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MX2007014263A - Nuevos derivados de cromano o tetrahidronaftaleno 8-sulfonil-3-aminosustituidos que modulan al receptor de 5-hidroxi-triptamina 6. - Google Patents

Nuevos derivados de cromano o tetrahidronaftaleno 8-sulfonil-3-aminosustituidos que modulan al receptor de 5-hidroxi-triptamina 6.

Info

Publication number
MX2007014263A
MX2007014263A MX2007014263A MX2007014263A MX2007014263A MX 2007014263 A MX2007014263 A MX 2007014263A MX 2007014263 A MX2007014263 A MX 2007014263A MX 2007014263 A MX2007014263 A MX 2007014263A MX 2007014263 A MX2007014263 A MX 2007014263A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methoxy
dimethylamino
dihydro
chromen
tetrahydronaphthalen
Prior art date
Application number
MX2007014263A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Sohn
Gunnar Nordvall
Didier Rotticci
Chester Chu
Andrew Lister
Carl Petersson
Stefan Von Berg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MX2007014263A publication Critical patent/MX2007014263A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos nuevos de la formula (I) (ver formula) en donde R1 a R12, P, X, Q y n son como se definio para la formula I, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos, a procedimientos para su preparacion y a intermediarios nuevos usados en la preparacion de los mismos, a formulaciones farmaceuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos en terapia.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE CROMANO O TETRAHIDRONA TALENO 8-SULFONXL- 3-AMINOSUSTITUIDOS QUE MODULAN AL RECEPTOR DE 5-HIDROXI- TRIPTAMINA 6 Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y al uso de los compuestos en terapia. La presente invención se refiere además a procedimientos para la preparación de los compuestos e intermediarios útiles en la preparación de los mismos. Antecedentes de la invención Los receptores de serotonina (5-hidroxi-triptamina) (5-HT) juegan un papel importante en muchas funciones fisiológicas y patológicas tales como ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión. Los receptores de 5-HT están distribuidos a lo largo del cuerpo y se pueden dividir en siete subtipos de receptor 5-HT diferentes, es decir 5-HT1-5-HT7, con propiedades diferentes. El receptor de 5-HT6 se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (CNS) . A partir de estudios de hibridación in si tu se conoce que el receptor de 5-HT6 en cerebro de rata se ubica en áreas tales como el estrato, cumbeno de núcleo, tubérculo olfativo y formación hipocámpica (Ward et al., Neuroscience, 64, págs. 1105-111, 1995). Investigación científica ha revelado un uso REF. : 187507 terapéutico potencial para moduladores del receptor de 5-HT6, especialmente con respecto a varios trastornos del CNS. Bloquear la función del receptor 5-HT6 ha demostrado incrementar transmisión colinérgica (Bentley et al, Br J Pharmacol 126: 1537-1542, 1999; Riemer et al J Med Cem 46, 1273-1276) . Los antagonistas de 5-HT6 también ha demostrado invertir déficits cognitivos en modelos de cognición in vivo inducidos por el antagonista muscarinico escopolamina (Woolley et al. Phychopharmacolgy, 170, 358-367, 2003; Foley et al. Neuropsychopharmacology, 29 93-100, 2004) . Estudios han demostrado que los antagonistas de 5-HT6 incrementan los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal e hipocampo dorsal asi como acetilcolina en la corteza frontal. Estos neuroquimicos se sabe que están implicados en memoria y cognición (Dawson et al., Neuropsychopharmacology, 25(5) p. 662-668, 2201) (Gerard et al., Brain Res., 746, p. 207-219, 1997) (Riemer et al J Med Cem 46(7), págs. 1273-1276, 2003). Los inhibidores de acetilcolinesterasa inhiben e incrementan los niveles de acetilcolina en el SNC y se usan en el tratamiento de trastornos cognitivos tales como enfermedad de Alzheimer. Los antagonistas de 5-HT6 pueden entonces usarse en el tratamiento de trastornos cognitivos. Estudios también han demostrado que el antagonista de 5-HT6 incrementa el nivel de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal media (Lacroix et al. Synapse 51, 158-164, 2004). Además, los antagonistas del receptor 5-HT6 han demostrado mejorar el rendimiento en la tarea de desplazamiento de conjuntos de atención (Hatcher et al. Psychopharmacology 181 (2) : 253-9, 2005). Por lo tanto, se espera que los ligandos de 5-HT6 sean útiles en el tratamiento de trastornos en los que los déficits cognitivos sean una característica, tales como esquizofrenia. Varios antidepresivos y antipsicóticos atipicos se unen al receptor de 5-HT6 y esto puede ser un factor para su perfil de actividades (Roth et al., J. Phar. Exp. Therapeut. 268, 1402-1420, 1994; Sleight et al., Exp. Opin. Ther, Patents, 8, 1217-1224, 1998; Kohen et al., J Neurochem., 66(1), págs. 47-56, 1996; Sleight et al. Brit. J. Pharmacol., 124, pagas. 556-562, 1998; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol., 125, pagas. 1562-1566, 1998). Stean et al., (Brit J. Pharmacol. 127 Proc. Supplement 131P, 1999) han descrito el uso potencial de moduladores de 5-HT6 en el tratamiento de epilepsia. Los receptores de 5-HT6 también han estado ligados a estrés generalizado y estados de ansiedad (Yoshioka et al., Life Sciences, 62, 17/18, páginas. 1473-1477, 1998) . Los agonistas de 5-HT6 han mostrado elevar niveles de GABA en regiones cerebrales asociadas con ansiedad y muestran efectos positivos en modelos predictivos de trastorno obsesivo compulsivo (Schechter et al. NeuroRx. 2005 October; 2(4): 590-611) . El uso de moduladores para este receptor es por lo tanto esperado para una amplia gama de trastornos de SNC. Pullagula et al (Pharmacol Biochem Behav. 78(2):263-8, 2004) han descrito el uso potencial de antagonistas de 5-HT6 en trastornos en los que es afectada la transmisión de dopamina, por ejemplo una combinación entre un antagonista de 5-HT6 y un potenciador de dopamina por ejemplo levodopa/carbidopa o amantidina se esperaría que tuviera ventajas en comparación con un potenciador de dopamina solo. Más aún, una reducción en la absorción alimenticia en ratas ha sido reportada usando moduladores del receptor de 5-HT6 (Bentley et al., Br. J. Pharmacol. Suppl. 126, p66, 1999; Bentley et al. J. Psychopharmacol . Supl. A64, 255, 1997; Pendharkar et al Society for Neuroscience, 2005) . Los moduladores del receptor de 5-HT6 también pueden por lo tanto ser útiles en el tratamiento de trastornos de alimentación tales como anorexia, obesidad, bulimia y trastornos similares y también diabetes tipo 2. Descripción detallada de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que exhiban una actividad moduladora en el receptor de 5-hidroxi-triptamina 6 (5HT6). La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I en donde: P es arilo de C6-?0-alquilo de C0-6r heteroarilo de Cs-n-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3_7-alquilo de C0-6r heterocicloalquilo de C3-7-alquilo de C0-6 o alquilo de C2_?0; R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, alcoxi de Ci-io, N(R1:L)2, arilo de C6-?o_alquilo de C0-6 heteroarilo de C5-n-alquilo de Co_6, haloalquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6-0, R70-alquilo de Co-e, ciano, N02, SR7, R7S02-alquilo de C0-4, SOR7, R7CON(R8)-alquilo de C0-4, NR8S02R7, COR7, COOR8, OS02R7, (R8) 2NCOC-alquilo de Co-e, oxo o S02N(R8)2; n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5 ; X es un solo enlace, O, alquilo de C?_3 o NR6, o X es N en un heteroarilo de C5_u; o N, S02, X y P forman juntos un heteroarilo de C8-n o bicicloheteroalquilo de Cß-n; Q es CH u O; R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_?0, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?0, alcoxi de C?_?0, N(Rn)2, arilo de C6-?o_alquilo de C0-6r heteroarilo de C5_6-alquilo de CQ-6, haloalquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6-0, R70-alquilo de C0-6, ciano, SR7, S02R8, SOR7, N(R8)COR7, NR8S02R7, COR7, COOR7, OS02R7 , CON (R8 ) 2 o S02N (R8 ) 2 ; R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2_?0, alcoxi de Ci-io, N(RU)2, arilo de C6-?o_alquilo de C0-6, heteroarilo de C5-6-alquilo de Co-6/ haloalquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6-0, R70-alquilo de Co-e, ciano, SR7, S02R7, SOR7, N(R8)COR7, N(R8)S02R7, COR7, COOR7, OS02R7, CON(R8)2 o S02N(R8)2; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-5, haloalquilo de C1-5, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, cicloalquilo de C3_6, arilo de C5-6-alquilo de C1-2 y heteroarilo de Cs-ß-alquilo de C?_2 y puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, hidroxilo, ciano y alcoxi de C1-5, o R4 y R5 forman juntos un heterocicloalquilo de C3_7, con lo cual R4 y R5 pueden ser sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-6, arilo de C5_6, heteroarilo de C5-6, COR12, S02R12, OR12, ciano, S02N(R11)2 y oxo sustituido en la posición ß o ?; R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3_ 6, R70-alquilo de C1-6, haloalquilo de C?-6, cianoalquilo de C?_ 6, (R )2NCO-alquilo de C0-e o R12S02alquilo de C?-6; R7 es alquilo de C?_?0, haloalquilo de C1-6, arilo de Ce-io-alquilo de C0-6, heteroarilo de Cs-6-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C0-6 o alcoxi de C?_6-arilo de R8 es hidrógeno, alquilo de Ci-io, cicloalquilo de C3--alquilo de C0-6, arilo de C6-?o-alquilo de C0-6, haloalquilo de C?-6 o heteroarilo de C5-6-alquilo de C0-6, o R7 y R8 forman juntos un heteroarilo de C5-6 o heterocicloalquilo de C3-7, y con lo cual cualquier arilo y heteroarilo en R1, R7 y R8 puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo de C?-6, ciano, alquilo, OR12, oxo, alcoxi de C1-5, SOR12, SR11, C0N(R )2, N(Rn)COR12, S02R12, N(R )2 y COR12; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?_6, haloalquilo de C?_6, alquilo de C?_6 o COR12; R10 es hidrógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6 o haloalquilo de Ci-ß; R11 es hidrógeno, alquilo de C?_6 o haloalquilo de d-e; y R12 es alquilo de C?_6 o haloalquilo de C?-6, o R11 y R12 forman juntos un cicloalquilo de C3_7 o heterocicloalquilo de C3_7, con lo cual R11 y R12 pueden ser sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C?-3, alcoxi de C?-3 y haloalquilo de Cx_3, o sales, solvatos o sales solvatadas del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde: P es arilo de C6-?o-alquilo de C0-6, heteroarilo de Cs-n-alquilo de Co-e, cicloalquilo de C3_7-alquilo de Co-6 o alquilo de C2-?o,' R1 es hidrógeno , hidroxi , halógeno , alquilo de Ci-io, alcoxi de C?_?0 , arilo de C6-?o-alquilo de Co_6, heteroarilo de C5_n-alquilo de C0-6, haloalquilo de C?-6, R70- alquilo de Co-6, N02 , R7S02-alquilo de C0-4 , R CON ( R8 ) -alquilo de C0-4 , COR7 o S02N ( R8 ) 2 ; n es O, 1, 2, 3 ó 4 ; X es un solo enlace o NR6; Q es CH u O; R2 es hidrógeno; R3 es halógeno o alcoxi de C?-?o; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_5, o R4 y R5 forman juntos un heterocicloalquilo de C3-7; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de C?-?o, haloalquilo de C?_6, arilo de C6-?o_alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3.-alquilo de C0-6 o alcoxi de C?-6-arilo de C6-?o; R8 es un hidrógeno, alquilo de C?_?0, arilo de Cß-io- alquilo de Co-6 o haloalquilo de C?-6; y con lo cual cualquier arilo y heteroarilo en R1, R7 y R8 puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo de C?_6, ciano, alcoxi de C?-5 o SR11; R9 es hidrógeno; y R10 es hidrógeno; o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. En otra modalidad más de la invención P es fenilo, naftilo o tetralinilo. En aún otra modalidad de la invención P es piridinilo, pirrolilo, benzodioxanilo, metilpiridinilo, benzofurilo, tiofenilo, tioimidazolilo, benzotiaimidazolilo, benzofurazanilo, t ia zol i lpi ra zol i lo , imidazolilo, metilfenilo, indolinilo, ben z opi r r ol idin i lo , quinolina, isoquinolina, tiazolilo, imida z ot i a zo 1 i 1 o , furilo, etilo, ciclopropilo, tienilo o etilnaftilo. En otra modalidad P es cromano o indano. En otra modalidad de la invención P es sustituido con 0, 1, 2, 3 ó 4 grupos R1, en donde el número de sustituyentes R1 es designado por el término n. En otra modalidad de la invención n es 0, 1, 2 ó 3. En donde P es sustituido por más de un grupo R1 se debe entender que el sustituyente R1 puede ser el mismo o diferente . En una modalidad más de la invención R1 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, i-propilo, n-butilo, ter-butilo, fenoxi, metoxi, epoxi, propoxi, piridinilo, isooxazol, benzooxazolilo, tiofenilo, metilCON, fenilNCOmetil, fenilS02etilo, nitro, feniloS02, metiloS02, NH2S0 , fenilo, ciano, COOmetilo, pirimidilo, pirazolilo, COmetilo o hidroxi. En otra modalidad R1 es haloalquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6-0 o NCOhalometilo . En otra modalidad más R1 es fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi. En una modalidad de la invención R3 es halógeno, metoxi, etoxi o propoxi. En otra modalidad R3 es haloalquilo de C?-6 o haloalquilo de C?_6-0. En otra modalidad más R3 es fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi. En una modalidad más X es un enlace. En otra modalidad X es NH. En aún otra modalidad X es N en un heteroalquilo de C5-n mono o bicíclico o heteroarilo de C8-?2. En una modalidad X es N en un indol, indolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzoxazepina, isoindolina, o benzazepina. En una modalidad de la invención R4 y R5 se seleccionan independientemente de alquilo de C?-3 y haloalquilo de C?-3. En otra modalidad R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo y fluoroetilo. En una modalidad más R4 y R5 forman juntos un anillo heterocicloalquilo de C3_7. En otra modalidad más R4 y R5 forman juntos una pirrolidina. En otra modalidad R4 y R5 forman juntos morfolina, aminolactama sustituida opcionalmente en el nitrógeno de lactama o piperazina N-sustituida, con lo cual el sustituyente de nitrógeno de piperazina puede seleccionarse independientemente de hidrógeno, alquilo de C?_6, arilo de C5-e, heteroarilo de C5-6, COR7, S02R7 y S02N(R8)R6. Otra modalidad de la invención se refiere también a los compuestos seleccionados del grupo que consiste en Acetato de (3R) -5-metoxi-N,N-dimetil-8- [ (fenilsulfonil) amino] croman-3-amonio, Acetato de (3R) -8-{ [ ( 4-clorofenil) sulfonil] amino) -5-metoxi-N, N-dimeti1croman-3-amonio, 3-Bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (Dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bifeni1-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metoxi-4-metilbencensulfonamida, 6-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] imidazo [2, 1-b] [l,3]tiazol-5-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (metilsulfonil) bencensulfonamida, 5-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-metil-1-benzotiofen-2-sulfonamida, 7-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3- (trifluorometoxi) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-sulfonamida, 3- (2-clorofenoxi) -N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 4 , 5-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (1-naftil) etansulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-1-sulfonamida, 4 ' -ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamida, N- [3- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino } sulfonil) fenil] acetamida, l-acetil-5-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi- 3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] indolin-6-sulfonamida, 4-ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-propilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-bromo-5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 4-ter-butil-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metoxibencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N [4- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro- 2H-cromen-8-il] amino } sulfonil) fenil] acetamida, 2-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N-{ [5- ({ [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil ) tien-2-il] metil } benzamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-etilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-nitrobencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-meti1-3-nitrobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-1-sulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-nitrobencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 2, 4-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [5- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro- 2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) -4-metil-l, 3-tiazol-2-il] acetamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-nitrobencensulfonamida, 3, 5-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-hidroxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-nitrobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-dimetoxibencensulfonamida, 4, 5-dibromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -5- (fenilsulfonil) tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [l-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] tiofen-2-sulfonamida, 2-ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il } -5-isoxazol-3-iltiofen-2-sulfonamida, 3- ( { [ (3R) -3- (Dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) tiofen-2-carboxilato de metilo, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fenoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 5-bis (trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 6-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 6-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metil-5-nitrobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-ter-pentilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 4, 5-trimetoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H- cromen-8-il] -3-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (trifluorometoxi) bencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-fluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metil-4-nitrobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluorobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluorobencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1-fenilmetansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2, -difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometoxi) bencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 2, 4, 6-tricloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2,3,5, 6-tetrametilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-fluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-3-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 4-dimetoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H- cromen-8-il] -4- [2- ( fenilsulfonil) etil] bencensulfonamida, 8-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, N- [4- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) fenil] -2,2,2-trifluoroacetamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (fenilsulfonil) bencensulfonamida, 7-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-1-sulfonamida, 4- (1, 3-benzoxazol-2-il) -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metiInaftalen-1-sulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-3-sulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (metilsulfonil) bencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4- dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-4-sulfonamida, 