MX2008001046A

MX2008001046A - Derivados de anilinsulfonamida y su uso

Info

Publication number: MX2008001046A
Application number: MXMX/A/2008/001046A
Authority: MX
Inventors: L Mcminn Dustin; P Powers Jay; He Xiao; Rew Yosup
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2005-07-22
Filing date: 2008-01-22
Publication date: 2008-09-26

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de anilinsulfonamida de conformidad con la fórmula I, que tienen utilidad terapéutica, particularmente en el tratamiento de diabetes, obesidad y condiciones y trastornos relacionados;en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y I, son como se exponen en la descripción.

Description

DERIVADOS DE ANILINSULFONAMIDA Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención en general, se dirige a nuevos compuestos, composiciones y al uso de cualquiera de los métodos para modular deshidrogenasas hidroxiesteroides, tal como llß-HSDl, y para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la modulación de deshidrogenasas hidroxiesteroides, tal como diabetes y obesidad. Los métodos comprenden la administración, a un paciente en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente efectiva de derivados de anilinsulfonamida . Los nuevos derivados de anilinsulfonamida o sales, solvatos, estereoisómeros o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables se presentan en este documento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las deshidrogenasas hidroxiesteroides (HSDs) regulan la ocupación y activación de receptores de la hormona esteroide convirtiendo hormonas esteroide en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125. Existen numerosas clases de HSDs. La deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide (11 ß-HSDs) cataliza la conversión de glucocorticoides activos (tal como cortisol y corticoesteroide) , y sus formas inertes (tal como cortisona y 11-deshidrocortisona) . La isoforma deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide tipo 1 (llß-HSDl) es expresada en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otros tejidos glucocorticoides y es un objetivo potencial para terapia dirigida a numerosos trastornos que pueden ser mejorados por reducción de acción glucocorticoide, tal como diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376. Es bien conocido que los glucocorticoides juegan un papel central en el desarrollo de diabetes y que los glucocorticoides permiten el efecto de glucagón en el hígado. Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63:465-490; y Houssay, Endocrinology 1942, 30:884-892. Además, ha sido bien probado que llß-HSDl juega un papel importante en la regulación del efecto glucocorticoide local y de producción de glucosa en el hígado. Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692. En Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80:3155-3159, se reporta que la administración de carbenoxolona inhibidor de llß-HSDl no específico resulta en sensibilidad a la insulina hepática mejorara en humanos . Además, se ha reportado el mecanismo hipotetizado de acción de HSDs en el tratamiento de diabetes por varios experimentos conducidos en ratones y ratas. Estos estudios muestran que los niveles de ARNm y actividades de dos enzimas clave en producción de glucosa hepática, fosfoenolpiruvato carbocinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (GdPase) se reducen en la administración de inhibidores HSD. Además, niveles de glucosa sanguínea y producción de glucosa hepática se muestran por ser reducidas en ratones agénicos llß-HSDl. Datos reunidos adicionales usando este modelo agénico de murina también confirman que la inhibición de llß-HSDl no provoca hipoglicemia, ya que los niveles básales de PEPCK y GdPase se regulan independientemente de glucocorticoides . Kotelevtsev et al . , Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1997, 94:14924-14929. Las HSD también se cree que juegan un papel en obesidad. La obesidad es un factor importante en Síndrome X, así como de diabetes tipo II (no dependiente de insulina), y la grasa omental aparece por ser de importancia central en el desarrollo de ambas enfermedades, como la obesidad abdominal se ha unido con la intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del Síndrome X (por ejemplo, presión sanguínea elevada, disminución de niveles de HDL y niveles incrementados de VLDL) . Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. También se ha reportado que la inhibición de los llß-HSD en pre-adipocitos (células estromales) resultando en una proporción disminuida de diferenciación en adipocitos . Esto se pronostica resultando en expansión disminuida (posiblemente reducción) de depósito de grasa omental, lo cual puede conducir a obesidad central reducida. Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213. La inhibición de llß-HSDl en adipocitos maduros se espera que atenúe la secreción del inhibidor del activador plasminógeno (PAI-1) , lo cual es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se reporta en Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105. Además, se ha mostrado existir una correlación entre actividad glucocorticoide y ciertos factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reducción de los efectos de glucocorticoide será benéfica en el tratamiento o prevención de ciertas enfermedades cardiovasculares. Walker et al., Hypertension 1998, 31:891-895; y Fraser et al., Hypertension 1999, 33:1364-1368. Los HSD también se han implicado en los procesos de control de apetito y por lo tanto se cree que juegan un papel adicional en trastornos relacionados a peso. Se conoce que la adrenalectomía disminuye el efecto de ayuno para incrementar tanto la ingesta de alimento como la expresión del neuropéptido Y hipotalámico . Esto sugiere que los glucocorticoides juegan un papel promoviendo la ingesta de alimento y la inhibición de llß-HSDl en el cerebro puede incrementar la saciedad, así resultando en una disminución de ingesta de alimento. Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383. Otros efectos terapéuticos posibles asociados con modulación de HSDs es que se relacionan a varios alimentos pancreáticos. Se reporta que la inhibición de llß-HSDl en células pancreáticas ß de murina resulta en secreción de insulina incrementada. Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844. Esto continúa a partir del descubrimiento que los glucocorticoides son previamente encontrados por ser responsables de la reducción de liberación de insulina pancreática in vivo, Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560. Así, se sugiere que la inhibición de llß-HSD proporcionará otros efectos benéficos en el tratamiento de diabetes diferentes de los efectos pronosticados en el hígado y reducción de grasa. La llß-HSDl también regula la actividad de glucocorticoide en el cerebro y así contribuye a neurotoxicidad. Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70; y Seckl et al., Neuroendocrinol, 2000, 18:49-99. El estrés y/o glucocorticoides se conocen por influenciar la función cognitiva (de Quervain et al., Nature 1998, 394:787-790), y los resultados no publicados indican mejoramiento significante de memoria en ratas tratadas con un inhibidor llß-HSD no específico. Estos reportes, además a los efectos conocidos de glucocorticoides en el cerebro, sugieren que la inhibición de las HSD en el cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo contra la ansiedad y condiciones relacionadas . Tronche et al . , Nature Genetics 1999, 23:99-103. Las llß-HSDl reactivan 11-DHC para corticoesterona en células del hipocampo y puede hacer más potente la neurotoxicidad de cinasa, resultando en deficiencia de aprendizaje relacionada con la edad. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de llß-HSDl se cree protegen contra la función desminuida del hipocampo con la edad. Yau et al., Proc Nati Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721. Así, se ha hipotetizado que la inhibición de llß-HSDl en el cerebro humano protegerá contra efectos mediados por glucocorticoides nocivos en una función neuronal, tal como deterioro cognitivo, depresión y apetito incrementado. Las HSD se cree que juegan un papel en inmunomodulación en base a la percepción general que los glucocorticoides suprimen el sistema inmune. Se conoce por existir una interacción dinámica entre el sistema inmune y el eje IPA (adrenal hipotalamopituitaria) (Rook, Baillier' s Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13:576-581) y los glucocorticoides ayudan al balance entre las respuestas mediadas por la célula y respuestas humorales. La actividad de glucocorticoide incrementada, la cual se puede inducir por estrés, es asociada con una respuesta humoral y como tal, la inhibición de llß-HSDl puede resultar en mover la respuesta hacia una reacción en base a la célula. En ciertos estados de enfermedad, tal como tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción es típicamente predispuesta hacia una respuesta humoral cuando una respuesta en base a la célula pude ser más apreciada. La inhibición de llß-HSDl se ha estudiado para usarse para dirigir una respuesta en base a la célula en estos ejemplos. Masón. Immunology Today 1991, 12:57-60. A continuación entonces, una utilidad alternativa de inhibición de llß-HSDl será para reforzar una respuesta inmune temporal en asociación con inmunización para asegurar que se obtendrá una respuesta en base a la célula. Reportes recientes sugieren que los niveles de receptores objetivos al glucocorticoide y de HSDs se conectan los riesgos de desarrollar glaucoma. Stoker et al., Invest. Ophtalmol . 2000, 41:1629-1638. Además, se reporta una conexión entre la inhibición de llß-HSDl y una disminución de presión intraocular. Walker et al., poster P3-698 en la Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego. Se muestra que la administración del inhibidor llß-HSDl no específico, carbenoxolona, resulta en la reducción de la presión intraocular por 20% en paciente normales. En el ojo, la llß-HSDl se expresa exclusivamente en las células básales del epitelio corneal, el epitelio no pigmentado de la córnea (el sitio de producción acuosa) , músculo ciliar, y el esfínter y músculos dilatadores del iris. En contraste, la deshidrogenasa isoenzima llß-hidroxiesteroide distante tipo 2 ("llß-HSD2") es muy expresada en el epitelio ciliar no pigmentado y endotelio corneal. No se han encontrado HSD en la malla trabecular, el cual es un sitio de drenaje. Por lo tanto, llß-HSDl sugiere tener un papel en producción acuosa. Los glucocorticoides también juegan un papel esencial en el desarrollo y función del esqueleto pero son nocivos para tal desarrollo y funciones cuando se presentan en exceso. El glucocorticoide que inducen pérdida ósea es parcialmente derivado de supresión de proliferación de osteoblasto y síntesis de colágeno, como se reporta en Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162:371 379. Se ha reportado que los efectos perjudiciales de glucocorticoides en formación de nodulo óseo pueden ser disminuidos por administración de carbenoxolona, la cual es un inhibidor llß-HSDl no específico. Bellows et al., Bone 1998, 23:119-125. Reportes adicionales sugieren que llß-HSDl puede ser responsable por proporcionar niveles incrementados de glucocorticoide activo en osteoclastos, y así en aumento de resorción ósea. Cooper et al., Bone 2000, 27:375-381. Estos datos sugieren que la inhibición de llß-HSDl puede tener efectos benéficos contra osteoporosis vía uno o más mecanismos los cuales pueden actuar en paralelo.

Se conoce que los ácidos biliares inhiben llß-HSD2 y que tal inhibición resulta en un cambio en el equilibrio cortisol/cortisona en favor de cortisol. Quattropani et al., J. Clin. Invest. Nov. 2001, 108:1299-305. Una reducción en la actividad hepática de llß-HSD2 es por lo tanto pronosticada para invertir el equilibrio a favor de cortisona, lo cual puede proporcionar beneficios terapéuticos en enfermedades tales como hipertensión. Las isozimas variadas de la deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide (17ß-HSDs) se unen a receptores de andrógeno o receptores de estrógeno y cataliza la conversión de varias hormonas sexuales que incluyen estradiol/estrona y testosterona/androestendiona . Hasta la fecha, se han identificado seis isozimas en humanos y se expresan en varios tejidos humanos que incluyen tejido del endometrio, tejido de mama, tejido de colon y en los testículos. La deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide tipo 2 (17ß-HSD2) se expresa en endometrio humano y su actividad se ha reportado por estar enlazada a cáncer cervical. Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296. La deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide tipo 3 (17ß-HSD3) se expresa en los testículos y su modulación puede ser útil para el tratamiento de trastornos relacionados a andrógeno. Los andrógenos y estrógenos son activos en sus configuraciones 17ß-hidroxi, mientras sus derivados 17-ceto no se unen a receptores de andrógeno y estrógeno y son así inactivos. La conversión entre las formas activas e inactivas (estradiol/estrona y testosterona/androestendiona) de hormonas sexuales se cataliza por elementos de la familia 17ß-HSD. La 17ß-HSD cataliza la formación de estradiol en tejido de mama, lo cual es importante para el crecimiento de tumores de mama malignos. Labrie et al., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78 :C113-C118. Un papel similar se ha sugerido para 17ß-HSD4 en cáncer de colon. English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. La 17ß-HSD3 es al menos exclusivamente expresada durante el desarrollo fetal que conduce a pseudohermafroditismo en machos. Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39. Tanto 17ß-HSD3 como varios isozimas 3a-HSD se involucran en trayectorias metabólicas complejas lo cual conduce a intercalar andrógeno entre las formas inactiva y activa. Penning et al., Biochem. J. 2000, 351:67-77. Así, la modulación de ciertas HSDs puede tener potenciales efectos benéficos en el tratamiento de trastornos relacionados a andrógeno y estrógeno. Las deshidrogenasas 20-alfa-hidroxiesteroide (20a-HSDs) catalizan la interconversión de progestinas (tal como entre progesterona y 20a-hidroxi progesterona) . Otros sustratos para 20a-HSDs incluyen 17a-hidroxipregnenolona o 17a-hidroxiprogesterona, que conduce a esteroides 20 -OH. Varias isoformas 20 -HSD se han identificado y 20a-HSDs se expresan en varios tejidos, que incluyen la placenta, ovarios, testículos y adrenales. Peltoketo, et al., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11. Las deshidrogenasas 3-alfa-hidroxiesteroide (3 -HSDs) catalizan la conversión de dihidrotestosterona andrógenas (DHT) y 5a-androestan-3 a,17ß-diol y la interconversión de los DHEA andrógenos y androstendiona y por lo tanto juega un papel importante en metabolismo andrógeno. Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860. A pesar de la búsqueda previa hecha en el campo de inhibición de HSD, aún existe una necesidad para nuevos compuestos que sean inhibidores potentes de las familias variadas de HSDs y eficaces para el tratamiento de condiciones mediadas por HSD tal como diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión, hipertensión y otros.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención satisface esta y otras necesidades para proporcionar nuevos compuestos, las composiciones de los mimos y métodos para modulación de la actividad de deshidrogenasas hidroxiesteroide (HSDs), tales como deshidrogenasas llß-hidroxiesteroide, deshidrogenasas 17ß-hidroxiesteroide, deshidrogenasas 20a-hidroxiesteroide y deshidrogenasas 3a-hidroxiesteroide, que incluyen todas las isoformas de las mismas, que incluyen pero no se limita a deshidrogenasa llß-hidroxiesteroide tipo 1 (aquí anteriormente "llß-HSDl"), deshidrogenasa llß-hidroxiesteroide tipo 2 (aquí anteriormente "llß-HSD2") y deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroide tipo 3 (aquí anteriormente "17ß-HSD3"). En una modalidad, los compuestos de la invención inhiben la actividad de HSD. La presente invención también se refiere a métodos para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con la acción de deshidrogenasas hidroxiesteroides, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de fórmula I o una sal, solvato, estereoisómero o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. La invención abarca tanto inhibidores selectivos como no selectivos de deshidrogenasas hidroxiesteroides. Se entenderá que los inhibidores selectivos y no selectivos de deshidrogenasas hidroxiesteroides cada uno tienen benéficos en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con, por ejemplo, niveles de glucosa o función hipotalámica anormales. La invención también abarca inhibidores selectivos de HSDs. Se contemplan dos tipos de selectividad, con respecto a la selectividad para HSDs como una clase sobre otros tipos de receptores o gene objetivo relacionado a metabolismo de glucosa, o aquellos los cuales son selectivos para HSDs variadas o isoformas específicas de las mismas comparadas a otras HSDs o isoformas específicas de las mismas. En una modalidad, los derivados de anilinsulfonamida pueden actuar como inhibidores llß-HSD selectivos o no selectivos. Los compuestos pueden inhibir la interconversión de 11-ceto esteroides inactivos con sus equivalentes hidroxi activos. La presente invención proporcionar métodos por los cuales la conversión de la forma inactiva a la activa puede ser controlada, y efectos terapéuticos útiles los cuales se pueden obtener como un resultado de tal control. Más específicamente, pero no exclusivamente es concerniente con interconversión entre cortisona y cortisol en humanos. En otra modalidad, los derivados de anilinsulfonamidas pueden actuar como inhibidores llß-HSD in vivo . En otra modalidad, los derivados de anilinsulfonamida de la presente invención pueden ser oralmente activos . Los derivados de anilinsulfonamida también son útiles para la modulación de numerosas funciones metabólicas que incluyen, pero no se limita a, uno o más de: (i) regulación de metabolismo de carbohidrato, (ii) regulación de metabolismo de proteína, (iii) regulación de metabolismo de lípido, (iv) regulación de crecimiento y/o desarrollo normal, (v) influencia en función cognitiva, (vi) resistencia al estrés y actividad mineralocorticoide . Los derivados de anilinsulfonamidas son adicionalmente útiles para inhibir gluconeogénesis hepática, y pueden también ser efectivos para aliviar los efectos de glucocorticoides endógenos en diabetes mellitus, obesidad (que incluye obesidad entripetal) , pérdida neuronal y/o lesión cognitiva de la edad avanzada. Así, en un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un inhibidor de HSDs en métodos directos para producir uno o más efectos terapéuticos en un paciente a quién se administra derivados de anilinsulfonamida, los efectos terapéuticos seleccionados del grupo que consisten de inhibición de gluconeogénesis hepática, un incremento en sensibilidad a insulina en tejido adiposo y músculo, y la prevención de o reducción en pérdida neuronal/lesión cognitiva debido a neurotoxicidad potenciada por glucocorticoide o disfunción o daño neuronal. La invención además proporciona métodos para tratar una condición seleccionada del grupo que consiste de: resistencia a la insulina hepática, resistencia a la insulina del tejido adiposo, resistencia a la insulina del músculo, pérdida o disfunción neuronal debido a neurotoxicidad potenciada por glucocorticoide, y cualquier combinación de las condiciones antes mencionadas, los métodos que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida. Los derivados de anilinsulfonamida de la invención son compuestos que tienen la Fórmula I, así como sales, solvatos, estereoisómeros o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables.

