MX2007013407A

MX2007013407A - Composicion en emulsion estable.

Info

Publication number: MX2007013407A
Application number: MX2007013407A
Authority: MX
Inventors: Naoki Asakawa; Takayuki Doen
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2008-01-15
Also published as: US20100016381A1; AU2006241671B2; JP5236287B2; CR9495A; KR101321633B1; NZ563225A; WO2006118329A1; KR20080011413A; PE20061437A1; EP1875926A1; AR054264A1; AU2006241671A1; RU2007144071A; BRPI0610029A2; IL186673A; MEP10209A; EP2255785A2; CR20130666A; ZA200710193B; MY147790A

Abstract

La presente invencion provee una composicion en emulsion que comprende (A) un compuesto estable en un intervalo acido, y (B) un regulador de pH, en donde el pH se ajusta de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5.

Description

COMPOSICIÓN EN EMULSIÓN ESTABLE CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una composición en emulsión con estabilidad mejorada. ANTECEDENTES DE LA INVENCION WO 99/46242 describe que un compuesto representado por la fórmula (i) : [en donde R representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: -OR1 (en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: (en donde Rlb representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, Rlc es igual o diferente de Rlb, y es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que Ref.: 186747 opcionalmente tiene sustituyentes), R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, o R y R° están unidos para formar un enlace, el anillo A es un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 sustituyente (s ) seleccionado (s) de (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionalmente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula: -OR1 (en donde R1 representa el mismo significado como se mencionó antes) y (4) un átomo de halógeno, Ar representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula: y n representa un número entero de 1 a 4], y un compuesto representado por la fórmula (ii): en donde Ra representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula -ORla (en donde Rla representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: NA (en donde Rla representa el mismo significado antes definido, Rlb es igual a, o diferente de Rla, un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes), R0a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, o Ra y R0a están unidos para formar un enlace, Ara representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula: y n representa un número entero de 1 a 4 ] , o una de sus sales y a uno de sus profármacos tiene efecto inhibidor de la producción de óxido nítrico (NO, por sus siglas en inglés) y efecto inhibidor sobre la producción de citocinas inflamatorias tales como TNF-a, IL-1, IL-6 y similares, y son útiles como un agente profiláctico y terapéutico contra las enfermedades que incluyen enfermedades cardiacas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, septicemia, choque séptico y similares. La presente publicación también describe que se puede producir una inyección oleosa al disolver, suspender o emulsificar este compuesto en un aceite vegetal o propilenglicol (Documento de Patente 1). Además, WO 01/10826 describe que un compuesto representado por la fórmula: [en donde R1 representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: ORla (en donde Rla representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: Rlb <Ric (a) (en donde Rlb y Rlc son iguales o diferentes entre si y representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) , X representa un grupo metileno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de oxigeno, Y representa un grupo metileno opcionalmente sustituido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, un anillo A es un anillo de 5 a 8 miembros también además opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyente (s) seleccionado (s) de (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula: OR2 (en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionamlente tiene sustituyentes) y (4) un átomo de halógeno, Ar representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula : m representa un número entero de 0 a 2, n representa un número entero de 1 a 3, y la suma de m y n es 4 o menos. Cuando X es un grupo metileno, Y representa un grupo metileno opcionalmente sustituido] , o una de sus sales y uno de sus profármacos tiene efecto inhibidor de la producción de óxido nítrico (NO) y efecto inhibidor sobre la producción de citocinas inflamatorias tales como TNF-a, IL-1, IL-6 y similares, y son útiles como un agente profiláctico y terapéutico contra enfermedades que incluyen enfermedades cardiacas, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades infecciosas, septicemia, choque séptico y similares (Documento de Patente 2). [Documento de Patente 1] Folleto de la Publicación de Patente Internacional N°. 1999-46242 [Documento de Patente 2] Folleto de la Publicación de Patente Internacional N° . 2001-10826 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION El objeto de la presente invención consiste en proveer una composición en emulsión que contiene un compuesto estable en un intervalo ácido, que es representado por el compuesto antes mencionado con estabilidad mejorada. El término compuesto estable en intervalo ácido de acuerdo con la especificación se refiere a un grupo de compuestos que se descomponen o generan análogos con facilidad en pH neutro por encima de aproximadamente pH 6 o en intervalos básicos, y se descompone o genera menos análogos y es altamente estable en intervalo ácido (aproximadamente pH 6 o menos) . Específicamente, el compuesto estable en intervalo ácido es un compuesto que se descompone o genera menos análogos en intervalo ácido cuando el compuesto en intervalo ácido y el compuesto en intervalo neutro o básico se almacenan en las mismas condiciones de almacenamiento (temperatura, humedad, periodo o similares) y se examina su calidad. Si bien estos compuestos o composiciones que contienen los compuestos son estables cuando se almacenan en condición de intervalo ácido, es difícil almacenarlos o usarlos en condiciones de intervalo neutro o básico, dado que son inestables en esos intervalos. Por ejemplo, en un caso en el cual el compuesto antes mencionado esestable en intervalo ácido se prepara como una composición en emulsión, dado que una composición en emulsión es generalmente estable en intervalo neutro, el intervalo para que el compuesto sea estable no coincide con el intervalo para que sea estable la composición en emulsión y en consecuencia era difícil obtener una composición con excelente estabilidad. No se obtiene una composición estable por descomposición del compuesto cuando se prepara la composición en emulsión en intervalo neutro por emulsificación de un compuesto estable en intervalo ácido; cuando se prepara una composición en emulsión de intervalo ácido, los fosfolipidos o similares contenidos en la composición en emulsión como emulsificante, principalmente se descomponen en el momento de esterilización a alta presión mediante vapor o almacenamiento a largo plazo, y genera ácidos grasos libres debidos a la descomposición y disminuye el pH de la composición en emulsión, y en consecuencia reduce la estabilidad de la composición en emulsión. Además, se originan problemas dado que se favorece la descomposición de la composición en emulsión a medida que disminuye el pH. Además, Washington y colaboradores describen en "Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131-145, 1996' que la estabilidad de la composición en emulsión se reduce si se agrega una sustancia electrolítica a la composición en emulsión, y por lo tanto se sabe que no se deben agregar sustancias electrolíticas tales como regulador de pH . Después de desarrollar una aguda investigación en consideración de los problemas antes mencionados, los presentes inventores descubrieron que una composición en emulsión en la cual se ajusta el pH a aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5 y se incluye un compuesto estable en el intervalo ácido y regulador de pH, lo cual inesperadamente no produce variación de pH en el momento de la esterilización a alta presión por vapor o almacenamiento a largo plazo y demuestra una estabilidad extremadamente favorable, y en consecuencia se provee eficacia superior. En base a este descubrimiento, se realizaron otras investigaciones y se logró la presente invención. En consecuencia, la presente invención provee [1] Una composición en emulsión que contiene (A) un compuesto estable en intervalo ácido y (B) un agente regulador de pH en el cual se ajusta el pH a aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5. [2] La composición de [1], que además comprende un fosfolipido sintético aniónico como emulsificante. [3] La composición de cualquiera de [1] o [2], en donde (A) el compuesto estable en intervalo ácido es un compuesto representado por la fórmula (a) : [en donde R representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: OR1 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionamlente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: (en donde Rlb representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, Rlc es, igual a o diferente a Rlb, un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, R° representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, o R y R° están unidos para formar un enlace, el anillo A1 es un cicloalqueno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyente (s) seleccionado (s) del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula -OR1 (en donde R1 representa el mismo significado como se mencionó antes) y (4) un átomo de halógeno, Ar representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula o un grupo representado por la fórmula: y n es un número entero de 1 a 4 ] , o un compuesto representado por la fórmula (b) : [en donde R ,1' representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: ORla' (en donde Rla' representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: (en donde Rlb' y Rlc' son iguales o diferentes entre si y representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes), X representa un grupo metileno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de oxigeno, Y representa un grupo metileno opcionalmente sustituido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo A es un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente también sustituido con 1 a 4 sustituyente (s) seleccionados del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula: OR2' (en donde R2' representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) y (4) un átomo de halógeno, Ar' representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula (H2^A A A 2> o un grupo representado por la fórmula: m representa un número entero de 0 a 2, n' representa un número entero de 1 a 3, y la suma de m y n' es 4 o menos, siempre que cuando X es un grupo metileno, Y representa un grupo metileno opcionalmente sustituido] , o una de sus sales o a uno de sus profármacos. [4] la composición de [3], en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es ( 6R) -6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo, 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de d-etilo, 6- [N- (2-clorofenil) sulfamoil] ciclohex-l-en-1-carboxilato de etilo o 6- [N- (2-cloro-4-metilfenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo. [5] La composición de cualquiera de [1] o [2], en donde el regulador de pH es 1, 2 o más reguladores de pH seleccionados del grupo que consiste en regulador de pH de acetato, regulador de pH de lactato, regulador de pH de citrato, y regulador de pH de fosfato. [6] La composición de [5], en donde el regulador de pH de acetato es ácido acético y acetato de sodio. [7] La composición en emulsión de cualquiera de [1] o [2], en donde la concentración del regulador de pH es 100 mM o menos. [8] La composición de [1], que además comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en aceite, emulsificante, agua y sus combinaciones. [9] La composición de [8], que es de tipo aceite en agua . [10] La composición de cualquiera de [1] o [2], que comprende una partícula de fase dispersa que comprende un compuesto estable en un intervalo ácido, aceite, y emulsificante, y agua en donde se dispersa la partícula de fase dispersa. [11] La composición de [10], en donde la partícula de fase dispersa tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 0.7 µm. [12] La composición de [10], en donde la partícula de fase dispersa y agua en donde la partícula de fase dispersa se dispersa no son fases separadas y son estables. [13] La composición de [9], que no contiene gotas de aceite libre identificables a la vista. [14] La composición de [8], en donde el aceite es aceite vegetal. [15] La composición de [14], en donde el aceite vegetal es aceite de frijol de soya. [16] La composición de [8], en donde el emulsificante es fosfolipido. [17] La composición de [16], en donde el fosfolipido es lecitina de yema de huevo o fosfatidilglicerol . [18] La composición de [2], en donde el fosfolipido aniónico sintético es fosfatidilglicerol . [19] La composición de [8], en donde el aceite está en una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30% en peso de la composición total. [20] La composición de [8], en donde el emulsificante está en una proporción de aproximadamente 0.1 a % (P/V) de la composición total. [21] La composición de cualquiera de [17] o [18], en donde el fosfatidilglicerol es dimiristoilfosfatidilglicerol . [22] La composición de [8], que además comprende un aceite de frijol de soya, lecitina de yema de huevo, glicerina, y agua. [23] La composición de cualquiera de [1] o [2], que es inyectable. [24] La composición de cualquiera de [1] o [2], en donde el compuesto estable en una región acida está en una proporción de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 95% en peso de la composición total. [25] Un método de preparación de una composición en emulsión que comprende (A) un compuesto estable en un intervalo ácido y (B) un regulador de pH, que comprende el paso de ajustar el pH de la composición en emulsión en el intervalo de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5. [26] El método de preparación de [25] , en donde la composición en emulsión también comprende un fosfolipido aniónico sintético como emulsificante. [27] El método de preparación de [25], en donde se mejora la estabilidad del pH de la composición en emulsión y el tamaño de partícula de la partícula de fase dispersa durante la esterilización en autoclave.

[28] Un método para la estabilización a largo plazo de una composición en emulsión, en donde la composición en emulsión comprende (A) un compuesto estable en un intervalo ácido, y (B) un regulador de pH, el método comprende la etapa de ajustar el pH de la composición en emulsión al intervalo de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5. [29] El método de [28], que además comprende la etapa de agregar un fosfolipido aniónico sintético como emulsificante a la composición en emulsión. La presente invención también provee lo siguiente. [30] La composición de cualquiera de [1] o [2], que es un inhibidor de la producción de óxido nítrico o/y citocina, o un inhibidor de señal TLR. [31] La composición de cualquiera de [1] o [2], que es un agente para tratar enfermedad cardiaca, enfermedad autoinmune, septicemia, choque séptico, septicemia severa, organopatia, icoremia, choque por endotoxina, choque, enfermedad inflamatoria, enfermedad del sistema nervioso central o enfermedad infecciosa. [32] Un método para tratar enfermedad cardiaca, enfermedad autoinmune, septicemia, choque séptico, septicemia severa, organopatia, icoremia, choque por endotoxina, choque, enfermedad inflamatoria, enfermedad del sistema nervioso central o enfermedad infecciosa, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición de cualquiera de [1] o [2]. [33] El uso de la composición de cualquiera de [1] o [2] para fabricar un agente para prevenir o tratar enfermedad cardiaca, enfermedad autoinmune, septicemia, choque séptico, septicemia severa, organopatia, icoremia, choque por endotoxina, choque, enfermedad inflamatoria, enfermedad del sistema nervioso central o enfermedad infecciosa . [34] La composición de [3] en donde en la fórmula (I), R es (1) (1) un grupo alquilo de C^o lineal o ramificado, (2) un grupo cicloalquilo de C3_10, (3) un grupo cicloalquilalquilo de C4_12, (4) un grupo alquenilo inferior de (C3-d) o (5) un grupo alquinilo inferior de (C3_6) (en donde el sustituyente seleccionado del grupo sustituyente A puede formar, junto con (1) un grupo alquilo de (C?_2o) lineal o ramificado, (2) un grupo cicloalquilo de C3_10, (3) un grupo cicloalquilalquilo de C4_12, (4) un grupo alquenilo inferior de (C3-ß) o (5) un grupo alquinilo inferior de (C3-d) , un grupo indanilo o un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A) , opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo (en adelante grupo sustituyente A) que consiste en (i) un grupo anillo de 5 a 8 miembros o un grupo de anillo condensado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , átomo de oxigeno y átomo de azufre, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionado ( s) de alquilo de C^, hidroxi, oxo y alcoxi de C-^, (ii) un grupo oxo, (iii) un grupo hidroxilo, (iv) un grupo alcoxi de Ci-s, (v) un grupo cicloalquiloxi de C3_10, (vi) un grupo ariloxi de C6_10, (vii) un grupo aralquil de C_?g oxi, (viii) un grupo de anillo de 5 a 8 miembros o un grupo oxi de anillo condensado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , átomo de oxigeno y átomo de azufre, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente ( s) seleccionado (s) de alquilo de ^^ , hidroxi, oxo y alcoxi de Ci. , (ix) un grupo alquiltio de Cx_6 (el átomo de azufre puede ser oxidado) , (x) un grupo cicloalquiltio de C3_10 (el átomo de azufre puede ser oxidado) , (xi) un grupo ariltio de C6_10 (el átomo de azufre puede ser oxidado), (xii) un grupo aralquiltio de C7.19 (el átomo de azufre puede ser oxidado) , (xiii) un grupo de anillo de 5 a 8 miembros o un grupo tio de anillo condensado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , átomo de oxigeno y átomo de azufre, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionados de alquilo de C!_4, hidroxi, oxo y alcoxi de Cj^, (xiv) un grupo anillo de 5 a 8 miembros o un grupo sulfinilo de anillo condensado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado de átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , átomo de oxigeno y átomo de azufre, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionado (s) de alquilo de Cx_4, hidroxi, oxo y alcoxi de Cj^, (xv) un grupo anillo de 5 a 8 miembros o un grupo sulfonilo de anillo condensado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , átomo de oxigeno y átomo de azufre, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionados de alquilo de Cx_4, hidroxi, oxo y alcoxi de C^, (xvi) un grupo nitro, (xvii) un átomo de halógeno, (xviii) un grupo ciano, (xix) un grupo carboxilo, (xx) un grupo alcoxi de Cj^Q-carbonilo, (xxi) un grupo cicloalquilozi de C3_6-carbonilo, (xxii) un grupo ariloxi de C6_10-carbonilo, (xxiii) un grupo aralquiloxi de C7_19-carbonilo, (xxiv) un grupo anillo de 5 a 8 miembros o un grupo oxicarbonilo de anillo condensado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , átomo de oxigeno y átomo de azufre, que es opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionados de alquilo de C1_/i , hidroxi, oxo y alcoxi de C^, (xxv) un grupo arilcarbonilo de C6_10, (xxvi) un grupo alcanoilo de C1_6, (xxvii) un grupo alquenoilo C3_5, (xxviii) un grupo arilo de C6_10 -carboniloxi, (xxix) un grupo alcanoiloxi de C2_6, (xxx) un grupo alquenoiloxi de C3_5/ (xxxi) un grupo carbamoilo o un grupo aminocarbonilo cíclico opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyente (s) seleccionado de alquilo de C?- , fenilo, acilo de ?_? y alcoxi de C?-4-fenilo, (xxxii) un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyente (s) seleccionado (s) de alquilo de C?_4 y fenilo, (xxxiii) un grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyente (s) seleccionado (s) de alquilo de C?-4 y fenilo, (xxxiv) un grupo alcanoilamino de C^g, (xxxv) un grupo aril de C6_10-carbonilamino, (xxxvi) un grupo alcoxi de C^Q-carboxamida, (xxxvii) un grupo ariloxi de C6_10-carboxamida, (xxxviii) un grupo aralquiloxi de C7_19-carboxamida, (xxxix) un grupo alcoxi de (xxxx) un grupo ariloxi de C6_10-carboniloxi, (xxxxi) un grupo aralquiloxi de C7_19-carboniloxi, (xxxxii) un grupo cicloalquiloxi de C3_10-carboniloxi, (xxxxiii) un grupo ureido opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyente (s) seleccionados de un grupo alquilo de C?_ y un grupo fenilo, y (xxxxiv) un grupo arilo de C6_10 opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionado de un grupo que consiste de los antes mencionados (i) - (xxxxiii), (2) un grupo hidrocarburo aromático de C6_14 opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, un grupo alquilo de C?_4, un grupo alcoxi de C?_ , un grupo alcoxi de C?_4-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoilo de C?_4 amino, un grupo cicloalquilo de C3_6, un grupo arilo de C6_10, un grupo halogenoalquilo de C?-4, un grupo halogenoalcoxi de C?_4, un grupo alquiltio de C?_4, un grupo alquilo de C1-4 sulfonilo, un grupo alcanoilo de C?- , un grupo heterociclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo de C?_ -carbamoilo, un grupo alcoxi de C?_4-carbonil-alquilo de C?_ -carbamoilo y un grupo 1, 3-diacilguanidino-alquilo de C?_4, (3) un grupo anillo de 5 a 8 miembros o un grupo de anillo condensado que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , átomo de oxigeno y átomo de azufre, que tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C?_4, hidroxi, oxo y alcoxi de C?-4, (4) un grupo de la fórmula -OR1 (en donde R1 es (i) átomo de hidrógeno o (ii) <1> un grupo alquilo de C?-2o lineal o ramificado, <2> un grupo cicloalquilo de C3-?0, <3> un grupo cicloalquilalquilo de C4_?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3_6) o <5> un grupo alquinilo inferior de (C3-ß) (en donde el sustituyente seleccionado de grupo de sustituyentes A puede formar, junto con <1> un grupo alquilo de C?_20 lineal o ramificado, <2> un grupo cicloalquilo de C3_?o, <3> un grupo cicloalquilalquilo de C4-?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3-d) o <5> un grupo alquinilo inferior de (C3_6) , un grupo indanilo o un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo A) de sustituyentes, que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo A) de sustituyentes, o (5) un grupo de la fórmula (en donde Rlb es (i) átomo de hidrógeno o (ii) <1> un grupo alquilo de C?_2o lineal o ramificado, <2> un grupo cicloalquilo de C3-10, <3> un grupo cicloalquilalquilo de C4_?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3_6) o <5> un grupo alquinilo inferior (C3-6) (en donde el sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A puede formar, junto con <1> un grupo alquilo de C1-20 lineal o ramificado, <2> un grupo cicloalquilo de C3-?o, <3> un grupo cicloalquilalquilo de C-?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3-ß) o <5> un grupo alquinilo inferior de (C3_6) 1 un grupo indanilo o un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A) que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A) , y Rlc es igual o diferente de Rlb y es (i) átomo de hidrógeno o (ii) <1> un grupo alquilo de C?-2o lineal o ramificado, <2> un grupo cicloalquilo de C3_?0, <3> un grupo cicloalquilalquilo de C_?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3_6) o <5> un grupo alquinilo inferior de (C3-d) (en donde el sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A puede formar, junto con <1> un grupo cicloalquilo de C3_?o, <3> un grupo cicloalquilalquilo de C4-?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3_6) o <5> un grupo alquinilo inferior de (C3-6) , un grupo indanilo o un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A) , que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A) , R° representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?_20 lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo de C3.?o, un grupo cicloalquilalquilo de C4-12, un grupo alquenilo inferior de (C3-6) o un grupo alquinilo inferior de (C3_6) , o R y R° están unidos para formar un enlace, el anillo A1 representa (1) <1> un grupo alquilo de C?_2o lineal o ramificado, <2> un grupo cicloalquilo de C3-10, <3> un grupo cicloalquilalquilo de C4-?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3_6) o <5> un grupo alquinilo inferior de (C3-d) , que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A (en donde los sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A puede formar, junto con <1> un grupo alquilo de C?_2o lineal o ramificado, <2> un grupo cicloalquilo de C3_10, <3> un grupo cicloalquiloalquilo de C4-?2, <4> un grupo alquenilo inferior de (C3-6) o <5> un grupo alquinilo inferior (C3_6) , un grupo indanilo o un grupo 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftilo opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo A) de sustituyentes, que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo A) de sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático de C6.14 opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, un grupo alquilo de C?- , un grupo alcoxi de C?_ un grupo alcoxi de C?_4-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoilo de C?-4 amino, un grupo cicloalquilo de C3_6, un grupo arilo de C6_10 , un grupo halogenoalquilo de C?- , un grupo halogenoalcoxi de C?-4, un grupo alquiltio de C?_ , un grupo alquilosulfonilo de C?_ , un grupo alcanoilo de C?- , un grupo heterociclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo de C?_4-carbamoilo, un grupo alcoxi de C?_4-carbonil-alquilo de C?_-carbamoilo y un grupo 1, 3-diacilguanidino-alquilo de C-4, (3) un grupo de la fórmula -OR1 (en donde R1 es como antes definido) o (4) cicloalqueno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyente (s) seleccionados de átomos de halógeno, y Ar representa un grupo hidrocarburo aromático de C6_ 14 opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, un grupo alquilo de C?-4, un grupo alcoxi de C?_4, un grupo alcoxi de C?_4-carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alcanoilo de C?_4 amino, un grupo cicloalquilo de C3_6, un grupo arilo de C6_10, un grupo halogenoalquilo de C?_4, un grupo halogenoalcoxi de C?_ , un grupo alquiltio de C?_4, un grupo alquilosulfonilo de C?_ , un grupo alcanoilo de C?_4, un grupo heterociclico aromático de 5 miembros, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo de C?-4-carbamoilo, un grupo alcoxi de C?-4-carbonil-alquilo de C?-4-carbamoilo y un grupo 1 , 3-diacilguanidino-alquilo de C?-4. [35] La composición de [3], en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es un compuesto representado por la fórmula (i) : [en donde R representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula -OR1 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: N lbe (en donde Rlb representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, Rlc es, igual o diferente de Rlb, un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) , R° representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, o R y R° están unidos para formar un enlace, el anillo A2 es un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 sustituyente ( s) seleccionado de (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula -OR1 (en donde R1 representa el mismo significado como se mencionó antes) y (4) un átomo de halógeno, Ar representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula: y n representa un número entero de 1 a 4 ] , o a compuesto representado por la fórmula (ii): [en donde Ra representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula -0Rla (en donde Rla representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: (en donde R ,1a representa el mismo significado antes definido, Rlb es igual o diferente de Rla, un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, R0a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, o Ra y R0a están unidos para formar un enlace, Ara representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula : (CH T y n representa un número entero de 1 to 4]. [36] La composición de [35], en donde el compuesto representado por la fórmula (Iaa) es un compuesto representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado como se definió en [35]]. [37] La composición de [35], en donde el anillo A2 es un cicloalqueno sustituido con alquilo inferior, fenilo o halógeno, R1 es un grupo alquilo inferior, Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y n es 2. [38] La composición de [35], en donde el compuesto representado por la fórmula (le) es un compuesto de la fórmula : [en donde R representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula -OR1 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: (en donde Rlb representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, Rlc es, igual o diferente de Rlb, un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) , R° representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, o R y R° están unidos para formar un enlace, Ar representa un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula o un grupo representado por la fórmula: y n representa un número entero de 1 a 4 , siempre que cuando n sea 1 o 2 y (i) R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, R° es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo o (ii) R y R° están unidos para formar un enlace y Ar es un grupo fenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-metoxifenilo o un grupo 2, 6-dimetilfenilo, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula:

[39] La composición de [38], en donde el compuesto representado por la fórmula (la) es un compuesto representado por la fórmula: [en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, R1, Ar, n y el grupo representado por la fórmula: representa el mismo significado como se definió en

[38], siempre que cuando n ses 1 o 2 , Ar es un grupo fenilo, R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo y R2 es un grupo metilo, el grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula

[40] La composición de [39], en donde R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido. [41] La composición de [39], en donde R1 es un grupo etilo. [42] La composición de [39], en donde R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. [43] La composición de [39] , en donde R2 es un átomo de hidrógeno. [44] La composición de [39], en donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido. [45] La composición de [39], en donde Ar es un grupo fenilo sustituido con halógeno o/y alquilo inferior. [46] La composición de [39], en donde Ar es un grupo representado por la fórmula: [en donde R4 y R5 son iguales o diferentes entre si y representan un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y n representa un número entero de 0 a 2] . [47] La composición de [39], en donde el átomo de halógeno es un átomo de flúor o un átomo de cloro.

[48] La composición de [39], en donde el grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: [en donde n representa el mismo significado que se definió en [39] ] . [49] La composición de [39], en donde n es 1 a 3. [50] La composición de [39], en donde R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y n es 1, 2 o 3. [51] La composición de [39], en donde R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, R2 es un átomo de hidrógeno, Ar es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, y n es 2. [52] La composición de [38], en donde el compuesto representado por la fórmula (la) es un compuesto representado por la fórmula: [en donde Ar y n representan el mismo significados que se define en [38]].