2-cloro-4-ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metilbencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 3, 4-trifluorobencensulfonamida, 4-butil-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 1- (3-clorofenil) -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] metansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2,4, 5-trifluorobencensulfonamida, 4- ( { [ (3R) -3- (Dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) -2, 5-dimetil-3-furoato de metilo, 5-bromo-6-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il]piridin-3-sulfonamida, 3-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-etilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -6-fenoxipiridin-3-sulfonamida, 2,3, -tricloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi- 3, -dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-3-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1-piridin-3-ilmetansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il } -2 , 2-difeniletansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1-benzofuran-2-sulfonamida, 4-cloro-N1- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencen-1, 3-disulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-pentilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3- (2-metoxifenoxi) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H- cromen-8-il] -4 ' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-3-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] ciclopropanesulfonamida, 1- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -N- [ (3R) -3-(dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] metansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluoronaftalen-1-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-fluoro-4-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] tiofen-2-sulfonamida, l-[3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il] -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1H-pirrole-2-sulfonamida, 2, 6-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [5- (trifluorometil) isoxazol-3-il] tiofen-2- sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluoro-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluoro-3- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2,4, 6-trifluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-isoxazol-5-iltiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -1- (3-nitrofenil) metansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-fluoro-5- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-metil-2 , 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-fluoro-3-meti1-1-benzotiofen-2-sulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metoxibencensulfonamida, 1- (4-clorofenil) -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi- 3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] metansulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -6-metilbencensulfonamida, 3, 4-dicloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3, 5-dicloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 4- (3-cloro-2-cianofenoxi) -N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 5-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-isopropilbencensulfonamida, 4-bromo-5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-fluorobencensulfonamida, N- [2-cloro-4- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, 2, 4-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-sulfonamida, 2, -dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4- dihidro-2H-cromen-8-il] -6-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 4-difluorobencensulfonamíde, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metilbencensulfonamíde, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -4-yodobencensulfonamida, 3-Cloro-N- [ (3R) -5-metoxi-3-pirrolidin-l-il-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metilbencensulfonamida, y 5-Cloro-N- [ (3R) -5-metoxi-3-pirrolidin-l-il-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en Acetato de (2S) -5-{ [ (3-bromofenil) sulfonil] amino) - N, N-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-amonio, N- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-cloro-4-fluorobencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-etilbencensulfonamida, 5-bromo-6-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] piridin-3-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -l-piridin-3-ilmetansulfonamida, 4-cloro-Nl- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencen-1, 3-disulfonamida, 5-cloro-N-[ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluoro-3-(trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-fluoro-3-metil-l-benzotiofen-2-sulfonamida, 1- (4-clorofenil) -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] metansulfonamida, 2-cloro-4-ciano-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 6-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] imidazo [2, 1-b] [l,3]tiazol-5-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2- (metilsulfonil) encensulfonamida, 7-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2,1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, 4 , 5-dibromo-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-bromo-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fenoxibencensulfonamida, l-acetil-5-bromo-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] indolin-6-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-propilbencensulfonamida, 4-ciano-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N-[(6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-2-sulfonamida, 3-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metilbencensulfonamida, 4-cloro-N-[ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N-[ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -2, 3, 4-trifluorobencensulfonamida, 1- (3-clorofenil) -N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] metansulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2,4, 5-trifluorobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -6-fenoxipiridin-3-sulfonamida, 4-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1-piridin-2-ilmetansulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-3-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1-benzofuran-2-sulfonamida, 4-cloro-N1- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencen-1, 3-disulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3- (2-metoxifenoxi) bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4 ' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-3-sulfonamida, N-[ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] ciclopropanesulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluoronaftalen-1-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-fluoro-4-metoxibencensulfonamida, 1- [3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-2-il] -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -lH-pirrole-2-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5- [5- (trifluorometil) isoxazol-3-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 4, 6-trifluorobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-isoxazol-5-iltiofen-2-sulfonamida, N-{ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -1- (3-nitrofenipmetansulfonamida, N- [ (6S) - 6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-fluoro-5-(trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] -4-metoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-l-il] -4-metilbencensulfonamida, 5- (dimetilamino) -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il1-2-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N-[ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 4, 5-trimetoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il] -l-fenilmetansulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluorobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-isopropilbencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-yodobencensulfonamida, 3-bromo-5-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi- 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 4-ter-butil-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metoxibencensulfonamida, 2-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [4- ( { [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, 2-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N-{ [5- ({ { (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) tien-2-il] metil }benzamida, N-[ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-etilbencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metil-3-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, 4-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3- (trifluorometil) bencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 2, 4-dicloro-N-{ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] bencensulfonamida, N- [5- ( { [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) -4-metil-l, 3-tiazol-2-il] acetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 3, 5-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-hidroxibencensulfonainide, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-nitrobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-dimetoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5- (fenilsulfonil) tiofen-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamida, 2-ciano-N-[ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N-[ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-isoxazol-3-iltiofen-2-sulfonamida, meti13- ( { [ ( 6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il] amino} sulfonil) tiofen-2-carboxilate, 2, 6-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 6-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metil-5-nitrobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N-{ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-fluorobencensulfonamida, N- [3- ( { [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metil-4-nitrobencensulfonamida, 3-cloro-N-[ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 2-cloro-N-[ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluorobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluorobencensulfonamida, 2-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 4-difluorobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilJ-5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 3-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metilbencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-fluorobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] tiofen-3-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 4-dimetoxibencensulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 2-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -6-metilbencensulfonamida, 3, -dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 3, 5-dicloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] bencensulfonamida, 5-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 4-bromo-5-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-cloro-N-[OS)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-fluorobencensulfonamida, N- [2-cloro-4- ( { [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] amino } sulfonil) fenil] acetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-oxo-l, 2, 3, -tetrahidroquinolin-6-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, -difluorobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metilbencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -3-metoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, 4-cloro-N-{ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- [2-( fenilsulfonil) etil] bencensulfonamida, 8-cloro-N-[ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-2-sulfonamida, N- [4- ( { [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino } sulfonil) fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2- (fenilsulfonil) bencensulfonamida, 7-bromo-N- { ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, 4- (1, 3-benzoxazol-2-il) -N-{ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metiInaftalen-1-sulfonamida, 5-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-2-sulfonamida, ' -ciano-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-3-sulfonamida, 2-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- (metilsulfonil) bencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-4-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metoxi-4-metilbencensulfonamida, N- [ (6S) -4-metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] piridin-3-sulfonamida, 3, 5-Dicloro-N- [ (6S) -4-metoxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -4-Metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] quinolin-8-sulfonamida, N- [ (6S) -4-Metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, 4 '-Cloro-N- [ (6S) -4-metoxi-6- (metilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il]bifenil-2-sulfonamida, 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -4-metoxi-6- (metilamino) -5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -N-metilbifeni1-2-sulfonamida, N-[ (6S) -4-Metoxi-6-pirrolidin-l-i1-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (Dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] quinolin-8-sulfonamida, 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bifenil-2-sulfonamida, y • 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -N-metilbifenil-2-sulfonamida, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. Abajo se listan definiciones de varios términos usados en la descripción y reivindicaciones para describir la presente invención. Para evitar la duda se debe entender que cuando esta descripción se califica en un grupo por "anteriormente definido en la presente", "definido anteriormente en la presente" o "definido arriba" el grupo abarca la definición que ocurre primero y más amplia así como cada una y todas las definiciones para ese grupo. Para evitar duda se debe entender que en esta descripción "C?_6" significa un grupo de carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena recta como ramificada y pueden ser, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neopentilo, n-hexilo o i-hexilo. El término alquilo de C?-4 tiene 1 a 4 átomos de carbono y puede ser pero no está limitado a metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o ter-butilo. El término "Co" significa un enlace o no existe. Por ejemplo, cuando "arilalquilo de C0" es equivalente con "arilo", "alquilo de C20alquilo de C0" es equivalente de "alquilo de C20" . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto recta como ramificada. El término "alquenilo de C2-6" que tiene 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, puede ser, pero no está limitado a vinilo, alilo, propenilo, butenilo, crotilo, pentenilo o hexenilo y un grupo butenilo puede ser, por ejemplo, buten-2-ilo, buten-3-ilo o buten-4-ilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto recta como ramificada. El término "alquinilo de C2_6" que tiene 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces, puede ser, pero no está limitado a etinilo, propargilo, pentinilo o hexinilo y un grupo butinilo puede por ejemplo ser butin-3-ilo o butin-4-ilo.
El término "alcoxi", a menos que se indique lo contrario, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en donde R se selecciona de un radical hidrocarburo. El término "alcoxi" puede incluir, pero no está limitado a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi o propargiloxi . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "amina" o "amino" se refiere a radicales de la fórmula general -NRR", en donde R y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno o un radical hidrocarburo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo cíclicos opcionalmente sustituido, parcial o completamente saturado. El término "cicloalquilo de C3_7" puede ser, pero no está limitado a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclopentenilo . El término "heterocicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo parcial o completamente saturado y no aromático de 3 a 7 miembros, el cual contiene por lo menos un anillo y al menos un heteroátomo. Ejemplos del heterociclo incluyen, pero no están limitados a pirrolidinilo, pirrolidinonilo, piperidinilo, isoxazolilo, (1, 3) -tiazolilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolilo, 2-oxazolidonilo o tetrahidrofuranilo.
En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con al menos un anillo aromático no saturado. Ejemplos de "arilo" pueden ser, pero no están limitados a, fenilo, naftilo o tetralinilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo monocíclico o bicíclico sustituido opcionalmente con al menos un anillo no saturado y que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado independientemente de N, O o S. Ejemplos de "heteroarilo" pueden ser, pero no están limitados a piridinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, imidazo [2, 1-b] [1, 3] tiazolilo, 2, 1, 3-benzoxadiazolilo, benzofurano, quinolina, isoquinolina, oxazolilo, isoxazolilo, benzotiofenilo, tiazolilo, pirazolilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, oxazolilo, indolilo, quinazolinilo o cromanilo. Para evitar dudas, un heteroarilo de C5 se refiere a un sistema de anillo aromático de 5 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a un sustituyente que está unido por medio del grupo alquilo a un grupo arilo o heteroarilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "halo" y "halógeno" pueden ser fluoro, yodo, cloro o bromo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "haloalquilo" significa un grupo alquilo como el definido arriba, el cual es sustituido con halo como se definió arriba. El término "haloalquilo de C?-6" incluye, pero no está limitado a fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo o bromopropilo . El término "haloalquilo de C?_6-0" puede incluir, pero no está limitado a fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, fluoroetoxi o difluoroetoxi . La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, como los descritos anteriormente en la presente así como a las sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. Las sales para usarse en las formulaciones farmacéuticas serán las sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales también pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es, por ejemplo, una sal acida de adición, por ejemplo una sal con un ácido inorgánico u orgánico. Además, la sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la invención es una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo o una sal con una base orgánica. Otras sales farmacéuticamente aceptables y métodos para preparar esta sales puede encontrarse por ejemplo, en, por ejemplo en, Remington"s Pharmaceutical Sciences (18a edición, Mack Publishing Co.). La mayoría de los compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z) , y se debe entender que la invención abarca todos estos isómeros ópticos, diastereoisoméricos y geométricos . La invención se refiere también a cualquiera o todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. Métodos de Preparación Una modalidad de la invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I en donde R1 a R12, P, X, Q y n, a menos que se especifique lo contrario, se definen como la fórmula I y PG es un grupo protector adecuado.