En la fórmula I, R1 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de -OH, halógeno y haloalquilo (C?~ C8) . R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (Ci-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C8) , haloalquilo (C?-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8) . R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8) . El sustituyente R4 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-C8) y cicloalquilo (C3-C8) .. El sustituyente R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo (Ci-Cg) , haloalquilo (C?-C8) , heteroalquilo (C2-C8) como se define abajo, cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , C(0)R', C(0)NR'2, NR'2, NR'C(0)R', CN, N02, arilo y heteroarilo . En una modalidad, R6 se puede combinar con R5 para formar un anillo fusionado de 5 o 6 elementos que contienen L si está presente, el átomo de nitrógeno al cual R5 está unido, y el azufre al cual Rd se une. La variable L se selecciona del grupo que consiste de una unión directa, alquileno (C?-C4) y alquenileno (C2-C4) como se define anteriormente. En la modalidad descrita en este documento, cualquier porción de cicloalquilo, porción de heterocicloalquilo, arilo o porción de heteroarilo puede ser sustituido de uno a cuatro elementos seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C8) , haloalquilo (Cx-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) , -C(0)R', C(0)OR', -NR'C(0)OR' ' , -OR' , -SR' , -OC (O) R' , -C(0)N(R')2, -S(0)R'', -S02R' ' , -S02N(R')2, -N(R')2 y -NR'C(0)R'. Cada incidencia de R' es independientemente H o un elemento insustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) alquinilo (C1-C4) , haloalquilo (C?-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) alquilo (C?-C6) , heterocicloalquilo (C3-C8) alquilo (C?-C6) , heteroarilalquilo (C?-C6) y arilalquilo (Ci-Cß) . En algunas modalidades, dos grupos R' , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un grupo heterociclo o heteroarilo. En cada incidencia de R' ' es independientemente un elemento insustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C6) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C?-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) alquilo (C?-C6) , heterociclilalquilo (C?~ C6) , heteroarilalquilo (C?-C6) y arilalquilo (C?-C6) . En una modalidad de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) y un vehículo, portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratar diabetes mellitus dependiente de insulina, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida, derivado de Fórmula (I) • En otra modalidad, la invención proporciona métodos para tratar diabetes mellitus dependiente de insulina, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar resistencia a la insulina que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar obesidad, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular producción de cortisol, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). En otra modalidad, la invención proporciona métodos para modular producción de glucosa hepática, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular función hipotalámica que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una condición o trastorno asociado con deshidrogenasa hidroxiesteroide, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de una deshidrogenasa hidroxiesteroide en una célula, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular una deshidrogenasa hidroxiesteroide, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de sulfonamida de Fórmula (I). En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una condición o trastorno mediado por llß-HSDl, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). En aún otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de llß-HSDl en una célula, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular llß-HSDl, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una condición o trastorno mediado por llß-HSD2, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de llß-HSD2 en una célula, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular llß-HSD2, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En una modalidad, la invención proporciona un método para tratar una condición o trastorno mediado por 17ß-HSD3, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . En otra modalidad, la invención proporciona un método para modular la función de 17ß-HSD3 en una célula, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). En una modalidad adicional, la invención proporciona un método para modular 17ß-HSD3, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . Estas y otras modalidades de esta invención serán evidentes en referencia a la siguiente descripción detallada. Con este fin, se citan en este documento ciertos pacientes y otros documentos, para más específicamente mostrar varias modalidades de esta invención. Cada uno de estos documentos se incorpora por referencia en sus totalidades .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se usa en este documento, los términos tienen los siguientes significados: El término "alquilo" como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo (Ci-Cd) significa que incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo y neohexilo. Un grupo alquilo puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. El término "alquenilo" como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos una doble unión. Ejemplos de un grupo alquenilo (C2-C8) incluye, pero no se limita a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isohexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, isohepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno e isoocteno. Un grupo alquilo puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. El término "alquinilo" como se usa en este documento, se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono y al menos una triple unión. Ejemplos de un grupo alquinilo (C2-C8) incluye, pero no se limita a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, 1-pentino, 2-pentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-otino y 4-otino. Un grupo alquinilo puede insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo divalente (por ejemplo, un grupo alquilo unido a otras dos porciones, típicamente como un grupo enlazante) . Ejemplos de un alquileno (C?-C7) incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, así como versiones ramificadas del mismo. Un grupo alquileno puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo.