[53] La composición de [52], en donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, y n es 2. [54] La composición de [38], en donde el compuesto representado por la fórmula (la) es un compuesto representado por la fórmula: [en donde R1, R2 y Ar representan el mismo significado que se define en [39], el grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula o un grupo representado por la fórmula: siempre que cuando Ar es un grupo fenilo, R1 es un átomo de hidrógeno o un etilo grupo y R2 es un metilo grupo, el grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula

[55] La composición de [35], en donde el compuesto representado por la fórmula (le) es un compuesto representado por la fórmula: [ en donde R2a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático, R ,1a , Ar , n y el grupo representado por la fórmula: representa el mismo significados que se define en [35]] . [56] La composición de [35], en donde el compuesto representado por la fórmula (le) es un compuesto representado por la fórmula: [en donde R , R a y Ara representan el mismo significado que se define en [55] y el grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula

[57] La composición de [8], en donde el componente oleoso es seleccionado del grupo que consiste en aceite vegetal, un aceite vegetal parcialmente hidrogenado, glicérido mono-ácido, glicerido de ácidos mixtos y éster de glicerina de ácidos grasos de cadena mediana. [58] La composición de [8], en donde el aceite vegetal es seleccionado del grupo que consiste en aceite de frijol de soya, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de colza, aceite de man!, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de salvado de arroz, aceite de germen de maiz, aceite de girasol, aceite de amapola y aceite de oliva. [59] La composición de [8], en donde el emulsificante es fosfolipido o un agente tensioactivo no iónico . [60] La composición de [8], en donde el fosfolipido es lecitina de yema de huevo, lecitina de frijol de soya, sus productos de hidrogenación, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatidico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, o fosfatidilglicerol . [61] La composición de [8], en donde el fosfolipido aniónico también está contenido en el emulsificante en una proporción de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 5% (P/V) de la composición total. [62] La composición de [61], en donde el fosfolipido aniónico es dimiristoilfosfatidilglicerol . [63] La composición de [8], en donde el emulsificante está contenido en una proporción de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 150% en peso del componente oleoso. La composición en emulsión de la presente invención se ajusta a aproximadamente un pH 3.7 - aproximadamente un pH 5.5 por la adición de un agente regulador de pH. En consecuencia, el pH de la composición en emulsión y el tamaño promedio de partícula de las partículas de fase alli dispersas rara vez varian, aun después de la esterilización en un autoclave, etc., o después de conservación por largo plazo, y la composición es estable. En consecuencia, la composición en emulsión de la presente invención y un compuesto, una de sus sales o a uno de sus profármacos, que es el ingrediente activo de la composición en emulsión, exhiben mayor estabilidad. Además, la esterilización de la composición en emulsión de la presente invención en un autoclave etc., y su conservación a largo plazo no causan la producción de gotas de aceite libre visualmente observables. En otras palabras, la partícula de fase dispersa y el agua en la cual se dispersa la partícula de fase dispersa no muestran separación de fases y son estables. Además, dado que la composición en emulsión de la presente invención se puede ajustar a pH aproximadamente 3.7 - aproximadamente 5.5 por la adición de un agente regulador de pH para dar una composición en emulsión estable, se puede determinar un pH óptimo según diversas otras condiciones tales como las caracteristicas del emulsificante y la estabilidad del compuesto y similares. En consecuencia, aun cuando pueden estar presentes otras condiciones que se pueden superar al ajustar el pH a aproximadamente 3.7 aproximadamente 5.5 tal como es el caso cuando se influye sobre la estabilidad de la composición en emulsión, y similares, se puede obtener una composición en emulsión que satisface diversas condiciones al adoptar el ajuste de pH . Además, la composición en emulsión de la presente invención muestra conservación de la estabilidad a largo plazo durante 24 meses. Esto supera el periodo general de uso de 18 meses de las preparaciones en emulsión. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION En adelante, se describe una modalidad de la presente invención. Un compuesto que se puede usar en una composición en emulsión de la presente invención es el compuesto antes mencionado estable en un intervalo ácido y específicamente es un compuesto que puede ser representado por la fórmula (I) o (II), o una de sus sales o a uno de sus profármacos. (A) Sobre un compuesto de fórmula (I) En la especificación, R representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula -OR1 (en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: Xb ( *eyn donde Rlb representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, Rlc es igual o diferente de Rlb y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes), o R forma un enlace con R°, y entre ellos se prefiere el grupo representado por la fórmula -OR1 [en donde R1 representa el mismo significado antes definido] . Y Ra representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático' que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula -ORla (en donde Rl representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) o un grupo representado por la fórmula: (en donde Rla representa el mismo significado antes definido, Rlb es igual o diferente de Rla y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes), o forma un enlace con R0a' y entre ellos se prefiere el grupo representado por la fórmula -ORla [en donde Rla representa el mismo significado antes definido] . Cuando R y R° están unidos para formar un enlace, el compuesto representado por la fórmula (Iaa) puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] , y específicamente puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] . Cuando R y R° están unidos para formar un enlace, el compuesto representado por la fórmula (la) puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] , y específicamente puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] .

Cuando Ra y R0a están unidos para formar un enlace, el compuesto representado por la fórmula (le) puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] , y específicamente puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] . Cuando R es un grupo representado por la fórmula -OR1 [en donde R1 representa el mismo significado antes definido], el compuesto representado por la fórmula (Iaa) puede ser representado por la fórmula: [ en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] , y específicamente puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] . Cuando R es un grupo representado por la fórmula -OR1 [en donde R1 representa el mismo significado antes definido], el compuesto representado por la fórmula (la) puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] , y específicamente puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] . Cuando Ra es un grupo representado por la fórmula -0Rla [en donde Rla representa el mismo significado antes definido], el compuesto representado por la fórmula (le) puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] , y específicamente puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] . Como compuesto representado por la fórmula (Iaa), se prefieren el compuesto representado por la fórmula (Ice) o la fórmula (Inn), como compuesto representado por la fórmula (la) , se prefieren el compuesto representado por la fórmula (le) o la fórmula (In) , y como compuesto representado por la fórmula (le), se prefieren el compuesto representado por la fórmula (Ik) o la fórmula (Ip). De modo similar, el compuesto representado por la fórmula (Id) puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] , y el compuesto representado por la fórmula (Ig) puede ser representado por la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido], o la fórmula: [en donde cada símbolo representa el mismo significado antes definido] . Como compuesto representado por la fórmula (Id), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ir), como compuesto representado por la fórmula (Ig), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (It). En el compuesto representado por la fórmula (la), cuando n es 1 o 2, y (i) R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, R° es un grupo metilo y Ar es un grupo fenilo, o (ii) R y R° están unidos para formar un enlace y Ar es un grupo fenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 4-metoxifenilo o un grupo 2, 6-dimetilfenilo, un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula: (CH9) Además, cuando n representa 1 a 4, y (i) R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, R° es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o (ii) R y R° están unidos para formar un enlace y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula anterior: puede ser un grupo representado por la fórmula: En el compuesto representado por la fórmula (Ib), cuando n es 1 o 2 , R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo etilo, R° es un grupo metilo, y Ar es un grupo fenilo, un grupo representado por la fórmula: es un grupo representado por la fórmula: (CH2)n Además, cuando n es 1 a 4, y R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, R° es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, y Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula: (CHA Puede ser un grupo representado por la fórmula: Como "grupo hidrocarburo alifático" del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por R, Ra, R1, Rla, Rlb, Rlc, y el "grupo hidrocarburo alifático" representado por R°, R0a, R2, R2a, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, etc. Como grupo alquilo, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 20 carbonos (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo dodecilo, etc.), etc., y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo alquilo inferior con 1 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, etc.), etc. Como grupo cicloalquilo, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilo con 3 a 10 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo cicioheptilo, un grupo ciclooctilo, etc.), etc., y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilo con 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, etc.), etc. Como grupo cicloalquilalquilo, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilalquilo con 4 a 12 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo cicloheptilmetilo, etc.), etc., y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo cicloalquilalquilo de con 4 a 8 (particularmente, 4 a 7) carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, etc.), etc. Como grupo alquenilo, por ejemplo, se prefiere un grupo alquenilo inferior con 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, etc.), y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo alquenilo inferior con 3 o 4 carbonos (por ejemplo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, etc.), etc. Como grupo alquinilo, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior con 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, etc.), y particularmente, por ejemplo, se prefiere un grupo alquenilo inferior con 3 o 4 carbonos (por ejemplo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, etc.), etc. Como "sustituyentes" del antes mencionado "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes", por ejemplo, se usa un grupo heterociclico, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C?-6, un grupo cicloalquiloxi de C3_?o (particularmente, C3_6) , un grupo ariloxi de C6-o, un grupo aralquiloxi de C7-19 (particularmente, C7-?2) , un grupo oxi heterociclico, un grupoalquiltio de C-6 (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo cicloalquiltio de C3_?o (particularmente, C3_6) (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo ariltio de Ce-io (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo aralquiloxi de C7-9 (particularmente, C7-?2) (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo tio heterociclico, un grupo sulfinilo heterociclico, un grupo sulfonilo heterociclico, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C?-?0-carbonilo (particularmente, C?_6) , un grupo cicloalquiloxi de C3-6~carbonilo, un grupo ariloxi de C6-?o_carbonilo, un grupo aralquiloxi de C7_9 (particularmente, C7-?2) -carbonilo, un grupo heterociclico oxicarbonilo, un grupo aril de C6-?o"-carbonilo, un grupo C-6 alcanoilo, un grupo alquenoilo C3-s, un grupo aril de Cs-o~ carboniloxi, un grupo alcanoiloxi de C2_6, un grupo alquenoiloxi de C3_5, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilamino de C?-.6, un grupo aril de C6-?o -carbonilamino, un grupo alcoxi de C?-?o (particularmente, C?-6) -carboxamida, un grupo ariloxi de C6-o -carboxamida, un grupo aralquiloxi de C7_9 (particularmente, C7_?2) -carboxamida, un grupo alcoxi de Ci-o (particularmente, C?-6) -carboniloxi grupo, un grupo ariloxi de C6-?o-carboniloxi, un grupo aralquiloxi de C-9 (particularmente, C_?2) -carboniloxi, un grupo cicloalquiloxi de C3_?o (particularmente, C3_6) -carboniloxi, un grupo ureido opcionalmente sustituido, un grupo arilo de Cß-io opcionalmente sustituido, etc. Estos sustituyentes están sustituidos en posiciones sustituibles en el antes mencionado "grupo hidrocarburo alifático", y el sustituyente no está limitado a uno y pueden ser iguales o diferentes y de escaso número (2 a 4) . Como "grupo alcoxi de C?-$" , por ejemplo, se usa un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo n-hexiloxi, etc., como "grupo cicloalquiloxi de C3-?0" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclohexiloxi, etc., como "grupo ariloxi de C6-?o" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, etc., como "grupo aralquiloxi C7_?g" se usa, por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo 1-feniletiloxi, un grupo 2-feniletiloxi , un grupo benzhidriloxi, un grupo 1- naftilmetiloxi, etc., como "grupo alquiltio de C-6 (el átomo de azufre puede ser oxidado)", por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo n-butiltio, un grupo metiisulfinilo, un grupo metilsulfonilo, etc., como "grupo cicloalquiltio de C3_?o (el átomo de azufre puede ser oxidado)" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiltio, un grupo ciclohexiltio, un grupo ciclopentilsulfinilo, un grupo ciclohexilsulfonilo, etc., como "grupo ariltio de C6-?o (el átomo de azufre puede ser oxidado) " se usa, por ejemplo, un grupo feniltio, un grupo naftiltio, un grupo fenilsulfinilo, un grupo fenilsulfonilo, etc., como "grupo aralquiltio de C7_ xg (el átomo de azufre puede ser oxidado)" se usa, por ejemplo, un grupo benciltio, un grupo feniletiltio, un grupo benzhidriltio, un grupo bencilsulfinilo, un grupo bencilsulfonilo, etc., como "átomo de halógeno" se usa, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc., como "grupo alcoxi de C?_?0 -carbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, etc., como "grupo C3-6 cicloalquil de C3_6 oxicarbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxicarbonilo, un grupo ciclopentiloxicarbonilo, un grupo ciclohexiloxicarbonilo, un grupo norboniloxicarbonilo, etc., como "grupo ariloxi de Cß-io -carbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo naftiloxicarbonilo, etc., como "grupo aralquil de C7_?g -oxicarbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo benzhidriloxicarbonilo, un grupo 2-fenetiloxicarbonilo, etc., como "grupo aril de C6-?o carbonilo grupo" se usa, por ejemplo, un grupo benzoilo, un grupo naftoilo, un grupo fenilacetilo, etc., como "grupo alcanoilo de C?-ß" se usa, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo valerilo, un grupo pivaloilo, etc., como "grupo alquenoilo C3_5" se usa, por ejemplo, un grupo acriloilo, un grupo crotnoilo, etc., como "aril de Cd-o -carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo benzoiloxi, un grupo naftoiloxi, un grupo fenilacetoxi, etc., como "grupo alcanoiloxi de C2-6" se usa, por ejemplo, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo valeriloxi, un grupo pivaloiloxi, etc., como "grupo alquenoiloxi de C3-s" se usa, por ejemplo, un grupo acriloiloxi, un grupo crotnoiloxi, etc. Como "grupo carbamoilo que opcionalmente tiene sustituyentes" se usa, por ejemplo, un grupo carbamoilo o un grupo aminocarbonilo cíclico, que puede ser sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), fenilo, acilo de C?-7 (por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, etc.), alcoxi de C?_ 4 -fenilo (por ejemplo, metoxifenilo, etc.), etc. y específicamente por ejemplo un grupo carbamoilo, un grupo N-metilcarbamoilo, un grupo N-etilcarbamoilo, un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo N, N-dietilcarbamoilo, un grupo N-fenilcarbamoilo, un grupo N-acetilcarbamoilo, un grupo N-benzoilcarbamoilo, un grupo N- (p-metoxifenil) carbamoilo, un grupo 1-pirrolidinilcarboilo, un grupo piperizinocarboilo, un grupo 1-piperazinilcarboilo, un grupo morfolincarbonilo, etc. Como "grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido" se usa, por ejemplo, un grupo tiocarbamoilo que puede ser sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), fenilo, etc., y específicamente se usa por ejemplo un grupo tiocarbamoilo, un grupo N-metiltiocarbamoilo, un grupo N-feniltiocarbamoilo, etc. Como "grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido" se usa, por ejemplo, un grupo carbamoiloxi que puede ser sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado de alquilo de C?_4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), fenilo, etc. y específicamente se usa por ejemplo un grupo carbamoiloxi, un grupo N-metilcarbamoiloxi, un grupo N,N-dimetilcarbamoiloxi, un grupo N-etilcarbamoiloxi, un grupo N-fenilcarbamoiloxi, etc. Como "grupo alcanoilamino de C?_6" se usa, por ejemplo, un grupo acetamida, un grupo propionamida, un grupo butiramida, un grupo valeriamida, un grupo pivaramida, etc., como "grupo aril de C6-?o -carbonilamino" se usa, por ejemplo, un grupo benzamida, un grupo naftamida, un grupo ftalimida, etc., como "grupo alcoxi de C?-?o -carboxamida" se usa, por ejemplo, un grupo metoxicarboxamida (CH3OCONH-) , un grupo etoxicarboxamida, un grupo ter-butoxicarboxamida, etc., como "grupo ariloxi de C6-?o~carboxamida" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxicarboxamida (C6H5OCONH-) , etc., como "grupo aralquiloxi de C7-i9-carboxamida" se usa, por ejemplo, un grupo benciloxicarboxamida (C6H5CH2OCONH-) , un grupo benzhidriloxicarboxamida, etc., como "grupo alcoxi de C?_?o~ carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo metoxicarboniloxi, un grupo etoxicarboniloxi, un grupo n-propoxicarboniloxi, un grupo isopropoxicarboniloxi, un grupo n-butoxicarboniloxi, un grupo ter-butoxicarboniloxi, un grupo n-pentiloxicarboniloxi, un grupo n-hexiloxicarboniloxi, etc., se usan como los etc., como "grupo ariloxi de Cß-io-carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxicarboniloxi, un grupo naftiloxicarboniloxi, etc., como "grupo aralquiloxi C7_?g -carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo bencilnoxicarboniloxi, un grupo 1-feniletiloxicarboniloxi, un grupo 2-feniletiloxicarboniloxi, un grupo benzhidriloxicarboniloxi, etc., y como "grupo cicloalquil de C3-10 oxi-carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxicarboniloxi, un grupo ciclohexiloxicarboniloxi, etc. Como "grupo ureido que opcionalmente tiene sustituyentes" se usa, por ejemplo, un grupo ureido opcionalmente sustituido con 1 a 3 (particularmente, 1 o 2) sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C?- (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, etc.), un grupo fenilo, etc., y por ejemplo se usa un grupo ureido, un grupo 1-metilureido, un grupo 3-metilureido, un grupo 3,3-dimetilureido, un grupo 1, 3-dimetilureido, un grupo 3-fenilureido, etc. Cuando se usa un grupo heterociclico, un grupo oxi heterociclico, un grupo tio heterociclico, un grupo sulfinilo heterociclico, un grupo sulfonilo heterociclico o un grupo oxicarbonilo heterociclico como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes", el grupo heterociclico representa un grupo formado al excluir un átomo de hidrógeno que se une al heterociclo, y representa, por ejemplo, un grupo cíclico de 5 a 8 miembros (de preferencia cíclico de 5 a 6 miembros) que contiene 1 a unos pocos, de preferencia 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, etc., o uno de sus grupos cíclicos condensados. Como estos grupos heterociclicos se usa, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo 1 , 2 , 3-triazolilo, un grupo 1,2,4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo 1, 2, 3-oxadiazolilo, un grupo 1, 2, 4-oxadiazolilo, un grupo 1, 2, 5-oxadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1 , 2, 3-tiadiazolilo, un grupo 1, 2, 4-tiadiazolilo, un grupo 1, 2 , 5-tiadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo piranilo, un grupo tiopiranilo, un grupo dioxinilo, un grupo dioxolilo, un grupo quinolilo, un grupo pirido [2 , 3-d] pirimidilo, un grupo 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 2,6 o 2, 7-naftiridilo, un grupo tieno [2 , 3-d] piridilo, un grupo benzpiranilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxoranilo, un grupo dioxanilo, etc. Estos grupos heterociclicos pueden ser sustituido en las posibles posiciones con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), hidroxi, oxo, alcoxi de C-4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc . ) , etc . Como "grupo arilo de C6-?o" del "grupo arilo de Cß-io opcionalmente sustituido" se usa, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc. El grupo arilo de Ce-io puede ser sustituido en una posición sustituible con un sustituyente seleccionado de los listados como "sustituyentes" (excepto con un grupo arilo de C6-10 opcionalmente sustituido) del "grupo hhidrocarburo alifático opcionalmente sustituido" antes descrito. Dicho sustituyente es sustituido en una posición sustituible en el grupo arilo de C6-?0, y la cantidad de dichos sustituyentes no se limita a uno y, iguales o diferentes, pueden existir más de un (2 a 4) sustituyentes . Además, en el "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes", el sustituyente junto con el grupo hidrocarburo alifático puede formar un grupo de anillo fusionado opcionalmente sustituido, y como esos grupos de anillos condensados se usan, un grupo indanilo, un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, etc. Este grupo de anillo condensado puede ser sustituido en una posición sustituible con un sustituyente seleccionado de los listados como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" antes descrito. Dicho sustituyente es sustituido en una posición sustituible en un grupo de anillo fusionado, y la cantidad de dichos sustituyentes no se limita a uno, y, iguales o diferentes, pueden existir más de un (2 a 4) sustituyente. Como R, Ra, R1, Rla, Rlb, Rlc se usa, por ejemplo, un grupo alquilo inferior con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butoxicarbonilmetilo, un grupo hidroxietilo y similares) opcionalmente sustituido, y de ellos de preferencia se usa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, etc. Particularmente, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y similares, etc., y particularmente se prefiere un grupo etilo etc. Como R2, R2a, por ejemplo, de preferencia se usa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butoxicarbonilmetilo, un grupo hidroxietilo y similares), etc., y de preferencia se usa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etc. y particularmente se usa un átomo de hidrógeno, etc. Como R°, R0a, de preferencia se usa por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butoxicarbonilmetilo, un grupo hidroxietilo y similares), etc., y de preferencia se usa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, etc. Como "grupo hidrocarburo aromático" del "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R y Ra, de preferencia se usa un grupo hidrocarburo aromático con 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antrilo, un grupo indenilo y similares) y similares, y particularmente se prefiere un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono y similares (por ejemplo, grupos fenilo y naftilo) y particularmente se prefiere fenilo y similares. Como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R y Ra de preferencia se usa, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares), un grupo alquilo inferior de (C?_ ) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares), un grupo alcoxi inferior de (C?-4) (por ejemplo, alcoxi metoxi, alcoxi etoxi, alcoxi propoxi, alcoxi butoxi y similares), alcoxi alcoxicarbonilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo y similares), un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino (por ejemplo, un grupo alcanoilamino con 1 a 4 átomos de carbono tales como un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino y similares), un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo y similares), un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indenilo y similares), un grupo halogenoalquilo inferior de (C?- ) (por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo y similares) , un grupo halogenoalcoxi inferior de (C?-4) (por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, un grupo 2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi y similares) , un grupo alquilo inferior de (C?- ) tio (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propioniltio y similares), un grupo alquilo inferior de (C?- ) sulfonilo (por ejemplo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propanosulfonilo y similares), un grupo alcanoilo inferior de (C?- ) (por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y similares), un grupo heterociclico aromático de 5 miembros (por ejemplo, un grupo 1, 2, 3-triazolilo, un grupo 1, 2, 4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo grupo y similares), un grupo carbamoilo, un grupo alquilo inferior de (C?_4) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo propionilcarbamoilo y similares), un grupo alcoxi inferior de (C?-4) -carbonil-alquilo inferior de (C?- ) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo butoxicarbonilmetilcarbamoilo, un grupo etoxicarbonilmetilcarbamoilo y similares), un grupo 1,3-diacilguanidino- alquilo inferior de (C?-4) (por ejemplo, 1,3-diacetilguanidinometilo, 1, 3-bis-ter-butoxicarbonilguanidinometilo y similares) y similares, y de preferencia se usa un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, yodo y similares) , un grupo alquilo inferior de (C?- ) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares) y similares, y con mayor preferencia se usa un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo. Estos sustituyentes son sustituidos en posiciones sustituibles en el grupo hidrocarburo aromático, y la cantidad de sustituyentes es de preferencia 1 a 5, con mayor preferencia 1 a 3, con mayor preferencia aún 1 a 2. Cuando dos o más de dichos sustituyentes están presentes, pueden ser iguales o diferentes. El "grupo heterociclico" en el "grupo heterociclico opcionalmente sustituido" representado por R y Ra representa un grupo en anillo de 5 a 8 miembros (de preferencia 5 a 6 miembros) con 1 a varios, de preferencia 1 a 4, heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y similares, o uno de sus grupos de anillo condensado. Como estos grupos heterociclicos se usa, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1, 2, 4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo 1, 2, 3-oxadiazolilo, un grupo 1, 2, 4-oxadiazolilo, un grupo 1, 2, 5-oxadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1, 2, 3-tiadiazolilo, un grupo 1, 2 , 4-tiadiazolilo, un grupo 1, 2, 5-tiadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo piranilo, un grupo tiopiranilo, un grupo dioxinilo, un grupo dioxolilo, un grupo quinolilo, un grupo pirido [2 , 3-d] pirimidilo, un grupo 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 2,6 o 2, 7-naftiridilo, un grupo tieno [2, 3-d] piridilo, un grupo benzpiranilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxoranilo, un grupo dioxanilo, etc. Estos grupos heterociclicos pueden ser sustituidos en posibles posiciones con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?- (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), hidroxi, oxo, alcoxi de C?_4 (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc. ) , etc. Como "grupo hidrocarburo aromático" del "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por Ar, Ara, se prefiere un grupo hidrocarburo aromático con 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antrilo, un grupo indenilo y similares) y similares, y particularmente se prefiere, por ejemplo, un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupos fenilo y naftilo) y similares are preferred, particularmente se prefiere un grupo fenilo y similares.

Como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por Ar, Ara de preferencia se usa, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares), un grupo alquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares) , un grupo alcoxi inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo butoxi y similares) , un grupo alcoxi inferior de (C?- ) carbonilo (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo y similares), un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino (por ejemplo, un grupo alcanoilamino con 1 a 4 átomos de carbono tal como un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino y similares), un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo y similares), un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indenilo y similares) , un grupo halogenoalquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo y similares), un grupo halogenoalcoxi inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, un grupo 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi y similares), un grupo alquiltio inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propioniltio y similares), un grupo alquilsulfonilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metansulfonilo, un grupo etansulfonilo, un grupo propansulfonilo y similares), un grupo alcanoilo (C?_ ) inferior de (por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y similares), un grupo heterociclico aromático de 5 miembros (por ejemplo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1, 2, 4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo y similares), un grupo carbamoilo, un grupo alquilo inferior de (C?_4) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo propionilcarbamoilo y similares), un grupo alcoxi inferior de (C?-4) -carbonil- alquilo inferior C?- ) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo butoxicarbonilmetilcarbamoilo, un grupo etoxicarbonilmetilcarbamoilo y similares) , un grupo 1, 3-diacilguanidino-alquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, 1, 3-diacetilguanidinometilo, 1,3-bis-ter-butoxicarbonilguanidinometilo y similares) y similares, y de preferencia se una un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, yodo y similares) , un grupo alquilo inferior de (C?-4) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares) y similares, y con mayor preferencia se usa átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo. Estos sustituyentes son sustituidos en posiciones sustituibles en el grupo hidrocarburo aromático, y la cantidad de sustituyentes es de preferencia 1 a 5, con mayor preferencia 1 a 3, con mayor preferencia aun 1 a 2. Cuando dos o más de dichos sustituyentes están presentes, pueden ser iguales o diferentes. Específicamente, como Ar o Ara se puede usar, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo halogenofenilo, un grupo alquilofenilo inferior de (C?-4) , un grupo alcoxifenilo inferior de (C?_4) , un grupo alcoxicarbonilfenilo inferior de (C?_4) , un grupo carboxilfenilo, un grupo nitrofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo halogeno-alquilfenilo inferior de (C?-4) , un grupo halogeno-alcoxifenilo inferior de (C?_4) , un grupo alcanoilfenilo inferior de (C?_4) , un grupo fenilo sustituido con un heterociclo aromático de 5 miembros, un grupo alcoxi inferior de (C?_4) -carbonil-alquilo inferior de (C?- ) -carbamoilfenilo, un grupo 1, 3-diacilguanidino-alquilo inferior de (C?_4) fenilo, un grupo fenilo sustituido por halógeno-alquilo inferior de (C?-4) , un grupo fenilo sustituido por halogen-alcoxicarbonilo inferior de (C?_4) , un grupo fenilo sustituido por halógeno y ciano, un grupo fenilo sustituido por halógeno y heterociclo aromático de 5 miembros, un grupo fenilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior de (C?-4) carbonil-alquil (C?_4) -carbamoilo y similares. Como Ar o Ara de preferencia se usa un grupo halogenofenilo, un grupo alquilfenilo inferior de (C?_ ) , un fenilo sustituido por halógeno y alcoxicarbonilo inferior de (C?_4) y similares. Como Ar o Ara, un grupo representado por la fórmula: [en donde R4 y R5 es igual o diferente y cada uno representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y n representa un número entero de 0 a 2] es de particular preferencia, y uno en el cual al menos uno de R4 y R5 es un átomo de halógeno es más preferido. Como átomo de halógeno representado por R4 y R5 se prefiere un átomo de flúor o un átomo de cloro. Como grupo halogenofenilo grupo se usa, por ejemplo, un grupo 2, 3-difluorofenilo, un grupo 2, 3-diclorofenilo, un grupo 2, 4-difluorofenilo, un grupo 2, 4-diclorofenilo, un grupo 2, 5-difluorofenilo, un grupo 2 , 5-diclorofenilo, un grupo 2, 6-difluorofenilo, un grupo 2 , 6-diclorofenilo, un grupo 3, 4-difluorofenilo, un grupo 3, 4-diclorofenilo, un grupo 3, 5-difluorofenilo, un grupo 3, 5-diclorfenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-bromo-2-fluorofenilo, un grupo 2, 3, 4-trifluorofenilo, un grupo 2,4,5-trifluorofenilo, un grupo 2, 4 , 6-trifluorofenilo y similares. Como grupo alquilfenilo inferior de (C?- ) de preferencia se usa un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2,6-diisopropilfenilo y similares, y como grupo alcoxi inferior de (C?-4) fenilo, por ejemplo, se usa de preferenia un grupo 4-metoxifenilo y similares. Como grupo alcoxi inferior de (C?_4) -carbonilfenilo, de preferencia se usa un grupo 2-etoxicarbonilfenilo, un grupo 2-metoxicarbonilfenilo, un grupo 4-metoxicarbonilfenilo y similares, y como grupo halogenoalquilo inferior de (C?- ) fenilo de preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 2-trifluorometilfenilo y similares, y como grupo halogenoalcoxifenilo inferior de (C?-4) de preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 2-trifluorometoxifenilo, un grupo 4- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) fenilo y similares. Como grupo alcanoilfenilo inferior de (C?-4) se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-acetilfenilo y similares, y como fenilo sustituido con heterociclo aromático de 5 miembros se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 4- (2H-1,2, 3-triazol-2-il) fenilo, un grupo 4- (2H-tetrazol-2-il) fenilo, un grupo 4- ( lH-tetrazol-1-il) fenilo, un grupo 4- ( 1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenilo y similares, y como grupo alcoxi inferior de (C?_4) -carbonil-alquilo inferior de (C?_4)-carbamoilfenilo de preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 4- (N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenilo y similares, y como grupo 1, 3-diacilguanidino-alquilfenilo inferior de (C?_4) se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 4- ( 1, 3-bis-ter-butoxicarbonilguanidinometil) fenilo y similares. Como grupo fenilo sustituido con el halógeno y alquilo inferior de (C?-4) se usan de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo y similares, y como grupo fenilo sustituido con el halógeno y alcoxicarbonilo inferior de (C?_4) se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-metoxicarbonilfenilo y similares, y el grupo fenilo sustituido con halógeno y ciano de preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-cianofenilo y similares, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y heterociclo aromático de 5 miembros se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-fluoro-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilo y similares, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y alcoxi inferior de (C-4) carbonil-alquilo inferior de (C?_4) -carbamoilo se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-cloro-4- (N-ter-butoxicarbonilmetilcarbamoil ) fenilo, un grupo 2-cloro-4- (N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenilo y similares. Más específicamente, como Ar o Ara se prefiere un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 (particularmente 1 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un grupo 2 , 3-difluorofenilo, un grupo 2 , 3-diclorofenilo, un grupo 2, 4-difluorofenilo, un grupo 2 , 4-diclorofenilo, un grupo 2, 5-difluorofenilo, un grupo 2, 5-diclorofenilo, un grupo 2, 6-difluorofenilo, un grupo 2 , 6-diclorofenilo, un grupo 3, -difluorofenilo, un grupo 3, -diclorofenilo, un grupo 3, 5-difluorofenilo, un grupo 3, 5-diclorofenilo, un grupo 4-bromo-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2, 3, 4-trifluorofenilo, un grupo 2,4,5-trifluorofenilo y similares), un grupo fenilo sustituido con halógeno y alquilo inferior de (C?-4) (por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo y similares), etc. Entre ellos, se prefiere un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 (particularmente 1 a 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un grupo 2 , 3-diclorofenilo, un grupo 2, 4-difluorofenilo, un grupo 2, 4-diclorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2 , 4 , 5-trifluorofenilo y similares), un grupo fenilo sustituido con halógeno y alquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo y similares), etc. Particularmente, se prefiere un grupo 2, 4-difluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo y similares, y se prefiere un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo y similares. En la presente especificación, el anillo A1 representa (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula - OR1 (en donde R1 es como se definió antes) y (4) a cicloalqueno sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, y se prefiera (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes y (4) un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 átomo de halógenos. En la presente especificación, el anillo A2 representa (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula - OR1 (en donde R1 es como se definió antes) y (4) un cicloalqueno sustituido con 1 a 4 átomo de halógenos, y se prefiere (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes y (4) a cicloalqueno sustituido con 1 a 4 átomo de halógenos.