Procedimiento General etapa 2a etapa ?a 8 Da Todas las reacciones se llevan a cabo hasta que se juzgue que están completas por LC-UV, LC-EM o TLC. Etapas la, lb, lc y Id Un compuesto B se puede preparar a partir de un compuesto A mediante alquilación con un compuesto R4Y o R5Y, en donde Y puede ser un grupo saliente tal como halógeno, mesilato o triflato, como por ejemplo se describe en "Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation", R C. Larock, John Wiley & sons, Nueva York, 1999. Típicamente A y R4Y o R5Y se mezclan en un solvente tal como DMF, etanol, diclorometano o tolueno en presencia de una base tal como bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o diispropiletilamina y opcionalmente, si Y=C1, Br, una cantidad catalítica de yoduro de potasio o yoduro de tetrabutilamonio. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas entre 25°C y la temperatura de reflujo del solvente durante entre 1 hora y 1 semana. La mezcla de reacción puede ser ya sea desarrollada mediante extracción y después purificada mediante cromatografía en columna o la mezcla de reacción se puede concentrar y purificar mediante cromatografía en columna. La temperatura de reacción puede elevarse arriba de la temperatura de reflujo del solvente y los tiempos de reacción acortados mediante el uso de calentamiento en microondas. Para compuestos en donde R4 y R5 forman un anillo, un compuesto YRR5Y puede hacerse reaccionar con un compuesto A. Como alternativa, un compuesto B se puede preparar a partir de un compuesto A usando aminación reductiva. Típicamente, el compuesto A puede mezclarse con un compuesto carbonilo tal como an aldehido o una cetona en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o hidrógeno, en presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo se describe en "Advanced Organic Chemistry-Reactions, Mechanisms y Structure", J. March, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992 o "Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation", R C. Larock, John Wiley & sons, Nueva York, 1999. Típicamente un ácido tal como ácido fórmico o ácido acético se le puede añadir para controlar el pH de la reacción. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como agua, metanol, etanol, THF, diclorometano, ácido fórmico, ácido acético o mezclas de los mismos a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente, de preferencia a temperatura ambiente. La mezcla de reacción puede ser ya sea desarrollada mediante extracción y después purificada mediante cromatografía en columna o la mezcla de reacción se puede concentrar y purificar mediante cromatografía en columna . Un compuesto B puede prepararse también a partir de un compuesto A al preparar primero la amida o carbamato seguido por la reducción usando un agente reductor adecuado. La amida puede, por ejemplo, ser preparada mediante reacción ? de un compuesto A con un cloruro de ácido o un anhídrido ácido opcionalmente en presencia de una base como piridina, trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente como diclorometano, cloroformo o l-metil-2-pirrolidinona . Como alternativa, la amida se puede preparar mediante la reacción de A con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento. Para métodos usados en formaciones de amida véase, por ejemplo, "Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation", R C. Larock, John Wiley & sons, Nueva York. El carbamato se puede preparar mediante la reacción de un cloroformiato de alquilo con un compuesto A en un solvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina o piridina a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. La reducción del carbamato o la amida puede llevarse a cabo con un agente reductor tal como hidruro de aluminio litio en un solvente tal como tetrahidrofurano o éter dietílico a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente, de preferencia entre 25°C y la temperatura de reflujo. La reducción de la amida puede llevarse a cabo también usando borano como agente reductor. Los mismos métodos pueden usarse para transformar un compuesto D en un compuesto E, el compuesto H en un compuesto J o a compuesto O en un compuesto le. En la etapa lc un compuesto R6Y se usa en lugar de un compuesto R4Y o R5Y. Etapas 2a y 2b Un compuesto B se puede transformar en un compuesto C mediante brominación usando bromuro en un solvente tal como ácido acético, opcionalmente en presencia de acetato de sodio. Otros solventes que se pueden usar, pueden ser por ejemplo, agua, diclorometano o dioxano. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente, de preferencia entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El producto puede aislarse mediante precipitación, extracción o cromatografía en columna. El mismo método se puede usar para transformar un compuesto K en un compuesto L. Etapas 3a y 3b Un compuesto C se puede transformar en un compuesto D mediante una aminación mediada por cobre usando amoníaco acuoso en un solvente tal como DMF en presencia de polvo de cobre. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas entre 50°C y la temperatura de reflujo del solvente, de preferencia en un reactor de autoclave. El producto puede aislarse mediante cromatografía en columna, extracción o precipitación. Como alternativa, un compuesto C se puede transformar en un compuesto D mediante acoplamiento catalizado por paladio con 1, 1-difenilmetanimina seguido por hidrólisis. Un compuesto C puede hacerse reaccionar con 1, 1-difenilmetanimina en presencia de una base tal como t-butóxido de sodio, un ligando tal como éter de bis (difenilfosfino) difenilo y una fuente de paladio tal como Pd2(dba)3 en un solvente tal como tolueno, de preferencia bajo una atmósfera inerte a temperaturas entre 60°C y la temperatura de reflujo del solvente. La imina intermedia puede aislarse mediante cromatografía en columna y después puede ser hidrolizada para un compuesto D bajo condiciones acidas usando por ejemplo ácido clorhídrico acuoso en un solvente tal como THF a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente, de preferencia a temperatura ambiente. El producto puede aislarse mediante cromatografía en columna, extracción o precipitación. Los mismos métodos pueden usarse para transformar un compuesto L en un compuesto M. Etapas 4a y 4b Un compuesto D se puede preparar a partir de un compuesto B mediante nitración seguida por reducción del grupo nitro. La nitración puede llevarse a cabo usando nitrato de sodio en un solvente tal como ácido trifluoroacético a temperaturas entre 0 y 60°C, de preferencia a temperatura ambiente durante los tiempos de reacción entre 1 y 10 horas. La nitración puede ser también llevada a cabo usando ácido nítrico en un solvente tal como ácido sulfúrico a temperaturas entre -10°C y temperatura ambiente. La reducción del grupo nitro puede llevarse a cabo usando hidrogenación con un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón. Para otros catalizadores o reactivos adecuados, véase por ejemplo "Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparation", R C. Larock, John Wiley & sons, Nueva York, 1999. El mismo método puede usarse para transformar un compuesto K en un compuesto M.
Etapas 5a, 5b y 5c Un compuesto D se puede transformar en un compuesto la mediante reacción con un compuesto F en donde Y puede ser un halógeno tal como cloro en un solvente tal como DMF, 1 -metil -2-pirrolidinona , acetonitrilo o diclorometano o mezclas de los mismos en presencia de una base tal como piridina, trietilamina o DIPEA a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. El producto puede aislarse mediante cromatografía en columna. El mismo procedimiento puede usarse para transformar un compuesto E en un compuesto lb o un compuesto M en un compuesto N. Etapas 6a y 6b Un compuesto la se puede transformar en un compuesto Ib, en donde R6 no es H, mediante alquilación con un compuesto R6Y en donde Y puede ser un grupo saliente adecuado tal como a halógeno, mesilato o triflato. La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente aprótico tal como DMF o THF a temperaturas entre 0°C y la temperatura de reflujo del solvente. El producto puede aislarse mediante cromatografía en columna . El mismo método puede usarse para transformar un compuesto le en un compuesto Id.
Etapas 7a, 7b y 7c Un compuesto G se puede transformar en un compuesto H mediante manipulaciones del grupo protector. Procedimientos convencionales para usar estos grupos protectores, así como ejemplos de grupos protectores se describen en, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999. El mismo método puede usarse para transformar un compuesto A en un compuesto K y un compuestolc en un compuesto N. Etapa 8 Un compuesto J pudede hidrolizarse de condiciones acidas para formar un compuesto Da usando ácido clorhídrico en un solvente tal como etanol o agua o una mezcla de los mismos a temperaturas elevadas tales como la temperatura de reflujo del solvente usando los tiempos de reacción entre una y 24 horas. El producto crudo puede aislarse mediante remoción del solvente o por precipitación o extracción. El producto puede purificarse mediante cromatografía en columna o recristalización. Intermediarios Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en en donde R1 a R9 son definidos como en la presente anteriormente y PG es un grupo saliente adecuado, con la condición de que R4 y R5 no sean ambos n-propilo, y (3R) -5-metoxi-N3, N3-dimetilcroman-3, 8-diamina, (6S) -4-bromo-N6,N5-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1, 6-diamina, (6S)-4-metoxi-N6,N6-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1, 6-diamina, ( 6S) -4-metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-amina y N- [ (2S) -5 -amino- 8 -metoxi- 1, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il ] -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida, los cuales se pueden usar como intermediarios en la preparación de compuestos adecuados para el tratamiento de trastornos mediados por 5HT6 especialmente para uso como intermediarios para la preparación de compuestos de la fórmula I .
Composición farmacéutica De acuerdo con una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I, o sales, solvatos o sales solvatadas del mismo, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como una tableta, pildora, jarabe, tableta, granulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) como una solución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica, por ejemplo como un ungüento, parche o crema, para administración rectal por ejemlo como un supositorio o para inhalación. En general las composiciones anteriores pueden prepararse de una manera convencional usando uno o más excipientes convencionales, diluyentes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, son de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal a administración peroral y alrededor de 0.001 a 250 mg/kg de peso corporal en administración parenteral. La dosis diaria típica del ingrediente activo varía dentro de una amplia gama y dependerá de varios factores tales como la indicación relevante, severidad de la enfermedad que se esté tratando, la ruta de administración, la edad, peso y sexo del paciente y el compuesto particular que se esté usando, y puede determinarse por un médico. Uso Médico En forma interesante, se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención son útiles en terapia. Los compuestos de la fórmula I, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos, así como sus metabolitos activos correspondientes, exhiben un alto grado de potencia y selectividad para receptores de 5-hidroxi-triptamina 6 (5HT6) . En consecuencia, los compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con la activación alterada de receptores de 5HT6. Los compuestos se pueden usar para producir un efecto modulador de receptores de 5HT6 en mamíferos, incluyendo el hombre. Los compuestos de la fórmula I se espera que sean adecuados para el tratamiento de trastornos relacionados con o afectados por el receptor de 5HT6 incluyendo trastornos cognitivos, de personalidad, comportamiento, psiquiátricos y neurodegenerativos . Ejemplos de estos trastornos pueden seleccionarse del grupo que comprende ansiedad por enfermedad de Alzheimer, depresión, trastornos compulsivos tales como epilepsia, trastornos de personalidad, trastornos obsesivo compulsivos, migraña, trastornos cognitivos tales como disfunción de memoria, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tales como anorexia, obesidad, bulimia, ataques de pánico, retiro del abuso de drogas, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , trastorno de déficit de atención (ADD) , demencia, pérdida de la memoria, trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión de cabeza, apoplejía, diabetes tipo 2, trastornos especiales, trastornos bipolares, psicosis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastornos neurodegenerativos caracterizados por crecimientoneuronal deteriorado, y dolor. Trastornos relevantes adicionales pueden seleccionarse del grupo que comprende trastornos gastrointestinales tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) y síndrome del intestino irritable (IBS) . Los compuestos también se pueden usar para el tratamiento de tolerancia a activadores de 5HT6. Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente, para usarse en terapia. Otra modalidad de la invención se refiere al compuesto de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente, para usarse en el tratamiento de trastornos mediados por 5HT6. Una modalidad más de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente, para usarse en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. Otra modalidad de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente, para usarse en el tratamiento de deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia. Una modalidad más de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente, para usarse en el tratamiento de obesidad. Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente, para usarse en el mal de Parkinson. Otra modalidad de la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mediados por 5HT6, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, obesidad y/o mal de Parkinson, y cualquier otro trastorno mencionado arriba. Una modalidad más de la invención se refiere a un método de tratamiento de trastornos mediados por 5HT6, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, obesidad y/o mal de Parkinson, y cualquier otro trastorno mencionado arriba, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un hombre que requiera este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de la fórmula I, como los definidos anteriormente en la presente. Otra modalidad más de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I como el definido anteriormente en la presente, para usarse en el tratamiento de trastornos mediados por 5HT6, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, obesidad y/o mal de Parkinson, y cualquier otro trastorno mencionado arriba. Una modalidad de la invención se refiere a un agente para la prevención o tratamiento de trastornos mediados por 5HT6, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, obesidad y/o mal de Parkinson, o cualquier otro trastorno mencionado arriba, el cual comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula I como el definido anteriormente en la presente. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" y "tratamiento" incluye prevención y profilaxis, a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "tratar", "terapéutico" y "terapéuticamente" deben considerarse en consecuencia. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "inhibidor" y "antagonista" significan un compuesto mediante cualquier medio, parcial o completamente, bloquea la vía de transducción llevando a la producción de una respuesta por el agonista. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son moduladores de los receptores de 5HT6, y pueden ser inhibidores, así como agonistas, agonistas inversos o agonistas parciales. El término "trastorno", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociada con la actividad del receptor de 5HT6. Uso No Médico Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos, también son adecuados como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vi tro e in vivo, para la evaluación de los efectos de moduladores de la actividad relacionada con 5HT6 en animales de laboratorio tales como gato, perro, conejo, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación para nuevos agentes terapéuticos. Ejemplos Métodos Generales La invención se ilustrará ahora por los siguientes ejemplos en los cuales, generalmente: (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en la escala de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se indique lo contraríe(ü) las evaporaciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria al vacío y procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la remoción de sólidos residuales por filtración; (iii) los análisis de HPLC se llevaron a cabo en un sistema Agilent HPIOOO que consistía en un automuestreador G1379A Micro Vacuum Degasser, G1312A Binary Pump, G1367A Wellplate, Compartimiento de Columna Termofijado G1316A y un Detector de Disposición de Diodos G1315B. Columna: X-Terra MS, Waters, 4.6 x 50 mm, 3.5 µm. La temperatura de la columna se estableció a 40°C y la velocidad de flujo a 1.5 ml/min. El Detector de Disposición de Diodos fue escaneado de 210-300 nm, etapa y ancho de pico se establecieron a 2 nm y 0.05 min., respectivamente. Se aplicó un gradiente lineal, ejecutado de 0% a 100% de acetonitrilo, en 4 min. Fase Móvil: acetonitrilo/10 mM de acetato de amonio en acetonitrilo al 5% en MilliQ Water. (iv) la cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de TLC Merck (gel de sílice 60 F254) y UV para visualizar los puntos. La cromatografía de vaporización instantánea se llevó a cabo en columnas de vaporización de fase normal Combi Flash® Companion™ usando RediSep™ o en gel de sílice Merck 60 (0.040-0.063 mm) . Los solventes típicos usados para la cromatografía de vaporización instantánea fueron mezclas de cloroformo/metanol, tolueno/acetato de etilo y acetato de etilo/hexanos . (v) los espectros de resonancia magnética nuclear 1H y 13C se registraron a 400 MHz para protones y 100 MHz para carbono 13 ya sea en un espectrómetro Varian Unity+400 RMN equipado con una sonda BBO de 5 mm con gradientes Z, o un espectrómetro Bruker Avance 400 RMN equipado con una sonda de flujo inverso doble de 60 µl con gradientes en Z, o un espectrómetro de RMN Bruker DPX400 RMN equipado con una sonda de 4 núcleos equipada con gradientes en Z . A menos que se indique lo contrario en los ejemplos, los espectros se registraron a 400 MHz para protones y 100 MHz para carbono- 13. La siguientes señales de referencia se usaron: la línea media de DMSO-d6 d 2.50 ^H) ; la línea media de CD3OD d 3.31 (XH); acetona-d6 2.04 (XH) ; y CDC13 d 7.26 (XH) (a menos que se indique lo contrario) ; (vi) los espectros de masas se registraron en un Waters LCMS que consistía en un Alliance 2795 (LC) y un espectrómetro de masas de cuadropolos individual ZQ. El espectrómetro de masas fue equipado con una fuente de iones de electroaspersión (ESI) operada en un modo iónico positivo o negativo. El voltaje capilar fue de 3 kV y el espectrómetro de masas fue escaneado de m/z 100-700 con un tiempo de escaneo de 0.3 ó 0.8 s. Las separaciones se llevaron a cabo ya sea en columnas Waters X-Terra MS, columnas C8, (3.5 µm, 50 ó 100 mm x 2.1 mm i.d.), o una columna ScantecLab' s ACE3AQ (100 mm x 2.1 mm i.d.) . La temperatura de la columna se estableció a 40°C. Se aplicó un gradiente lineal usando un sistema de fase móvil neutro o ácido, que corría de 0% a 100% de fase orgánica en 4-5 minutos, velocidad de flujo 0.3 ml/min. Sistema de fase móvil: acetonitrilo /[10 mM de NH4OAc (ac.)/MeCN (95:5)], o [10 mM de NH4OAc (ac.)/MeCN (1/9)]/ [10 mM de NH4OAc (ac. ) /MeCN (9/1) ] . Sistema de fase móvil ácido: [133 mMHCOOH(ac. ) /MeCN (5/95) ]/ [8m de MHCOOH (ac.)/MeCN (98/2)]; (vii) como alternativa un sistema de LC-EM (Administrador de Muestras 2777C, bomba binaria de 1525µ, horno de columna 1500, ZQ, PDA2996 y detector ELS, Sedes 85) de Waters fueron usados. La separación se llevó a cabo usando una columna Zorbax (C8, 3.0 x 50 mm, 3 µm) . Un gradiente lineal de 4 minutos se usó iniciando en 100% A (A=10 mM de NH40Ac en 5% de MeOH) y concluyendo en 100% B (MeOH) . El ZQ fue equipado con una fuente iónica de APPI/APCI combinada y escaneado en el modo positivo entre m/z 120-800 con un tiempo de escaneo de 0.3 s . El repulsor APPI y la corona APCI fueron establecidos a 0.86 kV y 0.80 µA, respectivamente. Además, la temperatura de desolvatación (300°C), gas de desolvatación (400 L/Hr) y gas de cono (5 L/Hr) fueron constantes tanto para el modo APCI como APPI; (viii) la cromatografía preparativa se ejecutó en una HPLC auto-preparativa Gilson con un detector de disposición de diodos. Columna: Xterra MS C8, 19x300 mm, 7 µm. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M en acetonitrilo al 5% en MilliQ Water, ejecutada de 20% a 60% de acetonitrilo, en 13 min. Velocidad de flujo: 20 ml/min. Como alternativa, la purificación se logró en una HPLC LC-8a Shimadzu semi preparativa con un detector Shimadzu SPD-10a Uv-vis equipado con una columna Symmetry® (C18, 5 µm, 100 mm x 19 mm) . Un gradiente con acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0.1% en MilliQ Water, corrido de 35% a 60% de acetonitrilo en 20 min. Velocidad de flujo: 10 ml/min; (ix) para los compuestos en los ejemplos 4-167 y 173-311 se usó el siguiente equipo: la estructura y pureza de todos los intermediarios se evaluó mediante análisis de HPLC y RMN. Los espectros 1H RMN se determinaron usando un espectrómetro Varian Unity Inova de 300 MHz y/o 400 MHz con sondas de 4 núcleos de 5 mm instalados. Se llevaron a cabo LC/EM en HPLC serie Agilent 1100 equipado con una columna de fase inversa analítica C8 XTerra® MS de 4.6x50 3.5 mieras (Waters) , usando un gradiente de acetonitrilo y una solución de amoníaco 880 al 0.2% en agua a 2ml/min. Se usó APCI MSD Agilent para detección EM: se recolectaron tanto datos de iones negativos como positivos cuando fue adecuado. Todas las purezas de los productos finales se analizaron usando un sistema de principio a fin alto serie 1100 Agilent, que contenía : Gestor de placa de pocilio serie 1100 Agilent, auto-interfaz serie 1100 Agilent, auto-muestreador de placa de pocilio serie 1100 Agilent, bombas binarias 2 x serie 1100 Agilent, compartimiento de columna termofijo serie 1100 Agilent, detector de disposición de diodos serie 1100 Agilent, espectrómetro de masas serie 1100 Agilent. La fase estacionaria usada fue columna de fase inversa analítica con columnas IS C8 XTerra® MS de 4.6 x 20 mm (Waters) y la fase móvil usada fue amoníaco 880 al 0.1% y acetonitrilo con detección UV a 220 nm, detección EM con ionización APCI en modo de escaneo positivo. Las estructuras de los productos finales fueron confirmadas mediante espectroscopia 1H RMN registrada usando un espectrómetro Varian Unity Inova de 500 MHz , equipado con sonda de flujo de resonancia triple de 60 ul y las muestras se transfirieron a la célula de flujo mediante inyección directa con un gestor de líquidos 215 Gilson. Las muestras fueron preparadas en 20 ul de h6-DMSO + 170 ul de d6-DMSO para una concentración final de 2.6 mM. Se usó h6-DMSO para el solvente de empuje. Se adquirieron los espector de RMN de protones con supresión de solvente WET tanto en las señales de DMSO como en H20, usando Scout-Scan para encontrar las resonancias del solvente. Los espectros se adquirieron a 25°C; (x) todos los solventes usados fueron grados analíticos y solventes anhidros disponibles comercialmente para reacciones. Las reacciones se llevaron a cabo típicamente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o argón; (xi) los rendimientos, cuando están presentes, no necesariamente son el máximo obtenible; (xii) los intermediarios no necesariamente están completamente purificados sino que sus estructuras y purezas se evaluaron mediante análisis cromatográfico de capa delgada, HPLC, infra-rojo (IR), MS y/o RMN; (xiii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettier SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula I se determinaron después de la cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes orgánicos adecuados; (xiv) se han usado las siguientes abreviaturas: HPLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento LC Cromatografía de líquidos EM espectrometría de masas Ret. Tiempo tiempo de retención TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano DMF dimetilformamida DIPEA ?/,N-diisporpiletilamina DMSO sulfóxido de dimetilo NMP l-metil-2-pirrolidinona THF tetrahidrofurano MeOH metanol TA temperatura ambiente EtOAc acetato de etilo LAH hidruro de litio-aluminio A lo largo de la siguiente descripción de estos procedimientos se entiende que, cuando sea adecuado, los grupos protectores adecuados serán agregados a, y posteriormente removidos de, los diferentes reactivos e intermediarios de una manera que se entenderá fácilmente por alguien capacitado en la síntesis orgánica. La secuencia de reacciones específica ilustrada no es crítica. Para muchos de los compuestos descritos en el orden de las etapas de reacción puede ser variado. La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Los materiales de partida se prepararon de acuerdo con las siguientes referencias: Otros materiales de partida usados estuvieron ya sea disponibles de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con procedimientos de la literatura . Los materiales de partida son tanto disponible comercialmente como preparadas de acuerdo con la literatura. (3R) -8 -Bromo-5-metoxicroman-3-amina se preparó de conformidad con WO 9511891, N-[(6S)-6- ( Dibencilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] -2-hidroxi -2 -me t i lpropanamida se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en WO 9734883, [(2S)-8-metoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tet rahidro-naftalen-2-il ] -amina (J. Med. Chem 1989, 32, 779-783) . Otros materiales de partida usados estuvieron ya sea disponibles de fuentes comerciales o se prepararon de acuerdo con procedimientos de la literatura .
Ejemplo 1 (i) Aceta to de (3R) -5-metoxi -N, N~dimetil -8- [ (fenilsulfonil) amino] croman-3-amonio Trietilamina (26µL, 0.18 mmoles) se le añadió a una suspensión de (3R) -5-metoxi-N3,N3-dimetilcroman-3, 8-diamina (0.06 mmoles) en acetonitrilo/DMF (0.5 ml : 0.1 ml). Se le añadió cloruro de bencensulfonilo (9 µL, 0.066 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título (10 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.64 (d, 2 H) , 7.50 - 7.59 (m, 1 H) , 7.39 - 7.50 (m, 2 H) , 7.20 (d, 1 H) , 6.49 (d, 1 H) , 3.72 - 3.94 (m, 4 H), 3.42 - 3.55 (m, 1 H) , 2.74 - 2.91 (m, 1 H) , 2.57 - 2.72 (m, 1 H) , 2.41 - 2.56 (m, 1 H) , 2.35 (s, 6 H) , 1.94 (s, 3 H) . EM m/z M+H 363. (H) (3R) -8-Bromo-5-metoxi -N, N-dimetilcroman-3-amina Ácido acético (0.6 ml ) se le añadió a una solución de (3R) -8-bromo-5-metoxicroman-3-amina (2.5 g, 9.7 mmoles) y formaldehído (6.7 ml, 80 mmoles, 37% solución en H20) en MeOH (27 ml) a TA. La solución se enfrió a 0°C y NaCNBH3 (3.1g, 50 mmoles) se le añadió en dos porciones. Ácido acético (0.4 ml) se le añadió para alcanzar el pH 6 y la reacción se agitó durante una hora. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se le añadió solución de NaOH acuosa 1 M, y la mezcla se extrajo con EtOAc (x2) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.9 g, 68%). tH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.30 (d, 1 H) , 6.35 (d, 1 H) , 4.45 - 4.53 (m, 1 H) , 3.83 - 3.94 (m, 1 H) , 3.82 (s, 3 H) , 2.89 - 3.00 (m, 1 H) , 2.51 - 2.86 (m, 2 H) , 2.37 - 2.46 (m, 6 H) . EM m/ z M+H 258 . (iii) (3R) -N5- (Difenilnmetilen) -5-metoxi-N3 ,N3~ dimetilcroman-3 , 8-diamin (3R) -8-Bromo-5-metoxi-N, N-dimetilcroman-3-amina (0.57 g, 2 mmoles), 1, 1-difenilmetanimina (0.47 g, 2.6 mmoles), t-butóxido de sodio (0.29 g, 3 mmoles), éter de 2, 2' -bis (difenilfosfino) difenilo (65 mg, 0.12 mmoles), y Pd2(dba)3 se cargaron en un matraz de fondo redondo de dos cuellos bajo una atmósfera de argón. Se le añadió tolueno anhidro (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y el solvente se evaporó. DMF se le añadió al residuo y el producto se aisló mediante HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, the acetonitrilo se evaporó bajo presión reducida, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Las fases orgánicas se combinaron y el solvente se evaporó para producir el compuesto del título (0.35 g , 45%). EM m/z M+H 387.6. (iv) (3R) -5-Metoxi -N3 , N3~dimetilcroman-3 , 8-diamina , método A Ácido clorhídrico (3 ml, solución acuosa ÍM) se le añadió a una solución de (3R) -N8- (difenilmetilen) -5-metoxi-iV3,iV3-dimetilcroman-3, 8-diamina (0.35 g) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. Se le añadió agua y la solución se lavó dos veces con EtOAc/Heptano (50:50). La solución acuosa se evaporó bajo presión reducida y el producto crudo se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 11.37 (br. s., 1 H) , 9.90 (br. s., 3 H) , 7.27 (d, 1 H) , 6.66 (d, 1 H) , 4.50 - 4.59 (m, 1 H) , 4.29 4.40 (m, 1 H) , 3.01 - 3.13 (m, 1 H) , 2.86 - 2.97 (m, 1 H) , 2.77 (s, 6 H) . EM m/z: M+H 223. Ejemplo 2 (i) Aceta to de (3R) -8- { [ (4-clorofenil) sul fonil ] amino ) -5-metoxi -N , N-dimetil croman -3-amonio El compuesto del título se sintetizó mediante la preparación análoga del Ejemplo 1 (i) y se aisló en 18 mg (52%) rendimiento. 1ti RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.58 - 7.63 (m, 2 H) , 7.44 - 7.50 (m, 2 H) , 7.19 (d, 1 H) , 6.51 (d, 1 H) , 3.85 - 3.94 (m, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.46 - 3.57 (m, 1 H) , 2.76 - 2.88 (m, 1 H) , 2.54 - 2.63 (m, 1 H) , 2.42 - 2.53 (m, 1 H) , 2.37 (s, 6 H) , 1.95 (s, 3 H) . EM m/z M-H 395, M+H 397. Ejemplo 3 (i) 3-Bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-8- i 1-bencensulf onamida El compuesto del título se sintetizó mediante la preparación análoga del Ejemplo 1 (i) y se aisló en 23 mg (58%) rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.76 (t, 1 H) , 7.68 - 7.73 (m, 1 H) , 7.56 - 7.62 (m, 1 H) , 6.36 (t, 1 H) , 7.19 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) , 3.85 - 3.94 (m, 1 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.40 - 3.50 (m, 1 H) , 2.76 - 2.88 (m, 1 H) , 2.48 - 2.55 (m, 1 H) , 2.39 - 2.48 (m, 1 H) , 2.33 (s, 6 H) , 1.5 (s, 3 H) . EM m/z M-l 439, 441, M+H 441, 443.
Ejemplo 4 (i) N- [ (3R) -3- (Dimetilamino) -5-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bif eni 1-4 -sulf onamida El compuesto del título se sintetizó mediante la preparación análoga del Ejemplo 1 (i) y se aisló en 14 mg (36%) rendimiento. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.58 - 7.75 (m, 6 H), 7.46 (t, 2 H), 7.35 - 7.43 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 3.83 - 3.92 (m, 1 H) , 3.80 (s, 3 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 2.67 -2.81 (m, 1 H), 2.27 - 2.43 (m, 2 H), 2.16 (s, 6 H) . EM m/z M+H 439, M-H 437. Ejemplo 5 (i) N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3 , 4-dih idr o -2H- cromen -8-il ] -2 -metoxi -4 -metilbencensul f onamida A una solución de cloruro de 2-metoxi-4-met ilbencensul foni lo (22 mg, 0.10 mmoles) en N-met ilpirrolidina (200 AL) se le añadió una solución de ( 3R) -5-metoxi-N3, N3-dimet ilcroman-3 , 8-diamina (22 mg, O.lOmmol) en N-me ti lpir rol idina (200 p.L) y trietilamina (42 µL, 0.30mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y los materiales volátiles se removieron al vacío. El producto crudo se purificó primero usando resina tósica (65) soportada por polímero, cargado como una solución en metanol (500 µL) seguida por lavado con con exceso de metanol (2.0 ml) y finalmente eluyendo con solución de amoníaco ÍM en metanol (1.0 ml) . El metanol se removió al vacío y el residuo se purificó más usando HPLC preparativa de fase inversa para dar el producto citado (19.7mg) . 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8.21 (s, ÍH), 7.40 (d, ÍH), 7.03 (s, ÍH) , 6.97 (d, ÍH), 6.76 (d, ÍH), 6.40 (d, ÍH), 4.06 (d, ÍH), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.52 -3.46 (m, ÍH) , 2.86 - 2.82 (m, ÍH), 2.55 - 2.49 (m, ÍH) , 2.40 - 2.35 (m, ÍH), 2.33 (s, 3H), 2.18 (s, 6H) . EM m/z (APCI+) M+H 407. (ii) (3R) -5-metoxi-N3 ,N3-dimetilcroman-3, 8-diamina , método B A una solución de [ ( 3R) -8 -bromo- 5-met oxi - 3 , 4 -dihidro-2H-cromen-3-il ] dimet ilamina (4.00 g, 14.0 mmoles) (Ejemplo 1 (ii)) en dimetilformamida (20.0 ml) en un contenedor autoclave se le añadió una solución de amoníaco acuoso concentrado (20 ml) y polvo de cobre (1.06 g, 16.7 mmoles) . El contenedor entonces se selló y la reacción se calentó a 110°C durante 18 horas con agitación. Después de que se dejó enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro de amonio saturada (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de amonio saturada (100 ml) seguida por una solución de cloruro de sodio saturada (100 ml ) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite (3.05 g) . La presencia del compuesto del título se confirmó mediante LC/EM (pureza >95%) y el material crudo se usó inmediatamente en la siguiente etapa. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d 6.41 (d, ÍH), 6.26 (d, ÍH), 4.31 - 4.27 (m, ÍH) , 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.72 (t, ÍH), 3.65 (s, 3H) , 2.75 (ddd, 111), 2.57 - 2.51 (m, ÍH), 2.45 - 2.39 (m, ÍH) , 2.26 (s, 6H) . EM m/z (APCI + ) M+H 223.
