienen las siguientes fórmulas: o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
- 7. Un compuesto de la Fórmula I , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona del grupo de compuestos de la Fórmula I representados, en la siguiente tabla, por la siguiente fórmula y la definición de sus porciones: ??
- 8. Un compuesto de la Fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona del grupo de compuestos de la Fórmula I representados, en la siguiente tabla, por la siguiente fórmula y la definición de sus porciones
- 9. Un compuesto de la Fórmula I , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, con la configuración mostrada en la siguiente Fórmula (A), o con la configuración mostrada en la siguiente Fórmula (B) en donde R 1 , R2, R1 1 , W, D y E son como se definió para un compuesto de la Fórmula I , en cualquiera de las reivindicaciones mencionadas, o una sal (de preferencia farmacéuticamente aceptable) de los mismos. 1 0. Un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse en el diagnóstico o tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente. 1 1 . Un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse de conformidad con la reivindicación 9, en el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina, en especial la hipertensión . 12. El uso de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , para la manufactura de una composición farmacéutica, para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina, en especial la hipertensión. 1 3. El uso de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 9 ó 1 0, para el tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina, en especial la hipertensión. 1 4. Una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 5. Un método de tratamiento de una enfermedad que depende de la actividad de la renina, que comprende administrarle a un animal de sangre caliente, en especial un ser humano que necesite de tal tratamiento, una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 . 16. Un proceso para la manufactura de un compuesto de la Fórmula I , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se proporciona en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, dicho proceso comprendiendo hacer reaccionar un ácido carbónico de la Fórmula I I o un derivado reactivo del mismo, en donde PG es un grupo protector, y W y R1 1 son como se definió para un compuesto de la Fórmula I , con un compuesto amino de la Fórmula I I I , 1 -NH-R2 (III) en donde R1 y R2 son como se definió para un compuesto de la Fórmula I , y, si se desea, subsecuentemente a esta reacción de condensación, transformar un compuesto obtenible de la Fórmula I , o una forma protegida del mismo, en un compuesto diferente de la Fórmula I , transformando una sal de un compuesto obtenible de la Fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformando un compuesto libre obtenible de la Fórmula I en una sal del mismo, y/o separando una mezcla de isómeros obtenible de un compuesto de la Fórmula I , en isómeros individuales; en donde en cualesquiera de las materias primas de la Fórmula I I y/o I I I , además de los grupos protectores específicos mencionados, pueden estar presentes otros grupos protectores, y cualesquiera grupos protectores son removidos en una etapa apropiada (especialmente antes o después de una reacción mencionada bajo el término "si se desea"), con el fin de obtener un compuesto correspondiente de la Fórmula I , o una sal del mismo.
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