Estos sustituyentes son sustituidos con átomos de carbono sustituible en el anillo A1 o el anillo A2, y cuando el anillo A1 o A2 es sustituido con una cantidad plural de cada sustituyente, en donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Un único átomo de carbono puede ser sustituido con dos sustituyentes y diferentes átomos de carbono pueden ser sustituidos con dos o más sustituyentes. Como "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" como sustituyente en el anillo A1 y el anillo A2 se pueden usar, por ejemplo, los mismos sustituyentes como el "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por R, Ra, R1, Rla, Rlb, Rlc antes descrito. Como "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" como sustituyente en el anillo A1 y el anillo A2 se usan, por ejemplo, iguales sustituyentes que el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por Ar o Ara antes descritos. Como sustituyentes para el anillo A1 y el anillo A2, de preferencia se usan 1 o 2 grupos alquilo de C?_6 (por ejemplo, un grupo alquilo de C?_4 tal como un grupo metilo, un grupo ter-butilo, etc.), un grupo fenilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.), etc.

El grupo representado por la fórmula: (H A2 [en donde n representa el mismo significado antes definido], puede ser un grupo representado por la fórmula: o un grupo representado por la fórmula: [en donde n representa el mismo significado antes definido] , y de preferencia un grupo representado por la fórmula : áen donde n representa el mismo significado antes definido. El grupo representado por la fórmula: [en donde n representa el mismo significado antes definido], puede ser un grupo representado por la fórmula: un grupo representado por la fórmula: [en donde n representa el mismo significado antes definido] , y de preferencia un grupo representado por la fórmula: [en donde n representa el mismo significado antes definido, Un grupo representado por la fórmula: puede ser un grupo representado por la fórmula o un grupo representado por la fórmula: y de preferencia un grupo representado por la fórmula : Como número entero de 1 a 4 representado por n, se prefiere 1 a 3 y se prefiere más aún 2.

Como el compuesto representado por la fórmula (Iaa), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ibb), y como el compuesto representado por la fórmula (la) , se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Ib). Como el compuesto representado por la fórmula (Ibb), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (Inn), y como el compuesto representado por la fórmula (Ib), se prefiere el compuesto representado por la fórmula (In). Como el compuesto (Ibb), (Ib), se prefiere un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, R2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, n es 1, 2 o 3, y se prefiere aún más un compuesto en donde R1 es un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, R2 es un átomo de hidrógeno, Ar es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, n es 2. Como el compuesto representado por la fórmula (Ice), (le), se prefiere un compuesto en donde Ar es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, n es 2. Como grupo saliente representado por X1, se prefiere por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), etc. y se prefiere más aún un átomo de cloro. Cuando los compuestos representados por las fórmulas (I), (Iaa), (Ibb), (Ice), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If) y (Ig) tienen estereoisómeros, todos los estereoisómeros y sus mezclas se incluyen en la invención. Además, cuando un compuesto representado por la fórmula (Iaa) es un compuesto representado por la fórmula (Ice) o (Inn), cuando un compuesto representado por la fórmula (la) es un compuesto representado por la fórmula (le) o (In), cuando un compuesto representado por la fórmula (le) es un compuesto representado por la fórmula (Ik) o (Ip), cuando un compuesto representado por la fórmula (Id) es un compuesto representado por la fórmula (Ir), y cuando un compuesto representado por la fórmula (Ig) es un compuesto representado por la fórmula (It), entonces cada compuesto puede existir como isómero óptico respecto del átomo de carbono asimétrico en un anillo cicloalqueno o ciciohexeno, y todos estos isómeros ópticos y sus mezclas se incluyen en la presente invención. Como compuesto representado por la fórmula (I) o (la), se usan específicamente los compuestos obtenidos en el Ejemplo B de referencia descrito más adelante y similares, y entre ellos de preferencia se usa <1> 6-[N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de d-etilo, (6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de d-etilo) <2> 6- [N- (2-clorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l- carboxilato de etilo ( 6- [N- (2-clorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo) <3> 6- [N- (2-cloro-4-metilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo ( 6- [N- (2-cloro-4- metilfenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo) o <4> 6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de d-etilo ( (6R) 6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo), además de una de sus sales, es preferible. Los compuestos (I), (Iaa), (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ibb) y (Ice) (en adelante simplemente referidos compuesto de la invención) usados en la composición de la presente invención, por ejemplo, se pueden convertir en una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido básico o ácido. Una sal con una base inorgánica puede ser, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sales de sodio y potasio, una sal de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio y amonio, y una sal con una base orgánica pueden ser, por ejemplo, una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina dietanolamina trietanolamina diciclohexilamina o N, N ' -dibenciletilendiamina . Una sal con un ácido inorgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y una sal con un ácido orgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluensulfónico. Una sal con un aminoácido básico puede ser, por ejemplo, una sal con arginina, lisina u ornitina, y una sal con un aminoácido ácido puede ser, por ejemplo, una sal con ácido aspártico o ácido glutámico. El compuesto de la invención puede ser producido de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, un método de producción descrito en W099/46242. (B) Sobre un compuesto de la fórmula (II) En la especificación, R1' representa un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente tiene sustituyentes, un grupo representado por la fórmula 0Rla' o un grupo representado por la fórmula: y entre ellos se prefiere el grupo representado por la fórmula 0Rla' . Como "grupo hidrocarburo alifático" del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por R1'se prefiere, por ejemplo, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, etc. Como grupo alquilo se prefiere, por ejemplo, un grupo alquilo lineal o ramificado con 1 a 20 carbonos (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo dodecilo, etc.), etc., y particularmente se prefiere, por ejemplo, un grupo alquilo inferior con 1 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, etc.), etc. Como grupo cicloalquilo se prefiere, por ejemplo, un grupo cicloalquilo con 3 a 10 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo cicioheptilo, un grupo ciclooctilo, etc.), etc., y particularmente ser prefiere, por ejemplo, un grupo cicloalquilo con 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, etc. ) , etc.

Como grupo cicloalquilalquilo se prefiere, por ejemplo, un grupo cicloalquilalquilo con 4 a 12 carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo cicloheptilmetilo, etc.), etc., y particularmente se prefiere, por ejemplo, un grupo cicloalquilalquilo con 4 a 8 (particularmente, 4 a 7) carbonos (por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, etc.), etc. Como grupo alquenilo se prefiere, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior con 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, etc.), y particularmente, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior con 3 o 4 carbonos (por ejemplo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, etc.), etc. Como grupo alquinilo se prefiere, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior con 3 a 6 carbonos (por ejemplo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, etc.), y particularmente, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior con 3 o 4 carbonos (por ejemplo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, etc.), etc. Como "sustituyentes" del antes mencionado "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" se usa, por ejemplo, un grupo heterociclico, un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi de C?_5, un grupo cicloalquiloxi de C3-10 (particularmente, C3-6) , un grupo ariloxi de C6-?o un grupo aralquiloxi de C7_?g (particularmente, C-?2) , un grupo oxi heterociclico grupo, un grupo alquiltio de C-6 (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo cicloalquiltio de C3-?o (particularmente, C3-ß) (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo ariltio de Cd-io (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo (particularmente, C7_ x2) aralquiltio de C7_19 (el átomo de azufre puede ser oxidado) , un grupo tio heterociclico, un grupo sulfinilo heterociclico, un grupo sulfonilo heterociclico, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de Ci-o (particularmente, C?-6) -carbonilo, un grupo cicloalquiloxi de C3_6-carbonilo, un grupo ariloxi de Ce-io- carbonilo, un grupo aralquiloxi de C7_?g (particularmente, C7-12) -carbonilo, un grupo oxicarbonilo heterociclico, un grupo aril de C6-?o~carbonilo, un grupo alcanoilo de C-6, un grupo alquenoilo C3_5, un grupo aril de C6-10-carboniloxi, un grupo alcanoiloxi de C2-6, un grupo alquenoiloxi de C3-5, un grupo carbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilamino de C?_6, un grupo aril de Cß-io -carbonilamino, un grupo alcoxi de C?_10 (particularmente, C?_6) -carboxamida, un grupo ariloxi de Cß-io-carboxamida, un grupo aralquiloxi de C_?g (particularmente, C7-?2) -carboxamida, un grupo alcoxi de C?_?o (particularmente, C?_6) -carboniloxi, un grupo ariloxi de Cß-io-carboniloxi, un grupo aralquiloxi de C7-?9 (particularmente, C7_12) -carboniloxi, un grupo cicloalquiloxi de C3-?o (particularmente, C3_d) -carboniloxi grupo, un grupo ureido opcionalmente sustituido, un grupo arilo de Cß-io opcionalmente sustituido, etc. Estos sustituyentes son sustituidos en posiciones sustituibles en el antes mencionado "grupo hidrocarburo alifático", y los sustituyentes no se limitan a uno y pueden ser iguales o diferentes y unos pocos números (2 a 4) . Como "grupo alcoxi de C-67' se usa, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo n-hexiloxi, etc., como "grupo cicloalquil de C3_?0 oxi" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxi, un grupo ciclohexiloxi, etc., como "grupo aril de Ce-xo oxi" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, etc., como "grupo aralquil de C7-?g oxi" se usa, por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo 1-feniletiloxi, un grupo 2-feniletiloxi, un grupo benzhidriloxi, un grupo 1-naftilmetiloxi, etc., como "grupo alquil de C?-6 tio (el átomo de azufre puede ser oxidado)" se usa, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio, un grupo n-butiltio, un grupo metiisulfinilo, un grupo metilsulfonilo, etc., como "grupo cicloalquiltio de C3_?o (el átomo de azufre puede ser oxidado)" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiltio, un grupo ciclohexiltio, un grupo ciclopentilsulfinilo, un grupo ciclohexilsulfonilo, etc., como "grupo aril de C6-?o tio (el átomo de azufre puede ser oxidado)" se usa, por ejemplo, un grupo feniltio, un grupo naftiltio, un grupo fenilsulfinilo, un grupo fenilsulfonilo, etc., como "grupo aralquiltio de C7-19 (el átomo de azufre puede ser oxidado)" se usa, por ejemplo, un grupo benciltio, un grupo feniletiltio, un grupo benzhidriltio, un grupo bencilsulfinilo, un grupo bencilsulfonilo, etc., como "átomo de halógeno" se usa, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, etc., como "grupo alcoxi de C?-?o-carbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo, etc., como "grupo C3_6 cicloalquiloxi de C3_6 carbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxicarbonilo, un grupo ciclopentiloxicarbonilo, un grupo ciclohexiloxicarbonilo, un grupo norboniloxicarbonilo, etc., como "grupo ariloxi de C6-?0 -carbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo naftiloxicarbonilo, etc., como "grupo aralquiloxi de C7-?9-carbonilo" se usa, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo benzhidriloxicarbonilo, un grupo 2-fenetiloxicarbonilo, etc., como "grupo aril de Cß-o carbonilo grupo" se usa, por ejemplo, un grupo benzoilo, un grupo naftoilo, un grupo fenilacetilo, etc., como "grupo alcanoilo de C_6" se usa, por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo valerilo, un grupo pivaloilo, etc., como "grupo alquenoilo C3_5" se usa, por ejemplo, un grupo acriloilo, un grupo crotnoilo, etc., como "aril de C6-10 -carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo benzoiloxi, un grupo naftoiloxi, un grupo fenilacetoxi, etc., como "grupo alcanoiloxi de C2_6" se usa, por ejemplo, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi, un grupo butiriloxi, un grupo valeriloxi, un grupo pivaloiloxi, etc., como "grupo alquenoiloxi de C3_5" se usa, por ejemplo, un grupo acriloiloxi, un grupo crotnoiloxi, etc. Como "grupo carbamoilo que opcionalmente tiene sustituyentes" se usa, por ejemplo, un grupo carbamoilo o un grupo aminocarbonilo cíclico, que puede ser sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), fenilo, acilo de C?_7 (por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, etc.), alcoxi de C?_ 4 -fenilo (por ejemplo, metoxifenilo, etc.), etc. y específicamente por ejemplo un grupo carbamoilo, un grupo N-metilcarbamoilo, un grupo N-etilcarbamoilo, un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo N, N-dietilcarbamoilo, un grupo N-fenilcarbamoilo, un grupo N-acetilcarbamoilo, un grupo N-benzoilcarbamoilo, un grupo N- (p-metoxifenil) carbamoilo, un grupo 1-pirrolidinilcarboilo, un grupo piperizinocarboilo, un grupo 1-piperazinilcarboilo, un grupo morfolincarbonilo, etc. Como "grupo tiocarbamoilo opcionalmente sustituido" se usa, por ejemplo, un grupo tiocarbamoilo que puede ser sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), fenilo, etc., y específicamente se usa por ejemplo un grupo tiocarbamoilo, un grupo N-metiltiocarbamoilo, un grupo N-feniltiocarbamoilo, etc. Como "grupo carbamoiloxi opcionalmente sustituido" se usa, por ejemplo, un grupo carbamoiloxi que puede ser sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionado de alquilo de C?_4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), fenilo, etc. y específicamente se usa por ejemplo un grupo carbamoiloxi, un grupo N-metilcarbamoiloxi, un grupo N, N-dimetilcarbamoiloxi, un grupo N-etilcarbamoiloxi, un grupo N-fenilcarbamoiloxi, etc. Como "grupo alcanoilamino de C-6 " se usa, por ejemplo, un grupo acetamida, un grupo propionamida, un grupo butiramida, un grupo valeriamida, un grupo pivaramida, etc., como "grupo aril de C6-?o-carbonilamino" se usa, por ejemplo, un grupo benzamida, un grupo naftamida, un grupo ftalimida, etc., como "grupo alcoxi de C?-?o -carboxamida" se usa, por ejemplo, un grupo metoxicarboxamida (CH3OCONH-) , un grupo etoxicarboxamida, un grupo ter-butoxicarboxamida, etc., como "grupo ariloxi de C6-?0-carboxamida" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxicarboxamida (C6H5OCONH-) , etc., como "grupo aralquiloxi de C7-i9-carboxamida" se usa, por ejemplo, un grupo benciloxicarboxamida (C6H5CH2OCONH-) , un grupo benzhidriloxicarboxamida, etc., como "grupo alcoxi de C-10-carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo metoxicarboniloxi, un grupo etoxicarboniloxi, un grupo n-propoxicarboniloxi, un grupo isopropoxicarboniloxi, un grupo n-butoxicarboniloxi, un grupo ter-butoxicarboniloxi, un grupo n-pentiloxicarboniloxi, un grupo n-hexiloxicarboniloxi, etc., se usan como los etc., como "grupo aril de C6-?o oxi-carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo fenoxicarboniloxi, un grupo naftiloxicarboniloxi, etc., como "grupo aralquiloxi de C7-i9-carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo bencilnoxicarboniloxi, un grupo 1-feniletiloxicarboniloxi, un grupo 2-feniletiloxicarboniloxi, un grupo benzhidriloxicarboniloxi, etc., y como "grupo cicloalquil de C3_?0 oxi -carboniloxi" se usa, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxicarboniloxi, un grupo ciclohexiloxicarboniloxi, etc. Como "grupo ureido opcionalmente sustituido" se usa, por ejemplo, un grupo ureido opcionalmente sustituido con 1 a 3 (particularmente, 1 o 2) sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C?-4 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, etc.), un grupo fenilo, etc., y por ejemplo se usa un grupo ureido, un grupo 1-metilureido, un grupo 3-metilureido, un grupo 3, 3-dimetilureido, un grupo 1, 3-dimetilureido, un grupo 3-fenilureido, etc. Cuando se usa un grupo heterociclico, un grupo oxi heterociclico, un grupo tio heterociclico, un grupo sulfinilo heterociclico, un grupo sulfonilo heterociclico o un grupo oxicarbonilo heterociclico como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes", el grupo heterociclico representa un grupo formado al excluir un átomo de hidrógeno que se une al heterociclo, y representa, por ejemplo, un grupo cíclico de 5 a 8 miembros (de preferencia cíclico de 5 a 6 miembros) que contiene 1 a unos pocos, de preferencia 1 a 4 heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , un átomo de oxigeno, un átomo de azufre, etc., o uno de sus grupos cíclicos condensados. Como estos grupos heterociclicos se usa, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1, 2 , 4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo 1 , 2, 3-oxadiazolilo, un grupo 1, 2, 4-oxadiazolilo, un grupo 1, 2, 5-oxadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1, 2, 3-tiadiazolilo, un grupo 1, 2 , 4-tiadiazolilo, un grupo 1, 2, 5-tiadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo piranilo, un grupo tiopiranilo, un grupo dioxinilo, un grupo dioxolilo, un grupo quinolilo, un grupo pirido [2, 3-d] pirimidilo, un grupo 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 2,6 o 2 , 7-naftiridilo, un grupo tieno [2, 3-d] piridilo, un grupo benzpiranilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxoranilo, un grupo dioxanilo, etc. Estos grupos heterociclicos pueden ser sustituidos en las posibles posiciones con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?_ (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), hidroxi, oxo, alcoxi de C?_ (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), etc. Como "grupo arilo de C6-?o" del "grupo arilo de C6-?o opcionalmente sustituido" se usa, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, etc. El grupo arilo de C6-?o puede ser sustituido en una posición sustituible con un sustituyente seleccionado de los listados como "sustituyentes" (excepto con un grupo arilo de C6-?o opcionalmente sustituido) del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" antes descrito. Dicho sustituyente es sustituido en una posición sustituible en el grupo arilo de C6-?o, y la cantidad de dichos sustituyentes no se limita a uno y, iguales o diferentes, pueden existir más de un (2 a 4) sustituyentes. Además, en el "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes", el sustituyente junto con el grupo hidrocarburo alifático puede formar un grupo de anillo fusionado opcionalmente sustituido, y como esos grupos de anillos condensados se usan, un grupo indanilo, un grupo 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, etc. Este grupo de anillo condensado puede ser sustituido en una posición sustituible con un sustituyente seleccionado de los listados como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" antes descrito. Dicho sustituyente es sustituido en una posición sustituible en un grupo de anillo fusionado, y la cantidad de dichos sustituyentes no se limita a uno, y, iguales o diferentes, pueden existir más de un (2 a 4) sustituyente. Como "grupo hidrocarburo aromático" del "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R1' , de preferencia se usa un grupo hidrocarburo aromático con 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antrilo, un grupo indenilo y similares) y similares, y particularmente se prefiere un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono y similares (por ejemplo, grupos fenilo y naftilo) y particularmente se prefiere fenilo y similares. Como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R1', de preferencia se usa, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares) , un grupo alquilo inferior de (C?- ) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares) , un grupo alcoxi inferior de (C?_ ) (por ejemplo, alcoxi metoxi, alcoxi etoxi, alcoxi propoxi, alcoxi butoxi y similares) , alcoxi alcoxicarbonilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo y similares), un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino (por ejemplo, un grupo alcanoilamino con 1 a 4 átomos de carbono tales como un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino y similares), un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo y similares), un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indenilo y similares), un grupo halogenoalquilo inferior de (C?- ) (por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo y similares), un grupo halogenoalcoxi inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetoxi, un grupo 2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi y similares) , un grupo alquilo inferior de (C?-4) tio (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propioniltio y similares) , un grupo alquilo inferior de (C?_4) sulfonilo (por ejemplo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propanosulfonilo y similares), un grupo alcanoilo inferior de (C?_ ) (por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y similares), un grupo heterociclico aromático de 5 miembros (por ejemplo, un grupo 1, 2, 3-triazolilo, un grupo 1, 2 , 4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo grupo y similares), un grupo carbamoilo, un grupo alquilo inferior de (C?_ ) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo propionilcarbamoilo y similares), un grupo alcoxi inferior de (C?_4) -carbonil-alquilo inferior de (C?- ) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo butoxicarbonilmetilcarbamoilo, un grupo etoxicarbonilmetilcarbamoilo y similares), un grupo 1,3-diacilguanidino- alquilo inferior de (C?- ) (por ejemplo, 1,3-diacetilguanidinometilo, 1, 3-bis-ter-butoxicarbonilguanidinometilo y similares) y similares, y de preferencia se usa un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, yodo y similares), un grupo alquilo inferior de (C?_ ) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares) y similares, y con mayor preferencia se usa un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo. Estos sustituyentes son sustituidos en posiciones sustituibles en el grupo hidrocarburo aromático, y la cantidad de sustituyentes es de preferencia 1 a 5, con mayor preferencia 1 a 3, con mayor preferencia aún 1 a 2. Cuando dos o más de dichos sustituyentes están presentes, pueden ser iguales o diferentes. El "grupo heterociclico" en el "grupo heterociclico opcionalmente sustituido" representado por R1' representa un grupo en anillo de 5 a 8 miembros (de preferencia 5 a 6 miembros) con 1 a varios, de preferencia 1 a 4, heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno (opcionalmente oxidado) , un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y similares, o uno de sus grupos de anillo condensado. Como estos grupos heterociclicos se usa, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1, 2 , 4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo 1, 2 , 3-oxadiazolilo, un grupo 1, 2, 4-oxadiazolilo, un grupo 1, 2 , 5-oxadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-oxadiazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1, 2, 3-tiadiazolilo, un grupo 1, 2, 4-tiadiazolilo, un grupo 1, 2, 5-tiadiazolilo, un grupo 1, 3, 4-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo indolilo, un grupo piranilo, un grupo tiopiranilo, un grupo dioxinilo, un grupo dioxolilo, un grupo quinolilo, un grupo pirido [2 , 3-d] pirimidilo, un grupo 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 2,6 o 2 , 7-naftiridilo, un grupo tieno [2 , 3-d] piridilo, un grupo benzpiranilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo dioxoranilo, un grupo dioxanilo, etc. Estos grupos heterociclicos pueden ser sustituidos en posibles posiciones con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-4 (por ejemplo, metilo, etilo, etc.), hidroxi, oxo, alcoxi de C?_ (por ejemplo, metoxi, etoxi, etc.), etc. Como "grupo hidrocarburo alifatico" que opcionalmente tiene sustituyentes representado por Rla' se pueden usar, por ejemplo, los mismos que en el "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por R1' . Como Rla' se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo alquilo inferior con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butoxicarbonilmetilo, un grupo hidroxietilo y similares) opcionalmente sustituido, y entre ellos, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, etc. Particularmente, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y similares, etc., y un grupo etilo es de particular preferencia. Como el "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por Rlb' , Rlc' se usan, por ejemplo, los mismos que el "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por R1' . Como Rlb' y Rlc' se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo alquilo inferior con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butoxicarbonilmetilo, un grupo hidroxietilo y similares) opcionalmente sustituido, y entre ellos, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, etc. Particularmente, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y similares, etc., y un grupo etilo es de particular preferencia. Como R1' , por ejemplo, se usa de preferencia alquilo inferior con 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butoxicarbonilmetilo, un grupo hidroxietilo y similares) opcionalmente sustituido, y de ellos de preferencia se usa un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, etc. Particularmente, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo y similares, etc., y particularmente se prefiere un grupo etilo, etc. Los ejemplos del sustituyente del grupo metileno opcionalmente sustituido representados por Y, incluyen un grupo alquilo de C?-6 tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, etc., un grupo alquilo de C?-6 sustituido hidroxi tal como un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, etc., y un grupo alcoxi de C?_4 -carbonil-alquilo de C?_ tal como un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo ter-butoxicarbonilmetilo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo etoxicarboniletilo, un grupo ter-butoxicarboniletilo, etc., o similares. Entre ellos, se prefiere un átomo de hidrógeno y un grupo metilo y particularmente se prefiere un átomo de hidrógeno. Los ejemplos del sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido representado por Y, incluyen un grupo alquilo de C?_6 tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, etc., un grupo alquilo de C?-6 hidroxi sustituido tal como un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, etc., y un grupo alcoxi de C?_4 -carbonil-alquilo de C?_ tal como un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo ter-butoxicarbonilmetilo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo etoxicarboniletilo, un grupo ter-butoxicarboniletilo, etc., o similares. Entre ellos, se prefiere un átomo de hidrógeno y un grupo metilo y particularmente se prefiere un átomo de hidrógeno. Como "grupo hidrocarburo aromático" del "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por Ar' , de preferencia se usa un grupo hidrocarburo aromático con 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo bifenilo, un grupo antrilo, un grupo indenilo y similares) y similares, y particularmente se prefiere un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono y similares (por ejemplo, grupos fenilo y naftilo) y particularmente se prefiere fenilo y similares. Como "sustituyente" del "grupo hidrocarburo aromático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por Ar' , de preferencia se usa, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares), un grupo alquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares), un grupo alcoxi inferior de (C?_4) (por ejemplo, alcoxi metoxi, alcoxi etoxi, alcoxi propoxi, alcoxi butoxi y similares) , alcoxi alcoxicarbonilo inferior de (C?- ) (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo y similares), un grupo carboxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilamino (por ejemplo, un grupo alcanoilamino con 1 a 4 átomos de carbono tales como un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino y similares), un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo y similares), un grupo arilo con 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo indenilo y similares), un grupo halogenoalquilo inferior de (C?_ ) (por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo y similares) , un grupo halogenoalcoxi inferior de (C?_ ) (por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo 1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoroetoxi, un grupo 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi y similares), un grupo alquilo inferior de (C?_ ) tio (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propioniltio y similares), un grupo alquilo inferior de (C?_4) sulfonilo (por ejemplo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propanosulfonilo y similares), un grupo alcanoilo inferior de (C?-4) (por ejemplo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo y similares), un grupo heterociclico aromático de 5 miembros (por ejemplo, un grupo 1,2,3-triazolilo, un grupo 1, 2, 4-triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isooxiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo grupo y similares) , un grupo carbamoilo, un grupo alquilo inferior de (C?_4) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo metilcarbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo propionilcarbamoilo y similares), un grupo alcoxi inferior de (C?_4) -carbonil-alquilo inferior de (C?_4) -carbamoilo (por ejemplo, un grupo butoxicarbonilmetilcarbamoilo, un grupo etoxicarbonilmetilcarbamoilo y similares), un grupo 1,3-diacilguanidino- alquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, 1,3-diacetilguanidinometilo, 1, 3-bis-ter-butoxicarbonilguanidinometilo y similares) y similares, y de preferencia se usa un átomo de halógeno (por ejemplo, átomos de flúor, cloro, bromo, yodo y similares), un grupo alquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo y similares) y similares, y con mayor preferencia se usa un átomo de flúor, un átomo de cloro y un grupo metilo. Estos sustituyentes son sustituidos en posiciones sustituibles en el grupo hidrocarburo aromático, y la cantiad de sustituyentes es de preferencia 1 a 5, con mayor preferencia 1 a 3, con mayor preferencia aún 1 a 2. Cuando dos o más de dichos sustituyentes están presentes, pueden ser iguales o diferentes. Específicamente, como Ar' , se puede usar, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo halogenofenilo, un grupo alquilfenilo inferior de (C?_4) , un grupo alcoxifenilo inferior de (C?_ ) , un grupo alcoxicarbonilfenilo inferior de (C?-4) , un grupo carboxilfenilo, un grupo nitrofenilo, un grupo cianofenilo, un grupo halogeno-alquilo inferior de (C?_ ) fenilo, un grupo halogeno-alcoxifenilo inferior de (C?_4) , un grupo alcanoilfenilo inferior de (C?_ ) , un grupo fenilo sustituido con un heterociclo aromático de 5 miembros, un grupo alcoxi inferior de (C?_4) -carbonil-alquilo inferior de (C?-4) -carbamoilfenilo, un grupo 1, 3-diacilguanidino-alquilo inferior de (C?_ ) fenilo, un grupo fenilo sustituido por halogen-alquilo inferior de (C?_4) , un grupo fenilo sustituido por halogen-alcoxicarbonilo inferior de (C?_4) , un grupo fenilo sustituido por halógeno y ciano, un grupo fenilo sustituido por halógeno y heterociclo aromático de 5 miembros, un grupo fenilo sustituido por halógeno y alcoxi inferior de (C?- ) carbonil-alquil (C?-4) -carbamoilo y similares. Como grupo halogenofenilo se usa, por ejemplo, un grupo 2, 3-difluorofenilo, un grupo 2, 3-diclorofenilo, un grupo 2 , 4-difluorofenilo, un grupo 2 , 4-diclorofenilo, un grupo 2, 5-difluorofenilo, un grupo 2, 5-diclorofenilo, un grupo 2, 6-difluorofenilo, un grupo 2 , 6-diclorofenilo, un grupo 3, 4-difluorofenilo, un grupo 3, -diclorofenilo, un grupo 3, 5-difluorofenilo, un grupo 3, 5-diclorfenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-bromo-2-fluorofenilo, un grupo 2 , 3, 4-trifluorofenilo, un grupo 2,4,5-trifluorofenilo, un grupo 2, 4 , 6-trifluorofenilo y similares. Como grupo alquil de (C?- ) -fenilo inferior de preferencia se usa un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2,6- diisopropilfenilo y similares, y como grupo alcoxi inferior de (C?_ ) fenilo, por ejemplo, se usa de preferencia un grupo 4-metoxifenilo y similares. Como grupo alcoxi inferior de (C?-4) -carbonilfenilo, de preferencia se usa un grupo 2-etoxicarbonilfenilo, un grupo 2-metoxicarbonilfenilo, un grupo 4-metoxicarbonilfenilo y similares, y como grupo halogenoalquilo inferior de (C?_4) fenilo de preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 2-trifluorometilfenilo y similares, y como grupo halogenoalcoxi inferior de (C?_ ) fenilo de preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 2-trifluorometoxifenilo, un grupo 4- (2, 2 , 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) fenilo y similares. Como grupo alcanoil inferior de (C?- ) -fenilo se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-acetilfenilo y similares, y como fenilo sustituido con heterociclo aromático de 5 miembros se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 4-(2H-l, 2, 3-triazol-2-il) fenilo, un grupo 4- (2H-tetrazol-2-il) fenilo, un grupo 4- ( lH-tetrazol-1-il) fenilo, un grupo 4- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il) fenilo y similares, y como grupo alcoxi inferior de (C?-4) -carbonil-alquilo inferior de (C?_4)-carbamoilfenilode preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 4- (N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenilo y similares, y como grupo 1, 3-diacilguanidino-alquilo inferior de (C?_4) fenilo se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 4- ( 1, 3-bis-ter-butoxicarbonilguanidinometil) fenilo y similares.

Como grupo fenilo sustituido con el halógeno y alquilo inferior de (C?_4) se usan de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-fluoro-4-metilfenilo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo y similares, y como grupo fenilo sustituido con el halógeno y alcoxi inferior de (C?_ ) carbonilo se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-metoxicarbonilfenilo y similares, y el grupo fenilo sustituido con halógeno y ciano de preferencia se usa, por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-cianofenilo y similares, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y heterociclo aromático de 5 miembros se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-fluoro-4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenilo y similares, y como grupo fenilo sustituido con halógeno y alcoxi inferior de (C?-4) carbonil-alquilo inferior de (C?_ ) -carbamoilo se usa de preferencia, por ejemplo, un grupo 2-cloro-4- (N-ter-butoxicarbonilmetilcarbamoil) fenilo, un grupo 2-cloro-4- (N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenilo y similares. Como Ar' , de preferencia se usa un grupo halogenofenilo, un grupo alquilo inferior de (C?_ ) -fenilo, un grupo fenilo sustituido con halogenalcoxi inferior de (C?_4)-carbonilo y similares. Más específicamente, como Ar' , se prefiere un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con 1 a 3 (particularmente 1 2) átomos de halógeno (por ejemplo, un grupo 2,3- difluorofenilo, un grupo 2, 3-diclorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2 , 4-diclorofenilo, un grupo 2,5-difluorofenilo, un grupo 2, 5-diclorofenilo, un grupo 2,6-difluorofenilo, un grupo 2 , 6-diclorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3, 4-diclorofenilo, un grupo 3,5-difluorofenilo, un grupo 3, 5-diclorofenilo, un grupo 4-bromo-2-fluorofenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-fluoro-4-clorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2, 3, 4-trifluorofenilo, un grupo 2 , 4 , 5-trifluorofenilo y similares), un grupo fenilo sustituido con halógeno y alquilo inferior de (C?_4) (por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-2-metilfenilo y similares), etc. Particularmente, como Ar' , se prefiere un grupo representado por la fórmula: y un grupo representado por la fórmula tiene mayor preferencia. Como átomo de halógeno sustituyente de un anillo B y representado por R3 en la fórmula (c'), y un átomo de halógeno representado por R3a y R3b en la fórmula (cl'), se prefiere un átomo de flúor o un átomo de cloro. El ejemplo de grupo alquilo inferior representado por R3 en la fórmula (c' ) incluye un grupo alquilo de C?_4 tal como metilo, etilo, propilo o similares. Entre los grupos representados por la fórmula (c' ) se prefiere un grupo 2, 4-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-metil-4-clorofenilo y similares, y entre los grupos representados por la fórmula (cl' ) , se prefiere un grupo 2 , 4-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo y similares. X representa un grupo metileno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de oxigeno, y entre ellos se prefiere particularmente un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxigeno. El anillo A es sustituido por los grupos representados por la fórmula: -CO-R1' (en donde, R1' es como antes definido) y la fórmula: -S02-Y-Ar' (en donde, Y y Ar' son como antes definido), y particularmente representa (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula OR2' (en donde R2' representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes) y (4) un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 átomo de halógenos, y particularmente se prefiere (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes y (4) un anillo de 5 a 8 miembros que puede ser sustituido con 1 a 4 átomo de halógenos. Como "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por R2' , por ejemplo, se pueden usar los mismos que "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" representado por R1' antes descrito. Estos sustituyentes son sustituidos en porciones sustituibles en el anillo A. Cuando X que forma un anillo es un átomo de nitrógeno o un grupo metileno, el átomo de nitrógeno o el grupo metileno también puede ser sustituido. Cuando el anillo A es sustituido con una cantidad plural de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Además, el mismo átomo de carbono puede ser sustituido con dos sustituyentes. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes", y el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" como sustituyente en el anillo A, incluyen los mismos que el "grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes" y el "grupo hidrocarburo aromático opcionalmente sustituido" representado por R1' antes descrito.

Como sustituyentes del anillo A, 1 o 2 del grupo alquilo de C-6 (por ejemplo, un grupo alquilo de C?-4 tal como un grupo metilo, un grupo ter-butilo, etc.), de preferencia se usa un grupo fenilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de boro, un átomo de yodo, etc. ) . m representa un número entero de 0 a 2 , n' representa un número entero de 1 a 3, la suma de m y n' es 4 o menos, y se prefiere que m sea 1 y también se prefiere que n' sea 1. Como compuesto representado por la fórmula (II), por ejemplo se prefieren los siguientes compuestos y otros similares . Un compuesto (II) en donde R1' es un grupo representado por la fórmula ORla" (Rla" representa un grupo alquilo de C-d) , un grupo representado por la fórmula: «¡ t (b) X^CH es un grupo representado por la fórmula: X es metileno o un átomo de oxigeno, Y es metileno o -NH-, y Ar' es un grupo fenilo opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y alcoxi de C?-6.

Un compuesto (II) en donde R1' es un grupo representado por la fórmula 0Rla' (Rla" representa un grupo alquilo de C?-ß) , un grupo representado por la fórmula: es un grupo representado por la fórmula X y Y son metileno, o X es un átomo de oxigeno e Y es -NH-, y Ar' es un grupo fenilo (por ejemplo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, etc.) opcionalmente con 2 átomos de halógeno . (3) 6- (bencilsulfonil) -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 86), 6- [ (4-metoxibencil) sulfonil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 87), 6- [ (2,4-difluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 88), 6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 89), (-)-6-[(2-cloro-4-fluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 90), (+) -6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) sulfonil] -ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 91), 3- [ (2 , 4-difluorofenil) sulfamoil] -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 92) o 3-[(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 93) . 1 (4) 6- [ ( 2 -cloro-4 -fluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 89), (+)-6-[(2-cloro-4-fluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo de etilo (compuesto 91) o 3- [ (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 93). Una sal del compuesto representado por la fórmula (II), incluye una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido inorgánico, un ácido orgánico, un aminoácido básico o ácido. Una sal con una base inorgánica puede ser, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como sales de sodio y potasio, una sal de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio y amonio, y una sal con una base orgánica pueden ser, por ejemplo, una sal con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina dietanolamina trietanolamina diciclohexilamina o N, N ' -dibenciletilenodiamina. Una sal con un ácido inorgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, y una sal con un ácido orgánico puede ser, por ejemplo, una sal con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluensulfónico. Una sal con un aminoácido básico puede ser, por ejemplo, una sal con arginina, lisina u ornitina, y una sal con un aminoácido ácido puede ser, por ejemplo, una sal con ácido aspártico o ácido glutámico. Cuando un compuesto y una de sus sales representado por la fórmula (II) tienen estereoisómeros, todos los estereoisómeros y sus mezclas se incluyen en la invención. Además, cuando un compuesto y una de sus sales representado por la fórmula (II) todos estos isómeros ópticos y sus mezclas se incluyen en la presente invención. El compuesto antes mencionado puede ser producido de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, un método de producción descrito en WO01/10826. Un profármaco de un compuesto de la invención o una de sus sales es un compuesto que es convertido en un compuesto de la invención en una condición fisiológica dentro del organismo como consecuencia de una reacción con una enzima o el ácido gástrico, es decir un compuesto que sufre una oxidación, reducción o hidrolización enzimática para formar un compuesto de la invención y un compuesto hidrolizado por el ácido gástrico para formar un compuesto de la invención. Un profármaco de un compuesto de la invención puede ser, por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino en un compuesto de la invención a acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino en un compuesto de la invención a eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il) metoxicarbonilacion, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y ter-butilación) ; un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en un compuesto de la invención a acilación, alquilación, fosforilación y boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi en un compuesto de la invención a acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación y dimetilaminometilcarbonilación) ; un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en un compuesto de la invención a esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo en un compuesto de la invención a etilesterificación, fenilesterificación, carboximetilesterificación, dimetilaminómetilesterificación, pivaloiloximetilesterificación, etoxicarboniloxietilesterificación, ftalidilesterificación, (5-meti1-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)metilesterificación, ciclohexiloxicarboniletilesterificación y metilamidación) y similares. Estos compuestos pueden ser producidos a partir de los compuestos de la invención de acuerdo con un método conocido per se.