Ejemplos 6 a 24 Los siguientes compuestos se sintetizaron en un método análogo al Ejemplo 5 (i) Ejemplos 25 a 167 Los siguientes compuestos se sintetizaron en un método análogo al Ejemplo 5 (i) 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 Ejemplo 168 (i) 3-Cloro-N- [ (3R) -5-metoxi-3-pirrolidin-l -il-3 , 4-dihidro-2H-cromen-8-il ] -4 -met ilbencensulf onamida Se disolvieron (3R) -5-metoxi-3-pirrolidin-l-ilcroman-8-amina (50 mg, 0.20 mmoles) y cloruro de 3-cloro-4-metilbencensulfonilo (40 mg, 0.18 mmoles) en diclorometano (3 ml) y se le añadió DIPEA (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para dar un sólido (40 mg, 51%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.70 (1 H, d) 7.44 (1 H, dd) 7.30 (1 H, d) 7.22 (1 H, d) 6.54 (1 H, s) 6.39 (1 H, d) 4.10 - 4.16 (1 H, m) 3.80 (s, 3 H) 3.39 - 3.45 (1 H, m) 2.84 - 2.91 (1 H, m) 2.56 - 2.69 (4 H, m) 2.39 (3 H, s) 2.28 - 2.36 (2 H, m) 1.77 - 1.83 (4 H, m) ; ESI-EM m/z M+H 437, 439. (ii) l-[ (3R) -8-Bromo-5-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-3-il] pirrolidina Quiral (3R) -8-Bromo-5-metoxicroman-3-amina (6.0 g, 20 mmoles), 1, 4-dibromobutano (4.9 ml, 41 mmoles) y DIPEA (10 ml) se disolvieron en DMF (50 ml) . La mezcla se calentó a 60°C durante 10 horas. Se le añadió carbonato de hidrógeno de sodio acuoso y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso. La fase orgánica se extrajo con ácido clorhídrico (1 M) . se le añadió hidróxido de sodio acuoso (2 M) a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH básico. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para dar un sólido (4.0 g, 65 %) . EI-EM m/z M+H 312 , 314 . (iii) (3R) -N- (Difenilmetilen) -5-metoxi -3 pirrolidin- 1 -i lcroman-8 -amina 1- [ ( 3R) -8-Bromo-5-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromen-3-il] pirrolidina (1.3 g, 4.2 mmoles), 1, 1-difenilmetanimina (0.76 g, 4.2 mmoles), éter de bis (2-difenilfosfinofenilo) (0.11 g, 0.12 mmoles) y t-butóxido de sodio (1.3 g, 13 mmoles) se mezclaron en tolueno (20 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas y luego se dejó a TA durante la noche. Se le añadió carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (x3), se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para dar un aceite (1.4 g, 84 %). API-EM m/z, M+H 413, 415. (iv) (3R) -5-Metoxi-3-pirrolidin-l-ilcroman-8-amina Quiral (3R) -N- (Difenilmetilen) -5-metoxi-3-pirrolidin-l-ilcroman-8-amina (1.4 g, 3.4 mmoles) se disolvió en THF (20 ml) . Se le añadió ácido clorhídrico (ÍM, 6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se le añadió agua (10 ml) y ácido clorhídrico (ÍM, 3 ml) y la fase acuosa se lavó con heptano y EtOAc. Hidróxido de sodio acuoso (5M) se le añadió a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH básico. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3) . La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/Me0H/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para dar un sólido (0.6 g, 71%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 6.54 (1 H, d) 6.29 (1 H, d) 4.43 - 4.49 (1 H, m) 3.78 - 3.85 (1 H, m) 3.76 (3 H, s) 3.47 (2 H, br. s.) 2.99 - 3.06 (1 H, m) 2.49 - 2.79 (6 H, m) 1.79 - 1.89 (4 H, m) ; ESI-EM m/z M+H 249.
Ejemplo 169 5-Cloro-N- [ (3R) -5-metox?-3 p?rrol?dm-1 -?l-3, 4-d?h?dro-2H-cromen-8-?l]naftalen-2-sulfonam?da Quiral El compuesto del titulo se preparó usando the método en ejemplo 168 (i) para dar un sólido (40 mg, 50%) . 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.28 (1 H, d) 8.11 (1 H, d) 7.81 -7.86 (2 H, m) 7.73 (1 H, d) 7.49 - 7.54 (1 H, m) 7.23 (1 H, d) 6.48 (1 H, d) 3.76 (3 H, s) 3.58 - 3.63 (1 H, m) 3.00-3.06(lH,m)2.61-2.69(lH,m)2.32-2.38 (4H,m) 2.10-2.19 (lH,m) 1.64 - 1.72 (5 H, m) ; ESI-EM m/z M+H 473, 475. Ejemplo 170 (i) Aceta to de (2S) -5- [ [ (3-bromofenil) sulfonil] amino} -N,N-d?met?l -l , 2, 3, 4-tetrah?dronaftalen-2-amon?o Una solución de 10 M de KOH (0.25 ml, 2.5 mmoles) se le añadió a una suspensión de la 3-bromo-N- [ (3-brornofenil) sulfonil] -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida cruda (0.094 mmoles) en MeOH/H20 (1 ml: 1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante dos horas. El solvente se evaporó, se le añadió solución de NaHC03 acuosa saturada y la mezcla se extrajo con EtOAc (x4). Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron. El producto se purificó mediante HPLC preparativa produjo el compuesto del titulo que se obtuvo como un sólido (21 mg, 54%) . XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.71 - 7.82 (m, 2 H) , 7.61- 7.69 (m, 1 H) , 7.43 (t, 1 H) , 6.99 - 7.13 (m, 2 H) , 6.76 - 6.86 (m, 1 H) , 3.10 - 3.30 (m, 2 H) , 2.83 - 3.03 (m, 2 H), 2.75 (s, 6 H), 2.49 - 2.66 (m, 1 H) , 2.13 - 2.26 (m, 1 H) , 1.87 - 1.97 (s, 3 H) , 1.53 - 1.67 (m, 1 H) . EM m/z M+H 409, 411, M-l 407, 409. (ii) N- [ (6S) -6-Amino-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 -il] -2-hidroxi -2-metilpropanamida Un matraz de fondo redondo de dos cuellos equipado con un condensador se cargó con N- [( 6S) -6- (dibencilamino) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-hidroxi-2-metilpropanamida (747mg, 1.7 mmoles) y se le añadió formiato de amonio (3.8g, 60 mmoles) . MeOH (25ml) , el matraz se enjuagó con N2 y se le añadió 10% de Pd sobre carbono (75 mg) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo agitación vigorosa durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, el sólido se filtró sobre Celite y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2C03 ÍM acuoso. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z M+H 249, M-H 247. (iii) N- [ (6S) -6- (Dimetilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-1 -il] -2-hidroxi -2-metilpropanamida Cianoborohidruro de sodio (0.53g, 8.5 mmoles) se le añadió a una solución de la N- [ ( 6S) -6-amino-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-hidroxi-2-metilpropanamida cruda (0.42g, 1.7 mmoles) y se le añadió formaldehido (33% en agua, 1.1 ml, 14 mmoles) en MeOH (5 ml) a 0°C. AcOH (60 µL) y la reacción se agitó a 0°C durante dos horas. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se le añadió solución de Na2C03 ÍM acuosa y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x4). Se le añadió salmuera a la fase acuosa la cual se extrajo con EtOAc (x2) adicional. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para producir el compuesto del titulo (370 mg, 78%). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.45 (d, 1 H) , 7.12 (t, 1 H) , 6.98 (d, 1 H) , 2.94 - 3.06 (m, 1 H) , 2.71 -2.91 (m, 2 H) , 2.51 - 2.70 (m, 2 H) , 2.37 (s, 6 H) , 2.13 - 2.27 (m, 1 H) , 1.54 - 1.71 (m, 1 H) , 1.47 (s, 611). EM m/z M+H 277, M-H 275. (iv) Clorhidra to de (6S) -N6 , N* -dimetil -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidronaftalen -1 , 6-diamonio Se le añadió ácido clorhídrico concentrado (1.2 ml) a una solución de N- [( 6S) -6- (dimetilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-hidroxi-2-metilpropanamida (26 mg, 0.094 mmoles) en EtOH/agua (1 ml : 0.8 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche y los solventes se evaporaron bajo presión reducida. El sólido se recogió en acetonitrilo y se limpió para producir el compuesto del titulo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (v) 3-Bromo-N- [ (3-bromof enil) sul fonil ] -N- [ (6S) - 6-(dimetilamino) -5 , 6, 7 , 8-tetrahidrona f talen- 1 -il ] bencensulf onamida Cloruro de 3-bromobencensulfonilo (0.2 mmoles, 34 AL) a una suspensión de clorhidrato de (6S) -N6, N6-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l, 6-diamonio crudo (0.094 mmoles) y trietilamina (0.4 mmoles, 58 AL) en acetonitrilo/DMF (1 ml:0.15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir la 3-bromo-N-{ (3-bromofenil) sulfonil] -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida cruda que se usó directamente en la siguiente etapa. EM m/z M+H 629.
Ejemplo 171 (i) N- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 -il ] bencensulfonamida Una solución acuosa de 10M de KOH (10 ml) se le añadió a una solución de N- [( 6S) -4-bromo-6- (dimetil amino) -5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] -N- (fenilsulfonil) bencensulfonamida cruda (0.09 mmoles) en MeOH (15 ml). La reacción se agitó durane tres horas a 50°C, se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. Una solución de NaHC03 ÍM se le añadió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3) . Las fases orgánicas se combinaron y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del titulo as un sólido (51 mg, 25%) . XH RMN (400 MHz, CD3CN) d ppm 7.66 (d, 2 H) , 7.53 - 7.61 (m, 1 H), 7.47 (t, 2 H), 7.28 (d, 1 H) , 6.83 (d, 1 H) , 2.78 - 2.95 (m, 2 H) , 2.38 - 2.67 (m, 3 H) , 2.28 - 2.37 (m, 1 H) , 2.26 (s, 6 H) , 1.82 - 1.91 (m, 1 H) , 1.22 -1.30 (m, 1 H) . EM m/z M+H 409, 411 M-H 407, 409. (ii) N- [ (6S) ~4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 -il] -2 -hidroxi -2 -meti Ipropanamida Una solución de Br2 (1.1 mmoles, 57 AL) en AcOH (5 ml) se le añadió mediante goteo a una solución de N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l -il] -2-hidroxi-2-metilpropanamída (300mg, 1.08 mmoles) en AcOH (10 ml). La reacción se agitó durante dos horas, se le añadió Br2 adicional (0.1 mmoles) y la reacción se agitó durante cuatro horas más. La reacción se extinguió con tiosulfato de sodio y el solvente se evaporó. Se le añadió agua y la solución acuosa se extrajo dos veces diclorometano (x2) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre ?a2S04 y el solvente se evaporó para producir el producto crudo. EM m/z M+H 355, 357, M-H 353, 355. (iii) Dicloruro de (6S) -4-bromo-N6 ,N5 -dimetil -5,-W66 , 7, 8-tetrahidronaftalen-l , 6-diamonio ?- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -2-hidroxi-2-metilpropanamida se sometió a reflujo durante cuatro horas en HCl (8 ml, 10 M en H20) , agua (8 ml) y MeOH (5 ml). Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 11.37 (br. s., 1 H) , 9.90 (br. s., 3 H) , 7.27 (d, 1 H) , 6.66 (d, 1 H) , 4.50 - 4.59 (m, 1 H) , 4.29 - 4.40 (m, 1 H) , 3.01 - 3.13 (m, 1 H) , 2.86 - 2.97 (m, 1 H) , 2.77 (s, 6 H) . EM m/z M+H 269, 271. (iv) N- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-1 -il] -N- (fenilsulfonil) bencensulf onamida Cloruro de bencensulfonilo (1.5 mmoles, 189 µL se le añadió en dos porciones a una solución de dicloruro de (6S) -4-bromo-N6,N6-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diamonio (0.5 mmoles) y trietilamina (5 mmoles, 721 µL) en acetonitrilo/diclorometano (4 ml : 2 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche y los solventes se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo que se usó sin purificación. EM m/z M+H 549, 551.
