MX2007014730A - Combinaciones de un inhibidor de escualeno sintasa y un inhibidor de hmg-coa reductasa para el tratamiento de hiperlipidemia. - Google Patents

Abstract

Se provee una composicion farmaceutica util para prevencion y/o tratamiento de hiperlipidemia que comprende la combinacion de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y un inhibidor de HMG-CoA reductasa. Ademas, se provee un metodo para prevenir y/o tratar toxicidad hepatica causada por la administracion del inhibidor HM6-C0A veductasa, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de escualeno sintasa.

Description

COMBINACIONES DE UN INHIBIDOR DE ESCUALENO SINTASA Y UN INHIBIDOR HMG-COA REDUCTASA PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERLIPIDEMIA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está basada en el hallazgo de que el ácido N- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4-acético (más adelante en la presente, abreviado como Compuesto X) , el cual es un inhibidor de escualeno sintasa (más adelante en la presente, denominado "SSI") y es útil como agente preventivo y/o terapéutico de hiperlipidemia, puede potenciar la acción de inhibidor de HMG-CoA reductasa, principalmente, "estatina" (por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, etc.) la cual es ampliamente usada clínicamente en la actualidad como agente preventivo y/o terapéutico de hiperlipidemia. La invención además se refiere a un método para tratar hiperlipidemia o lo similar en mamiferos que incluyen animales o seres humanos por la utilización de una combinación de inhibidor de escualeno sintasa y el inhibidor de HMG-CoA reductasa. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hiperlipidemia se refiere a un estado en el cual la concentración de lipido en suero es anormalmente elevada. El lipido en suero incluye colesterol, fosfolipido, Ref.187595 triglicérido (grasa neutra) y lo similar. Específicamente, un problema clínico se produce cuando el colesterol y triglicérido son elevados. Muchas investigaciones epidemiológicas han demostrado claramente que la hipercolesterolemia es uno de los tres factores de riesgo para las enfermedades ateroescleróticas tales como infarto de miocardio, angina de pecho, infarto cerebral y lo similar acompañada por hipertensión y hábito de fumar. Por consiguiente, el control apropiado del nivel de colesterol en sangre es muy importante en la prevención o tratamiento de enfermedades ateroescleróticas tales como las enfermedades isquémicas del corazón. El inhibidor de HMG-CoA reductasa indicado precedentemente ha sido el más ampliamente utilizado clínicamente hasta ahora como medicamento para reducir el nivel de colesterol en la sangre para la prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia. La pauta de tratamiento actual con respecto al control del lipido en la sangre (NCEP-ATP III, E. U. A., La pauta de Sociedad de Ateroesclerosis de Japón, etc.) sugiere que el nivel terapéutico objetivo para el colesterol de lipoproteina de baja densidad (LDL-C, por sus siglas en inglés) de los pacientes que tienen alto riesgo para desarrollo de enfermedad cardiaca isquémica es menos de 100 mg/dl. Aún más, el nivel normal para el triglicérido es menor de 150 mg/dl, asi se sugiere el control estricto del i lipido. Sin embargo, de los recientes resultados de las pruebas en gran escala con respecto a la terapia reductora de LDL-C activa, se ha demostrado que reduciendo el nivel del LDL-C es eficaz para disminuir el riesgo de desarrollo de enfermedad cardiaca isquémica incluso cuando el nivel del LDL-C es menor de 100 mg/dl (prueba PROVE-IT, prueba TNT, etc. ) . Por otra parte, el inhibidor de HMG-CoA reductasa posee riesgo clínico de efectos colaterales basado en el hecho que el mismo es un medicamento que inhibe la síntesis de colesterol en el ser vivo inhibiendo la actividad de HMGCoA reductasa en el trayecto de biosintesis de colesterol y reduce la concentración en la sangre. Específicamente, cuando la H MG-CoA reductasa es inhibida, no sólo la biosintesis de colesterol sino también la biosintesis de algunos otros componentes tales como ubiquinona, dolicol y heme A, los cuales son necesarios para el cuerpo viviente, también son inhibidos, por lo cual hay preocupación por los efectos colaterales no deseados resultantes (por ejemplo, rabdomiolisis, dolor muscular, etc.). Aún más, también se han informado efectos colaterales tales como perturbación gastrointestinal y función hepática disminuida. Por consiguiente, la dosificación máxima de inhibidor de HMG-CoA reductasa a ser administrada (por ejemplo, atorvastatina y simvastatina: hasta 80 mg por dia; pravastatina: hasta 40 mg por dia; pitavastatina: hasta 2 mg por dia) ha sido decidida basándose en la dosificación que manifiesta toxicidad hepática o toxicidad en el músculo y la zona de seguridad en los animales y seres humanos. Sin embargo, debido a que la administración del inhibidor de HMG-CoA reductasa a dosis máxima ha sido aceptada para la administración en los seres humanos, la misma puede tener una alta frecuencia de tal toxicidad, el tratamiento por dosis elevada de inhibidor de HMG-CoA reductasa no puede ser realizado. Por consiguiente, en el caso de administrarlo para tratamiento de hiperlipidemia en la medicación práctica, es usual que sea administrada al principio a una baja dosificación a un paciente y entonces después sea administrada una dosificación más elevada solamente cuando no sean obtenidos resultados suficientes con una dosificación inferior. Es común, en general, evitar la administración de una dosis elevada de inhibidor de HMG-CoA reductasa tanto como sea posible. Se espera que la administración de dosis más alta de inhibidor de HMG-CoA reductasa posea una potente acción reductora de LDL-C con la finalidad de alcanzar los requisitos para control de lipido en la sangre bajo la pauta de tratamiento actual. Por otra parte, es una preocupación que la terapia de dosis elevada de inhibidor de HMG-CoA reductasa aumentará el riesgo de manifestar toxicidad tal como toxicidad hepática, etc. Adicionalmente, en cuanto a la combinación del inhibidor de HMG-CoA reductasa y el fármaco de fibrato orientada a reducir triglicéridos, se ha informado que aumenta el riesgo de toxicidad muscular tal como rabdomiolisis o lo similar. Bajo esta circunstancia, se considera que la terapia de combinación de inhibidor de HMG-CoA reductasa con un nuevo medicamento que haga posible el tratamiento a los pacientes que no puedan alcanzar el nivel objetivo terapéutico del LDL colesterol con una terapia que utiliza únicamente inhibidor de HMG-CoA reductasa, la cual reduzca el riesgo de toxicidad de la terapia de inhibidor de HMG-CoA reductasa en una dosis elevada y que además mejore el nivel de los lipidos totales incluyendo los triglicéridos, puede ser una opción importante para la prevención y/o tratamiento de la hiperlipidemia. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado inesperadamente en el transcurso de la investigación de las diversas acciones del Compuesto X que este compuesto, cuando es combinado con el inhibidor de HMG-CoA reductasa, potencia la acción de reducción de colesterol y triglicérido en comparación con la administración individual del inhibidor de HMG-CoA reductasa, y reduce la toxicidad hepática por parte del inhibidor de HMG-CoA reductasa, y completaron la presente invención.