Además, un profármaco para un compuesto de la invención también puede ser uno que es convertido en un compuesto de la invención en una condición fisiológica, tal como los descritos en "IYAKUHIN no KAIHATSU (Desarrollo de compuestos farmacéuticos)", Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990). El compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos puede ser producido de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, un método de producción descrito en W099/46242 o uno de sus métodos análogos. El compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos puede ser un hidrato o no hidrato. El compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos se puede rotular con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I etc.) y similares. De acuerdo con la composición de la presente invención, un compuesto estable en un intervalo ácido tal como el compuesto de la invención, o una de sus sales y uno de sus profármacos con escasa solubilidad en agua puede ser usado efectivamente como componente de la composición constituida por un emulsificante. Un compuesto estable en un intervalo ácido, específicamente el compuesto de la invención o una de sus sales y uno de sus profármacos puede existir en estado liquido o sólido en fase oleosa, y la composición de la presente invención es una composición en emulsión de aceite en agua (tipo O/W) o ripo S/O/W. La composición de la presente invención, por ejemplo, puede ser producida utilizando un emulsificante. La composición de la presente invención específicamente consiste en partículas de fase dispersas que contienen un componente oleoso, emulsificante, y un compuesto estable en un intervalo ácido (específicamente el compuesto de la invención o una de sus sales y a uno de sus profármacos) , y agua en la que están dispersas las partículas de fase dispersas y contiene un emulsificante. La partícula de fase dispersa es una fase dispersa en la que uno de dos líquidos que no se mezclan entre si existe en el otro liquido como partículas finas. Como componente oleoso, se puede usar cualquier grasa o aceite farmacéuticamente aceptable generalmente usado para la preparación de una emulsión grasa en el campo de la tecnología farmacéutica. Los ejemplos de grasas y aceites incluyen aceite vegetal, grasas y aceites que se obtienen por hidrogenación parcial de aceites vegetales, aceites que se obtienen por transesterificación (glicéridos simples y glicéridos mixtos), y esteres de glicerol de ácidos grasos de cadenas intermedias. Las antes mencionadas grasas y aceites incluyen, por ejemplo, un éster de glicerol de un ácido graso con aproximadamente 6 a 30 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 6 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de los antes mencionados ácidos grasos incluyen ácidos grasos saturados tales como ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido behénico y similares; ácidos grasos no saturados tales como ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico y similares. Los ejemplos preferidos del componente oleoso incluye aceites vegetales tales como aceite de frijol de soya, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de colza, aceite de mani, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de salvado de arroz, aceite de germen de maiz, aceite de girasol, aceite de amapola, aceite de oliva y similares. De estos aceites vegetales, de preferencia se usa aceite de frijol de soya y similares. Como grasas y aceites, de preferencia también se pueden usar triglicéridos de ácidos grasos de cadena intermedia con aproximadamente 6 a 14 átomos de carbono, de preferencia aproximadamente 8 a 12 átomos de carbono. Los esteres de glicerina de preferencia de ácido graso de cadena intermedia son, por ejemplo, triglicéridos caprilicos/cápricos tales como "Migriol 810" y "Migriol 812" (ambos nombres comerciales fabricados por Huís Co . , Ltd., disponibles de Mitsuba Trading Co . , Ltd.), un tricaprilato de glicerilo (tricaprilina) tal como "Panasate 800" (nombre comercial fabricado por NOF Corporation, Japón), y similares. La composición de la presente invención contiene un componente oleoso en una proporción de, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 30 en peso, de preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 25 en peso, y con mayor preferencia aproximadamente 2,5 a aproximadamente 22,5 en peso, del total de la composición. Como emulsificante se puede usar cualquier emulsificante médicamente permitido. Específicamente, se prefieren los fosfolipidos y agentes tensioactivos no iónicos médicamente permitidos. El emulsificante se puede usar solo o como mezcla de dos o más de sus clases. Los fosfolipidos contienen, por ejemplo, fosfolipidos naturales (por ejemplo, lecitina de yema de huevo, lecitina de frijol de soya, y similares), uno de sus productos de hidrogenación, o un fosfolipido sintético (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolaminas, ácido fosfatidico, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, o fosfatidilglicerol, y similares). Entre ellos se prefieren lecitina de yema de huevo, lecitina de frijol de soya y fosfatidilcolina obtenida de yema de huevo y frijol de soya. El fosfolipido de mayor preferencia es lecitina. Además, se prefieren fosfolipidos aniónicos entre los fosfolipidos sintéticos, y los ejemplos específicos de fosfolipido aniónico sintético incluyen dimiristoilfosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilglicerol, distearoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol, oleoilpalmitoilfosfatidilglicerol, ácido dioctanoilfosfatidico, ácido didecanoilfosfatidico, ácido dilauroilfosfatidico, ácido dimiristoilfosfatidico, ácido dipalmitoilfosfatidico, ácido diheptadecanoilfosfatidico, ácido distearoilfosfatidico, ácido dioleoilfosfatidico, ácido araquidonilestearoilfosfatidico, dipalmitoilfosfatidilserina, dioleoilfosfatidilserina, dimiristoilfosfatidilinositol, dipalmitoilfosfatidilinositol, diestearoilfosfatidilinositol, dioleoilfosfatidilinositol, dimiristoilfosfatidilserina, diestearoilfosfatidilserina y similares, y el ejemplo de preferencia incluye dimiristoilfosfatidilglicerol . Estos fosfolipidos aniónicos sintéticos se pueden sintetizar por medios químicos de acuerdo con un método conocido per se o se pueden obtener por purificación. El agente tensioactivo no iónico se ejemplifica con agentes tensioactivos poliméricos con peso molecular de aproximadamente 800 - 20000, tal como copolimero de polioxietileno-polioxipropileno, éter alquilico de polioxietileno, éter alquilarilico de polioxietileno, derivado hidrogenado de aceite de ricino polioxietileno, derivado sorbitano de polioxietileno, derivado sorbitol de polioxietileno, éter alquilico de sulfato de polioxietileno y similares . El fosfolipido y el agente tensioactivo no iónico como emulsificante pueden ser usados solos o como mezcla de dos o más clases. También es posible usar un fosfolipido disponible en el comercio. La cantidad total del emulsificante en una composición de la presente invención respecto del total de la composición de la presente invención es generalmente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% (P/V), de preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 7% (P/V), y con mayor preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5% (P/V), en donde el fosfolipido aniónico sintético respecto del total de la composición está en una proporción de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 5% (P/V). En la composición de la presente invención, la proporción del emulsificante respecto del componente oleoso es de, por ejemplo, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 en peso, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 125 en peso, con mayor preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 100 en peso. El emulsificante a menudo se usa en una proporción de generalmente aproximadamente 1 a aproximadamente 15 en peso, particularmente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 en peso, respecto del componente oleoso. El agua usada en la presente invención no está particularmente limitada, siempre que se permita como material médico, y un ejemplo incluye agua purificada, agua con fines de inyección (agua destilada inyectable) . Cuando se prepara el producto con fines distintos a medicamentos, no hay limitaciones particulares. La cantidad de agua usada en la presente invención respecto del total de la composición es generalmente de aproximadamente 40 a 99% (P/V) , y de preferencia aproximadamente 55 a 98.8% (P/V). La composición de la presente invención puede ser preparada al mezclar un componente de fase dispersa que consiste en el compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos (fármaco principal), el componente oleoso y emulsificante en agua para ser emulsificado, y se puede agregar un agente regulador de pH a una fase acuosa antes de una emulsificación o se puede agregar a una composición emulsificada después de la emulsificación. De ser necesario, se puede agregar un estabilizante para mejorar la estabilidad del fármaco principal antes mencionado, un agente isotónico para ajustar la presión osmótica, un auxiliar emulsificante para mejorar la capacidad emulsionante, un estabilizante de emulsificación para mejorar la estabilidad del emulsificante y similares. Los ejemplos de estabilizante incluyen, por ejemplo, antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, tocoferol, ácido 11 sórbico, retinol y similares), agentes quelantes (por ejemplo, ácido edético, ácido cítrico, ácido tartárico y similares, y sus sales) y similares. El estabilizante se usa en una cantidad generalmente de aproximadamente 0.00001 aproximadamente 10% (P/V), de preferencia aproximadamente 0.0001 - aproximadamente 5% (P/V), respecto del total de la composición de la presente invención. Los ejemplos de agente isotónico incluyen glicerina, alcoholes azúcar, monosacáridos, disacáridos, aminoácidos, dextrina, albúmina y similares. Estos agentes isotónicos se pueden usar solos o en combinación de dos o más clases. Los ejemplos de emulsificantes auxiliares incluyen ácidos grasos con aproximadamente 6 a 30 átomos de carbono, sales de estos ácidos grasos, monoglicéridos de los ácidos grasos. Los ejemplos de los antes mencionados ácidos grasos incluyen ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido esteárico, ácido behénico, ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido araquidónico, ácido eicosapentaenoico, ácido docosahexaenoico. Los ejemplos de las sales de ácidos grasos incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sal de calcio y similares. Los ejemplos de estabilizante emulsificante incluyen colesterol, esteres de colesterol, tocoferol, albúmina, derivados de amidas de ácidos grasos, polisacáridos, derivados de esteres polisacáridos de ácidos grasos y similares . La concentración del compuesto estable en un intervalo ácido (en adelante, referido simplemente como compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos) en la composición de la presente invención varia según las actividades farmacológicas o cinéticas en sangre del compuesto, y generalmente es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5% (P/V), de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2% (P/V), con mayor preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1.5% (P/V). También es posible fijar el contenido del compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos en la composición de la presente invención en aproximadamente 1 a aproximadamente 5000 mg, de preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg, con mayor preferencia aproximadamente 100 a aproximadamente 1500 mg, per 100 ml de la composición. Además, el contenido del compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos en la composición de la presente invención se puede ajustar a aproximadamente 0.001 a aproximadamente 95 en peso, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 en peso, con mayor preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 3 en peso, en base al volumen total de la composición. La proporción (% en peso) del compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos respecto de la fase dispersa que comprende un componente oleoso y un emulsificante es generalmente de aproximadamente 0.0047 a aproximadamente 24%, y de preferencia aproximadamente 0.047 a aproximadamente 9.4%. La composición de la presente invención se ajusta a un pH de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5, con mayor preferencia aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.0, y con mayor preferencia aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.0. El agente de ajuste de pH se ejemplifica con ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares, con particular preferencia por ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares. Como el antes mencionado agente regulador de pH se puede usar cualquier agente regulador de pH médicamente permitido. Se prefiere un agente regulador de pH que consista de los siguientes componentes, en donde los ejemplos de componentes consisten en los que incluyen ácido acético, ácido acético glacial, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido carbónico, histidina, glicina, barbital, ácido ftálico, ácido adipico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido aspártico, y sus sales (por ejemplo, de potasio, sodio, etc.), y los ejemplos específicos incluyen acetato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato monosódico de dihidrógeno, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno y sodio, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio o similares. También se pueden usar los respectivos agentes regulado en pHs en combinación. Particularmente, se pueden usar de preferencia dos o más agentes regulado en pHs seleccionados de regulador de pH acetato, regulador de pH acetato glacial, regulador de pH lactato, regulador de pH citrato, y regulador de pH fosfato. Como combinaciones de agente regulador de pH se usan de preferencia (i) ácido acético o ácido acético glacial, y acetato de sodio (regulador de pH acetato o regulador de pH acetato glacial), (ii) ácido láctico y lactato de sodio (regulador de pH lactato) y similares. La concentración del agente regulador de pH es generalmente de 100 mM o menos, específicamente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mM, de preferencia aproximadamente 0.2 a aproximadamente 50 mM, y con mayor preferencia de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 40 mM. El agente de ajuste de pH es un compuesto ácido o alcalino que se agrega para ajustar el pH a un pH solicitado de la solución. En general, la mezcla de una cantidad de agente de ajuste de pH que se agrega en una inyección es muy pequeña, y en muchos emulsificantes de grasas disponibles en el comercio en Japón, la cantidad mezclada de hidróxido de sodio en el compuesto como agente de ajuste de pH en un emulsificante de grasas es de 5 mM o menos. En el momento de ajustar una solución, es posible ajusfarlo a un pH previsto, pero es difícil mantener el pH, dado que el pH varia con facilidad por la adición de un ácido o un álcali. El agente regulador de pH actúa para evitar variaciones de pH debido a adiciones de ácidos o bases, lo cual significa que tiene acción de regulador de pH. Por lo general es una solución mezcla de un ácido débil y una de sus sales, o una base débil y una de sus sales. La composición emulsificada de la presente invención no se ve afectada por una generación de ácidos grasos libres de acuerdo con la mezcla de agente regulador de pH, y es posible mantener constante el pH de la composición emulsificada en el momento de la esterilización por vapor en autoclave a alta presión y el almacenamiento por periodos prolongados . La cantidad mezclada del agente regulador de pH que se usa en una inyección generalmente es grande, dado que está dirigida a la acción de regulador de pH, y por ejemplo, la cantidad de regulador de pH acetato en una solución inyectable disponible en el comercio en Japón es de aproximadamente 0.2 mM a aproximadamente 100 mM. La composición de la presente invención se prefiere usar por ejemplo como composición inyectable. La composición de la presente invención puede ser producida principalmente de acuerdo con un método conocido o uno de sus métodos análogos. La emulsificación se puede realizar por una técnica emulsificante convencional. Es preferible dispersar o disolver el compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos en un componente oleoso con anticipación. Es decir, una mezcla de (1) una fase dispersa que contiene el componente oleoso y el emulsificante, y (2) el compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos se dispersa en agua para obtener una composición que consiste en una emulsión de tipo O/W o S/O/W. El agente regulador de pH se puede agregar a una fase acuosa antes de una emulsificación o se puede agregar a una composición emulsificada después de la emulsificación. La mezcla que se emulsiona se puede producir al mezclar una fase acuosa con una fase oleosa, o al mezclar una fase oleosa con una fase acuosa. Además, se pueden agregar aditivos tales como un estabilizante, un agente isotónico etc., a cualquiera de una fase acuosa y una fase oleosa. Los ejemplos preferidos del método incluyen un método que comprende homogenizar una mezcla heterogénea que contiene una mezcla liquida del fármaco principal, un componente oleoso, un emulsificante, un aditivo tal como un agente isotónico, cuando sea necesario y similares, y agua que contiene un agente regulador de pH en un aparato emulsificante para dar una emulsión algo emulsificada, seguida, de ser necesario, por la adición de agua, y luego homogeneizar la emulsión obtenida con un aparato emulsificante y eliminar las partículas grandes por filtrado, por ejemplo a través de un filtro y similares para obtener una composición de aceite en agua. La mezcla antes mencionada generalmente se calienta a, por ejemplo, aproximadamente 30 a aproximadamente 90°C, de preferencia aproximadamente 40 a aproximadamente 80°C para disolver o dispersar el fármaco principal. Los ejemplos de aparato emulsificante para la emulsificación de la mezcla heterogénea que contiene la mezcla antes mencionado y agua incluye un aparato convencional tal como un homogeneizador que incluye un homogeneizador de chorro a presión, un homogeneizador ultrasónico y similares, y un homomezclador tal como un mezclador de alta velocidad y similares. Para extraer las partículas grandes del emulsificante, la emulsión homogeneizada se puede procesar en un medio de filtrado tal como un filtro. El diámetro de poro del filtro usado es, por ejemplo, de aproximadamente 0.8 - aproximadamente 20 µm, de preferencia aproximadamente 1 - aproximadamente 10 µm. En la composición de la presente invención, la distribución media de tamaño de partículas de la fase dispersa en donde se disuelve el compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos, es, por ejemplo, en general de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 7 µm, y de preferencia aproximadamente 0.02 a aproximadamente 5 µm. En función de la estabilidad de la emulsión y la biodistribución después de la administración, el tamaño promedio de partícula de las partículas de fase dispersa en donde se disuelve el compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos, es, por ejemplo, de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 0.7 µm, y de preferencia de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.4 µm. El tamaño promedio de partículas usado en la especificación indica un promedio de tamaño de partícula basado en la distribución de volumen, y es el tamaño de partícula de fase dispersa medido con un analizador de tamaño de partícula por difracción láser basado en el método de difracción • confusión por láser como principio de medida. Se puede extraer un pirógeno de la composición de la presente invención de acuerdo con un método conocido per se. La composición de la presente invención se esteriliza y se sella después de extraer gas nitrógeno, según necesidad. La composición en emulsión de la presente invención se ajusta a aproximadamente pH 3.7 - aproximadamente pH 5.5 por la adición de un agente regulador de pH. En consecuencia, el pH de la composición en emulsión y el tamaño promedio de partícula de las partículas de fase alli dispersas apenas varia después de la esterilización en autoclave etc., o tras la conservación a largo plazo, y la composición es estable. En consecuencia, la composición en emulsión de la presente invención y un compuesto, una de sus sales o uno de sus profármacos, que es el ingrediente activo de la composición en emulsión, exhiben mayor estabilidad. Además, la eternización de la composición en emulsión de la presente invención en autoclave etc., y su conservación a largo plazo no produce gotas de aceite libre visualmente observables. En otras palabras, la partícula de fase dispersa y el agua en donde se dispersa la partícula de fase dispersa no muestran separación de fase y son estables. Además, dado que la composición en emulsión de la presente invención se puede ajustar a un pH de aproximadamente 3.7 - aproximadamente 5.5 por la adición de un agente regulador de pH para dar una composición en emulsión estable, se puede determinar un ph óptimo según diversas otras condiciones tales como las caracteristicas del emulsificante y la estabilidad del compuesto y similares. En consecuencia, aún cuando estén presentes otras condiciones que se pueden superara al ajustar el pH a aproximadamente 3.7 - aproximadamente 5.5, como es el caso de que se influya la estabilidad de la composición en emulsión, y similares, se puede obtener una composición en emulsión que satisfaga las diversas condiciones al adoptar el ajuste del pH. Además, la composición en emulsión de la presente invención muestra estabilidad con la conservación a largo plazo durante 24 meses. Esto supera el periodo de uso general de 18 meses de preparaciones en emulsión. Además, en la composición en emulsión de la presente invención, se puede aumentar la concentración del compuesto estable en un intervalo ácido (particularmente el compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos). Al combinar, como diseño óptimo de preparación, la óptima selección de componente oleoso y emulsificante, la adición de agente tensioactivo no iónico (compuesto de polioxietileno (tal como polietilenglicol, polisorbato y similares) y similares) y similares, la modificación de la superficie de la partícula de fase dispersa, el control del tamaño de particular de la partícula de fase dispersa y similares, se puede mejorar la retentividad en sangre, la permeabilidad de los vasos sanguíneos y la migración al sitio de inflamación. En consecuencia, se puede mejorar la farmacocinética y la biodistribución del compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos, lo cual permite su dirección, lo cual a su vez permite una administración más efectiva de un fármaco con menos efectos secundarios. En consecuencia, la composición en emulsión de la presente invención es útil para el tratamiento de la enfermedad blanco, particularmente para la administración intravenosa . Cuando el compuesto estable en un intervalo ácido es un compuesto de la invención, o una de sus sales o uno de sus profármacos, dado que un compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos tiene baja toxicidad, efecto de inhibición sobre la producción de óxido nítrico (NO) y un efecto inhibitorio sobre la producción de una citocina inflamatoria tal como TNF-a, IL-1 y IL-6, la composición de la presente invención es útil para la prevención/tratamiento de septicemia, incluso de septicemia severa además de en mamíferos (por ejemplo, gato, ganado bovino, perro, caballo, cabra, mono, humano y similares) contra enfermedad cadiaca, enfermedad autoinmune, enfermedad inflamatoria, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad infecciosa, choque séptico, compromiso de la función inmune y similares, con ejemplos que incluyen icoremia, choque por endotoxina, choque por exotoxina, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, por sus siglas en inglés) , síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS, por sus siglas en inglés), lesión por quemadura, traumatismo, complicación posquirúrgica, deficiencia cardiaca, choque, hipotensión, artritis reumatoidea, osteoartritis, gastritis, colitis ulcerativa, úlcera péptica, úlcera gástrica inducida por estrés, enfermedad de Crohn, enfermedad autoinmune, falla tisular y rechazo postrasplante, falla de reperfusión posisquémica, embolismo microvascular coronario agudo, embolismo vascular inducido por choque (coagulación intravascular diseminada (DIC, por sus siglas en inglés) y similares), trastorno cerebral isquémico, esclerosis arterial, anemia maligna, anemia de Fanconi, drepanocitemia, pancreatitis, síndrome nefrótico, nefritis, insuficiencia renal, diabetes insulinodependiente, diabetes insulinoindependiente, Porfiria hepática, alcoholismo, enfermedad de Parkinson, leucemia crónica, leucemia aguda, tumor, mieloma, síndrome de aflicción respiratoria infantil y de adulto, enfisema pulmonar, demencia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, deficiencia de vitamina E, envejecimiento, quemadura solar, distrofia muscular, miocarditis, miocariopatia, infarto de miocardio, secuelas de infarto de miocardio, osteoporosis, neumonía, hepatitis, psoriasis, dolor, cataratas, infección por gripe, malaria, infección por virus de inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés) , insuficiencia inducida por radiación, quemaduras, eficiencia de fertilización in vitro, hipercalcemia, espondilitis tónica, osteopenia, enfermedad ósea de Behcet, osteomalacia, fractura, meningitis bacteriana aguda, infección por Helicobactor pilori , infección estafilocócica invasiva, tuberculosis, micosis sistémica, infección por virus herpes simplex, infección por virus varicella-helpes zoster, infección por virus de papiloma humano, encefalitis viral aguda, encefalitis, meningitis cerebral, función inmune comprometida inducida por infección, asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica, esofagitis por reflujo, fiebre, hipercolesteremia, hiperglucemia, hiperlipidemia, complicación diabética, enfermedad diabética renal, neuropatía diabética, retinopatia diabética, gota, atonia gástrica, hemorroides, lupus eritematoso sistémico, daño espinal, insomnio, esquizofrenia, epilepsia, cirrosis, insuficiencia hepática, angina inestable, enfermedad valvular, trombocitopenia inducida por diálisis, apoplejía cerebral isquémica aguda, trombosis cerebral aguda, metástasis de cáncer, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello uterino, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas, Cáncer pulmonar de células no pequeñas, melanoma maligno, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, efectos secundarios de la administración de agentes anticancerosos o de agentes de control de la inmunidad y similares. Además, la composición de la presente invención es útil como agente inhibidor de señales TLR. ''Señal TLR' significa un receptor opcional de tipo Campana que transmite una señal para inducir una respuesta de defensa biológica al reconocer un componente fúngico o similares de microorganismos, y los ejemplos incluyen generalmente la transmisión de señales conocidas a través de TLR 1 a TLR 10, El compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos tienen baja toxicidad y un efecto inhibitorio de señal TLR, y dado que controla un mediador inflamatorio tale como la producción de NO y/o citocinas, la composición de la presente invención es útil para la prevención/tratamiento de enfermedades que causan variación de señales, por ejemplo, organopatias y similares. En la presente, el órgano se refiere a cada sistema del sistema nervioso central, el aparato circulatorio, el aparato respiratorio, el aparato osteoarticular, el aparato digestivo, o el aparato renourinario . La composición de la presente invención es útil para la profilaxis/tratamiento de las siguientes enfermedades causadas por variación de señales TLR como agente inhibidor de la señal TLR. (1) enfermedad del sistema nervioso central [(i) enfermedad neurodegenerativa (por ejemplo, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis lateral espinal amiotrófica, neuropatía diabética, etc.,), (ii) trastorno nervioso en el momento del trastorno vascular cerebral (por ejemplo, insuficiencia cerebrovascular tal como infarto cerebral, hemorragia cerebral, arterioesclerosis cerebral y similares), lesión de la médula espinal/traumatismo cefálico, secuelas de encefalitis, o parálisis cerebral, (iii) trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia senil, amnesia), o similares], particularmente, enfermedad de Alzheimer. (2) enfermedad del aparato circulatorio [(i) síndromes isquémicos de infarto agudo de miocardio, angina inestable , o similares, (ii) enfermedad destructiva de arterias feriféricas, (iii) posintervenciones coronarias (angioplastia coronaria transluminal cutánea (PTCA, por sus siglas en inglés), aterectomia (DCA), restenosis de colocación de stent o similares), (iv) restenosis de poscirugia de bypass de arteria coronaria (v) posintervención de otras arterias periféricas (angioplastia, aterectomia, colocación de stent o similares) y restenosis por cirugía de bypass, (vi) enfermedades cardiacas isquémicas tales como infarto cardiaco, angina, y similares, (vii) claudicatio intermittens (viii) apoplejía (por ejemplo, infarto cerebral, émbolo cerebral, hemorragia cerebral o similares) , (ix) infarto lacunar, (x) demencia cerebrovascular, (xi) arterioesclerosis (por ejemplo, aterosclerosis o similares) y enfermedades casadas por ellos (por ejemplo, enfermedad cardiaca isquémica tal como infarto cardiaco o similares, y enfermedades cerebrovasculares tales como infarto cerebral • apoplejía cerebral o similares), (xii) deficiencia cardiaca, (xiii) arritmia, (xiv) desarrollo de arterioesclerosis nidal, (xv) formación de trombos, (xvi) hipotensión, (xvii) choque, (xviii) émbolo vascular causado por choque (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (DIC) o similares)], particularmente arterioesclerosis, (3) enfermedad respiratoria [síndrome de aflicción respiratorio, insuficiencia respiratoria, enfisema pulmonar, neumonía, infección bronquial, bronquiolitis o similares], (4) enfermedad del aparato osteoarticular [artritis reumatoide, osteoporosis, osteomalacia, osteopenia, enfermedad ósea de Behcet o similares], particularmente artritis reumatoide, (5) enfermedad del aparato digestivo • higado, vesícula biliar y páncreas [colitis ulcerativa, gastritis, úlcera péptica, cirrosis, insuficiencia hepática, hepatitis, colecistitis, pancreatitis, o similares] particularmente, colitis ulcerativa, (6) enfermedad del aparato reourinario [nefritis, insuficiencia renal, cistitis o similares], o combinación de estas enfermedades (insuficiencia multiorgánica, etc.) . La composición de la presente invención también es útil para prevenir y/o tratar infecciones, y particularmente una septicemia (septicemia severa) que compromete organopatias causadas por una variación de señal TLR como agente inhibitorio de señal TLR. Si bien la dosis de la composición de la presente invención puede variar según el tipo del compuesto estable en un intervalo ácido (particularmente, un compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos) , la edad, el peso corporal y la condición, la forma de dosificación, el modo y el periodo de administración, por ejemplo, generalmente puede ser de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/kg, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, con mayor preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg, con mayor preferencia aún de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, y particularmente de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 30 mg/kg, como compuesto de la invención (Iaa) o (le), por dia a un paciente con septicemia (adulto que pesa aproximadamente 60 kg) , en donde dicha dosis se administra por via intravenosa de una vez o en varias porciones durante el dia. Alternativamente, se puede administrar en forma continua por goteo intravenoso. Obviamente, puede ser suficiente administrar una dosis diaria menor o se puede requerir una dosis en exceso, dado que la dosis puede variar según diversos factores, tal como se analizó con anterioridad. La composición de la presente invención, por ejemplo, puede ser usada concurrentemente con un fármaco distinto del compuesto de la invención, o una de sus sales o uno de sus profármacos. Los fármacos que se pueden usar concurrentemente con el compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos (en adelante solo referidos brevemente como fármaco de combinación) son, por ejemplo, agente antibacteriano, agente antifúngico, fármaco antiinflamatorio no esteroide, esteroide, anticoagulante, inhibidor de agregación plaquetaria, fármaco trombolitico, inmunomodulador, antiprotozoo, antibiótico, fármaco antitusivo y expectorante, sedante, anestésico, fármaco antiulceroso, antiaritmico, diurético antihipertensivo, tranquilizante, antisicótico, fármaco antitumoral, fármaco hipolipemiante, relajante muscular, anticonvulsivante, antidepresivo, fármaco antialérgico, cardiaco, antiaritmico, vasodilatador, vasoconstrictor, diurético antihipertensivo, fármaco antidiabetógeno, antinarcótico, vitamina, derivado de vitamina, agente terapéutico para artritis, antirreumático, antiasmático, agente terapéutico para polaquiuria/aniscuria, agente terapéutico para dermatitis atópica, agente terapéutico para rinitis alérgica, fármaco hipertensivo, antagonista o anticuerpo de endotoxina, enhibidor de transducción de señales, inhibidor de actvidad de mediador inflamatorio, anticuerpo para inhibir mediador inflamatorio, inhibidor de actividad de mediador inflamatorio, anticuerpo para inhibir actividad de mediador inflamatoria y similares. De ellos, se prefieren agente antibacteriano, agente antifúngico, fármaco de antiinflamatorios no esteroides, esteroides, anticoagulantes y similares. Los ejemplos específicos incluyen lo siguientes. (1) agente antibacteriano <1> fármacos sulfa sulfametizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, sulfametizol, salazosulfapiridina, sulfadiazina plata y similares. <2> agente antibacteriano quinolina ácido nalidixico, ácido pipemidico trihidrato, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina, tosilato de tosufloxacina, clorhidrato de ciprofloxacina, clorhidrato de lomefloxacina, esparfloxacina, fleroxacina y similares. <3> antiftisico isoniazida etambutol (clorhidrato de etambutol), ácido p-aminosalicilico (p-aminosalicilato de sodio) , pirazinamida, etionamida, procionamida, rifampicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de kanamicina, cicloserina y similares . <4> fármacos para bacterias antiácido rápidas resistentes diafenilsulfona, rifampicina y similares. <5> fármaco antiviral idoxuridina, aciclovir, vidarabina, ganciclovir y similares . <6> agente anti-VIH zidovudina, didanosina, zalcitabina, sulfato de indinavir etanolato, ritonavir y similares. <7> antiespiroquetales <8> antibióticos clorhidrato de tetraciclina, ampicilina, piperacilina, gentamicina, dibecacina, canendomicina, lividomicina, tobramicina, amicacina, fradiomicina, sisomicina, tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, ampicilina, piperaciliná, ticarcilina, cefalotina, cefapirina, cefaloridina, cefaclor, cefalexina, cefroxadina, cefadroxilo, cefamandol, cefotoam, cefuroxima, cefotiam, cefotiam hexetilo, cefuroxime axetilo, cefdinir, cefditoren piboxilo, ceftazidime, cefpiramide, cefsulodin, cefmenoxime, cefpodoxime proxetilo, cefpirome, cefozopran, cefepime, cefsulodin, cefmenoxima, cefmetazole, cefminox, cefoxitina, cefbuperazona, latamoxef, flomoxef, cefazolina, cefotaxima, cefoperazona, ceftizoxima, moxalactam, tienamicina, sulfazecina, aztreonam o una de sus sales, griseofulvina, antibióticos del grupo de lankacidina (J.

Antibiotics, 38, 877-885 (1985) ) y similares. (2) agente antifúngico <1> antibiótico de polietileno (por ejemplo, anfotericina B, nistatina, tricomicina) <2> griseofulvina, pirrolnitrina y similares <3> antagonistas de metabolismo de citosina (por ejemplo, flucitosina) <4> derivado de imidazol (por ejemplo, econazol, clotrimazol, nitrato de miconazol, bifonazol, croconazol) <5> derivado de triazol (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, compuesto azol [2- [ ( IR, 2R) -2- (2, 4-difluorofenil) -2-hidroxi-l-metil-3- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) propil] -4- [4- (2, 2 , 3, 3-tetrafluoropropoxi) fenil] -3 (2H,4H)-1,2,4-triazolona] <6> derivado de ácido tiocarbámico (por ejemplo, trinaftol) <7> derivado de equinocandina (por ejemplo, caspofungina, micafungina, anidulafungina) y similares. (3) fármacos antiiflamatorios no esteroides acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico, diclofenac sódico, loxoprofeno sódico, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, epirizol, clorhidrato de tiaramida, zaltoprofeno, mesilato de gabexato, mesilato de camostato, urinastatina, colcicina, probenecid, sulfinpirazona, benzbromarona, alopurinol, tiomalato de oro sódico, hialuronato de sodio, salicilato de sodio, clorhidrato de morfina, ácido salicilico, atropina, escopolamina, morfina, petidina, levorfanol, cetoprofeno, naproxeno, oximorfona o una de sus sales, y similares. (4) esteroides dexametasona, hexestrol, metimazol, betametasona, triamcinolona, acetonita de triamcinolon, fluocinonida, actonica de fluocinolona, prednisolona, metilprednisolona, acetato de cortisona, hidrocortisona, fluorometolona, dipropionato de beclometasona, estriol y similares. (5) anticoagulantes heparina sódica, citrato de sodio, proteina C activada, inhibidor de la via de factor tisular, antitrombina III, dalteparina sódica, warfarina potásica, argatrobano, gabexato, citrato de sodio y similares. (6) inhibidor de la agregación plaquetaria ozagrel sódico, icosapentato de etilo, beraprost sódico, alprostadilo, clorhidrato de ticlopidina, pentoxifilina, dipiridamol y similares. (7) fármaco trombolitico tisocinasa, urocinasa, estreptocinasa y similares. (8) immunomodulador ciclosporina, tacrolimus, gusperimus, azatioprina, antilinfocitos séricos, inmunoglobulina sulfonada seca, ertropoyetina, factor estimulante de colonias, interleucina, interferón y similares. (9) antiprotozoarios metronidazol, tinidazol, citrato de dietilcarbamazina, clorhidrato de quinina, sulfato de quinin y similares. (10) fármacos antitusivos y expectorantes clorhidrato de efedrina, clorhidrato de noscapina, fosfato de codeina, fosfato de dihidrocodeina, clorhidrato de isoproterenol, clorhidrato de efedrina, clorhidrato de metilefedrina, clorhidrato de noscapina, aloclamida, clofedianol, picoperidamina, cloperastina, protoquilol, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, oximetabanol, clorhidrato de morfina, bromhidrato de dextrometorfano, clorhidrato de oxicodona, fosfato de dimemorfano, hibenzato de tipepidin, citrato de pentoxiverina, clorhidrato de clofedanol, benzonatato, guaifenesina, clorhidrato de bromhexina, clorhidrato de ambroxol, acetilciesteia, clorhidrato de etilcisteina, carbocisteina y similares. (11) sedantes clorhidrato de clorpromazina, sulfato de atropina, fenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, tiopental sódico, tiamilal sódico, nitrazepam, estazolam, flurazepam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromovalerilurea, hidrato de doral, triclofos sódico y similares. (12) anestésicos (12-1) anestésicos locales clorhidrato de cocaina, clorhidrato de procaina, lidocaina, clorhidrato de dibucaina, clorhidrato de tetracaina, clorhidrato de mepivacaina, clorhidrato de bupivacaina, clorhidrato de oxibuprocaina, aminobenzoato de etilo, oxetazaina) y similares. (12-2) anestésicos generales <1> anestésicos por inhalación (por ejemplo, éter, halotano, óxido nitroso, isoflurano, enflurano) , <2> anestésicos intravenosos (por ejemplo, clorhidrato de cetamina, droperidol, tiopental sódico, tiamilal sódico, pentobarbital) y similares. (13) fármacos antiulcerosos metoclopromida, clorhidrato de histidina, lansoprazol, metoclopramida, pirenzepina, cimetidina, ranitidina, famotidina, urogastrona, oxetazaina, proglumida, omeprazol, sucralfato, sulpirida, cetraxato, gefarnato, aldioxa, teprenona, prostaglandinas y similares. (14) antiarritmicos <1> Bloqueadores de canales de Na (por ejemplo, quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina, lidocaina, mexiletina, fenitoina) , <2> ß-bloqueadores (por ejemplo, propranolol, alprenolol, bufetolol, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, arotinolol, <3> bloqueadores de los canales de K (por ejemplo, amiodarona) , <4> bloqueadores de los canales de Ca (por ejemplo, verapamilo, diltiazem) y similares. (15) diuréticos hipotensos bromuro de hexametonio, clorhidrato de clonidina, hidroclorotiazida, triclormetiazida, furosemida, ácido etacrinico, bumetanida, mefrusida, azosemida, espironolactona, canrenoato de potasio, triamtereno, amilorida, acetazolamida, D-manitol, isosorbide, aminofilina y similares. (16) tranquilizante diazepam, lorazepam, oxazepam, clordiazepóxido, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hidroxizina y similares. (17) antipsicótico clorhidrato de clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de perfenazina, enantato de flufenazina, maleato de proclorperazina, maleato de levomepromazina, clorhidrato de prometazina, haloperidol, bromperidol, espiperona, reserpina, diclorhidrato de clocapramina, sulpirida, zotepina y similares . (18) fármaco antitumoral 6-0- (N-cloroacetilcarbamoil) fumagilol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, daunorrubicina, adriamicina, neocarzinostatina, arabinósido de citosina, fluorouracilo, tetrahidrofuril-5-fluorouracilo, picibanilo, lentinano, levamisol, bestatina, azimexona, glicirrizina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclarrubicina, clorhidrato de bleomicina, sulfato de peplomicina, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, clorhidrato de irinotecan, ciclofosfamida, melfalano, busulfano, tiotepa, clorhidrato de procarbazina, cisplatino, azatioprina, mercaptopurina, tegafur, carmofur, citarabina, metiltestosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, mepitiostano, fosfestol, acetato de clormadinona, acetato de leuprorelina, acetato de buserelina y similares. (19) fármacos hipolipidémico clofibrato, 2-cloro-3- [4- (2-metil-2-fenilpropoxi) fenil] -propionato de etilo (Chem. Pharm. Bull, 38, 2792-2796 (1990)), pravastatina, simvastatina, probucol, bezafibrato, clinofibrato, nicomol, colestiraminea, sulfato de dextrina sódico y similares. (20) relajantes musculares pridinol, tubocurarina, pancuronio, clorhidrato de tolperisona, carbamato de clorfenesina, baclofeno, clormezanona, mefenesina, clorzoxazona, eperisona, tizanidina y similares. (21) anticonvulsionantes fenitoina, etosuximida, acetazolamida, clordiazepóxido, trimetadiona, carbamazepina, fenobarbital, primidona, sultiamo, valproato sódico, clonazepam, diazepam, nitrazepam y similares. (22) antidepresivos imipramina, clomipramina, noxiptilina, fenelzina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de nortriptilina, amoxapina, clorhidrato de mianserina, clorhidrato de maprotilina, sulpirida, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de trazodona y similares. (23) fármacos antialérgicos difenhidramina, clorfeniramina, tripelenamina, metodilamina, clemizol, difenilpiralina metoxifamine, cromoglicato de sodio, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, clorhidrato de ozagrel, hidrato de pranlkast, seratrodast y similares. (24) cardiacos trans-bioxocanfor, terefilol, aminofilina, etilefrina, dopamina, dobutamina, denopamina, aminofilina, vesnarina, amrinona, pimobendan, ubidecarenona, digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatósido C, G-estrofantina y similares . (25) vasodilatador oxifedrina, diltiazem, tolazolina, hexobendina, bametano, clonidina, metildopa, guanabenz y similares. (26) vasoconstrictores dopamina, dobutamina, denopamina y similares. (27) diuréticos hipotensivos bromuro de exametonio, pentolinio, mecamilamina, ecarazina, clonidina, diltiazem, nifedipina y similares. (28) fármacos antidiabéticos tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, glibenclamida, tolazamida, acarbosa, epalrestat, troglitazona, glucagón, glimidina, glipzida, fenformina, buformina, metformina y similares. (29) antinarcóticos levalorfano, nalorfina, naloxone o una de sus sales y similares. (30) vitamina liposoluble <1> vitamina A: vitamina Ax, vitamina A2 y palmitat de retinol <2> vitamina D: vitamina Dx, D2, D3, D4 y D5 <3> vitamina E: nicotinato de a-tocoferol, ß-tocoferol, ?-tocoferol, d-tocoferol, dl-a-tocoferol <4> vitamina K: vitamina Klf K2, K3 y K4 <5> ácido fólico (vitamin M) y similares. (31) derivados de vitaminas diversos derivados de vitaminas, por ejemplo, derivados de vitamina D3 tales como 5, 6-trans-colecalciferol, 2, 5-hidroxicolecalciferol, 1-a-hidroxicolecalciferol y similares, derivados de vitamina D2 tales como 5,6-trans-ergocalciferol y similares. (32) antiasmáticos clorhidrato de isoprenalina, sulfato de salbutamol, clorhidrato de procaterol, sulfato de terbutalina, clorhidrato de trimetoquinol, clorhidrato de tulobuterol, sulfato de orciprenalina, bromhidrato de fenoterol, clorhidrato de efedrina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, teofilina, aminofilina, cromoglicato disódico, tranilast, repirinast, anrexanona, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, clorhidrato de ozagrel, hidrato de pranlkast, seratrodast, dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, dirpopionato de beclometasona y similares. (33) agente terapéutico para polaquiuria/anisquiuria clorhidrato de flavoxato y similares. (34) dermatitis atópica cromoglicato disódico y similares. (35) agente terapéutico para rinitis alérgica cromoglicato disódico, maleato de clorfeniramina, tartrato de alimemazina, fumarato de clemastina, clorhidrato de homoclorciclizina, terfenadina, mequitazina y similares. (36) fármacos hipertensivos dopamina, dobutamina, denopamina, digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatósido C, G-estrofantina y similares . (37) Otros hidroxicam, diaserina, acetato de megestrol, nicerogolina, prostaglandinas y similares. El uso combinado del compuesto de la invención, o una de sus sales o uno de sus profármacos y un fármaco combinado provee los siguientes efectos. ( 1 ) La dosis del compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos se puede reducir a una única administración del compuesto de la invención, o una de sus sales o uno de sus profármacos. (2) Se puede lograr un efecto sinérgico contra la antes mencionada septicemia, choque séptico, enfermedades inflamatorias, enfermedad infecciosas y similares. (3) Se puede obtener un amplio intervalo de efectos terapéuticos contra diversas enfermedades desarrolladas en asociación con una infección viral y similares. Respecto del uso del compuesto de la invención, o una de sus sales o uno de sus profármacos y un fármaco de combinación, el compuesto de la invención, o una de sus sales o uno de sus profármacos y el fármaco de fármaco en combinación no están limitados respecto de la oportunidad de la administración, o el compuesto de la invención, una de sus 14 sales o uno de sus profármacos, y el fármaco de combinación se puede administrar simultáneamente al objeto de la administración, o se puede administrar con diferencias de tiempo. La dosis del fármaco de combinación sigue una dosis clínica y se puede determinar adecuadamente según el objeto de la administración, la via de administración, la enfermedad, la combinación y similares. El modo de administración del compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos y el fármaco de combinación no está particularmente limitado, siempre que el compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos y el fármaco de combinación se combinen para la administración. Mientras que el modo de dicha administración varia según el tipo de fármaco de combinación y similares, por ejemplo, (1) la administración de una preparación obtenida por adición simultánea del compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos y el fármaco de combinación, (2) administración simultánea de dos tipos de preparaciones obtenidas por preparación por separado de la composición de la presente invención y una composición farmacéutica del fármaco de combinación, por una única via de administración, (3) administración escalonada de dos tipos de preparaciones obtenidas por preparación por separado de la composición de la presente invención y una composición farmacéutica del fármaco de combinación, por una misma via de administración, (4) administración simultánea de dos tipos de preparaciones obtenidas por preparación por separado de la composición de la presente invención y una composición farmacéutica del fármaco de combinación, por diferentes vias de administración, (5) administración escalonada de dos tipos de preparaciones obtenidas por preparación por separado de la composición de la presente invención y una composición farmacéutica del fármaco de combinación, por diferentes vias de administración (por ejemplo, administración en el orden de la composición de la presente invención y luego una composición farmacéutica del fármaco de combinación, o en orden inverso, y similares). Una composición farmacéutica del fármaco de combinación tiene baja toxicidad y puede ser administrado con seguridad al mezclar el fármaco de combinación con, por ejemplo, un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método conocido per se para dar una composición farmacéutica, tal como comprimidos (inclusive comprimidos recubiertos por azúcar y comprimidos recubiertos por pelicula) , polvos, granulos, cápsulas (inclusive cápsulas blandas), líquidos, inyecciones, supositorios, agentes de liberación sostenida y similares, para la administración oral o parenteral (por ejemplo, administración tópica, rectal o intravenosa) . Una inyección se puede administrar por via intravenosa, intramuscular, subcutánea, en los órganos o directamente en la lesión. Como portador farmacéuticamente aceptable que se puede usar para la producción de la composición farmacéutica de un fármaco de combinación antes mencionado diversos portadores orgánicos o inorgánicos convencionales como material para la preparación. Los ejemplos incluyen excipientes, lubricantes, aglutinantees y desintegradotes para preparaciones sólidas, y solventes, coadyuvantes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos y agentes suavizantes para preparaciones liquidas. De ser necesario, se pueden usar aditivos convencionales tales como antisépticos, antioxidantes, agentes refrigerantes, edulcorantes, absorbentes, agentes humectantes y similares en forma adecuada en cantidades apropiadas. Como excipiente, se mencionan, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maiz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano y similares. Como lubricante, se mencionan, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, silice coloidal y similares. Como aglutinante se mencionan, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.

Como desintegrador se mencionan, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcica, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares . Como solvente se menciona, por ejemplo, agua inyectable, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maiz, aceite de oliva y similares. Como coadyuvante solubilizante se menciona, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares . Como agente de suspensión se menciona, por ejemplo, agentes tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerilo y similares; polimeros hidrofilicos tales como alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares. Como agente isotónico se menciona, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares . Como agente tranquilizante se menciona, por ejemplo, alcohol bencílico y similares. Como antiséptico se menciona, por ejemplo, p-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetilico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares. Como antioxidante se menciona, por ejemplo, sulfito, ácido ascórbico, a-tocopherol y similares. Cuando un fármaco de combinación se agrega a la composición de la presente invención, la cantidad del fármaco de fármaco en combinación puede ser determinado apropiadamente según el objeto de la administración, la via de administración, enfermedad y similares, y se puede ajustar como el compuesto de la invención, una de sus sales y uno de sus profármacos. Cuando la composición de la presente invención y la composición farmacéutica del fármaco de la combinación se usan en combinación, el contenido del fármaco de la combinación en la composición farmacéutica del fármaco de la combinación puede ser determinado apropiadamente en el objeto de la administración, la via de administración, enfermedad y similares. Generalmente es de aproximadamente 0.01 - 100% en peso, de preferencia aproximadamente 0.1 - 50% en peso, con mayor preferencia aproximadamente 0.5 - 20% en peso, en base a la preparación total. El contenido del aditivo, tal como un portador, en la composición farmacéutica del fármaco en combinación varia según la forma de la preparación. Generalmente aproximadamente 1 - 99.99% en peso, de preferencia aproximadamente 10 - 90% en peso, en base a la preparación total . La composición farmacéutica del fármaco en combinación puede ser preparada por un método conocido per se, del cual generalmente se usa un proceso de preparación. Por ejemplo, se puede preparar un fármaco de combinación en una inyección acuosa junto con un dispersante (por ejemplo, Tween 80 (ATLASPOWDER, USA), HCO60 (NIKKO CHEMICALS), polietilenglicol, carboximetilcelulosa, arginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina y similares, un agente estabilizante (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio y similares), un agente tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 80, Macrogol y similares), un agente solubilizante (por ejemplo, glicerina, etanol y similares), un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, sorbitol, glucosa y similares) , un agente de ajuste de pH (ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares), un conservador (p-hidroxibenzoato de etilo, ácido benzoico, metilparabeno, propilparabeno, alcohol bencílico y similares), un solubilizante (por ejemplo, glicerina conc., meglumina y similares), un coadyuvante solubilizante (por ejemplo, propilenglicol, sacarosa y similares), un agente suavizante (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico y similares) y similares, o al disolverse, suspenderse o emulsificarse en un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maiz y similares) o un coadyuvante solubilizante tal como propilenglicol y similares para dar una formulación inyectable con base oleosa. Además, se puede usar un fármaco en combinación en lugar del compuesto de la invención, una de sus sales o uno de sus profármacos para dar una composición en emulsión inyectable de la presente invención. Una formulación oral puede ser producida por un método generalmente conocido para comprimir un fármaco de combinación con una adición de un excipiente (por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón y similares) , un desintegrante (por ejemplo, almidón, carbonato de calcio y similares), un aglutinante (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y similares) o un deslizante (por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol 6000 y similares) como adecuado, seguido de un proceso de recubrimiento conocido per se con el fin de enmascarar un sabor, formar una cubierta entérica, o lograr una liberación sostenida. Dicha cubierta puede ser, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68, acetatoftalato de celulosa, ftalatohidroxipropilmetilcelulosa, acetatosuccinatohidroximetilcelulosa, Eudragid (ROHME, Alemania, un copolimero de ácido metacrilico y ácido acrilico), un colorante (por ejemplo, colcotar, óxido de titanio y similares) son adecuados. La preparación para administración oral puede ser una preparación de liberación rápida o una preparación de liberación sostenida. Por ejemplo, cuando se produce un supositorio también se puede formular un fármaco en combinación como supositorio sólido o semisólido o liquido basado en aceite o acuosa por un método conocido per se. Una base de supositorio con base oleosa puede ser, por ejemplo, un glicérido graso superior (por ejemplo, manteca de cacao, WITEPSOL (DYNAMIT NOBEL, Alemania) y similares), un ácido graso intermedio (por ejemplo, MYGLYOL (DYNAMIT NOBEL, Alemania) y similares), o un aceite vegetal (por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de frijol de soya, aceite de semilla de algodón y similares) y similares según corresponda. Una base acuosa puede ser, por ejemplo, un polietilenglicol o un propilenglicol, y una base de gel acuosa puede ser, por ejemplo, una goma natural, un derivado de celulosa, un polimero de vinilo, un polimero acrilico y similares. Los ejemplos de preparación de liberación sostenida antes mencionados incluyen microcápsulas de liberación sostenida y similares. Una microcápsula de liberación sostenida se puede preparar por un método conocido per se, y por ejemplo, se puede preparar y formular una preparación de liberación sostenida que se muestra en el siguiente [2] de preferencia. Se puede formar un fármaco de combinación en una preparación para la administración oral tal como una preparación sólida (por ejemplo, polvo, granulo, comprimido, y cápsula) y similares, o una preparación para administración rectal tal como un supositorio y similares, según el tipo del fármaco. En adelante se explica en concreto, [1] una inyección del fármaco en combinación y su preparación, [2] una preparación de liberación sostenida o una preparación de liberación sostenida de un fármaco en combinación y su preparación, y [3] un comprimido sublingual, un desintegrador rápido bucal o de la cavidad oral de un fármaco en combinación y su preparación. [1] Inyección y su preparación Se prefiere una inyección que contiene un fármaco en combinación disuelto en agua. La inyección puede contener benzoato y/o salicilato. La inyección se obtiene al disolver un fármaco en fármaco en combinación y cuando se desee, benzoato y/o salicilato en agua. La sal de los antes mencionados ácido benzoico y ácido salicilico incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sodio, potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio, magnesio y similares, sal de amonio, sal de meglumina, y sal de ácido orgánico tal como trometamol y similares, y similares. La concentración del fármaco en combinación inyectable es de aproximadamente 0.5 a 50 P/V%, de preferencia aproximadamente 3 a 20 P/V% . La concentración de benzoato y/o salicilato es de preferencia 0.5 a 50 P/V%, con mayor preferencia 3 a 20 P/V%. La inyección puede contener aditivos generalmente usados para inyecciones, tales como un agente estabilizante (por ejemplo, ácido ascórbico, pirosulfito de sodio y similares), un agente tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 80, Macrogol y similares), un agente solubilizante (por ejemplo, glicerina, etanol y similares), un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio y similares) , un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, dextrina), un agente de ajuste de pH (ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares), un conservador (p-oxibenzoato de etilo, ácido benzoico y similares), un solubilizante (por ejemplo, glicerina conc., meglumina y similares), un coadyuvante solubilizante (por ejemplo, propilenglicol, sacarosa y similares) , un agente suavizante (por ejemplo, glucosa, alcohol bencílico y similares) y similares según corresponda. Estos aditivos se agregan en una proporción generalmente empleada para inyecciones. La inyección se puede obtener al disolver el fármaco en combinación, si se desea, benzoato y/o salicilato, y de ser necesario, los antes mencionados aditivos en agua.

Estos se pueden disolver en cualquier orden en forma adecuada como en la producción convencional de las inyecciones. La solución acuosa inyectable de preferencia se calienta y, de la misma manera que con las inyecciones convencionales, sujetas, por ejemplo, a esterilización por filtración, esterilización a alta presión por calentamiento y similares para proveer una inyección. La solución acuosa inyectable se somete de preferencia a esterilización a alta presión por calentamiento, por ejemplo, a 100°C a 121°C durante 5 min a 30 min. Se puede preparar en una solución antibacteriana, por lo que se puede usar como preparación para administraciones plurales subdivididas. [2] Preparación de liberación sostenida o preparación de liberación rápida y su preparación Se prefiere una preparación de liberación sostenida en donde un núcleo que contiene un fármaco en combinación se cubre según demanda con un agente formador de pelicula, tales como material insoluble en agua, un polimero que aumenta de tamaño y similares. Por ejemplo, se prefiere una preparación de liberación sostenida para la administración oral una vez al dia. El material insoluble en agua que se usa para el agente formador de pelicula es, por ejemplo, éteres de celulosa tales como etilcelulosa, butilcelulosa y similares; esteres de celulosa tales como acetato de celulosa, propionato de celulosa y similares; esteres de polivinilo tales como poli (acetato de vinilo), poli (butirato de vinilo) y similares; polimeros de acrilico tales como copolimero de ácido acrilico/ácido metacrilico, copolimero de metacrilato de metilo, copolimero de metacrilato de etoxietilo/metacrilato de cinamoetilo/aminoalquilmetacrilato, ácido poliacrilico, ácido polimetacrilico, copolimero de ácido metacrilico alquilamida, poli (metacrilato de metilo) , polimetacrilato, amida polimetacrilica, copolimero de aminoalquilmetacrilato, poli (anhidrido metacrilico) y copolimero de glicidilmetacrilato, particularmente Eudragits (Rohm Pharma) tal como Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL- 30D, RL-PO, RS-PO (copolimero de acrilato de etilo • metacrilato de metilo • metacrilato de metilo . cloruro de trimetilamonio) , Eudragit NE-30D (copolimero de metacrilato de metilo • acrilato de etilo) y similares, y similares; aceites hidrogenados tales como aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo, Lovely Wax (Freund Inc.)) y similares) y similares; ceras tales como cera de carnauba, éster de ácidos grasos de glicerina, parafina y similares; éster de ácidos grasos de poliglicerina y similares. Como polimero que aumenta de tamaño, se prefiere un polimero con un grupo ácido disociable, que muestra aumento de tamaño dependiente de pH, y un polimero con un grupo ácido disociable, que muestra menos aumento de tamaño en un intervalo ácido, tal como en el estómago, pero por otra parte en un intervalo neutro, tal como en el intestino delgado y el intestino grueso. Los ejemplos de polimero con grupo ácido disociable, que muestran aumento de tamaño dependiente del pH, incluyen polimeros de ácido poliacrilico de tipo enlaces cruzados tales como Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 y similares, policarbofilo, policarbofilo calcico (todos los mencionados antes son producto de BF Goodrich) , HI-BIS-WAKO 103, 104, 105, 304 (todos productos de Waco Puré Chemicals Industries, Ltd.) y similares. El agente productor de pelicula usado para la preparación de liberación sostenida también puede contener un material hidrofilico. Los ejemplos del material hidrofilico incluye polisacáridos opcionalmente con un grupo de ácido sulfúrico tal como pululano, dextrina, sal de metal alcalino de ácido alginico y similares; polisacáridos con un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares; metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico, polietilenglicol y similares. El contenido de material insoluble en agua del agente formador de pelicula para una preparación de liberación sostenida es de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% (p/p) , de preferencia aproximadamente 35 a aproximadamente 80% (p/p) , con mayor preferencia aproximadamente 40 a 75% (p/p) , y el contenido del polimero que aumenta de tamaño es de aproximadamente 3 a aproximadamente 30% (p/p) , de preferencia aproximadamente 3 a aproximadamente 15% (p/p) . El agente formador de pelicula también puede contener un material hidrofilico, en cuyo caso el contenido del material hidrofilico para el agente formador de pelicula no es superior a aproximadamente 50% (p/p) , de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 40% (p/p) , con mayor preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 35% (p/p) . Tal como se usa en la presente, el antes mencionado % (p/p) es un % en peso respecto de la composición del agente formador de pelicula en donde el solvente (por ejemplo, agua, alcohol inferior tal como metanol, etanol y similares) se extrajo del agente liquido formador de pelicula. Una preparación de liberación sostenida se produce por preparación del núcleo que contiene un fármaco y recubrir el núcleo obtenido con un agente liquido formador de pelicula preparado por disolución en caliente o disolución o dispersión en un solvente de un material insoluble en agua, un polimero que aumenta de tamaño y similares, como se menciona como ejemplo a continuación. I. Preparación del núcleo que contiene un fármaco La forma del núcleo que contiene un fármaco (en adelante a veces referido simplemente como núcleo) que se recubre con un agente formador de pelicula no se limita particularmente, pero de preferencia se forma en partículas tales como granulos, granulos subtilizados y similares. Cuando el núcleo está formado por granulos o granulos subtilizados, su tamaño promedio de partículas es de preferencia de aproximadamente 150 a 2.000 µm, con mayor preferencia aproximadamente 500 a aproximadamente 1.400 µm. El núcleo se puede preparar por un método de producción tipico. Por ejemplo, se mezcla un fármaco con excipientes, aglutinantees, desintegradores, lubricantes, estabilizantes y similares adecuados, y se somete a granulación por extrusión húmeda, granulación por lecho fluido y similares. El contenido farmacológico del núcleo es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 95% (p/p), de preferencia de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 80% (p/p) , con mayor preferencia de aproximadamente 30 a aproximadamente 70% (p/p) . Los ejemplos del excipiente contenido en el núcleo incluyen sacáridos tales como sacarosa, lactosa, manitol, glucosa y similares, almidón, celulosa cristalina, fosfato de calcio, almidón de maiz y similares. De ellos se prefiere celulosa cristalina y almidón de maiz. Los ejemplos de aglutinante incluyen alcohol polivinilico, hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, Pluronic F68, goma arábiga, gelatina, almidón y similares. Los ejemplos de desintegrante incluyen carboximetilcelulosa calcica (ECG505), croscarmelosa sódica (Ac-Di-Sol), polivinilpirrolidona con enlaces cruzados (Crospovidona), hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y similares. De ellos se prefiere hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona e hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

Los ejemplos de lubricante y coagulación preventiva incluyen talco, estearato de magnesio y sus sales inorgánicas, y los ejemplos de lubricante incluyen polietilenglicol y similares. Los ejemplos de estabilizante incluyen ácidos tales como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico y similares. El núcleo también se puede preparar, además de los 1 métodos antes mencionados de producción, por ejemplo, por granulación rotatoria en donde se agrega un fármaco o una mezcla de un fármaco y un excipiente, un lubricante y similares en porciones pequeñas mientras que roela un aglutinante en un solvente adecuado tal como agua, alcohol inferior de (por ejemplo, metanol, etanol y similares) y similares en partículas de portador inerte para ser el centro del núcleo, un método de cubierta global, un método de cubierta de lecho fluido o un método de granulación fundida. Los ejemplos de partícula portadora inerte incluyen los preparados a partir de sacarosa, lactosa, almidón, celulosa cristalina y ceras, que de preferencia tienen un tamaño promedio de partículas de aproximadamente 100 µm a aproximadamente 1.500 µm. Para separar el fármaco contenido en el núcleo del agente formador de pelicula, la superficie del núcleo se puede recubrir con un agente protector. Los ejemplos de un agente protector incluyen el antes mencionado material hidrofilico, material insoluble en agua y similares. Como agente protector, de preferencia se usa polietilenglicol, polisacáridos con un grupo hidroxialquilo o un grupo carboxialquilo, con mayor preferencia hidroxipropilmetilcelulosa y hidroxipropilcelulosa. El agente protector puede contener, como estabilizante, un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico y similares, y un lubricante tal como talco y similares. Cuando se usa el agente protector, la cantidad cubierta es de aproximadamente 1 a aproximadamente 15% (p/p) , de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 10% (p/p) , con mayor preferencia aproximadamente 2 a aproximadamente 8% (p/p), respecto del núcleo. El agente protector puede ser cubierto por un método de cubierta tipico. Específicamente, el agente protector es, por ejemplo, rociado sobre el núcleo por un método de cubierta de lecho fluido, un método de cubierta global, y similares. II. Cubierta del núcleo con un agente formador de pelicula El núcleo obtenido en el antes mencionado I se cubre con un agente liquido formador de pelicula preparado al disolver por calor o disolver o dispersar en un solvente el antes mencionado material insoluble en agua, un polimero que aumenta de tamaño dependiente de pH, y un material hidrofilico para proveer una preparación de liberación sostenida. Para cubrir se puede emplear un agente liquido formador de pelicula a un núcleo, por ejemplo, un método para cubrir por rociado y similares. La relación de la composición del material insoluble en agua y el polimero que aumenta de tamaño o material hidrofilico en el agente liquido formador de pelicula se determina de manera adecuada para que el contenido de cada componente de la pelicula de cubierta pase a ser el contenido antes mencionado. La cantidad de cubierta del agente formador de pelicula es de aproximadamente 1 a aproximadamente 90% (p/p) , de preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 50% (p/p) , con mayor preferencia aproximadamente 5 a 35% (p/p) , respecto del núcleo (exclusive la cantidad de cubierta del agente protector) . Como solvente para el agente liquido formador de pelicula, se puede usar agua y solventes orgánicos solos o en una mezcla de ambos. La proporción de mezcla (relación en peso agua/solvente orgánico) de agua y el solvente orgánico en la mezcla puede variar dentro del intervalo de 1 a 100%, que es de preferencia 1 a aproximadamente 30%. El solvente orgánico no está sometido a ninguna limitación particular siempre que disuelva el material insoluble en agua. Por ejemplo, se usan los alcoholes inferiores tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol isopropilico, alcohol n-butilico y similares, alcanona inferior tal como acetona y similares, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno y similares. De ellos, se prefiere alcohol inferior, y alcohol etílico y alcohol isopropilico son particularmente preferibles. De preferencia se usa agua y una mezcla de agua y un solvente orgánica como solvente del agente formador de pelicula. Siempre que es necesaria, el agente formador de pelicula puede contener un ácido tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido maleico y similares para la estabilización del agente formador de pelicula . Cuando se emplea el recubrimiento por aspersión, el método sigue un método de recubrimiento convencional, que es específicamente el recubrimiento por aspersión de un agente formador de pelicula al núcleo, por ejemplo, por un método de cubierta de lecho fluido, un método de cubierta global y similares. Cuando se necesita, se puede agregar talco, óxido de titanio, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido silícico anhidro liviano y similares como lubricante, y éster de ácido graso de glicerina, aceite de ricino hidrogenado, citrato de trietilo, alcohol cetilico, alcohol estearilico y similares como plastificantes. Después de cubrir con un agente formador de pelicula, se puede agregar un agente antiestático tal como talco y similares, según necesidad. Una preparación de liberación rápida puede ser un liquido (solución, suspensión, emulsión y similares) o un sólido (partículas, pildoras, comprimidos y similares). Cuando se usa un agente de administración oral, y un agente de administración parenteral, tal como inyección y similares, con preferencia un agente para la administración oral. Una preparación de liberación rápida generalmente puede contener, además del fármaco que es ingrediente activo, portadores, aditivos y excipientes (en adelante a veces referido solamente como excipiente) convencionalmente usado en el campo de la preparación. El excipiente para una preparación no está sometido a limitaciones particulares siempre que sea convencionalmente empleado como excipiente para una preparación. Por ejemplo, el excipiente para la preparación sólida oral incluye lactosa, almidón, almidón de maiz, celulosa cristalina (Asahi Kasei Corporation, Avicel PH101 y similares), azúcar en polvo, azúcar granulado, manitol, ácido silícico anhidro liviano, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, L-cisteina y similares, de preferencia almidón de maiz y manitol y similares. Estos excipientes se pueden usar solos o en combinación. El contenido del excipiente es, por ejemplo, aproximadamente 4,5 a aproximadamente 99.4 p/p%, de preferencia aproximadamente 20 a aproximadamente 98.5 p/p%, con mayor preferencia aproximadamente 30 a aproximadamente 97 p/p%, respecto de la cantidad total de la preparación de liberación rápida. El contenido de fármaco de la preparación de liberación rápida se determina adecuadamente desde el intervalo de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 95%, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 60%, respecto de la cantidad total de la preparación de liberación rápida. Cuando la preparación de liberación rápida es una preparación oral sólida, generalmente contiene un desintegrador además de los antes mencionados componentes. Los ejemplos del desintegrador incluye carboximetilcelulosa de calcio (fabricado por Gotoku Yakuhin, ECG-505) , croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Asahi Kasei Corporation, Actisol), Crospovidona (por ejemplo, Colicone CL, BASF), hidroxipropilcelulosa poco sustituida (Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd.), carboximetiloalmidón (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), carboximetiloalmidón sódico (fabricado por Kimura Sangyo, Exprotab) , almidón parcialmente a (PCS, Asahi Kasei Corporation) y similares. Por ejemplo, se puede usar uno capaz de desintegrar granulos por absorción de agua, aumento de tamaño, formación de un canal entre el ingrediente activo que constituye el núcleo y un excipiente y el contacto con agua y similares. Estos desintegradotes se pueden usar solos o en combinación. La cantidad del desintegrasor se determina adecuadamente según el tipo de fármaco en combinación que se usa, y en cantidad, diseño de la preparación de liberación y similares. Generalmente es de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 30 p/p%, de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 p/p%, respecto de la cantidad total de preparación de liberación rápida. Cuando la preparación de liberación rápida es una preparación oral sólida, la preparación oral sólida también puede contener, además de la composición antes mencionada, aditivos de rutina usados para la preparación sólida según necesidad. Los ejemplos del aditivo se incluye un aglutinante (por ejemplo, sacarosa, gelatina, polvo de goma arábiga, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Pullulano, dextrina y similares), un lubricante (por ejemplo, polietilenglicol, estearato de magnesio, talco, ácido silícico anhidro liviano (por ejemplo, Aerosilo (Nippon Aerosil)), un agente tensioactivo (por ejemplo, agente tensioactivo aniónico tal como alquilsulfato de sodio y similares, agente tensioactivo no iónico tal como éster de ácidos grasos de polioxietileno y éster de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, derivado de aceite de ricino de polioxietileno y similares, y similares), un agente colorante (por ejemplo, color sintético, caramelo, rojo de óxido de hierro, óxido de titanio, riboflavina) , de ser necesario, un corrector (por ejemplo, un edulcorante, saborizante y similares), un absorbente, un antiséptico, un agente humectante, un agente antiestático y similares. Como estabilizante se puede agregar un ácido orgánico tal como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido fumárico y similares. Los ejemplos del antes mencionado aglutinante de 1 preferencia incluyen hidroxipropilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y similares. La preparación de liberación rápida puede ser preparada en base a un método de preparación convencional, al mezclar cada uno de los antes mencionados componentes, y de ser necesario, mezclado y formado. El mezclado antes mencionado se puede realizar por un método convencional, tal como mezclado, amasado y similares. Específicamente, por ejemplo, cuando se forma una preparación de liberación rápida en partículas, se usa un granulador vertical, un amasador universal (fabricado por Hata Tekkosho) , un granulador de lecho fluido FD-5S (Powrex Corporation) y similares para mezclar, seguidos por granulación por extrusión húmeda, granulación en lecho fluido y similares, para obtener la preparación, como en la preparación del núcleo de la antes mencionada preparación de liberación sostenida. La preparación de liberación rápida y la preparación de liberación sostenida asi obtenida se pueden usar cocotales. Alternativamente, tras la adecuada preparación por separado junto con un excipiente para la preparación, y similares de acuerdo con un método convencional, se pueden administrar simultáneamente o con intervalos de administración opcionales. Alternativamente, se pueden preparar en una única preparación para la administración oral (por ejemplo, granulo, granulo subtilizado, comprimido, cápsula y similares) como tales como junto con un excipiente para la preparación y similares, según corresponda. Ambas preparaciones se convierten en granulos o granulos subtilizados y se llenan en una única cápsula y similares para dar una preparación para la administración oral. [3] Un comprimido sublingual, un desintegrador rápido bucal o de la cavidad oral y su preparación. El comprimido sublingual, la preparación bucal y el desintegrador rápido de la cavidad oral pueden ser una preparación sólida tal como un comprimido y similares o un comprimido de adhesión de membrana de la mucosa de ña cavidad oral (pelicula) . Como comprimido sublingual, y el desintegrador rápido bucal y de la cavidad oral, se prefiere una preparación que contiene un fármaco en combinación y un excipiente. Puede contener auxiliares tales como un lubricante, un agente isotónico, un portador hidrofilico, un polimero dispersable en agua, un estabilizante y similares. Para la fácil absorción y mayor biodisponibilidad, puede contener ß-ciclodextrina o derivado de ß-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-ß-ciclodextrina y similares) y similares . Los ejemplos de excipientes antes mencionados incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro liviano y similares. Los ejemplos de lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, silice coloidal y similares, particularmente se prefiere estearato de magnesio y silice coloidal. Los ejemplos de agente isotónico incluyen cloruro de sodio, glucosa, fructosa, manitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, glicerina, urea y similares, particularmente se prefiere manitol. Los ejemplos de portador hidrofilico incluyen portadores hidrofilicos que aumentan de tamaño tales como celulosa cristalina, etilcelulosa, polivinilpirrolidona con enlaces cruzados, ácido silícico anhidro liviano, ácido silícico, fosfato dicálcico, carbonato de calcio y similares, particularmente se prefiere celulosa cristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina y similares). Los ejemplos de polimero dispersable en agua incluyen gomas (por ejemplo, goma tragacanto, goma acacia, goma guar) , alginato (por ejemplo, alginato de sodio) , derivado de celulosa (por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) , gelatina, almidón soluble en agua, ácido poliacrilico (por ejemplo, carbómero) , ácido polimetacrilico, alcohol polivinilico, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, policarbofilo, ascorbato, palmitato y similares, con preferencia por hidroxipropilmetilcelulosa, ácido poliacrilico, alginato, gelatina, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y similares. Particularmente se prefiere hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de estabilizante incluyen cisteina, tiosorbitol, ácido tartérico, ácido cítrico, carbonato de sodio, ácido ascórbico, glicina, sulfito de sodio y similares, particularmente se prefieren ácido cítrico y ácido ascórbico. El comprimido sublingual, el desintegrador rápido bucal de la cavidad oral se puede producir al mezclar un fármaco en combinación y un excipiente por un método conocido per se. Cuando se desea, los antes mencionados auxiliares pueden contener un lubricante, un agente isotónico, un portador hidrofilico, un polimero dispersable en agua, un estabilizante, un colorante, un edulcorante, un antiséptico y similares. Tras mezclar los antes mencionados componentes simultáneamente o en forma escalonada, se aplica presión a la mezcla para dar un comprimido sublingual, un comprimido bucal o comprimido desintegrante rápido de cavidad oral. Para lograr una dureza adecuada, se una un solvente tal como agua, alcohol y similares para humedecer o mojar según necesidad antes o después de formar el comprimido. Después de formados, se secan los comprimidos. Cuando se produce un comprimido de adhesión de membrana mucosa (pelicula) , se disuelve el fármaco en combinación y el polimero antes mencionado dispersable en agua (de preferencia, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa) , un excipiente y similares en un solvente tal como agua y similares, y la solución obtenida se moldea para dar una pelicula. Además, se puede agregar un aditivo tal como un plastificante, un estabilizante, un antioxidante, un conservador, a colorante, un edulcorante y similares. Para impartir adecuada elasticidad a la pelicula, se pueden agregar glicoles tales como polietilenglicol, propilenglicol y similares, y aumentar la adhesión de la pelicula al revestimiento de la membrana mucosa de la cavidad oral, se puede agregar un polimero bioadhesivo (por ejemplo, policarbofilo, carbopol). El moldeado incluye volcar la solución sobre una superficie no adhesiva, donde se dispersa solución con espesor uniforme (de preferencia aproximadamente 10 a 1000 µ) con una herramienta de cubierta tal como un bisturí y similares, y se seca la solución para dar una pelicula. La pelicula asi formada se puede secar a temperatura ambiente o por calentamiento y cortar en la superficie deseada. Un ejemplo de desintegrador rápido en la cavidad oral de preferencia es un agente de administración sólido de difusión rápida con una estructura neta de un fármaco en combinación y soluble en agua o un portador difusible en agua que sean inertes al fármaco en combinación. La estructura neta se puede obtener por evaporación de un solvente desde la composición sólida que consiste en una solución obtenida por disolución de un fármaco en combinación en un solvente adecuado y el portador. De preferencia, la composición del desintegrador rápido en la cavidad oral contiene, además del fármaco en combinación, un agente formador de matriz y un componente secundario . Los ejemplos del agente formador de matriz incluyen proteinas animales o proteinas vegetales tales como gelatinas, dextrinas, proteinas de frijol de soya, trigo, semillas de psillium y similares; se ejemplifican sustancias gomosas tales como goma arábiga, goma guar, agar, xantana y similares; polisacáridos; ácidos alginicos; carboximetilcelulosas; carragenanos; dextrinas; pectinas; polimeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona y similares; un material derivado de un complejo de gelatina-goma arábiga y similares. Además, sacáridos tales como manitol, dextrosa, lactosa, galactosa, trehalosa y similares; sacáridos cíclicos tales como ciclodextrina y similares; sales inorgánicas tales como fosfato de sodio, cloruro de sodio, silicato de aluminio y similares; aminoácidos con 2 a 12 átomos de carbono tales como glicina, L-alanina, ácido L-aspártico, ácido L-glutémico, L-hidroxiprolina, L-isoleucina, L-leucina, L-fenilalanina y similares. Es posible introducir uno o más agentes formadores de matriz en una solución o suspensión antes de la preparación en un sólido. Dicho agente formador de matriz puede existir con un agente tensioactivo o sin agente tensioactivo. El agente formador de matriz puede formar una matriz, y también puede contribuir a mantener la difusión del compuesto de la invención o un fármaco en combinación en la solución o suspensión. La composición puede contener un componente secundario tal como un conservador, un antioxidante, un agente tensioactivo, un espesante, un agente colorante, un agente de ajuste de pH, un saborizante, un edulcorante, un reactivo enmascarador del sabor y similares. Los ejemplos de agente colorante adecuados incluyen rojo, negro y amarillo de óxido férrico y colorantes FD&C de Elis y Eberald, tales como azul FD&C NO. 2, rojo FD&C No. 40 y similares. Un saborizante adecuado contiene sabores de menta, frambuesa, orozuz, naranja, limón, toronja, caramelo, vainilla, cereza, uva y una combinación de ellos. Los agentes de ajuste de pH adecuados incluyen ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido maleico. Los edulcorantes adecuados incluyen aspartamo, acesulfamo K, taumatina y similares. Losa agentes enmascaradores de sabor adecuados incluyen bicarbonato de sodio, resina de intercambio iónico, compuesto de inclusión de dextrina, sustancia adsorbente y apomorfina microcapsulada . La preparación contiene un fármaco en combinación generalmente en una proporción de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso, de preferencia de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% en peso, y una preparación (tal como el antes mencionado comprimido sublingual, bucal y similares) capaz de disolver 90% o more de un fármaco en combinación en agua durante aproximadamente 1 min - aproximadamente 60 min, de preferencia aproximadamente 1 min a aproximadamente 15 min, con mayor preferencia de aproximadamente 2 min - aproximadamente 5 min, y se prefiere un desintegrador rápido en la cavidad oral que se desintegra dentro de 1 a 60 s, de preferencia 1 a 30 s, con mayor preferencia 1 a 10 s, después de colocado en la cavidad oral. El contenido del antes mencionado excipiente en la preparación total es de aproximadamente 10 a aproximadamente 99 en peso, de preferencia aproximadamente 30 a aproximadamente 90% en peso. El contenido del derivado ß-ciclodextrina o ß-ciclodextrina referido al total de la preparación es de 0 a aproximadamente 30% en peso. El contenido del lubricante respecto del total de la preparación es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10% en peso, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso. El contenido del agente isotónico respecto del total de la preparación es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 90% en peso, de preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 70% en peso. El contenido del portador hidrofilico respecto del total de la preparación es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50% en peso, de preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 30% en peso. El contenido de polimero dispersable -en agua respecto del total de la preparación es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30% en peso, de preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 25% en peso. El contenido de estabilizante respecto del total de la preparación es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso, de preferencia aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso. La antes mencionada preparación puede contener aditivos tales como un agente colorante, un edulcorante, un antiséptico y similares, según necesidad. Si bien la dosis de la composición farmacéutica del fármaco en combinación varia según el tipo de fármaco en combinación, la edad del paciente, el peso corporal y la condición, la forma de dosificación, el modo y el periodo de administración, la cantidad del fármaco en combinación, por ejemplo, puede ser generalmente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/kg, de preferencia aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, con mayor preferencia aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg, con mayor preferencia aún aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, y particularmente aproximadamente 1.5 a aproximadamente 30 mg/kg por dia en un paciente (adulto que pesa aproximadamente 60 kg) , en donde dicha dosis se administra por via intravenosa toda junta o en varias porciones durante el dia. Obviamente, puede ser suficiente una dosis diaria inferior o se puede requerir una dosis superior, dado que la dosis puede variar según muchos factores, como ya se analizó. El fármaco en combinación puede estar contenido en cualquier cantidad, siempre que los efectos secundarios no representen problemas. Mientras que la dosis diaria del fármaco en combinación puede variar según el estado patológico, la edad, el sexo, el peso corporal y diferencias en sensibilidad del objeto de la administración, la oportunidad y el intervalo de administración, las caracteristicas, la forma de aplicación y el tipo de la preparación farmacéutica, el tipo de ingrediente activo y similares, y no tiene limitaciones particulares, la cantidad del fármaco generalmente es de aproximadamente 0.001 a 2000 mg, de preferencia aproximadamente 0.01 a 500 mg, con mayor preferencia aproximadamente 0.1 a 100 mg, por 1 kg de peso corporal de mamífero por administración oral, que es generalmente administrado de una vez o en 2 a 4 porciones durante el dia. Cuando la composición de la presente invención y la composición farmacéutica de un fármaco en combinación se administran concurrentemente, se pueden administrar al mismo tiempo, o la composición farmacéutica de un fármaco en combinación se puede administrar primero, y luego se puede administrar la composición de la presente invención. Alternativamente, la composición de la presente invención se puede administrar primero, y luego se puede administrar la composición farmacéutica de un fármaco en combinación. Para la administración escalonada, la diferencia de tiempo varia según el ingrediente activo que se administra, la forma de dosificación y la via de administración. Por ejemplo, cuando la composición farmacéutica de un fármaco en combinación se debe administrar primero, la composición de la presente invención se administra dentro de 1 min a 3 dias, de preferencia 10 min a 1 dia, con mayor preferencia 15 min a 1 hora, después de la administración de la composición farmacéutica de un fármaco en combinación. Cuando la composición de la presente invención se debe administrar primero, la composición farmacéutica de un fármaco en combinación se administra dentro de 1 min a 1 dia, de preferencia 10 min a 6 horas, con mayor preferencia 15 min a 1 hora, después de la administración de la composición de la presente invención. [Ejemplos] A continuación, la presente invención también se describe en referencia a Ejemplos de referencia, Ejemplos y ejemplos comparativos. Los ejemplos siguientes o similares describen la presente invención y la invención no está limitada a ellos. Se determinó un espectro 1H RMN mediante un espectrómetro VARÍAN GEMINI 200 (200 MHz) con tetrametilsilano como estándar interno y representado como el total de los valores d en ppm. La cantidad entre paréntesis [()] cuando se utiliza una mezcla de solventes es la relación en volumen de cada solvente. Un % es un % en peso, a menos que se especifique otra cosa. La relación de los solventes en la cromatografia en gel de silice es la relación en volumen de los solventes mezclados. Un diaestereómero más polar significa un diaestereómero con menor valor de Rf cuando se determina por cromatografia de capa fina de fase normal en una misma condición (por ejemplo con acetato de etilo/hexano como eluyente) , mientras que un diaestereómero menos polar significa un diaestereómero con mayor valor de Rf en dicha determinación . Los significados de las abreviaciones tal como se usan en los Ejemplos son los siguientes: s: singlete d: doblete: t: triplete q: cuarteto dd: doble doblete tt: triple triplete m: multiplete br: amplio J: constante de acoplamiento El Ejemplo de referencia A mencionado a continuación se puede producir de acuerdo con el Ejemplo de referencia W099/46424 y el Ejemplo de referencia B se puede producir de acuerdo con el Ejemplo de W099/46424. [Ejemplo de referencia A] Ejemplo de referencia Al 2-sulfo-l-ciclohexen-1-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia A2 2-clorosulfonil-1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia A3 2-clorosulfonil-1-ciclopenten-1-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia A4 2-clorosulfonil-1-ciclohepten-1-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia A5 sal sódica de ácido 6- [N- (4-cloro-2-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilico Ejemplo de referencia A6 1- (3-fluoro-4-nitrofenil) - 1H-1,2, 4-triazol Ejemplo de referencia A7 1- (4-amino-3-fluorofenil) -1H-1,2, 4-triazol Ejemplo de referencia A8 4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoato de metiloe Ejemplo de referencia A9 ácido 4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoico Ejemplo de referencia AlO N-(4-benciloxicarbonilamino-3-clorobenzoil) glicinato de ter-butilo Ejemplo de referencia All N- (4-amino-3- clorobenzoil) glicinato de ter-butilo Ejemplo de referencia A12 ácido 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilico Ejemplo de referencia A13 2-mercapto-5-fenil-1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia A14 2-clorosulfonil-5-fenil-1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia A15 5-ter-butil-2-mercapto-l-ciclohexen-1-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia Ald 5-ter-butil-2-clorosulfonil-1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia A17 5, 5-dimetil-2-mercapto-l-ciclohexen-1-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia Ald 2-clorosulfonil-5, 5-dimetil-1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo [Ejemplo de referencia B] Ejemplo de referencia Bl 6- [N- (4-cloro-2-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 1) Ejemplo de referencia B2 6- [N- (4-cloro-2-fluorofenil) -N-metilsulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 2) Ejemplo de referencia B3 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 3) Ejemplo de referencia B4 6-[N-(2,6-diisopropilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 4) Ejemplo de referencia B5 6-[N-(4-nitrofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 5) Ejemplo de referencia B6 6- (N-fenilsulfamoil) -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 6) 2- (N-fenilsulfamoil ) -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 7) Ejemplo de referencia B7 2- [N- (4-cloro-2-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 9) Ejemplo de referencia B8 1,1-dióxido de 2- (4-metoxifenil) -4,5,6, 7-tetrahidro-1 , 2-benciisotiazol-3 (2H) -ona (compuesto 67) 2- [N- (4-metoxifenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 8) Ejemplo de referencia B9 6-[N-(2-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 10) Ejemplo de referencia BlO 6-[N-(3-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 11) Ejemplo de referencia Bll 1,1-dióxido de 2- (4- fluorofenil) -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benciisotiazol-3 (2H) -ona (compuesto 68) 6- [N- (4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 12) 2- [N- (4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 18) Ejemplo de referencia B12 6-[N-(2,6-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 13) Ejemplo de referencia B13 6-[N-(2,3-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 14) Ejemplo de referencia B14 6-[N-(2,5-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 15) Ejemplo de referencia B15 6-[N-(3,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 16) Ejemplo de referencia B16 6-[N-(3,5-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 17) Ejemplo de referencia B17 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de 1-etilo (compuesto 19) 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l- carboxilato de d-etilo (6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de d-etilo) (compuesto 20) Ejemplo de referencia Bld 6-[N-(2-etoxicarbonilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 21) Ejemplo de referencia B19 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de metilo (compuesto 22) Ejemplo de referencia B20 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de propilo (compuesto 23) Ejemplo de referencia B21 6- [N- (4-cloro-2-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de metilo (compuesto 24) Ejemplo de referencia B22 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de isopropilo (compuesto 25) Ejemplo de referencia B23 6-[N-(2-metoxicarbonilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 26) Ejemplo de referencia B24 6- [N- (2-fluoro-4-metilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 27) Ejemplo de referencia B25 6-[N-(2- clorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (6-[N- (2-clorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo) (compuesto 28) Ejemplo de referencia B26 6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 29) Ejemplo de referencia B27 6-[N-(4-clorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 30) Ejemplo de referencia B28 6- [N- (2,3,4-trifluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 31) Ejemplo de referencia B29 6-[N-(2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de isobutilo (compuesto 32) Ejemplo de referencia B30 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de butilo (compuesto 33) Ejemplo de referencia B31 6- [N- (4-bromo-2-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 34) Ejemplo de referencia B32 6-[N-(2,4-diclorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 35) Ejemplo de referencia B33 6-[N-(2-acetoxifenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 36) Ejemplo de referencia B34 6-[N-(3-clorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 37) Ejemplo de referencia B35 6-[N-(2,3-diclorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 38) Ejemplo de referencia B36 6-[N-(2-etilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 39) Ejemplo de referencia B37 6- [N- [4- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il) fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 40) Ejemplo de referencia B38 6-[N-(2,5-diclorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 41) Ejemplo de referencia B39 6-[N-(2-trifluorometoxifenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 42) Ejemplo de referencia B40 6- [N- (2,4,5-trifluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 43) Ejemplo de referencia B41 6- [N- [4- (2H-tetrazol-2- il) fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 44) Ejemplo de referencia B42 6- [N- (2-cloro-4-metilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (6-[N- (2-cloro-4-metilfenil) sulfamoil] ciclohex-l-en-1-carboxilato de etilo) (compuesto 45) Ejemplo de referencia B43 6- [N- (4-fluoro-2-metilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 46) Ejemplo de referencia B44 6-[N-(2,6-diclorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 47) Ejemplo de referencia B45 6- [N- [4- ( lH-tetrazol-1-il) fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 4d) Ejemplo de referencia B46 6- [N- (4- ( 1H-1, 2 , 3-triazol-1-il) fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 49) Ejemplo de referencia B47 6-[N-(2-trifluorometilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 50) Ejemplo de referencia B48 6-[N-(4-metoxicarbonilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 51) Ejemplo de referencia B49 6-[N-(2,4- 1 difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de bencilo (compuesto 52) Ejemplo de referencia B50 6- [N- [4- [2, 3-bis (ter-butoxicarbonil) guanidinometil] fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 53) Ejemplo de referencia B51 6- [N- (2-cloro-4-metoxicarbonilfenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 54) Ejemplo de referencia B52 6- [N- (2-cloro-4-cianofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 55) Ejemplo de referencia B53 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de 2-hidroxietilo (compuesto 56) Ejemplo de referencia B54 6- [N- [2-fluoro-4- ( 1H- 1,2, 4-triazol-l-il) fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 57) Ejemplo de referencia B55 2- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclopenten-l-carboxilato de etilo (compuesto 66) etilo 5- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclopenten-1-carboxilato de etilo (compuesto 58) Ejemplo de referencia B56 ter-butilo [6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-il] carboniloxiacetato de etilo (compuesto 59) Ejemplo de referencia B57 ácido [6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-il] carboniloxiacético (compuesto 60) Ejemplo de referencia B56 7-[N-(2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohepten-l-carboxilato de etilo (compuesto 61) Ejemplo de referencia B59 6- [N- [2-cloro-4- (N-ter-butoxicarbonilmetilcarbamoil) fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 62) Ejemplo de referencia B60 6- [N- [2-cloro-4- (N-etoxicarbonilmetilcarbamoil) fenil] sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 63) Ejemplo de referencia B61 5- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclopenten-l-carboxilato de etilo (compuesto 64) Ejemplo de referencia B62 1,1-dióxido de 2- [4- (2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxi) fenil] -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-l, 2-benciisotiazol-3 (2H) -ona (compuesto 69) Ejemplo de referencia B63 7- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohepten-l-carboxilato de etilo (compuesto 65) Ejemplo de referencia B64 1,1-dióxido de 2- (2, 4-difluorofenil)-5,6,7,7a-tetrahidro-l, 2-benciisotiazol-3 (2H) -ona (compuesto 70) Ejemplo de referencia B65 6- [N- (2-cloro-4- fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 29) Ejemplo de referencia B66 6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de 1-etilo (compuesto 71) 6-[N-(2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de d-etilo ( ( 6R) -6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de d-etilo) (compuesto 72) Ejemplo de referencia B67 6- [N- (2-bromo-4-fluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 73) Ejemplo de referencia B68 6- [N- (4-bromo-2-clorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 74) Ejemplo de referencia B69 diastereómero de alta polaridad (compuesto 75) y diastereómero de baja polaridad (compuesto 76) de 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -3-fenil- 1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia B70 diastereómero de alta polaridad (compuesto 77) y diastereómero de baja polaridad (compuesto 78) de 6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -3-fenil-1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia B71 diastereómero de alta polaridad (compuesto 79) y diastereómero de baja polaridad (compuesto 80) de 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -3-tert-butil-1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia B72 diastereómero de alta polaridad (compuesto 81) y diastereómero de baja polaridad (compuesto 82) de 6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -3-tert-butil-1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo Ejemplo de referencia B73 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -3, 3-dimetil-l-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 83) Ejemplo de referencia B74 6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -3, 3-dimetil-l-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 84) Ejemplo de referencia B75 3-bromo-6- [N- (2 , 4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 85) Los ejemplos específicos se muestran en las Tablas 1 a 5. [Tabla 1-1] [Tabla 1-5] Comp. No . R1 R2 Ar n 37 C2H5 H 2 Cl 1 [Tabla 1-6] sz OZ [8-1 e?qB¿] Si ot toz [Tabla 2] [Tabla 3] [Tabla 4-1] r [Tabla 5] El Ejemplo de referencia c mencionado a continuación se puede producir de acuerdo con el Ejemplo de referencia de WO01/10826 y el Ejemplo de referencia D se puede producir de acuerdo con el Ejemplo de WO01/10826. [Ejemplo de referencia C] Ejemplo de referencia Cl A una solución de 6- [N- (2,4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (1 g, sintetizado de acuerdo con el método descrito en JP-A-10-056492) y fenilmetanotiol (719 mg) en N, N-dimetilformamida (20 ml) se agregó gota a gota sobre hielo 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] -7-undeceno (441 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) , se lavó con agua (70 ml x 2) y salmuera saturada (70 ml) , y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografia de columna de vaporización instantánea con gel de silice (eluyente: tolueno) para dar 6-(bencilsulfanil) -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (673 mg) como aceite incoloro. XH-RMN(CDC13) d: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.55-2.36 (6H, m) , 3.76 (ÍH, m) , 3.86 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.95 (ÍH, t, J = 4.0 Hz), 7.22-7.39 (5H, m) . Ejemplo de referencia C2 De la misma manera que en Ejemplo de referencia Cl, 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (1 g) y (4-metoxifenil) metanotiol (893 mg) se hizo reaccionar para dar 6- [ (4-metoxibencil) -sulfanil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (848 mg) como aceite incoloro . 1H-RMN(CDC13) d: 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-2.32 (6H, m) , 3.74 (ÍH, m) , 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s) , t 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (ÍH, t, J = 4.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4 Hz). Ejemplo de referencia C3 De la misma manera que en Ejemplo de referencia Cl, 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (455 mg) y (2 , 4-difluorofenil) -metanotiol (421 mg) se hizo reaccionar para dar 6- [ (2, 4-difluorobencil) sulfanil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (185 mg) como aceite incoloro. XH-RMN (CDC13) d: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60- 2.40 (6H, m) , 3.78 (ÍH, m) , 3.84 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.76-6.88 (2H, m) , 6.97 (ÍH, t, J = 4.4 Hz), 7.34-7.46 (ÍH, m) . Ejemplo de referencia C4 De la misma manera que en Ejemplo de referencia Cl, 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (835 mg) y (2-cloro-4-fluorofenil) -metanotiol (853 mg) se hizo reaccionar para dar 6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) sulfanil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (625 mg) como aceite incoloro. XH-RMN (CDCI3) d: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-2.36 (6H, m) , 3.82 (ÍH, m) , 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.96 (ÍH, td, J = 8.6 Hz, 2.6 Hz), 6.98 (ÍH, m) , 7.12 (ÍH, dd, J= 8.6 Hz, 2.6 Hz), 7.46 (ÍH, dd, J= 8.6 Hz, 6.0 Hz) . Ejemplo de referencia C5 Se hizo reaccionar 3-piranona (20.0 g) igual que se describe en Tetrahedron., vol. 19, p. 1625 (1963) para dar 5-hidroxi-3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (7.52 g) como aceite incoloro.

XH-RMN (CDC13) d: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.31-2.38 (2H, m) , 3.79 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 4.14 (2H, t, J = 1.8 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 11.85 (ÍH, s) . SIMS:172 (M+) Ejemplo de referencia C6 Se hizo reaccionar 5-hidroxi-3, 6-dihidro-2H-piran- 4-carboxilato de etilo (12.9 g) como ser describe en Tetrahedron., vol. 30, p. 3753 (1974) para dar 5-sulfanil- 3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (12.0 g) como aceite azul pálido. 1H-RMN (CDC13) d: 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42-2.50 (2H, m) , 3.70 (ÍH, s), 3.84 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.22 (2H, t, J = 2.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz). Valor de análisis elemental: como CsH1203S Calculado (%): C, 51.04; H, 6.43; S, 17.03. Encontrado(%) :C, 50.99; H, 6.54; S, 16. Ejemplo de referencia C7 Se agregó peroxoborato sódico tetrahidratado (24.5 g) a ácido acético (130 ml) y la mezcla se calentó a 50-55°C. Luego se agregó gota a gota una solución de 5-sulfanil-3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (10.0 g) en ácido acético (30 ml) durante 2 horas (h) . La mezcla se agitó a 50-55°C durante 3 h, y la mezcla de reacción se concentró con presión reducida. Al residuo se le agregó acetonitrilo (230 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 dias, y el material insoluble remanente se extrajo por filtración y se lavó con acetonitrilo (70 ml) . El filtrado y el lavado se combinaron y la mezcla se concentró con presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (160 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El material insoluble obtenido se extrajo por filtración, y el filtrado se concentró con presión reducida. Al residuo se agregó éter diisopropilico (100 ml), el material insoluble precipitado se eliminó por filtrado para obtener ácido 4- (etoxicarbonil) -5, 6-dihidro-2H-piran-3-sulfónico como aceite amarillo pálido (27.6 g) que contiene un producto inorgánico. ^-RMN (DMSO-de) d: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.17-2.21 (2H, m) , 3.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.16 (2H, t, J = 2.4 Hz) . Ejemplo de referencia C8 Se disolvió ácido 4- (etoxicarbonil) -5, 6-dihidro-2H-piran-3-sulfónico (27.5 g) en cloruro de tionilo (82.6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente -> 85°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad con presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) . La solución obtenida se dividió por la adición de salmuera diluida (120 ml) . La capa de acetato de etilo se lavó dos veces con salmuera saturada (50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografia de columna en gel de silice (eluyente: acetato de etilo/hexano=l/7->l/5) . El producto objetivo se concentró con presión reducida y los cristales producidos por congelamiento se lavaron con hexano para dar 5- (clorosulfonil) -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (7.81 g) como cristales amarillo pálido. XH-RMN (CDC13) d: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (2H, m) , 3.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.53 (2H, t, J = 2.6 Hz) . valor de análisis elemental: como C8H??C105S Calculado (%): C, 37.73; H, 4.35. Encontrado (%) : C, 37.64; H, 4.27. [Ejemplo de referencia D] Ejemplo de referencia DI A una solución de 6- (bencilsulfanil) -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (100 mg) obtenida en el Ejemplo de referencia Cl en cloruro de metileno (3 ml) se agregó ácido m-clorobenzoico (196 mg) sobre hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la solución de reacción, se agregó solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) . La capa de acetato de etilo se lavó con solución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno y sodio (20 ml), agua (20 ml) y salmuera saturada (20 ml), y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó por cromatografia de vaporización instantánea en gel de silice (eluyente: hexano->acetato de etilo/hexano = 1/30) y se cristalizó de hexano para dar 6-(bencilsulfonil) -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 86, 106 mg) como cristales blancos. XH-RMN (CDC13) d: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41- 2.50 (6H, m) , 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 (ÍH, d, J= 13.8 Hz), 4.35 (ÍH, m) , 4.55 (ÍH, d, J= 13.8 Hz), 7.37-7.45 (4H, m) 7.50-7.55 (2H, m) . Valor de análisis elemental: como C16H20O4S .0, 5H20 Calculado (%): C, 60,55; H, 6,67 Encontrado (%) : C, 60.98; H, 6.32. Ejemplo de referencia D2 De la misma manera que en Ejemplo de referencia DI, 6- [ (4-metoxibencil) sulfanil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (98 mg) obtenido en Ejemplo de referencia C2 se hizo reaccionar para dar 6- [ (4-metoxibencil) sulfonil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 87, 88 mg) como cristales blancos. XH-RMN (CDCI3) d: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.42-2.50 (6H, m) , 3.82 (3H, s), 4.21 (ÍH, d, J = 13.6Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.31 (ÍH, m) , 4.50 (ÍH, d, J = 13.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.41 (ÍH, t, J = 3.6 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz) . Valor de análisis elemental : como C17H220sS Calculado ( % ) : C , 60 . 33 ; H , 6 . 55 Encontrado (%) : C, 60.42; H, 6.58. Ejemplo de referencia D3 De la misma manera que en Ejemplo de referencia DI, 6- [ (2, 4-difluorobencil) sulfanil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (161 mg) obtenido en Ejemplo de referencia C3 se hizo reaccionar para dar 6- [ (2 , 4-difluorobencil) sulfonil ] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 88, 134 mg) como cristales blancos. XH-RMN (CDC13) d: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59-2.50 (6H, m) , 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (ÍH, d, J = 14.0 Hz), 4.39 (ÍH, m) , 4.51 (ÍH, d, J = 14.0 Hz), 6.83-6.96 (2H, m) , 7.42 (ÍH, t, J = 4.0 Hz), 7.49-7.61 (ÍH, m) . Valor de análisis elemental: como C?6H?8F204S Calculado (%) : C, 55.80; H, 5.27 Encontrado(%) : C, 55.95; H, 5.40, Ejemplo de referencia D4 De la misma manera que en Ejemplo de referencia DI, 6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) sulfanil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (509 mg) obtenido en Ejemplo de referencia C4 se hizo reaccionar para dar 6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) -sulfonil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 89, 422 mg) como cristales blancos. XH-RMN (CDCl3)d: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-2.52 (6H, m) , 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 (ÍH, d, J = 5.6 Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (ÍH, td, J = 8.4 Hz, 2.6 Hz), 7.21 (ÍH, dd, J= 8.4 Hz, 2.6 Hz), 7.42 (ÍH, t, J = 4.0 Hz), 7.62 (ÍH, dd, J = 8.4 Hz, 6.2 Hz) . Valor de análisis elemental: como C?6H18ClF04S Calculado (%) : C, 53.26; H, 5.03 Encontrado (%) : C, 53.08; H, 4.95. Ejemplo de referencia D5 Se resolvió 6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-1-carboxilato de etilo (compuesto 89, 100 mg) obtenido en Ejemplo de referencia D4 en dos enantiómeros por cromatografia liquida de alto rendimiento CHIRALPAK AD; eluyente: hexano/etanol 8/2). Los eluyentes se filtraron por un filtro de 0.45 µm, se concentraron y se cristalizaron de hexano para respectivamente dar (-) -6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 90, 50 mg) y ( + ) -6- [ (2-cloro-4-fluorobencil) sulfonil] -1-ciclohexen-l-carboxilato de etilo (compuesto 91, 49 mg) cada uno como cristales blancos. Compuesto 90 XH-RMN (CDC13) d: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-2.55 (6H, m) , 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (ÍH, d, J = 5.6 Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (ÍH, td, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.21 (ÍH, dd, J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.42 (ÍH, t, J = 4.2 Hz) , 7.61 (ÍH, dd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz) . Valor de análisis elemental: como C?6H?ßClF04S Calculado (%): C, 53.26; H, 5.03 Encontrado (%) : C, 53.24; H, 4.85. [a]D20 -97.0° (c = 0.5, en metanol) . Compuesto 91 XH-RMN (CDC13) d: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-2.55 (6H, m) , 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (ÍH, d, J = 6.2 Hz), 4.59 (2H, s), 7.03 (ÍH, td, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz) , 7.21 (ÍH, dd, J= 8.6 Hz, 2.4 Hz), 7.42 (ÍH, t, J = 4.4 Hz), 7.60 (ÍH, dd, J = 8.6 Hz, 6.0 Hz) . Valor de análisis elemental: como C6HsClF?4S Calculado (%): C, 53.26; H, 5.03 Encontrado (%) : C, 53.29; H, 4.82. [a] D20 + 95 . 0 ° ( c =0 . 5 , en metanol ) . Ejemplo de referencia D6 Se disolvió 2, 4-difluoroanilina (0.45 g) en acetato de etilo (10 ml) y trietilamina (0.55 mg) se agregó a la solución obtenida sobre hielo. Luego se agregó una solución de 5- (clorosulfonil) -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (0.69 g) obtenido en Ejemplo de referencia C8 en acetato de etilo (4 ml ) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó con corriente de nitrógeno a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 5.8 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua (50 ml) , 0.5N de ácido clorhídrico (50 ml), agua (50 ml x 2) y salmuera saturada (50 ml) . La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó con presión reducida. El residuo se purificó por cromatografia de columna en gel de silice (eluyente: acetato de etilo/hexano=l/2 ) . La fracción buscada se concentró con presión reducida y el residuo se cristalizó de la mezcla de acetato de etilo y éter diisopropilo para dar 3- [(2,4-difluorofenil) -sulfamoil] -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 92; 0.57 g) como cristales blancos. ^-RMN (DMSO-de) d: 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (ÍH, dd, J = 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, s), 4.33 (ÍH, d, J = 1.8 Hz), 4.41-4.48 (ÍH, m) , 7.00-7.05 (ÍH, m) , 7.12 (ÍH, br) , 7.22-7.33 (ÍH, m) , 7.43-7.55 (ÍH, m) , 9.82 (ÍH, s) . Valor de análisis elemental: como C14H15F2N?5S Calculado (%): C, 48.41; H, 4.35; N, 4.03. Encontrado (%) : C,48,47; H,4,35; N,3,96 Ejemplo de referencia D7 De la misma manera que en Ejemplo de referencia D6, 5- (clorosulfonil) -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (0.70 g) obtenido en Ejemplo de referencia C8 se hizo reaccionar con 2-cloro-4-fluoroanilina (0.52 g) para dar 3- [ (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] -3, 6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (compuesto 93; 0.54 g) como cristales blancos . ^-RMN (DMSO-de) d: 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.72 (ÍH, dd, J - 12.8 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.15-4.25 (2H, m) , 4.37 (ÍH, d, J = 2.2 Hz), 4.46-4.55 (ÍH, m) , 7.15 (ÍH, br), 7.22-7.26 (ÍH, m) , 7.46-7.59 (2H, m) , 9.68 (ÍH, s). Valor de análisis elemental: como C?4H?5ClFN05S Calculado (%): C, 46.22; H, 4.16; N, 3.85. Encontrado (%) : C, 46.35; H, 4.11; N, 3.73. Los ejemplos específicos del compuesto de la presente invención que se pueden sintetizar de la misma manera que en los Ejemplos de referencia antes mencionados se muestran en la Tabla 6 y la Tabla 7. Sin embargo, la presente invención no se limita a los compuestos mostrados como ejemplos en la Tabla 6 y la Tabla 7. [ Tabla 6 ] [Tabla 7] t Ejemplo 1 Se disolvieron 11 g del compuesto 72 en 220 g de aceite de frijol de soya, y luego se disolvieron 13.2 g de lecitina de yema de huevo y 2.2 g de dimiristoilfosfatidilglicerol . Se disolvieron 24.7 g de glicerina en agua destilada, y agente regulador de pH de acetato se mezcló y se disolvió para que las concentraciones finales fueran de 11.2 mM de ácido acético y 8.8 mM de acetato de sodio. Se mezclaron y se hizo la emulsificación gruesa, y luego se realizó la emulsificación fina a 8000 psi de presión con un homogenizador de alta presión. La composición obtenida se llenó en un recipiente de 20 ml por 20 ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en un autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión con la antes mencionada composición de la formulación 1. Luego, como comparación, se disolvieron 17 g de compuesto 72 en 340 g de aceite de frijol de soya, y 20.4 g de lecitina de yema de huevo y luego se disolvieron 3.4 g de dimyristoilfosfatidilglicerol . Se disolvieron 38.25 g de glicerina en agua destilada. Estos se mezclaron y se realizó emulsificación gruesa, y luego se realizó la emulsificación fina a 8000 psi de presión al usar homogenizador de alta presión. La composición en emulsión obtenida se llenó en viales de 20 ml por 20 ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en un autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión con la antes mencionada composición de la formulación comparativa 2.

Ejemplo 2 Las composiciones en emulsión de la formulación 1 y la formulación comparativa 2 obtenida en Ejemplo 1 se conservaron a 25°C, y se midieron sus aspectos, valores de pH y tamaño promedio de partículas con intervalos. El tamaño de la partícula se midió con Malvern Mastersizer S. Los resultados se muestran en la tabla 8. En la formulación 1 que contiene un agente regulador de pH de acetato, el valor de pH casi no cambió antes y después de la esterilización y en el momento de almacenamiento a largo plazo en una condición de 25°C, y la formulación 1 tenia aspecto estable, valor de pH y tamaño promedio de partículas. Sin embargo, en la formulación comparativa 2, el valor de pH descendió de 4.6 a 4.0 antes y después de la esterilización, y luego descendió a 3.6 cuando se almacena durante 3 meses a 25°C. De acuerdo con el descenso de los valores de pH, se produjo la inestabilidad de la composición en emulsión. Cuando se almacenó durante 6 meses a 25°C, el aspecto quedó inadecuado dado que la partícula de fase dispersa y agua en donde la partícula de fase dispersa está dispersa se separaron en fases, y en consecuencia el tamaño promedio de partículas aumentó a 0,8 µm. Fue posible mejorar una disminución de los valores de pH en el momento de la esterilización o el almacenamiento a largo plazo por la adición de un agente regulador de pH acetato a la composición en emulsión que contiene compuesto 72.

[Tabla 8] ap: apropiado inap: inapropiado 1) No se observaron gotas de aceite libres, empaste y separación de fases. 2) La partícula de fase dispersa y el agua en el cual la partícula de fase dispersa se dispersa se separaron en fases. 2 3 Ejemplo 3 Se disolvieron 600 g de compuesto 72 en 12 kg de aceite de frijol de soya, y 720 g de lecitina de yema de huevo purificada y luego se disolvieron 120 g de dimiristoilfosfatidilglicerol a 50 a 60°C. Se disolvieron 1350 g de glicerina en 20 kg de agua destilada, y 40.35 g de ácido acético glacial y 71.85 g de acetato de sodio trihidratado se mezcló y se disolvió a 50 a 60°C. Estos luego se mezclaron, se agregó agua destilada hasta una cantidad total de 60 L y se realizó emulsificación gruesa con un homogenizador Politron durante 5 min, y emulsificación fina en condiciones de 8000 psi de presión y 8 pasos con un homogenizador de alta presión. La disolución y la emulsificación del compuesto 72 se realizaron con corriente de gas nitrógeno. La composición en emulsión obtenida se pasó por un filtro de membrana con un tamaño de poro de 4.5 µm, y se llenó en viales de 20 ml por 20 ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión con la antes mencionada composición de la formulación comparativa 3. Luego, como comparación, 600 g de compuesto 72 se disolvió en 12 kg de aceite de frijol de soya, y 720 g de lecitina de yema de huevo purificado y luego se disolvieron 120 g de dimiristoilfosfatidilglicerol a 50 a 60°C. 1350 g de glicerina se mezcló y se disolvieron en 35 kg de agua destilada a 50 a 60°C. Estos luego se mezclaron, se agregó agua destilada hasta una cantidad total de 60 L y se realizó emulsificación gruesa con un homogenizador Politron durante 5 min. Luego se hizo emulsificación fina en condiciones de 8000 psi de presión y 8 pasos con un homogenizador de alta presión. La disolución y la emulsificación del compuesto 72 se realizaron con corriente de gas nitrógeno. La composición en emulsión obtenida se pasó por un filtro de membrana con un tamaño de poro de 4.5 µm, y se llenó en viales de 20 ml por ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión con la antes mencionada composición de la formulación comparativa 4. Ejemplo 4 Las composiciones en emulsión de la formulación 3 y la formulación comparativa 4 obtenida en Ejemplo 3 se conservaron a 25°C, y se midieron sus aspectos, valores de pH y tamaño promedio de partículas con intervalos. El tamaño promedio de la partícula de la formulación 3 se midió con Malvern Mastersizer 2000 y el tamaño promedio de partículas de la formulación comparativa 4 se midió con Malvern Mastersizer S. Los resultados se muestran en la tabla 9. En la formulación 3 que contiene un agente regulador de pH acetato, el valor de pH era estable antes y después de la emulsificación-esterilización y el valor de pH no descendió incluso después de de almacenamiento a largo plazo de 18 meses a 25°C, y no variaron el aspecto y el tamaño promedio de partículas, en consecuencia, la formulación 3 era muy estable . Sin embargo, en la formulación comparativa 4, el valor de pH descendió cuando se almacenó durante 3 meses a 25°C, y el aspecto era inadecuado dado que aparecieron gotas de aceite en la superficie de la composición en emulsión, y el tamaño de las partículas aumento a 3,6 µm después de 6 meses de almacenamiento a 25°C. En consecuencia, una composición en emulsión con un valor de pH que no desciende en el momento de la preparación, la esterilización, y el almacenamiento a largo plazo se obtuvo mediante un proceso de agregado de 20 mM de agente regulador de pH acetato a la composición en emulsión que contenia el compuesto 72. De esta manera, fue posible preparar composiciones en emulsión con gran estabilidad. [Tabla 9] ap: apropiado inap: inapropiado 1) No se observaron gotas de aceite libres, empastado y separación de fases. 2) Se observaron visibles gotas libres de aceite. Ejemplo 5 A fin de preparar el volumen total de formulaciones de 25 ml que contienen diversos tipos de agentes regulado en pHs con la misma proporción que la formulación comparativa 2, se agregaron agentes regulado en pHs de diversas concentraciones y se disolvieron en una fase acuosa compuesta por glicerina y agua destilada. Las composiciones de cada agente regulador de pH eran ácido acético y acetato de sodio en el agente regulador de pH acetato, ácido láctico y lactato de sodio en el agente regulador de pH lactato, ácido cítrico y citrato de sodio en el agente regulador de pH citrato, fosfato de hidrógeno disódico y ácido cítrico en el agente regulador de pH fosfato-citrato, fosfato de dihidrógeno monosódico y fosfato de hidrógeno disódico en el agente regulador de pH fosfato, y carbonato de sodio y carbonato de hidrógeno y sodio en el agente regulador de pH carbonato, y estos se agregaron con las concentraciones descritas en las tablas 10 a 13. Luego el compuesto 72 lecitina de yema de huevo y dimiristoilfosfatidilglicerol se disolvieron en aceite de frijol de soya. Se mezclaron y se hizo la emulsificación gruesa con un homogenizador y las composiciones de emulsión se prepararon con Sonicator. Las composiciones de emulsión obtenidas se pasaron por un filtro de membrana con tamaño de poro de 5 µm y se llenaron en un recipiente de 20 ml con 20 ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en un autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión en las cuales se agregan distintos tipos de agentes regulado en pHs . Cada uno de los valores de pH de las composiciones de emulsión se analizó antes del procesamiento en autoclave y después de realizarlo. Los resultados se muestran en las tablas 10 a 13. Al agregar 5 mM a 32 mM de agente regulador de pH acetato, agente regulador de pH lactato, agente regulador de pH citrato y agente regulador de pH de fosfato-citrato, a las composiciones en emulsión compuestas por el compuesto 72, se obtuvieron composiciones en emulsión de pH 4 a 5 y casi sin cambios de pH de acuerdo con una esterilización de vapor a alta presión. Además, cuando el valor de pH de las composiciones 2 en emulsión se ajustó a 6 por la adición de un regulador de pH liquido, aunque se usó un agente regulador de pH fosfato, agente regulador de pH carbonato y agente regulador de pH citrato, el valor de pH disminuyó significativamente por sterilización por vapor de alta presión. Con el agente regulador de pH carbonato, el valor de pH cambió a aproximadamente 7 antes de la esterilización por vapor de alta presión. [Tabla 10] Antes del 4.2 procesamiento 5mM Después del 4.1 procesamiento agente Antes del 4.2 regulador procesamiento 12,5mM de pH Después del 4.1 lactato procesamiento Antes del 4.2 procesamiento 25mM Después del 4.1 procesamiento 10 Antes del 4.1 procesamiento 5mM Después del 4.1 procesamiento Antes del 4.0 procesamiento 15 lOmM Después del agente 4.1 procesamiento tamponad Antes del citrato 4.0 procesamiento 15mM Después del 4.1 procesamiento 20 Antes del 4.1 procesamiento 20mM Después del 4.2 procesamiento [Tabla 12] [Tabla 13] Antes del 6.3 procesamiento 10 mM Después del 5.7 procesamiento Antes del 6.3 procesamiento 15 mM Después del 5.7 procesamiento Antes del 6.3 procesamiento 20 mM Después del 10 5.6 procesamiento Antes del 6.1 procesamiento 5 mM Después del 4.6 procesamiento Antes del 15 6.1 procesamiento 10 mM agente Después del 4.7 regulador procesamiento de pH Antes del 6.0 fosfato procesamiento 15 mM Después del 20 5.0 procesamiento Antes del 6.0 procesamiento 20 mM Después del 5.3 procesamiento Ejemplo 6 Se disolvieorn 500 g del compuesto 72 en 10 kg de aceite de frijol de soya, y 600 g de lecitina de yema de huevo purificada y luego se disolvieron 100 g de dimiristoilfosfatidilglicerol a 50 a 55°C. 1125 g de glicerina se disolvió en aproximadamente 10 kg de agua destilada, y 33.63 g de ácido acético glacial y 59.88 g de acetato de sodio trihidrato se mezcló y se disolvió a 50 a 55°C. Estos luego se mezclaron, se agregó agua destilada hasta una cantidad total de 50 L y se realizó emulsificación gruesa con un homogenizador Politron durante 5 min, y emulsificación fina en condiciones de 8000 psi de presión y 8 pasos con un homogenizador de alta presión. La disolución y la emulsificación del compuesto 72 se realizaron con corriente de gas nitrógeno. La composición en emulsión obtenida se pasó por un filtro de membrana con un tamaño de poro de 4.5 µm, y se llenó en viales de 20 ml por 20 ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión con la antes mencionada composición de la formulación 5 con la antes mencionada composición y distinto tamaño de recipiente y de cantidad de relleno .

Ejemplo 7 Los valores de pH y los tamaños promedio de part?icuilas de las composiciones en emulsión de la formulación 5 obtenida en Ejemplo 6 se midieron antes y después del tratamiento en autoclave. El tamaño de partículas se midió con Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la tabla 14. En la formulación 5 que contiene un agente regulador de pH acetato, con independencia del tamaño del recipiente y la cantidad de relleno, los valores de pH eran constantes y el tamaño promedio de partículas no cambió antes y después de la esterilización, y en consecuencia la formulación 5 era muy estable. Tabla 14 Ejemplo 8 Se disolvieron 5000 g del compuesto 72 en 100 aceite de frijol de soya, y 6000 g de lecitina de yema de huevo purificada y luego se disolvió 1000 g de dimiristoilfosfatidilglicerol a 50 a 55°C. 11250 g de glicerina se disolvió en agua destilada, y 336.3 g de ácido acético glacial y 598.8 g de acetato de sodio trihidrato se mezcló y se disolvió a 50 a 55°C. Estos luego se mezclaron, se agregó agua destilada hasta una cantidad total de 500 L y se realizó emulsificación gruesa, y emulsificación fina en condiciones de 8000 psi de presión y 6 pasos con un homogenizador de alta presión. La disolución y la emulsificación del compuesto 72 se realizaron con corriente de gas nitrógeno. La composición en emulsión obtenida se pasó por un filtro de membrana con un tamaño de poro de 4.5 µm, y se llenó en viales de 10 ml por 10 ml y en viales de 10 ml con 5 ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en un autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión con la antes mencionada composición de la formulación 6 con la antes mencionada composición y distinta cantidad de llenado. Ejemplo 9 Los valores de pH y los promedios de tamaño de partículas de las composiciones en emulsión de la formulación 6 obtenida en Ejemplo 8 se midieron antes y después del tratamiento en autoclave. El tamaño de partículas se midió mediante un Malvern Mastersizer 2000. Los resultados se muestran en la tabla 15. En la formulación 6 que contiene un agente regulador de pH acetato, con independencia de la cantidad de llenado, los valores de pH eran constantes y el tamaño promedio de las partículas no cambió antes y después de la esterilización, y en consecuencia la formulación 6 era muy estable . Tabla 15 Ejemplo comparativo 1 A fin de preparar un volumen total de formulaciones de 25 ml que contiene diversas concentraciones de hidróxido de sodio como ajuste de pH con la misma proporción que la formulación comparativa 2, se disolvió respectivamente en una fase acuosa compuesta por glicerina y agua destilada para obtener concentraciones finales de hidróxido de sodio de 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5 y 2.0 mM. Luego el compuesto 72, lecitina de yema de huevo y dimiristoilfosfatidilglicerol se disolvieron en aceite de frijol de soya. Se mezclaron y se hizo la emulsificación gruesa con un homogenizador y las composiciones de emulsión se prepararon con Sonicator. Las composiciones de emulsión obtenidas se pasaron por un filtro de membrana con tamaño de poro de 5 µm y se llenaron en un recipiente de 20 ml con 20 ml . Después de procesar un desplazamiento de nitrógeno, la composición se selló bien con un obturador de goma y un casquete de plástico. Esta composición se esterilizó en un autoclave a 121°C o superior durante no menos de 15 min para dar una composición en emulsión en las cuales se agregan distintos tipos de agentes regulado en pHs. Cada uno de los valores de pH de las composiciones de emulsión se analizó antes del procesamiento en autoclave y después de realizarlo. Los resultados se muestran en la tabla 16. Las composiciones en emulsión en las cuales se agrega el compuesto 72, o no se agrega tienen valor de pH significativamente reducido después de la esterilización cuando se agregó hidróxido de sodio de todas las concentraciones.

[Tabla 16] Aplicaciones industriales Como queda claro de la antes mencionada descripción, la composición en emulsión de la presente invención se ajusta a pH aproximadamente 3.7 -pH aproximadamente 5.5 por adición de un agente regulador de pH . En consecuencia, el pH de la composición en emulsión y el tamaño promedio de partícula de las partículas de fase alli dispersas varia poco aún después de la esterilización en autoclave etc., o después de conservación por periodo prolongado, y la composición es estable. En consecuencia, la composición en emulsión de la presente invención y un compuesto, una de sus sales o uno de sus profármacos, que es el ingrediente activo de la composición en emulsión, exhiben superior estabilidad. Además, la esterilización de la composición en emulsión de la presente invención en autoclave etc., y su conservación a largo plazo no producen gotas de aceite libres visibles. En otras palabras, las partícula de fase dispersa y agua, en la cual se ha disperso la partícula de fase dispersa, no muestran separación de fases y son estables. Además, dado que la composición en emulsión de la presente invención se puede ajustar en el pH de aproximadamente 3.7 - aproximadamente 5.5 por la adición de un agente regulador de pH para obtener una composición en emulsión estable, se puede determinar un pH óptimo según diversas otras condiciones tales como las caracteristicas del emulsificante y la estabilidad del compuesto y similares. En consecuencia, aun cuando estén presentes otras condiciones que se pueden superar por el ajuste de pH a aproximadamente 3.7 - aproximadamente 5.5, tales como es el caso en que influyan sobre la estabilidad de la composición en emulsión, y similares, se puede obtener una composición en emulsión que satisfaga diversas condiciones al adoptar el ajuste de pH. Además, la composición en emulsión de la presente invención muestra estabilidad de conservación a largo plazo durante 24 meses. Esto excede el periodo general de uso de 18 meses de las preparaciones en emulsión. La presente solicitud se basa en una solicitud de patente N.° 2005-131807 presentada en Japón, cuyos contenidos se incorporan asi como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Una composición en emulsión caracterizada porque comprende (A) un compuesto estable en un intervalo ácido, y (B) un regulador de pH, en donde el pH se ajusta de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5.
2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un fosfolipido aniónico sintético como emulsificante.
3.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque (A) un compuesto estable en un intervalo ácido es (a) un compuesto de la fórmula: en donde R representa un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionamlente sustituido, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula -OR1 en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula: en donde Rlb representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, y Rlc es igual o diferente de Rlb y representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, R° representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, o juntos, R y R° representan un enlace, el anillo A1 es un cicloalqueno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula -OR1 en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, y (4) un átomo de halógeno, Ar representa un grupo hidrocarburo aromático opcionamlente sustituido, y un grupo representado por la fórmula es un grupo representado por la fórmula n representa un número entero de 1 a 4 , o (b) un compuesto de la fórmula: en donde R representa un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, un grupo hidrocarburo aromático opcionamlente sustituido, un grupo heterociclico opcionalmente sustituido, un grupo representado por la fórmula: ORla' en donde R ,1a representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, o un grupo representado por la fórmula: rt en donde Rlb' y Rlc' son iguales o diferentes entre si y representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido, X representa un grupo metileno, un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre, o un átomo de oxigeno, Y representa un grupo metileno opcionalmente sustituido, o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, el anillo A es un anillo de 5 a 8 miembros también opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en (1) un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, (2) un grupo hidrocarburo aromático que opcionamlente tiene sustituyentes, (3) un grupo representado por la fórmula: OR2' en donde R2' representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo alifático que opcionalmente tiene sustituyentes, y (4) un átomo de halógeno, Ar' representa un grupo hidrocarburo aromático opcionamlente sustituido, y un grupo representado por la fórmula es un grupo representado por la fórmula m representa un número entero de 0 a 2 , n' representa un número entero de 1 a 3, y la suma de m y n' es 4 o menor, siempre que cuando X es un grupo metileno, Y representa un grupo metileno opcionalmente sustituido, o una de sus sales o a uno de sus profármacos.
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto representado por la fórmula (I) es seleccionado del grupo que consiste en ( 6R) -6- [N- (2-cloro-4-fluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo, 6- [N- (2, 4-difluorofenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de d-etilo, 6- [N- (2-clorofenil) sulfamoil] ciclohex-l-en-1-carboxilato de etilo o 6- [N- (2-cloro-4-metilfenil) sulfamoil] ciclohex-1-en-l-carboxilato de etilo.
5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el regulador de pH es 1, 2 o más reguladores de pH seleccionados del grupo que consiste en regulador de pH de acetato, regulador de pH de lactato, regulador de pH de citrato, y regulador de pH de fosfato.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el regulador de pH de acetato es ácido acético y acetato de sodio.
7.- La composición en emulsión de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque la concentración de regulador de pH es 100 mM o menos.
8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un componente seleccionado del grupo que consiste en aceite, emulsificante, agua y una de sus combinaciones.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque es de tipo aceite en agua .
10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque comprende una partícula de fase dispersa que comprende un compuesto estable en un intervalo ácido, aceite, y emulsificante, y agua en donde se dispersa la partícula de fase dispersa.
11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la partícula de fase dispersa tiene un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 0.025 a aproximadamente 0.7 µm.
12.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la partícula de fase dispersa y el agua en donde se dispersa la partícula de fase dispersa no se separan en fase y son estables.
13.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque no contiene gotas de aceite libres identificables con la vista.
14.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aceite es un aceite vegetal .
15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el aceite vegetal es aceite de frijol de soya.
16.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el emulsificante es fosfolipido.
17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el fosfolipido es lecitina de yema de huevo o fosfatidilglicerol .
18.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el fosfolipido sintético aniónico es fosfatidilglicerol .
19.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el aceite está en la proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 porcentaje en peso de la composición total.
20.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el emulsificante está en una proporción de aproximadamente 0.1 a 10% (P/V) de la composición total.
21.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 o 18, caracterizada porque el fosfatidilglicerol es dimiristoilfosfatidilglicerol .
22.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque además comprende aceite de frijol de soya, lecitina de yema de huevo, glicerina, y agua.
23.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque es inyectable.
24.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el compuesto estable en una región acida está en una proporción de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 95% en peso de la composición total.
25.- Un método de preparación de una composición en emulsión caracterizado porque comprende (A) un compuesto estable en un intervalo ácido y (B) un regulador de pH, que comprende la etapa de ajustar el pH de la composición en emulsión al intervalo de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5.
26.- El método de preparación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la composición en emulsión también comprende un fosfolipido aniónico sintético como emulsificante.
27.- El método de preparación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la estabilidad del pH de la composición en emulsión y el tamaño de partículas de la partícula de fase dispersa durante la esterilización en autoclave están mejorados.
28.- Un método para la estabilización a largo plazo de una composición en emulsión, caracterizado porque la composición en emulsión comprende (A) un compuesto estable en un intervalo ácido, y (B) un regulador de pH, el método comprende la etapa de ajustar el pH de la composición en emulsión al intervalo de aproximadamente 3.7 a aproximadamente 5.5.
29.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque además comprende la etapa de agregar un fosfolipido aniónico sintético como emulsificante a la composición en emulsión.