El término "alquenileno" se refiere a un grupo alqueno divalente (por ejemplo, un grupo alqueno unido a otras dos porciones, típicamente como un grupo enlazante) . Ejemplos de un alquenileno (C2-C7) incluye -CH=CH-, CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH2CH2- , CH=CHCH2CH2CH2CH2-, y -CH=CHCH2CH2CH2CH2CH2-, así como versiones y estructura ramificadas de isómeros de los mismos. Un grupo alquenileno puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. El término "alcoxi" como se usa en este documento, se refiere a un grupo O-alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (Ci-Cß) incluye O-metilo, -O-etilo, -O-propilo, -0-isopropilo, -0-butilo, -O-sec-butilo, -O-terc-butilo, -0-pentilo, -O-isopentilo, -O-neopentilo, -0-hexilo, -0-isohexilo y -0-neohexilo. El término "aminoalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo (típicamente uno a seis átomos de carbono) e donde de uno o más de átomos de hidrógeno del grupo alquilo Ci-Cß se reemplazan con una amina de fórmula -N(R )2, en donde cada incidencia de Ra es independientemente H o alquilo (Ci-Cß) • Ejemplos de grupos aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2NH2, CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2N (CH3) 2, t-butilaminometilo, isopropilaminometilo y similares. El término "arilo" como se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico de 6 a 14 elementos. Ejemplos de un grupo arilo incluye fenilo y naftilo. Un grupo arilo puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. El término "cicloalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico no aromático, saturado o insaturado de 3 a 14 elementos. Incluidos en esta clase son grupos cicloalquilo los cuales se fusionan a un anillo benceno. Grupos cicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, 1 , 3-ciclohexadienilo, cicioheptilo, cicioheptenilo, 1, 3-cicloheptadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, 1, 3, 5-cicloheptatrienilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, 1 , 3-ciclooctadienilo, 1 , 4-ciclooctadienilo, 1,3, 5-ciclooctatrienilo, decahidrohaftaleno, octahidronaftaleno, hexahidronaftaleno, octahidroindeno, hexahidroindeno, tetrahidroindeno, decahidrobenzociclohepteno, octahidrobenzociclohepteno, hexahidrobenzociclohepteno, tetrahidrobenzociclohepteno, dodecahidroheptaleno, decahidroheptaleno, octahidroheptaleno, hexahidroheptaleno y tetrahidroheptaleno . Un grupo cicloalquilo puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. El término "halo" como se usa en este documento, se refiere a -F, -Cl, -Br o -I. El término "haloalquilo", como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo Ci-Cß en donde a partir de uno o más del átomo de hidrógeno del grupo alquilo Ci-Ce se reemplaza con un átomo de halógeno, el cual puede ser el mismo o diferente. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 4-cloroburilo, 3-bromopropilo, pentacloroetilo y 1, 1 , 1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetilo . El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se declare de otra forma, una cadena lineal o ramificada estable, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste de átomos de carbono y a partir de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente ser oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente ser cuaternizado. Los heteroátomos 0, N y S pueden ser reemplazados en cualquier posición del grupo heteroalquilo. Ejemplos incluyen -CH2-CH2-0-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3) -CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S (0)-CH3, -CH2-CH2-S (0) 2-CH3 y -CH2-CH=N-OCH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3. Cuando un prefijo tal como (C2-C8) se usa para referirse a un grupo heteroalquilo, el número de carbonos (2 a 8, en este ejemplo) significa incluir los heteroátomos también. Por ejemplo, un grupo heteroalquilo C2 significa incluir, por ejemplo, -CH20H (un átomo de carbono y un heteroátomo reemplazando un átomo de carbono) y -CH2SH. Para ilustrar adicionalmente las definiciones de un grupo heteroalquilo, en donde el heteroátomo es oxígeno, un grupo heteroalquilo es un grupo oxialquilo. Por ejemplo, oxialquilo (C2-C5) significa incluir, por ejemplo -CH2-0-CH (un grupo oxialquilo C3 con dos átomos de carbono y uno de oxígeno reemplazando un átomo de carbono) , -CH2CH2CH2CH20H y similares. El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de heteroalquilo, como se ejemplifica por -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2- . Para grupos heteroalquileno, los heteroátomos puede también ocupar cualquier o ambos de los términos de cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino y similares) . Aún adicionalmente, para grupos enlazantes alquileno y heteroalquileno, no se implica orientación para grupos enlazantes. El término "heteroarilo" como se usa en este documento, se refiere a un anillo heterociclo aromático de 5 a 14 elementos y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que contiene al menos 1 átomo de carbono, que incluyen sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico. Heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazoilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, azepinilo, oxepinilo, quinoxalinilo y oxazolilo. Un grupo heteroarilo puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. Como se usa en este documento, el término "heteroátomo" significa incluir oxígeno (O) , nitrógeno (N) , y azufre (S) . Como se usa en este documento, el término "heterociclo" se refiere a sistemas de anillo de 3 hasta 14 elementos, los cuales son cualquiera de saturado, insaturado o aromático, y los cuales contienen de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, incluyendo sistemas de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los sistemas de anillo bicíclico o tricíclico puede abarcar un heterociclo o heteroarilo fusionado a un anillo benceno. El heterociclo puede ser unido vía heteroátomo o átomo de carbono. Heterociclo incluyen heteroarilo como se definen anteriormente. Ejemplos representativos de heterociclo incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, triazolilo, tetrazolilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, dioxanilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, tiazolilo, benztiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, isoindolilo, indazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo y quinazolinilo. Un grupo heterociclo puede ser insustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en este documento abajo. El término "heterocicloalquilo", por sí mismo o en combinación con otros términos, representa, a menos que se declare de otra forma, versiones cíclicas de "heteroalquilo". Así, el término "heterocicloalquilo" significa ser incluido en el término "heteroalquilo". Adicionalmente, un heteroátomo puede ocupar la posición en la cual el heterociclo se une al resto de la molécula. Ejemplos de heterocicloalquilo incluye 1- (1,2, 5,6-tetrahidropiridil) , 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1-piperazinilo . 2-piperazinilo, y similares. El término "hidroxialquilo" como se usa en este documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene el número indicado de átomos de carbono, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un grupo -OH. Ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, y versiones de los mismos ramificados. Sustituyentes para radicales alquilo (así como aquellos grupos referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo y heterocicloalquenilo) pueden ser una variedad de grupos seleccionados de: -OR' , =0, =NR' , =N-0R' , -NR' R" , -SR' , -halo, -SiR'R' ' R' ' ' , -0C(0)R', -C(0)R', -C02R' -CONR'R", -0C(0)NR'R'' -NR''C(0)R', -NR' ' ' C (0) NR' R' ' NR' "S02NR'R' ' , -NR"C02R', -NHC (NH2) =NH, -NR' C (NH2) =NH, -NHC(NH2)=NR' , - S(0)R', -S02R' , -S02NR' R' ' , -NR' ' S02R' , -CN y -N02, en un número que varía de cero a tres, con aquellos grupos que tienen cero, uno o dos sustituyentes siendo ejemplares. R' , R' ' y R' ' ' cada uno independientemente se refiere a hidrógeno, alquilo (C?-C8) insustituido, heteroalquilo (C?-C8) insustituido, arilo insustituido y arilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de -halo, alquilo insustituido, alcoxi insustituido, tioalcoxi insustituido y arilalquilo (C?-C4) insustituido. Cuando R' y R' ' se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 elementos. Por ejemplo, -NR' R' ' significa incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . Típicamente, un grupo alquilo o heteroalquilo puede tener de cero a tres sustituyentes, con aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes siendo ejemplares de la presente invención. Un radical alquilo o heteroalquilo puede ser insustituido o monosustituido. En algunas modalidades, un radical alquilo o heteroalquilo será insustituido. A partir de la anterior discusión de sustituyentes, una de experiencia en la técnica entenderá que el término "alquilo" significa incluir grupos tales como trihaloalquilo (por ejemplo, -CF3 y -CH2CF3) . Sustituyentes ejemplares para los radicales alquilo y heteroalquilo incluyen, pero no se limita a -OR' , =0, -NR'R'', -SR' , -halo, -SiR'R"R''', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R'', -0C(0)NR'R", -NR''C(0)R', -NR' ' C02R' , -NR' ' 'S02NR'R' ' , -S(0)R', -S02R' , -S02NR'R'', -NR' ' S02R' , -CN y -N02, en donde R' , R' ' y R' ' ' son como se definen anteriormente. Sustituyentes típicos se puede seleccionar de: -OR' , =0, -NR'R'', -halo, -0C(0)R', -C02R' , -C(0)NR'R", -0C(0)NR'R", -NR''C(0)R', -NR''C02R', NR" 'S02NR'R' ' , -S02R' , -S02NR'R", -NR" S02R' -CN y -N02. Similarmente, sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y se seleccionan de: -halo, -OR' , -0C(0)R' -NR'R" -SR' , -R' , -CN -N02, -C02R' , -C(0)NR'R", -C(0)R', -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C02R', -NR" 'C (O) NR'R" , -NR" ' S02NR' R" , -NHC (NH2) =NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR' , -S (O) R' , -S02R' , -S02NR' R" , -NR"S02R', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi y perfluoroalquilo (C1-C4) , en un número que varía de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R' R" y R" ' son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo (C?-C8) insustituido, heteroalquilo (C?~C8) insustituido, arilo insustituido, heteroalquilo insustituido, arilalquilo (C1-C4) insustituido y ariloxialquilo (C1-C4) insustituido. Típicamente, un grupo arilo o heteroarilo tendrá de cero a tres sustituyentes, con aquellos grupos que tienen dos o menos sustituyentes siendo ejemplares en la presente invención. En una modalidad de la invención, un arilo o grupo heteroarilo será insustituido o monosustituido. En otra modalidad, un grupo arilo o heteroarilo será insustituido . Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo en un grupo arilo o heteroarilo pueden opcionalmente ser reemplazados con un sustituyente de fórmula -T-C (O) - (CH2) q-U-, en donde T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o una unión única del anillo arilo o heteroarilo puede opcionalmente ser reemplazado con un sustituyente de fórmula -A- (CH2) r-B-, en donde A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o una unión única, y r es un número entero de 1 a 3. Una de las uniones únicas del nuevo anillo formado, puede opcionalmente ser reemplazado con una unión doble. Alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo puede opcionalmente ser reemplazado con un sustituyente de fórmula - (CH2) S-X- (CH2) t- , en donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -0-, -NR'-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR' - y - S(0)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo (Ci-Cd) insustituido. Se entenderá que el sustituyente -C02H, como se usa en este documento, puede ser opcionalmente reemplazado con reemplazos bioisostéricos tales como: o ?, / P\-OH , \ OH y similares. Véase, por ejemplo, The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203. El derivado de anilinsulfonamida de fórmula I puede también existir en varias formas isoméricas, que incluyen isómeros configuracionales , geométricos y conformacionales, así como existiendo en varias formas tautoméricas, particularmente aquellos que difieren en el punto de unión de un átomo de hidrógeno. Como se usa en este documento, el término "isómero" se planea abarca todas las formas isoméricas de un derivado de anilinsulfonamida, que incluyen formas tautoméricas del compuesto. Ciertos derivados de anilisulfonamida pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existir en diferentes formar enantioméricas y diastereoméricas. Un derivado de anilinsulfonamida puede estar en la forma de un isómero óptico o un diastereómero. Por lo tanto, la invención abarca derivados de anilinsulfonamida y sus usos como se describe en este documento en la forma de sus isómeros ópticos, diastereómeros y mezclas de los mismos, que incluye mezclas racémicas. Isómeros ópticos de los derivados de anilinsulfonamida se puede obtener por técnicas conocidas en la técnica tal como síntesis asimétrica, cromatografía quiral, tecnología de lecho movible simulado o vía separación química de estereoisómeros a través del empleo de agentes de resolución ópticamente activos. Como se usa en este documento y a menos que se indique de otra forma, el término "estereoisómero" significa un estereoisómero de un compuesto que es sustancialmente libre de otros estereoisómeros del compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral será sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales será sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, por ejemplo más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Se notará que si existe una discrepancia entre una estructura descrita y un nombre proporcionado de la estructura, los controles describen la estructura. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indican con, por ejemplo, líneas negritas, punteadas o rayadas, la estructura o porción de la estructura se interpreta como acompañantes de todos los estereisómeros de este. Un derivado de anilinsulfonamida puede ser en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Dependiendo de la estructura del derivado, la frase "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, se refiere a una sal de ácido o base orgánica e inorgánica farmacéuticamente aceptable de un derivado de anilinsulfonamida. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de metal álcali, sales alcalino terreas, sales de amonio, sales solubles en agua e insolubles en agua, tales como acetato, amsonato (4,4-diaminoestilben-2 , 2-disulfato) , bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotianato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, sal de N-metilglucamina amonio, sales de 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato ( 1, l-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato) , pantotenato, fisfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tannato, tertrato, teoclato, tosilato, trietiodido, y valerato. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener no más de un átomo cargado en su estructura. En este ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. Ya que, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones . Como se usa en este documento, el término "forma aislada y purificada" significa que cuando se aisla (por ejemplo, de otros componentes de una mezcla de reacción química orgánica sintética) , lo aislado contiene al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 98% de un derivado de anilinsulfonamida en peso del aislado. En una modalidad, lo aislado contiene al menos 95% de un derivado de anilinsulfonamida en peso de lo aislado. Como se usa en este documento, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizar, oxidar o de otra forma reaccionar bajo condiciones biológicas { in vi tro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un derivado de anilisulfonamida . Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un derivado de anilinsulfonamida que incluye grupos biohidrolizables tal como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables (por ejemplo, monofosfato, difosfato o trifosfato) . En algunas modalidades, profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres alquilo inferior del ácido carboxílico. Los esteres de carboxilato son convenientemente formados esterificando cualquiera de las porciones de ácido carboxílico presentes en la molécula. Profármacos pueden típicamente ser preparados usando métodos bien conocidos, tal como aquellos descritos por Burger?s Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ta ed. (Donald 3. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) . Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de una enfermedad o síntomas asociados con una enfermedad. En ciertas modalidades, tales términos se refieres a minimizar la propagación o empeoramiento de la enfermedad que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con tal enfermedad. Como se usa en este documento, los términos "previene", "que previene" y "prevención" se refieren a la prevención del inicio, recurrencia o propagación de la enfermedad en un paciente que resulta de la administración de un agente profiláctico o terapéutico. El término "cantidad efectiva" como se usa en este documento se refiere a una cantidad de un derivado de anilinsulfonamida u otro ingrediente activo suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico en el tratamiento o prevención de una enfermedad o para retrazar o minimizar síntomas asociados con una enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva con respecto a un derivado de anilinsulfonamida significa que la cantidad del agente terapéutico solo, o en combinación con otras terapias, proporcionan un beneficio terapéutico en ele tratamiento o prevención de una enfermedad. Usado en conexión con un derivado de anilisulfonamida, el término puede abarca una cantidad que mejora la terapia total, reduce o evita síntomas o provoca una enfermedad, o mejora la eficacia terapéutica de o sinergias con otros agentes terapéuticos . Como se usa en este documento, "síndrome X" se refiere a una colección de anormalidades que incluyen hiperinsulinemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas LDL densas pequeñas e inhibidor del activador plasminógeno 1 (PAI-1), y niveles disminuidos de colesterol HDL. El síndrome X además significa incluir síndrome metabólico. Los términos "modulado", "modulación" y similares, se refieren a la capacidad de un compuesto para incrementar o disminuir la función, o actividad de, por ejemplo, llß-HSDl. "Modulación", como se usa en este documento en sus formas variadas, se planea abarcar inhibición, antagonismo, antagonismo parcial, activación, agonismo y/o agonismo parcial de la actividad asociada con llß-HSDl. Los inhibidores llß-HSDl son compuestos que, por ejemplo, se enlazan a, parcialmente o totalmente bloquean la estimulación, disminuyen, previenen, retardan la activación, inactivan, insensibilizan o traducción de señal regulada descendentemente. Los activadores llß-HSDl son compuestos que, por ejemplo, se unen a, estimulan, incrementan, abren, activan, facilitan, mejoran la activación, sensibilizan o traducción de señal sobre regulada. La capacidad de un compuesto para modular llß-HSD puede ser demostrada en un ensayo enzimático o un ensayo en base a la célula. Por ejemplo, la inhibición de llß-HSDl puede disminuir los niveles de cortisol en un paciente y/o incrementar los niveles de cortisona en un paciente bloqueando la conversión de cortisona a cortisol. Alternativamente, la inhibición de llß-HSD2 puede incrementar los niveles de cortisol en un paciente y/o disminuir los niveles de cortisona en un paciente bloqueando la conversión de cortisol a cortisona. Un "paciente" incluye un animal (por ejemplo, vaca, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobayo), en una modalidad un mamífero tal como un primate o no primate (por ejemplo, mono y humano), y en otra modalidad un humano. En una modalidad, un paciente es un humano. En otra modalidad, el paciente es un humano infante, niño, adolescente o adulto. El término "HSD" como se usa en este documento, se refiere a enzimas de deshidrogenasa hidroxiesteroide en general, que incluye, pero no se limita a, deshidrogenasas 11-beta-hidroxiesteroide (llß-HSDs) , deshidrogenasas 17-beta-hidroxiesteroide (17ß-HSDs), deshidrogenasas 20-alfa-hidroxiesteroide (20a-HSDs) , deshidrogenasas 3-alfa-hidroxiesteroide (3a-HSDs) y todas las isoformas de las mismas . El término "llß-HSDl" como se usa en este documento, se refiere a la enzima deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide tipo 1, variante o isoforma de la misma. Variantes de llß-HSDl incluyen proteínas sustancialmente homologas para llß-HSDl nativa, por ejemplo, proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de aminoácido que se originan naturalmente o no naturalmente (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de llß-HSDl) . La secuencia de aminoácido de una variante llß-HSDl puede ser al menos aproximadamente 80% idéntica a una llß-HSDl nativa, o al menos aproximadamente 90% idéntica, o al menos aproximadamente 95% idéntica. El término "llß-HSD2" como se usa en este documento, se refiere a la enzima deshidrogenasa 11-beta-hidroxiesteroide tipo 2, variante o isoforma de la misma. Las variantes llß-HSD2 incluyen proteínas sustancialmente homologas para llß-HSD2 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones que se originan naturalmente o no naturalmente (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de llß-HSD2). La secuencia de aminoácido de una variante llß-HSD2 puede ser al menos aproximadamente 80% idéntica a una llß-HSD2 nativa, o al menos aproximadamente 90% idéntica, o al menos aproximadamente 95% idéntica, (véase Bart et al., J. Med. Chem., 2002, 45:3813-3815). El término "17ß-HSD3" como se usa en este documento, se refiere a la enzima deshidrogenasa 17-beta-hidroxiesteroide tipo 3, variante o isoforma de la misma. Las variantes 17ß-HSD3 incluyen proteínas sustancialmente homologas para 17ß-HSD3 nativa, es decir, proteínas que tienen una o más supresiones, inserciones o sustituciones de aminoácidos que se originan naturalmente o no naturalmente (por ejemplo, derivados, homólogos y fragmentos de 17ß-HSD3) . La secuencia de aminoácido de una variante 17ß-HSD3 puede ser al menos aproximadamente 80% idéntica a una 17ß-HSD3 nativa, o al menos aproximadamente 90% idéntica, o al menos aproximadamente 95% idéntica. Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno responsable de HSD) y, términos y frases relacionadas se refieren a una condición o trastorno que responde favorablemente a modulación de una enzima deshidrogenasa hidroxiesteroide (HSD) . Respuestas favorables para modulación de HSD incluyen alivio o abrogación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, inhibición de la enfermedad, es decir, detención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una condición o enfermedad responsable de HSD puede completamente o parcialmente responsable de modulación HSD. Una condición o trastorno responsable de HSD puede estar asociado con inapropiada, por ejemplo, menos de o mayor de la actividad de HSD normal y al menos parcialmente responsable de o afectada por la modulación HSD (por ejemplo, un inhibidor HSD resulta en algún mejoramiento en el paciente estando bien en al menos algunos pacientes). La actividad funcional HSD inapropiada puede surgir como el resultado de expresión HSD en células las cuales normalmente no expresan HSD, expresión HSD disminuida o expresión HSD incrementada. Una condición o trastorno responsable de HSD puede incluir una condición o trastorno mediada por cualquiera de HSD o isoforma del mismo . Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno responsable de llß-HSDl" y términos o frases relacionadas se refieren a una condición o trastorno que responde favorablemente a modulación de actividad llß-HSDl. Respuestas favorables a modulación llß-HSDl incluye alivio o abrogación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, inhibición de la enfermedad, es decir, retención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una condición o enfermedad responsable de llß-HSDl puede ser completamente o parcialmente responsable para modulación de llß-HSDl. Una condición o trastorno responsable de llß-HSDl puede estar asociado con inapropiado, por ejemplo, menor que o mayor que el normal, la actividad llß-HSDl y al menos parcialmente responsable para o afectado por modulación de llß-HSDl (por ejemplo, un inhibidor llß-HSDl en algunas mejoras en el paciente está bien en al menos algunos pacientes) . La actividad funcional de llß-HSDl inapropiada puede surgir como un resultado de expresión llß-HSDl en células, las cuales normalmente no expresan llß-HSDl, expresión de llß-HSDl disminuida o expresión de llß-HSDl incrementada. Una condición o trastorno responsable de HSD puede incluir una condición o trastorno mediado por llß-HSD1. Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno responsable de llß-HSD2" y términos y frases relacionadas, se refieren a una condición o trastorno que responde favorablemente a modulación de actividad llß-HSD2. Las respuestas favorables para modulación llß-HSD2 incluye alivió o abrogación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, inhibición de la enfermedad, es decir, detención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos. Una condición o enfermedad responsable de llß-HSD2 puede ser completamente o parcialmente responsable por modulación de llß-HSD2. Una condición o trastorno responsable de llß-HSD2 puede estar asociado por inapropiado, por ejemplo menos que o mayor que el normal, la actividad llß-HSD2 y al menos parcialmente responsable para o afectado por modulación de llß-HSD2 (por ejemplo, un inhibidor llß-HSD2 resulta en algún mejoramiento en paciente estando bien el al menos algunos pacientes ) . Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno responsable de 17ß-HSD3" y términos o frases relacionadas, se refieren a una condición o trastorno que responde favorablemente a modulación de actividad 17ß-HSD3. La respuesta favorable a modulación 17ß-HSD3 incluye alivio o abrogación de la enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, inhibición de la enfermedad, es decir, detención o reducción del desarrollo de la enfermedad, o sus síntomas clínicos, y regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos . Una condición o respuesta responsable de 17ß-HSD3 puede ser completamente o parcialmente responsable para modulación de 17ß-HSD3. Una condición o trastorno responsable de 17ß-HSD3 pude estar asociado por inapropiado, por ejemplo, menos que o mayor que el normal, la actividad de 17ß-HSD3 y al menos parcialmente responsable para o afectado por la modulación de 17ß-HSD3 (por ejemplo, un inhibidor 17ß-HSD3 resulta en algún mejoramiento en pacientes entando bien en al menos algún paciente) . La actividad funcional 17ß-HSD3 inapropiada pude surgir como un resultado de expresión de 17ß-HSD3 en células las cuales normalmente no expresan 17ß-HSD3, expresión 17ß-HSD3 disminuida o expresión 17ß-HSD3 incrementada. Una condición o trastorno responsable de 17ß-HSD3 puede incluir una condición o trastorno mediado por 17ß-HSD3. Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno mediado por HSD" y término y frases relacionadas, se refieren a una condición o trastorno caracterizado por inapropiado, por ejemplo, menos que o mayor que normal, actividad de una deshidrogenasa hidroxiesteroide (HSD) . Una condición o trastorno mediado por HSD puede ser completamente o parcialmente caracterizado por actividad HSD inapropiada. Sin embargo, una condición o trastorno mediada por HSD es uno en el cual la modulación de una HSD resulta en algún efecto en la condición o enfermedad precedente (por ejemplo, un inhibidor HSD resulta en algún mejoramiento en paciente estando bien en al menos algún paciente) . Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno mediado por llß-HSDl" y términos y frases relacionados, se refiere a una condición o trastorno caracterizado por inapropiado, por ejemplo, menos que o mayor que el normal, la actividad de llß-HSDl. Una condición o trastorno mediado por llß-HSDl puede ser completamente o parcialmente caracterizado por actividad inapropiada de llß-HSDl. Sin embargo, una condición o trastorno mediado por llß-HSDl es uno en el cual la modulación de llß-HSDl resulta en algún efecto en la condición o enfermedad precedente (por ejemplo, un inhibidor llß-HSDl resulta en algún mejoramiento en paciente estando bien en al menos algún paciente) . Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno mediado por llß-HSD2" y términos o frases relacionadas, se refiere a una condición o trastorno caracterizado por inapropiado, por ejemplo, menos que o mayor que la actividad normal de llß-HSD2. Una condición o trastorno mediado por llß-HSD2 puede ser completamente o parcialmente caracterizado por actividad de llß-HSD inapropiada. Sin embargo, una condición o trastorno mediado por llß-HSD2 es uno en el cual la modulación de llß-HSD2 resulta en algún efecto en la condición o enfermedad precedentes (por ejemplo, un inhibidor llß-HSD2 resulta en algún mejoramiento en paciente estando bien en al menos algún paciente) . Como se usa en este documento, el término "condición o trastorno mediado por 17ß-HSD3" y términos y frases relacionadas, se refieren a una condición o trastorno caracterizado por inapropiado, por ejemplo, menos que o mayor que la actividad de 17ß-HSD3 normal. Una condición o trastorno mediado por 17ß-HSD3 puede ser completamente o parcialmente caracterizado por actividad inapropiada de 17ß-HSD3. Sin embargo, una condición o trastorno mediado por 17ß-HSD3 es uno en el cual la modulación de 17ß-HSD3 resulta en algún efecto en la condición o enfermedad precedente (por ejemplo, un inhibidor 17ß-HSD3 resulta en algún mejoramiento en pacientes estando bien el al menos algún paciente) . Se usan en este documento las siguientes abreviaturas y tienen las definiciones indicadas: DMEM es Medio Eagle Modificado de Dulbecco; Et3N es trietilamina; EtOAc es acetato de etilo; MeOH es metanol; EM es espectrometría de masa; RMN es resonancia magnética nuclear; PBS es salina amortiguada de fosfato; SPA es ensayo de proximidad de escintilación; THF es tetrahidrofurano; y TMS es trimetilsililo .

Compuestos de la Invención La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, estereoisómeros o profármacos de los mismos, colectivamente referidos como "Los derivados de anilinsulfonamida" .

Se definen variables R1, R2, R3, R4, R5, R6 y L como se muestran anteriormente en el sumario de la invención . En combinación con cualquiera de las modalidades descritas en este documento, una modalidad proporciona L siendo un enlace directo. En otras modalidades, R5 es alquilo (C?-C8) . Por ejemplo, R5 puede ser un alquilo (C?~C3) . Ejemplos específicos de R5 incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, e isopropilo. En una modalidad, R5 es isopropilo. En aún otras modalidades, R5 es cicloalquilo (C3-C8) . Grupos cicloalquilo (C3-C8) específicos incluyen pero no se limitan a ciclopropilo y ciclobutilo. Otras modalidades proporcionadas para R6 siendo arilo. En algunas modalidades, R6 es arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes. Así, por ejemplo, Rd puede ser diclorofenilo sustituido, 2-cloro-5-ciano-fenilo, 2-cloro-fenilo o 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo . En modalidades adicionales, R5 se selecciona de alquilo (C?-C8) y haloalquilo (C?-C8) y R6 se selecciona de fenilo y fenilo sustituido. Por ejemplo, R5 se puede seleccionar de metilo, etilo e isopropilo y R6 puede ser fenilo halosustituido o CN-fenilo sustituido. En otras modalidades, R5 es una porción cicloalquilo C3-C8 y R6 se selecciona de fenilo y fenilo sustituido. En estas modalidades, R5 puede ser ciclopropilo o ciclobutilo. En algunas modalidades, opcionalmente en combinación con cualquiera de otra modalidad descrita en este documento, R1 es -OH. En aún otras modalidades, R2 es haloalquilo (Ci- C8) y R3 es alquilo (C?-C8) . Por ejemplo, el grupo haloalquilo (C?-C8) puede ser trifluorometilo. Ilustrativo de un grupo alquilo (Ci-Cg) es metilo. Modalidades adicionales proporcionadas para compuestos, en donde R1 es -OH, y en donde R2 es trifluorometilo y R3 es metilo. Ejemplos específicos que satisfacen estos requerimientos estructurales son en donde R1, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son un grupo (S) -trifluorometil carbinol de la fórmula: Alternativamente, R1, R2 y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son un grupo (R) -trifluorometil carbinol de la fórmula: Los derivados de anilinsulfonamida puede tener centro asimétricos y por lo tanto existen en formas enatioméricas y diastereoméricas diferentes. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereiosómeros ópticos de derivados de anilinsulfonamida, y mezclas de los mismos, y todas las composiciones farmacéuticas y métodos para tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos . Se notará que los racematos, mezclas racémicas y estereoisómeros, particularmente mezclas diastereoméricas o compuestos diastereoméricamente puros y enantiómeros o compuestos enantiómericamente puros de lo anterior, son todos contemplados . Se proporcionan abajo ejemplos específicos de compuestos de Fórmula I: La presente invención también proporciona composiciones que comprenden un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) y un vehículo, portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La invención además proporcionar derivados de anilinsulfonamida de Fórmula (I) que se están en forma aislada y purificada. La invención proporciona métodos para tratar diabetes, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . La invención también proporciona métodos para tratar obesidad, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno mediado por HSD, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno mediado por llß-HSDl, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno mediado por llß-HSD2, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno mediado por 17ß-HSD3, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno responsable de HSD, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsufonamida de Fórmula (I). La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno responsable de llß-HSDl, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) . La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno responsable de llß-HSD2, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I). La invención además proporciona métodos para tratar una condición o trastorno responsable de 17ß-HSD3, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida de Fórmula (I) .