Ejemplo 172 (i) N- [ (6S) -4-Bromo-ß- (dimetilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen- 1 -il] -3-cloro-4-f luorobencensulf onamida El compuesto del titulo se sintetizó usando el mismo procedimiento como en el ejemplo 171 (i) . El compuesto del titulo se aisló en 115 mg (50%) rendimiento. XH RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.54 (t, 1 H) , 7.24 (d, 1 H) , 6.72 (d, 1 H) , 2.72 - 2.84 (m, 2 H) , 2.51 - 2.65 (m, 2 H) , 2.35 - 2.46 (m, 1 H) , 2.30 (s, 6 H) , 1.85 - 1.90 (m, 1 H) , 1.29 -1.42 (m, 1 H) . EM m/z M+H 463, M-H 463. (ii) N- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamíno) -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 -il ] -3-cloro-N- [ (3-cloro-4-f luorof enil) sulfonil] -4 f luorobencensulf onamida Cloruro de 3-cloro-4-fluorobencensulfonilo (2 mmoles, 286 µL) se le añadió en dos porciones a una solución de dicloruro de ( 6S) -4-bromo-N6, N6-dimetil-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diamonio y trietilamina (5 mmoles, 721 µL) en acetonitrilo/diclorometano (4 ml : 2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y los solventes se evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo crudo que se usó sin purificación. EM m/z M+H 655, M-H 653. Ejemplo 173 (i) 4-Bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-inethoxi-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l -il ] -2-etilbencensulf onamida A una solución de cloruro de 4-bromo-2-etilbencensulfonilo (28 mg, 0.10 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (200 µL) se le añadió una solución de (6S)-4-metoxi-N6, N6-dimetil-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1, 6-diamina (20 mg, 0.10 mmoles) en l-metil-2-pirrolidinona (200 µL) y trietilamina (42 µL, 0.30 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y los materiales volátiles se removieron al vacio. El producto crudo se purificó primero usando resina tósica (65) soportada por polimero, cargado como una solución en metanol (500 µL) seguido por lavado con exceso de metanol (2.0 ml) y finalmente se eluyó con solución de amoniaco ÍM en metanol (1.0 ml) . El metanol se removió al vacio y el residuo se purificó más usando HPLC preparativa para dar el producto citado (16.5 mg) . XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 7.68 (s, ÍH) , 7.53 (d, 1H), 6.65 (d, ÍH) , 6.58 (d, ÍH) , 3.71 (s, 3H) , 2.93 (q, 2H) , 2.82 - 2.64 (m, 3H) , 2.39 - 2.30 (m, 2H) , 2.20 (s, 6H) , 1.87 -1.82 (m, ÍH), 1.27 - 1.22 (m, ÍH) , 1.18 (t, 3H) . EM m/z (APCI+) M+H 467 y 469 (ii) [ (2S) -8-Metoxi -l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2-il ] -dimetilamina A una solución de [ (2S) -8-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il }-amina (8.0 g, 37.0 mmoles) en metanol (100 ml) se le añadió formaldehido acuoso (37%, 22 ml, 300 mmoles) y ácido acético (10 ml) . A esta mezcla se le añadió cianoborohidruro de sodio (19.0 g, 200 mmoles) en porciones manteniendo la temperatura abajo de 40°C. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente y el solvente se removió al vacio. El residuo se dividió entre acetato de etilo (50 ml) e hidróxido de sodio acuoso (2 M, 50 ml) seguido por la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió al vacio. El exceso de formaldehido se removió mediante el uso de resina SCX (cargado como una solución en metanol y la resina se lavó completamente con metanol, el producto se eluyó con amoniaco ÍM en metanol y se evaporó al vacio hasta la sequedad) . El material crudo se purificó mediante cromatografia en columna (silice, 2.5% metanol en diclorometano) para dar el compuesto citado como un aceite (7.30 g, 96%). ?H RMN (400 MHz, CDC13) d 7.08 (t, ÍH) , 6.71 (d, ÍH), 6.65 (d, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 3.03 -2.97 (m, ÍH) , 2.88 - 2.80 (m, 2H) , 2.59 - 2.52 (m, ÍH) , 2.48 - 2.41 (m, ÍH) , 2.38 (s, 6H) , 2.10 - 2.05 (m, ÍH) , 1.57 (ddd, ÍH) . (iii) (2S) -5-Bromo-8-metoxi -N, N-dimetil -l , 2, 3, 4 -tetrahidronaftalen-2 -amina A una solución de [ (2S) -8-metoxi-l, 2, 3, -tetrahidro-naftalen-2-il } -dimetil-amina (5.61 g, 23.21 mmoles) en ácido acético (145 ml) se le añadió acetato de sodio (5.71 g, 69.63 mmoles) y se le agitó a TA hasta que se disolvió la mayoría del acetato de sodio. Una solución de bromo (3.90 g, 1.26 ml, 24.37 mmoles) en ácido acético se le añadió mediante goteo durante un periodo de 6 horas. El precipitado blanco formado se filtró y se lavó con agua seguido por Et20. Se le secó al vacio para dar la sal HBr del compuesto del titulo (8.14 g) como un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.33 (d, ÍH) , 6.57 (d, ÍH) , 3.80 (s, 3H) , 3.03 (dd, ÍH) , 3.00 - 2.95 (m, ÍH) , 2.70 - 2.58 (m, ÍH) , 2.54 - 2.42 (m, 2H) , 2.37 (s, 6H) , 2.15 - 2.07 (m, ÍH) , 1.65 -1.51 (m, ÍH) . (iv) (6S) - 4 -metoxi -N6 , rf '-dimetil -5 , 6, 7, 8-tetrahidronaf talen -1 , 6-diamina , método A A una solución de [ (2S) -5-bromo-8-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il] imetilamina (6.25 g, 22.0 mmoles) en dimetilformamida (31.0 ml) en un contenedor autoclave se le añadió una solución de amoniaco acuoso concentrado (31.0 ml) y polvo de cobre (1.68 g, 26.4 mmoles). El contenedor se selló entonces y la reacción se calentó a 110°C durante 18 horas con agitación. Después de que se enfrió a TA, la mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro de amonio saturada (70 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de amonio saturada (100 ml) seguido por una solución de cloruro de sodio saturada (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacio para dar un aceite (4.78 g) . La presencia del compuesto del titulo se confirmó mediante LC/EM (pureza >95%) y el material crudo se usó inmediatamente en la siguiente etapa. H RMN (400 MHz, CDC13) d 6.58 (d, ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 2.72 - 2.67 (m, ÍH) , 3.76 (s, 3H) , 3.04 - 2.99 (d, ÍH) , 2.67 - 2.41 (m, 211), 2.39 (s, 6H) , 2.18 - 2.13 (m, ÍH) , 1.63 -1.59 (m, ÍH) . EM m/z (APCI+) M+H 221 (iii) (2S) -8-Metoxi -N, N-dimetil-5-ni tro-l , 2, 3, 4-tet rahidr ona ftalen -2 -amina A una solución enfriada (0°C) de [ (2S) -8-metoxi- 1,2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il] -dimetil-amina (0.495g, 2.40 mmoles) en trifluoroácido acético (14.5 ml) se le añadió nitrato de sodio (0.205g, 2.40 mmoles) en porciones y se le agitó a TA durante lhr. Se desarrolló mediante la neutralización con solución de amoniaco acuoso hasta pH=10 y la solución acuosa se extrajo con diclorometano (3x100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se removió al vacio. El aceite café crudo primero es trituró con éter dietilico y el residuo sólido se descartó. Después de remover el solvente al vacio, el producto crudo se purificó mediante cromatografia en columna (silice, 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del titulo (412 mg, 68.6% rendimiento) as un aceite. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 7.94 (d, J = 9.0 Hz, ÍH) , 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 111), 3.91 (s, 3H) , 3.26 - 3.19 (m, ÍH) , 3.11 - 3.07 (m, ÍH) , 3.05 - 2.94 (m, 2H) , 2.56 - 2.51 (m, ÍH) , 2.40 (s, 6H) , 2.19 -2.12 (m, ÍH) , 1.58 - 1.48 (m, ÍH) . m/z (APCI+) 251 (M+H)+ (iv) (6S) -4-metoxi-N6 ^-dirnetilS , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 , 6-diarnine, Method B A una solución de (2S) -8-metoxi-N, N-dimetil-5-nitro-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-amina (0.100 g, 0.40 mmoles) en etanol (2.5 ml) se le añadió paladio sobre carbono (10%, 12 mg) . La reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (4 bars) durante 18 horas. Se desarrolló medianet filtración completa a través de una almohadilla de Celite® y se lavó de principio a fin con exceso de etanol. El solvente del material filtrado se removió al vacio para dar el producto crudo como un aceite (79 mg) . No se llevó a cabo más purificación. XH RMN (400 MHz, CDC13) d 6.58 (d, ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 2.72 - 2.67 (m, ÍH) , 3.76 (s, 3H) , 3.04 - 2.99 (d, 1H) , 2.67 - 2.41 (en, 2H) , 2.39 (s, 6H) , 2.18 - 2.13 (m, ÍH) , 1.63 -1.59 (m, ÍH) . m/z (APCI+) 221 (M+H)+ Ejemplos 174 a 194 Los siguientes ejemplos se sintetizaron en un método análogo al del ejemplo 173 (i) Ejemplos 195 a 311 Los siguientes ejemplos se sintetizaron en un método análogo al del ejemplo 173 (i) Ejemplo 312 (i) N- [ (6S) -4-metoxi - 6-pirrolidin-l -il -5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-1 -il ] pir idin -3 -sulf Onamida Se suspendieron (6S) -4-Metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-amina (60 mg, 0.24 mmoles) y cloruro de piridin-3-sulfonilo (42 mg, 0.25 mmoles) en diclorometano (4 ml) y se le añadió piridina (0.15 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa. El producto se extrajo de las fracciones LC usando cloroformo para dar un sólido (74 mg, 80%). ^ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.80 (1 H, dd) 8.74 (1 H, d) 7.95 - 8.00 (1 H, m) 7.60 (1 H, dd) 6.63 - 6.70 (2 H, m) 3.71 - 3.74 (3 H, m) 2.80 (1 H, dd) 2.16 - 2.40 (4 H, m) 1.80 - 1.90 (1 H, m) 1.63 - 1.70 (4 H, m) 1.19 - 1.35 (1 H, m) , m/z M+H 388, M-H 386. (ii) 1 - [ (2S) -8-metoxi -l , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il]pirrolidina Se supendieron cloruro de (2S) -8-metoxi-l , 2 , 3, 4-tetrahidronaftalen-2-amonio (21.3 g, 100 mmoles) y 1,4-dibromobutano en DMF (200 ml), se le añadió DIPEA (45 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se vertió en hielo/agua saturada con carbonato hidrógeno de sodio y se extrajo con EtOAc (x5) . Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico ÍM. La capa acida se trató con hidróxido de sodio acuoso 5M hasta que el pH fue básico y el producto se volvió a extraer de la capa acuosa con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y el solvente se removió al vacio. El producto se aisló mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) que produjo 6.5 g, 28%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.04 (1 H, t) 6.72 (1 H, d) 6.65 (1 H, d) 3.75 (3 H, s) 2.47 - 2.92 (7 H, m) 2.27 - 2.44 (2 H, ) 1.96 - 2.06 (1 H, m) 1.62 -1.73 (4 H, m) 1.45 - 1.56 (1 H, m) , EM m/z M+H 232 (iii) l - [ (2S) -5-Bromo-8-metoxi -l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-il] pirrolidina 1- [ (2S) -8-Metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il] pirrolidina (ejemplo 312 (ii)) (3.08g, 13.3 mmoles) y acetato de sodio (3.3 g, 40 mmoles) se disolvieron en ácido acético (80 ml) . Se disolvió bromo (0.69 ml, 13.3 ml) en ácido acético (40 ml) se le añadió mediante goteo a la mezcla durante 5 horas. El solvente se removió al vacio y se le añadió diclorometano. La fase orgánica se lavó con NaOH 5M (ac) seguido por salmuera, se secó (Na2S0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOHINH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) que produjo un aceite (2.41 g, 58%). XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.36 (1 H, d) 6.75 (1 H, d) 3.73 - 3.79 (3 H, m) 2.84 (1 H, dd) 2.75 (1 H, dt) 2.44 - 2.63 (6 H, m) 2.28 - 2.38 (1 H, m) 1.97 - 2.07 (1 H, m) 1.64 - 1.73 (4 H, m) 1.54 - 1.64 (1 H, m) , EM m/z M+H 310, 312. (iv) (6S) -N- (Difenilmetilen) -4-metoxi -6-pirrolidin-l -il-5 , 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-l -amina Se mezclaron 1- [ (2S) -5-Bromo-8-metoxi-l, 2 , 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il] pirrolidina (2.4 g, 7.7 mmoles), difenilmetanimina (1.54 g, 8.5 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0 ) (0.18 g, 0.2 mmoles), éter bis (2-difenilfosfinofenilo) (0.21 g, 0.4 mmoles) y t-butóxido de sodio (2.2 g, 2.3 mmoles) se mezclaron en tolueno (40 ml) bajo atmósfera de argón y se calentó a 100°C durante 3 horas. Se le añadieron EtOAc y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtró y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) que produjo 2.0 g (63 %) of el compuesto del titulo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.62 - 7.67 (2 H, m) 7.41 - 7.54 (3 H, m) 7.29 - 7.36 (3 H, m) 7.07 7.15 (2 H, m) 6.46 (1 H, d) 6.16 (1 H, d) 3.61 - 3.66 (3 H, m) 2.71 - 2.90 (2 H, m) 2.24 - 2.45 (4 H, m) 1.99 - 2.09 (1 H, m) 1.64 - 1.73 (4 H, m) 1.42 -1.55 (1 H, m) , EM m/z M+H 411 (v) (6S) -4-Metoxi -6-pirrolidin-l -il -5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen- 1 -amina ( 6S) -N- (Difenilmetilen) -4-metoxi-6-p yrroli din-1-il-5 , 6,7, 8 -tetrahidronaftalen-1-amina (1.9 g, 4.6 mmoles) se disolvió en THF (40 ml) y se le añadió ácido clorhídrico ÍM (15 ml) . La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con heptano seguido por EtOAc. La fase acuosa se hizo básica con hidróxido de sodio acuoso 5M y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) que produjo un sólido (1.1 g, 99 %). XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.52 (1 H, d) 6.42 (1 H, d) 4.25 (2 H, s) 3.63 (3 H, s) 2.84 (1 H, dd) 2.46 -2.62 (5 H, m) 2.20 - 2.39 (3 H, m) 2.00 - 2.08 (1 H, m) 1.65 - 1.72 (4 H, m) 1.44 -1.55 (1 H, m) , EM APPI+ M+H 247 Ejemplo 313 3 , 5-Dicloro-N- [ (6S) -4 -metoxi- 6-pirrolidin-l -il -5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l -il]bencensulf onamida El producto se preparó usando el mismo método que en el ejemplo 312 (i) y se aisló como un sólido (74 mg, 81%) . XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 7.96 (1 H, t) 7.56 (2 H, d) 6.69 (1 H, d) 6.64 (1 H, d) 3.73 (3 H, s) 2.83 (1 H, dd) 2.52 - 2.63 (5 H, m) 2.23 - 2.43 (3 H, m) 1.85-1.95 (lH,m) 1.64-1.73 (4H,m) 1.28-1.41 (lH,m) , MSmlzM+H455, 457 ;M-H 453, 455. Ejemplo 314 N- [ (6S) -4-Metoxi -6-pirrolidin-l -il-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaf talen- 1 -il] quinolin-8 -sul f onamida Quiral El producto se preparó usando el mismo método que en el ejemplo 312 (i) y se aisló como un sólido (44 mg, 50 %) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.14 (1 H, dd) 8.91 (1 H, s) 8.59 (1 H, dd) 8.30 (1 H, dd) 8.16 (1 H, dd) 7.77 (1 H, dd) 7.69 (1 H, t) 6.46 (1 H, d) 6.30 (1 H, d) 3.63 (3 H, s) 2.68 - 2.80 (2 H, m) 2.41 - 2.48 (4 H, m) 2.25 - 2.36 (1 H, m) 2.12 - 2.22 (1 H, m) 1.79 - 1.90 (1 H, m) 1.60 - 1.68 (4 H, m) 1.22 - 1.34 (1 H, m) . EM m/z M+H 438; M-H 436 Ejemplo 315 N-[ (6S) -4-Metoxi-6-pirrolidin-l-il-5 , 6, 7,8-tetrahidronaf talen- 1-il] naf talen- 1-sulf onamida El producto se preparó usando el mismo método que en el ejemplo 312 (i) y se aisló como un sólido (90 mg, 86 %) . XH RMN (600 MHz, CDC13) d ppm 8.58 - 8.63 (1 H, m) 8.13 (1 H, d) 8.06 (1 H, d) 7.92 - 7.97 (1 H, m) 7.57 - 7.63 (2 H, m) 7.47 (1 H, t) 6.67 (1 H, d) 6.46 (1 H, d) 6.19 (1 H, br. s.) 3.74 (3 H, s) 2.95 (1 H, dd) 2.60 (4 H, br. s.) 2.54 (1 H, dt) 2.21 - 2.35 (2 H, m) 2.07 - 2.15 (1 H, m) 1.86 -1.93 (1 H, m) 1.79 (4 H, br. s.) EM m/z M+H 437; M-H 435.
Ejemplo 316 (i) 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -4-metoxi-6- (metilamino) -5 , 6, 7 , 8 -tetrahidronaf 'talen-1 -il] bif enil -2-sulf Onamida Quiral Se suspendieron ( (2S) -5-{ [ (4 ' -clorobifenil-2-il) sulfonil] amino } -8-metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il) carbamato de etilo (125 mg, 0.24 mmoles) e hidruro de alúmina litio (36 mg, 0.96 mmoles) en THE (5 ml ) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente con agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (xl). La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) que produjo el producto (73 mg, 66%) . 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.11 (1 H, dd) 7.62 (1 H, dt) 7.52 (1 H, dt) 7.28 -7.40 (4H,m) 6.50 (lH,d) 6.43 (lH,d) 3.73 ( 3H, J 3.07 (ÍH, dd) 2.79-2.90 (lH,m) 2.27 - 2.61 (6 H, m) 2.03 - 2.13 (1 H, m) 1.53 (1 H, none) 1.50 - 1.64 (1 H, m) EM m/z M+H 457 (ii) N- [ (2S) -5- [ (Difenilmetilen) amino] -8 -metoxi - 1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il] -2 , 2 , 2-trif luoroacetamida El compuesto del titulo se preparó como se describió en el Ejemplo 312 (iv) dando un sólido (3.0 g, 53%) . EM m/z M+H 453. (iii) N- [ (2S) - 5 -amino -8 -metoxi -1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-íl] -2 , 2 , 2-tr i fluoroacetamida Quiral Se disolvió N- { (2S) -5- [ (Difenilmetilen) amino] -8-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il } -2, 2 , 2-trifluoroacetamida (3.0 g, 6.7 mmoles) en THF (50 ml) y se le añadió ácido clorhídrico (1 M, 22 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacio y los materiales resultantes se neutralizaron con solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (x2) , diclorometano (x2) y cloroformo (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) que produjo un sólido (1.1 g, 55 %). EM m/z M+H 289 (iv) N- [ (65) -6-Amino-4-metoxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 -il] -4 ' -clorobifenil-2-sulf onamida Quiral Se disolvieron N- [ (2S) -5-Amino-8-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il] -2, 2, 2-trifluoroacetamida (280 mg, 0.97 mmoles) y cloruro de 4 ' -clorobifenil-2-sulfonilo (280 mg, 0.97 mmoles) en diclorometano (6 ml). Se le añadió piridina (0.35 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 M (x2) y solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado.
La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (5 ml) y se le añadió hidróxido de sodio acuoso (2 M, 3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacio, se acidificó con ácido clorhídrico, y se hizo básica con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (x2) y se purificó mediante cromatografia en columna sobre silice. El producto se aisló mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para dar el compuesto del titulo (30 %). m/z ES+ M+H 443. (v) (25) -5- [ [ (4 ' -clorobifenil -2-il) sulf Onil] amino) -8-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-il) carbama to de etilo Quiral Se disolvieron N- [ (6S) -6-Amino-4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] - ' -clorobifenil-2-sulfonamida (172 mg, 0.39 mmoles) y cloroformiato de etilo (40 µl, 0.42 mmoles) en diclorometano (5 ml) . Se le añadió piridina (0.1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico (1 M) y carbonato de hidrógeno de sodio acuoso, se secó (Na2S04) y se filtró. El solvente se removió al vacio y el residuo se purificó sobre silice usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar el compuesto del titulo (130 mg, 96%). EM m/z ES- M-H 513 Ejemplo 317 (i) 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -4-metoxi -6- (metilaf niño) -5, 6, 7 , 8-tetrahídronaftalen-l -il] -N-nzetilbifenil-2-sulf onamida Quiral Se disolvió { (2S) -5- [ [ (4 ' -clorobifenil-2-il) sulfonil] (metil) amino] -8-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il Jmetilcarbamato de ter-butilo, (45 mg, 0.079 mmoles) en diclorometano (6 nil) y se le añadió TFA (0.5 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente for 4 horas. El solvente se removió mediante evaporación y el residuo se disolvió en metanol y se cargó en una columna SCX. La columna se lavó con metanol y el producto se eluyó en amoniaco 0.7 M en metanol. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografia en columna sobre silice eluyendo con un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para dar un sólido (28 mg, 75%), XH RMN (400 MHz, CDC13, T=40°C, rotámeros a temperatura más baja) 5 ppm 7.94 (1 H, dd) 7.57 (1 H, dt) 7.46 (1 H, t) 7.18 - 7.35 (5 H, m) 6.36 - 6.52 (2 H, m) 3.78 (3 H, s) 3.02 (1 H, dd) 2.63 - 2.94 (6 H, m) 2.51 (3 H, s) 2.31 (1 H, dd) 1.96(1 H, br. s.) 1.34 - 1.48 (1 H, m) ; EM m/z M+H 471 (ii) ( (25) -5- [ [ (4 ' -clorobifenil-2-il) sulf onil ] aznino) -8-metoxi-l , 2, 3, 4 - tet rahidr ona ftalen-2-il) metilcarbama to de ter-butilo Quiral 4' -Cloro-N- [ (6S) -4-metoxi-6- (metilamino) -5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bifenil-2-sulfonamida (ejemplo 316 (i)) (56 mg, 0.12 mmoles)) y dicarbonato de di-ter-butilo (42 mg, 0.20 mmo) se disolvieron en diclorometano (5 ml). Se le añadió DIPEA (0.15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente for 2 horas. La mezcla se lavó con solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado (x2). La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo alcanzando de 0-100% de acetato de etilo para producir el producto (48 mg, 70%). EM m/z M+H 555. (iii) [ (25) -5-11 (4 ' -clorobifenil-2-il) sulfonil] (metil) aminoj -8-metoxi -l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-il jmetilcarbamato de ter-butilo Se suspendieron ( (2S) -5-{ [ (4 ' -clorobifenil-2-il) sulfonil] amino } -8-metoxi-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il) metilcarbamato de ter-butilo (46 mg, 0.083 mmoles) e hidruro de sodio (60%, 14 mg, 0.35 mmoles) en DMF (3 ml) y se sónico en un baño ultrasónico durante 30 s. Se le añadió yodometano (40 mg, 0.29 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se le añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de heptano/acetato de etilo alcanzando de 0-100% de acetato de etilo para dar el producto (45 mg, 95%). m/z AP+ M+H 571.
Ejemplo 318 N- [ (6S) -4-Metoxi -6-pirrolidin-l -il -5, 6, 7, 8-tetrahidronaf talen-1 -il] naf talen-1 -sulf onamida Quiral El compuesto del titulo se preparó de acuerdo al método en el ejemplo 312 para dar un sólido (86%). 1H RMN (600 MHz, CDC13) d ppm 8.58 - 8.62 (1 H, m) 8.13 (1 H, d) 8.06 (1 H, d) 7.93 - 7.96 (1 H, m) 7.58 - 7.63 (2 H, m) 7.45 - 7.49 (1 H, m) 6.67 (1 H, d) 6.46 (1 H, d) 3.74 (3 H, s) 2.94 (1 H, dd) 2.60 (4 H, br. s.) 2.51 - 2.57 (1 H, m) 2.22 -2.34 (2 H, m) 2.11 (1 H, br. s.) 1.86 - 1.92 (1 H, m) 1.79 (4 H, br. s.) 1.17 - 1.27 (1 H, m) ; EM m/z M+H+ 437, M-H+ 435. Ejemplo 319 N- [ (6S) -6- (Dimetilamino) -4-metoxi-5 , 6, 7, 8-tetrahidronaf talen- 1 -il] quinolin-8 -sulfonamida Quiral El compuesto del titulo se preparó de acuerdo al método en el ejemplo 312 para dar un sólido (47%) . XH RMN (600 MHz, CD3OD) d ppm 9.14 (m, 1 H) 8.52 (m, 1 H) 8.24 (m, 1 H) 8.19 (m, 1 H) 7.73 (m, 1 H) 7.65 (m, 1 H) 6.42 (d, 1 H) 6.26 (d, 1 H) 3.69 (s, 3 H) 3.20 - 3.34 (m, 2 H) 3.11 (m, 1 H) 2.70 - 2.86 ( , 7 H) 2.58 (m, 1 H) 2.22 (m, 1 H) 1.58 (m, 1 H) EM m/z M+H+ 412 Ejemplo 320 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilarnino) -4-inethoxi -5, 4, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] bif enil-2-sulf onamida Quiral Se disolvieron N- [ ( 6S) -6-amino-4-metoxi-5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftalen-1-il] - ' -clorobifenil-2-sulfonamida (ejemplo 316 (iv) ) (52 mg, 0.12 mmoles), formaldehido (37% en agua, 36 Al, 0.48 mmoles) y ácido acético (0.1 ml) en metanol (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se le añadió cianoborohidruro de sodio (30 mg, 0.48 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añadió carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado y el metanol se removió al vacio. La mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografia sobre silice usando un gradiente de CHCl3/MeOH/NH3 alcanzando de 0-10% de amoniaco que contiene metanol (3%) para dar un sólido (48 mg, 85%) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.07 -8.11 (1 H, m) 7.59 - 7.64 (1 H, m) 7.48 - 7.54 (1 H, m) 7.27 - 7.38 (5 H, m) 6.49 (1 H, d) 6.43 (1 H, d) 3.74 (3 H, s) 2.91 - 2.99 (1 H, m) 2.38 - 2.62 (9 H, m) 2.23 - 2.35 (1 H, m) 2.01 - 2.09 (1 H, m) 1.39 - 1.51 (1 H, m) ; EM m/z M+H+ 471, 473, M-H" 469, 471. Ejemplo 321 (i) 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi -5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-l -il] -N-metilbífenil -2-sulf onamida Quiral El compuesto del titulo se preparó de acuerdo al método en el ejemplo 320 para dar el compuesto del titulo como un sólido (85%). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.90 -7.97 (1 H, m) 7.55 -7.61 (1 H, m) 7.42 - 7.49 (1 H, m) 7.27 -7.36 (4 H, m) 7.20 (1 H, d) 6.34 - 6.50 (2 H, m) 3.77 - 3.80 (3 H, m) 2.92 - 3.05 (1 H, m) 2.63 - 2.84 (4 H, m) 2.34 -2.54 (9 H, m) 1.97-2.10 (1 H, m) 1.33 -1.47 (1 H, m) ; APPI-EM m/z M+H+ 485, 487. (ii) N- [ (6S) -6-Amino-4-nzethoxi -5 , 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1 -il] -4 ' -cloro-N-met Ubi feni 1 -2-sulf onamida El compuesto del titulo se preparó de acuerdo al método en el ejemplo 317 (i) para dar el compuesto del titulo. El producto obtenido de la columna SCX se usó en la siguiente etapa. APPI-EM m/z M+H+ 457, 459. (iii) [ (2S) -5- [ [ (4 '-clorobifenil-2-il) sulfonil] (metil) amino] -8-metoxi-l, 2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il] carbamato de ter-butilo El compuesto del titulo se preparó de acuerdo al método en el ejemplo 317 (iii). ESI-EM m/z M+NH3+ 574, 576. Farmacología Método para la unión de
[1251] SB258585 a receptores de 5HT6 estriatales de rata.
Materiales [125I]SB258585 (1) con actividad especifica 2000 Ci/moles se compró de Amersham Biosciences Europe GMBH, Freiburg, Alemania. Los demás quimicos se compraron de fuentes comerciales y eran de grado analítico. Preparación de membranas Tejido estriatal de ratas adultas (Sprague-Dawley, 320-370 g, B & K Suiza) se diseccionó, se pesó y se homogeneizó en regulador de pH que contenia 50 mM de Tris-HCl, 4 mM de MgC12, 1 mM de EDTA, 10 µM de pargilina e inhibidor de proteasa (Complete, Roche Diagnostics) pH 7.4 usando un Ultra-Turrax T8 (IKA Labortechnik, Alemania) . El homogenado tisular se centrifugo a 48,000 xg durante 10 minutos y la pella se resuspendió y se recentrifugó como arriba. Las membranas finales se diluyeron en regulador de pH hasta una concentración de 60 mg de peso húmedo (w.w.) original por ml y se almacenaron en alícuotas a -70°C. Ensayos de unión a radioligando Estudios de unión por saturación se llevaron a cabo por duplicado con 1-3 mg w.w. por tubo en 0.5 ml de regulador de pH (50 mM de Tris, 4 mM de MgC12, 100 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 5 mM de ascorbato y 10 µM de pargilina a pH 7.4), 0.2 nM [125I]SB258585 y SB258585 no marcado para dar una escala de concentración final de 0.23-20 nM (12 conc.). La unión no especifica se determinó en presencia de 10 µM de metiotepina.
En los experimentos de competencia 0.8-2 mg w.w. por tubo y una concentración de radioligando de 0.5-1 nM se usaron con 7 concentraciones del fármaco competente pre-disuelto en DMSO y diluido en regulador de pH . Los ensayos se incubaron durante 1-3 horas a temperatura ambiente, y concluyeron mediante una rápida filtración a través de filtros Whatman GF/B pre-tratados con 0.3% de polietilenimina usando un cosechador de células Brandel. La radioactividad se determinó en un contador de centelleo liquido Packard Tri-Carb 2900TR. Los datos se analizaron mediante análisis de regresión no lineal usando PRISM 4.00 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA) . Más información acerca del ensayo puede encontrarse en Hirst, W.D., Minton, J.A.L. Bromidge, S.M. Moss, S.F., Alter, A., Riley, G., Routledge, C, Middlemiss, D.N. & Price, G.W. (2000). Characterization of [125]I]-SB-258585 binding to human recombinant and native 5HT6 receptors in rat, pig and human brain tissue Br. J. Pharmacol., 130, 1597-1605. Resultados Los valores IC50 típicos medidos en los ensayos descritos arriba son 1 µM o menos. En un aspecto de la invención, la IC50 está debajo de 500 nM. En otro aspecto de la invención la IC5o está debajo de 50 nM. En un aspecto más de la invención la IC50 está debajo de 10 nM.
Tabla 1 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I : en donde: P es arilo de C6-?o~al uilo de Co-6, heteroarilo de Cs-n-alquilo de C0-ß, cicloalquilo de C3_7-alquilo de C0-6, heterocicloalquilo de C3_ -alquilo de Co-6 o alquilo de C2_?0; R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de C?_?0, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?o, alcoxi de C?_?0, N(R1:1)2, arilo de Cß-io-alquilo de C0-6, heteroarilo de C5-u-alquilo de C0-6, haloalquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6-O, R70-alquilo de C0-6, ciano, N02, SR7, R7S02-alquilo de C0-4, SOR7, R7CON (Realquilo de C0-4, NR8S02R7, COR7, COOR8, OS02R7, (R8) 2NCOC-alquilo de Co-e, oxo o S02N(R8)2; n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; X es un solo enlace, alquilo de C?_3, NR6, o X es N en un heteroalquilo o heteroarilo de C5-H; O N, S02, X y P forman juntos un heteroarilo de C8_n o bicicloheteroalquilo de C8-??; Q es CH u 0; R2 es hidrógeno, hidroxi, halógeno/ alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-?o, alquinilo de C2-?0, alcoxi de C?-?o, N(RU)2, arilo de C6-?o_alqnilo de C0-6, heteroarilo de C5-6-alquilo de C0-6, haloalquilo de C?-6, haloalquilo de C?-6-0, R70-alquilo de Co-6 ciano, SR7, S02R8, SOR7, NCOR7, NR8S02R7, COR7, COOR7, OS02R7, CON (R8 ) 2 o S02N (R8 ) 2 ; R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de Ci-io, alquenilo de C2-?0, alquinilo de C2-?o, alcoxi de Ci-io, N(R?:?)2, arilo de C6-?o~alquilo de C0-6, heteroarilo de C5_6-alquilo de Co-6, haloalquilo de C?-6, haloalquilo de Ci-6-0, R70-alquilo de Co-e, ciano, SR7, S02R7, SOR7, N(R8)COR7, N(R8)S02R7, COR7, COOR7, OS02R7, CON(R8)2 o S02N(R8)2; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C?-5, haloalquilo de C1-5, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, cicloalquilo de C3-6, arilo de C5-6-alquilo de C?_2 y heteroarilo de C5_6-alquilo de C?_2 y puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano y alcoxi de C1-5, o R4 y R5 forman juntos un heterocicloalquilo de C3--7, con lo cual R4 y R5 pueden ser sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, arilo de C5-6, heteroarilo de C5-6, COR12, S02R12, OR12, ciano, S02N(Rn)2 y oxo sustituido en la posición ß o ?; R6 es hidrógeno, alquilo de C?_6, cicloalquilo de C3-6, R70-alquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, cianoalquilo de C?_ e, (R11) 2NCO-alquilo de C0-e o R12S02alquilo de C?-6; R7 es alquilo de Ci-io, haloalquilo de C?_6, arilo de Cß-io-alquilo de C0-6, heteroarilo de C5_6-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3-7-alquilo de Co-6 o alcoxi de C?-6-arilo de Ce-io; R8 es hidrógeno, alquilo de C?-?o, cicloalquilo de C3-7-alquilo de C0-6, arilo de C6-?o-alquilo de C0-6, haloalquilo de C?-6 o heteroarilo de C5_6-alquilo de Co-6, o R7 y R8 forman juntos un heteroarilo de C5-6 o heterocicloalquilo de C3_7, y con lo cual cualquier arilo y heteroarilo en R1, R7 y R8 puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo de C?-6, ciano, alquilo, OR12, oxo, alcoxi de C1-5, SOR12, SR11, C0N(Ru)2, N(Rn)C0R12, S02R12, N(Rn)2 y COR12; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?_6, haloalquilo de C1-6, alquilo de C1-6 o COR12; R10 es hidrógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C1-6 o haloalquilo de \-e ; R11 es hidrógeno, alquilo de C?-6 o haloalquilo de C?-6; y R12 es alquilo de C?-6 o haloalquilo de C?-6, o R11 y R12 forman juntos un cicloalquilo de C3_7 o heterocicloalquilo de C3-7, con lo cual R11 y R12 pueden ser sustituidos por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3 y haloalquilo de C1-3, o sales, solvatos o sales solvatadas del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: P es arilo de C6-?o_alquilo de C0-6, heteroarilo de C5-n-alquilo e C0-6, cicloalquilo de C3--alquilo de Co-6 o alquilo de C2-?o; R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo de C1-10, alcoxi de C1-10, arilo de Cß-io-alq ilo de Co-e, heteroarilo de C5-n-alquilo de C0-6, haloalquilo de C?_6, R70- alquilo de Co-6, N02, R7S02-alquilo de C0-4, R7CON (R8) -alquilo de C0-4, COR7 o S02N(R8)2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; X es un solo enlace o NR6; Q es CH u O; R2 es hidrógeno; R3 es halógeno o alcoxi de C1-10; R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo de C1-5, o R4 y R5 forman juntos un heterocicloalquilo de C3_7; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo de C1-10, haloalquilo de C?_6, arilo de C6-?o-alquilo de C0-6, cicloalquilo de C3~-alquilo de C0-6 o alcoxi de C?_6-arilo de Cß-io," R8 es un hidrógeno, alquilo de C1-10, arilo de C6-?o- alquilo de Co-6 o haloalquilo de Ci-ß," y con lo cual cualquier arilo y heteroarilo en R1, R7 y R8 puede ser sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo de C?_6, ciano, alcoxi de C1-5 o SR11; R9 es hidrógeno; y R10 es hidrógeno; o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque P es fenilo o naftilo, piridinilo, pirrolilo, benzodioxanilo, metilpiridinilo, benzofurilo, tiofenilo, tioimidazolilo, benzotiaimidazolilo, benzofurazanilo, tiazolilpirazolilo, imidazolilo, metilfenilo, indolinilo, benzopirrolidinilo, quinolina, isoquinolina, tiazolilo, imidazotiazolilo, furilo, etilo, ciclopropilo, tienilo, etilnaftilo, cromano o indano. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, ter-butilo, fenoxi, metoxi, etoxi, propoxi, piridinilo, isooxazol, benzooxazolilo, tiofenilo, metilCON, fenilNCOmetil, fenilS02etilo, nitro, feniloS02, metiloS02, NH2S02, fenilo, ciano, COOmetilo, pirimidilo, pirazolilo, COmetilo, hidroxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 es halógeno, metoxi, etoxi, propoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque X es un enlace, NH, indol, indolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, benzoxazepina, isoindolina, o benzazepina. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, fluoroetilo y pirrolidina. 8. Los compuestos caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en Acetato de (3R) -5-metoxi-N, N-dimetil-8- [ (fenilsulfonil) amino] croman-3-amonio, Acetato de ( 3R) -8-{ [ (4-clorofenil) sulfonil] amino) 5-metoxi-N, N-dimetilcroman-3-amonio, 3-Bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (Dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bifeni1-4 -sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metoxi-4 -metilbencensulfonamida, 6-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] imidazo [2, 1-b] [l,3]tiazol-5-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (metilsulfonil) bencensulfonamida, 5-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-metil-l-benzotiofen-2-sulfonamida, 7-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2,1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3- (trifluorometoxi) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-sulfonamida, 3- (2-clorofenoxi ) -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 4 , 5-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4- dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (1-naftil) etansulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-1-sulfonamida, 4 ' -ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -3- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamida, N- [3- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, l-acetil-5-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] indolin-6-sulfonamida, 4-ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-propilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4 -metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-bromo-5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 4-ter-butil-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metoxibencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N [4- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, 2-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N-{ [5- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino } sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-etilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-nitrobencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metil-3-nitrobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-1-sulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-nitrobencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 2, 4-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [5- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino } sulfonil) -4-metil-l, 3-tiazol-2-il] acetamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-nitrobencensulfonamida, 3, 5-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-hidroxibencensulfonamida, N- [ ( 3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-nitrobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-dimetoxibencensulfonamida, 4, 5-dibromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- (fenilsulfonil) tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [l-metil-5- (trifluorometil) -lH-pirazol-3-il] tiofen-2-sulfonamida, 2-ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -l-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il } -5-isoxazol-3-iltiofen-2-sulfonamida, 3- ( { [ (3R) -3- (Dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino } sulfonil) tiofen-2-carboxilato de metilo, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fenoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 5-bis (trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 6-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 6-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-meti1-5-nitrobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4 -ter-pentilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3,4, 5-trimetoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -3-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (trifluorometoxi) bencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-fluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-meti1-4-nitrobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] encensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluorobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluorobencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H- cromen-8-il] -l-fenilmetansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 4-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometoxi) bencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 2,4, 6-tricloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi- 3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 3, 5, 6-tetrametilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-fluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-3-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 4-dimetoxibencensulfonamida, N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il ] -3-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2 , 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- [2- (fenilsulfonil) etil] bencensulfonamida, 8-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, N- [4- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) fenil] -2,2,2-trifluoroacetamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2- ( fenilsulfonil ) bencensulfonamida, 7-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-1-sulfonamida, 4- (1, 3-benzoxazol-2-il) -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metiInaftalen-1-sulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-3-sulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4 , 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (metilsulfonil) bencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-4-sulfonamida, 2-cloro-4-ciano-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metilbencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2,3, 4-trifluorobencensulfonamida, 4-butil-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 1- (3-clorofenil) -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi- 3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] metansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2,4, 5-trifluorobencensulfonamida, 4- ( { [ (3R) -3- (Dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] amino} sulfonil) -2, 5-dimetil-3-furoato de metilo, 5-bromo-6-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] piridin-3-sulfonamida, 3-cloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-etilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -6-fenoxipiridin-3-sulfonamida, 2,3, 4-tricloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-3-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -1-piridin-3-ilmetansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il} -2, 2-difeniletansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1-benzofuran-2-sulfonamida, 4-cloro-N1- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencen-1, 3-disulfonamida, N-[(3R)-3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-pentilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3- (2-metoxifenoxi) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-i1] -4 ' -metoxi-1, 1 ' -bifeni1-3-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] ciclopropanesulfonamida, 1- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil ] -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il]metansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluoronaftalen-1-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3-fluoro-4-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [2- (metiltio) pirimidin-4-il] tiofen-2-sulfonamida,
1- [3-cloro-5- (trifluorometil) piridin-
2-il] -N- [ (3R)
3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1H-pirrole-2-sulfonamida, 2, 6-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [l-metil-3- (trifluorometil) -lH-pirazol-5-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5- [5- (trifluorometil) isoxazol-3-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluoro-2- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -4-fluoro-3- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2,4, 6-trifluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-isoxazol-5-iltiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -1- (3-nitrofenil)metansulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -2-fluoro-5- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-metil-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H- cromen-8-il] -5-fluoro-3-meti1-1-benzotiofen-2-sulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metoxibencensulfonamida, 1- (4-clorofenil) -N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] metansulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 2-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -6-metilbencensulfonamida, 3, 4-dicloro-N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 3, 5-dicloro-N- { (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 4- (3-cloro-2-cianofenoxi) -N-{ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] bencensulfonamida, 5-bromo-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] - -isopropilbencensulfonamida, 4-bromo-5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-cloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -3-fluorobencensulfonamida, N- [2-cloro-4- ( { [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] amino } sulfonil) fenil] acetamida, 2, 4-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -5-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahidroquinolin-6-sulfonamida, 2, 4-dicloro-N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -6-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -3, 4-difluorobencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -2-metilbencensulfonamida, N- [ (3R) -3- (dimetilamino) -5-metoxi-3, -dihidro-2H-cromen-8-il] -4-yodobencensulfonamida, 3-Cloro-N- [ (3R) -5-metoxi-3-pirrolidin-l-il-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] -4-metilbencensulfonamida, y 5-Cloro-N- [ (3R) -5-metoxi-3-pirrolidin-l-il-3, 4-dihidro-2H-cromen-8-il] naftalen-2-sulfonamida, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. 9. Los compuestos caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en: Acetato de (2S) -5- {[ (3-bromofenil) sulfonil] amino) -N, N-dimetil-1, 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-amonio, N- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6,7,8-tet rahidronaf talen- 1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -4-Bromo-6- (dimetilamino) -5, 6,7,8-tet rahidronaf talen- 1-il] -3-cloro-4-f luorobencensulfonamida, 4-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tet rahidronaf talen- 1-il] -2-et ilbencensulf onamida, 5-bromo-6-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8 -tet rahidronaf talen- 1-il] pir i din- 3 -sulf onamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaf talen-1-il] -2, 3 -dihidro-l, 4-benzodioxin-6-sulf onamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -l-piridin-3-ilmetansulfonamida, 4-cloro-Nl- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, í tetrahidronaftalen-1-il] bencen-1, 3-disulf onamida, 5-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4 -met oxi- 5, 6,7,8-tetrahidronaf talen-1-il] naf talen- 1-sulf onamida, N-[ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il] -4-fluoro-3- (trifluorometil)bencensulfonamida,N- [ (6S) - 6 - (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8 -tetrahidronaftalen-1-il] -5-f luoro-3-raetil-l-benzotiofen-2-sulfonamida, 1- (4-clorofenil) -N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7 , 8-tetrahidronaftalen-1-il] metansulfonamida, 2-cloro-4-ciano-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 6-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] imidazo [2, 1-b] [l,3]tiazol-5-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2- (metilsulfonil) bencensulfonamida, 7-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2,1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida, 4, 5-dibromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fenoxibencensulfonamida, l-acetil-5-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il] indolin-6-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-propilbencensulfonamida, 4-ciano-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-2-sulfonamida, 3-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metilbencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N- { ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2,3, 4-trifluorobencensulfonamida, 1- (3-clorofenil) -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il]metansulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2,4, 5-trifluorobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -6-fenoxipiridin-3-sulfonamida, 4-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1-piridin-2-ilmetansulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-3-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7, 8- tetrahidronaftalen-1-il] -1-benzofuran-2-sulfonamida, 4-cloro-N1- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencen-1, 3-disulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3- (2-metoxifenoxi) bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4 ' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-3-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] ciclopropanesulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluoronaftalen-1-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-fluoro- -metoxibencensulfonamida, l-[3-cloro-5- ( trifluorometil ) piridin-2-il] -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -lH-pirrole-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5- [5- (trifluorometil) isoxazol-3-il] tiofen-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 4, 6-trifluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -5-isoxazol-5-iltiofen-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1- (3-nitrofenipmetansulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-fluoro-5-(trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metoxibencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metilbencensulfonamida, 5- (dimetilamino) -N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-i11-2-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 4, 5-trimetoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -l-fenilmetansulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluorobencensulfonamida, N-[ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -4-isopropilbencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-yodobencensulfonamida, 3-bromo-5-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 4-ter-butil-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metoxibencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N-[4-({ [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, 2-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N-{ [5-({ { ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) tien-2-il] metil } benzamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-etilbencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -4 -meti1-3-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, 4-cloro-N-[ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3- (trifluorometil) bencensulfonamida, 4-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 2, 4-dicloro-N-{ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-l-il] bencensulfonamida, N-[5- ({ [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) -4-metil-l, 3-tiazol-2-il] acetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 3, 5-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-l-il] -2-hidroxibencensulfonainide, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-nitrobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-dimetoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5- (fenilsulfonil) tiofen-2-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-piridin-2-iltiofen-2-sulfonamida, 2-ciano-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 5-cloro-N-[(6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1-metil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -5-isoxazol-3-iltiofen-2-sulfonamida, metil3-({ [ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino } sulfonil) tiofen-2-carboxilate, 2, 6-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 6-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-meti1-5-nitrobencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-metilbencensulfonamida, 4-bromo-N-{ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-fluorobencensulfonamida, N-[3-({ [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-meti1-4-nitrobencensulfonamida, 3-cloro-N-[(6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 2-cloro-N-[ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluorobencensulfonamida, 3-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-fluorobencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- (trifluorometil) bencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 4-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilJ-5-fluoro-2-metilbencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 3-bromo-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 3-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metilbencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-fluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -2- (trifluorometil) bencensulfonamida, 2, 5-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-3-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) - -metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 4-dimetoxibencensulfonamida, 2, 3-dicloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 2-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -6-metilbencensulfonamida, 3, 4-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi- 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] encensulfonamida, 3, 5-dicloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, 5-bromo-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 4-bromo-5-cloro-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-2-sulfonamida, 5-cloro-N-[OS) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-fluorobencensulfonamida, N- [2-cloro-4- ( { [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) fenil] acetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] -2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3, 4-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metilbencensulfonamida, N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-dimetilbencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -3-metoxibencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2, 5-difluorobencensulfonamida, 4-cloro-N-{ (6S)-6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- [2-( fenilsulfonil) etil] bencensulfonamida, 8-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-2-sulfonamida, N-[4- ({ [ (6S)-ß- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] amino} sulfonil) fenil] -2,2,2-trifluoroacetamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] -2- (fenilsulfonil) bencensulfonamida, 7-bromo-N-{ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, 4- (1, 3-benzoxazol-2-il) -N-{ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4-metilnaftalen-l-sulfonamida, 5-cloro-N-[ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-2-sulfonamida, 4 ' -ciano-N- [ ( 6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-2-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1, 2-dimetil-lH-imidazol-4-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] tiofen-3-sulfonamida, 2-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4, 5-difluorobencensulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -4- (metilsulfonil) bencensulfonamida,
4-cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2,
5-difluorobencensulfonamida, N-{ ( 6S) -
6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -1,1' -bifenil-4-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -2-metoxi-4-metilbencensulfonamida, N-[ (6S) -4-metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8- tetrahidronaftalen-1-il] piridin-3-sulfonamida, 3,5-Dicloro-N-[ (6S) -4-metoxi-6-pirrolidin-l-il-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-1-il] bencensulfonamida, N-[ (6S) -4-Metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] quinolin-8-sulfonamida, N-[ (6S) -4 -Metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -4-metoxi-6- (metilamino) -5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bifeni1-2-sulfonamida, 4' -Cloro-N- [ (6S)-4-metoxi-6- (metilamino) -5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -N-metilbifeni1-2-sulfonamida, N-[ (6S) -4-Metoxi-6-pirrolidin-l-i1-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] naftalen-1-sulfonamida, N- [ (6S) -6- (Dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] quinolin-8-sulfonamida, 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] bifeni1-2-sulfonamida, y 4 ' -Cloro-N- [ (6S) -6- (dimetilamino) -4-metoxi-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il] -N-metilbifeni1-2-sulfonamida, o sales, solvatos o sales solvatadas de los mismos. 10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque se usan en terapia . 11. Uso de los compuestos de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento para tratamiento de trastornos mediados por 5HT6. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, para el tratamieno de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, obesidad y/o mal de Parkinson. 13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque se usa en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, obesidad y/o mal de Parkinson. 15. Un agente para la prevención o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia, obesidad y/o mal de Parkinson, caracterizado porque comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 16. Compuestos caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste en: (3R) -5-metoxi-N3, N3-dimetilcroman-3, 8-diamina, (6S)-4-bromo-N6,N6-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1 , 6-diamina, (6S) -4-metoxi-N6,N6-dimetil-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1, 6-diamina, (6S) -4-metoxi-6-pirrolidin-l-il-5, 6,7,8-tetrahidronaftalen-1-amina y N- [ (2S) -5-amino-8-metoxi-l,2, 3,4-tetrahidronaftalen-2-il] -2,2, 2-trifluoroacetamida . 17. Uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 17 como intermediarios en la preparación del compuesto de la fórmula I.
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