Es decir, la invención se refiere a: (1) Un método para prevenir y/o tratar hiperlipidemia que comprende la administración a un mamifero afectado con hiperlipidemia de una combinación de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y un inhibidor de HMG-CoA reductasa; (2) El método de acuerdo con (1) indicado precedentemente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es administrado a una dosis elevada en una dosificación aceptada; I (3) El método de acuerdo con el (2) indicado precedentemente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es administrado a una dosis máxima en la dosificación aceptada; (4) Un método para prevenir y/o tratar la toxicidad hepática causada por la administración de un inhibidor de HMG-CoA reductasa que comprende la administración de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa para inhibir la toxicidad causada por la administración de inhibidor de HMG-CoA reductasa a un mamifero al que se habia administrado el inhibidor de HMG-CoA I reductasa; , I (5) El método de acuerdo con el (4) indicado precedentemente, en donde el mamifero está afectado con hiperlipidemia; (6) El método de acuerdo con el (1) ó (2) indicado precedentemente, en donde el inhibidor de escualeno sintasa i > , I es un compuesto representado por la fórmula: en donde, Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo de hidrocarburo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, X' es un grupo que comprende un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido, el anillo J' es un anillo heterociclico de 7 ó 8 miembros conteniendo 3 heteroátomos o menos como los átomos constitutivos del anillo, y el anillo J' además puede tener un sustituyente adicionalmente a Ri, R2, R3 y X ' ; (7) El método de acuerdo con el (1) ó (2) indicado precedentemente, en donde el inhibidor de escualeno sintasa es ácido N- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4 -acético; (8) El método de acuerdo con el (1) ó (2) indicado precedentemente, en donde el inhibidor de HMG-CoA reductasa es uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste de atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, cerivastatina y pitavastatina; (9) El método de acuerdo con el (1) ó (2) indicado precedentemente, en donde el mamifero afectado con hiperlipidemia es un paciente sin tolerancia al inhibidor de HMG-CoA reductasa; (10) El método de acuerdo con el (1) ó (2) indicado precedentemente, en donde el mamifero afectado con hiperlipidemia es un paciente de alto riesgo de enfermedad cardiaca isquémica; (11) El método de acuerdo con el (1) ó (2) indicado precedentemente, en donde el mamifero afectado con hiperlipidemia es un paciente afectado con hipercolesterolemia familiar; (12) Una composición farmacéutica para prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia que comprende combinar una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y un inhibidor de HMG-CoA reductasa; (13) Una composición farmacéutica para prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia que comprende una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y inhibidor de HMG-CoA reductasa, que está compuesta o envasada para ser administrada en dosis divididas, secuencialmente o simultáneamente a un mamifero afectado con hiperlipidemia; (14) La composición farmacéutica de acuerdo con el (12) o (13) indicada precedentemente, que comprende combinarla con una dosis elevada en una dosificación aceptada de inhibidor de HMG-CoA reductasa; (15) La composición farmacéutica de acuerdo con el (12) o (13) indicado precedentemente, que comprende la combinación con una dosis máxima en una dosificación aceptada del inhibidor de HMG-CoA reductasa; (16) Un método para mejorar un efecto de prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia por un inhibidor de HMG-CoA reductasa que comprende la administración de una cantidad I ' I I eficaz de inhibidor de escualeno sintasa a un mamifero afectado con hiperlipidemia en donde es administrada una cantidad eficaz de inhibidor de HMG-CoA reductasa; (17) La utilización del inhibidor de escualeno sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar hiperlipidemia que comprende combinar una cantidad eficaz de ' inhibidor de escualeno ¡I sintasa y inhibidor de HMG-CoA reductasa; (18) La utilización del inhibidor de escualeno sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar hiperlipidemia que comprende una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y inhibidor de HMG-CoA reductasa que son compuestos o envasados para ser administrados en dosis divididas, secuencialmente o simultáneamente a un mamifero afectado con hiperlipidemia; (19) El método de acuerdo con el (1) ó (2) precedente, en donde además una cantidad eficaz de ezetimibe es administrada en combinación como tercer medicamento; (20) La composición farmacéutica de acuerdo con el (12) o (13) indicado precedentemente, que comprende además la combinación de una cantidad eficaz de ezetimibe como tercer medicamento; (21) La utilización de un inhibidor de escualeno sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar hiperlipidemia de acuerdo con el (17) o (18) indicado precedentemente, que comprende además la combinación con una cantidad eficaz de ezetimibe como tercer medicamento; y lo similar. El compuesto X es un compuesto conocido descrito, por ejemplo, en JP-A No. 9-136880 (Ejemplo 36). Se sabe que este compuesto tiene una acción que inhibe escualeno sintasa, e inhibe una etapa del mismo trayecto de biosintesis de i ' i I colesterol como lo hace el inhibidor de HMG-CoA reductasa (pero localizada después de su punto de acción) para suprimir la biosintesis de colesterol, lo cual disminuye la concentración de colesterol en la sangre y asi es útil para prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia. JP-A No. 9-136880 describe que los compuestos SSI de la solicitud que incluyen el Compuesto X pueden ser usados en combinación con otras diversos fármacos reductores de lipidos o fármacos reductores de colesterol en la prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia en donde la utilización en una combinación con el inhibidor de HMG-CoA reductasa también es mencionada. Sin embargo, no ha sido realizada ninguna mención de los efectos activos de la potenciación de las acciones y efectos por utilización en una combinación de ambos en comparación con la administración individual (no se describen datos farmacológicos, de ningún tipo). Adicionalmente, se sabe que el SSI que incluye el Compuesto X tiene una acción de reducir la toxicidad del músculo causada por el inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como rabdomiolisis y lo similar (WO04/064865) . Además, se sabe que el SSI que incluye el Compuesto X tiene una acción de incremento de ubiquinona, asi es eficaz para la prevención y/o tratamiento del trastorno de la función del órgano e insuficiencia del órgano debido a la enfermedad de ateroesclerosis y las enfermedades cerebrovasculares y lo similar (WO03/002147 ) . Sin embargo, no se ha informado que SSI que incluye el Compuesto X posea una acción protectora de órgano para la toxicidad del órgano inducida por fármacos, particularmente desorden hepático manifestado como efecto colateral del inhibidor de HMG-CoA reductasa. Para los efectos de la utilización en combinación de Compuesto X y el inhibidor de HMG-CoA reductasa, los inventores han encontrado que las acciones y efectos son significativamente potenciados en el modelo animal por la combinación de ambos en comparación con la administración individual tal como se ilustra en los resultados de serie de prueba farmacológica más adelante. Los efectos del uso en combinación de Compuesto X, SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa se indica que son inesperados y no presumibles de reconocimiento convencional. Además, los inventores también han encontrado por primera vez que por utilización en combinación de Compuesto X, SSI, y el inhibidor de HMG-CoA reductasa, puede ser suprimida la toxicidad hepática manifestada por el inhibidor de HMG-CoA reductasa según lo ilustrado en los resultados de prueba farmacológicos más adelante. De los hallazgos en el modelo animal descritos precedentemente, los inventores han realizado una invención que puede lograr los efectos médicos tal como los siguientes en un ser humano usando SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa en combinación para prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia . 1) se puede lograr la mejora de lipido en suero más fuertemente lo cual no puede ser logrado por la administración individual del inhibidor de HMG-CoA reductasa o SSI respectivamente. 2) se puede suprimir el efecto colateral del inhibidor de HMG-CoA reductasa tal como la toxicidad del músculo, toxicidad hepática, o lo similar. Por esto puede administrarse el inhibidor de HMG-CoA reductasa en una dosificación más elevada que la dosificación convencional de manera segura para los pacientes. Por tales efectos sinérgicos excelentes, el tratamiento con una combinación de SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa puede controlar más eficazmente la hiperlipidemia en comparación con el tratamiento exclusivamente con el inhibidor de HMG-CoA reductasa. Es decir, por la administración del inhibidor de HMG-CoA reductasa en combinación con SSI, inclusive a su dosificación máxima, se puede potenciar su acción reductora de lipido sin manifestar toxicidad hepática y toxicidad del músculo los cuales son los inconvenientes del inhibidor de HMG-CoA reductasa, a la vez que- provee por esto un nuevo método de tratamiento de hiperlipidemia en la medicación práctica. Además, se puede esperar que la utilización en combinación con SSI pueda agregar una manera de administrar el inhibidor i ' de HMG-CoA reductasa en una cantidad además de la dosificación máxima aprobada en la actualidad. No se ha informado hasta ahora que la utilización en combinación del inhibidor de HMG-CoA reductasa con SSI pueda lograr los méritos indicados precedentemente en un ser humano o una prueba animal. Por consiguiente, la invención provee una nueva utilización de un inhibidor de escualeno sintasa. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los ejemplos preferibles de cada definición en la presente invención son los siguientes. "Hiperlipidemia" se refiere a un estado en el cual la concentración de lipido en suero se eleva anormalmente. El lipido en suero incluye colesterol, fosfolipidos, triglicérido (grasa neutra) y lo similar. Específicamente, se presenta un problema clínico cuando el colesterol y triglicérido es elevado. "Hiperlipidemia" incluye hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, y lo similar. Según lo expresado precedentemente, se puede obtener un efecto profiláctico y/o terapéutico superior de hiperlipidemia en la presente invención, por consiguiente es conveniente para aplicación, entre otros, a las enfermedades graves en hiperlipidemia. Por ejemplo, se puede aplicar ventajosamente a casos en donde el paciente (un mamifero) i afectado con hiperlipidemia es un paciente que posee una historia de enfermedad cardiaca isquémica, un paciente de alto riesgo que tiene plurales factores de riesgo de ' , enfermedad cardiaca isquémica tal como hipertensión, ' diabetes, obesidad y hábito de fumar, o un paciente afectado con hipercolesterolemia familiar. i i El "inhibidor de HMG-CoA reductasa" en la presente ' I invención significa, lo que es denominado, "estatina" tal como atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, cerivastatina, o i lo similar. En la presente invención, el término de "dosis elevada en una dosificación aceptada" para el inhibidor de | I I HMG-CoA reductasa se refiere a una dosis del tipo de dosificación más alto que incluye la dosis máxima, y cuando hay varias dosificaciones aceptadas, el término a veces ¡ significa dosis plurales. Generalmente, la dosis está ' clasificada bajo una dosis que excede la que normalmente se administra del inhibidor de HMG-CoA reductasa a cada mamifero I que tiene una prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia I por una única administración de inhibidor de HMG-CoA reductasa (es decir, dosis usual) , y varia de un mamifero a I otro. ' I I Las dosis aceptadas de cada inhibidor de HMG-CoA reductasa comercialmente disponible en la actualidad son las siguientes . Atorvastatina: 10, 20, 40, 80 mg/persona/dia. Simvastatina: 5, 10, 20, 40, 80 mg/persona/dia, Pravastatina: 10, 20, 40, 80 mg/persona/dia. Fluvastatina: 20, 40, 80 mg/persona/dia, Lovastatina: 10, 20, 40 mg/persona/dia. Rosuvastatina: 5, 10, 20, 40 mg/persona/dia. Pitavastatina : 1, 2 mg/persona/dia, Los ejemplos de las dosis preferibles de la "dosis elevada en la dosificación aceptada" incluyen, pero no están limitadas a, 40, 80 mg/persona/dia en Atorvastatina, 20, 40, 80 mg/persona/dia (más preferentemente 40, 80 mg/persona/dia) en Simvastatma, 40, 80 mg/persona/dia en Pravastatina, 40, 80 mg/persona/dia en Fluvastatina, 20, 40 mg/persona/dia en Lovastatina, 20, 40 mg/persona/dia en Rosuvastatina, y 2 mg/persona/dia en Pitavastatina. El "paciente sin tolerancia al inhibidor de HMG-CoA reductasa" se refiere a, entre pacientes que incluyen tanto un "paciente de pobre reacción a inhibidor de HMG-CoA reductasa" en donde la administración de inhibidor de HMG-CoA reductasa no demuestra ninguna acción o efecto insuficiente reductor de colesterol y un paciente en donde la administración se restringe debido a una alta proporción de incidencia de efectos colaterales, los pacientes en donde una prevención y/o tratamiento suficiente de hiperlipidemia no puede ser lograda por un tratamiento usual (por ejemplo, pacientes que no pueden lograr el valor deseado en la pauta de tratamiento actual con respecto al control del lipido en la sangre (NCEP-ATP III, E.U.A., pauta de Sociedad Ateroesclerosis de Japón, etc.)). Como el "inhibidor de escualeno sintasa" a ser usado en la presente invención, puede ser usado cualquier compuesto con la condición que posea una actividad inhibitoria de escualeno sintasa, por ejemplo, escualenoestatinas (por ejemplo, patentes Estadounidenses Nos. 5506262, 5430055, 5409950, 5369125, patentes Japonesas Nos. 7-173166, 9-124655, 9-227566, "Revisión anual de Microbiología", Vol.49, pág. 607-639, 1995, "Periódico de Química Medicinal", Vol.38, pág. 3502-3513, 1995, "Periódico de Química Medicinal", Vol.39, pág. 207-216, 1996., "Periódico de Química Medicinal", Vol.39, pág. 1413-1422, 1996, etc.), un compuesto de fosfato y un compuesto de ácido carboxilico de un sustrato análogo (por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5374628, 5441946, 5428028, patente Japonesa Nro. 7-041554, WO95/04025, "Periódico de Química Medicinal", Vol.38, pág. 2596-2605, 1995, "Arzniemittel-Forschung Drug Research", Vol. 46, pág., 759-762, 1996, el "Periódico de Química Medicinal", Vol. 31, pág., 1869-1871, 1988, "Periódico de Química Medicinal", Vol.39, pág. 657-660, 1996, "Periódico de Química Medicinal", Vol.39, pág., 661- 664, 1996), derivados del ácido carboxilico (por ejemplo, O97/40006, W096/33159, 095/21834, O97/48701, EP-A Nos. 645377, 645378, 814080, 790235, JP-A Nos., 7-173120, 10-316634, 10-298134, 10-298177, 10-316617, 9-136880, O2000/00458, WO2001/98282, WO98/29380, "Cartas de Química Medicinal Bioorgánica" , Vol.5, pág. 1989-1994, 1995, "Cartas de Química Medicinal Bioorgánica", Vol.6, pág. 463-466, 1996, "Periódico de Química Medicinal", Vol.40, pág. 2123-2125, 1997, etc.), un compuesto basado en amina tal como los derivados de quinuclidina (por ejemplo, Patentes Estadounidenses Nos. 5385912, 5494918, 5395846, 5451596, patentes JP-A Nos,. 8-134067, 2000-169474, 10-152453, 2000-502716, O94/03541, WO 94/05660, W095/35295, W096/26938, W095/31458, WO95/00146, WO97/25043, WO98/12170, etc.), y ácidos Zaragózicos, particularmente, un compuesto representado por la fórmula: en donde, Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son iguales o diferentes y un átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, X' es un grupo que comprende un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico opcionalmente sustituido, el Anillo J' es un anillo heterociclico de 7 a 8 miembros conteniendo 3 heteroátomos o menos como átomos constitutivos del anillo, y el Anillo J1 puede tener adicionalmente un sustituyente además de Ri, R2, R3, y X' ; o un compuesto representado por la fórmula en donde, Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son iguales o diferentes y un átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o grupo heterociclico opcionalmente sustituido, Xi es un enlace o una cadena atómica bivalente, Y es un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, el Anillo B es un anillo de benceno opcionalmente sustituido; un compuesto representado por la fórmula [II] : (II) en donde el anillo A y el anillo B cada uno representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido, el anillo C representa un anillo aromático opcionalmente adicionalmente sustituido, Ri representa un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, Xla representa un enlace o un I alquileno inferior opcionalmente sustituido, Xlb representa un enlace o un alquileno inferior opcionalmente sustituido, X2 representa un enlace, -O- ó -S-, X3 representa un enlace o un grupo hidrocarburo bivalente opcionalmente sustituido, e Y representa un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado; I o lo similar es usado preferentemente. Los ejemplos de otros inhibidores de escualeno sintasa incluyen A-104109 (Laboratorios Abbott) , F-10863-A (ácido Zaragózico D3, Sankyo Co . , Ltd.), los derivados de ácido bisfosfónico tales como ER- 28448, ER-27856 (profármaco ER-28448), y derivados de quinuclidina (Eisai) tales como ER-119884 y ER-132781, RPR-107393 y RPR-101821 (Aventis Pharma S.A..) los derivados de tiadiazol (NovoNordisk) , los derivados de isopropilamina y derivados de quinuclidina (Cia. Farmacéutica Yamanouchi, S.A..), los derivados de isoquinuclidina (Cia. farmacéutica Kotobuki, S.A. ) . los derivados del ácido malónico (Cia. Nippon Kayaku, S.A.. ) , los derivados de propionilo (Cia. Farmacéutica Daiichi, S.A.) en donde R es átomo de hidrógeno o grupo metilo, SQ-34919, SQ-32709, BMS-187745 y BMS-188494 (Compañia Bristol-Myers Squibb) en donde R es átomo de potasio o -CH2OCOC ( CH3 ) 3, J-104118 (Merck & Co . , Inc . ) los derivados de quinuclidina (AstraZeneca) SDZ-266-806 (Novartis Pharma) y tales inhibidores de escualeno sintasa también pueden usarse un agente de la presente invención. El "compuesto que posee actividad inhibitoria de escualeno sintasa" usado en la presente invención puede ser usado en una forma de una sal o un profármaco. En cuanto a una "sal" del compuesto que posee actividad inhibitoria de escualeno sintasa usado en la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable o una sal de adición acida fisiológicamente aceptable es preferible. Para tales sales, por ejemplo, son utilizados los ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhidrico, etc.) o los ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, etc.) o lo similar. Aún más, en el caso que el "compuesto que posee actividad inhibitoria de escualeno sintasa" usado en la presente invención tiene un grupo ácido tal como ácido carboxilico o lo similar, el "compuesto que posee actividad inhibitoria escualeno sintasa" puede formar sales con, por ejemplo, una base inorgánica (por ejemplo, un metal alcalino o metal alcalino-térreo tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, o amonio, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, trialquilamina de C?-3 tal como trietilamina, etc.). El "profármaco" del compuesto que posee actividad inhibitoria de escualeno sintasa [más adelante en la presente, llamado "Compuesto SSI"] usado en la presente invención o una sal del mismo se refiere a un compuesto que es convertido al Compuesto SSI por una reacción en el ser vivo bajo una condición fisiológica con una enzima, un ácido gástrico o lo similar, es decir, un compuesto que es convertido al Compuesto SSI por oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, etc.; un compuesto que es convertido al Compuesto SSI por hidrólisis o lo similar con ácido gástrico, etc.; o lo similar. Los ejemplos de proel fármaco del Compuesto SSI incluyen un compuesto en donde un grupo amino del Compuesto SSI es acilado, alquilado o fosforilado (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo amino del Compuesto SSI es eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilado, tetrahidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado o ter-butilado, etc.) .; un compuesto en donde un grupo hidroxi del Compuesto SSI es acilado, alquilado, fosforilado o borilado (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo hidroxi del Compuesto SSI es acetilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado o dimetilaminometilcarbonilado, etc.); o un compuesto en donde un grupo carboxilo del Compuesto SSI es esterificado o amidatado (por ejemplo, un compuesto en donde un grupo carboxilo del Compuesto SSI es etilesterificado, fenilesterificado, carboximetilesterificado, dimetilaminómetilesterificado, pivaloiloximetilesterificado, etoxicarboniloxietilesterificado, ftalidilesterificado, (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metilesterificado, ciclohexiloxicarboniletilesterificado o metilamidado, etc.); y lo similar. Estos compuestos pueden ser preparados del Compuesto SSI por un por método conocido por si mismo. Adicionalmente, el profármaco del Compuesto SSI puede ser un compuesto que es reconstruido en el Compuesto SSI bajo condiciones fisiológicas tales como se describe en "Desarrollo e Investigación Farmacéutica", Vol.7 (Molecular Design), pág. 163-198, publicados en 1990 por Hiroka a Publishing Co., Además, el compuesto SSI puede ser hidratado. Cuando la forma ópticamente activa del Compuesto SSI es necesaria, puede obtenerse, por ejemplo, usando un material de partida ópticamente activo, o usando un método convencional para resolver ópticamente la forma racémica del Compuesto SSI. Aún más, cuando el Compuesto SSI contiene un átomo de carbono asimétrico en su molécula y tiene dos estereoisómeros de configuración R y configuración S, cualquier isómero o una mezcla de los mismos está incluida dentro del alcance de la presente invención. En las fórmulas (I) y (la), los ejemplos del grupo hidrocarburo en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por Ri incluya un grupo hidrocarburo de cadena alifática (aciclico) , un grupo hidrocarburo aliciclico y un grupo arilo, y entre éstos, se prefiere el grupo hidrocarburo de cadena alifática. El grupo hidrocarburo de cadena alifática del grupo hidrocarburo incluye un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado tal como un grupo alquilo, un grupo alquenilo, y un grupo alquinilo. Entre éstos, es preferible el grupo alquilo ramificado. Los ejemplos del grupo alquilo incluyen el alquilo de C__7 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, 1-metilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 3,3- dimetilbutilo, 3, 3-dimetilpropilo, 2-etilbutilo, n-heptilo y lo similar. Entre otros, es preferible el alquilo de C3.5 tal como n-propilo, isopropilo, isobutilo, neopentilo, y se prefiere particularmente isobutilo, neopentilo y lo similar. Los ejemplos del grupo alquenilo incluyen el alquenilo de C2-6 tal como vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y lo similar. Entre otros, es particularmente preferible vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo y lo similar. Los ejemplos del grupo alquinilo incluyen alquinilo de C2-6 tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y lo similar, entre otros se prefiere particularmente etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y lo similar. El grupo de hidrocarburo aliciclico del grupo hidrocarburo incluye un grupo de hidrocarburo aliciclico saturado o no saturado tal como un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalcadienilo y lo similar. Como el grupo cicloalquilo, es preferible un grupo cicloalquilo de C3_9, y los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y lo similar. Entre éstos, es preferible un grupo cicloalquilo de C3_6 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los ejemplos del grupo cicloalquenilo incluyen un grupo cicloalquenilo de C5-6 tal como 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-1-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo, 3-ciclohexeno-l-ilo, I 1-ciclobuten-l-ilo y 1-ciclopenten-l-ilo . Los ejemplos grupo ! ' cicloalcadienilo incluyen un grupo cicloalcadienilo de C5-6 tal como 2, -ciclopentadien-l-ilo, 2, -ciclohexadien-l-ilo y 2, 5-ciclohexadien-l-ilo . El grupo arilo del grupo hidrocarburo incluye un grupo hidrocarburo aromático policiclico o monociclico fusionado de C6-16 tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y acenaftilenilo, entre otros, un grupo arilo de Cß-io tal como fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo son particularmente preferidos. El sustituyente del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por Ri incluye un grupo arilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un 1 ! 11 grupo tiol opcionalmente sustituido, un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, iodo) y oxo etc., y el grupo hidrocarburo es opcionalmente sustituido arbitrariamente con 1 a 5 (preferentemente 1 a 3) de estos sustituyentes en una posición sustituible. Los ejemplos del grupo arilo del grupo arilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo arilo de Cs-16 tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y acenaftilenilo, entre otros, un grupo arilo de C6-?o tal como fenilo, siendo preferibles 1-naftilo y 2-naftilo. El sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido incluye un grupo alcoxi de C?_3 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etoxi, etc.), un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , un grupo alquilo de C?-3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.) y lo similar, y el grupo arilo es opcionalmente sustituido arbitrariamente con 1 a 2 de estos sustituyentes. Los ejemplos de grupo cicloalquilo del grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo cicloalquilo de C3_7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. En cuanto al sustituyente del grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido y el número de sustituyentes, se puede ejemplificar el mismo tipo y número como en el sustituyente para el grupo arilo opcionalmente sustituido mencionado. Los ejemplos del grupo cicloalquenilo del grupo cicloalquenilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo cicloalquenilo de C3_6 tal como ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciciohexenilo. En cuanto al sustituyente del grupo cicloalquenilo opcionalmente sustituido y el número de sustituyentes, se puede ejemplificar el mismo tipo y número como los sustituyentes para el grupo arilo opcionalmente sustituido mencionado precedentemente. Un grupo heterociclico del grupo heterociclico opcionalmente sustituido incluye un grupo heterociclico aromático y un grupo heterociclico no aromático saturado o no saturado (grupo heterociclico alifático) conteniendo por lo menos uno y preferentemente 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre y nitrógeno como un átomo constitutivo del sistema en anillo (átomo del anillo), y se prefiere un grupo heterociclico aromático. Los ? ejemplos del grupo heterociclico aromático incluye un grupo heterociclico monociclico aromático de 5 a 6 miembros (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2, 3-tiadiazol?lo, 1, 2, -tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc.) y un grupo heterociclico l I aromático fusionado en el cual 2 a 3 de los anillos de 5 a 6 miembros son fusionados (por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H- 1 indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1.2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, 1, 2-benzoisotiazolilo, 1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftilizinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [1,2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5-a] piridilo, imidazo[l,2-a]piridilo, imidazo [1, 5-a] piridilo, imidazo[l,2-b] piridazinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, 1,2,4-triazolo[4, 3-a] piridilo, 1, 2, 4-triazolo[4, 3-b]piridaz?nilo, etc.), entre otros, se prefiere un grupo heterociclico monociclico aromático de 5 a 6 miembros tal como furilo, tienilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, piridilo y pirimidinilo. Los ejemplos del grupo heterociclico no aromático incluyan un grupo heterociclico no aromático de 4 a 8 miembros tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. El grupo heterociclico opcionalmente sustituido puede tener 1 a 4, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, y tales sustituyentes incluyen el grupo alquilo de C?_3 (por I I I ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.) y lo similar. Como el 1 I sustituyente en el grupo amino opcionalmente sustituido (inclusive grupo amino, grupo amino mono- o disustituido), grupo hidroxi opcionalmente sustituido y grupo tiol opcionalmente sustituido, se ejemplifica un alquilo (Cl-3) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.) y lo similar. Aún más, cuando el grupo hidrocarburo en el grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido representado por Ri es un grupo de hidrocarburo aliciclico o un grupo arilo, los sustituyente también pueden ser un grupo alquilo de C?_ (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.). Adicionalmente, tal como se ha descrito anteriormente, Ri puede tener un grupo oxo como sustituyente, y un grupo acilo de ácido carboxilico que es tal como un grupo hidrocarburo sustituido con oxo incluido en R1# Los ejemplos del mismo incluyen un grupo acilo de C?-6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, dimetilacetilo, trimetilacetilo, etc.) y lo similar. Aún más, el grupo acilo puede tener 1 a 5 sustituyentes en una posición sustituible, y el sustituyente incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo) . En las fórmulas (I) y (la), el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por R2 y R3 puede incluir el grupo descrito como "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por Ri . Sin embargo, un grupo alquilo, un grupo arilo y los sustituyentes de los mismos pueden ser el grupo como el siguiente. Es decir, en cuanto al grupo alquilo del "grupo alquilo opcionalmente sustituido", se ejemplifica un grupo alquilo inferior C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, etc.), y preferentemente se ejemplifica un grupo alquilo de C?-4 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo. Por ejemplo, éste grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener 1 a 4 sustituyentes, y tales sustituyentes incluyen un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupo alcoxi inferior C?_ (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi, etc.) y lo similar. El "grupo arilo opcionalmente sustituido" incluye el grupo hidrocarburo aromático policiclico o monociclico fusionado tal como fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y acenaftilenilo, y entre ellos, se prefiere particularmente el fenilo. El sustituyente del "grupo arilo opcionalmente sustituido" incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, nitro y ciano, y puede ser sustituido con 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) de estos sustituyentes iguales o diferentes. Los ejemplos del alquilo inferior incluyen un grupo alquilo de C?_ 4 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, entre otros, se prefiere particularmente metilo y etilo. Los ejemplos del alcoxi inferior incluyen un grupo alcoxi de C?_4 tal como metoxi, etoxi, n-etoxi, isoetoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, entre otros, se prefiere particularmente metoxi y etoxi. El sustituyente del alquilo inferior opcionalmente sustituido y el alcoxi inferior opcionalmente sustituido incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), y puede ser sustituido con 1 a 5 en una posición sustituible arbitraria. Los ejemplos del sustituyente en el grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo alquilo (C?-4) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo etc.), un grupo cicloalquilo de C3-ß (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.), un grupo arilo de Ce-io (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.) y un grupo aralquilo de C7~?2 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.). Aún más, estos sustituyentes pueden ser combinados junto con el sustituyente adyacente para formar un anillo, y cuando el grupo arilo del "grupo arilo opcionalmente sustituido" representado por R2 y R3 es un grupo fenilo, un grupo representado por puede ser usado, y además, pueden ser sustituidos tales grupos con 1 a 4 grupos alquilo (C?_3) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, etc.) y lo similar. El grupo heterociclico del "grupo heterociclico opcionalmente sustituido" representado por R2 y R3 incluye el grupo heterociclico descrito en detalle para el "grupo heterociclico opcionalmente sustituido" dado como un sustituyente para el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representado por Rx. Entre éstos, un anillo heterociclico monociclico aromático de 5 a 6 miembros tal como el furilo, tienilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo e imidazolilo son preferidos particularmente. El sustituyente para el grupo heterociclico incluye alquilo de C?_3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), y dicho anillo heterociclico puede tener 1 a 4 de tales sustituyentes. Entre los anteriores, en cuanto a R2 y R3, es preferible un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo fenilo sustituido es más preferible, y particularmente, se prefiere un' grupo fenilo sustituido con 1 a 3, preferentemente 1 a 2 de un átomo halógeno tal como cloro y bromo, alcoxi (C?-3) inferior o lo similar. Aún más, cualquiera de R2 y R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno.

En la fórmula (I), el "grupo que comprende un grupo carboxilo opcionalmente esterificado" representado por X' incluye un grupo carboxilo opcionalmente esterificado y un grupo que posee un grupo carboxilo opcionalmente esterificado. El grupo carboxilo opcionalmente esterificado ' incluye el mismo grupo como el definido con respecto al Y i precedentemente. i El "grupo que comprende un grupo carbamoilo i i opcionalmente sustituido" representado por X' incluye un I grupo carbamoilo opcionalmente sustituido y un grupo que , posee un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido. El grupo carbamoilo opcionalmente sustituido incluye el mismo grupo como el definido con respecto a Y precedentemente. El grupo que comprende un "grupo hidroxi i opcionalmente sustituido" representado por X' incluye un i I grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo que posee , un grupo hidroxi opcionalmente sustituido. El grupo hidroxi ', opcionalmente sustituido incluye el mismo grupo como el definido con respecto a Y precedentemente. El "grupo que comprende un grupo amino opcionalmente sustituido" representado por X' incluye un grupo amino opcionalmente sustituido y un grupo que posee un grupo amino opcionalmente sustituido. El grupo amino opcionalmente sustituido incluye el mismo grupo como el definido con respecto a Y precedentemente.