Preparación de los derivados de anilinsulfonamida de Fórmula I Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existe una variedad de métodos disponibles para sintetizar moléculas representadas en las reivindicaciones . En general, métodos útiles para sintetizar compuestos representados en las reivindicaciones, comprende tres partes, las cuales se puede alcanzar en cualquier orden: Formulación de un enlace de sulfonamida, instalación de un grupo -CR1R2R3, e instalación o modificación de grupos funcionales añadidos al grupo -N(LR5)S02R6 y el anillo R4-arilo sustituido. Se muestra abajo la desconexión retrosintética de los compuestos de la invención en fragmentos a, b y c, útiles para construcción de los compuestos : Se pueden emplear varios métodos para preparar los compuestos de esta invención (ecuación 1-4) . La ecuación 1 demuestra un método para formar el enlace de sulfonamida. En el caso de la ecuación 1, X se puede escoger de un grupo apropiado tal como Cl o F, o de cualquier grupo capaz de activar un grupo sulfonilo para desplazamiento por una amina (por ejemplo, imidazol, etc.) .

El acoplamiento referido en la ecuación 1, puede ser asistido por el uso de bases orgánicas u inorgánicas, y también por catalizadores, tal como DMAP y similares. Parejas de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limita a un cloruro de sulfonilo y una amina, un fluoruro de sulfonilo y una amina, RS02-imidazol y una amina. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que existen otras combinaciones posibles las cuales también resultaran en el producto deseado. La instalación de L-R5 se puede lograr antes de la formación del enlace de sulfonamida (ecuación 1) o después de la formación de sulfonamida (ecuación 2) . En el último caso, la alquilación del nitrógeno de sulfonamida puede ser lograda usando métodos generales conocidos en la técnica por aquellos expertos en la técnica, en donde X es un haluro, triflato u otro grupo adecuado para desplazamiento nucleofílico . Las reacciones en la ecuación 2 pueden ser ayudadas por el uso de bases orgánicas e inorgánicas .

La instalación del grupo -CR1R2R3 puede ocurrir antes o después de la reacción de acoplamiento central, y puede ser además modificado en varios tiempos durante la preparación de las moléculas reivindicadas. La ecuación 3 demuestra un método en el cual el grupo -CR1R2R3 se instala en la forma de una cetona antes de la reacción de acoplamiento central, seguido por modificación adicional a compuestos alcanzados de la invención. Después del acoplamiento central, la adición de un nucleófilo ("Nu") tal como CF3" o CH3" vía adición de, por ejemplo, CF3TMS, MeLi, MeMgBr o reactivos similares, completa la instalación del grupo -CR1R2R3. Esto puede ser seguido por modificación adicional de sustituyentes para completar la preparación.

Alternativamente, el grupo -CR1R2R3 se puede instalar después del acoplamiento central, vía acilación Friedel-Crafts, como se muestra en la ecuación 4. Aquellos expertos en la técnica entenderán que esta metodología puede particularmente acomodar algunos patrones de sustitución. Modificaciones adicionales como en las ecuaciones 1, 2 y 3 proporcionan los compuestos de la invención .

La introducción de la porción de trifluorometil carbonilo se puede lograr vía una variedad de métodos, algunos de los cuales se ejemplifican en las ecuaciones 5-7. El grupo -CF3 puede ser introducido por adición a una cetona usando CF3TMS y TBAF, o la base de amonio cuaternaria de TBAF puede ser sustituida con una base cuaternaria quiral, tal como en la ecuación 5, para producir, por ejemplo, un enantiómero en exceso, tal como se describe en Carón et al. (2003) Synthesis 1693-1698.

Otro método útil es la adición quiral de un nucleófilo tal como MeLi o MeMgBr mediado vía una amina o aditivo de aminoalcohol (ecuación 6) para una trifluorometilcetona (para un ejemplo, véase Thompson et a. (1995) Tetrahedron Lett. 49:8937-8940). Aún otro método útil es alquilación Friedel-Crafts (ecuación 1 ) , la cual puede ser alcanzada en una' forma para proporcionar productos ópticamente activos usando catalizadores quirales tal como catalizadores de titanio derivados de binaftol (Ishii et al. (2000) J. Org. Chem 65:1597-1599), y catalizador de cobre quiral (Zhuang et al. (2001) J. Org. Chem. 66:1009-1013) . Un experto en la técnica entenderá que una variedad de métodos están disponibles para esta transformación. Para la preparación más eficiente de cualquier compuesto particular de la invención, un experto en la técnica reconocerá que el cálculo de la introducción del grupo -CR1R2R3 puede variar, y puede ser la transformación primera, última o intermedia en la preparación de un compuesto proporcionado. Se usan una variedad de métodos descritos anteriormente para preparar compuestos de la invención, algunos de los cuales se muestran en los ejemplos. Composiciones Farmacéuticas Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria únicas, que comprenden un derivado de anilinsulfonamida, o un estereoisómero, profármaco, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo farmacéuticamente aceptable, también se abarcan por la invención. Formas de dosificación individual de la invención pueden ser adecuadas para administración oral, mucosa (que incluye, sublingual, bucal, rectal, nasal, o vaginal), parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, inyección de bolo, mtraarterial o intravenosa), transdérmica o tópica. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; capletas; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; obleas, comprimidos; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (aplicación); pastas; polvos; vendajes; cremas; enyesadores; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, atomizadores o inhaladores nasales); geles; formas de dosificación líquida adecuadas para administración oral o por mucosa a un paciente, que incluye suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosa o no acuosas, emulsiones aceite en agua, o emulsiones líquidas agua en aceite), soluciones, composiciones efervescentes y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden ser reconstituidos para proporcionar formas de dosificación adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipo de formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de inflamación o una enfermedad relacionada puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos comprendidos en la forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades pequeñas de uno o más de los ingredientes activos comprendidos en la forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras formas en las cuales las formas de dosificaciones específicas abarcadas por esta invención que variarán de algún otro serán fácilmente aparentes por aquellos expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ava ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosificación comprenden uno o más portadores, excipientes o diluyentes . Excipientes adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica farmacéutica, y se proporcionan en este documento ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación, depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limita a, la manera en la cual la forma de dosificación puede ser administrada a un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación tales como tabletas que pueden contener excipientes no adecuadas para uso en formas de dosificación parenteral . La conveniencia de un excipiente particular puede también depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Esta invención además abarca composiciones farmacéuticas anhidras (por ejemplo, <1% de agua) y formas de dosificación que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es ampliamente aceptado en las técnicas farmacéuticas como un medio de estimulación de almacenaje prolongado para determinar las características tales como vida media o la estabilidad de las formulaciones durante un tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2da. Ed . , Marcel Deklcer, NY, NY, 1995, pp . 379-80. En efecto, el agua y calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto de agua en una formulación puede ser de mayor significado ya que la retención de agua y/o humedad son comúnmente encontradas durante la manufactura, manipulación, envasado, almacenaje, transporte y uso de formulaciones. Composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen baja retención de agua y condiciones de baja retención de agua o baja humedad. Se espera que las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria y secundaria pueden ser anhidras sin sustancialmente están en contacto con retención de agua y/o humedad durante la manufacturación, envasado y/o almacenaje. Una composición farmacéutica anhidra debe ser preparada y almacenada de forma tal que su naturaleza anhidra se mantenga. Por lo tanto, las composiciones anhidras se puede envasar usando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua, de forma tal que puedan ser incluidos en kits formularios adecuados. Ejemplos de envasado adecuado incluye, pero no se limita a, láminas herméticamente selladas, plásticos, contenedores de dosificación unitaria (por ejemplo, viales), paquetes en ampolla y paquetes en tira. La invención además abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la proporción por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, los cuales se refieren en este documento como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, amortiguadores de pH y amortiguadores salinos . Los derivados de anilinsulfonamida de fórmula I pueden ser administrados a un mamífero (humano, caballo, ratón, rata, conejo, perro, gato, bovino, cerdo, mono, etc.) como un modulador llß-HSDl, un fármaco profiláctico o terapéutico de diabetes, un fármaco profiláctico o terapéutico de complicación de diabetes (retinopatía, refronatía, neuropatía, paro cardiaco e infarto cerebral basado en arterioesclerosis, etc.), un fármaco profiláctico o terapéutico de hiperlipemia, un fármaco profiláctico o terapéutico de obesidad, enfermedades neurodegenerativas y similares, o un fármaco profiláctico o terapéutico de enfermedades mediadas por llß-HSDl. Los derivados de anilinsulfonamida se pueden administrar a un mamífero concurrentemente con un agente terapéutico adicional para el tratamiento de una enfermedad, tal como diabetes u obesidad, con la meta de profilaxis o tratamiento de una enfermedad. Como tal, los derivados de anilinsulfonamida de la presente invención se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o prevención de numerosas enfermedades, que incluyen, pero no se limita a, diabetes y obesidad . Dependiendo de la enfermedad a ser tratada y la condición del paciente, los compuestos de la invención se puede administrar por rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección o implante subcutáneo), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica, local) y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones unitarias de dosificación adecuada que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos, convencionales apropiados para cada ruta de administración. La invención también contempla administración de los compuestos de la invención en una formulación de depósito, en la cual el ingrediente activo se libera sobre un periodo de tiempo definido . En el caso de una administración combinada, los derivados de anilinsulfonamida pueden ser administrados simultáneamente con otros agentes terapéuticos que son útiles para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad y otras enfermedades o pueden ser administrados en un tiempo antes a o subsecuentemente a otro agente terapéutico. En el caso de administración combinada, una composición farmacéutica que contiene el derivado de anilinsulfonamida y se puede administrar un agente terapéutico adicional. Alternativamente, una composición farmacéutica que contiene el derivado de anilinsulfonamida y se puede administrar separadamente una composición farmacéutica que contiene un agente terapéutico adicional. Las rutas de administración de composiciones farmacéuticas respectivas pueden ser las mismas o diferentes. En el caso de una administración combinada, los derivados de anilinsulfonamida pueden ser administrados a una dosis de 50 mg hasta 800 mg por administración, la cual se proporciona varias veces al día. Por ejemplo, se contempla la dosificación de una vez por día o menos de una vez por día. Además, el compuesto puede ser administrado a una dosis pequeña. El agente farmacéutico combinado puede ser administrado a una dosis en general, empleado para la profilaxis o tratamiento de diabetes u obesidad a una dosis pequeña que eso. Igualmente las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación puede diferir dependiendo de factores tales como, pero no se limita a, la ruta por la cual se administra a pacientes. Sin embargo, formas de dosificación típica de la invención comprende un derivado de anilinsulfonamida, o una sal, solvato, clatrato, hidrato, polimorfo y profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable. En el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastorno cognitivo, trastornos inmunes, depresión y otras condiciones o trastornos asociados con la modulación de una deshidrogenasa hidroxiesteroide, un nivel de dosificación apropiado en general, será de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg por kg del peso corporal del paciente por día, la cual se pude administrar en una dosis única o múltiple. Un nivel de dosificación ejemplar puede ser de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg/kg por día o aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg por día. En otras modalidades, un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 25 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg por día, o aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosificación puede ser de aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 0.05, aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.5 o aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5.0 mg/kg por día encontrado dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 2000 mg por día, proporcionando una dosis una vez al día única en la mañana, pero típicamente como se dosis dividida a través del día tomada con alimento. En una modalidad, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente dividida. Un intervalo de dosis diaria puede ser en la forma de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 500 mg por día o entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. En el manejo de paciente, la terapia se puede iniciar a una dosis inferior, tal como de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, e incrementada si es necesario de hasta aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 2000 mg por día tanto a dosis única como dividida, dependiendo de la respuesta global del paciente. Para terapia de fármaco múltiple, la proporción de peso del compuesto de la invención para el segundo ingrediente activo puede ser variada y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, una dosis efectiva de cada uno se usará. Así, por ejemplo, cuando un compuesto de la invención se combina con un NSAID, la proporción en peso del compuesto de la invención para la NSAID en general, variará de aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, tal como de aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 1:2000. Combinaciones de un compuesto de la invención y otros ingredientes activos en general, también estarán dentro del intervalo antes mencionado, pero en cada caso, se debe usar una dosis efectiva de cada ingrediente activo. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede ser variado y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de acción del compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, forma y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la condición particular y el hospedero sometido a terapia.

Formas de dosificación oral Composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tal como, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables), caletas, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes saborizados) . Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden ser preparadas por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase en general, Remington's Phannaceutical Sciences, 18ava ed., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Formas de dosificación oral típica de la invención se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de conformidad con las técnicas para elaborar compuestos farmacéuticos convencionales . Los excipientes toman una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para uso en líquido oral o formas de dosificación en aerosol incluyen, pero no se limita a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservativos y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosificación oral sólida (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y capletas) incluyen, pero no se limita a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración. Debido a su fácil administración, las tabletas y cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en dichos casos se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas por técnicas acuosas y no acuosas estándar. Tales formas de dosificación pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación se preparan uniformemente e íntimamente mezclando los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después formulando el producto en la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta se puede preparar por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar por compresión en una máquina adecuada de los ingredientes activos en una forma de flujo libre, tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas de dosificación oral de la invención, incluyen pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes y lubricantes. Aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina natural y gomas sintéticas, tal como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa de etilo, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos. Ejemplos de rellenadores adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o rellenador en composiciones farmacéuticas de la invención, está típicamente presente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, American Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendido como AVICEL RC-581. Los excipientes anhidros adecuados o de baja humedad o aditivos incluyen, AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM.

Son usados desintegrantes en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Tabletas que contienen también mucho desintegrante, pueden desintegrarse en almacenamiento, mientras aquellas que contienen también poco, no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que no es ya sea tanta ni poca para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos, debe ser usada para formar las formas de dosificación sólida de la invención. La cantidad de desintegrante usado varía basada en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, específicamente, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, potasio poliacrilina, glicolato almidón sólido, almidón de papa o tapioca, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, manufacturado por W. R. Grace Co. of Baltimore, MD) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. of Plano, TX) , CAB-0-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co . of Boston, MA) , y mezclas de los mismos. Si se usan todos, los lubricantes son típicamente usados en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales son incorporados. Para administración oral, las composiciones pueden ser proporcionadas en la forma de tabletas que contienen, aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1000 miligramos del ingrediente activo. En otras modalidades, las composiciones son proporcionadas en la forma de tabletas que contienen, aproximadamente 1.0, aproximadamente 5.0, aproximadamente 10.0, aproximadamente 15.0, aproximadamente 20.0, aproximadamente 25.0, aproximadamente 75.0, aproximadamente 100.0, aproximadamente 150.0, aproximadamente 200.0, aproximadamente 250.0, aproximadamente 300.0, aproximadamente 400.0, aproximadamente 500.0, aproximadamente 600.0, aproximadamente 750.0, aproximadamente 800.0, aproximadamente 900.0, o aproximadamente 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación del paciente a ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una vez o dos veces por día.

Formas de dosificación de liberación retardada Los ingredientes activos de la invención, pueden ser administrados por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566, cada una de las cuales es incorporada en este documento por referencia. Tales formas de dosificación pueden ser usadas para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variantes. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, que incluyen aquellas descritas en este documento, pueden ser fácilmente seleccionadas para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención de este modo, abarca formas de dosificación unitaria única, adecuada para administración oral, tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y tabletas que son adaptadas para liberación controlada. Los productos farmacéuticos de liberación controlada, pueden mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en tratamiento médico, está caracterizado por un mínimo de sustancia de fármaco siendo empleada para curar o controlar la condición en una cantidad mínima de tiempo. Ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen, actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y acatamiento incrementado del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden ser usadas para afectar el tiempo del comienzo de acción y otras características, tales como niveles de sangre del fármaco y de este modo, pueden afectar la incidencia de efectos colaterales (por ejemplo, adversos). La mayoría de las formulaciones de liberación controlada son diseñadas para liberar inicialmente, una cantidad de fármaco (ingrediente activo) , que produce prontamente el efecto terapéutico deseado, y gradualmente una liberación de manera continua de otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico sobre un periodo de tiempo extendido. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco a ser metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo, puede ser estimulada por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones o compuestos fisiológicos. Formas de dosificación parenteral Las formas de dosificación parenteral pueden ser administradas a pacientes por varias rutas que incluyen, pero no se limitan a, subcutánea, intravenosa (que incluye inyección de bolo), intramuscular, e intra-arterial . Debido a su administración típicamente derivando las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral pueden ser estériles o capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección, y emulsiones. Por ejemplo, las composiciones estériles liofilizadas adecuadas para reconstitución en formas de dosificación libre de partícula, son adecuadas para administración a humanos. Los vehículos adecuados que pueden ser usados para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección Ringer, inyección de dextrosa, inyección de cloruro de sodio y dextrosa, e inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua, tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol, y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, tales como pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en este documento, también pueden ser incorporados en las formas de dosificación parenteral de la invención. En algunas modalidades, las formas de dosificación parenteral son usadas para los métodos para prevenir, tratar o manejar la enfermedad en un paciente con cáncer .

