CN101189005A - 用于治疗高脂血症的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物，其包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG－CoA还原酶抑制剂的组合。而且，本发明还提供用于预防和/或治疗由给予HMG－CoA还原酶抑制剂引起的肝毒性的方法，其包括给予有效量的角鲨烯合酶抑制剂。
Description
技术领域
本发明是基于下述发现，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸(下文简写为化合物X)为角鲨烯合酶抑制剂(下文写作“SSI”)且可用作高脂血症的预防剂和/或治疗剂，其能够加强HMG-CoA还原酶抑制剂的作用，HMG-CoA还原酶抑制剂也称“抑制素”(例如，阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等)，现在HMG-CoA还原酶抑制剂在临床上广泛地用作高脂血症的预防剂和/或治疗剂。本发明还涉及通过使用角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂组合治疗哺乳动物的高脂血症等的方法，所述哺乳动物包括动物或人。
背景技术
高脂血症是指血清脂质浓度异常升高的状态。血清脂质包括胆固醇、磷脂、甘油三酯(中性脂肪)等。特别是，当胆固醇和甘油三酯升高时出现临床问题。许多流行病学调查研究已经表明，高胆固醇血症是动脉粥样硬化疾病的三种危险因素之一，所述动脉粥样硬化疾病如伴有高血压和吸烟的心肌梗死、心绞痛、脑梗塞等。因此，适当控制血中胆固醇水平对于预防或治疗如缺血性心脏病的动脉粥样硬化疾病是非常重要的。迄今为止，上述HMG-CoA还原酶抑制剂已经广泛用于临床，作为降低血胆固醇水平以预防和/或治疗高脂血症的药物。
当今关于血脂控制的治疗指南(NCEP-ATP III，USA，日本动脉粥样硬化协会的指南等)建议对于有高危险发展成缺血性心脏病的病人，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的治疗目标浓度小于100mg/dl。而且，甘油三酯的正常水平小于150mg/dl，因此建议严格控制脂质。然而，来自近来关于有效降低LDL-C疗法的大范围检测的结果表明，降低LDL-C水平对于降低发展为缺血性心脏病的危险是有效的，即使当LDL-C水平小于100mg/dl时(PROVE-IT检测，TNT检测等)。
另一方面，根据下述事实，HMG-CoA还原酶抑制剂有产生副作用的临床危险，所述事实是HMG-CoA还原酶抑制剂是通过抑制胆固醇生物合成途径中HMG-CoA还原酶活性而抑制体内胆固醇的合成并降低血中胆固醇浓度的药物。具体地，当HMG-CoA还原酶被抑制时，不仅胆固醇的生物合成而且一些其它活体必需的成分如泛醌、多萜醇和血红素A的生物合成也被抑制，使得导致了不希望的副作用(例如，横纹肌溶解、肌肉疼痛等)。而且，已经报导了如胃肠道紊乱和肝功能下降的副作用。因此，根据出现肝毒性或肌肉毒性的剂量和在动物和人中的安全区域，确定给予HMG-CoA还原酶抑制剂的最大剂量(例如，阿伐他汀和辛伐他汀：至多每天80mg；普伐他汀：至多每天40mg；匹伐他汀：至多每天2mg)。然而，由于以批准对人给药的最大剂量给予HMG-CoA还原酶抑制剂很可能有这些毒性，所以不提倡用高剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂治疗。因此，当在实际给药疗法中给予HMG-CoA还原酶抑制剂用于治疗高脂血症时，通常在起始时以低剂量给予然后只有当在较低剂量没有得到足够的效果时才给予较高剂量。一般尽量避免给予高剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂。
为了符合当今治疗方案中血脂控制的要求，所期望的是给予较高剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂将有效降低LDL-C。另一方面，所关心的是HMG-CoA还原酶抑制剂的高剂量治疗法将增加出现毒性，如肝毒性等的危险。而且，对于HMG-CoA还原酶抑制剂和用于降低甘油三酯的贝特类药物的组合，已经报导了肌肉毒性如横纹肌溶解等危险的增加。
在此情况下，考虑HMG-CoA还原酶抑制剂与新颖药物组合治疗，其能够治疗单独使用HMG-CoA还原酶抑制剂不能使LDL胆固醇达到治疗目标浓度的病人，降低高剂量治疗的毒性危险且进一步改善包括甘油三酯的总脂质，所述组合治疗对于预防和/或治疗高脂血症是重要的选择。
发明内容
本发明出乎意料地发现，在研究化合物X的各种作用时，与单独给予HMG-CoA还原酶抑制剂相比，当该化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂组合时，能够降低胆固醇和甘油三酯，且降低了HMG-CoA还原酶抑制剂引起的肝毒性，并完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)用于预防和/或治疗高脂血症的方法，其包括给予患有高脂血症的哺乳动物有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂；
(2)根据上述(1)的方法，其中以批准剂量(approved dosage)的高剂量给予HMG-CoA还原酶抑制剂；
(3)根据上述(2)的方法，其中以批准剂量的最大剂量给予HMG-CoA还原酶抑制剂；
(4)用于预防和/或治疗由给予HMG-CoA还原酶抑制剂引起的肝毒性的方法，其包括对给予HMG-CoA还原酶抑制剂的哺乳动物给予有效量的角鲨烯合酶抑制剂，以抑制由给予HMG-CoA还原酶抑制剂引起的毒性；
(5)根据上述(4)的方法，其中哺乳动物患有高脂血症；
(6)根据上述(1)或(2)的方法，其中角鲨烯合酶抑制剂是下式表示的化合物：
其中，R1为氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且为氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基团，X’为包括任选被酯化的羧基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的含有可去质子化的氢原子的杂环残基的基团，环A为任选被取代的苯环或任选被取代的杂环，环J’为含有3个或更少杂原子作为环组成原子的7元或8元杂环，且环J’还可含有除R1、R2、R3和X’外的取代基；
(7)根据上述(1)或(2)的方法，其中角鲨烯合酶抑制剂为N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸；
(8)根据上述(1)或(2)的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种或多种选自阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀和匹伐他汀的药物；
(9)根据上述(1)或(2)的方法，其中患有高脂血症的哺乳动物为HMG-CoA还原抑制剂不耐受的病人；
(10)根据上述(1)或(2)的方法，其中患有高脂血症的哺乳动物为缺血性心脏病的高危病人；
(11)根据上述(1)或(2)的方法，其中患有高脂血症的哺乳动物为患有家族性高胆固醇血症的病人；
(12)用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物，其包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合；
(13)用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物，其包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，将该药物组合物进行配制(compounded)或包装(packed)以便以分剂量相继或同时给予患有高脂血症的哺乳动物；
(14)根据上述(12)或(13)的药物组合物，其包括以HMG-CoA还原酶抑制剂的批准剂量的高剂量组合；
(15)根据上述(12)或(13)的药物组合物，其包括以HMG-CoA还原酶抑制剂的批准剂量的最大剂量组合；
(16)用于增强HMG-CoA还原酶抑制剂的预防和/或治疗高脂血症的效果的方法，其包括对患有高脂血症的被给予了有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂的哺乳动物，给予有效量的角鲨烯合酶抑制剂；
(17)角鲨烯合酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物中的用途，所述药物组合物包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合；
(18)角鲨烯合酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物中的用途，所述药物组合物包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，将所述药物组合物进行配制或包装以便以分剂量相继或同时给予患有高脂血症的哺乳动物；
(19)根据上述(1)或(2)的方法，其中还组合给予作为第三药物的有效量的依泽替米贝；
(20)根据上述(12)或(13)的药物组合物，其还包括组合作为第三药物的有效量的依泽替米贝；
(21)根据上述(17)或(18)的角鲨烯合酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物中的用途，所述药物组合物还包括组合作为第三药物的有效量的依泽替米贝；等等。
化合物X为公开的已知化合物，例如在JP-ANo.9-136880(实施例36)中。已知该化合物有角鲨烯合酶抑制作用，且抑制与HMG-CoA还原酶抑制剂作用相同的胆固醇生物合成途径(但位于HMG-CoA还原酶抑制剂作用位点的下游)的一个步骤以抑制胆固醇的生物合成，从而降低血中胆固醇浓度，且因此对于预防和/或治疗高脂血症是有用的。
JP-A No.9-136880公开了申请的SSI化合物，该申请包括将化合物X与其它各种用于预防和/或治疗高脂血症的降低脂质的药物或降低胆固醇的药物组合使用，其中还涉及组合使用HMG-CoA还原酶抑制剂。然而，没有涉及与单独给药相比，组合使用的作用和效果的增强活性的效果(也没有公开药理学数据)。
而且，已知包括化合物X的SSI有降低HMG-CoA还原酶抑制剂引起的肌肉毒性，如横纹肌溶解等的作用(WO04/064865)。而且，已知包括化合物X的SSI有增加泛醌的作用，因此其对于预防和/或治疗由于动脉粥样硬化疾病和脑血管疾病等引起的器官机能障碍和器官机能不全是有效的(WO03/002147)。然而，没有报导包括化合物X的SSI有对于药物引起的器官毒性，尤其是已证明作为HMG-CoA还原酶抑制剂的副作用的肝病症有器官保护作用。
对于组合使用化合物X和HMG-CoA还原酶抑制剂的作用，本发明人发现与单独给药相比，组合给药能明显提高对动物模型的作用和效果，见下面系列的药理试验结果。来自组合使用化合物X，SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂的效果是意想不到的且不能从常规的认识推测出。
而且，本发明还首次发现通过组合使用化合物X，SSI，和HMG-CoA还原酶抑制剂，可以抑制HMG-CoA还原酶抑制剂导致的肝毒性，见下述药理学实验结果。
由上述动物模型中的发现，本发明人得到了本发明，本发明通过组合使用SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂能够实现如下预防和/或治疗高脂血症的医学效果。
1)更有力地实现血清脂质的改善，这种改善不能通过分别单独给予HMG-CoA还原酶抑制剂或SSI而实现。
2)可以抑制HMG-CoA还原酶抑制剂的副作用，如肌肉毒性、肝毒性等。因此，可以安全地给予病人比常规剂量更高剂量的HMG-CoA还原酶抑制剂。
通过这些优良的协同作用，与单独使用HMG-CoA还原酶抑制剂相比，用SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合治疗可以更有效地控制高脂血症。即，通过与SSI组合给予HMG-CoA还原酶抑制剂，甚至以HMG-CoA还原酶抑制剂的最大剂量，可以实现降低脂质的作用而没有明显的与HMG-CoA还原酶抑制剂有关的肝毒性和肌肉毒性，因此在实际疗法中提供了新颖的治疗高脂血症的方法。而且，目前可以预期与SSI组合使用可以开创一条以超过批准的最大剂量的量给予HMG-CoA还原酶抑制剂的方法。
目前为止还没有报导与SSI组合使用HMG-CoA还原酶抑制剂可以实现上述在人或动物试验中的用途。因此，本发明提供了角鲨烯合酶抑制剂的新颖用途。
发明的具体实施方式
本发明中每项定义的优选实例如下所述。
“高脂血症”是指血清脂质浓度异常升高的状态。血清脂质包括胆固醇、磷脂、甘油三酯(中性脂肪)等。特别是，当胆固醇和甘油三酯升高时出现临床问题。“高脂血症”包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症等。
如上所述，本发明可以得到对高脂血症的优良的预防和或治疗效果，因此，本发明适合应用于，尤其是重症高脂血症。例如，本发明可有利地应用于下述情况，患有高脂血症的病人(哺乳动物)为有缺血性心脏病史的病人、有多种缺血性心脏病危险因素(如高血压、糖尿病、肥胖症和吸烟)的高危病人、或患有家族性高胆固醇血症的病人。
本发明中的“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指所谓的“抑制素”，如阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀等。
在本发明中，用于HMG-CoA还原酶抑制剂的术语“批准剂量的高剂量”是指包括最大剂量的较高剂量，且当有许多批准剂量时，该术语有时指多种剂量。一般，该剂量超过HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量，且根据不同的哺乳动物而改变，上述HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量通常为通过单独给予HMG-CoA还原酶抑制剂而预防和/或抑制高脂血症的给予每个哺乳动物的剂量(即，常用量)。
目前市售每种HMG-CoA还原酶抑制剂的批准剂量如下：
阿伐他汀：10、20、40、80mg/人/天
辛伐他汀：5、10、20、40、80mg/人/天
普伐他汀：10、20、40、80mg/人/天
氟伐他汀：20、40、80mg/人/天
洛伐他汀：10、20、40mg/人/天
罗苏伐他汀：5、10、20、40mg/人/天
匹伐他汀：1、2mg/人/天
“批准剂量的高剂量”的优选剂量的实例包括但不限于，阿伐他汀40、80mg/人/天；辛伐他汀20、40、80mg/人/天(更优选40、80mg/人/天)；普伐他汀40、80mg/人/天；氟伐他汀40、80mg/人/天；洛伐他汀20，40mg/人/天；罗苏伐他汀20、40mg/人/天；和匹伐他汀2mg/人/天。
“HMG-CoA还原酶抑制剂不耐受的病人”是指下述病人，包括其中给予HMG-CoA还原酶抑制剂表现出没有胆固醇降低作用或没有足够效果的“对HMG-CoA还原酶抑制剂有低反应性的病人”，和其中由于副作用的高发病率而限制给药的病人，其中通过通常的治疗不能实现足够的预防和/或抑制的病人(例如，在关于血脂控制的当前治疗方案中不能达到理想的结果的病人(NCEP-ATP III，USA，日本动脉粥样硬化协会指南等))。
对于本发明中使用的“角鲨烯合酶抑制剂”，可以使用任何有角鲨烯合酶抑制作用的化合物，例如角鲨烯抑制素(squalenestatins)(如USP号5506262、5430055、5409950、5369125，JP-A号7-173166、9-124655、9-227566，″AnnualReview of Microbiology″，Vol.49，pp.607-639，1995，″Journal of MedicinalChemistry″，Vol.38，pp.3502-3513，1995，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.39，pp.207-216，1996，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.39，pp.1413-1422，1996，等)、底物类似物的磷酸盐(phosphate)化合物和羧酸化合物(如USP号5374628、5441946、5428028，JP-A号7-041554，WO95/04025，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.38，pp.2596-2605，1995，″Arzniemittel-Forschung Drug Research″，Vol.46，pp.759-762，1996，″Journal ofMedicinal Chemistry″，Vol.31，pp.1869-1871，1988，″Journal of MedicinalChemistry″，Vol.39，pp.657-660，1996，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.39，pp.661-664，1996)、羧酸衍生物(如WO97/40006、WO96/33159、WO95/21834、WO97/48701，EP-A号645377、645378、814080、790235，JP-A号7-173120、10-316634、10-298134、10-298177、10-316617、9-136880、WO2000/00458、WO2001/98282、WO98/29380，″Bioorganic Medicinal Chemistry Letters″，Vol.5，pp.1989-1994，1995，″Bioorganic Medicinal Chemistry Letters″，Vol.6，pp.463-466，1996，″Journal of Medicinal Chemistry″，Vol.40，pp.2123-2125，1997等)、基于胺的化合物如喹核碱衍生物(如USP号5385912、5494918、5395846、5451596，JP-A号8-134067、2000-169474、10-152453、2000-502716、WO94/03541、WO 94/05660、WO95/35295、WO96/26938、WO95/31458、WO95/00146、WO97/25043、WO98/12170等)和萨拉哥酸(Zaragozic acids)，尤其是下式表示的化合物：
其中，R1为氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且为氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基团，X’为包括任选被酯化的羧基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的含有可去质子化的氢原子的杂环残基的基团，环A为任选被取代的苯环或任选被取代的杂环，环J’为含有3个或更少杂原子作为环组成原子的7元或8元杂环，且环J’还可含有除R1、R2、R3和X’外的取代基；或
下式表示的化合物：
其中，R1为氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且为氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基团，X1为键或二价原子链，Y为任选酯化的羧基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基或任选取代的含有可去质子化的氢原子的杂环残基，环B为任选取代的苯环；式[II]表示的化合物：
其中环A和环B每个表示任选被取代的苯环，环C表示任选进一步被取代的芳香环，R1表示任选被优选取代的羟基取代的低级烷基，X1a表示键或任选取代的低级亚烷基，X1b表示键或任选被取代的低级亚烷基，X2表示键、-O-或-S-，X3表示键或任选被取代的二价烃基，且Y表示任选被酯化或酰胺化的羧基；
等为优选使用的。
其它角鲨烯合酶抑制剂的实例包括A-104109(Abbott Laboratories)
F-10863-A(萨拉哥酸D3，Sankyo Co.，Ltd.)
二膦酸衍生物如ER-28448、ER-27856(ER-28448前药)和喹核碱衍生物(Eisai)如ER-119884和ER-132781
RPR-107393和RPR-101821(Aventis Pharma Ltd.)
噻二唑衍生物(NovoNordisk)
异丙胺衍生物和喹核碱衍生物(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.)
异喹核碱衍生物(Kotobuki pharmaceutical Co.，Ltd.)
丙二酸衍生物(Nippon Kayaku Co.，Ltd.)
丙酰衍生物(Daiichi Pharmaceutical Co.，Ltd.)
其中R为氢原子或甲基，
SQ-34919、SQ-32709、BMS-187745和BMS-188494(Bristol-Myers SquibbCompany)
其中R为钾原子或-CH2OCOC(CH3)3，
J-104118(Merck&Co.，Inc.)
喹核碱汀生物(AstraZeneca)
SDZ-266-806(Novartis Pharma)
且这些角鲨烯合酶抑制剂可以用于本发明的药物。
本发明中使用的 “具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物”可以以盐或前药的形式使用。
对于本发明使用的具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物的“盐”，优选的是药学可接受的盐或生理学可接受的酸加成盐。对于这些盐，可以使用例如无机酸盐(如盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐等)或有机酸盐(如乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等)等。而且，当本发明所用的“具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物”有酸性基团，如羧酸等时，“具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物”可与例如无机碱(如碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙、镁或氨等)或有机碱(如三-C1-3烷基胺，如三乙胺等)形成盐。
本发明使用具有角鲨烯合酶抑制活性的化合物[在下文中称作“SSI化合物”]的“前药”或其盐是指通过在含有酶、胃酸等的生理条件下的体内反应转化为SSI化合物的化合物，即通过酶的氧化作用、还原作用、水解作用等转化为SSI化合物的化合物；通过胃酸等的水解作用等转化为SSI化合物的化合物；等。SSI化合物的前药的实例包括下列化合物，其中SSI化合物的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(如，其中SSI化合物的氨基被二十烷基化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰氧甲基化或叔丁基化等的化合物)；其中SSI化合物的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼基化(borylated)的化合物(如，其中SSI化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等的化合物)；或其中SSI化合物的羧基被酯化或酰胺化的化合物(如，其中SSI化合物的羧基被乙酯化、苯酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲酯化、特戊酰氧甲酯化、乙氧基羰基氧乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化等)；等。这些化合物可以通过本身已知的方法从SSI化合物制备。
此外，SSI化合物的前药可以是下述化合物，其在Hirokawa Publishing Co.在1990年公开的“Pharmaceutical Research and Development”，Vol.7(Molecular Design)，pp.163-198中所述的生理条件转化为SSI化合物。
而且，SSI化合物可以是水合的。
当需要旋光活性形式的SSI化合物时，其可以通过如使用光学活性的起始物料或通过使用常规的光学拆分SSI化合物消旋体的方法得到。而且，当SSI化合物在其分子中含有不对称碳原子且有R构型和S构型两种立体异构体时，任何异构体或其混合物也包括在本发明的范围内。
在式(I)和(Ia)中，由R1表示的“任选被取代的烃基”中的烃基的实例包括脂肪族链(非环的)烃基、脂环烃基和芳基，且其中优选脂肪族链烃基。
烃基的脂肪族链烃基包括直链或有支链的脂肪族烃基，如烷基、烯基和炔基。其中，优选有支链的烷基。烷基的实例包括C1-7烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基等。尤其是，优选为C3-5烷基如，正丙基、异丙基、异丁基、新戊基等，且特别优选为异丁基、新戊基等。烯基的实例包括C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。尤其是，特别优选为乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等。炔基的实例包括C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等，尤其是特别优选为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
烃基的脂环烃基包括饱和或不饱和脂环烃基，如环烷基、环烯基、环二烯基等。对于环烷基，优选为C3-9环烷基，且其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等。其中，优选为C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烯基的实例包括C5-6环烯基，如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、1-环丁烯-1-基和1-环庚烯-1-基。环二烯基的实例包括C5-6环二烯基如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。
烃基的芳基包括C6-16单环或稠合多环芳香烃基如，苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基，尤其是优选为C6-10芳基如，苯基、1-萘基和2-萘基。
R1表示的“任选被取代的烃基”的取代基包括任选被取代的芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的杂环基、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基、任选被取代的巯基、卤原子(如，氟、氯、溴、碘)和氧代等。且所述烃基任选被任意1～5(优选为1～3)个这些取代基在可取代的位置上取代。任选被取代的芳基的芳基的实例包括C6-16芳基，如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，尤其是，优选为C6-10芳基如苯基、1-萘基和2-萘基。任选被取代的芳基的取代基包括C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤原子(如，氟、氯、溴、碘)、C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)等，且所述芳基任选被任意的1～2个这些取代基取代。任选被取代的环烷基的环烷基的实例包括C3-7环烷基如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。对于任选被取代的环烷基的取代基和取代基的数量，与上述示例的任选被取代的芳基的取代基有相同的种类和数量。任选被取代的环烯基的环烯基的实例包括C3-6环烯基，如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基和环己烯基。对于任选被取代的环烷基的取代基和取代基的数量，与上述示例的任选被取代的芳基的取代基有相同的种类和数量。任选被取代的杂环基的杂环基包括芳香杂环基和饱和或不饱和的非芳香杂环基(脂肪族杂环基)，其含有至少一个且优选含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子作为环体系组成原子(环原子)，优选为芳香杂环基。芳香杂环基的实例包括5至6元芳香单环杂环基(如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和其中稠合2至3个5至6元环的芳香稠合杂环基(如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthylizinyl)、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夹氧硫杂蒽基(phenoxathinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)，尤其是，优选为5至6元芳香单环杂环基，如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基和嘧啶基。非芳香杂环基的实例包括4至8元非芳香杂环基，如环氧乙烷基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基(thiolanyl)、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。任选被取代的杂环基可以有1～4个，优选为1～2个取代基，且这些取代基包括C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)等。对于任选被取代的氨基(包括氨基、单取代或二取代的氨基)、任选被取代的羟基和任选被取代的巯基中的取代基，示例性的为低级(C1-3)烷基(如甲基、乙基、丙基等)等。而且，当R1表示的任选被取代的烃基中的烃基为脂环族烃基或芳基时，取代基也可为C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)。
此外，如上所述，R1可以含有氧代基团作为取代基，且作为被氧代基团取代的烃基的羧酸酰基包括在R1中。其实例包括任选被取代的C1-6酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、二甲基乙酰基、三甲基乙酰基等)等。而且，酰基在可取代的位置可含有1～5个取代基，且取代基包括卤原子(如，氟、氯、溴)。
在式(I)和(Ia)中，R2和R3表示的“任选被取代的烃基”可以包括描述为R1表示的“任选被取代的烃基”的基团。然而，烷基、芳基和其取代基可以为下述基团。即，对于“任选被取代的烷基”的烷基，示例性的为C1-6低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)，且示例性的优选为C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基。例如，这些任选被取代的烷基可含有1～4个取代基，且这些取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)、C1-4低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)等。
“任选被取代的芳基”包括单环或稠合多环芳香烃基，如苯基、萘基、蒽基、菲基和苊基，其中，特别优选为苯基。“任选被取代的芳基”的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级烷氧基、任选被取代的羟基、硝基和氰基，且可被1～3(优选为1～2个)个相同或不同的这些取代基取代。低级烷基的实例包括C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，尤其是，特别优选为甲基和乙基。低级烷氧基的实例包括C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，尤其是，特别优选为甲氧基和乙氧基。任选被取代的低级烷基和任选被取代的低级烷氧基的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘等)，且可以在任意可取代的位置被1～5个取代基取代。在任选被取代的羟基的取代基的实例中，包括低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C6-10芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基等)和C7-12芳烷基(如苯甲基、苯乙基等)。而且，这些取代基可以与相邻取代基一起形成环，且当R2和R3表示的“任选被取代的芳基”的芳基为苯基时，可以使用下式表示的基团
而且，这些基团可以被1～4个低级(C1-3)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)等取代。
R2和R3表示的“任选被取代的杂环基团”的杂环基团包括在R1表示的“任选被取代的烃基”的取代基中给出的对于“任选被取代的杂环基团”的详细描述的杂环基团。其中，特别优选为5～6元芳香单环杂环，如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基。杂环基团的取代基包括C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)，其所述杂环可含有1～4个这样的取代基。
上述中，对于R2和R3，优选为任选被取代的苯基，更优选为被取代的苯基，且特别是被1～3个，优选为1～2个卤原子，如氯和溴取代的苯基、低级(C1-3)烷氧基等是优选的。而且，R2和R3任何一个优选为氢原子。
在式(I)中，X’表示的“包括任选被酯化的羧基的基团”包括任选被酯化的羧基和含有任选被酯化的羧基的基团。任选被酯化的羧基包括与下述对于Y定义相同的基团。
X’表示的 “包括任选被取代的氨基甲酰基的基团”包括任选被取代的氨基甲酰基和含有任选被取代的氨基甲酰基的基团。任选被取代的氨基甲酰基包括与下述对于Y定义相同的基团。
X’表示的“包括任选被取代的羟基的基团”包括任选被取代的羟基和含有任选被取代的羟基的基团。任选被取代的羟基包括与下述对于Y定义相同的基团。
X’表示的“包括任选被取代的氨基的基团”包括任选被取代的氨基和含有任选被取代的氨基的基团。任选被取代的氨基包括与下述对于Y定义相同的基团。
X’表示的“包括任选被取代的具有可去质子化的氢原子的杂环残基的基团”包括具有可被去质子化的氢原子(即含有活性质子)的任选被取代的杂环残基和含有任选被取代的具有可去质子化的氢原子的杂环残基的基团。任选被取代的具有可去质子化的氢原子的杂环残基包括下述对于Y定义相同的基团。
X’包括下式(a)表示的基团：
其中X为键，或二价或三价原子链，Y为任选被酯化的羧基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基，或任选被取代的具有可去质子化的氢原子的杂环残基且虚线为单键或双键。
在式(a)中，X表示的“二价原子链”可以为任何二价链，优选具有1～7个，且更优选具有1～4个组成直链部分的原子，且可含有侧链。
其实例包括下式表示的基团
其中，m和n独立地表示0、1、2或3的整数，E表示键或氧原子、硫原子、亚砜、砜、-N(R5)-、-NHCO-、-CON(R6)-或-NHCONH-。在此，R4和R6表示氢原子、任选被取代的低级烷基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的苯基。而且，R5表示氢原子、低级烷基、芳烷基或酰基。
R4和R6表示的“任选被取代的低级烷基”中的烷基包括C1-6直链或支链的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基)。该任选被取代的低级烷基可具有1～4个，优选为1～2个取代基，且这些取代基的实例包括芳香杂环基团(如5～6元含有1～4个N、O和S的杂原子的芳香杂环，如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基)、任选被取代的氨基、任选被取代的羟基、任选被取代的巯基、任选被酯化的羧基和卤原子(如氟、氯、溴、碘)。任选被取代的氨基(包括氨基、单取代或二取代的氨基)、任选被取代的羟基和任选被取代的巯基中的取代基包括低级(C1-3)烷基(如甲基、乙基、丙基等)。任选被酯化的羧基的实例包括C2-5烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、苯氧基羰基和1-萘氧基羰基，和C7-11芳氧基羰基，且优选示例性的为甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基。
R4和R6表示的“任选被取代的芳烷基”中的芳烷基包括C7-C15芳烷基，如苯甲基、萘基甲基、苯基丙基和苯基丁基。任选被取代的芳烷基可含有1～4个，优选为1～2个取代基，且这些取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)、C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、羟基、氨基、羧基、巯基等。
R4和R6表示的“任选被取代的苯基”中的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)、C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基)。
条件是，在每个亚甲基链中R4可以不同。
此外，R5表示的“低级烷基”和“芳烷基”的实例分别包括C1-4低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、C7-15芳烷基(如苯甲基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、萘基甲基等)。
R5表示的“酰基”的实例包括低级(C1-6)烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基等)、低级(C3-7)烯酰基(如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基等)、C4-7环烷羰基(如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基等)、低级(C1-4)烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)、C7-14芳酰基(如苯甲酰基、对甲苯酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C6-10芳基低级(C2-4)烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、氢化阿托酰基、苯基丁酰基等)、C6-10芳基低级(C3-5)烯酰基(如桂皮酰基、阿托酰基等)、C6-10芳烃磺酰基(如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等)。
而且，X可为含有双键或-L-CH(OH)-(L表示键或者直链或支链的亚烷基链)的碳链。“含有双键的碳链”的实例包括含有优选1～7个，更优选1～4个组成线形部分的碳原子的碳链，且也可含有侧链。碳链中的双键被包含在线形部分或支链部分之一或两者中，且优选被包含在线形部分中。而且，碳链中含有的双键的数量没有特别的限制，但是视需要，优选1～2个。
含有双键的碳链的实例包括次甲基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基亚丙烯基、乙基亚丙烯基、丙基亚丙烯基、甲基亚丁烯基、乙基亚丁烯基、丙基亚丁烯基、甲基亚丁二烯基、乙基亚丁二烯基、丙基亚丁二烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚戊二烯基、亚己二烯基、亚庚二烯基等，且优选为次甲基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基和亚丁二烯基是示例性的。在此，当碳链为三价时，碳链与在环J’的环上的可取代的碳原子形成双键。
L表示的“直链或支链的亚烷基链”的实例包括直链或支链的C1-6亚烷基链，例如二价基团，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，2-亚丙基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、丙基亚乙基、丁基亚乙基、甲基1，4-亚丁基和甲基1，3-亚丙基，且优选为C1-3链，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基是示例性的。
其中，X′优选为下式(b)表示的基团：
-X1-Y
其中X1表示键或二价原子链，Y表示任选的被酯化的羧基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的含有可去质子化的氢原子的杂环基团。
在式(b)中，对于X1表示的二价原子链，示例性的为与对于下述X定义的二价原子链相同。
在式(a)和(b)中，X或X1表示的“二价原子链”包括含有优选为1～7个(更优选为1～4个)组成直链部分的碳原子的直链或支链的亚烷基链。亚烷基链的实例包括二价基团，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、1，2-亚丙基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、丙基亚乙基、丁基亚乙基、甲基1，4-亚丁基和甲基1，3-亚丙基，且优选为C1-4链，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基和1，2-亚丙基是示例性的。
在式(a)和(b)中，Y表示的“任选被酯化的羧基”包括C2-7低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基等)、C7-14芳氧基羰基(如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基)和C8-12芳烷基氧基羰基(如苯甲基氧基羰基等)。其中，优选为羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
Y表示的“任选被取代的氨基甲酰基”的取代基包括任选被取代的低级(C1-6)烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基等)、任选被取代的C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、任选被取代的C6-14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基等)和任选被取代的C7-11芳烷基(如苯甲基、苯乙基等)，且氨基甲酰基可被相同或不同的1～2这些取代基取代。任选被取代的低级(C1-6)烷基和任选被取代的C3-6环烷基中的取代基包括任选被低级(C1-5)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基)酯化的羧基、含有1～4个杂原子的5～6元芳香杂环基团(如呋喃基、噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基等)、氨基、羟基和苯基，1～3个相同或不同的这些基团可以取代。任选被取代的芳基和任选被取代的芳烷基的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)和任选被低级(C1-4)烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基等)酯化的羧基。此外，在任选被取代的氨基甲酰基中，氮原子上的两个取代基可与氮原子一起形成环氨基，且这些环氨基的实例包括1-吖丁啶基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基等。而且，环氨基也可以含有取代基。
Y表示的“任选被取代的羟基”中的取代基包括，例如，低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、任选被取代的C6-10芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基等)和任选被取代的C7-11芳烷基(如苯甲基、苯乙基等)。任选被取代的芳基和任选被取代的芳烷基的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)、任选被低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)酯化的羧基，等。
Y表示的“任选被取代的氨基”包括单取代和二取代的氨基，且这些取代基的实例包括低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、任选被取代的C6-10芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基等)、任选被取代的C7-11芳烷基(如苯甲基、苯乙基等)等。任选被取代的芳基和任选被取代的芳烷基的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)、任选被低级(C1-4)烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)酯化的羧基等，可以含有1～4个，优选为1～2个这些取代基。此外，氮原子上的两个取代基可以和氮原子一起形成环氨基，且这些环氨基的实例包括1-吖丁啶基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、1-哌嗪基。而且，环氨基也可进一步含有取代基。
Y表示的“任选被取代的含有可去质子化的氢原子的杂环基团”的杂环残基包括5～7元(优选为5元)含有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环杂环残基(优选为含氮的杂环残基)，其含有可以消除而形成质子的氢原子。其实例包括四唑-5-基或下式表示的基团：
其中i表示-O-或-S-j表示＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)2，(其中，优选为2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基、2，5-二氢-5-硫代(thioxo)-1，2，4-二唑-3-基和2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)。
上述杂环残基可以被任选被取代的低级烷基(优选为C1-4烷基)或酰基保护。任选被取代的低级烷基实例包括任选被下述基团取代的C1-4烷基：1)任选被C1-3烷基、硝基或C1-3烷氧基取代的苯基或2)C1-3烷氧基(如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苯甲基、对硝基苯甲基等)。酰基的实例包括低级(C2-5)烷酰基、苯甲酰基等。
其中，X′优选为被下述基团取代的烷基，所述基团为任选被酯化的羧基、被任选被取代的含有可去质子化的氢的杂环残基取代的烷基、或被任选被取代的氨基甲酰基取代的烷基。
在式(I)中，环A表示的杂环包括在R1表示的烃基的取代基中详细描述的杂环基因。其中，优选为下式表示的基团。
环A表示的“任选被取代的苯环”和“任选被取代的杂环”的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)、任选被取代的C1-4低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、任选被取代的C1-4低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基和氰基。环A可含有1～3个，优选为1～2个这些取代基。而且，这些取代基可与相邻的取代基一起形成环。任选被取代的低级烷基和任选被取代的低级烷氧基的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)等，且在任意位置可以存在1～3个取代基。环A优选被甲氧基或氯原子取代，且特别优选为是环A被氯原子取代。
在式(Ia)中，环B表示的“任选被取代的苯环”中的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)、任选被取代的C1-4低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、任选被取代的C1-4低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基和氰基。环B可含有1～3个，优选为1～2个这些取代基。而且，这些取代基可与相邻取代基一起形成环。任选被取代的低级烷基和任选被取代的低级烷氧基的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘)等，且在任意位置可以存在1～3个取代基。环B可优选被甲氧基或氯原子取代，且特别优选为环B被氯原子取代。
在式(I)中，在环J’表示的“含有3个或更少的杂原子作为环的组成原子的7～8元杂环”包括例如饱和或不饱和的含有至少一个选自O、S(O)q(q表示0、1或2)和N的7或8元杂环。然而，组成所述杂环的环的原子(环组成原子)中，杂原子为3个或更少。
而且，在可取代的位置，除R1、R2、R3和X′表示的基团外，环J’还可含有1～2个取代基。当取代基与环J’上的氮原子相连时，取代基的实例包括烷基(如C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)、酰基(如C1-4酰基如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)。烷基或酰基还可被1～5个卤原子(如氟、氯、溴、碘)取代。而且，当取代基与环J’上的碳原子相连时，取代基的实例包括氧代、硫代、任选被取代的羟基和任选被取代的氨基。对于任选被取代的羟基和任选被取代的氨基，示例性的为与上述关于Y定义的“任选被取代的羟基”和“任选被取代的氨基”相同。
在可取代的位置，除R1、R2、R3和X′表示的基团外，优选环J’还被氧代或硫代所取代。
含有环A和环J’的稠合环的实例包括：
式(I)优选为由下式(I′)表示的基团：
其中，R1、R2、R3、X′和环A如上述定义，且环J1表示7元杂环，Z1表示-N(R7)-(R7表示氢原子、烷基或酰基)、-S(O)q(q表示0、1或2)、-CH2-或-O-，K表示C或N，且G表示O或S。
在上式(I′)中，R7表示的烷基包括C1-6直链或支链的低级烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)，其可被1～5个卤原子(如氟、氯、溴、碘)取代。
R7表示的酰基的实例包括C1-4酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，其可被1～5个卤原子(如氟、氯、溴、碘)取代。
在式(I′)中，Z1优选为S(O)q(q表示0、1或2)或O。而且，K优选为C，且G优选为O。
对于式(I′)，下式(I″)表示的化合物是更优选的
其中，R1、R2、R3、X1、Y和环A如上定义，且Z2表示S(O)q(q表示0、1或2)或O。
式(I)表示的化合物优选为下式(Ia)表示的化合物
式(Ia)的化合物也可为下式(Ia′)表示的化合物
其中，R1和环B如上定义，且Q表示氢原子或金属离子，环C表示任选被取代的苯基。在此式中，在3位和5位的取代基表示反式，其与7元环的平面反方向相对，且(R)表示R构型。
在式(Ia′)中，Q表示的金属离子包括钠离子、钾离子、钙离子、铝离子等，尤其是优选为钠离子和钾离子。
环C表示的“任选被取代的苯基”的取代基包括与上述关于R2和R3定义的“任选被取代的烃基”的实例所描述的“任选被取代的芳基”的取代基相同的基团。
式(I)表示的化合物的盐的实例包括药理学可接受的盐，如无机盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐，金属盐如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐，和与碱形成的盐，如三乙胺盐、胍盐、铵盐、肼盐、奎宁盐和辛可宁盐。其中，优选为钠盐。
式(I)表示的化合物的具体实例包括如下：
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，4-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚甲基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-亚乙基二氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯代苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯代苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯代苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氰基-5-(2-氯代苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-2，3-二氢-1-异丁基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-2，3，4，5-四氢-1-异丁基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-乙酸、
N-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-基]-乙酰基]甘氨酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-3-二甲基氨基羰基甲基-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮、
7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-异丁基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-[1]-苯并氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氢-2-硫代-4，1-苯并氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯代苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-1-异丁基-5-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-噻吩并[2，3-e]氧氮杂-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(3-羟基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(3-羟基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(4-羟基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(3-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(3-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(4-乙氧基-2-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-羟基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-羟基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-3-羟基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸、
(3R，5S)-7-氯-5-(2-氯-4-羟基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噻氮-3-乙酸；及其盐。
式(I)表示的化合物及其盐[下文中，有时缩写为包括盐的化合物(I)]公开于，例如，EP-A-567026、WO95/21834(日本专利申请号6-15531)、EP-A-645377(日本专利申请号6-229159)、EP-A-645378(日本专利申请号6-229160)，且可以根据这些申请的公开制备。
式(I)表示的化合物优选为下式(Ib)表示的化合物：
式(Ib)表示的化合物的优选实例包括：
化合物，其中Rb为可含有1～3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁酰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基的C1-6烷基；
化合物，其中Rb为可含有1～3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁酰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基的支链C3-6烷基；
化合物，其中Rb为2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基丙基或3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基；
化合物，其中R1b为甲基；
化合物，其中W为氯原子；
化合物，其中Xb为下式表示的基团：
其中，R2b和R3b分别为氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基团或酰基，或R2b和R3b可与相邻的氮原子一起形成任选被取代的5元或6元含氮杂环，所述含氮杂环任选含有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环组成原子；
化合物，其中对于Xb表示的基团：
R2b为氢原子或C1-7烷基，
R3b为(1)烃基，其选自(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基、(c)C2-6烯基、(d)C6-10芳基和(e)C6-10芳基-C1-4烷基
[其中，(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基和(c)C2-6烯基可分别被1～4个取代基取代，所述取代基选自(i)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基、(ii)任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基单取代或二取代的磷酸基(phosphate group)、(iii)磺酸基(sulfonate group)、(iv)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的氨磺酰基(sulfonamide group)、(v)任选被C1-3烷基烷基化的羟基、(vi)任选被C1-3烷基烷基化的巯基、(vii)氨基甲酰基、(viii)任选被1～5个选自羟基、氯原子、氟原子、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基的取代基所取代的苯基、(ix)任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基、(x)衍生自哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉或邻苯二甲酰亚胺的环氨基，其可被C1-3烷基、苯甲基或苯基取代，和(xi)衍生自吡啶、咪唑、吲哚或四唑的5～6元芳香杂环基团；和
(d)C6-10芳基和(e)C6-10芳基-C1-4烷基可分别带有1～4个选自下述的取代基所取代，所述取代基选自(i)任选被C1-4烷基酯化的羧基、(ii)任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基单取代或二取代的磷酸基、(iii)磺酸基、(iv)C1-4烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基、(v)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的氨磺酰基、(vi)任选被如下基团取代的C1-3烷基，所述基团为：任选被C1-4烷基酯化的羧基、任选被C1-6烷基单或二取代的磷酸基、磺酸基、C1-4烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基、任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的氨磺酰基，和(vii)卤原子]，
(2)四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基(oxadiazolydinyl)、4，5-二氢-5-氧代-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基，或
(3)选自下述基团的酰基(i)可被1～2个卤原子取代的C2-7烷酰基，和(ii)任选被1～4个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤原子、C1-4烷基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基的取代基取代的C6-10芳基磺酰基，
或R2b和R3b可与相邻氮原子一起形成衍生自哌啶、哌嗪、吡咯烷、2-氧代哌嗪、2，6-二氧代哌嗪、吗啉或硫吗啉的5元或6元环[其中，所述5元或6元环任选被1～4个选自下述的取代基取代：(A)任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羟基、(B)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基、(C)任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基单取代或二取代的磷酸基、(D)磺酸基、(E)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的氨磺酰基、(F)C1-6烷基和C2-5烯基，它们每个可被任选如下基团所取代：被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基；任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基单取代或二取代的磷酸基；磺酸基；任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的氨磺酰基；任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羟基；任选被C1-3烷基烷基化的巯基；氨基甲酰基；任选被1～5个选自羟基、卤原子、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基取代的氨基的取代基取代的苯基；任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基；或四唑基(G)任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基、(H)衍生自哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪或4-苯基哌嗪的环氨基、(I)氰基、(J)氨基甲酰基、(K)氧代基、(L)四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、(M)任选被C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基取代的氨基甲酰基、(N)任选被C1-3烷基烷基化的巯基、和(O)可被1～5个选自羟基、卤原子、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基取代的氨基的取代基取代的苯基]；
化合物，其中Xb、R2b和R3b表示的基团可以与氨基甲酰基的相邻氮原子形成衍生自哌啶、哌嗪、吡咯烷、2-氧代哌嗪或2，6-二氧代哌嗪的5元或6元环，且所述5元或6元环可被任选含有1～2个取代基的C1-6烷基取代，所述取代基选自(i)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基、(ii)任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基-C1-6烷基单取代或二取代的磷酸基、(iii)磺酸基、(iv)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的氨磺酰基、(v)任选被C1-3烷基烷基化的羟基、(vi)任选被C1-3烷基烷基化的巯基、(vii)氨基甲酰基、(viii)可被1～5个选自羟基、卤原子、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基取代的氨基的取代基取代的苯基、(ix)任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基、和(x)四唑基；
化合物，其中Xb、R2b表示的基团为氢原子或C1-7烷基，且R3b为C1-4烷基磺酰基；
化合物，其中Xb表示的杂环基团为四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基、4，5-二氢-5-氧代-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基；
化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为被1～3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代的C3-6支链烷基，且Xb为下式表示的基团：
其中，R2b′表示氢原子或C1-7烷基，且R3b′表示C1-4烷基；
化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为被1～3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代的C3-6支链烷基，且Xb为下式表示的基团：
其中，Rb′表示氢原子或C1-7烷基，且n表示1～5的整数；
化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为被1～3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代的C3-6支链烷基，且Xb为下式表示的基团：
其中，R″表示氢原子或C1-4烷基；
化合物，其中R1b为甲基，W为氯原子，Rb为被1～3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基的取代基取代的C3-6支链烷基，且Xb为四唑基；
化合物，其中Rb为任选被1或2个羟基取代的低级烷基，且Xb为(1)任选被选自下列的烃基取代的氨基甲酰基(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基、(c)C2-6烯基、(d)C6-10芳基和(e)C7-14芳基烷基[其中，(a)C1-7烷基、(b)C3-7环烷基和(c)C2-6烯基可分别含有1～4个选自下列的取代基(i)任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基酯化的羧基、(ii)磷酸基、(iii)磺酸基、(iv)任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的氨磺酰基、(v)任选被C1-3烷基烷基化的羟基、(vi)任选被C1-3烷基烷基化的巯基、(vii)氨基甲酰基、(viii)任选被选自羟基、氯原子、氟原子、氨基磺酰基和任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基的取代基取代的苯基、(ix)任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基、和(x)衍生自哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪或4-苯基哌嗪的环氨基，其可被C1-3烷基、苯甲基或苯基取代，和(xi)衍生自吡啶、咪唑、吲哚或四唑的5元或6元芳香杂环基团，以及(d)C6-10芳基和(e)C7-14芳基烷基可分别含有1～4个选自下述的取代基(i)任选被C1-4烷基酯化的羧基、(ii)磷酸基、(iii)磺酸基、(iv)任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的氨磺酰基、(v)任选被如下基团取代的C1-3烷基：可被C1-4烷基羧基酯化的羧基、磷酸基、磺酸基或任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的氨磺酰基，和(iv)卤原子]，
(2)四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基、4，5-二氢-5-氧代-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基或2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基，
(3)任选被酰基取代的氨基甲酰基，所述酰基选自(i)任选被1～2个卤原子取代的C2-7烷酰基，和
(ii)C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C7-14芳基烷基磺酰基，每个可被1～4个选自C1-3烷基、C1-3烷氧基和卤原子的取代基取代，或
(4)衍生自哌啶、哌嗪、吡咯烷、2-氧代哌嗪、2，6-二氧代哌嗪、吗啉和硫吗啉的环氨基羰基[其中，环氨基羰基可含有1～4个选自下述的取代基(A)羟基、(B)任选被C1-4烷基酯化的羧基、(C)磷酸基、(D)磺酸基、(E)任选被C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的氨磺酰基、(F)C1-3烷基或C2-5烯基，每个可以被上述(A)、(B)、(C)、(D)或(E)取代、(G)任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基、(H)衍生自哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪或4-苯基哌嗪的环氨基、(I)氰基、(J)氨基甲酰基、(K)氧代基、(L)C1-3烷氧基、(M)衍生自四唑基或2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基的杂环基团，和(N)任选被C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基或C7-14芳基烷基磺酰基取代的氨基甲酰基]；
化合物，其中Rb为2，2-二甲基-3-羟基丙基；等
在上述式中，Rb表示的低级烷基的实例包括C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。其中，优选为C3-6烷基，且更优选为C4-5烷基。尤其是，优选支链C4-5烷基，如异丁基和新戊基。
Rb表示的低级烷基的取代基的实例包括任选被C2-20烷酰基或C1-7烷基等取代的羟基。这些取代基的实例包括羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基。
在它们可取代的位置上可以存在1～3个这样的取代基。
此外，Rb表示的任选被取代的低级烷基的实例包括2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基-丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基。
Xb表示的任选被取代的氨基甲酰基包括下式表示的基团：
R2b和R3b表示的“任选被取代的烃基”的实例包括任选被取代的C1-7直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、新戊基、己基、庚基)、任选被取代的C3-7环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基等)、任选被取代的C2-6直链或支链烯基(如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等)、任选被取代的C6-10芳基(如苯基和萘基)和任选被取代的C7-14芳基烷基(如苯甲基、苯乙基和萘基甲基)。
“任选被取代的C1-7直链或支链的烷基、任选被取代的C3-7环烷基和任选被取代的C2-6直链或支链烯基”的取代基的实例包括任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、苯甲基等)酯化的羧基、任选被C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基或特戊酰氧基甲基单取代或二取代的磷酸基、磺酸基、任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯甲基等)取代的氨磺酰基、羟基和巯基，每个任选被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)烷基化、氨基甲酰基、任选被1～5个取代基[如羟基、氯、氟、氨基磺酰基或任选被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代的氨基]取代的苯基、任选被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代的氨基、环氨基(如衍生自环胺的5元或6元的环氨基，所述环胺如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉和邻苯二甲酰亚胺，其可被C1-3烷基、苯甲基、苯基等取代，且还任选含有氧原子或硫原子作为环组成原子)，和含有1～4个选自N、O和S的杂原子的5～6元芳香杂环(如吡啶、咪唑、吲哚、四唑等)。
此外，作为组成Xb表示的“任选被取代的氨基甲酰基”的氨基甲酰基的任选被取代的氨基的取代基的C6-10芳基和C6-10芳基-C1-4烷基的取代基的实例，包括任选被C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、叔丁基等)酯化的羧基、任选被C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基)或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基如特戊酰氧基甲基和乙酰氧基甲基单取代或二取代的磷酸基、磺酸基、C1-4烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基、任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯甲基等)取代的氨磺酰基，和任选被C1-4烷基酯化的羧基、任选被C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基，或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基如特戊酰氧基甲基，单取代或二取代的磷酸基、任选被磺酸基和任选被C1-6烷基或C6-10芳基C1-4烷基取代的氨磺酰基取代的C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基和异丙基)，和卤原子(如氟和氯)，等。
该“烃基”在可取代的位置上可有1～5个取代基。
R2b和R3b表示的“任选被取代的杂环基团”可含有1～2个(优选1个)取代基如氧代基和硫代基，且优选为含有可被去质子化的氢原子的杂环基团。此杂环基团优选为含有1～4个，优选2～3个选自S、O和N的杂原子的5～6元杂环基团。具体实例包括四唑基、4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基、4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-二唑基、2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-二唑基、3，5-二氧代-1，2，4-二唑烷基、4，5-二氢-5-氧代-异唑基、4，5-二氢-5-硫代-异唑基、2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-二唑基、2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-四唑基和2，3-二氢-3-硫代-1，2，4-四唑基。其中，优选为四唑基。
R2b和R3b表示的“酰基”的实例包括衍生自羧酸的羧酸酰基(如C2-7羧酸酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等)和C6-10芳基磺酰基、C1-4烷基磺酰基和C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基，它们中的每个可以含有取代基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基、萘基磺酰基、苯基甲基磺酰基、苯基乙基磺酰基、萘基甲基磺酰基、萘基乙基磺酰基等)。芳基、烷基和芳基烷基磺酰基的取代基包括C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)、C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤原子(如氯、氟、溴)等，且在可取代的位置上可以存在1～4个，优选为1～2个这些基团。
上述的羧酸酰基可含有1～2个卤原子(如氯、氟、溴)作为取代基。
任选被C1-3烷基、C2-7烷酰基等取代的由R2b和R3b与相邻氨基甲酰基的氮原子一起组合形成环氨基的实例包括衍生自5元或6元环胺的基团，所述环胺如哌嗪、哌啶、吡咯烷、哌嗪-2-酮、哌嗪-2，6-二酮、吗啉和硫吗啉，且所述环胺还可含有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环组成原子。该环氨基可含有1～4个，优选为1～2个取代基。这些取代基的实例包括任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羟基，任选被C1-4烷基(甲基、乙基、丙基、叔丁基等)和C7-10芳基烷基酯化的羧基，任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基(乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基)单取代或二取代的磷酸基，磺酸基，和任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯甲基等)取代的氨磺酰基，C1-6烷基和C2-5烯基，每个可以被 “任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基、任选被C1-6烷基或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基(如乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基等)单取代或二取代的磷酸基、磺酸基、任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的氨磺酰基、任选被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羟基、任选被C1-3烷基烷基化的巯基、氨基甲酰基、任选被1～5个取代基(如羟基、卤原子、氨基磺酰基、任选被C1-3烷基取代的氨基等)取代的苯基、任选被C1-3烷基单取代或二取代的氨基，或四唑基”所取代，任选被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代的氨基，环氨基(衍生自5元或6元环胺的基团，其可以含有另外的选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环组成原子，并且可被C1-3烷基、苯甲基、苯基等取代，例如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪、4-苯基哌嗪等)，氰基，氨基甲酰基，氧代基，C1-3烷氧基(如甲氧基、乙氧基、亚乙基二氧基等)，任选被氧代基或硫代基取代的含有如上述可去质子化的氢原子的杂环基团(如四唑基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基等)，对于组成X表示的“任选被取代的氨基甲酰基”的氨基甲酰基的任选被取代的氨基的取代基实例性的C6-10芳基磺酰基、C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、苯基磺酰基、苯甲基磺酰基等)，任选被C1-3烷基烷基化的巯基，或被苯基取代的氨基甲酰基，所述苯基可被1～5个取代基(如羟基、卤原子、氨基磺酰基、任选被C1-3烷基取代的氨基)取代。
Xb表示的任选被取代的氨基甲酰基的实例包括：
R2b′和Rb′包括氢原子和C1-7烷基。特别优选为氢原子。
R2b、R2b′和Rb′表示的C1-7烷基包括与对于上述“烃基”的C1-7烷基示例的基团相同的基团。
R″包括氢原子和C1-4烷基。特别优选为氢原子。
R3b′和R″表示的C1-4烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
对于Xb表示的含有可去质子化的氢原子的任选被取代的杂环基团，优选为含氮(优选为含1～4个氮原子)的且含有Broensted酸样活性质子的5～6元杂环，且那些含有1～4个，优选2～3个氮原子、硫原子和氧原子的是优选的。其取代基包括氧代基和硫代基，且可有1～2个，优选1个这些取代基存在。X表示的“含有可去质子化的氢原子的任选被取代的杂环基团”的实例，通过那些对于作为X表示的“任选被取代的氨基甲酰基”的取代基的“任选被取代的杂环基团”而示例，如四唑基、2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑基等。
R1b表示的“低级烷基”的实例包括C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基等。其中，优选为C1-3烷基。考虑到药理学活性，R1b尤其优选甲基。
W表示的“卤原子”的实例包括氯原子、氟原子、溴原子、碘原子。尤其优选氯原子。
式(Ib)表示的化合物的盐的实例包括药理学可接受的盐，如无机盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等；金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐的；和与碱形成的盐，如三乙胺盐、胍盐、铵盐、肼盐、奎宁盐、辛可宁盐等。
此外，式(Ib)表示的化合物的水合物以及非水合物也包括在本发明的范围。
式(Ib)表示的化合物和其盐在3位和5位含有不对称的碳原子，此处优选反式异构体，其中3位和5位的取代基相对于7元环的平面反方向相对，尤其3位绝对构型为R构型且5位绝对构型为S构型的异构体是优选的。
对于式(Ib)表示的化合物或其盐，下述化合物为特别优选的。
N-甲磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺，
N-甲磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺，
N-甲磺酰基-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺，
N-甲磺酰基-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺，
N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，
N-[[(3R，5S)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，
N-[[(3R，5S)-1-(2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，
N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸，
N-[[(3R，5 S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸乙酯，
N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸乙酯，
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧氮杂(benzoxapin)-2-酮，
(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧氮杂-2-酮，
(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧氮杂-2-酮，
(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氢-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧氮杂-2-酮，
N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺，等。
式(Ib)表示的化合物和其盐可以根据下述公开的方法，例如，EP-A-567026、WO95/21834(基于日本专利申请号6-15531的PCT申请)、EP-A-645377(基于日本专利申请号6-229159的申请)、EP-A-645378(基于日本专利申请号6-229160的申请)、WO97/10224等，或与此相似的方法制备。
对于式(I)表示的化合物，上述式(Ic)表示的化合物是优选的。
式(Ic)表示的化合物的优选实例包括：
化合物，其中R1c为3-羧基丙基、1-羧基乙基或C3-6直链烷基-磺酰基、(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基、(羧基呋喃基)-烷基、羧基-C6-10芳基、(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基或(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基，每个可任选被取代；
化合物，其中R1c为可含有取代基的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基；
化合物，其中R1c为可含有取代基的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基；
化合物，其中R1c为可含有取代基的(羧基-C2-3烷基)-苯基；
化合物，其中R1c为可含有取代基的(羧基呋喃基)-烷基；
化合物，其中R2c为含有烷酰基氧基和/或羟基的C3-6烷基；
化合物，其中R2c为可含有1～3个选自羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基和棕榈酰氧基的取代基的C3-6烷基；
化合物，其中R2c为2，2-二甲基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基或3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基；
化合物，其中R3c为甲基；
化合物，其中W为氯原子；
化合物，3位为R构型，且5位为S构型；等。
在上述式中，R1c表示任选被取代的1-羧基乙基、任选被取代的羧基-C3-6直链烷基、任选被取代的C3-6直链烷基-磺酰基、任选被取代的(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基，或由式-X1c-X2c-Ar-X3c-X4c-COOH表示的基团(其中X1c和X4c分别表示键或任选被取代的C1-4亚烷基，X2c和X3c分别表示键、-O-或-S-，且Ar表示任选被取代的二价芳香环基。条件是，当X1c为键时，X2c表示键，且当X4c为键时，X3c表示键)。
在R1c表示的任选被取代的羧基-C3-6直链烷基中的C3-6直链烷基的实例包括正丙基、正丁基、正戊基、正己基。其中，优选为正丙基和正丁基，且更优选为正丙基。
在R1c表示的任选被取代的C3-6直链烷基-磺酰基中的C3-6直链烷基的实例包括正丙基、正丁基、正戊基、正己基。其中，优选为正丙基和正丁基是，且更优选为正丙基。
在R1c表示的任选被取代的(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基中的C5-7环烷基的实例包括环戊基、环己基和环庚基。其中，优选为环戊基和环己基，且更优选为环己基。
在R1c表示的任选被取代的(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基中的C1-3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。其中，优选为甲基和乙基，且更优选为甲基。
在对于R1c的式-X1c-X2c-Ar-X3c-X4c-COOH表示的基团中，X1c和X4c表示的“任选被取代的C1-4亚烷基”中的“C1-4亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基，且优选为C1-3亚烷基，且其中优选用直链的。
在Ar表示的“任选被取代的二价芳香环基团”中，“二价芳香环基团”实例包括二价芳香烃基、二价芳香杂环基团等。
在此，二价芳香烃基的实例包括通过从C6-10芳基(如苯基、萘基等)去除一个氢原子而形成的基团，且亚苯基优选作为二价芳香烃基。
二价芳香杂环基团的实例包括从芳香杂环基团中去除一个氢原子形成的基团，所述芳香杂环基团含有至少1个(优选为1～4个，更优选为1～2个)选自氧原子、硫原子和氮原子中的1～3种(优选为1～2种)杂原子作为环体系组成原子(环原子)。
在此，芳香杂环基团包括5～6元芳香单环杂环基团，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基(优选为，呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基等)和8～12元芳香稠合杂环基团，如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、夹氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基(phenathridinyl)、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基(优选为，其中上述5～6元芳香单环杂环基团与苯环稠合的杂环基团、或其中两个相同或不同的上述5～6元芳香单环杂环基团稠合形成的杂环基团，且更优选为，其中上述5～6元芳香单环杂环基团与苯环稠合的杂环基团)。
X1c和X4c表示的“任选被取代的C1-4亚烷基”中的“C1-4亚烷基”和“任选被取代的二价芳香环基”中的“二价芳香环基”可含有的取代基的实例包括：(i)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、苯甲基等)酯化的羧基、(ii)任选被C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基，如乙酰氧基甲基和特戊酰氧基甲基，单取代或二取代的磷酸基、(iii)磺酸基、(iv)任选被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯甲基等)取代的氨磺酰基、(v)羟基和巯基，每个可被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)烷基化、(vi)氨基甲酰基、(vii)苯基，其可被1～5个取代基取代[如，羟基、氯，氟、氨基磺酰基，和任选被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代的氨基]，且可以通过O或S连接、(viii)任选被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代的氨基、(ix)任选被1～3个C1-3烷基(如甲基、乙基等)、苯甲基、苯基等取代的环氨基(如5～6元环氨基，其除衍生自(通过除去一个氢原子)环胺的环氨基的氮原子外，还可含有氧原子或硫原子作为环组成原子，所述环胺如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉、邻苯二甲酰亚胺等)、(x)可含有1～4个选自N、O和S的杂原子的5～6元芳香杂环基团，且可以通过O或S与连接(如吡啶基、咪唑基、吲哚基、四唑基等)、(xi)卤原子(如氯、氟、溴、碘等)、(xii)C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)或C1-4烷基硫基(如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、叔丁基硫基等)，每个可被选自C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、羧基和苯基的取代基取代、(xiii)C5-7环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)，和(xiv)C1-7烷酰基氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基等)。在可取代的位置上可存在1～6个，优选为1～3个这些取代基。而且，两个取代基可以连接形成C3-6亚烷基、C3-6亚烷基氧基、C3-6亚烷基二氧基等，例如，当苯基上的两个相邻取代基连接形成C4亚烷基时，形成了四氢萘。
R1c中式-X1c-X2c-Ar-X3c-X4c-COOH表示的基团的具体实例包括任选被取代的(羧基-杂芳基)-C1-4烷基[优选为，任选被取代的(羧基-呋喃基)-C1-4烷基]、任选被取代的(羧基-C6-10芳基)-C1-4烷基、任选被取代的羧基-杂芳基、任选被取代的羧基-C6-10芳基、任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-杂芳基、任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[优选为，(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]、任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-杂芳基-C1-4烷基、任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C7-14芳烷基[优选为，任选被取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基]、任选被取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基、任选被取代的(羧基-C1-4烷氧基)-C6-10芳基-C1-4烷基、任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳氧基-C1-4烷基、任选被取代的(羧基-C6-10芳氧基)-C1-4烷基和任选被取代的(羧基-C1-4烷基硫基)-杂芳基。
在此，对于杂芳基可以为示例与上述“芳香杂环基团”相同的基团，且杂芳基可以含有与上述“芳香杂环基团”可含有的取代基相同的取代基。而且，C6-10芳基的实例包括苯基、萘基、薁基，且优选使用苯基。C6-10芳基可含有与上述“芳香杂环基团”可含有的取代基相同的取代基。
R1表示的任选被取代的(羧基呋喃基)-C1-4烷基中的烷基的实例包括C1-4直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1，1-二甲基乙基等。其中，优选为C1-4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基，且更优选为甲基、乙基和正丙基。羧基呋喃基的实例包括3-羧基-2-呋喃基、4-羧基-2-呋喃基、2-羧基-3-呋喃基、2-羧基-5-呋喃基等。其中，优选为3-羧基-2-呋喃基和4-羧基-2-呋喃基，且更优选为3-羧基-2-呋喃基。
R1c表示的任选被取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基中的C2-3烷基的实例包括乙基、正丙基和异丙基，且优选乙基和正丙基。C6-10芳基的实例包括苯基、萘基和薁基，且优选为苯基。
R1c表示的任选被取代的(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基中的C1-3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基，且优选为甲基和乙基，且特别优选为乙基。C7-14芳烷基(C6-10芳基-C1-4烷基)的实例包括苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、3-(1-萘基)丙基、3-(1-萘基)丙基、4-(1-萘基)丁基和4-(2-萘基)丁基，且优选为苯基甲基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、(1-萘基)乙基和(2-萘基)乙基，且特别优选为苯基甲基和2-苯基乙基。
当R1c表示的各基团含有取代基时，对于该取代基，可示例与Ar表示的“任选被取代的二价芳香环基团”中“二价芳香环基团”可含有的取代基相同的取代基，且在可取代的位置可存在1～6个，优选为1～3个取代基。此外，R1c表示的各基团中，优选的是羧基部分不被取代，且不是羧基部分的任意部分在可取代位置可含有可取代的取代基。
对于R1c，优选为每个可含有取代基的3-羧基丙基、1-羧基乙基或C3-6直链烷基-磺酰基、(羧基-C5-7环烷基)-C1-3烷基、(羧基呋喃基)-烷基、羧基-C6-10芳基、(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基[优选为(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基]和(羧基-C1-3烷基)-C7-14芳烷基等，优选为任选被取代的(羧基-C1-4烷基)-C6-10芳基，且更优选为任选被取代的(羧基-C2-3烷基)-C6-10芳基。尤其是，优选任选被取代的(羧基-C2-3烷基)-苯基。
在R2c表示的任选被烷酰基氧基或羟基取代的C3-6烷基中的C3-6烷基的实例包括正丙基、异丙基、1，1-二甲基乙基、正丁基、异丁基、正戊基、2，2-二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基等，其中，优选为异丙基、1，1-二甲基乙基、正丁基、异丁基、2，2-二甲基丙基和异己基，且特别优选为2，2-二甲基丙基。
在R2c表示的任选被烷酰基氧基或羟基取代的C3-6烷基中的烷酰基氧基的实例包括C1-20烷酰基氧基，如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基、月桂酰基氧基、棕榈酰氧基、硬脂酰基氧基(优选为C1-7烷酰基氧基等)。其中，优选为乙酰氧基、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基和棕榈酰氧基，且特别优选为乙酰氧基。在可取代的位置上可取代有1～3个烷酰基氧基或羟基。
R2c表示的任选被烷酰基氧基或羟基取代的C3-6烷基的优选实例包括2，2-二甲基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基。其中，特别优选为2，2-二甲基丙基、3-羟基-2，2-二甲基丙基和3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基。
此外，对于R2c，优选为含有烷酰基氧基和/或羟基的C3-6烷基。
R3c表示的低级烷基的实例包括C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基。其中，优选为C1-3烷基。考虑到药理学活性，R3c特别优选为甲基。
W表示的卤原子的实例包括氯、氟、溴和碘原子。其中，优选为氯原子。
本发明包括以游离形式或其药理学可接受的盐形式的式(Ic)表示的化合物。对于盐，当式(Ic)表示的化合物含有酸性基团，如羧基时，其可与无机碱(如碱金属，如钠和钾，碱土金属，如钙和镁，过渡金属如锌、铁和铜等)或有机碱(如有机胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺和N，N′-二苯甲基乙二胺，和碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸等)形成盐。
如果当本发明的式(Ic)表示化合物含有碱性基团，如氨基时，其可以与无机酸或有机酸(如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)，和酸性氨基酸，如天冬氨酸、谷氨酸等形成盐。
式(Ic)表示的化合物或其盐在3位和5位含有不对称碳原子，但它可以是立体异构体的混合物，且也可以通过常规方法分离异构体。优选为反式异构体，其中3位和5位上的取代基相对于7元环平面反方向相对，且尤其是优选其中3位绝对构型为R构型且5位绝对构型为S构型的异构体。而且，它可以是消旋化合物或光学活性的异构体。可以通过已知的光学拆分方法从消旋化合物中分离光学活性异构体。
对于本发明式(Ic)表示的化合物或其盐，特别优选为下述化合物。
N-丙磺酰基-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰胺或其盐；
(2R)-2-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基丙酸或其盐；
3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸或其盐；
4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基丁酸或其盐；
反式-4-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]-氨基甲基-1-环己烷羧酸或其盐；
反式-4-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]-氨基甲基-1-环己烷羧酸或其盐；
3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸或其盐；
3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸或其盐；
3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲基苯基]丙酸或其盐；
3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸或其盐；
3-[3-[[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基甲基]苯基]丙酸或其盐；
3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]丙酸或其盐；
2-[2-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]乙基]呋喃-3-羧酸或其盐；
3-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]丙酸或其盐；
3-[3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基苯基]丙酸或其盐；
4-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]丁酸或其盐；
5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-甲氧基苯基]戊酸或其盐；
5-[3-[[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]氨基]-4-氟苯基]戊酸或其盐。
可以根据下述公开的方法制备上述式(Ic)表示的化合物或其盐，所述方法公开于例如EP A 567,026、WO95/21834(基于日本专利申请号6-15531的国际申请)、EP A 645,377(基于日本专利申请号6-229159的申请)、EP A645,378(基于日本专利申请号6-229160的申请)、WO01/98282(基于日本专利申请号2000-190253的国际申请)等，或其类似的方法。
对于本发明的式(I)表示的化合物的原料，可以使用与上述那些相同的盐，但是只要它们不干扰反应，对它们没有特别的限制。
式(II)表示的化合物中每个定义的优选实例如下。
环A表示的“任选被取代的苯环”的取代基包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、含有1～4个碳原子的任选被取代的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)、含有1～4个碳原子的任选被取代的低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、羟基、硝基和氰基。环A可含有1～3个，优选为1～2个这些取代基。这些取代基的相邻取代基可以一起形成环。含有1～4个碳原子的任选被取代的低级烷基或含有1～4个碳原子的任选被取代的低级烷氧基的取代基包括卤素(如氟、氯、溴、碘)，且在任选可取代的位置可以有1～3个取代基。环A优选为被卤原子等取代的苯环，更优选为被氯原子取代的苯环。环A优选为下式表示的苯环：
其中，W表示卤原子(如氟、氯、溴、碘)，且尤其是，W优选为氯原子。
环B表示的“任选被取代的苯环”的取代基包括相同数量的与上述示例的环A表示的“任选被取代的苯环”的取代基相同的基团。环B优选为被含有1～4个碳原子的低级烷氧基取代的苯环，且尤其是，优选为下式表示的苯环：
其中R2a和R2b独立地表示氢原子或含有1～4个碳原子的低级烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基等)且特别优选的R2a和R2b均为甲基。
环C表示的“任选进一步被取代的芳香环”的芳香环包括芳香烃环和芳香杂环。芳香烃环包括，例如苯环、萘环等，且优选为苯环。芳香杂环(环C’表示的“任选进一步被取代的芳香杂环”的芳香杂环)包括，例如，含有至少1个(优选为1～4个，更优选为1～2个)选自氧原子、硫原子、氮原子等1～3种(优选为1或2种)杂原子作为组成环体系的原子(环原子)的芳香杂环。
芳香杂环包括5～6元单环芳香杂环，如呋喃、噻吩、吡咯、唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等；8～12元稠合芳香杂环，如苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并唑、1，2-苯并异唑、苯并噻唑、苯并吡喃、1，2-苯并异噻唑、1H-苯并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、萘啶(naphthyridine)、嘌呤、蝶啶、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、吩噻、噻蒽、菲啶、菲咯啉、吲嗪、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-b]哒嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪等(优选为其中上述5～6元单环芳香杂环与苯环稠合的杂环、或其中2个相同或不同的上述5～6元单环芳香杂环稠合的杂环、更优选为其中上述5～6元单环芳香杂环与苯环稠合的杂环)等。
环C优选为单环芳香杂环、苯环等，且尤其是，优选为5元单环芳香杂环，如吡唑、咪唑、噻唑、唑、异唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑等。
虽然环C可以为含有可去质子化的氢原子的芳香环或不含可去质子化的氢原子的芳香环，但是优选为含有可去质子化的氢原子的芳香环。除原本不含可去质子化的氢原子的芳香环(如苯环、噻唑、唑、异唑、1，2，4-二唑、1，3，4-二唑等)外，不含可去质子化的氢原子的芳香环包括其中可质子化的氢原子被取代的芳香环(如吡咯、吡唑、咪唑等，其组成环的氮原子上的氢原子被取代或其通过组成环的氮原子连接到X1a或/和X1b)。
其中环C表示的“任选进一步被取代的芳香环”中的芳香环可含有的取代基包括(i)任选被任选卤化的C1-6烷基或任选被卤化的C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、苯甲基等)酯化的羧基、(ii)任选被任选卤化的C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等)或C2-7烷酰基氧基-C1-6烷基，如乙酰氧基甲基或特戊酰氧基甲基单取代或二取代的磷酸基、(iii)磺酸基、(iv)任选被任选卤化的C1-6烷基或任选卤化的C6-10芳基-C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯甲基等)取代的氨磺酰基、(v)羟基和巯基，其可任选被任选卤化的C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代、(vi)氨基甲酰基、(vii)任选被1～5个取代基[如羟基、氯、氟、氨基磺酰基、任选被C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)取代的氨基]取代的苯基，且任选通过O或S与芳香环相连、(viii)任选被任选卤化的C1-3烷基(如甲基、乙基、丙基等)单取代或二取代的氨基、(ix)任选被1～3个C1-3烷基(如甲基、乙基等)、苯甲基、苯基等取代的环氨基(如任选除氮原子外还含有氧原子或硫原子作为组成环的原子的5～6元环氨基，如衍生自(通过去除一个氢原子)环胺的环氨基，所述环胺如哌啶、吡咯烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、4-甲基哌嗪、4-苯甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、1，2，3，4-四氢异喹啉或邻苯二甲酰亚胺)、(x)含有1～4个选自N、O和S杂原子的5～6元芳香杂环基团，且任选通过O或S连接芳香环(如吡啶基、咪唑基、吲哚基、四唑基等)、(xi)卤原子(如氯、氟、溴、碘等)、(xii)C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等)、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)或C1-4烷基硫基(如甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、叔丁基硫基等)，每个可任选被选自卤原子、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、羧基和苯基的取代基取代、(xiii)C5-7环烷基(如环戊基、环己基、环庚基等)、和(xiv)任选卤化的C1-7烷酰基氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰基氧基、叔丁氧基羰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基等)。在可取代的位置，“任选进一步被取代的芳香环”可被1～6个，优选为1～3个这些取代基取代。2个这些取代基可一起形成C3-6亚烷基、C3-6亚烷基氧基、C3-6亚烷基二氧基等。例如，当苯基上的2个相邻取代基互相相连形成C4亚烷基时，形成四氢萘基。
R1表示的“任选被任选被取代的羟基取代的低级烷基”中的低级烷基包括，例如，C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基等。其中，优选为C3-6烷基，且更优选为C4-5烷基。尤其是，优选为支链C4-5烷基，如异丁基、新戊基等。
R1表示的“任选被任选被取代的羟基取代的低级烷基”中的低级烷基可含有的取代基，包括任选被C2-20烷酰基或C1-7烷基取代的羟基。这些取代基包括，例如，羟基、乙酰基氧基(acetyloxy)(乙酰氧基(acetoxy))、丙酰氧基、叔丁氧基羰基氧基、棕榈酰氧基、二甲基氨基乙酰氧基、2-氨基丙酰氧基等。在可取代的位置，低级烷基可被1～3个这样的取代基取代。
R1的实例包括1-丙基、1-异丙基、1-异丁基、1-新戊基、2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基-丙基、3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基、[1-(羟基甲基)环丁基]甲基等。其中，优选为2，2-二甲基-3-羟基丙基、3-羟基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基、3-乙酰氧基-2-羟基甲基-2-甲基丙基、3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基等。
X1a表示的“任选被取代的低级亚烷基”中的低级亚烷基包括，例如，C1-6亚烷基，如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。其中，优选为直链C1-4亚烷基，如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等，且更优选为直链C1-3亚烷基。
X1a表示的“任选被取代的低级亚烷基”中的低级亚烷基可含有的取代基，包括与上述示例的环C表示的“任选进一步被取代的芳香环”的芳香环可含有的取代基相同的基团，氧代基等。在可取代的位置，“低级亚烷基”可被1～6个，优选为1～3个这样的取代基取代。
X1a优选为键或直链C1-3亚烷基，且特别优选为亚甲基。
X1b表示的“任选被取代的低级亚烷基”中的低级亚烷基与示例为X1a表示的“任选被取代的低级亚烷基”的低级亚烷基相同的基团。X1b表示的“任选被取代的低级亚烷基”的低级亚烷基可含有的取代基，包括相同数量的与示例为X1a表示的“任选被取代的低级亚烷基”的低级亚烷基的取代基相同的基团。
X1b优选为键或直链C1-3亚烷基，且特别优选为键。
X2优选为键。
X3表示的“任选被取代的二价烃基” 中的 “二价烃基”包括通过从烃基去除一个氢原子而形成的基团。所述烃基包括C1-7直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、新戊基、己基、庚基)、C3-7环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基等)、直链或支链C2-6烯基(如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等)、C6-10芳基(如苯基、萘基)、C7-14芳基烷基(如苯甲基、苯乙基、萘基甲基)等。
X3表示的“任选被取代的二价烃基”中的“二价烃基”可含有的取代基，包括与上述作为X1a表示的“任选被取代的低级亚烷基”的低级亚烷基可含有的取代基相同的基团、任选被卤化的C1-6烷叉基(如甲叉基、乙叉基、丙叉基、异丙叉基、丁叉基等)、乙烯叉基、环己叉基、苯甲叉基等。在可取代位置，所述“二价烃基”可被1～6个，优选为1～3个这样的取代基取代。
X3表示的“任选被取代的二价烃基”中的“二价烃基”优选包括(1)直链或支链亚烷基，其中组成直链部分的碳原子数为1～7个(优选为1～4个)(如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，7-亚庚基、亚丙基、乙基亚甲基、乙基亚乙基、丙基亚乙基、丁基亚乙基、甲基1，4-亚丁基、甲基1，3-亚丙基等)、(2)含有双键的碳链，其中组成直链部分的碳原子数为2～7个(优选为2～4个)(如亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、甲基亚丙烯基、乙基亚丙烯基、丙基亚丙烯基、甲基亚丁烯基、乙基亚丁烯基、丙基亚丁烯基、甲基亚丁二烯基、乙基亚丁二烯基、丙基亚丁二烯基、亚戊烯基、亚己烯基、亚庚烯基、亚戊二烯基、亚己二烯基、亚庚二烯基等)、(3)亚苯基(如1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基等)和(4)二价基团，其中亚苯基和亚烷基和/或亚烯基是结合的(如-CH2-C6H4-、-CH2CH2-C6H4-、-CH2-C6H4-CH2-等)。
X3优选为C1-4亚烷基，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基等、亚乙烯基、亚丙烯基、亚苯基等。
Y表示的 “任选被酯化或酰胺化的羧基”包括羧基、含有2～7个碳原子的低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基等)、C7-14芳氧基羰基(如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基)、C8-12芳烷基氧基羰基(如苯甲基氧基羰基等)、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基、N-C8-12芳烷基氨基甲酰基、N，N-二C8-12芳烷基氨基甲酰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代基羰基等。其中，Y优选为羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，且特别优选为羧基。
式(II)表示的化合物可以为游离形式或药理学可接受的盐的形式，两种形式都包括在本发明的范围中。当式(II)表示的化合物有酸性基团是，如羧基等，该化合物可与无机碱(如，碱金属，如钠、钾等，碱土金属，如钙、镁等，过渡金属，如锌、铁、铜等)或有机碱(如有机胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟基甲基)甲胺、二环己胺、N，N’-二苯甲基乙二胺和叔丁基胺、碱性氨基酸，如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)形成盐。
当本发明的式(II)表示的化合物含有碱性基团时，如氨基等，该化合物可与无机酸或有机酸(如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸、重碳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)或酸性氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成盐。
式(II)表示的化合物或其盐在3位和5位上含有不对称碳原子，且可以为立体异构体的混合物。可以通过已知方法分离异构体。优选为反式，其中3位和5位的取代基相对与7元环的平面为反方向相对，且特别优选的为含有式(IIa)表示的绝对构型的化合物。而且，式(II)表示的化合物或其盐可以为消旋体的形式，且可以通过已知的光学拆分方法从消旋体中分离光学活性形式。
对于本发明的式(II)表示的化合物或其盐，特别优选为下述化合物。
(1)化合物，其中X1b为键，且Y为任选被酯化的羧基；
(2)化合物，其中环A为卤原子取代的苯环；
(3)化合物，其中环B为低级烷氧基取代的苯环；
(4)化合物，其中环C为任选进一步被取代的单环芳香杂环；
(5)化合物，其中环C为任选进一步被取代的苯环；
(6)化合物，其中环C为不含可去质子化的氢原子的任选进一步被取代的芳香环；
(7)化合物，其中X1a为C1-3亚烷基；
(8)化合物，其中X2为键；
(9)化合物，其中X3为C1-4亚烷基；
(10)化合物，其中式(II)为下式(IIa)：
其中各个符号如式(II)所定义；
(11)3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸，或其盐；
(12)(2-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，3-唑-5-基)丙酸、(2-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，3-唑-5-基)乙酸，或其盐；
(13)5-(3-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸、5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸、4-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基}苯基)乙酸，或其盐；
可以通过公开于例如WO 2005/012272的方法制备式(II)的化合物。
在上述这些角鲨烯合酶抑制剂中，优选为下述化合物：
(1)N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸、
(2)3-(2-{3-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]丙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸、
(3)3-(2-{2-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙基}-1，3-噻唑-4-基)丙酸、
(4)(2-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，3-唑-5-基)丙酸、
(5)(2-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-异丁基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，3-唑-5-基)乙酸、
(6)5-(3-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸、
(7)5-(3-{[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)戊酸、
(8)5-(3-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]甲基}-1，2，4-二唑-5-yl)戊酸、和
(9)(4-{[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基}苯基)乙酸。
可以用下述给药方式实施本发明。
角鲨烯合酶抑制剂(SSI)和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合的给药方式(组合用药)没有特别的限制，只要在给药时组合SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂即可。所述给药方式的实例例如：
(1)给予通过同时配制SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂得到的单一制剂；
(2)同时通过相同给药途径给予通过分别配制SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂得到的两种制剂；
(3)分别间隔通过相同给药途径给予通过分别配制SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂得到的两种制剂；
(4)同时通过不同途径给予通过分别配制SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂得到的两种制剂；
(5)分别间隔通过不同给药途径给予通过分别配制SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂得到的两种制剂(例如，给予SSI，然后给予HMG-CoA还原酶抑制剂或以相反的顺序)。
根据临床应用的剂量，可以适当地选择HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量。根据所给药的受试者、给药途径、目标疾病、症状、其组合等，可以适当地选择SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合比例。例如，如果给药的受试者是人时，虽然依赖于HMG-CoA还原酶抑制剂的种类，但基于可用的1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，SSI的量为0.1～100重量份(优选为0.5～100重量份)(当使用阿伐他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂时，SSI的量为0.1～10重量份，更优选为0.5～10重量份)。
当实施上述发明时，可以给予制剂形式的药物组合物，所述制剂使用合适量的用于制剂的常规载体通过常规方法制备，所述载体适合地选自，如赋形剂(excipients)(例如碳酸钙、高岭土、碳酸氢钠、乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑石、砂糖、多孔物质等)、粘合剂(例如，糊精、胶质、醇化淀粉、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、支链淀粉等)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、部分预先凝胶化的淀粉等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、淀粉、苯甲酸钠等)、着色剂(例如焦油染料、焦糖、三氧化铁、二氧化钛、核黄素等)、掩味剂(例如甜味剂、香味剂等)、稳定剂(例如亚硫酸钠等)、防腐剂(例如尼泊金类、山梨酸等)等。包括上述制剂的本发明的药物制剂含有对于治疗和预防疾病有效量的SSI和/或HMG-CoA还原酶抑制剂。而且，本发明使用的制剂可还含有除SSI和/或HMG-CoA还原酶抑制剂外的其它药物成分作为活性成分。只要能实现本发明的目的，对该成分没有特殊的限制，且可以以适合的混和比例使用这些成分。所述制剂的具体实例包括片剂(包括糖包衣的片剂、膜包衣的片剂、分层片剂)、丸剂、胶囊、颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、注射剂、悬浮注射剂、吸入剂、软膏剂等。这些制剂可以为控释制剂(如缓释的微囊剂)如快速释放的制剂和缓慢释放的制剂。这些制剂中，在一些情况下，具有方便或顺应性优点的口服制剂是优选的。当这些制剂为固体制剂时，可以在上面印上标记或字符特征或可以附加上用于分割的刻痕。
可以通过常规方法制备这些制剂(例如，日本药典中描述的方法)。
在本发明的实际应用中，当使用含有SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂两者的固体制剂(所谓的固定剂量组合)时，根据下列制备方法制备。
1)将SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂与添加剂，如赋形剂混合在一起后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶剂，如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾。将所得颗粒与添加剂，如崩解剂和润滑剂混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。
2)将SSI与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用HMG-CoA还原酶抑制剂和添加剂的分散剂或溶液喷雾(如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾)。将所得颗粒与添加剂，如崩解剂和润滑剂混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。
3)将SSI与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液喷雾，如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾。
另一方面，将HMG-CoA还原酶抑制剂与添加剂，如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液喷雾，如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾。
将由此得到的含有SSI的颗粒和含有HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒与添加剂如崩解剂和润滑剂混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。
4)将SSI与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液喷雾，如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾。
另一方面，用HMG-CoA还原酶抑制剂和添加剂(如在溶剂(如水)中的粘合剂)的分散剂或溶液喷雾添加剂如辅料以造粒。
将由此得到的含有SSI的颗粒和含有HMG-CoA还原酶抑制剂的颗粒与添加剂，如崩解剂和润滑剂混合，然后，视需要压片以制备固体制剂。
5)将SSI与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾。将所得的颗粒与添加剂如崩解剂和润滑剂混合以得到混合的粉末。
另一方面，用HMG-CoA还原酶抑制剂和添加剂(如在溶剂(如水)中的粘合剂)的分散剂或溶液喷雾添加剂如辅料以造粒。将所得的颗粒与添加剂如崩解剂和润滑剂混合以得到混合的粉末。
将由此获得的含有SSI的混合粉末和含有HMG-CoA还原酶抑制剂的混合粉末分层，然后压缩以制备固体制剂(两层片剂)。
6)将SSI与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾。将所得的颗粒与添加剂如崩解剂和润滑剂混合，然后压成片芯。
另一方面，用HMG-CoA还原酶抑制剂和添加剂(如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾)的分散剂或溶液喷雾添加剂如辅料以造粒。将所得的颗粒与添加剂如崩解剂和润滑剂混合以得到混合的粉末。
将所得的混合粉末压为上述片芯的外层以制备固体制剂(干包衣片)。
7)将SSI与添加剂如赋形剂混合后，将混合物制粒，同时用添加剂的分散剂或溶液如在溶剂(如水)中的粘合剂喷雾。将所得的颗粒与添加剂如崩解剂和润滑剂混合，然后压成片。用HMG-CoA还原酶抑制剂、包衣基质和添加剂(如避光剂)的薄膜溶液包衣该片以制备固体制剂(膜包衣片剂)。
根据给药途径、症状和病人的年龄或体重等，改变本发明的制剂的剂量。当口服给药至成年病人时，优选给予1～100mg/天的SSI或HMG-CoA还原酶抑制剂，一次给予或分两次或多次给予。给药途径可以通过口服或非口服。
实施例
在下面，通过具体的药理学检测结果解释使用化合物X的组合作为SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂的代表性化合物的良好的效果。然而，这些是本发明SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用效果的实例，且因此组合的效果不限于下述具体的药理学效果。
实施例1：使用化合物X和阿伐他汀的组合对血浆甘油三酯的降低效果
检测方法：
对于Wistar Fatty大鼠(19周龄，雌性，N＝6)，10mL/kg剂量的溶媒(vehicle)，单独用化合物X(30mg/kg)，单独用阿伐他汀(30mg/kg)或两种药物的组合口服给药8天，每天一次。给药第8次后的第一天早晨，采集禁食过夜下的血液，测量血浆甘油三酯的浓度。
结果：
| 治疗 | 血浆甘油三酯值(mg/dL) |
| 溶媒 | 519.7±43.5 |
| 化合物X(30mg/kg) | 376.5±22.0 |
| 阿伐他汀(30mg/kg) | 192.1±15.2 |
| 阿伐他汀(30mg/kg)+化合物X(30mg/kg)的组合 | 142.9±15.3 |
平均值±标准误差(N＝6)
结论：
通过使用化合物X和阿伐他汀的组合，观察到额外的降低血浆甘油三酯的作用。(P＜0.01，二因素方差分析(two-wayANOVA)方法)。
实施例2：使用化合物X和阿伐他汀的组合对血浆胆固醇的降低效果
方法：
对于Hartley豚鼠(5周龄，雄性，N＝12)，用含有0.05％胆固醇和10％玉米油的RC-4食物喂养3周，口服给药14天，每天一次，10-mL/kg剂量的溶媒，单独给予化合物X(30mg/kg)，单独给予阿伐他汀(3、10、30mg/kg)或给予阿伐他汀(3、10、30mg/kg)和化合物X(30mg/kg)的组合。在给药第14次后的第一天早晨，采集血液，测量血浆中的总胆固醇。
检测结果：
| 治疗 | 总胆固醇水平(mg/dL) |
| 溶媒 | 56.3±4.1 |
| 化合物X(30mg/kg) | 44.4±4.1 |
| 阿伐他汀(3mg/kg) | 46.1±3.3 |
| 阿伐他汀(10mg/kg) | 37.4±4.1 |
| 阿伐他汀(30mg/kg) | 33.5±2.8 |
| 阿伐他汀(3mg/kg)+化合物X(30mg/kg)的组合 | 39.2±2.3 |
| 阿伐他汀(10mg/kg)+化合物X(30mg/kg)的组合 | 31.0±3.7 |
| 阿伐他汀(30mg/kg)+化合物X(30mg/kg)的组合 | 27.9±1.8 |
平均值±标准误差(N＝12)
结论：
通过使用化合物X和阿伐他汀的组合，观察到额外的降低血浆中总胆固醇的作用。(P＜0.01，二因素方差分析(two-wayANOVA)方法)。
实施例3：使用化合物X和辛伐他汀的组合对血浆胆固醇的降低效果
检测方法：
对于Hartley豚鼠(5周龄，雄性，N＝12)，用含有0.05％胆固醇和10％玉米油的RC-4食物喂养3周，口服给药14天，每天一次，10-mL/kg剂量的溶媒，单独给予化合物X(30mg/kg)，单独给予辛伐他汀(10、30、100mg/kg)或给予辛伐他汀(10、30、100mg/kg)和化合物X(30mg/kg)的组合。在给药第14次后的第一天早晨，收集血液，测量血浆中的总胆固醇。
检测结果
| 治疗 | 总胆固醇水平(mg/dL) |
| 溶媒 | 56.9±4.8 |
| 化合物X(30mg/kg) | 40.2±4.7 |
| 辛伐他汀(10mg/kg) | 41.0±3.6 |
| 辛伐他汀(30mg/kg) | 43.4±2.2 |
| 辛伐他汀(100mg/kg) | 31.7±2.6 |
| 辛伐他汀(10mg/kg)+化合物X(30mg/kg) | 40.0±3.0 |
| 辛伐他汀(30mg/kg)+化合物X(30mg/kg) | 34.8±2.3 |
| 辛伐他汀(100mg/kg)+化合物X(30mg/kg) | 24.2±1.8 |
平均值±标准误差(N＝12)
结论：
通过使用化合物X和辛伐他汀的组合，观察到额外的降低血浆中总胆固醇的作用。(P＜0.01，二因素方差分析(two-wayANOVA)方法)。
实施例4：化合物X和阿伐他汀对肝的病理学变化的影响
检测方法：
对于Hartley豚鼠(5周龄，雄性，N＝12)，用含有0.05％胆固醇和10％玉米油的RC-4食物喂养3周，口服给药14天，每天一次，10-mL/kg剂量的溶媒，单独给予化合物X(30mg/kg)，单独给予阿伐他汀(30mg/kg)或给予阿伐他汀(30mg/kg)和化合物X(30mg/kg)的组合。在给药第14次后的第一天早晨，采集血液，测量血浆中的总胆固醇。而且，取出肝并进行病理学评价。
检测结果：
| 治疗 | 总胆固醇(mg/dL) | 小叶中心单个肝细胞坏死 |
| 溶媒 | 53.6±3.0 | 12例中有0例 |
| 化合物X(30mg/kg) | 40.1±3.1 | 12例中有0例 |
| 阿伐他汀(30mg/kg) | 32.9±1.5 | 12例中有3例 |
| 阿伐他汀(30mg/kg)+化合物X(30mg/kg) | 28.3±1.3 | 12例中有0例 |
平均值±标准误差(N＝12)
结论：
在阿伐他汀治疗组中观察到肝细胞坏死的图像，而在单独用化合物X的组中和在化合物X与阿伐他汀组合的组中没有观察到肝细胞坏死的图像。
实施例5：化合物X和阿伐他汀对于肝损伤(liver-deviated)酶变化的影响
检测方法：
对于Hartley豚鼠(5周龄，雄性，N＝12)，用含有0.05％胆固醇和10％玉米油的RC-4食物喂养2周，口服给药7天，每天一次，5-mL/kg剂量的溶媒，单独给予阿伐他汀(50mg/kg)或给予阿伐他汀(50mg/kg)和化合物X(30mg/kg)的组合。在给药第7次后的第一天早晨，收集血液，测量血浆中代表肝毒性的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的浓度。
检测结果：
| 治疗 | 天冬氨酸转氨酶(I.U./L) | 丙氨酸转氨酶(I.U./L) |
| 溶媒 | 43.0±4.5 | 30.2±1.2 |
| 阿伐他汀(50mg/kg) | 169.0±39.1* | 48.9±9.7 |
| 阿伐他汀(50mg/kg)+化合物X(30mg/kg) | 75.2±8.1# | 30.7±1.2 |
平均值±标准误差(N＝12)
*P＜0.05与溶媒组相比(Student t检验)。#P＜0.05与阿伐他汀治疗组相比(Student t检验)。
结论：
在阿伐他汀治疗组中观察到到血浆中天冬氨酸转氨酶的明显上升。然而，在化合物X和阿伐他汀组合的组中没有观察到该转氨酶的上升。
实施例6：化合物X和西立伐他汀对于肌肉损伤(muscle-deviated)酶变化的影响
检测方法：
对于Hartley豚鼠(5周龄，雄性，N＝16)，5-mL/kg剂量的溶媒，单独给予西立伐他汀(1mg/kg)或给予西立伐他汀(1mg/kg)和化合物X(30mg/kg)的组合，口服给药14天，每天一次。在给药第14次后的第一天早晨，收集血液，测量血浆中代表肌肉毒性的肌酸酐磷酸激酶(CK)和肌红蛋白(Mb)。
检测结果：
| 治疗 | TC(mg/dL) | CK(mg/dL) | Mb(ng/mL) |
| 溶媒 | 24.2±1.0 | 389±99 | 0.3±0.2 |
| 西立伐他汀(1mg/kg) | 13.2±0.8** | 4072±800** | 25.7±2.6** |
| 西立伐他汀(1mg/kg)+化合物X(30mg/kg) | 12.0±0.6 | 498±62## | 1.1±0.4## |
平均值±标准误差(N＝16)。**P＜0.01与溶媒组相比，和##P＜0.01与西立伐他汀单一疗法相比，Student t-检验。
结论
在西立伐他汀治疗组中，观察到血浆中肌酸酐磷酸激酶和肌红蛋白的明显上升。然而化合物X明显改善了通过单独给予西立伐他汀引起的肌酸酐磷酸激酶和肌红蛋白的上升，并轻微的提高了降低胆固醇的效果。
如上可知，通过组合使用SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂，可以掩盖HMG-CoA还原酶抑制剂的缺点，得到优良的预防和/或治疗高脂血症的效果，通过单独给药不能得到这种效果。
本发明发现通过进一步一起使用作为第三成分的依泽替米贝，可以得到更优良的预防和/或治疗高脂血症的效果。
在下文中，通过检测结果证明三种药物组合的效果。
实施例7：使用化合物X、辛伐他汀和依泽替米贝的三联组合，降低血浆胆固醇的效果
检测方法：
对于Hartley豚鼠(5周龄，雄性，N＝6)，用含有0.05％胆固醇和10％玉米油的RC-4食物喂养3周，口服给药14天，每天一次，6-mL/kg剂量的溶媒，单独给予化合物X(30mg/kg)，辛伐他汀(30mg/kg)和依泽替米贝(0.15mg/kg)的组合，或辛伐他汀(30mg/kg)、依泽替米贝(0.15mg/kg)和化合物X(30mg/kg)的三联组合。在给药第14次后的第一天早晨，采集血液，测量血浆中的总胆固醇。
检测结果：
| 治疗 | 总胆固醇水平(mg/dL) |
| 溶媒 | 56.8±4.0 |
| 化合物X(30mg/kg) | 43.5±4.1 |
| 辛伐他汀(30mg/kg)+依泽替米贝(0.15mg/kg)的组合 | 34.6±2.1 |
| 辛伐他汀(30mg/kg)+依泽替米贝(0.15mg/kg)+化合物X(30mg/kg)的三联组合 | 29.4±2.5 |
平均值±标准误差(N＝6)
结论：
观察到，通过使用化合物X、辛伐他汀和依泽替米贝的三联组合表现出额外的降低血浆中总胆固醇的作用(P＜0.05，二因素方差分析(two-wayANOVA)方法)。
从上述结果明显看出，通过组合使用SSI、HMG-CoA还原酶抑制剂和依泽替米贝的三药物组合可以更有效地预防和/或治疗高酯血症。
此外，当组合使用三种药物时，具体的给药方式，如给药方法和给药剂型可以参考上述组合使用SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂的实施方案。
工业应用
通过组合使用本发明的SSI和HMG-CoA还原酶抑制剂，可以有效地预防或治疗哺乳动物的高脂血症。
Claims (21)
1.用于预防和/或治疗高脂血症的方法，其包括给予患有高脂血症的哺乳动物有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
2.权利要求1的方法，其中以批准剂量的高剂量给予所述HMG-CoA还原酶抑制剂。
3.权利要求2的方法，其中以批准剂量的最大剂量给予所述HMG-CoA还原酶抑制剂。
4.用于预防和/或治疗由给予HMG-CoA还原酶抑制剂引起的肝毒性的方法，其包括对给予HMG-CoA还原酶抑制剂的哺乳动物给予有效量的角鲨烯合酶抑制剂，以抑制由给予HMG-CoA还原酶抑制剂引起的毒性。
5.权利要求4的方法，其中哺乳动物患有高脂血症。
6.权利要求1或2的方法，其中所述角鲨烯合酶抑制剂是下式表示的化合物：
其中，R1为氢原子或任选被取代的烃基，R2和R3相同或不同，且为氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基团，X’为包括任选被酯化的羧基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基或任选被取代的含有可去质子化的氢原子的杂环残基的基团，环A为任选被取代的苯环或任选被取代的杂环，环J’为含有3个或更少杂原子作为环组成原子的7元或8元杂环，且环J’还可含有除R1、R2、R3和X’外的取代基。
7.权利要求1或2的方法，其中角鲨烯合酶抑制剂为N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸。
8.权利要求1或2的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种或多种选自阿伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、西立伐他汀和匹伐他汀的药物。
9.权利要求1或2的方法，其中患有高脂血症的哺乳动物为HMG-CoA还原抑制剂不耐受的病人。
10.权利要求1或2的方法，其中患有高脂血症的哺乳动物为缺血性心脏病的高危病人。
11.权利要求1或2的方法，其中患有高脂血症的哺乳动物为患有家族性高胆固醇血症的病人。
12.用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物，其包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
13.用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物，其包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，将该药物组合物进行配制或包装以便以分剂量相继或同时给予患有高脂血症的哺乳动物。
14.权利要求12或13的药物组合物，其包括以HMG-CoA还原酶抑制剂的批准剂量的高剂量组合。
15.权利要求12或13的药物组合物，其包括以HMG-CoA还原酶抑制剂的批准剂量的最大剂量组合。
16.用于增强HMG-CoA还原酶抑制剂的预防和/或治疗高脂血症的效果的方法，其包括对患有高脂血症的被给予了有效量的HMG-CoA还原酶抑制剂的哺乳动物，给予有效量的角鲨烯合酶抑制剂。
17.角鲨烯合酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物中的用途，所述药物组合物包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的组合。
18.角鲨烯合酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物中的用途，所述药物组合物包括有效量的角鲨烯合酶抑制剂和HMG-CoA还原酶抑制剂，将所述药物组合物进行配制或包装以便以分剂量相继或同时给予患有高脂血症的哺乳动物。
19.权利要求1或2的方法，其中还组合给予作为第三药物的有效量的依泽替米贝。
20.权利要求12或13的药物组合物，其还包括组合作为第三药物的有效量的依泽替米贝。
21.权利要求17或18的角鲨烯合酶抑制剂在制备用于预防和/或治疗高脂血症的药物组合物中的用途，所述药物组合物还包括组合作为第三药物的有效量的依泽替米贝。
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Cited By (2)
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2006
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