El "grupo que comprende un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado" representado por X' incluye un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado (es decir, que posee un protón activo) y un grupo que posee un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado. El residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado incluye el mismo grupo como el definido con respecto a Y precedentemente. X' incluye un grupo representado por la fórmula (a) : en donde, X es un enlace, o cadena atómica bivalente o trivalente, Y es un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido, o un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, y la linea punteada es un enlace simple o doble. En la fórmula (a) , la "cadena atómica bivalente" representada por X puede ser cualquier cadena bivalente que posea 1 a 7 preferentemente, y más preferentemente 1 a 4 átomos que componen la porción lineal, y puede tener un cadena lateral. Un ejemplo del mismo incluye un grupo representado por en donde, m y n representan un entero de valor 0, , 1, 2 o 3, independientemente, E representa un enlace o átomo de un oxigeno, un átomo de azufre, sulfóxido, sulfona, I N(R5)-, -NHCO-, -CON(R6)- ó -NHCONH-. En la presente, R4 y R6 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido o un grupo fenilo opcionalmente sustituido. ' Adicionalmente, R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo | alquilo inferior, un grupo aralquilo o un grupo acilo. , El grupo alquilo del "grupo alquilo inferior l opcionalmente sustituido" representado por R4 y R6 incluye un Grupo alquilo inferior Cl-6 lineal o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ' ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.). El grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido puede tener 1 1 a 4, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, y los ejemplos de ¡ tales sustituyentes incluyen un grupo heterociclico aromático , (por ejemplo, anillo heterociclico aromático de 5 a 6 I miembros conteniendo 1 a 4 heteroátomos de N, O y S tal como furilo, tienilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo e imidazolilo) , un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo tiol opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado y un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) . El sustituyente en el grupo amino opcionalmente sustituido (inclusive un grupo amino, grupo amino mono- o disustituido) , un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo tiol opcionalmente sustituido incluye alquilo (Cl-3) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.). Los ejemplos del grupo carboxilo opcionalmente esterificado incluya alcoxicarbonilo C2-5 tal como etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, propoxicarbonilo, fenoxicarbonilo y 1-naftoxicarbonilo, y ariloxicarbonilo C7-11, y preferentemente, se ejemplifican metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo. El grupo aralquilo del "grupo aralquilo opcionalmente sustituido" representado por R4 y R6 incluye que un grupo aralquilo de C7-C15 tal como bencilo, naftilmetilo, fenilpropilo y fenilbutilo. El grupo aralquilo opcionalmente sustituido puede tener 1 a 4, preferentemente 1 a 2 sustituyentes, y tales sustituyentes incluyen un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo alcoxi de Cl-3 (por ejemplo, grupo metoxi, etoxi, etoxi) , un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo sulfhidrilo, etc. El sustituyente del "grupo fenilo opcionalmente sustituido" representado por R4 y R? incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), un alcoxi de C?_3 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etoxi, etc.), alquilo de C?_3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo) . Con la condición que, R4 puede ser diferente en cada cadena de metileno. Adicionalmente, los ejemplos del "grupo alquilo inferior" y el "grupo aralquilo" representado por R5 incluye un grupo alquilo inferior C?_ (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, ter-butilo, etc.), un grupo aralquilo de C7-15 (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, naftilmetilo, etc.), respectivamente. Los ejemplos del "grupo acilo" representados por R5 incluye un grupo alcanoilo (C?_6) inferior (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, etc.), un grupo alcanoilo (C3_ ) inferior (por ejemplo, acriloilo, metacriloilo, crotonoilo, isocrotonoilo, etc.), un grupo cicloalcancarbonilo de C4_ (por ejemplo, un grupo ciclopropancarbonilo, un grupo ciclobutancarbonilo, un grupo ciclopentancarbonilo, un grupo ciclohexancarbonilo, etc.), un grupo alcansulfonilo (Cl-4) inferior (por ejemplo, mesilo, etansulfonilo, propansulfonilo, etc.), un grupo aroilo de C7_ 1 (por ejemplo, benzoilo, p-toluoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), un grupo aril de C6-?o alcanoilo de C2_4 inferior (por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, hidroatropoilo, fenilbutirilo, etc.), un grupo alquenoil (C3-5) arilo de Cß-xo inferior (por ejemplo, cinnamoilo, atropoilo, etc.), un grupo arensulfonilo de C6-?o (por ejemplo, un grupo bencensulfonilo, p-toluensulfonilo, etc.). Además, X puede ser una cadena de hidrocarburos que tiene un enlace doble o -L-CH(OH)- (L representa un enlace o una cadena de alquileno lineal o ramificado) . Los ejemplos de la "cadena de hidrocarburos que tiene un enlace doble" incluyen una cadena de hidrocarburos que posee, preferentemente 1 a 7, más preferentemente 1 a 4 de átomos de carbono que constituyen la porción lineal, y también puede tener un cadena lateral. El enlace doble en la cadena de hidrocarburos se contiene en cualquier uno o los dos de una porción lineal y una porción ramificada, y preferentemente contenido en la porción lineal. Aún más, el número de enlaces dobles contenido en la cadena de hidrocarburos no está limitado particularmente, si es posible, pero es preferible 1 a 2. Los ejemplos de la cadena de hidrocarburos que tiene enlace doble incluyen metina, vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno, metilpropenileno, etilpropenileno, propilpropenileno, metilbutenileno, etilbutenileno, i I propilbutenileno, metilbutadienileno, etilbutadienileno, propilbutadienileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, pentadienileno, hexadienileno, heptadienileno y lo similar, y preferentemente, se ejemplifican metina, vinileno, propenileno, butenileno y butadienileno. En la presente, cuando la cadena de hidrocarburos es trivalente, la cadena de hidrocarburos forma un enlace doble con un átomo de carbono sustituible en el anillo del anillo J' . Los ejemplos del "cadena de alquileno lineal o ramificada" representada por L incluye una cadena de alquileno de C?_6 lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo bivalente tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, propileno, etilmetileno, etiletileno, propiletileno, butiletileno, metiltetrametileno y metiltrimetileno, y preferentemente, se ejemplifica una cadena de C?_3 tal como metileno, etileno, trimetileno y propileno. Entre estos, X' es preferentemente un grupo representado por la fórmula (b) : — x—Y en donde Xi representa un enlace o una cadena atómica bivalente, Y representa un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido el cual posee un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado. En la fórmula (b) , en cuanto a la cadena atómica bivalente representada por Xx, puede ser ejemplificado lo i mismo que en la cadena atómica bivalente definida con respecto a la X mencionado precedentemente. En las fórmulas (a) y (b) , la "cadena atómica bivalente" representada por X ó Xx incluye una cadena de alquileno lineal o ramificada que tiene preferentemente 1 a 7 (más preferentemente 1 a 4) átomos de carbono que constituyen la porción lineal. Los ejemplos de la cadena alquileno incluya un grupo bivalente tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, propileno, etilmetileno, etiletileno, propiletileno, butiletileno, metiltetrametileno y metiltrimetileno, y preferentemente, se ejemplifica una cadena C?-4 como metileno, etileno, trimetileno y propileno. En las fórmulas (a) y (b) , el "grupo carboxilo opcionalmente esterificado" representada por Y incluye un alcoxicarbonilo de C2-7 inferior (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, I sec-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo de C_14 (por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftoxicarbonilo) y aralquiloxicarbonilo de Cs-?2 (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.). Entre éstos, se prefieren un grupo carboxilo, metoxicarbonilo, y etoxicarbonilo. El sustituyente del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" representado por Y incluye un alquilo inferior (C?-e) opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, etc.), un cicloalquilo de C3_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.), un grupo arilo de C6_?4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.) y un grupo aralquilo de C7_?? opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.), y el grupo carbamoilo puede ser sustituido con 1 a 2 de estos sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes en el alquilo (C?_6) inferior opcionalmente sustituido y el cicloalquilo de C3_6 opcionalmente sustituido incluye un grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo (C1-5) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo) , un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros conteniendo 1 a 4 heteroátomos (por ejemplo, furilo, tienilo, indolilo, isoindolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, imidazolilo, etc.), un grupo amino, un grupo hidroxi y un grupo fenilo, y 1 a 3 de estos sustituyentes iguales o diferentes pueden ser sustituidos. El grupo arilo sustituyente opcionalmente sustituido y el grupo aralquilo opcionalmente sustituido incluyen un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , y el grupo carboxilo esterificado opcionalmente con un grupo alquilo de C?_4 inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc.). Adicionalmente, en el grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, pueden ser combinados los dos sustituyentes en los átomos de nitrógeno junto con los átomos de nitrógeno para formar un grupo amino cíclico, y los ejemplos de tal grupo de amino cíclico incluye 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo y lo similar. Aún más, el grupo amino cíclico también puede tener un sustituyente. El sustituyente del "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" representado por Y incluye, por ejemplo, alquilo (C?- ) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc.), un cicloalquilo de C3-6 se agrupan (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.), un grupo arilo de C6-?o opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.) y un aralquilo de C7-?? opcionalmente sustituidos (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.). Los sustituyente del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo aralquilo opcionalmente sustituido incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , grupo carboxilo opcionalmente esterificado con un grupo alquilo (C?_ 4) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc.), y lo similar. El "grupo amino opcionalmente sustituido" representado por Y incluye un grupo amino mono-sustituido y di-sustituido, y los ejemplos de tal sustituyente incluyen alquilo (C?_4) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc.), un grupo cicloalquilo de C3-6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, etc.), un arilo de C6-?o opcionalmente sustituido se agrupan (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.), un grupo aralquilo de C_?? opcionalmente sustituidos (por ejemplo, bencilo, fenetilo, etc.) y lo similar. Los sustituyentes del grupo arilo opcionalmente sustituido y el grupo aralquilo opcionalmente sustituido incluyen un átomo 1 halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo), grupo carboxilo opcionalmente esterificado con un grupo alquilo (C?_ 4) inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc.) y lo similar, y 1 a 4, preferentemente 1 a 2 de estos sustituyentes puede poseer. Adicionalmente, pueden combinarse dos sustituyentes en el átomo de nitrógeno junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo amino cíclico, y los ejemplos de tal grupo amino cíclico incluyen 1-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, piperidino, morfolino, 1-piperazinilo . Adicionalmente, el grupo amino cíclico puede tener también un sustituyente adicional. El residuo heterociclico del " grupo heterociclico opcionalmente sustituido" que posee un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado" representado por Y incluye un residuo de heterociclico monociclico de 5 a 7 miembros (preferentemente 5 miembros) que tiene por lo menos uno seleccionado de N, S y O (preferentemente un residuo heterociclico conteniendo nitrógeno) que tiene un átomo de hidrógeno que se puede eliminar para formar un protón. Los ejemplos del mismo incluyen tetrazol-5-ilo o grupo representado por la fórmula: en donde, i representa -O- ó -S-, j representa >C=0, >C=S ó >S(0)2, (entre éstos, se prefieren 2,5-dihidro-5-oxo-l, 2, -oxadiazol-3-ilo, 2, 5-dihidro-5-tioxo-l, 2,4-oxadiazol-3-ilo y 2, 5-dihidro-5-oxo-l, 2, 4-tiadiazol-3-ilo) . El residuo heterociclico anterior puede ser protegido con un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido (preferentemente alquilo de C?_4) o un grupo acilo.

Los ejemplos del grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido incluyen alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido con 1) fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C?-3, nitro o alcoxi de C?_3 ó 2) alcoxi de C?-3 (por ejemplo, metilo, trifenilmetilo, metoximetilo, etoximetilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, etc.). Los ejemplos de grupo acilo incluyen alcanoilo (C2-5) inferior, benzoilo y lo similar. Entre éstos, X' es preferentemente un grupo alquilo sustituido con un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo alquilo sustituido con un residuo heterociclico opcionalmente sustituido que tiene un hidrógeno que puede ser desprotonado o un grupo alquilo sustituido con un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido. En la fórmula (I), el anillo heterociclico representado por el anillo A incluye un grupo heterociclico descrito en detalle con respecto al sustituyente del grupo hidrocarburo representado por Rx. Entre los mismos, es preferible un grupo representado a continuación.