Formas de dosificación transdérmicas y tópicas Las formas de dosificación transdérmicas y tópicas de la invención incluyen, pero no se limitan a, cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones u otras formas conocidas por uno de habilidad en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación transdérmicas incluyen, parches "tipo reservorio" o "tipo matriz", los cuales pueden ser aplicados a la piel y llevarse por un periodo de tiempo específico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden ser usados para proporcionar las formas de dosificación tópica y transdérmica abarcados por esta invención, son bien conocidos por aquellos expertos en las artes farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica o forma de dosificación dada será aplicado. Con el hecho en mente, los excipientes típicos incluyen pero no se limitan a, agua, acetona, alcohol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos, para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, los cuales no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. Los humectantes o retentores de agua, pueden también ser agregados a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en el arte. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) . Dependiendo del tejido específico a ser tratado, los componentes adicionales pueden ser usados antes de, o en conjunto con, o subsecuente al tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, los intensificadores de la penetración pueden ser usados para asistir en el suministro de los ingredientes activos al tejido. Los intensificadores de la penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona, varios alcoholes tales como etanol, oleílo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como dimetiisulfóxido; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados de Kollidon (Povidona, Polividona) ; urea; y varios esteres de azúcar solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosificación se aplica, puede también ser ajustado para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un solvente portador, su intensidad iónica, o tonicidad, pueden ser ajustadas para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos, también pueden ser agregados a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente, la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificante o tensoactivo, y como un agente que mejora la penetración o mejora el suministro. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos, pueden ser usados para además, ajustar las propiedades de la composición resultante.

Formas de dosificación mucosales y suministro al pulmón Las formas de dosificación mucosales de la invención incluyen pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, atomizadores y aerosoles, u otras formas conocidas por uno de habilidad en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral, pueden ser formuladas como enjuagues bucales o como geles orales. En una modalidad, el aerosol comprende un portador. En otra modalidad, el aerosol está libre de portador. Un compuesto de la invención también puede ser administrado directamente al pulmón por inhalación (véase por ejemplo, Tong et al., Solicitud Internacional No. WO 97/39745; Clark et al, Solicitud Internacional No. WO 99/47196; las cuales están incorporadas en este documento por referencia) . Para administración por inhalación, un derivado de anilinsulfonamida puede ser convenientemente suministrado al pulmón por un número de dispositivos diferentes. Por ejemplo, un Inhalador de Dosis Medida ("MDI"), el cual utiliza latas que contienen un propulsor de baja ebullición adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado, puede ser usado para suministrar un derivado de anilinsulfonamida directamente al pulmón. Dispositivos MDI son disponibles a partir de un número de proveedores, tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough y Vectura . Alternativamente, un dispositivo Inhalador en Polvo Seco (DPI), puede ser usado para administrar un derivado de anilinsulfonamida al pulmón (Véase por ejemplo, Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cáncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, el cual se incorpora en este documento por referencia) . Los dispositivos DPI típicamente usan un mecanismo tal como una explosión de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un contenedor, el cual puede entonces ser inhalado por el paciente. Los dispositivos DPI también son bien conocidos en la técnica y pueden ser adquiridos de un número de vendedores los cuales incluyen por ejemplo, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose y Vectura. Una variación popular es el sistema de dosis múltiple de DPI ("MDDPI"), el cual permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos MDDPI son disponibles de compañías tales como AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma y Vectura. Por ejemplo, cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador, pueden ser formulados conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón para estos sistemas. Otro tipo de dispositivo que puede ser usado para suministrar un derivado de anilinsulfonamida al pulmón, es un dispositivo atomizador de líquido suministrado por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas atomizadores líquidos usan huecos de boquillas extremadamente pequeñas para aerosolizar formulaciones líquidas de fármaco que pueden ser directamente inhaladas en el pulmón. En una modalidad, un dispositivo nebulizador es usado para suministrar un derivado de anilinsulfonamida al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles de formulaciones líquidas de fármaco usando, por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden ser fácilmente inhaladas (Véase por ejemplo, Verschoyle et al., British J Cáncer, 1999, 80, Suppl 2, 96, la cual está incorporada en este documento por referencia) . Ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (See, Armer et al., Patente Estadounidense No. 5,954,047; van der Linden et al., Estadounidense No .5, 950, 619; van der Linden et al., U Estadounidense No. 5,970,974, las cuales están incorporadas en este documento por referencia) , Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics. Compuestos inhalados, suministrados por dispositivos nebulizadores, están actualmente bajo investigación como tratamientos para cáncer aerodigestivo (Engelke et al., Poster 342 at American Association of Cáncer Research, San Francisco, Calif., Apr . 1-5, 2000) y cáncer de pulmón (Dahl et al., Poster 524 at American Association of Cáncer Research, San Francisco, Calif, April 1-5, 2000) . En otra modalidad, un dispositivo en aerosol electrodinámico ("EHD") , es usado para suministrar un derivado de anilinsulfonamida al pulmón. Los dispositivos en aerosol EHD usan energía eléctrica para aerosolizar las soluciones o suspensiones de fármaco líquido (véase por ejemplo, Noakes et al., Patente Estadounidense No. 4,765,539; Coffee, Patente Estadounidense No., 4,962,885; Coffee, Publicación Internacional No. WO 94/12285; Coffee, Publicación Internacional No. WO 94/14543; Coffee, Publicación Internacional No. WO 95/26234, Coffee, Publicación Internacional No. WO 95/26235, Coffee, Publicación Internacional No. WO 95/32807, las cuales están en este documento incorporadas por referencia) . Las propiedades electroquímicas del compuesto de la formulación de la invención, pueden ser parámetros importantes para optimizar cuando se suministra este fármaco al pulmón con un dispositivo de aerosol EHD y tal optimización es rutinariamente realizada por uno de habilidad en la técnica. Dispositivos en aerosol EHD, pueden suministrar fármacos más eficientemente al pulmón que las tecnologías de suministro pulmonar existentes. Otros métodos para suministro intra-pulmonar de un derivado de anilinsulfonamida, serán conocidos para el experto en la técnica y están dentro del alcance de la invención. Las formulaciones de fármaco líquido adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos atomizadores de líquido y dispositivos de aerosol EHD, típicamente incluirán un derivado anilinsulfonamida con un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el portador farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o perfluorocarbono . Opcionalmente, otro material puede ser agregado para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de un derivado de anilinsulfonamida. Este material puede ser un líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol, o un ácido graso. Otros métodos para formular soluciones de fármacos líquidos o suspensiones adecuadas para uso en los dispositivos en aerosol, son bien conocidas por aquellos de habilidad en la técnica (Véase por ejemplo, Biesalski, Patentes Estadounidenses Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611, las cuales están incorporadas en este documento por referencia) . Un compuesto de la invención puede ser formulado en composiciones rectales o vaginales tales como, supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencional tales como, manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, un derivado de anilinsulfonamida puede también ser formulado como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada, pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados con materiales hidrofóbicos o poliméricos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.

Otros sistemas de suministro Alternativamente, pueden ser empleados otros sistemas de suministro. Las liposomas y emulsiones son ejemplos ben conocidos de suministro de vehículos que pueden ser usados para suministrar un derivado de sulfonamida. Ciertos solventes orgánicos tales como dimetiisulfóxido, también pueden ser empleados, aunque usualmente al costo de mayor toxicidad. Un compuesto de la invención puede también ser suministrado en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, puede ser usada una bomba (Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574). En otra modalidad, pueden ser usados materiales poliméricos (véase, Medical Applications of Controlled Reléase, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Fia. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61; véase también, Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105). En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede ser colocado en proximidad con el objetivo de los compuestos de la invención, por ejemplo, el pulmón, de este modo requiriendo solamente una fracción de la dosis sistémica (véase por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp . 115 (1984)). Puede ser usado otro sistema de liberación controlada (véase por ejemplo, Langer, Science, 1990, 249, 1527) . Excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden ser usados para proporcionar formas de dosificación mucosales abarcados por esta invención, son bien conocidos por aquellos expertos en las artes farmacéuticas, y dependen del sitio o método particular al cual una composición farmacéutica o forma de dosificación dada será administrado. Con el hecho en mente, excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, etanol, etilenglicol, polietilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos, las cuales no son tóxicas y son farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en el arte. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990). El pH de la composición farmacéutica o forma de dosificación, o el tejido al cual la forma de dosificación o composición farmacéutica se aplica, puede también ser ajustado para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un solvente portador, su intensidad iónica o tonicidad, pueden ser ajustadas para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos, también pueden ser agregados a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente, la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsificante o tensoactivo, y como un agente que mejora la penetración o mejora el suministro. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos, pueden ser usados para además, ajustar las propiedades de la composición resultante.

Usos Terapéuticos de los Derivados de Anilinsulfonamida En un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir una condición o trastorno asociado con la modulación de deshidrogensas hidroxiesteroides administrando a un paciente que tiene tal condición o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición de la invención. En un grupo de modalidades, condiciones y trastornos, que incluyen enfermedad crónica de humanos u otras especies, pueden ser tratados con moduladores, estimuladores o inhibidores de deshidrogenasas hidroxiesteroides, tales como llß-HSDl. Tratamiento o prevención de diabetes La diabetes y condiciones diabéticas, pueden ser tratadas o prevenidas por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida . Los tipos de diabetes que pueden ser tratados o prevenidos administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida incluyen, diabetes mellitus tipo I (comienzo de diabetes juvenil, diabetes mellitus dependiente de la insulina o IDDM) , diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de la insulina o NIDDM), insulinopatías, diabetes asociada con trastornos pancreáticos, diabetes asociada con otros trastornos (tales como Síndrome de Cushing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primario y somatostatinoma) , síndromes de resistencia a la insulina tipo A y tipo B, diabetes lipotrófica y diabetes inducida por toxinas de células ß. En algunas modalidades, el tipo de diabetes a ser tratada es la diabetes tipo II.

Tratamiento o prevención de obesidad La obesidad puede ser tratada o prevenida por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida. La obesidad puede tener determinantes genéticas, ambientales (por ejemplo, menos gasto de energía que es consumido) y regulatorias . La obesidad incluye, exógena, perinsulinar, hiperplásmica, hipotiroides, hipotalámica, sintomática, infantil, cuerpo superior, alimentaria, hipogonadal, obesidad central y simple, adiposidad hipofiseal e hiperfagia. Trastornos metabólicos tales como hiperlipidemia y diabetes, y trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión y enfermedad de arterias coronarias, están comúnmente asociadas con la obesidad. Las complicaciones debido a la obesidad, también pueden ser tratadas o prevenidas administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida. Tales complicaciones incluyen, pero no se limitan a, apnea del sueño, síndrome Pickwickian, alteraciones ortopédicas de articulaciones que portan peso y que no portan peso, y trastornos de piel que resultan de sudor incrementado o secreciones de la piel.

Tratamiento o prevención de otras condiciones Otras condiciones que pueden ser tratadas o prevenidas administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida incluyen, pero no se limitan a cualquier condición, la cual es sensible a la modulación, tal como inhibición de deshidrogenasas hidroxiesteroides o isoformas específicas de los mismos, y con ello, beneficiarse de la administración de tal modulador. Condiciones representativas en este sentido incluyen, pero no se limitan a, trastornos metabólicos y factores de riesgo cardiovasculares relacionados, tales como síndrome X, enfermedad de ovario poliquístico, trastornos alimenticios (por ejemplo, anorexia y bulimia) , craniofaringioma, síndrome Preder-Willi, síndrome Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglicemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome de Cushing; enfermedades asociadas con estos, tales como hipertensión, aterosclerosis, restenosis vascular, retinopatía y nefropatía; trastornos neurológicos tales como enfermedades neurodegenerativas, neuropatía y desgaste muscular; trastornos cognitivos, tales como trastornos de aprendizaje relacionados con la edad, demencia, neurodegeneración, así también como deterioro de la función cognitiva en sujetos que varía desde severamente deteriorado (por ejemplo, demencia asociada con Parkinson o Alzheimer) a medianamente deteriorado (por ejemplo, deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo inducido por fármaco) a sujetos no deteriorados (por ejemplo, intensificadores cognitivos para la población general (véase, Sandeep, et al., PNAS, electrónicamente disponible en www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0306996101) ; trastornos relacionados con andrógenos y/o estrógenos tales como, cáncer prostético, cáncer de colon, cáncer de mama, hiperplasia prostática benigna, cáncer de ovario, cáncer uterino y pseudohermafrodismo masculino; endometriosis; demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, infecciones virales, trastornos inflamatorios y trastornos inmunes.

Agentes terapéuticos adicionales En una modalidad, los presentes métodos para tratar o prevenir comprenden además, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico empleado para tratar o prevenir la enfermedad o trastorno descrito en este documento. En esta modalidad, el tiempo en el cual el efecto terapéutico del otro agente terapéutico se ejerce, se traslapa con el tiempo en el cual el efecto terapéutico del derivado de anilinsufonamida se ejerce . Los compuestos de la invención pueden ser combinados o usados en combinación con otros agentes empleados en el tratamiento, prevención, supresión o alivio de las condiciones o trastornos por los cuales los compuestos de la invención son empleados, que incluyen, diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, trastornos inmunes, depresión y aquellas patologías notadas anteriormente. Tales otros agentes, o fármacos, pueden ser administrados por una ruta, y en una cantidad comúnmente usada de la misma, simultáneamente o secuencialmente, con un derivado de anilinsulfonamida. En una modalidad, una composición farmacéutica contiene tales otros fármacos además del compuesto de la invención, cuando se usa un derivado de anilinsulfonamida contemporáneamente con uno o más de otros fármacos. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros ingredientes activos o agentes terapéuticos, además de un derivado de anilinsulfonamida. En una modalidad, para el tratamiento o prevención de diabetes, un derivado de anilinsulfonamida puede ser administrado con otro agente terapéutico, que incluye, pero no se limita a, agentes anti-diabéticos tales como, insulina, insulina inhalada (Exúbera®) , miméticos de insulina, secretagogos de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, gliburido, meglinatido, glimepirido, gliclazido, glipizido, gliquidona, cloropropresponsivemido, tolbutamido, acetohexamido, glicopiramido, carbutamido, glibonurido, glisoxepido, glibutiazol, glibuzol, glihexamido, glimidina, glipinamido, fenbutamido, tolcilamido y tolazamido) , biguanidos (por ejemplo, metformina (Glucophage®) ) , inhibidores de a-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa y miglitol), compuestos de tiazolidinona (por ejemplo, rosiglitazona (Avandia®) , troglitazona (Rezulin®) , ciglitazona, pioglitazona (Actos®) y englitazona) , reguladores de la glucosa pandrial (por ejemplo, repaglinido y nateglinido) y antagonistas del receptor de glucagón. En otra modalidad, para el tratamiento o prevención de obesidad, un derivado de anilinsulfonamida puede ser administrado con otro agente terapéutico, que incluye pero no se limita a, agonistas del receptor ß3 adrenérgico, leptina o derivados de los mismos, antagonistas del neuropéptido Y (por ejemplo, NPY5) y mazindol . Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden ser combinados con un derivado de anilinsulfonamida, ya se administrados separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a: (i) agentes que disminuyen el colesterol, tales como inhibidores de la reductasa HMG-CoA (por ejemplo, lovastatina, simvastatina (Zocor®) , pravastatina, fluvastatina, atorvastatina (Lipitor®) y otras estatinas) , secuestrantes del ácido biliear (por ejemplo, colestiramina y colestipol) , vitamina B3 (también conocida como ácido nciotínico o niacina) , vitamina Be (piridoxina) , vitamina Bj.2 (cianiocobalamina) , derivados de ácido fíbrico (por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato) , probucol, nitroglicerina, e inhibidores de la absorción del colesterol (por ejemplo, beta-sitosterol e inhibidores de acetiltransferasa de acilCoA-colesterol (ACAT) tales como) , inhibidores de sintasa HMG-CoA, inhibidores de epoxidasa escualeno e inhibidores de sintetasa escualeno; (ii) agentes antitrombóticos, tales como agentes trombolíticos (por ejemplo, estreptocinasa, alteplasa, anistreplasa y reteplasa) , heparina, hirudina y derivados de warfarina, bloqueadores ß (por ejemplo, atenolol) , agonistas ß-adrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol), antagonistas de angiotensina II, inhibidores ACE y vasodilatadores (por ejemplo, nitroprusido de sodio, clorhidrato de nicardipina, nitroglicerina y enoprilat) ; (iii) agonistas PPAR, por ejemplo, agonistas PPAR? y PPAR5; (iv) antagonistas PD; (v) lubricantes o emolientes tales como, petrolato y lanolina, agentes queratolíticos, derivados de vitamina D3 (por ejemplo, calcipotrieno y calcipotriol (Dovonex®)), PUVA, antralina (Drithrocreme®) , etretinato (Tegison®) e isotretinoina; (vi) terapias de glaucoma tales como agonistas colinérgicos (por ejemplo, pilocarpina y carbachol), inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, fisostigmina, neostigmina, demacarium, yoduro de ectotiofato e isofluorofato) , inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, etoxzolamida y dorzolamida) , agonistas adrenérgicos no selectivos (por ejemplo, epinefrina y dipivefrina) , agonistas adrenérgicos a2-selectivos (por ejemplo, apraclonidina y brimonidina) , ß-bloqueadores (por ejemplo, timolol, betazolol, levobunolol, carteolol y metipranolol ) , análogos de prostaglandina (por ejemplo, latanoprost) y diuréticos osmóticos (por ejemplo, glicerina, manitol e isosórbido) ; corticoesteroides, tales como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prenisolona, dexametasona, fluticasona e hidrocortisona y análogos de corticoesteroides tales como budesónido; (vii) inmunosupresores tales como, ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune®, Neoral®) , tacrólimo (FK-506, PrograJ®) , rapamicina (sirolimo, Rapamune®) y otros tipos de inmunosupresores FK-506, y micofenolato, por ejemplo, mofetil myicofenolato (CellCept®) ; (viii) agentes antiinflamatorios no esferoidales (NSAIDs) , tales como derivados de ácido propiónico (por ejemplo, al alminoprofen, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno) , derivados de ácido acético (por ejemplo, indometacina, acemetacina, alclofenac, clidanac, diclofenac, fenclofenac, ácido fenclozico, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetina, zidometacina y zomepirac) , derivados de ácido fenámico (por ejemplo, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y ácido tolfenámico) , derivados de ácido bifdenilcarboxílico (por ejemplo, diflunisal y flufenisal), oxicams (por ejemplo, isoxicam, piroxicam, sudoxicam y tenoxican) , salicilatos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico y sulfasalazina) y las pirazolonas (por ejemplo, apazona, bezpiperilona, feprazona, mofebutazona, oxifenbutazona y fenilbutazona) ; (ix) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex9) y rofecoxib (Vioxx®) ; (xi) inhibidores de fosfodiesterasa tipo IV (PDE-IV); (xii) analgésicos opioides tales como, codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina; (xiii) un agente hepatoprotector ; y (xiv) otros compuestos tales como ácido 5-aminosalicílico y profármacos de los mismos. La relación en peso del compuesto de la invención al segundo ingrediente activo, puede ser variada y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, una dosis efectiva de cada uno será usada. De este modo, por ejemplo, cuando un derivado de anilinsulfonamida es combinado con un NSAID, la relación en peso del compuesto de la invención al NSADI, en general, variará desde aproximadamente 1000:1 hasta aproximadamente 1:1000, tal como aproximadamente 200:1 hasta aproximadamente 1:200. Las combinaciones de derivado de anilinsulfonamida y otros ingredientes activos, también en general, estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en el cada caso, una dosis efectiva de cada ingrediente activo debe ser usada.

Kits La invención abarca kits que pueden simplificar la administración de los derivados de anilinsulfonamida o composición de la invención a un paciente. Un kit típico de la invención comprende, una dosificación unitaria de un derivado de anilinsulfonamida. En una modalidad, la forma de dosificación unitaria está en un contenedor, el cual puede ser estéril, conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la forma de dosificación unitaria está en un contenedor que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de anilinsulfonamida como un liofilato o sal farmacéuticamente aceptable. En este caso, el kit puede además, comprender otros contenedores que contienen una solución útil para la reconstitución del liofilato o disolución de la sal. El kit también puede comprender una etiqueta o instrucciones impresas para uso de los derivados de anilinsulfonamida. Los kits de la presente invención, también pueden comprender un segundo agente terapéutico que puede ser administrado secuencialmente, separadamente o concomitantemente. Ejemplos no limitantes de tal segundo agente terapéutico, se describen en este documento anteriormente . En una modalidad adicional, el kit comprende una forma de dosificación unitaria de una composición de la invención . Los kits de la invención pueden además, comprende runo o más dispositivos que son empleados para administrar las formas de dosificación unitaria del derivado de anilinsulfonamida o una composición de la invención. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringa, una bolsa de goteo, un parche o un enema, el cual opcionalmente contiene las formas de dosificación unitaria . La presente invención no está limitada al alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos, los cuales están propuestos como ilustraciones de algunos aspectos de la invención y algunas modalidades que son funcionalmente equivalentes, están dentro del alcance de esta invención. Sin embargo, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en este documento, llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica y están propuestas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Con este fin, se debe notar que uno o más átomos de hidrógeno o grupos metilo, pueden ser omitidos a partir de las estructuras dibujadas consistentes con la notación acortada aceptada de tales compuestos orgánicos, y aquellos expertos en la técnica de química orgánica, podrían fácilmente apreciar su presencia.

EJEMPLOS Los derivados anilinsulfonamida representados por las fórmulas de la presente invención y los métodos para elaborar los mismos, son explicados en detalle en los siguientes ejemplos, los cuales no están propuestos para ser construidos como limitantes de la invención.

Ejemplo 1: Preparación de N-isopropil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] -bencensulfonamida (1) 11 (a) 1,1, 1-Trifluoro-2- (4-nitrofenil) propan-2-ol . Una solución de 4 ' -nitroacetofenona (15.0 g, 90.8 mmol, 1.0 equivalentes) y TMS-CF3 (39.9 ml, 272 mmol, 3.0 equivalentes) en THF (150 ml) se trata a 0°C con fluoruro de tetrabutilamonio (45.0 ml, 1.0 M en THF, 45.0 mmol, 0.5 equivalentes) . La mezcla de reacción se agita por 1 hora, se diluye (EtOAc), se lava (1 x H20 y 1 x salmuera), se seca (Na2S04) , y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 20—25% EtOAc/Hexano, gradiente de elución) proporciona el producto como un sólido amarillo. (b) 2- (4-Aminofenil) -1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-ol (i). Una solución de 1, 1 , 1-trifluoro-2- ( 4-nitrofenil) propan-2-ol se prepara como en la etapa (a) (19.5 g, 82.9 mmol, 1.0 equivalentes) en EtOH (300 ml) se trata con SnCl2 (78.6 g, 415 mmol, 5.0 equivalentes). Después de la agitación a 70°C por 2 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye (EtOAc) y se lava (3 x 1 N NaOH acuoso y 1 x salmuera) . Los extractor orgánicos se secan (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo. (e) l,l,l-Trifluoro-2-[4- (isopropilamino) fenil] propan-2-ol (ii) . Una solución de 2- (4-aminofenil) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol preparada anteriormente en la etapa (b) (8.80 g, 42.9 mmol, 1.0 equivalentes) y acetona (15.7 ml, 215 mmol, 5.0 equivalentes) en CH3CN (90 ml) se trata a 0°C con NaBH3CN (13.5g, 215 mmol, 5.0 equivalentes) . La reacción se agita por 10 minutos a 0°C, se trata con AcOH (8.1 ml, 141 mmol, 3.3 equivalentes) y se agita por 2 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se trata nuevamente con AcOH (8.1 ml, 141 mmol, 3.3 equivalentes) y se agita por 28 horas. La reacción se apaga (1 M NaOH acuoso), se extrae (EtOAc), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 5-10% MeOH/CH2Cl2 que contiene 1% de NH3 al 28% en H20, gradiente de elución) proporciona el producto como una espuma amarilla. (d) N-Isopropil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (1). Una solución de 1, 1 , 1-trifluoro-2- [ 4- (isopropilamino) fenil] propan-2-ol preparada anteriormente en la etapa (c) (40 mg, 0.16 mmol, 1.0 equivalentes) y cloruro de bencensulfonilo (30 mg, 0.16 mmol, 1.0 equivalentes) en CH2C12 (1.0 ml) se trata con piridina (39 µL, 0.48 mmol, 3.0 equivalentes) . Después de la agitación a 25°C por 2 días, la reacción se diluye (EtOAc) y se lava (1 x 1 M HCl acuoso, 1 X NaHC03 saturado, y 1 x salmuera) . Los orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 20% EtOAc/Hexano) proporciona el producto como un sólido amarillo pálido. XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.46 (m, 5H) , 7.07 (d, J 8.4 Hz, 2H) , 4.63-4.57 (m, 1H) , 2.37 (s, 1H) , 1.79 (s, 3H) , 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 388 [M+H]+.

Ejemplo 2: Preparación de 2-cloro-N-isopropil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) ] bencensulfonamida (2) 2a 2b Siguiendo las etapas (a) , (b) , (e) , y (d) descritas anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo cloruro de 2-clorobencensulfonilo por cloruro de bencensulfonilo en la etapa (d) , se prepara 2-cloro-N-isopropil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (2). El producto racémico se resuelve por CLAR quiral para dar isómeros ópticos 2a y 2b. XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.82 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H) , 7.54-7.43 (m, 4H) , 7.25-7.23 (m, 1H) 7.12 (d,J= 8.6 Hz, 2H) , 4.78-4.70 (m, 1H) , 2.36 (s, 1H) , 1.75 (s, 3H) , 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 422 [M+H] + . La velocidad de flujo es 18 ml/minuto en una columna Chiralpak AD-H 20 mm I.D. x 250 mm, 5 mic Daicel Chemical Industries LTD) , usando 5% alcohol isopropílico/Hexano como el eluyente. La terminación de resolución se logra hasta por 30 mg racemato por inyección.

Ejemplo 3: Preparación de 2 , 3-dicloro-N-isopropil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2- idroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (3) 3a 3b Siguiendo las etapas (a) , (b) , (c) , y (d) descritas anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo cloruro de 2 , 3-diclorobencensulfonilo por cloruro de bencensulfonilo en la etapa (d) , se prepara 2 , 3-dicloro-N-isopropil-N- [4- (1, 1, l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (3). El producto racémico se resuelve por CLAR quiral para dar isómeros ópticos 3a y 3b. XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.76 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H) , 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.18 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.79-4.73 (m, 1H) , 2.35 (s, 1H) , 1.76 (s, 3H) , 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 456 [M+H]+. La velocidad de flujo es 10 ml/minutos en una columna Chiralpak AS-H 20 mm I.D. X 250 mm, 5 mic (Daicel Chemical Industries LTD) , usando 10% de alcohol isopropílico/hexano como el eluyente. La resolución se terminó hasta por 30 mg de racemato por inyección.

Ejemplo 4: Preparación de 2-fluoro-N-isopropil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (4) Siguiendo las etapas (a, (b) , (e) , y (d) descritas anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo cloruro de 2-fluorobencensulfonilo por cloruro de bencensulfonilo en la etapa (d) , se prepara 2-fluoro-N-isopropil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (4). XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.75-7.71 (m, 1H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.27-7.19 (m, 2H) , 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 4.78-4.72 (m, 1H) , 2.40 (s, 1H) , 1.80 (s, 3H) , 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 406 [M+H]+.

Ejemplo 5: Preparación de 2 , 6-dicloro-N-isopropil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulf namida (5) Siguiendo las etapas (a) , (b) , (c) , y (d) descritas anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo cloruro de 2 , 6-diclorobencensulfonilo por cloruro de bencensulfonilo en la etapa (d) , se prepara 2, 6-dicloro-N-isopropil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (5). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.39-7.36 (m, 2H) , 7.29- 7.26 (m, 1H) , 7.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 4.85-4.78 (m, 1H) , 2.37 (s, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.18 (d, J= 6.7 Hz, 3H) , 1.17 (d, J= 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 456 [M+H]+.

Ejemplo 6: Preparación de 2-cloro-4-ciano-N-isopropil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (6) Siguiendo las etapas (a) , (b) , (e) y (d) descritas anteriormente en el Ejemplo 1, pero sustituyendo cloruro de 2-cloro-4-cianobencensulfonilo por cloruro de bencensulfonilo en la etapa (d) , se prepara 2-cloro-4-ciano-N-isopropil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (6). XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.91 (d, J= 8.2 Hz, 1H) , 7.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.53 (dd, J= 1.4, 8.2 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.05 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 4.83-4.76 (m, 1H) , 2.36 (s, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.18 (d, J = 6.7 Hz, 3H) , 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 447 [M+H]+.

Ejemplo 7: Preparación de 2 , 5-dicloro-N-isopropil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) enil] bencensulfonamida (7) 7a 7b (a) 2 , 5-Dicloro-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenilbencensulfonamida. Una solución de 2- ( 4-aminofenil ) -1, 1 , 1-trifluoropropan-2-ol (i) preparada anteriormente en la etapa (b) en el Ejemplo 1 (1.00 g, 4.87 mmol, 1.0 equivalentes) y cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo (1.21 g, 4.87 mmol, 1.0 equivalentes) en CH2C12 (20 ml) se trata con piridina (1.18 ml, 14.6 mmol, 3.0 equivalentes) . Después de la agitación por 1.5 hora, la solución se diluye (EtOAc) y se lava (1 x 1 M HCl acuoso, 1 x NaHC03 saturado acuoso, y 1 x salmuera) . Los orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 30% EtOAc/Hexano) proporciona el producto como un sólido amarillo. (b) 2,5-Dicloro-N-isopropil-N-[4- (1,1,1-trifluoro-2- idroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (7) .

Una solución de 2, 5-dicloro-N- [4- ( 1 , 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida preparada anteriormente en la etapa (a) (103 mg, 0.25 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF (2.0 ml) se trata con yoduro de isopropilo (250 µl, 2.50 mmol, 10 equivalentes) y K2C03 (346 mg, 2.50 mmol, 10 equivalentes) . Después de la agitación a 75°C por 1 hora, la solución se diluye (EtOAc) y se lava (3 x salmuera) . Los orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 25% EtOAc/Hexano) proporciona el producto 7 como un sólido amarillo pálido. (c) El producto racémico se resuelve por CLAR quiral para dar isómeros ópticos 7a y 7b. """H RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H, 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H, 7.48-7.39 (m, 2H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.75-4.68 (m, 1H) , 2.37 (s, 1H), 1.77 (s, 3H) , 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H) , 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 456 [M+H]+. La velocidad de flujo es 18 ml/minuto en una columna Chiralpak AS-H 20 mm I.D. x 250 mm, 5 mic (Daicel Chemical Industries LTD), usando 7% alcohol isopropílico/Hexano como el eluyente. La terminación de resolución se logra hasta por 30 mg de racemato por inyección.

Ejemplo 8: Preparación de N-terc-butil-2 , 5-dicloro-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (8) 8 Siguiendo la (b) descrita anteriormente en el Ejemplo 7, pero sustituyendo bromuro de tere-butilo por yoduro de isopropilo, se prepara N-terc-butil-2, 5-dicloro- N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (8). xti RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H) , 7.37-7.26 (m, 4H), 2.40 (s, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 1.48 (s, 9H) . EM (ESI) 470 [M+H]+.

Ejemplo 9: Preparación de 2-cloro-N- (ciclopropilmetil) -N-4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (9) Siguiendo las etapas (a) y (b) descritas anteriormente en el Ejemplo 7, pero sustituyendo cloruro de 2-ciorobencensulfonilo por cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo en la etapa (a) y (bromometil) ciclopropano por yoduro de isopropilo en la etapa (b) , se prepara 2-cloro-N- (ciclopropilmetil) -N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (9). XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.83 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.54-7.40 (m, 4H) , 7.29-7.26 (m, 2H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 3.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H) , 2.35 (s, 1H) , 1.74 (s, 3H) , 1.02-0.90 (m, 1H) , 0.48-0.43 (m, 2H), 0.18-0.13 (m, 2H) . EM (ESI) 434 [M+H]+.

Ejemplo 10: Preparación de 2 , 5-dicloro-N-isobutil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (10) Siguiendo la etapa (b) descrita anteriormente en el Ejemplo 7, pero sustituyendo l-bromo-2-metilpropano por yoduro de isopropilo, se prepara 2 , 5-dicloro-N-isobutil-N-[4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2- il) fenil] bencensulfonamida (10) . XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.39-7.37 (m, 2H) , 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 3.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.33 (s, 1H) , 1.75 (s, 3H) , 1.70-1.62 (m, 1H) , 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.95 (d, J= 6.6 Hz, 3H) . EM (ESI) 470 [M+H]+.

Ejemplo 11: Preparación de 2-cloro-N-isopropil-5-nitro-N-[4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (11) 11 Siguiendo las etapas (a) y (b) descritas anteriormente en el Ejemplo 7, pero sustituyendo cloruro de 2-cloro-5-nitrobencensulfonilo por cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo en la etapa (a), se prepara 2-cloro-N-isopropil-5-nitro-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (11). *H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.29 (dd, J= 2.7, 8.7 Hz, 1H) , 7.73 (d, J= 8.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 4.80-4.73 (m, 1H) , 2.35 (s, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 3H) , 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H. EM ;ESI) 467 [M+H] Ejemplo 12 : Preparación de 5-amino-2-cloro-N-isopropil-N-[4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (12) 11 12 Una solución de 2-cloro-N-isopropil-5-nitro-N- [4-(1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (11) (704 mg, 1.50 mmol, 1.0 equivalentes) en EtOH (40 ml ) se trata con SnCl2.2H20 (1.70 g, 7.50 mmol, 5.0 equivalentes) . Después de la agitación a 75°C por 2 horas, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye (EtOAc) y se lava (3 X 1 M NaOH acuoso y 1 x salmuera) . Los orgánicos se secan (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 30—40% EtOAc/Hexano, gradiente de elución) proporciona el producto como una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) d 7.59 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 7.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H) , 6.73 (dd, J= 2.8, 8.6 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H, 5.67 (s, 1H) , 4.50-4.42 (m, 1H) , 1.67 (s, 3H) , 1.04 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 1.03 (d, J= 6.6 Hz, 3H) . EM (ESI) 437 [M+H] Ejemplo 13: Preparación de 5-bromo-2-cloro-N-isopropil-N-[4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] encensulfonamida (13) 12 13 Una solución de 5-amino-2-cloro-N-isopropil-N-[4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (12) (287 mg, 0.66 mmol, 1.0 equivalentes) y cuBr2 (294 mg, 1.32 mmol, 2.0 equivalentes) en CH3CN (6.0 ml) se trata con isoamil nitirito (180 µl, 1.32 mmol, 2.0 equivalentes) a 0°C. Después de la agitación a 25°C por 1 hora, la solución se diluye (EtOAc) y se lava (3 x salmuera) . Los orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 20% EtOAc/Hexano) proporciona el producto como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H) , 7.53 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H) , 4.79-4.70 (m, 1H) , 2.37 (s, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.16 (d, J= 6.7 Hz, 3H) , 1.15 (d, J= 6.7 Hz, 3H) . EM (ESI) 500 [M+H]+.