El sustituyente del "anillo de benceno opcionalmente sustituido" "anillo heterociclico opcionalmente sustituido" representado por el Anillo A incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , un grupo alquilo inferior de C?_4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, terbutilo, etc.), un grupo alcoxi inferior de C?-4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, etoxi, isoetoxi, butoxi, ter-butoxi, etc.), un grupo hidroxi, un grupo nitro y ciano. El anillo A puede tener 1 a 3, preferentemente 1 a 2 de estos sustituyentes. Aún más, estos sustituyentes se pueden combinar junto con el sustituyentes adyacente para formar un anillo. El sustituyente del grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido y el grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) y lo similar, y 1 a 3 de los sustituyentes pueden estar presentes en una posición arbitraria. El anillo A es preferentemente sustituido con metoxi o un átomo de cloro, y se prefiere particularmente el anillo A sustituido con un átomo de cloro. En la fórmula (la) , el sustituyente del "anillo de benceno opcionalmente sustituido" representado por el Anillo B incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , un grupo alquilo inferior de C?-4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, terbutilo, etc.), un grupo alcoxi inferior de C?-4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metoxi, etoxi, etoxi, isoetoxi, butoxi, ter-butoxi, etc.), un grupo hidroxi, un grupo nitro y ciano. El anillo B puede tener 1 a 3, preferentemente 1 a 2 de estos sustituyentes. Aún más, estos sustituyentes se pueden combinar junto con el sustituyente adyacente para formar un anillo. El sustituyente del grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido y el grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido incluye un átomo halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) y lo similar, y 1 a 3 de estos sustituyentes pueden estar presentes en una posición arbitraria. El anillo B es preferentemente sustituido con metoxi o un átomo de cloro, y el Anillo B sustituido con un átomo de cloro es particularmente preferible. En la fórmula (I), el anillo heterociclico en el "anillo heterociclico de 7 a 8 miembros conteniendo 3 heteroátomos o menos como los átomos constitutivos del anillo" representado por el anillo J' incluye, por ejemplo, un anillo heterociclico saturado o no saturado de 7 ó 8 miembros conteniendo por lo menos uno seleccionado de O, S(0)q (q representa 0, 1 ó 2) y N. Sin embargo, los heteroátomos en los átomos que constituyen el anillo de dicho anillo heterociclico (átomo constitutivo de anillo) son tres o menos. Además, el Anillo J' puede tener 1 a 2 sustituyentes en una posición sustituible además de un grupo representado por Rlf R2, R3 y X' . Cuando el sustituyente está unido a un átomo de nitrógeno en el Anillo J' , los ejemplos del sustituyente incluyen un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.), un grupo acilo (por ejemplo, grupo acilo de C?_4 tal como formilo, acetilo, propionilo, butiroilo, etc.). El grupo alquilo o grupo acilo pueden ser sustituidos además con 1 a 5 de átomos halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo). Aún más, cuando el sustituyente está unido a un átomo de carbono en el Anillo J' , los ejemplos del sustituyente incluyen oxo, tioxo, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido y un grupo amino opcionalmente sustituido. En cuanto al grupo hidroxi opcionalmente sustituido y grupo amino opcionalmente sustituido, puede ejemplificarse el mismo que en el "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" y "grupo amino opcionalmente sustituido" definido como Y precedentemente. El anillo J' es preferentemente sustituido con oxo o tioxo a una posición sustituible además del grupo representado por Rx, R2, R3 y X1. Los ejemplos de un anillo fusionado que comprende el Anillo A y anillo J' incluyen La fórmula (I) es preferentemente un grupo representado por la fórmula (I') en donde, Rlf R2, R3, X' y anillo A son iguales a los definidos precedentemente, y el Anillo Jx representa un anillo heterociclico de 7 miembros, Zx representa -N(R7)- (R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo acilo), -S(0)q (q representa 0, 1 ó 2), -CH2- o -O-, K representa C ó N, y G representa O ó S. En la fórmula (I1) precedente, el grupo alquilo representado por R7 incluye un grupo alquilo inferior C?-6 lineal o ramificado (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, etc.) que puede ser sustituido con 1 a 5 átomos halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) . Los ejemplos del grupo acilo representados por R7 incluyen un grupo acilo de C?-4 (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butiroilo, etc.) que puede ser sustituido con 1 a 5 de átomos halógenos (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) . En la fórmula (I'), Z es preferentemente S(0)q (q representa 0, 1 ó 2) u O. Además, K es preferentemente C y G es preferentemente O. En cuanto a la fórmula (I'). un compuesto representado por la fórmula (I''). en donde, Rx, R2, R3, Xx, Y y el anillo A son iguales a los definidos precedentemente, y Z2 representa S(0)q (q representa 0, 1 o 2) u O, es más preferible. El compuesto representado por la fórmula (I) es preferente (la) . compuesto representado por la fórmula (la1) en donde, R y el Anillo B son iguales a los definidos anteriormente, y Q representa un átomo de hidrógeno o un ion de metal, el Anillo C representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido. En la fórmula, los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 representan trans que enfrenta la dirección opuesta con relación al plano del anillo de 7 miembros, y (R) representa la configuración R. En la fórmula (la'), el ion de metal representado i por Q incluye un ion de sodio, un ion de potasio, un ion de calcio, un ion de aluminio y lo similar, entre otros, son i preferibles un ion de sodio y un ion de potasio. El sustituyente del "grupo fenilo opcionalmente sustituido" representado por el Anillo C incluye el mismo grupo como el sustituyente del "grupo arilo opcionalmente sustituido" descrito como un ejemplo del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" definido anteriormente con respecto a R2 y R3. Los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula (I) incluyen las sales farmacológicamente aceptables tal como una sal inorgánica como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato y fosfato, una sal acida orgánica tal como acetato, tartrato, citrato, fumarato, maleato, toluensulfonato y metansulfonato, una sal de metal tal como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio y sal de aluminio, y una sal con una base tal como sal trietilamina, sal guanidina, sal amónica, sal de hidracina, sal de quinina y sal de cinconina. Entre éstos, es preferible una sal de sodio. Los ejemplos específicos del compuesto representado por la fórmula (I) se incluyen a continuación: ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 4-dimetoxifenil) -1-neopenti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3- acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1- i i neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-acético, l ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- ? isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, -dimetoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-acético, • ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-acético, i ' ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-acético, , ácido ( 3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 4-dimetoxifenil) -1- ¡i neopentil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3- X1 acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3- ] acético, • ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1- neopenti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1-isobuti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 4-dimetoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4 , l-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, -dimetoxifenil) -1-neopenti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, -dimetoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 4-dimetoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro- , l-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- I isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, -dimetoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3- acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-metilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-etilendioxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2-clorofenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzoxaze in-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2-clorofenil) -1-isobutil- 2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2-clorofenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-ciano-5- (2-clorofenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, l-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -1-neopentil- 2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (4-etoxi-2-metoxifenil) -1-neopenti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzoxazepin-3- acético, ácido (3R) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -2, 3-dihidro-l-isobutil-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -2, 3,4,5-tetrahidro-l-isobutil-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-3-acético, N- [ [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -l-neopentil-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4, l-benzotiazepin-3-il] -acetil] glicina, (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -3-dimetilaminocarbonilmetil-l-neopentil-2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzotiazepina, ácido 7-cloro-5- (2-clorofenil) -l-isobutil-2-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-1H- [1] -benzazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -1-neopentil-1,2,3, 5-tetrahidro-2-tioxo-4, 1-benzoxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-clorofenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-tieno [2, 3-e] oxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-metoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-tieno [2, 3-e] oxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-l-isobutil-5- (2-metoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-tieno [2, 3-e] oxazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (3-hidroxi-2-metoxifenil) -1-neopenti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (4-hidroxy-2-metoxifenil) -l-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, l-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (3-hidroxi-2-metoxifenil) - I 1-isobutil-2 -oxo- 1, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1 -benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (4-hidroxi-2-metoxifenil) -l-?sobutil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, 1-benzotia zepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (3-etoxi-2-metoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotia zepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (4-etoxi-2-metoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1 -benzotiazepin- 3-acético, ácido (3R, 5S) , -7-cloro-5- (3-etoxi-2-metoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4 , l-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (4-etox?-2-metoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotia zepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-3-metoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzot ia zepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-4-metoxifenil) -1- I I I neopenti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-3-metoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-4-metoxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , l-benzot?azep?n-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-3-hidroxyfenil) -1-neopenti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-4-hidroxyfenil) -1-neopentil-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-3-hidroxifenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3-acético, ácido (3R, 5S) -7-cloro-5- (2-cloro-4-hidrox?fenil) -1-isobutil-2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzotiazepin-3- I acético; y sales de los mismos. Los compuestos representados por la fórmula (I) y I las sales de los mismos [más adelante, a veces, abreviados 1 como Compuesto (I) incluyendo las sales] se describen en, por ejemplo, EP-A-567026, W095/21834 (solicitud de patente Japonesa No. 6-15531), EP-A-645377 (Solicitud de patente Japonesa No. 6-229159), EP-A-645378 (Solicitud de patente Japonesa No. 6-229160), y pueden ser preparados según la descripción de estas publicaciones. El compuesto representado por la fórmula (I) es preferentemente el compuesto representado por la fórmula (Ib) : Los ejemplos preferibles del compuesto representado por la fórmula (Ib) incluyen: el compuesto en donde Rb es un grupo alquilo de C?-6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, t-butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi y 2-aminopropioniloxi; el compuesto en donde Rb es un grupo alquilo de C3-6 ramificado que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, t- I l butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi y 2-aminopropioniloxi; el compuesto en donde Rb es 2, 2-dimetil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo, 3-acetoxi-2, 2-dimetilpropilo, 3-acetoxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo o 3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropilo; el compuesto en donde Rib es metilo; el compuesto en donde W es átomo de cloro; el compuesto en donde Xb es un grupo representado por la fórmula: en donde, R2b y R3b son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido o un grupo acilo, o se pueden combinar R2b y R3b junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo heterociclico conteniendo nitrógeno de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno como los átomos constitutivos del anillo; el compuesto como en cuanto a un grupo representado por Xb, R2b es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?- , R3b es (1) un grupo hidrocarburo seleccionado de (a) alquilo de C?_7, (b) cicloalquilo de C3- , (c) alquenilo de C2-6, (d) arilo de C6-10 y (e) aril de C6-?o-alquilo de C?- [en donde, (a) alquilo de C?_ , (b) cicloalquilo de C3_7 y (c) alquenilo de C2-6 puede ser sustituido respectivamente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (i) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?_6 o aril de C6-?o~ alquilo de C?_4, (ii) grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-6 ó alcanoiloxi C2_7-alquilo de C?-6, (üi) un grupo sulfonato, (iv) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6 o aril de Ce-io- alquilo de C?_4, (v) grupo hidroxi opcionalmente alquilado con alquilo de C?_3, (vi) grupo sulfhidrilo opcionalmente alquilado con alquilo de C?_3, (vii) un grupo carbamoilo, (viii) grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes opcionalmente seleccionados de un grupo hidroxi, un átomo de cloro, un átomo de flúor, grupo aminosulfonilo y amino mono- o di-sustituido con alquilo de C?_3, (ix) grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-3, (x) grupo amino cíclico derivado de piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, piperazina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina o ftalimida que pueden ser sustituidos con alquilo de C?_3, bencilo o fenilo y (xi) un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros derivado de piridina, imidazol, indol o tetrazol; y (d) arilo de C6-?o y (e) aril de C6-?0-alquilo de C?_4 puede ser sustituido respectivamente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (i) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?_4, (ii) grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C _6 o alcanoiloxi C2_7-alquilo de C?_6, (iii) un grupo sulfonato, (iv) grupo alquilsulfonilo de C?-4, ariisulfonilo Cß-io o aril de C6-?o-alquilsulfonilo de C?_4, (v) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6 o aril de C6-?o_ alquilo de C?_4, (vi) grupo alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?_4, grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-6, un grupo sulfonato, alquilsulfonilo de C?_4, ariisulfonilo Ce-io o aril de C6_?0-alquilsulfonilo de C?-4, grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6 o aril de C6-xo~alquilo de C?_4 y (vii) un átomo halógeno] . , (2) grupo tetrazolilo, 4, 5-dihidro-5-oxo-l, 2, 4-oxadiazolilo, 4 , 5-dihidro-5-tioxo-l, 2, 4-oxadiazolilo, 2,3-dihidro-3-oxo-l, 2, 4-oxadiazolilo, 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2 , 4-oxadiazolilo, 3, 5-dioxo-l, 2, 4-oxadiazolidinilo, 4,5-dihidro-5-oxo-isoxazolilo, 4 , 5-dihidro-5-tioxo-isoxazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-l, 3, -oxadiazolilo, 2, 3-dihidro-3-oxo-l, 2, 4-tetrazolilo o 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2, -tetrazolilo, o (3) un grupo acilo seleccionado de (i) un grupo alcanoilo C2_7 que puede ser sustituido con 1 a 2 átomos halógenos, y (ii) un grupo ariisulfonilo Cß-io opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-3, alcoxi de C?-3 y un átomo halógeno, un grupo alquilsulfonilo de C?-4 o un grupo aril de C6-?o_ alquilsulfonilo de C?_4, o R2b y R3 se pueden combinar junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de 5 ó 6 miembros derivado de piperidina, piperazina, pirrolidina, 2-oxopiperazina, 2, 6-dioxopiperazina, tetrahidrooxazina o tiomorfolina [en donde, el anillo de 5 miembros o 6 miembros es opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyente seleccionados de (A) grupo hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo de C?_3 o alcanoilo C2_7, (B) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?-6 o aril de Cd-xo- alquilo de C?_ , (C) grupo fosfato opcionalmente sustituido con mono- o dialquilo de C?_6 o alcanoiloxi C2-7-alquilo de C?_ 6, (D) un grupo sulfonato, (E) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?_6 o aril de C6-?o-alquilo de C?_ , (F) alquilo de C?-6 y alquenilo de C2-s cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con un grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?_6 o aril de C6-?o-alquilo de C?-4; un grupo fosfato mono- o disustituido con alquilo de C?-6 o alcanoiloxi C2_7-alquilo de C?_ 6í un grupo sulfonato; grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?_6 o aril de Ce-xo-alquilo de C?_4; un grupo hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo de C?-3 o alcanoilo C2_7; un grupo sulfhidrilo opcionalmente alquilado con alquilo de C?_3; un grupo carbamoilo; fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes opcionalmente seleccionados de un grupo hidroxi, un átomo halógeno, un aminosulfonilo y un grupo amino sustituido con alquilo de C?_ 3; un grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C?_3; o tetrazolilo, (G) grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-3, (H) un grupo amino cíclico derivado de piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina o 4-fenilpiperazina, (I) un grupo ciano, (J) un grupo carbamoilo, (K) un grupo oxo, (L) un grupo tetrazolilo o 2, 5-dihidro-5-oxo-l, 2, 4-oxadiazolilo, (M) grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con ariisulfonilo Cß-io. alquilsulfonilo de C?_4 o aril de C6-?o_alquilsulfonilo de C?_4, (N) grupo sulfhídrilo opcionalmente alquilado7 con alquilo de C?-3, y (O) grupo fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un átomo halógeno, grupo aminosulfonilo y amino opcionalmente i sustituidos con alquilo de C?-3] ; el compuesto en donde en un grupo representado por b. R2b y R3 se pueden combinar junto con el átomo de nitrógeno adyacente al grupo carbamoilo para formar un anillo de 5 ó 6 miembros derivado de piperidina, piperazina, pirrolidina, 2-oxopiperazina o 2, 6-dioxopiperazina, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede ser sustituido con un grupo alquilo de C?_6 que tiene 1 a 2 sustituyentes opcionalmente seleccionados de (i) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?-6 o aril de C6-?o_alquilo de C?_ 4, (ii) grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?_6 o alcanoil C2_7-alquilo de C?-6, (iii) un grupo sulfonato, (iv) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?_6 o aril de C6-?o_alquilo de C?_4, (v) grupo hidroxi opcionalmente alquilado con alquilo de C?-3, (vi) grupo sulfhidrilo opcionalmente alquilado con alquilo de C?_3, (vii) un grupo carbamoilo, (viii) grupo fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, un átomo halógeno, aminosulfonilo y amino opcionalmente sustituidos con alquilo de C?_3, (ix) grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-3, y (x) un grupo tetrazolilo; el compuesto en donde en un grupo representado por Xb, R2b es un átomo de hidrógeno o alquilo de C?_ y R3b es alquilsulfonilo de C?-4; el compuesto en donde el grupo heterociclico representado por Xb es tetrazolilo, , 5-dihidro-5-oxo-l, 2, -oxadiazolilo, 4, 5-dihidro-5-tioxo-l, 2, -oxadiazolilo, 2,3-dihidro-3-oxo-l, 2, -oxadiazolilo, 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2, - oxadiazolilo, 3, 5-dioxo-l, 2 , 4-oxad?azolidinilo, 4,5-dihidro-5-oxo-isoxazolilo, 4 , 5-dihidro-5-t?oxo-isoxazolilo, 2,3-d?hidro-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 2, 3-dihidro-3-oxo-l, 2, 4-tetrazolilo ó 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2, -tetrazolilo; el compuesto en donde R?b es metilo, W es un átomo de cloro, Rb es alquilo de C3_6 ramificado que es sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi y 2-aminoprop?oniloxi, y Xb es un grupo representado por la fórmula: en donde, R2b. representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C?_7 y R3 ' representa alquilo de C?-4; el compuesto en donde R?b es metilo, W es un átomo de cloro, Rb es alquilo de C3_6 ramificado que es sustituido I con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi y 2-aminopropioniloxi, y Xb es un grupo representado por la fórmula: O / V -N \ (CH,)—N en donde, Rb. representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C?-7, y n representa un entero de 1 a 5; el compuesto en donde R?b es metilo, W es un átomo de cloro, Rb es alquilo de C3_6 ramificado que es sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi y 2-aminopropioniloxi, y Xb es un grupo representado por la fórmula: en donde, R" representa un átomo de hidrógeno o alquilo de C?-4; el compuesto en donde Rlb es metilo, W es un átomo de cloro, Rb es alquilo de C3_6 ramificado que es sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi y 2-aminopropioniloxi, y Xb es tetrazolilo; el compuesto en donde Rb es alquilo inferior opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos hidroxi, y Xb es (1) es grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo hidrocarburo seleccionado de (a) alquilo de C?_7, (b) cicloalquilo de C3-7, (c) alquenilo de C2_6, (d) arilo de Cß-io y (e) arilalquilo de C7_?4 [en donde, (a) alquilo de C?-7, (b) cicloalquilo de C3_7 y (c) alquenilo de C2_6 pueden tener 1 a 4 sustituyentes respectivamente seleccionados de (i) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?-6 o arilalquilo de C7_?o, (ii) un grupo fosfato, (iii) un grupo sulfonato, (iv) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6 o arilalquilo de C7_?0, (v) grupo hidroxi opcionalmente alquilado con alquilo de C?-3, (vi) grupo sulfhidrilo opcionalmente alquilado con alquilo de C?_3, (vii) un grupo carbamoilo, (viii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con sustituyentes opcionalmente seleccionado de un grupo hidroxi, un átomo de cloro, un átomo de flúor, aminosulfonilo y grupo amino mono- o disustituido con alquilo de C?_3, (ix) grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-3, y (x) grupo amino cíclico derivado de piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, piperazina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina, o 4-fenilpiperazina que puede ser sustituido con alquilo de C?_3, bencilo o fenilo y (xi) grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros derivado de piridina, imidazol, indol o tetrazol, y (d) arilo de C6-?o y (e) arilalquilo de C7_?4 puede tener 1 a 4 sustituyentes respectivamente seleccionados de (i) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?- , (ii) un grupo fosfato, (iii) un grupo sulfonato, (iv) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?_6 o arilalquilo de C7_?_, (v) grupo alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido con grupo carboxilo que puede ser esterificado con alquilo de C?-4, un grupo fosfato, un grupo sulfonato, o grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6 o arilalquilo de C7-?0, y (iv) un átomo halógeno], (2) grupo tetrazolilo, , 5-dihidro-5-oxo-l, 2 , 4-oxadiazolilo, 4 , 5-dihidro-5-tioxo-l, 2, -oxadiazolilo, 2,3-dihidro-3-oxo-l,2, -oxadiazolilo, 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2,4-oxadiazolilo, 3, 5-dioxo-l, 2, 4-oxadiazolidinilo, 4,5-dihidro-5-oxo-isoxazolilo, 4 , 5-dihidro-5-tioxo-isoxazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-l, 3, 4-oxadiazolilo, 2, 3-dihidro-3-oxo-l, 2, 4-tetrazolilo o 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2, 4-tetrazolilo, (3) grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con un grupo acilo seleccionado de (i) un grupo alcanoilo C2_7 opcionalmente sustituido con 1 a 2 átomos halógenos, y (ii) un grupo ariisulfonilo C6-?or un grupo alquilsulfonilo de C?-4 o un grupo arilalquilsulfonilo de C7-?4 cada uno de los cuales puede ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del alquilo de C?-3, alcoxi de C?_3 y átomo halógeno, o (4) un grupo carbonilo amino cíclico derivado de piperidina, piperazina, pirrolidina, 2-oxopiperazina, 2,6-dioxopiperazina, tetrahidrooxazina y tiomorfolina [en donde, el grupo carbonilo amino cíclico puede tener 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (A) un grupo hidroxi, (B) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de Ci- 4, (C) un grupo fosfato, (D) un grupo sulfonato, (E) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?_6 o arilalquilo de C7-?0, (F) alquilo de C?-3 o alquenilo de C2_5, cada uno de los cuales pueden ser sustituido con el indicado precedentemente (A), (B) , (C) , (D) ó (E) , (G) grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?_3, (H) un grupo amino cíclico derivado de piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina o 4-fenilpiperazina, (I) un grupo ciano, (J) un grupo carbamoilo, (K) oxo, (L) alcoxi de C?-3, (M) un grupo heterociclico derivado de tetrazolilo o 2, 5-dihidro-5-oxo-1, 2, -oxadiazolilo, y (N) es grupo carbamoilo opcionalmente sustituido con ariisulfonilo Ce-xo, alquilsulfonilo de C?- o arilalquilsulfonilo de C7_?4] ; el compuesto en donde Rb es un grupo 2, 2-dimetil-3-hidroxipropilo; o lo similar. En la fórmula mencionada, los ejemplos del grupo alquilo inferior representados por Rb incluyen alquilo de C?-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo. Entre éstos, es preferible un grupo alquilo de C3-6, y es más preferible un grupo alquilo de C4-5. En particular, es preferible un grupo alquilo de C4-5 ramificado como isobutilo y neopentilo. Los ejemplos del sustituyente de alquilo inferior representados por Rb incluyen grupo hidroxi opcionalmente sustituido con alcanoilo de C2-2o o alquilo de C?_7, y lo similar. Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen un grupo hidroxi, acetiloxi, propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi y 2-aminopropioniloxi . Uno a tres de estos sustituyentes puede estar presente en sus posiciones sustituibles. Adicionalmente, los ejemplos del alquilo inferior opcionalmente sustituido representados por Rb incluyen 2,2-dimetil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo, 3-acetoxi-2, 2-dimetilpropilo, 3-acetoxi-2-hidroximetil-2-metil-propilo y 3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropilo. El grupo carbamoilo opcionalmente sustituido representado por Xb incluye un grupo representado por la fórmula : Los ejemplos del "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" representados por R2b y R3b incluyen un grupo alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido C?_7 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1-dimetiletilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2- metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, neopentilo, hexilo, heptilo) , un grupo cicloalquilo de C3-7 opcionalmente sustituido (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo, etc.), un grupo alquenilo lineal o ramificado C2_6 opcionalmente sustituido (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilallilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo . , 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexen?lo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexen?lo etc.), un grupo arilo de Cß-xo opcionalmente sustituidos (por ejemplo, grupo fenilo y naftilo) y un grupo arilalquilo de C7-14 opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo, fenetilo y naftilmetilo) . Los ejemplos del sustituyente del "grupo alquilo lineal o ramificado de C?_7 opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo de C3.7 opcionalmente sustituido y grupo alquenilo lineal o ramificado C2-6 opcionalmente sustituido" incluyen un grupo carboxilo opcionalmente esterificado con un grupo alquilo de C?-6 o grupo aril de C6_?0-alquilo de C?-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, fenilo, bencilo, etc.), grupo fosfato opcionalmente mono- o di-sustituido con grupo alquilo de C_6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.) o alcanoiloxi C2_7-alquilo de C?_6 tal como grupo acetiloximetilo o pivaloiloximetilo, un grupo sulfonato, grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con grupo alquilo de C?-6 ó grupo aril de C6_?0-alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, bencilo, etc.), grupo hidroxi y grupo sulfhidrilo, cada uno opcionalmente alquilado con grupo alquilo de C?-3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), un grupo carbamoilo, grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes [por ejemplo, un grupo hidroxi, cloro, flúor, un grupo aminosulfonilo o grupo amino opcionalmente sustituido con grupo alquilo de C?_3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.)], un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupo alquilo de C?_3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), un grupo amino cíclico (por ejemplo, un grupo amino cíclico de 5 ó 6 miembros derivado de amina cíclica tal como piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, piperazina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y ftalimida, que puede ser sustituido con un grupo alquilo de C?-3, bencilo, fenilo o lo similar, y además opcionalmente contiene un átomo de oxigeno o un átomo de azufre como un átomo constitutivo del anillo) y un anillo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros conteniendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados del N, 0 y S (por ejemplo, piridina, imidazol, indol, tetrazol, etc.). Adicionalmente, los ejemplos del sustituyente de grupo arilo de C6-?o y grupo aril de C6-?o-alquilo de C?_4 como ? sustituyente de un grupo amino opcionalmente sustituido el cual compone un grupo carbamoilo del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" representado por Xb incluye grupo carboxilo opcionalmente esterificado con grupo alquilo de C?_4 (grupo metilo, etilo, propilo, ter-butilo, etc.), grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con grupo alquilo de C?-6 (metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo) o alcanoiloxi de C2_7-alquilo de C?_6 como grupo pivaloiloximetilo y grupo acetiloximetilo, un grupo sulfonato, alquilsulfonilo de C?-4, ariisulfonilo de Cß-io o aril de Ce-io-alquilsulfonilo de Cl-4, grupo sulfonamida sustituido con un grupo alquilo de C?-6 o un grupo aril de C6-?o-alquilo de C?_4 opcionalmente (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, bencilo, etc.) y grupo carboxilo opcionalmente esterificado con un grupo alquilo de C?_4, grupo de fosfato opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo o grupo alcanoiloxi de C2-7- alquilo de C -6 tal como grupo pivaloiloximetilo, grupo alquilo de C?_3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo e isopropilo) opcionalmente sustituido con un grupo sulfonato y grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con grupo alquilo de C?-6 o un grupo aril de Ce-io-alquilo de C?_4, y un átomo halógeno (por ejemplo, flúor y cloro), y lo similar. El "grupo hidrocarburo" puede tener 1 a 5 sustituyentes en una posición sustituible. El "grupo heterociclico opcionalmente sustituido" representado por R2b y R3b puede tener 1 a 2 (preferentemente uno) de los sustituyentes como grupo oxo y grupo tioxo, y preferiblemente es un grupo heterociclico que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado. Tal grupo heterociclico es preferentemente un grupo heterociclico conteniendo 5 a 6 miembros y 1 a 4, preferentemente 2 a 3 heteroátomos seleccionados de S, O y N. Los ejemplos específicos incluyen tetrazolilo, 4 , 5-dihidro-5-oxo-l, 2 , 4-oxadiazolilo, , 5-dihidro-5-tioxo-l, 2, 4-oxadiazolilo, 2,3-dihidro-3-oxo-l, 2, 4 -oxadiazolilo, 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2,4-oxadiazolilo, 3, 5-dioxo-l, 2, 4-oxadiazolidinilo, 4,5-dihidro-5-oxo-isoxazolilo, 4 , 5-dihidro-5-tioxo-isoxazolilo, 2,3-dihidro-2-oxo-l, 3, -oxadiazol i lo, 2, 3-dihidro-3-oxo- 1, 2,4-tetrazolilo y 2, 3-dihidro-3-tioxo-l, 2, 4-tetrazolilo . Entre éstos, es preferible el grupo tetrazolilo. Los ejemplos del "grupo acilo" representado por R2b i I y R3b incluyen un grupo acilo de ácido carboxilico derivado del ácido carboxilico (por ejemplo, grupo acilo de ácido carboxilico de C2.7 tal como acetilo, propionilo, butirilo, benzoilo, etc.) y grupo ariisulfonilo de C6-?o. grupo alquilsulfonilo de C?_4 y grupo aril de C6-?o_alquilsulfonilo de C?-4 cada uno de los cuales puede tener un sustituyente (por ejemplo, metiisulfonilo, etiisulfonilo, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, fenilmetilsulfonilo, feniletilsulfonilo, naftilmetilsulfonilo, naftiletilsulfonilo, etc.). El sustituyente de grupo arilo, alquilo y arilalquilsulfonilo incluye el alquilo de C?_3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), alcoxi de C?_3 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etoxi, etc.), un átomo halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo) y lo similar, y 1 a 4, preferentemente 1 a 2, del mismo puede estar presente en una posición sustituible. El grupo acilo de ácido carboxilico indicado puede tener 1 a 2 átomos halógenos (por ejemplo, cloro, flúor, bromo) como sustituyente. Los ejemplos del grupo amino cíclico opcionalmente sustituido con alquilo de C?-3, alcanoilo de C2_7 o lo similar que se forman combinando R2b y R3b junto con el átomo de nitrógeno adyacente al grupo carbamoilo incluye un grupo derivado de 5 ó 6 miembros amina cíclico tal como piperazina, piperidina, pirrolidina, piperazin-2-ona, piperazina-2, 6-diona, tetrahidrooxazina y tiomorfolina, y dicha amina cíclica puede contener además 1 a 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxigeno como el átomo constitutivo del anillo. > i Tal grupo amino cíclico puede tener 1 a 4, preferentemente 1 a 2 sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen grupo hidroxi opcionalmente sustituido con grupo alquilo de C?_3 o alcanoilo de C2_7, grupo carboxilo opcionalmente esterificado con grupo alquilo de C?-4 (metilo, etilo, propilo, ter-butilo, etc.) y arilalquilo de C7-10, grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-6 o grupo alcanoiloxi C2-7-alquilo de C?_6 (grupo acetiloximetilo, grupo pivaloiloximetilo) , un grupo sulfonato, y grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?-6 o grupo aril de C6-?o_alquilo de C?_4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, bencilo, etc.), alquilo de C?_6 y alquenilo de C2_5 cada uno de los cuales puede ser sustituido con "grupo carboxilo opcionalmente esterificado con alquilo de C?-6 o aril de Ce-io-alquilo de C?- , grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?-6 o grupo alcanoiloxi C2_7-alquilo de C?_6 (por ejemplo, grupo acetiloximetilo, grupo I pivaloiloximetilo, etc.), un grupo sulfonato, grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con alquilo de C?_6 o grupo aril de C6-?o-alquilo de C?_ , grupo hidroxi opcionalmente sustituido con alquilo de C?_3 o alcanoilo de C2_ ? , grupo sulfhidrilo opcionalmente alquilado con alquilo de C?_3, un grupo carbamoilo, grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes (por ejemplo, un grupo hidroxi, un átomo halógeno, aminosulfonilo, grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo de C?_3, etc.), grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con grupo alquilo de C?-3 o grupo tetrazolilo", grupo amino opcionalmente mono- o di-sustituido con alquilo de C?-3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), un grupo amino cíclico (un grupo derivado de amina cíclica de 5 o 6 miembros que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un oxigeno como átomo constitutivo del anillo, y el cual puede ser sustituido con alquilo de C?-3, bencilo, fenilo, o lo similar, por ejemplo, piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperaz?na, 4-fenilpiperazina, o lo similar) , un grupo ciano, un grupo carbamoilo, un grupo oxo, alcoxi de C?_3 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etilendioxilo, etc.), grupo heterociclico opcionalmente sustituido con un grupo oxo o grupo tioxo que posee un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado según lo expresado precedentemente (por ejemplo, tetrazolilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-l, 2, 4-oxadiazolilo, etc.), ariisulfonilo de Cß-io. aril de Ce-io- alquilsulfonilo de C?_4 y alquilsulfonilo de C?_4 (por ejemplo, metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, isopropilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, etc.) el cual se ejemplifica para el sustituyente de un grupo amino opcionalmente sustituido que compone el carbamoilo del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" representado por X, grupo sulfhidrilo opcionalmente alquilado con alquilo de C?_3, o grupo carbamoilo sustituido con fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes (por ejemplo, un grupo hidroxi, un átomo halógeno, un aminosulfonilo y grupo amino opcionalmente sustituido con alquilo de C?-3) . Los ejemplos del grupo carbamoilo opcionalmente sustituido representados por Xb incluyen: O ,V R=b- y Rb' incluyen un átomo de hidrógeno y alquilo de C?_7. El átomo de hidrógeno es particularmente preferible. El alquilo de C?_7 representado por R2b, R2b- y Rb. incluye los mismos grupos como los ejemplificados con respecto al alquilo de C?_7 mencionado precedentemente del "grupo hidrocarburo." R" incluye un átomo de hidrógeno y alquilo de C?_ . El átomo de hidrógeno es particularmente preferible. El alquilo de C?_4 representado por R3b' y R" incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, etc. En cuanto al grupo heterociclico opcionalmente sustituido que posee un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado representado por Xb, un anillo heterociclico de 5 a 6 miembros conteniendo nitrógeno (conteniendo preferentemente 1 a 4 átomos de nitrógeno) que posee protón activo tal como ácido Broensted es preferible, y pueden ser preferibles aquéllos que contienen 1 a 4, preferentemente 2 a 3 de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y átomo de un oxigeno. Los sustituyentes incluyen un grupo oxo y un grupo tioxo de los mismos, y 1 a 2, preferentemente 1, de tales sustituyentes pueden estar presentes. Los ejemplos del "grupo heterociclico opcionalmente sustituido que posee un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado" representado por X es ejemplificado por aquéllos del "grupo heterociclico opcionalmente sustituido" tal como el sustituyente del "grupo carbamoilo opcionalmente sustituido" representado por X tal como tetrazolilo, 2, 5-dihidro-5-oxo-l, 2, 4-oxadiazol?lo y lo similar. Los ejemplos del "grupo alquilo inferior" representados por Rlb incluyen un grupo alquilo de C?-6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y lo similar. Entre éstos, es preferible el grupo alquilo de C?-3. En vista a la actividad farmacológica, se prefiere particularmente el grupo metilo como Rib- Los ejemplos del "átomo halógeno" representados por I I W incluyen átomos de cloro, flúor, bromo, yodo. El átomo de cloro se prefiere particularmente. Los ejemplos de las sales del compuesto representado por la fórmula (Ib) incluyen las sales farmacológicamente aceptables tales como las sales inorgánicas como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y lo similar; las sales orgánicas tal como acetato, tartrato, citrato, fumarato, maleato, toluensulfonato, metansulfonato y lo similar; sales de metal tal como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de aluminio y lo similar; y las sales con una base tal como sal trietilamina, sal guanidina, sal de amonio, sal de hidracina, sal de quinina, sal de cinconina y lo similar. Adicionalmente, hidratos asi como también los no hidratos de compuestos representados por la fórmula (Ib) son incluidos dentro del alcance de la presente invención. ! I El compuesto representado por la fórmula (Ib) y sales de los mismos contienen átomos de carbono asimétricos en las posiciones 3 y 5, en la presente el isómero trans en donde los sustituyentes en donde los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 son dirigidos en la dirección opuesta en relación al plano de un anillo de 7 miembros es preferible, y en particular, se prefiere el isómero en donde la configuración absoluta en la posición 3 es la configuración R y la configuración absoluta en la posición 5 es la configuración S. En cuanto a los compuestos representados por la fórmula (Ib) o sales del mismo, se prefieren específicamente los compuestos siguientes. N-metansulfonil- [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetamida, N-metansulfonil- [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil) -2-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetamida, N-[2- (pirrolidin-l-il)etil]-[ (3R,5S) -7-cloro-5- I (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetamida, N- [2- (pirrolidin-1-il) etil] - [ (3R, 5S) -7-cloro-5-(2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo- i 1,2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetamida, N-metansulfonil- [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetamida, N-metansulfonil- [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro- , l-benzoxazepin-3-il] acetamida, ácido N-[ [ (3R,5S)-l-(3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7 -cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4-acético, ácido N- [ [ (3R, 5S) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin- -acético, ácido N- [ [ (3R, 5S) -1- (2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5-(2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin- -acético, ácido N- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4 -acético, N- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2,2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4-acetato de etilo, N- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4-acetato de etilo, (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- ( 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -1, 2, 3, 5-tetrahidro-3- [1H (o 3H) -tetrazol- ! 5-il] metil-4, l-benzoxapin-2-ona, (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi- 2-hidroximetil-2-metilpropil) -1,2,3, 5-tetrahidro-3- [1H (o 3H) -tetrazol-5-il]metil- , l-benzoxazepin-2-ona, (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5-(2, 3-dimetoxifenil) -1, 2, 3, 5-tetrahidro-3- [1H (o 3H) -tetrazoi5-il] metil-4 , l-benzoxazepin-2-ona, (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -l,2,3,5-tetrahidro-3-[lH (o 3H) -tetrazol-5-il]metil- , l-benzoxazepin-2-ona, N-[2- (pirrolidin-l-il)etil]-[ (3R,5S) -7-cloro-5-(2, 3-dimetoxifenil) -1-neopentil-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetamida, y lo similar. El compuesto representado por la fórmula (Ib) y sales del mismo se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en las publicaciones, por ejemplo, EP-A-567026, W095/21834 (un solicitud PCT basada en la solicitud de patente Japonesa No. 6-15531), EP-A-645377 (una solicitud basada en la solicitud de patente Japonesa No. 6-229159), EP-A-645378 (una solicitud basada en la solicitud de patente Japonesa No. 6-229160), WO97/10224 y lo similar, o los métodos similar a los mismos. i Como el compuesto representado por la fórmula (I), el compuesto representado por la fórmula (le) indicada precedentemente : es preferido. Los ejemplos preferibles del compuesto representado por la fórmula (le) incluyen: el compuesto en donde Rlc es un grupo 3-carboxipropilo, un grupo 1-carboxietilo, o un grupo alquilsulfonilo lineal de C3_6, un grupo (carboxicicloalquil C5- ) -alquilo de C?_3, un grupo (carboxifuril) alquilo, un grupo aril de Cß-io carboxilo, un grupo aril de C6-?o (carboxialquilo de C2-3) o un grupo aralquil C7-?4 (carboxialquilo de C?_3) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido; el compuesto en donde Rlc es un grupo aril de C6-?o (carboxialquilo de C?-4) que puede tener un sustituyente; el compuesto en donde Rlc es un grupo aril de Ce-xo (carboxialquilo de C2_3) que puede tener un sustituyente; el compuesto en donde Rlc es un grupo fenil (carboxialquilo de C2-3) que puede tener un sustituyente.; el compuesto en donde Rlc es un grupo (carboxifuril) -alquilo que puede tener un sustituyente; el compuesto en donde R2c es un grupo alquilo de C3_6 que puede tener un grupo alcanoiloxi y/o un grupo hidroxi; el compuesto en donde R2c es un grupo alquilo de C3_6 que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo hidroxi, acetoxi, propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi y palmitoiloxi; el compuesto en donde R2c es 2, 2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilo o 3-acetoxi-2, 2-dimetilpropilo; el compuesto en donde R3c es grupo metilo; el compuesto en donde W es átomo de cloro; el compuesto que posee configuración R en la posición3, y configuración S en la posición 5; y lo similar. En la fórmula indicada precedentemente, Rlc representa un grupo 1-carboxietilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxialquilo lineal de C3_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo lineal C3_6 opcionalmente sustituido, un grupo alquil de C?_3 (carboxicicloalquilo de C5-7) opcionalmente sustituido, o un grupo que está representado por la fórmula -Xlc-X2c-Ar-X3c-Xc-COOH (en donde Xlc y Xc representan respectivamente un enlace o un grupo alquileno de C?_ opcionalmente sustituido, X2c y X3c respectivamente representan un enlace, -O- ó -S-, y Ar representa un grupo de anillo aromático bivalente opcionalmente sustituido. Con la condición que, cuando Xlc es un enlace, X2c representa un enlace, y cuando X4c es un enlace, X3c representa un enlace) . Los ejemplos del grupo alquilo lineal de C3_6 en el grupo carboxialquilo lineal de C3_6 opcionalmente sustituido representado por Rlc incluye n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo. Entre éstos, es preferible n-propilo y n-butilo, y n-propilo es más preferible. Los ejemplos del grupo alquilo lineal de C3-6 en el grupo sulfonilalquilo lineal de C _6 opcionalmente sustituido representado por Rlc incluye n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexil. Entre éstos, es preferible n-propilo y n-butilo, y n-propilo es más preferible. Los ejemplos de grupo cicloalquilo de Cs-7 en el grupo (carboxicicloalquil C5_7) -alquilo de C?_3 opcionalmente sustituido representado por Rlc incluye ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Entre éstos, se prefieren ciclopentilo y ciciohexilo, y es más preferible ciciohexilo. Los ejemplos del grupo alquilo de C?-3 en el grupo (carboxicicloalquil C5--7) -alquilo de C?-3 opcionalmente I ' sustituido representado por R incluye metilo, etilo, n- ' propilo e isopropilo. Entre éstos, se prefieren metilo y ! 1 etilo, y es más preferible metilo. En el grupo representado por la fórmula -Xlc-X2c-Ar- ! X -X -COOH para R , los ejemplos del "grupo alquileno de C?_ 4" en el grupo alquileno de C?_4 opcionalmente sustituido" representado por Xlc y X4c incluyen metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, y se prefiere grupo alquileno de C?-3, y entre los mismos, puede ser usado preferentemente el lineal . Los ejemplos del "grupo de anillo aromático bivalente" en el "grupo de anillo aromático bivalente opcionalmente sustituido" representado por Ar incluyen un grupo de hidrocarburo aromático bivalente, un grupo heterociclico aromático bivalente, y lo similar. En la presente, los ejemplos del grupo hidrocarburo aromático bivalente incluyen un grupo formado eliminando un átomo de hidrógeno del grupo arilo de C6-?o (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), y se usa preferentemente fenileno como un grupo hidrocarburo aromático bivalente. Los ejemplos del grupo heterociclico aromático bivalente incluyen un grupo formado eliminando un átomo de hidrógeno de un grupo heterociclico aromático que contiene por lo menos 1 (preferentemente 1 a 4, más preferentemente 1 a 2) de 1 a 3 (preferentemente 1 a 2) tipos de heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno como átomos constitutivos de sistema en anillo (átomo del anillo) . En la presente, los ejemplos del grupo heterociclico aromático incluyen un grupo heterociclico monociclico aromático de 5 a 6 miembros como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolyl., 1, 2, -triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo (preferentemente, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, etc.) y un grupo heterociclico aromático fusionado de 8 a 12 miembros tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, 1.2-benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, 1.2-benzoisotiazolilo, lH-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, el naftiridinilo, el purinilo, pteridinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrólo [ 1, 2-b] piridazinilo, pirazolo [1, 5- i a]piridilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, imidazo [1, 5-a] piridilo, imidazo [1, 2-b] piridazinilo, imidazo [1, 2-a] pirimidinilo, 1,2, 4-triazolo [4, 3-a]piridilo y 1, 2, -triazolo [4, 3-b] piridazinilo (preferentemente, un grupo heterociclico en el I cual grupo heterociclico monociclico aromático de 5 a 6 miembros indicado precedentemente se fusiona con un anillo de benceno, o un grupo heterociclico en que dos grupos heterociclicos monociclicos aromáticos de 5 a 6 miembros iguales o diferentes expresados precedentemente son fusionados, y más preferentemente, un grupo heterociclico en el cual el grupo heterociclico monociclico aromático de 5 a 6 miembros indicado precedentemente se fusiona con un anillo de benceno) . Los ejemplos del sustituyente que puede ser poseído por el "grupo alquileno de C?_4" en el "grupo alquileno de C?_4 opcionalmente sustituido" representados por Xlc y X4c; y el "grupo de anillo aromático bivalente" en el "grupo de anillo aromático bivalente opcionalmente sustituido" incluye: (i) grupo carboxilo opcionalmente esterificado con un grupo alquilo de C?-6 o un grupo aril de Cß-io-alquilo de C?-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, fenilo, bencilo, etc.), (ii) grupo fosfato opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etc.) o grupo alcanoiloxi C2_7-alquilo de C?-6 como acetoximetilo y pivaloiloximetilo, (iii) un grupo sulfonato, (iv) grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C?_6 o un grupo aril de C6-?o-alquilo de C?_4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, bencilo, etc.), (v) grupo hidroxi y un grupo sulfhidrilo cada uno de los cuales puede ser alquilado con un grupo alquilo de C?-3 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, etc.), (vi) un grupo carbamoilo, (vii) grupo fenilo que puede ser sustituido con 1 a 5 sustituyentes [por ejemplo un grupo hidroxi, cloro, flúor, grupo aminosulfonilo, y grupo amino opcionalmente sustituido con grupo alquilo de C?_3 (por ejemplo metilo, etilo, propilo, etc.)], y se puede enlazar mediante 0 ó S, (viii) grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo de C?_3 (por ejemplo metilo, etilo, propilo, etc.), (ix) grupo amino cíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo de C?-3 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), bencilo, fenilo y lo similar (por ejemplo, un grupo amino cíclico de 5 a 6 miembros que puede contener un átomo de oxigeno o un átomo de azufre como los átomos constitutivos del anillo además de un átomo de nitrógeno derivado del grupo amino cíclico (por eliminación de un átomo de hidrógeno) de una amina cíclica tal como piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, piperazina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina, ftalimida, etc.), (x) un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros que puede contener 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y se puede enlazar mediante O ó S (por ejemplo, piridilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo, etc.), (xi) un átomo halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo, yodo, etc.), (xii) un grupo alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, etc.), grupo alcoxi de C1-4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etoxi, isoetoxi, butoxi, t-butoxi, etc.) o grupo alquiltio C?_4 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, ter-butiltio, etc.) cada uno de los cuales puede ser sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo alcoxi de C?_4, grupo alquiltio C?_4, grupo carboxilo y grupo fenilo, (xiii) un grupo cicloalquilo de C5-7 (por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, etc.), y (xiv) un grupo alcanoiloxi C?-7 (por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, t-butoxicarboniloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi, etc.). De 1 a 6, preferentemente 1 a 3 de estos sustituyentes puede estar presente en una posición sustituible. Adicionalmente, se pueden combinar dos sustituyentes para formar alquileno de C3.6, alquilenoxi de C3_ 6, alquilendioxi de C3_6 o lo similar, por ejemplo, cuando se combinan dos sustituyentes adyacentes en un grupo fenilo para formar alquileno de C4, se forma grupo tetrahidronaftaleno. Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula -Xlc-X2c-Ar-X3c-X4c-COOH en Rlc incluyen un grupo (carboxiheteroaril) -alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido [preferentemente, un grupo (carboxifuril) - alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido], un grupo (carboxiaril de C6-?o)-alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido, un grupo carboxiheteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxiarilo de C6-?o opcionalmente sustituido, un grupo (carboxialquil de C?_4) -heteroarilo opcionalmente sustituido, un grupo (carboxialquil de C?-_) -arilo de C6-?o opcionalmente sustituido [preferentemente, un grupo (carboxialquil de C2-3)-arilo de C6-?o] , un grupo (carboxialquil de C?_4)-heteroarilalquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, un grupo (carboxialquil de C1-4) -aralquilo de C7-?4 opcionalmente sustituido [preferentemente, un (carboxialquil de C?-3) -aralquil de C7-?4 opcionalmente sustituido] , un grupo (carboxialcoxi de C?_4)- arilo de C6-?o opcionalmente sustituido, un grupo (carboxialcoxi de C?- ) -aril de Cß-io-alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido, un grupo (carboxialquil de C?_4) -ariloxi C6-?o_alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido, un grupo (carboxiariloxi de Cß-io) _ alquilo de C?-4 opcionalmente sustituido y un grupo (carboxialquiltio de C?-4) -heteroarilo opcionalmente sustituido. En la presente, el mismo grupo como el "grupo heterociclico aromático indicado precedentemente puede ser ejemplificado por heteroarilo, y el heteroarilo puede tener el mismo sustituyente como el sustituyente del "grupo heterociclico aromático" indicado precedentemente.

Adicionalmente, los ejemplos de arilo de Cß-io incluyen fenilo, naftilo, azulenilo, y fenilo es usado preferentemente. El arilo de Cß-io puede tener el mismo sustituyente como puede tener el sustituyente del "grupo heterociclico aromático" indicado precedentemente. Los ejemplos del grupo alquilo en el grupo (carboxifuril) -alquilo de C?_4 opcionalmente sustituido representado por R1 incluyen grupo alquilo de C?_4 lineal o ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1-dimetiletil, y lo similar. Entre éstos, se prefiere un grupo alquilo de Cl-4 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo, y son más preferibles metilo, etilo y n-propilo. Los ejemplos del grupo carboxifurilo incluyen 3-carboxi-2-furilo, 4-carboxi-2-furilo, 2-carboxi-3-furilo, 2-carboxi-5-furilo y lo similar. Entre éstos, se prefieren 3-carboxi-2-furilo y 4-carboxi-2-furilo, y es más preferible 3-carboxi-2-furilo . Los ejemplos del grupo alquilo de C2_3 en el grupo (carboxialquil C2_3) -arilo de C6-10 opcionalmente sustituido representado por Rlc incluye etilo, n-propilo e isopropilo, y son preferibles etilo y n-propilo. Los ejemplos del grupo arilo de C6-?o incluyen fenilo, naftilo y azulenilo, y es preferible fenilo. Los ejemplos del grupo alquilo de C?-3 en el grupo (carboxialquil de C?_3) -aralquilo de C7_?4 opcionalmente sustituido representado por Rlc incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo, y se prefieren metilo y etilo, y se prefiere particularmente el etilo. Los ejemplos de un grupo aralquilo de C7_?4 (un grupo aril de Cß-io-alquilo de C?-4) incluya fenilmetilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, (1-naftil) metilo, (2-naftil) metilo, 1- ( 1-naftil) etilo, l-(2-naftil) etilo, 3- (1-naftil) propilo, 3- (1-naftil) propilo, 4-(l-naftil) butilo y 4- (2-naftil) butilo, y fenilmetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, (1-naftil) metil, (2-naftil)metilo, ( 1-naftil) etilo y es preferible (2-naftil) etilo, y es prefieren particularmente fenilmetilo y 2-feniletilo. En cuanto al sustituyente en caso de cada grupo representado por Rlc que posee un sustituyente, el mismo es igual que el sustituyente del "grupo de anillo aromático bivalente" en el "grupo de anillo aromático bivalente opcionalmente sustituido" representado por Ar puede tener y puede ser ejemplificado por, y 1 a 6, preferentemente 1 a 3 de estos sustituyentes que pueden estar presente en posiciones sustituibles. Adicionalmente, en cada grupo representado por Rlc, es preferible que la porción carboxilica no sea sustituida, y una porción arbitraria distinta de la porción carboxilica puede tener un sustituyente sustituible en una posición sustituible.

En cuanto a Rlc, grupo 3-carboxipropilo, grupo 1-carboxietilo, o un grupo sulfonilalquilo lineal C3_6, un grupo (carboxicicloalquil C5-7 ) -alquilo de C?_3, un grupo (carboxifuril) -alquilo, un grupo carboxiarilo de Cß-xo? un grupo (carboxialquil de C?_4) -arilo de C6-?o [preferentemente, un grupo (carboxialquil de C2_3) -arilo de Cß-io] . y se prefiere un grupo (carboxialquil de C?-3) -aralquilo de C7_?4 cada uno de los cuales puede tener un sustituyente y lo similar, se prefiere un grupo (carboxialquil de C?-4) -arilo de Cß-xo opcionalmente sustituido, y un grupo (carboxialquil de C2-3)-arilo de Ce-io opcionalmente sustituido es más preferible. En particular, se prefiere un grupo (carboxialquil de C2-3)-fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos del grupo alquilo de C3-6 en el grupo alquilo de C3_6 opcionalmente sustituido con un grupo alcanoiloxi o un grupo hidroxi representado por R2c incluyen n-propilo, isopropilo, 1, 1-dimetiletilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, 2, 2-dimetilprop?lo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y lo similar. Entre éstos, se prefieren isopropilo, 1, 1-dimetiletilo, n-butilo, isobutilo, 2, 2-dimetilpropilo e isohexilo, y se prefiere particularmente 2, 2-dimetilpropilo. Los ejemplos del grupo alcanoiloxi en el grupo alquilo de C3_6 opcionalmente sustituido con un grupo alcanoiloxi o un grupo hidroxi representado por R2c incluyen un grupo alcanoiloxi de C?_2o tal como formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, ter-butoxicarboniloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi, lauriloxi, palmitoiloxi, estearoiloxi (preferentemente un grupo alcanoiloxi de C?_7, etc.). Entre éstos, se prefieren acetoxi, propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi y palmitoiloxi, y es particularmente preferido el acetoxi. De 1 a 3 grupos alcanoiloxi o grupos hidroxi pueden sustituir a una posición sustituible . Los ejemplos preferibles de grupo alquilo de C3_6 opcionalmente sustituido con un grupo alcanoiloxi o un grupo hidroxi representado por R2c incluyen 2, 2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo, 3-acetoxi-2, 2-dimetilpropilo, 3-acetoxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo y 3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropilo. Entre éstos, son particularmente preferidos 2, 2-dimetilpropilo, 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropilo y 3-acetoxi-2, 2-dimetilpropilo. Adicionalmente, como R2c, se prefiere un grupo alquilo de C3-6 que tiene un grupo alcanoiloxi y/o grupo hidroxi. Los ejemplos del grupo alquilo inferior representados por R3c incluyen un grupo alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terbutilo, pentilo, hexilo. Entre éstos, se prefiere un grupo alquilo de C?_3. En vista de la actividad farmacológica, se prefiere particularmente el grupo metilo como R3c. Los ejemplos del átomo halógeno representado por W incluyen átomo de cloro, flúor, bromo y yodo. Entre éstos, se prefiere el átomo de cloro. La presente invención incluye el compuesto representado por la fórmula (le) en la forma libre o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. Como dicha sal, cuando el compuesto representado por la fórmula (le) tiene un grupo ácido tal como grupo carboxilo, puede formar una sal con una base inorgánica (por ejemplo, metales alcalinos tales como sodio y potasio, metales alcalino férreos tales como calcio y magnesio, metales de transición tales como cinc, hierro y cobre, etc.) o una base orgánica (por ejemplo, amina orgánica tal como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina y N, N ' -dibenciletilendiamina, y los aminoácidos básicos tales como arginina, lisina y ornitina, etc. ) . En el caso en donde el compuesto representado por la fórmula (le) de la presente invención tiene un grupo básico como el grupo amino, el mismo puede formar una sal con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.), y aminoácido ácido tal como ácido aspártico, ácido glutámico, y lo similar. El compuesto representado por la fórmula (le) o una sal del mismo tiene átomos de carbono asimétricos en las posiciones 3 y 5, pero puede estar formado en una mezcla de estereoisómeros, y los isómeros también pueden ser separados por medios convencionales. El isómero trans en donde los sustituyentes en las posiciones 3 y 5 están dirigidos en la dirección opuesta en relación al plano del anillo de 7 miembros es preferible, y en particular, el isómero en donde la configuración absoluta en la posición 3 es configuración R y la configuración absoluta en la posición 5 es la configuración S se prefiere. Adicionalmente, puede ser un compuesto racémico o un isómero ópticamente activo. El isómero ópticamente activo puede ser separado del compuesto racémico por un medio de resolución ópticos conocido. Como el compuesto representado por la fórmula (le) de la presente invención o una sal del mismo, se prefieren específicamente los compuestos siguientes. N-propansulfonil- [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro- , l-benzoxazepin-3-il] acetamida o una sal del mismo; Ácido (2R)-2-[ [ (3R,5S)-7-cloro-5- (2,3-dimetoxifenil) -1- (2, 2 -dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] aminopropiónico o una sal del mismo; Ácido 3-[3-[ [ (3R,5S) -7-cloro-5- (2 , 3-dimetoxifenil) - I I 1- (2 , 2 -dimetilpropil) -2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetil] aminofenil] propiónico o una sal del mismo; Ácido 4-[ [ (3R,5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] aminobutanoico o una sal del mismo; I i Ácido carboxilico de trans-4- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxi fenil) -2-oxo- 1, 2, 3, 5-tetrahidro-4 , 1 -benzoxazepin- 3-il] acetil] -aminometil-1-hexametileno o una sal del mismo; Ácido trans-4- [ [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3- . I dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] -aminometil-1-ciclohexancarboxilico o una sal del mismo; Ácido 3-[3-[ [ [ (3R,5S) -1- (3-acetoxi-2 , 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro- , 1-benzoxa zepin- 3-il] acetil] amino] -4-fluorofenil] propiónico o una sal del mismo.; Ácido 3-[3-[ [ [ (3R,5S)-7-cloro-5- (2,3- dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] -4-metilfenil] propiónico o una sal del mismo; Ácido 3-[3-[ [ [ (3R,5S)-1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] -4-metilfenil] propiónico o una sal del mismo; Ácido 3-[3-[ [ [ (3R,5S)-7-cloro-5- (2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] aminometil] fenil] propiónico o una sal del mismo; Ácido 3-[3-[ [ [ (3R,5S)-l-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] aminometil] fenil] propiónico o una sal del mismo; Ácido 3- [3-[ [ [ (3R,5S) -7-cloro-5- (2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] -4-metoxifenil] ropiónico o una sal del mismo; Ácido 2-[2-[ [ [ (3R,5S)-7-cloro-5- (2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] etil] furan-3-carboxilico o una sal del mismo; Ácido 3-[3-[ [ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5- tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] -4-fluorofenil] propiónico o una sal del mismo; Ácido 3- [3- [ [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro- , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] aminofenil] propiónico o una sal del mismo; Ácido 4-[3-[ [ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- ( 3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro- , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] -4-metoxifenil] butanoico o una sal del mismo; Ácido 5-[3-[ [ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] -4-metoxifenil] pentanoico o una sal del mismo; Ácido 5-[3-[ [ [ (3R,5S) -7-cloro-5- (2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil] amino] -4-fluorofenil] pentanoico o una sal del mismo. El compuesto representado por la fórmula (le) indicada precedentemente o una sal del mismo puede ser ! i producido, por ejemplo, según un método descrito en EP A 567,026, W095/21834 (solicitud internacional basada en I solicitud de patente Japonesa No. 6-15531), EP A 645.377 i (solicitud basada en solicitud de patente Japonesa No. 6-229159), EP A 645,378 (solicitud basada en solicitud de patente Japonesa No. 6-229160), WO01/98282 (solicitud internacional basada en solicitud de patente Japonesa No. 2000-190253) y lo similar, o métodos análogos a los mismos. Como las materias primas del compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención, pueden ser usadas las mismas sales como las expresadas precedentemente, pero las mismas no se limitan particularmente con la condición que las mismas no interfieran con la reacción. El ejemplo preferible de cada una de las definiciones en el compuesto representado por la fórmula (II) es el siguiente. El sustituyente del "anillo de benceno opcionalmente sustituido" representado por el anillo A incluye halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo), un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo, ter-butilo etc.), un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido que posee 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, etoxi, isoetoxi, butoxi, ter-butoxi etc.), un grupo hidroxi, un grupo nitro y ciano. El anillo A puede tener 1 a 3, preferentemente 1 a 2 de estos sustituyentes. Los sustituyentes adyacentes de estos sustituyentes se pueden enlazar entre si para formar un anillo. El sustituyente del grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido que posee 1 a 4 átomos de carbono incluye halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo) , y 1 a 3 sustituyentes pueden estar en posiciones sustituibles opcionales. El anillo A es preferentemente un anillo de benceno sustituido con átomos halógenos, etc., más preferentemente un anillo de benceno sustituido con un átomo de cloro. El anillo A es preferentemente un anillo de benceno representado por la fórmula : en donde W representa un átomo halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo, yodo) y entre otros, W es preferentemente un átomo de cloro. El sustituyente del "anillo de benceno opcionalmente sustituido" representado por el anillo B incluye el mismo número de los mismos grupos como aquéllos ejemplificados anteriormente como sustituyente del "anillo de benceno opcionalmente sustituido" representado por el anillo A. El anillo B es preferentemente un anillo de benceno sustituido con un grupo alcoxi inferior que posee 1 a 4 átomos de carbono, y entre otros, preferentemente un anillo de benceno representado por la fórmula: en donde R2a y R2b representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, butilo etc.) y particularmente preferentemente R2a y R2b son ambos grupos metilo. El anillo aromático del "anillo aromático opcionalmente adicionalmente sustituido" representado por el anillo C incluye un anillo de hidrocarburo aromático y un anillo heterociclico aromático. Por ejemplo, el anillo de carburo aromático incluye un anillo de benceno, un anillo de naftaleno y lo similar, y el preferible es un anillo de benceno. El anillo heterociclico aromático (anillo heterociclico aromático del "anillo heterociclico aromático opcionalmente adicionalmente sustituido" representado por el anillo C) incluye, por ejemplo, un anillo heterociclico aromático conteniendo por lo menos uno (preferentemente 1 a 4, más preferentemente 1 a 2) de 1 a 3 tipos (preferentemente 1 o 2 tipos) de heteroátomos seleccionados de un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno y lo I similar, como átomos que constituyen el sistema de anillo (átomos del anillo) .

El anillo heterociclico aromático incluye un anillo heterociclico aromático monociclico de 5 a 6 miembros tal como furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1, 3, -oxadiazol, furazan, 1, 2, 3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1, 3, -tiadiazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, -triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina y lo similar; anillos heterociclicos aromáticos fusionados de 8 a 12 miembros tal como benzofurano, isobenzofurano, benzo [b] tiofeno, indol, isoindol, lH-indazol, bencimidazol, benzoxazol, 1, 2-benzisoxazol, benzotiazol, benzopirano, 1, 2-benzisotiazol, lH-benzotriazol, qumolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina, purina, pteridina, difenilenoimina, a-carbolina, ß-carbolina, ?-carbolina, dibenzopiridina, fenoxazina, fenotiazina, fenazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, indolizina, pirrólo [1, 2-b] piridazina, pirazolo [1, 5-a] piridina, imidazo [1, 2-a] piridina, imidazo[l,5-ajpiridina, imidazo [1, 2-b] piridazina, imidazo[l,2-a] pirimidina, 1, 2, 4-triazolo [4 , 3-a] piridina, 1,2,4-triazolo [ , 3-b] piridazina y lo similar (preferentemente un anillo heterociclico en el cual el anillo heterociclico aromático monociclico de 5 a 6 miembros indicado precedentemente se fusiona con un anillo de benceno, o un anillo heterociclico en el cual dos de los anillos heterociclicos aromáticos monociclicos iguales o diferentes de 5 a 6 miembros indicados precedentemente se fusionan, más preferentemente un anillo heterociclico en el cual el anillo heterociclico aromático monociclico de 5 a 6 miembros indicado precedentemente se fusiona con un anillo de benceno) y lo similar. El anillo C es preferentemente un anillo heterociclico aromático monociclico, un anillo de benceno o lo similar, y entre otros, es preferible un anillo heterociclico aromático monociclico de 5 miembros tal como pirazol, imidazol, tiazol, oxazol, isoxazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol o lo similar. Aunque el anillo C puede ser un anillo aromático que posee un átomo de hidrógeno que pueda ser desprotonado o un anillo aromático que no tenga ningún átomo de hidrógeno que pueda ser desprotonado, se prefiere un anillo aromático que no tenga ningún átomo de hidrógeno que pueda ser desprotonado. El anillo aromático que no tenga ningún átomo de hidrógeno que pueda ser desprotonado incluye, además de un anillo aromático que originalmente no tiene ningún átomo de hidrógeno que pueda ser desprotonado (por ejemplo anillo de benceno, tiazol, oxazol, isoxazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol etc.), un anillo aromático en el cual es sustituido un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado (por ejemplo pirrol, pirazol, imidazol etc. cuyos átomos de hidrógeno en el átomo de nitrógeno constituyente del anillo es sustituido o el cual es enlazado a Xla o/y Xlb mediante el átomo de nitrógeno constituyente del anillo) . El sustituyente, cuyo anillo aromático del "anillo aromático opcionalmente adicionalmente sustituido" representado por el anillo C puede tener, inclusive (i) un grupo carboxilo opcionalmente esterificado con un grupo alquilo de Cl-6 opcionalmente halogenado o un grupo aril de C6-?o-alquilo de C?_4 opcionalmente halogenado (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, fenilo, bencilo etc.), (ii) un grupo de ácido fosfórico opcionalmente mono- o disustituido con alquilo de C?_6 opcionalmente halogenado (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo etc.) o alcanoiloxi C2-7-alquilo de C?-6 tal como acetoximetilo o pivaloiloximetilo, (iii) un grupo ácido sulfónico, (iv) un grupo sulfonamida opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C?_6 opcionalmente halogenado o un grupo aril de C6-?o_alquilo de C?-4 opcionalmente halogenado (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, bencilo etc.), (v) un grupo hidroxi y un grupo sulfhidrilo que puede ser opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C?_3 opcionalmente halogenado (por ejemplo metilo, etilo, propilo etc.), (vi) un grupo carbamoilo, (vii) un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes [por ejemplo grupo hidroxi, cloro, flúor., grupo aminosulfonilo, grupo amino opcionalmente sustituido con grupo alquilo de C?_3 (por ejemplo metilo, etilo, propilo etc.)] y opcionalmente limitado al anillo aromático mediante 0 ó S, (viii) un grupo amino opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo de C?-3 opcionalmente halogenado (por ejemplo metilo, etilo, propilo etc.), (ix) un grupo amino cíclico opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo de C?_3 (por ejemplo metilo, etilo etc.), bencilo, fenilo y lo similar (por ejemplo un grupo amino cíclico de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxigeno o un átomo de azufre además de los átomos de nitrógeno como los átomos constituyentes del anillo, como un derivado de grupo amino cíclico (por eliminación de un átomo de hidrógeno) de la amina cíclica tal como piperidina, pirrolidina, tetrahidrooxazina, tiomorfolina, piperazina, 4-metilpiperazina, 4-bencilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o ftalimida) , (x) un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros conteniendo 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente limitados al anillo aromático mediante O ó S (por ejemplo piridilo, imidazolilo, indolilo, tetrazolilo etc.)., (xi) un átomo halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo, yodo etc.), (xii) un grupo alquilo de C?_4 (por ejemplo metilo, etilo, I I propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo etc.), un grupo I i alcoxi de C?_4 (por ejemplo metoxi, etoxi, etoxi, isoetoxi, butoxi, ter-butoxi etc.) o un grupo alquiltio C?_4 (por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, ter-butiltio etc.) cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de un átomo halógeno, un grupo alcoxi de C?_4, un grupo alquiltio de C?_4, carboxilo y fenilo, (xiii) un grupo cicloalquilo de C5_7 (por ejemplo ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo etc.), y (xiv) grupo alcanoiloxi C?-7 opcionalmente halogenado (por ejemplo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, ter-butoxicarboniloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi etc.). El "anillo aromático opcionalmente adicionalmente sustituido" puede ser sustituido con 1 a 6, preferentemente 1 a 3 de tales sustituyentes en las posiciones sustituibles. Dos de tales sustituyentes se pueden unir entre si para formar alquileno de C3_6, alquilenoxi de C3_6r alquilendioxi de C3_6 o lo similar. Por ejemplo, cuando dos sustituyentes adyacentes en un grupo fenilo se enlazan entre si para formar alquileno de C4, se forma un grupo tetrahidronaftilo. El grupo alquilo inferior del "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido" con un "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" representado por R1 incluye, por ejemplo, alquilo de C?_6 tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo y lo similar. Entre los mismos, se prefiere un grupo alquilo de C3_6 y es más preferible un grupo alquilo de C -5. Entre otros, se prefiere un grupo alquilo de C4_5 ramificado tal como isobutilo, neopentilo o lo similar. El sustituyente, del cual el grupo alquilo inferior del "grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi opcionalmente sustituido" representado por R1 puede tener, inclusive un grupo hidroxi opcionalmente sustituido con alcanoilo C2-2o o alquilo de C?_7. Por ejemplo, tal sustituyente incluye un grupo hidroxi, acetiloxi (acetoxi), propioniloxi, ter-butoxicarboniloxi, palmitoiloxi, dimetilaminoacetiloxi, 2-aminopropioniloxi y lo similar. El grupo alquilo inferior puede ser sustituido con 1-3 de tales sustituyentes en posiciones sustituibles. Los ejemplos de R1 incluyen 1-propilo, 1-isopropilo, 1-isobutilo, 1-neopentilo, 2, 2-dimetil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo, 3-acetoxi-2, 2 -dimetilpropi lo, 3-acetoxi-2-hidroximetil-2 -metilpropilo, 3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropilo, [1- (hidroximetil) ciclobutil] metilo y lo similar. Entre los mismos, los preferibles son 2, 2-dimetil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo, 3-acetoxi-2, 2-dimetilpropilo, 3-acetoxi-2-hidroximetil-2-metilpropilo, 3-acetoxi-2-acetoximetil-2-metilpropilo y lo similar. El alquileno inferior del "alquileno inferior opcionalmente sustituido" representado por Xla incluye, por i i ejemplo, alquileno de C?-6 tal como metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno y lo similar. Entre los mismos, el preferible es el alquileno de ! C?-4 de cadena lineal tal como metileno, dimetileno, trimetileno, tetrametileno o lo similar, y es más preferible el alquileno de C?_3 de cadena lineal. i El sustituyente, cuyo alquileno inferior del ¡ "alquileno inferior opcionalmente sustituido" representado por Xla puede tener, inclusive los mismos grupos como aquéllos ejemplificados anteriormente como sustituyentes que puede tener el anillo aromático del "anillo aromático opcionalmente I adicionalmente sustituido" representado por el anillo C, un ! ! grupo oxo y lo similar. El "alquileno inferior" puede ser [ l sustituido con 1 a 6, preferentemente 1 a 3 de tales sustituyentes en posiciones sustituibles. ¡ Xla es preferentemente un enlace o alquileno de C?_3 ¡ de cadena lineal, y particularmente preferentemente metileno. El alquileno inferior del "alquileno inferior , opcionalmente sustituido" representado por Xlb incluye los > i mismos grupos como aquéllos ejemplificados como el alquileno ¡ ¡ inferior del "alquileno inferior opcionalmente sustituido" ' i representado por Xla. Los sustituyente del alquileno inferior i 1 del "alquileno inferior opcionalmente sustituido" j ' representado por Xlb pueden tener, inclusive el mismo número ' i I I de los mismos grupos como los ejemplificados como sustituyente que puede tener el alquileno inferior del "alquileno inferior opcionalmente sustituido" representado Xlb es preferentemente un enlace o alquileno de C?-3 de cadena lineal, y particularmente preferentemente un enlace . X2 es preferentemente un enlace. El "grupo hidrocarburo bivalente" del "grupo hidrocarburo bivalente opcionalmente sustituido" representado por X3 incluye un grupo formado al eliminar un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo. El grupo hidrocarburo incluye un grupo alquilo de C?-7 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1-dimetiletilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutyl . , 1-etilbutilo, neopentilo, hexilo, heptilo) , un grupo cicloalquilo de C3_7 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexilmetilo etc.), un grupo alquenilo de C2_ 6 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilallilo, 1-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, I 1 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo etc.), un grupo arilo de C6-?o (por ejemplo fenilo, naftilo) , grupo arilalquilo de C7-14 (por 1 ejemplo bencilo, fenetilo, naftilmetilo) y lo similar. i I El sustituyente, cuyo "grupo hidrocarburo ' bivalente" del "grupo hidrocarburo bivalente opcionalmente sustituido" representado por X3, puede tener inclusive los I mismos grupos como los ejemplificados anteriormente como sustituyentes que puede tener el alquileno inferior del "alquileno inferior opcionalmente sustituido" representado por Xla, alquilideno de C?-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo metilideno, etilideno, propilideno, isopropilideno, butenilideno etc.), vinilideno, ciclohexilideno, bencilideno y lo similar. El "grupo hidrocarburo bivalente" puede ser sustituido con 1 a 6, preferentemente 1 a 3 de tales sustituyentes en las posiciones sustituible. El "grupo hidrocarburo bivalente" del "grupo hidrocarburo bivalente opcionalmente sustituido" representado preferentemente por X3 incluye (1) alquileno de cadena lineal o ramificada en el cual el número de átomos de carbono que constituyen la parte de cadena lineal es de 1 a 7 (preferentemente 1 a 4) (por ejemplo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, propileno, etilmetileno, etiletileno, propiletileno, butiletileno, metiltetrametileno, 1 metiltrimetileno etc.), (2) una cadena de hidrocarburos que contiene un enlace doble en la cual el número de átomos de carbono que constituyen la parte de la cadena lineal es de 2 a 7 (preferentemente 2 a 4) (por ejemplo vinileno, propenileno, butenileno, butadienileno, metilpropenileno, etilpropenileno, propilpropenileno, metilbutenileno, etilbutenileno, propilbutenileno, metilbutadienileno, etilbutadienileno, propilbutadienileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, pentadienileno, hexadienileno, heptadienileno, etc.), (3) fenileno (por ejemplo 1,2-fenileno, 1, 3-fenileno, 1,4-fenileno etc.) y (4) un grupo bivalente en el cual se combinan fenileno y alquileno y/o alquenileno (por ejemplo -CH2-CeH4-, -CH2CH2-CeH4-, -CH2-C6H4-CH2- etc. ) . X3 es preferentemente alquileno de C?_4 tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno o lo similar, vinileno, propenileno, fenileno o lo similar. El "grupo carboxilo opcionalmente esterificado o amidado" representado por Y incluye carboxilo, alcoxicarbonilo inferior que posee 2 a 7 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo de C7-?4 (por ejemplo fenoxicarbonilo, 1- naftoxicarbonilo) , aralquiloxicarbonilo de Cß-?2 (por ejemplo benciloxicarbonilo etc.), carbamoilo, N- alquilcarbamoilo de C?-6, N, N-dialquilcarbamoilo de C?_6, N- aralquilcarbamoilo de Cs-?2, N, N-diaralquilcarbamoilo de Cs-?2, 1-pirrolidinilcarbonilo, piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo y lo similar. Entre los mismos, Y es preferible el carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o lo similar, y es particularmente preferible el carboxilo. El compuesto representado por la fórmula (II) puede estar en una forma libre o en una forma de sal farmacológicamente aceptable, y ambas formas están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Cuando el compuesto representado por la fórmula (II) tiene un grupo ácido como un grupo carboxilo, etc., el compuesto puede formar una sal con bases inorgánicas (por ejemplo metal alcalino tal como sodio, potasio etc., metal alcalino terreo tal como calcio, magnesio etc., metal de transición tal como cinc, hierro, cobre etc.) o bases orgánicas (por ejemplo amina orgánica tal como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, tris (hidroximetil) metilamina, diciclohexilamina, N, N ' -dibenciletilendiamina y t-butilamina, aminoácidos básicos tales como arginina, lisina, ornitina, y lo similar) . Cuando el compuesto representado por la fórmula (II) de la presente invención posee un grupo básico tal como un grupo amino o lo similar, el compuesto puede formar una sal con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido bicarbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, etc.) o aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico o ácido glutámico. El compuesto representado por la fórmula (II) o una sal del mismo tiene átomos de carbono asimétricos en la posición 3 y la posición 5, y puede ser una mezcla de estereoisómeros. Los isómeros pueden ser separados por medios conocidos. La preferida es la forma trans en la cual los sustituyentes en la posición 3 y la posición 5 están dirigidos en la dirección opuesta entre si en relación entre si en relación al plano del anillo de 7 miembros, y específicamente es preferible un compuesto que posee la configuración absoluta representada por la fórmula (lia). Adicionalmente, el compuesto representado por la fórmula (II) o una sal del mismo puede estar en una forma racémica o una forma ópticamente activa, y la forma ópticamente activa puede ser separada de la forma racémica por medios de resolución óptica conocidos. Como los compuestos representados por la fórmula (II) de la presente invención o una sal de los mismos, se prefieren específicamente los siguientes. (1) el compuesto en donde Xlb es un enlace e Y es un grupo carboxilo opcionalmente esterificado; (2) el compuesto en donde el anillo A es un anillo de benceno sustituido con átomo (s) de halógeno; (3) el compuesto en donde el anillo B es un anillo de benceno sustituido con grupo (s) alcoxi inferior; (4) el compuesto en donde el anillo C es un anillo heterociclico aromático monociclico opcionalmente adicionalmente sustituido; (5) el compuesto en donde el anillo C es un anillo de benceno opcionalmente adicionalmente sustituido; (6) el compuesto en donde el anillo C es un anillo aromático opcionalmente adicionalmente sustituido que no tiene ningún átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado; (7) el compuesto en donde Xla es alquileno de C?_3; (8) el compuesto en donde X2 es un enlace; (9) el compuesto en donde X3 es alquileno de C?-4; (10) el compuesto en donde la fórmula (II) es la fórmula (lia) : en donde los símbolos respectivos son iguales a los definidos en la fórmula (II); (11) Ácido 3-(2-{3-[ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] propil } -1, 3-tiazol-5-il) propiónico, ácido 3- (2-{ 2- [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] etil }-l, 3-tiazol-4-il) propiónico, o una sal del mismo; (12) Ácido (2-{ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] metil }-l, 3-oxazol-5-il) propiónico, ácido (2- { [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1-isobuti1-2-oxo-1, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] metil } -1, 3-oxazol-5-il) acético, o una sal del mismo; (13) Ácido 5-(3-{ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- (2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] metil }-l, 2, -oxadiazol-5- il) pentanoico, ácido 5- (3-{ [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidrox?-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] metil }-l, 2, -oxadiazol-5-il) pentanoico, ácido 5- (3-{ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] metil }-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) pentanoico, ácido 4-{ [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2, 3, 5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetyl } fenil) acético, o una sal del mismo; Los compuestos representados por la fórmula (II) pueden ser producidos por medio de un método descrito en, por ejemplo, WO 2005/012272. Entre los inhibidores de escualeno sintasa indicados precedentemente, los siguientes son particularmente preferibles : (1) ácido N-[ [ (3R,5S)-l-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] acetil] piperidin-4 -acético, (2) ácido 3-(2-{3-[ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] propil }-l,3-tiazol-5-il) propionico, (3) ácido 3-(2-{2-[ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5- tetrahidro-4, l-benzoxazepin-3-il] etil}-l,3-tiazol-4-il) propiónico, (4) ácido (2-{ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , 1-benzoxa zepin- 3-il] metil } -1, 3-oxa zol-5-il) propiónico, (5) ácido (2-{ [ (3R,5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -l-isobutil-2 -oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepin-3-il] metil } -1, 3-oxazol-5-il) acético, (6) ácido 5-(3-{ [ (3R, 5S) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -1- (3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] metil } -1, 2, -oxadiazol- 5-il) pentanoico, (7) ácido 5-(3-{ [ (3R,5S) -1- (3-acetoxi-2, 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2, 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4, 1 -benzoxazepin-3-il] metil } -1, 2, -oxadiazol- 5-il) pentanoico, (8) ácido 5-(3-{ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil) -1- (2, 2-dimetilprop?l) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro-4 , l-benzoxazepin-3-il] metil } -1, 2, -oxadiazol-5-il) pentanoico, y (9) ácido (4-{ [ (3R,5S)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxi fenil) -1- ( 3-hidroxi-2 , 2 -dimetilpropil) -2-oxo-l, 2,3,5-tetrahidro- , l-benzoxazepin-3-il] acetil } fenil) acético . La presente invención puede ser realizada con las formas de administración siguientes. La modalidad de administración de una combinación de un inhibidor de escualeno sintasa (SSI) y un inhibidor de HMG-CoA reductasa (administración en combinación) no está particularmente limitada, con la condición que el SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa estén en combinación en el momento de administración. Los ejemplos de tal modalidad de administración incluyen: (1) la administración de una sola preparación obtenida formulando simultáneamente el SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa; (2) la administración simultánea mediante la misma via de administración de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando respectivamente el SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa; (3) la administración separada a un intervalo por medio de la misma via de administración de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando el SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa; (4) la administración simultánea por medio de una via diferente de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando respectivamente el SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa; (5) la administración separada por un intervalo por medio una via de administración diferente de dos tipos de preparaciones obtenidas formulando respectivamente el SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, administración de SSI y luego el inhibidor de HMG-CoA reductasa en orden subsiguiente o en orden inverso) . La dosificación del inhibidor de HMG-CoA reductasa se puede seleccionar apropiadamente en base a la dosificación usada clínicamente. La proporción de combinación del SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa se puede seleccionar apropiadamente dependiendo del sujeto a ser administrado, via de administración, enfermedad objetivo, síntomas, combinaciones de los mismos o lo similar. Por ejemplo, si el sujeto a ser administrado es un ser humano, aunque depende de los tipos de inhibidor de HMG-CoA reductasa ser usados, puede ser usado el SSI en una cantidad de 0.1 a 100 partes en peso (preferentemente, 0.5 a 100 partes en peso) (en el caso de usar atorvastatina como el inhibidor de HMG-CoA reductasa, el SSI en una cantidad de 0.1 a 10 partes en peso, más preferentemente 0.5 a 10 partes en peso) basado en 1 parte en peso del inhibidor de HMG-CoA reductasa. Cuando es realizada la invención indicada precedentemente, una composición farmacéutica puede ser administrada en una forma de preparación la cual es realizada por un método convencional que utiliza portadores convencionales para formulación en cantidad adecuada, tales portadores son seleccionados apropiadamente, por ejemplo, de un excipiente (por ejemplo, carbonato de calcio, caolín, hidrocarbonato de sodio, lactosa, almidones, celulosa , ' i cristalina, talco, azúcar cristalizado, sustancias porosas, etc.), un aglutinante (por ejemplo, dextrina, gomas, almidón alcoholado, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, pululan, etc.), agente de I desintegración (por ejemplo, carboximetilcelulosa de calcio, croscaramelosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, almidón parcialmente pregelatinizado, etc.), lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, | estearato de calcio, talco, almidón, benzoato de sodio, etc.), un colorante (por ejemplo, tinte de alquitrán, caramelo, sesquióxido férrico, óxido de titanio, > riboflavinas, etc.), agente de enmascaramiento del sabor (por I ejemplo, endulzantes, sabores, etc.), un estabilizador (por ejemplo, sulfito de sodio, etc.), un conservante (por I ejemplo, parabenos, ácido sórbico, etc.) y lo similar. Las ¡ preparaciones farmacéuticas de la presente invención que I comprende los indicados precedentemente contienen SSI y/o , I inhibidor de HMG-CoA reductasa en una cantidad eficaz para el 1 I tratamiento y prevención de la enfermedad. Adicionalmente, i las preparaciones usadas en la presente invención pueden I ' contener otros ingredientes del fármaco tales como los ! ingredientes activos tales como SSI y/o inhibidor de HMG-CoA reductasa. Tales ingredientes no están limitados ' particularmente en tanto que se logre el objeto de la presente invención, y pueden ser usados en una proporción de mezcla conveniente. Los ejemplos específicos de preparación incluyen tabletas (incluyendo tabletas recubiertas de azúcar, tabletas recubiertas con pelicula, tabletas en capas) , pildoras, cápsulas, granulos, granulos finos, polvos, jarabe, emulsión, suspensión, inyección, suspendida para inyección, inhalador, ungüento, y lo similar. Estas preparaciones pueden ser una preparación de liberación controlada (por ejemplo, microcápsulas de liberación prolongada) como preparaciones de liberación rápida y preparaciones de liberación prolongada. Entre estas preparaciones, se prefieren las preparaciones orales que tienen ventajas en conveniencia o complacencia en algunos casos. Cuando estas preparaciones son una preparación sólida, se pueden imprimir marcas o caracteres para distinción en los mismos o se puede añadir una linea de hendidura para división. Estas preparaciones se preparan por medio de un método convencional (por ejemplo, un método descrito en la Farmacopea de Japón) . En la puesta en práctica de presente invención, cuando es usada una preparación sólida (denominada combinación de dosis fija) conteniendo ambos ingredientes SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa, la misma es producida, por ejemplo, de acuerdo con el método de producción siguiente . 1) después que un SSI y un inhibidor de HMG-CoA reductasa son mezclados junto con aditivos tales como excipientes, la mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución de aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua). Los granulos resultantes son mezclados con aditivos tales como desintegradores y I lubricantes y entonces, si es necesario, son comprimidos para producir una preparación sólida. 2) después que un SSI es mezclado con aditivos tales como excipientes, la mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución de un inhibidor de HMGCoA reductasa, y aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Los granulos resultantes son mezclados con aditivos tales como desintegradores y lubricantes y entonces, si es necesario, es comprimido para producir una preparación sólida. I 3) después que un SSI es mezclado con aditivos tales como excipientes, la mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución de aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Por otra parte, después que un inhibidor de HMG-CoA reductasa es mezclado con aditivos tales como excipientes, la ' ' mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución y aditivos tales como aglomerantes en un solvente ! (por ejemplo agua) . Los granulos que contienen SSI y los granulos que contienen el inhibidor de HMG-CoA reductasa asi obtenidos son mezclados junto con aditivos tales como desintegradores y lubricantes y entonces, si es necesario, comprimidos para producir una preparación sólida. 4) después que un SSI es mezclado con aditivos tales como excipientes, la mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución de aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Por otro lado, se rocían aditivos tales como excipientes para granular con una dispersión o solución de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Los granulos que contienen SSI y los granulos que contienen el inhibidor de HMG-CoA reductasa asi obtenidos son mezclados junto con los aditivos tales como desintegradores y lubricantes y entonces, si es necesario, son comprimidos para producir una preparación sólida. 5) después que un SSI es mezclado con aditivos tales como excipientes, la mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución de aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Los granulos resultantes son mezclados con aditivos tales como desintegradores y lubricantes para obtener mezcla en polvo.

Por otra parte, se rocían aditivos tales como excipientes para granular con una dispersión o solución de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Los granulos resultantes son mezclados con aditivos tales como desintegradores y lubricantes para obtener la mezcla en polvo. La mezcla en polvo que contiene SSI y mezcla en polvo que contiene el inhibidor de HMG-CoA reductasa asi obtenidas son formadas en capas y entonces comprimidas para producir una preparación sólida (tableta de dos capas) . 6) después que un SSI es mezclado con aditivos tales como excipientes, la mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución de aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Los granulos resultantes son mezclados con aditivos tales como desintegradores y lubricantes y entonces son comprimidos en un núcleo de tableta. Por otra parte, se rocían aditivos tales como excipientes para granular con una dispersión o solución de un inhibidor de HMG-CoA reductasa, y aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Los granulos resultantes son mezclados con aditivos tales como desintegradores y lubricantes para obtener una mezcla en polvo.

Las mezclas en polvo asi obtenidas son comprimidas como una capa exterior en el núcleo de tableta descrito i I precedentemente para producir una preparación sólida (tableta de recubrimiento seco) . 7) después que un SSI es mezclado con aditivos tales como excipientes, la mezcla es granulada mientras es rociada con una dispersión o solución de aditivos tales como aglomerantes en un solvente (por ejemplo agua) . Los granulos resultantes son mezclados con aditivos tales como desintegradores y lubricantes y entonces son comprimidos en una tableta. Esta tableta es recubierta con una solución de pelicula de inhibidor de HMG-CoA reductasa, una base de I recubrimiento y aditivos tales como agentes bloqueadores de luz para producir una preparación sólida (tableta recubierta con pelicula) . La dosificación de la preparación de la presente invención varia dependiendo en la via de administración, síntomas y edad o peso de pacientes, o lo similar. En el caso de administración oral a un paciente adulto, es preferible administrar 1 a 100 mg/dia una vez como SSI o inhibidor de HMG-CoA reductasa o en dos o más porciones divididas. La via de administración puede ser via oral o no oral. Ejemplos A continuación, serán explicados los efectos excelentes de la utilización en combinación de Compuesto X como el compuesto representativo de SSI y alguno de los inhibidores de HMG-CoA reductasa al describir los resultados de prueba farmacológicos específicos. Sin embargo, éstos son ejemplos de los efectos de combinación del SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa de la presente invención, y asi este efecto combinatorio no está limitado a los siguientes efectos farmacológicos . Ejemplo 1: Efecto de disminución en los triglicéridos en el plasma usando la combinación de Compuesto X y atorvastatina. Método de prueba: A ratas Wistar adiposas (hembra 19 semanas de edad, N=6) , 10-ml/kg dosis de vehiculo, Compuesto X (30 mg/kg) solo, atorvastatina (30 mg/kg) solo o la combinación de ambos fármacos fue administrada oralmente durante 8 dias, una vez por dia. En la mañana del dia siguiente después de la administración 8, la sangre fue recolectada bajo ayuno por una noche, y la concentración de triglicérido en el plasma fue medida. Resultado de la prueba: Combinación de 142.9 ± 15.3 atorvastatina (30 mg/kg) + Compuesto X (30 mg/kg) Promedio + error tipico (N=6) Conclusión: Por la utilización de la combinación de Compuesto X y atorvastatina, fue observada una acción adicional de reducción de triglicérido del plasma (P <0.01; método ANOVA bidireccional) . Ejemplo 2: Efecto de reducción en el colesterol del plasma por la utilización de la combinación de Compuesto X y atorvastatina . Método de prueba: A los conejillos de Indias Hartley (macho de 5 semanas de edad, N=12) , dieta RC-4 que contiene 0.05% colesterol y 10% aceite de maiz fue suministrada durante 3 semanas, y fue administrada oralmente durante 14 dias, una vez por dia, una dosis de 10-mL/kg del vehiculo, Compuesto X (30 mg/kg) solo, atorvastatina (3, 10, 30 mg/kg) sola o en combinación de atorvastatina (3, 10, 30 mg/kg) y Compuesto X (30 mg/kg) . En la mañana del dia siguiente después de la administración 14, la sangre fue recolectada, y se midió el colesterol total en el plasma.

Resultado de la prueba: Promedio ± error típico (N=12) . Conclusión: Por medio de la utilización de la combinación del Compuesto X y de atorvastatina, fue observada una acción adicional de disminución del nivel de colesterol total en el plasma (P < 0.01, método ANOVA bidireccional). Ejemplo 3: Efecto de reducción en el colesterol del plasma por utilización de la combinación de Compuesto X y simvastatina . Método de prueba: A los conejillos de Indias Hartley (macho de 5 semanas de edad, N=12), les fue suministrada una dieta RC-4 que contiene 0.05% colesterol y 10% aceite de maiz durante 3 semanas, y fue administrado oralmente durante 14 dias, una vez por dia, una dosis 10-mL/kg del vehiculo, Compuesto X (30 mg/kg) solo, simvastatina (10, 30, 100 mg/kg) sola o combinación de simvastatina (10, 30, 100 mg/kg) y Compuesto X (30 mg/kg) . En la mañana del dia siguiente después de la administración 14, la sangre fue recolectada, y se midió el colesterol total en el plasma. Resultado de la prueba: Promedio ± error tipico (N=12). Conclusión: Por la utilización de la combinación de Compuesto X y simvastatina, fue observada una acción adicional de disminución del colesterol total en el plasma (P < 0.01, método ANOVA bidireccional) . Ejemplo 4: Influencia de Compuesto X y atorvastatina en el cambio patológico hepático. Método de prueba: A los conejillos de Indias Hartley (macho de 5 semanas de edad, N=12) se suministra dieta RC-4 que contiene 0.05% colesterol y 10% aceite de maiz durante 3 semanas, y fue administrado oralmente durante 14 dias, una vez por dia, una dosis 10-mL/kg de vehiculo, Compuesto X (30 mg/kg) solo, atorvastatina (30 mg/kg) sola o en combinación de atorvastatina (30 mg/kg) y Compuesto X (30 mg/kg) . En la mañana del dia siguiente después de la administración 14, la sangre fue recolectada, y el colesterol total en el plasma fue medido. Además, el higado fue extraído y fue realizada una evaluación patológica. Resultado de la prueba: Promedio ± error tipico (N=12). Conclusión. : La imagen de la necrosis celular hepática fue observada en el grupo de tratamiento de atorvastatina mientras que no fue reconocida en el grupo de Compuesto X solo o grupo de Compuesto X y atorvastatina en combinación. Ejemplo 5: Influencia de Compuesto X y atorvastatina en el cambio de enzimas desviadas del higado Método de prueba: A los conejillos de Indias Hartley (macho 5 semanas de edad, N=12), se suminstra dieta RC-4 que contiene 0.05% colesterol y 10% aceite de maiz durante 2 semanas, y fue administrado oralmente durante 7 dias, una vez por dia, una dosis de 5 ml/kg del vehiculo, atorvastatina (50 mg/kg) sola o combinación de atorvastatina (50 mg/kg) y Compuesto X (30 mg/kg) . En la mañana del dia siguiente después de la administración 7, la sangre fue recolectada, y las concentraciones de aminotransferasa de alanina y aminotransferasa de aspartato los cuales son marcadores de toxicidad hepática en el plasma fueron medidas.

Resultado de la prueba: Promedio ± error tipico (N=12) . * P <0,05 contra grupo de vehiculo (prueba T de Student). #P <0.05 contra grupo de tratamiento con Atorvastatina (prueba T de Student) . Conclusión: Se observó un aumento significativo en la aminotransferasa de aspartato en el plasma en el grupo de tratamiento de atorvastatina. Sin embargo, no fue reconocido el aumento en la aminotransferasa en el grupo de Compuesto X y atorvastatina en combinación. Ejemplo 6: Influencia de Compuesto X y cerivastatina en el cambio de enzimas desviadas de músculo Método de prueba: A los conejillos de Indias Hartley (macho 5 semanas de edad, N=16) , les fue administrada una dosis 5 ml/kg del vehiculo, cerivastatina (1 mg/kg) sola o en combinación de cerivastatina (1 mg/kg) y Compuesto X (30 mg/kg) oralmente durante 14 dias, una vez por dia. En la mañana del dia siguiente después de la administración 14, la sangre fue recolectada y fueron medidas la fosfocinasa de creatinina (CK) y mioglobina (Mb) , los cuales son marcadores de toxicidad del músculo, en el plasma. Resultado de la prueba: Promedio ± error tipico (N=16) . ** P <0.01 contra vehiculo, y ##P <0.01 contra monoterapia de cerivastatina por prueba T de Student. Conclusión: Se observaron aumentos significativos en la fosfocinasa de creatinina y mioglobina en el plasma en el grupo de tratamiento de cerivastatina. Sin embargo, el Compuesto X mejoró significativamente los aumentos en la fosfocinasa de creatinina y mioglobina inducidos por cerivastatina sola, con un ligero aumento del efecto reductor de colesterol. Como se evidencia de lo anterior, por la utilización combinada de SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa, un efecto profiláctico y/o terapéutico superior contra hiperlipidemia puede ser obtenido superando las limitaciones del inhibidor de HMG-CoA reductasa que no puede ser obtenida por una administración simple. Los presentes inventores encontraron además que utilizando Ezetimibe como tercer ingrediente adjunto, pueden ser obtenidos efectos profilácticos y/o terapéuticos más superiores contra la hiperlipidemia. A continuación, este efecto de combinación de tres fármacos será demostrado por ilustración de los resultados de la prueba. Ejemplo 7: Efecto reductor en el colesterol en plasma por utilización en combinación triple de Compuesto X, simvastatina y ezetimibe. Método de prueba: A los conejillos de Indias Hartley (machos 5 semanas de edad, N=6) , les fue suministrada dieta RC-4 que contiene 0.05% colesterol y 10% aceite de maiz durante 3 semanas, y fue administrado oralmente durante 14 dias, una vez por dia, una dosis de 6-mL/kg del vehiculo, Compuesto X (30 mg/kg) solo, combinación de simvastatina (30 mg/kg) y ezetimibe (0.15 mg/kg) o combinación triple de simvastatina (30 mg/kg), ezetimibe (0.15 mg/kg) y Compuesto X (30 mg/kg). En la mañana del dia siguiente después de la administración 14, la sangre fue recolectada, y se midió el colesterol total en el plasma. Resultado de la prueba: Promedio ± error tipico (N=6) Conclusión: ! Por utilización de combinación triple de Compuesto X, simvastatina y ezetimibe, fue observado que el Compuesto X demuestra una acción adicional de reducción del colesterol I total en el plasma (P <0.05, método ANOVA bidireccional). Como es obvio de los resultados anteriores, se i I puede llevar a cabo una prevención y/o tratamiento más eficaz i contra hiperlipidemia por utilización de una combinación de tres fármacos de SSI, inhibidor de HMG-CoA reductasa y i Ezetimibe.

Adicionalmente, cuando se realiza la utilización combinada de las tres fármacos, la forma administración especifica tal como el método de administración y la forma de dosis de administración se puede referir a la modalidad de realización indicada precedentemente de utilización de dos fármacos combinadas de SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa . Aplicabilidad industrial Por la utilización de una combinación de SSI y el inhibidor de HMG-CoA reductasa en la presente invención, pueden ser prevenida y/o puede ser tratada eficazmente la hiperlipidemia de un mamifero. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un método para prevenir y/o tratar la hiperlipidemia caracterizado porque comprende administrar a un mamifero afectado con hiperlipidemia una combinación de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y inhibidor de HMG-CoA reductasa.
2. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el inhibidor de HMG-CoA reductasa es administrado a una dosis elevada en una dosis aceptada.
3. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el inhibidor de HMG-CoA reductasa es administrado a una dosis máxima en la dosis aceptada.
4. 4.- Un método para prevenir y/o tratar la toxicidad hepática causada por administración de inhibidor de HMG-CoA reductasa, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa para inhibir la toxicidad causada por la administración de inhibidor de HMG-CoA reductasa a un mamifero al que se habia administrado el inhibidor de HMG-CoA reductasa .
5. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el mamifero está afectado con hiperlipidemia . I
6. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque el inhibidor de escualeno sintasa I I es un compuesto representado por la fórmula: , en donde, Ri es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, R2 y R son iguales o diferentes y un átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, X' es un grupo que comprende un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene un átomo de hidrógeno que puede ser desprotonado, el anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un heterocíclico opcionalmente sustituidos anillo, el Anillo J' es un anillo heterocíclico de 7 ó 8 miembros conteniendo 3 heteroátomos o menos como átomos constitutivos del anillo, y el Anillo J' puede tener un sustituyente además de Ri, R2, R y X' .
7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 4, caracterizado porque el inhibidor de escualeno sintasa es ácido N- [ [ (3R, 5S) -1- (3-acetoxi-2 , 2-dimetilpropil) -7-cloro-5- (2 , 3-dimetoxifenil) -2-oxo-l, 2,3, 5-tetrahidro-4 , 1-benzoxazepin-3-il] acetil]piperidin-4-acético.
8. 8. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o 4, caracterizado porque el inhibidor de HMG-CoA reductasa es uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste de atorvastatina, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina, cerivastatina y pitavastatina.
9. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1 o 4, caracterizado porque el mamífero afectado con hiperlipidemia es un paciente sin tolerancia al inhibidor de HMG-CoA reductasa.
10. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o 4, caracterizado porque el mamífero afectado con hiperlipidemia es un paciente de alto riesgo con enfermedad cardíaca isquémica.
11. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o 4, caracterizado porque el mamífero afectado con hiperlipidemia es un paciente afectado con hipercolesterolemia familiar.
12. 12.- Una composición farmacéutica para prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia, caracterizada porque comprende la combinación de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y del inhibidor de HMG-CoA reductasa.
13. 13.- Una composición farmacéutica para prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia, caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y del inhibidor de HMG-CoA reductasa que se forma en compuestos o se envasa para ser administrados en dosis divididas, secuencial o simultáneamente a un mamifero afectado con hiperlipidemia.
14. 14.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque que comprende combinarla con una dosis elevada en la dosificación aceptada de inhibidor de HMG-CoA reductasa. ' ,
15. 15.- La composición farmacéutica de conformidad con , la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque comprende la combinación con una dosis máxima en la dosis aceptada del inhibidor de HMG-CoA reductasa. 1 ,
16. 16.- Un método para mejorar un efecto de prevención y/o tratamiento de hiperlipidemia para un inhibidor de HMGCoA reductasa, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa a un mamifero afectado con hiperlipidemia en donde es administrada una cantidad eficaz de inhibidor de HMG-CoA reductasa.
17. 17.- El uso de inhibidor de escualeno sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar hiperlipidemia, que comprende la combinación de una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y del inhibidor de HMG-CoA reductasa.
18. 18.- El uso de inhibidor de escualeno sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar hiperlipidemia, que comprende una cantidad eficaz de inhibidor de escualeno sintasa y del inhibidor de HMG-CoA reductasa que son compuestos o envasados para ser administrados en dosis divididas, secuencial o simultáneamente a un mamífero afectado con hiperlipidemia.
19. 19.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o 4, caracterizado porcrue además es administrada una cantidad eficaz de ezetimibe en combinación como tercer medicamento.
20. 20.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque comprende además la combinación de una cantidad eficaz de ezetimibe como tercer medicamento.
21. 21.- El uso de inhibidor de escualeno sintasa para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar el hiperlipidemia de conformidad con la reivindicación 17 o 18, que comprende además la combinación de una cantidad eficaz de ezetimibe como tercer medicamento.