Ejemplo 14: Preparación de 2-cloro-N-etil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (14) 14 (a) 4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2- idroxipropan-2-il) fenilcarbamato de tere-Butilo. Una solución de 2- (4-aminofenil) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol (i) preparada anteriormente en la etapa (b) en el Ejemplo 1 (13.8 g, 67.3 mmol, 1.0 equivalentes) en THF (100 ml) se trata con NaOH (33.5 ml, 2.0 M en H20, 1.0 equivalentes) y Boc20 (14.6 g, 67.3 mmol, 1.0 equivalentes) a 0°C y se calienta a 40°C. Después de la agitación por 12 horas, la reacción se enfría a 25°C, se diluye (NaHC03 saturado acuoso) , se extrae (3 x EtOAc) y se lava (1 x salmuera) . Los orgánicos se secan (MgS04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía instantánea del residuo (Si02, 5% MeOH/CH2Cl2) proporciona el producto como un sólido blanco. (b) etil [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-11) fenil] carbamato de tere-Butilo. Una solución de 4-( 1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenilcarbamato de tere-butilo preparada anteriormente en la etapa (a) (500 mg, 1.64 mmol, 1.0 equivalentes) en DMF (5.0 ml ) se trata a 0°C con NaH (138 mg, 60% en aceite mineral, 3.44 mmol, 2.1 equivalentes) . La reacción se agita por 20 minutos a 0°C y se agrega bromuro de etilo (138 µl, 1.80 mmol, 1.1 equivalentes) . Después de la agitación por 50 minutos a 25°C, la reacción se diluye (EtOAc), se lava (3 x salmuera) , se seca (Na2S04) , y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 15% EtOAc/Hexano) proporciona el producto como una espuma amarillo pálido. (c) 2- (4- (Etilamino) fenil) -1,1, 1-trifluoropropan-2-ol. Una muestra de etil [ 4- ( 1 , 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] carbamato de tere-butilo preparada anteriormente en la etapa (b) (182 mg, 0.55 mmol, 1.0 equivalentes) se trata con ácido trifluoroacético (2.1 ml, 27.5 mmol, 50 equivalentes) y la mezcla se agita a 25°C por 20 minutos. Los volátiles se remueven bajo una corriente de N2 y el residuo se diluye (EtOAc) y se lava (1 x NaHC03 saturado acuoso y 1 x salmuera) . Los orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto como un sólido amarillo. (d) 2-Cloro-N-etil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (14). Una solución de 2- (4- (etilamino) fenil) -1, 1, 1- trifluoropropan- 2-ol preparada anteriormente en la etapa (e) (40 mg, 0.17 mmol, 1.0 equivalentes) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo (37 mg, 0.17 mmol, 1.0 equivalentes) en CH2C12 (1.0 ml) se trata con piridina (42 µl, 0.51 mmol, 3.0 equivalentes). Después de la agitación a 25°C por 12 horas, la solución se diluye (EtOAc) y se lava (1 x 1 N HCl acuoso, 1 x NaHc03 saturado acuoso, y 1 x salmuera) . Los orgánicos se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 20% EtOAc/Hexano) proporciona el producto como un sólido blanco. 1H RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.83 (dd, J= 1.5, 7.9 Hz, 1H) , 7.52-7.47 (m, 3H) , 7.45-7.42 (m, 1H) , 7.27-7.25 (m, 1H) , 7.24-7.21 (m, 2H), 3.88 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 2.36 (s, 1H) , 1.74 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.1 Hz, 3H) . EM (ESI) 408 [M+H]+.

Ejemplo 15: Preparación de 2-cloro-N-metil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (15) 15 Siguiendo las etapas (b) , (e) , y (d) descritas anteriormente en el Ejemplo 14, pero sustituyendo yoduro de metilo por bromuro de etiol en la etapa (b) , se prepara 2-cloro-N-metil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (15). XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.91 (dd, J= 1.5, 8.3 Hz, 1H) , 7.54-7.43 (m, 4H) , 7.34-7.29 (m, 1H) , 7.24-7.21 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 2.32 (s, 1H) , 1.75 (s, 3H) . EM (ESI) 394 [M+H]+.

Ejemplo 16: Preparación de 2-cloro-N- (2-cloro-4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N-isopropilbencensulfonamida (16) c? 16 (a) 2- (4-Amino-3-clorofenil) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol . Un matraz de 100 ml se carga con 410 mg 2- (4-aminofenil) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-ol (i) (2.0 mmol, 1.0 equivalentes), 267 mg N-clorosuccinimida (2.0 mmol, 1.0 equivalentes) y 3 ml acetonitrilo. El matraz se equipa con un condensador a reflujo y se coloca en un baño precalentado a 85°C por 3 horas. La solución se diluye con H20, se extrae (10% MeOH/CH2Cl2) , se lava (salmuera), se seca (Na2S0 ) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 5% MeOH/CH2Cl2) proporciona el producto como un sólido blanco. (b) 2-Cloro-N- (2-cloro-4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida. 2- (4-Amino-3-clorofenil ) -1, 1 , 1-trifluoropropan-2-ol (95.6 mg, 0.4 mmol, 1.0 equivalentes) se combina en un matraz con 84.4 mg de cloruro de 2-clorosulfonilo (0.4 mmol, 1.0 equivalentes), 0.5 ml piridina y 0.5 ml acetona, y la mezcla de reacción se somete a reflujo por 4 horas. La solución se enfría, se diluye con H20, se extrae (EtOAc), se lava (salmuera), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 2% MeOH/CH2Cl2) proporciona el producto como un sólido blanco. (c) 2-Cloro-N- (2-cloro-4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N-isopropilbencensulfonamida (16). A una suspensión de 15 mg de 2-cloro-N- (2-cloro-4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (0.03 6 mmol, 1.0 equivalentes), 40 mg de K2C03 (0.29 mmol, 8.0 equivalentes) y 0.5 ml DMF se agrega 123 mg yoduro de isopropilo (0.73 mmol, 20.0 equivalentes) . La suspensión resultante se calienta a 120°C con agitación por 1 hora, la suspensión se diluye con NaHCÜ3 saturado, se extrae (CH2C12) , se lava (salmuera), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 1% MeOH/CH2Cl2) proporciona el producto (16) como un sólido blanco. ?h RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.84 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1 H) , 7.66 (s, 0.5 H) , 7.60 (s, 0.5 H) , 7.56-7.48 (m, 3H) , 7.42 (dd, J= 7.5, 3.5 Hz, 1 H) , 7.29 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 1 H) , 4.9 (m, 1 H) , 2.46 (s, 1 H) , 1.78 (s, 3 H) , 1.27 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 3H) , 1.18 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 3 H) . EM (ESI) 456.0 (M+H)+.

Ejemplo 17: Sintesis de 2-cloro-N- (2-cloro-4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N-etlilbencensulfonamida (17) Usando los métodos descritos en el Ejemplo 16 anterior, sustituyendo bromuro de etilo por yoduro de isopropilo, se prepara 2-cloro-N- (2-cloro-4- ( 1 , 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N-etilbencensulfonamida (17). XH RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.82 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H) , 7.41 (d, J= 8.5 1H) , 7.28 (dd, J= 8.5, 8.5 Hz, 1H) , 4.0 (m, 2H) , 2.80 (s, 1H) , 1.78 (s, 3H) , 1.19 (dd, J= 7.5, 7.5 Hz, 3H) . EM (ESI) 442.0 (M+H)+.

Ejemplo 18: Sintesis de 2-cloro-N- (1-fluoropropan-2-il) -N-(4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (18) 18 (a) 1, 1, l-Trifluoro-2- (4- ( 1-fluoropropan-2-ilamino) fenil) propan-2-ol . A un matraz de 100 ml cargado con 820 mg de 2- ( 4-aminofenil ) -1, 1 , 1-trifluoropropan-2-ol (i) (4.0 mmol, 1.0 equivalentes), 1.44 ml AcOH y 20 ml de acetonitrilo, se agrega 1.52 g fluoroacetona (20.0 mmol, 5.0 equivalentes) y 1.24 g NaCNBH3 (20.0 mmol, 5 equivalentes) . Después de la agitación por 2 horas a temperatura ambiente, la solución se diluye con 1 N NaOH, se extrae (EtOAc), se lava (salmuera), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, CH2C12) proporciona el producto como un sólido blanco. (b) 2-Cloro-N-(l-fluoropropan-2-il)-N-(4-(l,l,l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (18). Se combina 1, 1, 1-Trifluoro-2- ( 4- ( 1 -fluoropropan-2-ilamino) fenil) propan-2-ol (53 mg, 0.2 mmol, 1.0 equivalentes) en un matraz con 126.7 mg de cloruro de 2-clorosulfonilo (0.6 mmol, 3.0 equivalentes) y 1.0 ml piridina, y la mezcla de reacción se somete a reflujo por 2 horas. La solución se diluye con H20, se extrae (EtOAc), se lava (salmuera), se seca (Na2S04) y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo (Si02, 30% EtOAc/Hexano) proporciona el producto (18) como un sólido amarillo ligero. H RMN (CDC13, 500 MHz) d 7.82 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 7.56 (d, J= 8.0 Hz 1H) , 7.53 (d, J= 7.5 Hz, 2H) , 7.48 (ddd, J= 8.5, 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J= 8.5, 8.5 Hz, 1H) , 7.16 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 2H) , 4.9 (m, 1H), 4.34-4.13 (m, 2H) , 2.49 (s, 1H) , 1.77 (s, 3H) , 1.16 (d, J= 8.5 Hz, 3H) . EM (ESI) 440.2 (M+H+) .

Ejemplo 19: Preparación de 2 ,5-dicloro-N- (2 , 2 ,2-trifluoroetil) -N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil]bencensulfonamida (19) 19 Una mezcla de 2 , 5-dicloro-N- ( 4- ( 1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (7) (preparada como en el Ejemplo 7, 60.0 mg, 0.146 mmol), K2C03 (161.5 mg, 1.17 mmol) y CF3CH20S02CC13 (204 mg, 0.723 mmol) en DMF (1.0 ml) se agita a 110°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con Et20 (10 ml) . La solución se lava con agua y salmuera, se seca, y se concentra. La cromatografía del residuo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, da 2, 5-dicloro-N- ( - ( 1 , 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N-(2, 2,2-trifluoroetil) bencensulfonamida (19). XH RMN (CDC13) d 7.73 (s, 1H) , 7.51 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 6 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 4.48 (m, 2H) , 2.50 (s, 1H) , 1.73 (s, 3 H) . EM (ESI) 496.3 (M+H+) .

Ejemplo 20: Preparación de 2 , 3-dicloro-N- (2 ,2 ,2-trifluoroetil) -N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenillbencensulfonamida (20) 20 Una mezcla de 2 , 3-dicloro-N- ( 4- ( 1 , 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (3) (preparada como en el Ejemplo 6, 32.0 mg, 0.077 mmol), K2C03 (86 mg, 0.62 mmol) y CF3CH20S02CC13 (109 mg, 0.385 mmol) en DMF (1.0 ml) se agita a 110°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con Et20 (10 ml). La solución se lava con agua y salmuera, se seca, y se concentra. La cromatografía del residuo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, proporciona 2 , 3-dicloro-N- ( 4- ( 1 , 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) bencensulfonamida (20). XH RMN (CDC13) d 7.70 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1 H) , 7.61 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H) , 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H) , d 7.15 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H) , 4.52 (m, 2 H) , 2.43 (br, 1H) , 1.72 (s, 3 H) . EM (ESI) 496.2 (M+H+) .

Ejemplo 21: Preparación de 2-cloro-N- (2 ,2 , 2-trifluoroetil) -N- [4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (21) 21 Una mezcla de 2-cloro-N- ( 4- ( 1 , 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (2) (preparada como en el Ejemplo 7, 48.4 mg, 0.128 mmol), K2C03 (141.3 mg, 1.02 mmol) y CF3CH20S02CC13 (181 mg, 0.64 mmol) en DMF (1.0 ml) se agita a 110°C por 18 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con Et20 (10 ml ) . La solución se lava con agua y salmuera, se seca, y se concentra. La cromatografía instantánea del residuo, usando 3:7 EtOAc-Hexano, proporciona 2-cloro-N- (4-(1,1, l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N- (2,2,2-trifluoroetil) bencensulfonamida 21. XH RMN (CDC13) d 7.77 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1 H) , 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 1 H) , 7.52-7.43 (m, 3 H) , 7.29 (d, J= 8.0, 2H) , d 7.23 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1 H) , 4.55 (m, 2 H) , 2.57 (br, 1H) , 1.74 (s, 3 H) . EM (ESI) 462.2 (M+H+) .

Ejemplo 22: Preparación de 2 , 3-dicloro-N-ciclopropil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (22) 111 (a) Preparación de un intermediario de haluro de arilo. A 4 ' -bromoacetofenona (10 g, 50 mmol) en THF (80 ml ) enfriada a 0°c se agrega TMSCF3 (11 ml, 75 mmol) . Durante un periodo de 5 minutos, 1 M TBAF en THF (0.3 8 ml ) se agrega por goteo a la solución. Después de 30 minutos, la fuente enfriante se remueve y la solución se agita por 2.5 horas. El solvente se remueve por evaporación rotatoria. El residuo se disuelve en CH2C12 (200 ml) y se extrae nuevamente con agua (200 ml) . Los orgánicos divididos se secan con Na2S0 . Después de remover el CH2C12 por evaporación rotatoria, el residuo se destila (78-82°C, 0.1 mm Hg) para proporcionar bromuro. m IV (b) Procedimiento general para aminación catalizada de Pd de haluros de arilo. A un tubo sellado purgado con argón Pd2(dba)3 (0.27 g, 0.30 mmol), (±) -BINAP (0.56 g, 0.90 mmol), y NaOtBu (1.4 g, 14 mmol) se agrega tolueno desgasificado (10 ml) . Ciclopropilamina (0.84 ml, 12 mmol), bromuro iii (preparada como anteriormente, 4.4 g, 10 mmol), y tolueno (10 ml) se combina bajo argón en un vial separado y se agrega a la suspensión catalizada bajo argón. El tubo se sella bajo argón y se calienta en un baño aceitoso a 80°C por 16 horas. La suspensión de reacción enfriada se diluye con CH2C12 (200 ml) y se extrae nuevamente con agua (100 ml) . Los orgánicos se secan con Na2S04 y se remueve in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (elución con 5% de acetato de etilo en Hexanos) proporciona alquilanilina iv.

IV 22 (c) 2,3-Dicloro-N-ciclopropil-N-[4- (1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) enil] bencensulfonamida (22). A ciclopropilanilina iv preparada anteriormente (0.10 g, 0.32 mmol) y cloruro de 2 , 3-diclorobencensulfonilo (0.093 g, 0.38 mmol) se agrega piridina (0.5 ml) . La solución se calienta a 100°C por a periodo de 30 minutos, se diluye con H20 (5 ml) y se acidifica (pH 1) con 1 M de HCl. Después de la extracción de la mezcla resultante con CH2C12 (2 x 1 ml), los orgánicos colectados se agrega a 1 M de TBAF en THF (2 ml) y la solución resultante se extrae con H20 (2 ml ) . Los orgánicos divididos se secan con Na2S04, y se concentran in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con 15% de acetato de etilo en Hexanos) proporciona 22. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 0.70-0.90 (m, 4H) , 1.79 (s, 3H) , 2.37 (bs, 1H) , 2.9-3.0 (m, 1H) , 7.29 (m 1H) , 7.31 (d, J= 9 Hz, 2H) , 7.53 (d, J= 9 Hz, 2H) , 7.68 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J= 8 Hz, 1H) .

Ejemplo 23: Preparación de 2 , 5-dicloro-N-ciclobutil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (23) 23 A una solución de ciclobutilanilina preparada de conformidad con el procedimiento general para la preparación de ciclopropilanilina iv (0.082 mg, 0.25 mmol) en CHCI3 (0.25 ml ) se agrega piridina (0.040 ml, 0.50 mmol) seguido por la adición en porciones de cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo (0.073 mg, 0.30 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente por 20 horas. A la reacción se agrega una solución de 1 M de TBAF en THF (0.25 ml) . Los orgánicos se lavan con 2.5 M HCl (0.5 ml), se secan con Na2S04, y se concentran in vacuo. La cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de 10 a 30% acetato de etilo en Hexanos) proporciona 23. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 1.45-1.65 (m, 2H) , 1.79 (s, 3H) , 1.85-1.95 (m, 2H) , 2.15-2.25 (m, 2H) , 2.45 (s, 1H) , 4.87-4.95 (m, 1H) , 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.4-7.5 (m, 2H) , 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.78 (s, 1H) .

Ejemplo 24: Preparación de 2 , 5-dicloro-N-fenil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (24) 111 24 (a) A un tubo purgado con argón sellado con un septo de corcho y que contiene Pd2(dba)3 (0.055 g, 0.060 mmol) y (±)-BlNAP (0.110 g, 0.18 mmol) se agrega tolueno (2 ml) . La solución se agita por 10 minutos bajo argón a temperatura ambiente. A la solución se agrega el bromuro preparado anteriormente (0.89 g, 2.0 mmol) y anilina (0.219 ml, 2.4 mmol) . El sello se remueve y se agrega CS2CO3 (0.92 g, 2.8 mmol) seguido por la adición de tolueno (2 ml) . El tubo se purga con argón y se sella con un tapón de Teflón.

La mezcla de reacción se calienta a 100°C por 20 horas. Después del enfriamiento, se agrega H20 (5 ml) a la reacción, y la suspensión resultante se extrae con acetato de etilo (2 x 5 ml ) . Los orgánicos combinados se secan con MgS04, se concentran in vacuo, y se purifican por cromatografía de gel de sílice (eluyendo con 5% de acetato de etilo en Hexanos) para proporcionar la difenilanilina . (b) 2 , 5-Dicloro-N-fenil-N- [4- (1 , 1 , 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (24). A la difenilanilina preparada anteriormente (0.050 g, 0.141 mmol) en CHC13 (0.15 ml) y piridina (0.023 ml, 0.28 mmol) se agrega en porciones cloruro de 2,5-diclorobencensulfonilo . La reacción se agita a temperatura ambiente por 5 horas. A la reacción se agrega 1 M de TBAF en THF (0.5 ml) seguido por H20 (2 ml ) . La suspensión se extrae con CH2C12 (2 x 2 ml) . Los orgánicos se seca con Na2S04, se concentran in vacuo, y se purifican por cromatografía en gel de sílice (gradiente 5-20% acetato de etilo en Hexanos) para proporcionar 24. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 1.77 (s, 3H) , 2.37 (s, 1H) , 7.30-7.38 (m, 5H) , 7.42 (d, J= 8.9 Hz, 2 H) , 7.47-7.5 (m, 2H) , 7.55 (d, J= 9 Hz, 2 H) , 7.93-7.97 (m, 1 H) .

Ejemplo 25: Preparación de 2-ciclopropil-N-isopropil-N- [4-(1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida (25) A un recipiente que contiene 2-bromo-N-isopropil-N- (4- (1, 1, l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida (ii) (preparada como en el Ejemplo 1, 0.020 g, 0.043 mmol), ácido ciclopropilborónico (0.0070 g, 0.086 mmol), K3P04 (0.018 g, 0.086 mmol), y Pd(PPh3)4 (0.0050 mg, 0.0043 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno se agregó tolueno desgasificado (0.40 ml) y H20 (0.040 ml) . El recipiente se selló bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó en un baño de aceite a 95°C por 17.5 h. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con CH2C12 (2 ml), y se extrae con H20 (1 ml) . Los orgánicos combinados se secaron con Na2S04, se concentraron en vacío, y purificaron por cromatografía en gel de sílice (gradiente de elución 5-20% acetato de etilo en Hexanos) para proporcionar 25. XH RMN (400 MHz, CDC13) 6 0.85-0.090 (m, 2H) , 1.10-1.19 (m, 8H) , 1.78 (s, 3 H) , 2.42 (bs, 1 H) , 2.70-2.80 (m, 1 H) , 4.53 (septeto, J= 6.7, 1H) , 6.86 (d, J 7.8 Hz, 1H) , 7.14 (t, J 7.3, 1H) , 7.21 (d, J 8.6, 2H) , 7.41 (t, J 7 Hz, 1 H) , 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.84 (d, J 8 Hz, 1H) .

Ejemplos Biológicos Procedimientos Útiles Para La Evaluación Biológica De Los Derivados De Anilinsulfonamida Además de la literatura extensiva que describe el papel de HSD en varias enfermedades y trastornos, se describen en este documento ensayos útiles para probar los derivados anilinsulfonamidas de la presente invención.

Ensayos Acción inhibitoria de la actividad in vitro de llß-HSDl (deshidrogenasa hidroxiesteroide 1) Se examinó la actividad inhibitoria de llß-HSDl por determinación cuantitativa por un sistema SPA (ensayo de proximidad de escintilación) de la acción supresiva de la conversión de cortisona a cortisol usando llß-HSDl humano (posteriormente, llß-HSDl recombinante) , expresado usando un sistema de vaculo-virus como una fuente de enzima. Para la reacción, el reactivo se agregó a una placa de 96 cavidades (Opti-pates™ de 96 cavidades-96 (Packard) ) a la siguiente concentración final, y un volumen de 100 µl se hizo reaccionar a temperatura ambiente por 90 minutos.

La solución de reacción usada fue 0.1 µg/ml de recombinante llß-HSDl, 500 µM de NADPH, 16 nM de cortisona 3H (Amersham Biosciences, 1.78 Tbq/mol), disuelto en BSA al 0.1% (Sigma) -que contiene PBS y el fármaco de prueba fue 2 µl de una solución de compuesto (disuelta en DMSO) . Después de 90 minutos, la reacción se detuvo agregando PBS (40 µl que contiene BSA al 0.1% (Sigma)) que contiene 0.08 µg de un anticuerpo monoclonal de ratón anti-cortisol (Est Coast Biológics), 365 µg de perlillas de enlace de anticuerpo de ratón SPA PVT (Amersham Biosciences) y 175 µM de carbenoxolona (Sigma) a la solución de reacción. Después de la terminación de la reacción, la placa se incubó durante la noche a temperatura ambiente y se midió la radioactividad por Topcount (Packard) . Para control, el valor (0% de inhibición) de la cavidad que contiene 2 µl de DMSO en lugar del fármaco de prueba, se usó, y para el control positivo, el valor (100% de inhibición) de la cavidad que contiene carbenoxolona en lugar del fármaco de prueba a la concentración final de 50 µM, se usó. El (%) de inhibición del fármaco de prueba se calculó por ( (valor de control - valor de fármaco de prueba) / (valor de control -valor de control positivo)) x 100 (%). El valor de IC50 fue analizado usando un ajuste de curva suave basado en ordenador . Los siguientes ejemplos proporcionan ensayos que son empleados en la evaluación y selección de un compuesto que modula llß-HSDl.

Ensayo bioquímico de llß-HSDl por SPA Se expresaron llß-HSDl de ratón y rata, humano recombinante, en un sistema de expresión de vaculovirus, aislado por purificación de afinidad, y se usó como las fuentes de enzima para conversión de cortisona a cortisol in vi tro . Se usó 3H-cortisona (Amersham Bisocience, 1.78 Tbq/mol. 49 Ci/mmol), como el sustrato, y se usaron un anticuerpo anti-cortisol monoclonal y el sistema de ensayo de proximidad de escintilación (SPA), para detectar el producto de la reacción catalizada, 3H-cortisol. Las reacciones tomaron lugar a temperatura ambiente por 90 minutos, en Opti-plates™ de 96 cavidades-96 (Packard) en un volumen de 100 µl con 2 µl de compuestos de prueba o control en DMSO, 0.1 µg/ml de proteína llß-HSDl, 500 µM de NADPH y 16 nM de cortisona radioactiva, en amortiguador PBS suplementado con BSA al 0.1% (Sigma) . La reacción se detuvo con la adición de 40 µl de amortiguador que contiene 0.08 µg de anticuerpo monoclonal de anti-cortisona (East Coast Biologis), 365 µg de perlillas de enlace de anticuerpo SPA PVT (Amersham Biosciences) y 175 µM de carbenoxolona (Sigma) . Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente durante la noche antes de leerse en un Topcount (Packard) . El punto de 50% de inhibición de actividad enzimática de llß-HSDl (IC50) fue determinado por el ajuste de curva basado en ordenador.

Ensayo llß-HSDl a base de célula por SPA Este ensayo a base de célula, mide la conversión de 3H-cortisona a 3H-cortisol en una línea de células HEK-293 establemente que sobre expresan el llß-HSDl recombinante humano. Las células HEK-293 se hicieron crecer en DMEM/F12 suplementado con suero bovino fetal al 10%, y se colocaron en placas sobre placas de ensayo de 96 cavidades revestidas con poli-D-lisina (Costar 3903), 100,000 células por cavidad en 50 µl de medio de ensayo (DMEM/F12 libre de fenol (Invitrogen) + 0.2% de BSA + 1% de soluciones antibióticas-antimicóticas ) . La solución se incubó a 37°C por 24 horas, y la reacción se inició por la adición de 25 µl de medio de ensayo que contiene los compuestos de concentración deseada y 25 µl de medio de ensayo que contiene 40 nM de 3H-cortisona a cada cavidad. La mezcla de reacción se incubó a 37°C por 90 minutos, y la reacción se terminó por la adición de 25 µl de medio de ensayo que contiene 0.2 µg de anticuerpo monoclonal anti-cortisol (East Coast Biologics) , 500 µg de perlillas de enlace anticuerpo SPA PVT (Amersham Biosciences) y 500 µM de carbenoxolona (Sigma). Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente por al menos, 2 horas antes de ser leídas en un Topcount (Packard) . El punto del 50% de inhibición de la actividad enzimática llß-HSDl (IC5o), se determinó por ajuste de curva basado en ordenador. Los compuestos preparados en los ejemplos mencionados anteriormente, exhiben actividad enzimática llß-HSDl (IC50) en los ensayos que varían desde <1 nM hasta 1000 nM.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, estereoisómero o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque : R1 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de -OH, halógeno y haloalquilo (C?-C8) . R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C?~C8) , alquenilo (C2-C3) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C8) , haloalquilo (C?-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3~C8) . R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (Ci-Cß) , hidroxialquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8) . R4 es un elemento seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo (C?~C8) y cicloalquilo (C3-C8) ; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -OH, halógeno, alquilo (C?-C8) , haloalquilo (C?~ C8) , heteroalquilo (C2-C8) como se define abajo, cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , C(0)R', C(0)NR'2, NR'2, NR'C(0)R', CN, N02, arilo y heteroarilo; R6 es arilo o heteroarilo, o R6 opcionalmente se puede combinar con R5 para formar un anillo fusionado de 5 o 6 elementos que contienen L si está presente, el átomo de nitrógeno al cual R5 está unido, y el azufre al cual R6 se une; L se selecciona del grupo que consiste de una unión directa, alquileno (C?~C ) y alquenileno (C2-C4); en donde cualquier porción de cicloalquilo, porción de heterocicloalquilo, arilo o porción de heteroarilo puede ser sustituida de uno a cuatro elementos seleccionado del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C8) , haloalquilo (C?-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) , C(0)R', -C(0)OR', -NR'C(0)OR", -OR' , -SR' , -OC(0)R', -C(0)N(R')2, -S(0)R", -S02R" , -S02N(R')2, -N(R')2 y -NR'C(0)R' ; cada incidencia de R' es independientemente H o un elemento insustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?~C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?~C ) alquinilo (C1-C4) , haloalquilo (C?-C8) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) alquilo (Ci-Cß) , heterocicloalquilo (C3-C8) alquilo (C?-C6) , heteroarilalquilo (Ci-Cd) y arilalquilo (C?-C6), en donde dos grupos R' , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno al cual se unen para formar un grupo heterociclo o heteroarilo; y en donde cada incidencia de R' ' es independientemente un elemento insustituido seleccionado del grupo que consiste de alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-Ce) alquilo (C1-C4), haloalquilo (C?~C8) , hidroxialquilo (C2-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquilo (C3-C8) alquilo (C?-C6) , heterociclilalquilo (Ci-Cß) , heteroarilalquilo (Ci-Cß) y arilalquilo (C?~C6) .

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L es un enlace directo.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es alquilo (C?-C8) .

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R5 es alquilo (C?-C3) .

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 se selecciona del grupo que consiste de metilo, etilo e isopropilo.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R5 es isopropilo.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es cicloalquilo (C3-C8) .

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5 es ciclopropilo o ciclobutilo.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R6 es arilo.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque Rd es arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Rd es dicloro-fenilo sustituido.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R6 es 2-cloro-5-ciano-fenilo .

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R6 es 2-cloro-fenilo .

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R6 es 2-cloro-5-trifluorometil-fenilo .

15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 se selecciona de alquilo (C?-C8) y halo-alquilo (C?-C8) y R6 se selecciona de fenilo y fenilo sustituido.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5 se selecciona de metilo, etilo e isopropilo, y R6 es fenilo halosustituido o fenilo CN-sustituido .

17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es una porción cicloalquilo C3~C8 y R6 se selecciona de fenilo y fenilo sustituido .

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R5 es ciclopropilo o ciclobutilo.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -OH.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R2 es haloalquilo (C?-C8) y R3 es alquilo (C?-C8) .

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque uno de R2 es trifluorometilo y R3 es metilo.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -OH, y en donde R2 es trifluorometilo y R3 es metilo.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1, R2, y R3 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son un grupo (S) -trifluorometil carbinol de la fórmula:

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque R1, R2, y R3, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, son un grupo (R) -trifluorometil carbinol de la fórmula: r- r, OH F3C,? H3C^

25. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.

26. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un agente terapéutico adicional.

27. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el agente terapéutico adicional se emplea para tratar una condición o trastorno seleccionado del grupo que consiste de diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, trastornos alimenticios, craniofaringioma, síndrome Preder-Willi, síndrome Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglicemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome de Cushing; hipertensión, aterosclerosis, restenosis vascular, retinopatía, nefropatía, trastornos neurodegenerativos, neuropatía, desgaste muscular, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, infecciones virales, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmune.

28. Un método para tratar una condición o trastorno, caracterizado porque el método comprende administrar a un paciente que sufre de dicha condición o trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde la condición o trastorno se selecciona del grupo que consiste de diabetes, síndrome X, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, trastornos alimenticios, craniofaringioma, síndrome Preder- illi, síndrome Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglicemia, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y síndrome de Cushing; hipertensión, aterosclerosis, restenosis vascular, retinopatía, nefropatía, trastornos neurodegenerativos, neuropatía, desgaste muscular, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, infecciones virales, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmune.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la condición o trastorno es diabetes u obesidad.

30. Un método para tratar una condición o trastorno sensible a la modulación de una deshidrogenasa hidroxiesteroide, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la deshidrogenasa hidroxiesteroide se selecciona del grupo que consiste de llß-HSDl, llß-HSD2 y 17ß-HSD3.

32. Un método para modular la función de una deshidrogenasa hidroxiesteroide en una célula, caracterizado porque comprende, contactar dicha célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque los compuestos inhiben la deshidrogenasa hidroxiesteroide.

34. Un método para modular la función de llß-HSD1 en una célula, caracterizado porque comprende contactar dicha célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

35. Un método para modular la función de llß-HSD2 en una célula, caracterizado porque comprende contactar dicha célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

36. Un método para modular la función de 17ß-HSD3 en una célula, caracterizado porque comprende contactar dicha célula con un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.

37. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N-isopropil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-cloro-N-isopropil-N- [4- (1, 1, l-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] encensulfonamida; 2, 3-dicloro-N-isopropil-N- [4- (1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2- il) fenil] bencensulfonamida; 2-fluoro-N-isopropil-N- [4- (1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2, 6-dicloro-N-isopropil-N- [ 4- ( 1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-cloro-4-ciano-N-isopropil-N- [4- (1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2, 5-dicloro-N-isopropil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; -terc-butil-2, 5-dicloro-N- [4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-cloro-N- (ciclopropilmetil) -N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2,5-dicloro-N-isobutil-N-[4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-cloro-N-isopropil-5-nitro-N- [4- (1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 5-amino-2-cloro-N-isopropil-N- [4- (1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 5-bromo-2-cloro-N-isopropil-N- [4- (1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-cloro-N-etil-N- [4- (1, 1, 1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-cloro-N-metil-N- [4- ( 1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-cloro-N- (2-cloro-4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N-isopropilbencensulfonamida; 2-cloro-N- (2-cloro-4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) -N- etilbencensulfonamida ; 2-cloro-N- (l-fluoropropan-2-il) -N- (4- (1, 1, 1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil) bencensulfonamida; 2,5-dicloro-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -N-[4-(l, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2,3-dicloro-N- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -N-[4- (1, 1, 1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida ; 2-cloro-N- (2,2,2-trifluoroetil)-N-[4- (1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2 , 3-dicloro-N-ciclopropil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2, 5-dicloro-N-ciclobutil-N- [4- (1, 1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2, 5-dicloro-N-fenil-N- [4- (1,1, 1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida; 2-ciclopropil-N-isopropil-N- [4- (1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il) fenil] bencensulfonamida, y sales, solvatos, estereoisómeros y profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables.