MX2007013454A - Derivados de benzotriazol como antagonistas del receptor de cannabinoide. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un grupo de derivados de benzotriazol, a continuacion que son moduladores de cannabinoide CB1 potentes (conocidos como antagonistas o agonistas inversos), utiles en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiatricos y neurologicos, asi como otras enfermedades que involucran neurotransmision de cannabinoide CB1 (Current Opinion in Drug Discovery & Development 2004 7/(4):498-506) las sales acidas de adicion farmaceuticamente aceptables y formas estereoisomericas de los mismos, en donde R1 es hidrogeno, halo, trifluorometilo, alquilo de C1-4, alquiloxi de C1-4 o alquiloxicarbonilo de C1-4, R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo de C3-7 o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido con Ar1; R3 es hidrogeno, hidroxilo o alquilo de C1-6; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con hasta tres sustituyentes de halo y Het representa un heterociclo parcialmente saturado o aromatico de 5 o 6 eslabones monociclico seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, triazinilo, piridazinilo, 2H-piranilo o 4H-piranilo en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con alquilo de C1-4. (Ver formula (I)).

Description

DERIVADOS DE BENZOTR1AZOL COMO ANTAGONISTAS DEL ! RECEPTOR DE CANNABINOIDE ¡ ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN ! La presente invención se refiere a un grupo de derivados de benzotriazpl, a métodos para la preparación de estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de estos compuestos como ingrediente activo. ¡ Derivados de benzotriazol (1 H-azol-1 -ilmetil) sustituidos han sido descritos en EP 293 978; Venet M. et al., Actualités de chimíe thérapeutique (1997) vol ! 23 p. 239-246 y Lidstrdm P. et al., Nuclear Medicine & Biology (1998) VOI 25 p. 497-501 como inhibidores de aromatasa útiles para tratar enfermedad dependiente de estrógenos. Recientemente derivados de pirazol tricíclicos y tetracíclicos fusionados fueron descritos como antagonistas de CB1 potenciales (Current Opinión in Drug Discovery & Development 2004 7(4):498-5 6). Ahora se ha encontrado de manera sorprendente que derivados de benzotri'azol conocidos y nuevos de la fórmula (I) así como las sales de adición farrhacéuticamente aceptables y las formas estereoisoméricas de los i mismos, sob moduladores del receptor de cannabinoide CB1 (conocidos como antagonista^ o agonistas inversos), y, por consiguiente, útiles en el tratamiento |de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran neurotransmisión de cannabinoide CB1 (Current Opinión in Drug Discovery & Development 2004 7(4):498-506).

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de benzotriazol de fórmula las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde , R1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de f?_6, alquiloxi de C?-6-, alquiloxicarbonilo de C?.6, carboxilo, formilo, (hidroxiimin'p)metilo, ciano, amino, mono- y di-(alquilo de C?.6)amino o nitro; R2 is hidrógeno; alquilo de C-MO opcionalmente sustituido con Ar1, cicloalcjiuilo de C3.7, hidroxilo o alquiloxi de C^; Ar1; alquenilo de C2.6; alquinilo de¡ C2.6; cicloalquilo de C3.7; biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indenilo; ¡1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; hidroxilo; alquenoxi de C2-6 opcionalrrjiente sustituido con Ar2; alquiniloxi de C2.6; pirimidiniloxi; di(Ar2)meloxi; (1 -alquilo de C?.4-4-piperidinil)ox¡; o R2 es alquiloxi de C-MO bencimidazolilo; 1 H-bencimidazolilo sustituido con alquilo de C?-4; (1 ,1'-bifenil)-4-ilo o con 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo; R es hidrógeno, hidroxilo o alquilo de C-i-ß; i Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, aminopiridinilo, imidazolilo, triazolilo, t enilo, halotienilo, furanilo, alquilfuranilo de C1-6, halofuranilo, tiazolilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C-?.6l alquiloxi ¡ de C^, alquiloxicarbonilo de C-?-6, carboxilo, formilo, (hidroxiim¡?j?o)met¡lo. ciano, amino, nitro o mono- y di-(alquilo de C-?-6)amino; Ar2 es fenilo, piridinilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentjes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C1-6, alquiloxi de C-?.6, í alquiloxicaijbonilo de C?-6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono y di-(jalquilo de C?.6)amino o nitro; y ; Het representa un heterociclo parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 ¡eslabones monociclico seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiádiazolilo, pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, triazinilo, piridazinilo, 2H- piranilo o|4H-piranilo en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hídnxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C-|.6) alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C-?.6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono- y di-(alquilo de C?.6)amino o nitro; en una modalidad particular el Het es opcionalmente sustituido con alquilo de C-?.6. ' En particular, al uso de los compuestos de fórmula (I) como moduladores del receptor CB1 , útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran neurotransmisión de cannabinoide CB1. Los antagonistas del receptor CB1 tienen potencial en el tratamiento de muchas enfermedades como por ejemplo, trastornos neuroinflamatorios, trastornos i cognitivos y de memoria, obesidad, psicosis, trastornos gastrointestinales y adicción (por ejemplo, como una ayuda para dejar de fumar). Igualmente, se ha sugerido que los antagonistas del receptor CB1 pudieran s r útiles en el tratamiento del asma después del descubrimiento de efectos mediados por el receptor CB1 presináptico en la inhibición de la liberación de noradrenalina en los pulmones de cobayos. Otra enfermedad en la cual tales compuestos pudieran tener potencial terapéutico es cirrosis hepática. EJsto sigue la observación de una reversión de la presión sanguínea baja en ratas que tienen cirrosis hepática inducida por CCI4, junto con una disminución del flujo sanguíneo mesentérico y presión de la vena porta. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proveer el uso de los compuestos de fórmula (I) como moduladores del receptor CB1 , útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran neurotran misión de cannabinoide CB1 , en particular en el tratamiento de trastornos neuroinflamatorios tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimerj enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, demencia del VIH tipo 1 , demencia de lóbulo frontotemporal, y diversas enfermedades por priones; trastornos cognitivos y de memoria tales como, por ejemplo, demencia y esquizofrenia; obesidad; psicosis; adicción tal como una ayuda para dejar de fumar; y trastornos gastrointestinales tales como, por ejemplo, náusea y| vómito, úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable, enfermedajd de Crohn, diarrea secretora, íleo paralítico y reflujo gastroesofágico.

! Como se usa en las definiciones anteriores el término halo es genérico aj fluoro, cloro, bromo y yodo; el término "alquilo de C-M" pretende incluir radicales hidrocarburo saturado de cadena recta y ramificada que tienen de 1: a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1- metiletilo, 1¡,1 -dimetiletilo, propilo y similares; "alquilo de C?.6" pretende incluir ¡ radicales alquilo de C-?_4, como se define con anterioridad, y los homólogos i I superiores de los mismos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-metilpropilo, butilo, pentilo, hexilo y similares; "alquilo de C^o" pretende ¡ncluir radicales alquilo de C?.6, como se define con anterioridad, y los homólogos superiores de los mismos que tienen de 7 a 10 átomos de carbono; el término "cicloalquilo de C3. " es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ¡ i ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo; "alquenilo de C2.6" define radicales hidrocarb ro de cadena recta y ramificada que contienen un enlace doble y tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo,! 3-buten¡lo, 2-buten¡lo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metíl-2-butenilo y ! similares; ¡"alquinilo de C2-6" define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada! que contienen un enlace triple y tienen de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo y similares; y cuando un alquenilo de C2-ß o alquinilo de C2-6 es sustituido a un heteroátomo, entonces el átomo de carbono del alquenilo jde C2.6 o el alquinilo de C2-6 conectado al heteroátomo de preferencia es saturado. ! Los heterociclos como se menciona en las definiciones anteriores I y más adelante, pretenden incluir todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo, triazolilo incluye también 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,4-triazolilo; oxadiazolilo incluye 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo; tiadiazolilo ¡ncluye 1 ,2,3 -tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazoliloj 1 ,2,5-tiadiazolilo y 1 ,3,4-tiadiazolilo. Además, los heterociclos como se menciona en las definiciones anteriores y más adelante pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) ¡a través de cualquier carbono de anillo o heteroátomo como sea apropiado. Por ende, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, puede ser un 1 -imidazolilo, 2-imidazolilo, 3-imidazolilo, 4-imídazolilo y 5-imidazolilo; cuando e? tiazolilo, puede ser 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo. i i Compuestos interesantes dentro de la presente invención son I aquellos oompuestos en donde la porción 1-Het-1-ilmetilo es sustituida ya sea en la posición 5 o 6 del anillo heterocíclico de benzotriazol y en donde Het es un hetero?iclo parcialmente saturado o aromático de 5 eslabones monocíclico seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, jsoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo o tiadiazolilo. ; Compuestos más interesantes dentro de la invención son aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en donde Het es imidazolilo o 1 ,2,4-triazo>lilo; R1 es halo, alquilo de d-4, alquiloxi de C?.4 o trifluorometilo; y R2 es fenilo, cicloalquilo de C3.7 o alquilo de C?_6 sustituido opcionalmente con Ar1. Asimismo de interés son aquellos compuestos en donde R2 es hidrógeno; ! alquilo de C-?.6 opcionalmente sustituido con fenilo, naftalenilo, tienilo, furanilo, alquilfuranilo de d-4, cicloalquilo de C3.7, hidroxilo o alquiloxi de C^; femilo; alquenilo de C2.6; alquinilo de C2.6; cicloalquilo de C3.7; biciclo i [2.2.1]heptán-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indenilo; 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; hidroxilo; ajqueniloxi de C2-6 sustituido opcionalmente con fenilo; alquiníloxi de i C2-6; pirimidiniloxi; di(fenilo)metox¡; (1 -alquilo de C-|.4-4-piper¡din¡l)ox¡; o alquiloxi del C-?.6 sustituido opcionalmente con halo, hidroxilo, amino, mono- y I I di(alquilo de C-|.4)amino, trifluorometilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C?_6, fenilo, tienil?, furanilo, piridinilo, fenoxi, feniltio, cicloalquilo de C3.7, 2,3-dihidro- 1 ,4-benzotíioxinilo, 1 H-bencimidazolilo, 1 H-bencimidazolilo sustituido con alquilo de ld-4, (1 ,1 -bifenil)-4-ilo, o con 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo. i Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (l)¡ en donde aplican una o más de las siguientes restricciones: - R1 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de d-4, alquiloxi de C1-4 o ¡alquiloxicarbonilo de d-4; en particular R1 es halo, alquilo de d.4, alquiloxi de d-4 o trifluorometilo; i , - R2 es fenilo, cicloalquilo de C3.7 o alquilo de d.6 opcionalmente sustituido Icón Ar1; en particular R2 es fenilo, ciciohexilo o alquilo de C1.6 ! opcionalménte sustituido con Ar ; - Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes de halo; mas én particular Ar1 es fenilo o cloro-fenilo en donde el sustituyente de I cloro está ¡en la posición para comparado con la unión del anillo de fenilo al resto de laimolécula; - Het representa un heterociclo parcialmente saturado o aromático I de 5 o 6 eslabones monocíclico seleccionado de tiazolilo, i imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo o piridinilo en donde el heterociclo es opcionalménte sustituido con alquilo de d_ ; en una modalidad particular Het representa ! un heterociclo parcialmente saturado o aromático de 5 eslabones monocíclico seleccionado de tiazolilo, imidazolilo o triazolilo; en una modalidad i más particillar Het representa imidazolilo o 1 ,2,4-triazolilo.

Otro grupo de compuestos de fórmula (I) en adelante llamados los compu tos de fórmula (la), son aquellos que difieren de los compuestos descritos én EP 293 978 y Lidstróm P. et al. anterior, en que Het' no representa imidazolilo; 1 ,2,4-triazolilo o 1 ,3,4-triazolilo. Venet M. et al. anterior, describe dos compuestos, es decir, 6-[(4-Cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-1-metil- 1 H-benzotr zol y 6-[(4-Cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-1 -metil-1 H-benzotriazol, en donde Het' representa piridinilo y pirimidinilo respectivamente, pero el artículo no menciona nada del uso potencial de estos compuestos como antagonistas de CB-1.

Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proveer los compuestos de fórmula las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y i formas estefeoisoméricas de los mismos, en donde ! R1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de Q-?.6l alquiloxi de d-6, alquiloxicarbonilo de d-6, carboxilo, formilo, (hidroxiiminó)metilo, ciano, amino, mono- y di- (alquilo de d.6)amino o nitro; i ? i R es hidrógeno; alquilo de C- O opcionalmente sustituido con Ar1, cicloalquilo de C3.7, hidroxilo o alquiloxi de d.6; Ar1; alquenilo de C2-6,' alquinilo de C2-6,' cicloalquilo de C3.7; biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 2,3-dihídro-1 H-indenilo; 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; hidroxilo; alquenoxi de C2.6 sustituido | R3 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo de d-6; Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, aminopiridinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo, alquilfuranilo de C?.6l halofuranilo, tiazolilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C?.6, alquiloxicarbonilo de d-6, carboxilo, formilo, (hidroxiiminp)metilo, ciano, amino, nitro o mono- y di-(alquilo de C?.6)amino; Ar2 es fenilo, piridinilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independíente de halo, hidroxilo, hidroximetílo, trifluorometilo, alquilo de d-6, alquiloxi de C-?-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono- y di-(¡alquilo de d.6)amino o nitro; y i I ; Het' representa un heterociclo parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 eslabones monocíclico seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, i pirimidinilo, piridinilo, pirazinilo, triazinilo, piridazinilo, 2H-piranilo o 4H-piranilo en donde él heterociclo es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C-?-6, alquiloxi de d.6, alquiloxicarbonilo de d.6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono- y di-(alquilo de examino o nitro; en una modalidad particular el Het' es opcionalmente sustituido con alquilo de C-?„6; 1 siempre que el compuesto de fórmula (la) no represente ' 6-[(4-Cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-1 -metil-1 H-benzotriazol o ! 6-[(4-Cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-1 -metil-1 H-benzotriazol. ! Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (lal) en donde aplican una o más de las siguientes restricciones: ! - R1 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de d.4l alquiloxi de C?_4 o ¿Iquiloxicarbonilo de d_4; en particular R1 es halo, alquilo de C?_4, alquiloxi dej C?- o trifluorometilo; - R es fenilo, cicloalquilo de C3.7 o alquilo de C?.6 opcionalmente sustituido con Ar1; en particular R2 es fenilo, ciciohexilo o alquilo de C?-6 I 1 opcionalmente sustituido con Ar ; - Ar1 es fenilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes de halo; mas en particular Ar1 es fenilo o cloro-fenilo en donde el sustituyente de | i cloro está en la posición para comparado con la unión del anillo de fenilo al | resto de la molécula; - Het' representa un heterociclo parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 eslabones monocíclico seleccionado de tiazolilo, pirimidinild o piridinilo en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con alquilo de _4; en una modalidad particular Het' representa tiazolilo. l Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (la) para usar como un fármaco, en particular al uso de los compuestos de fórmula (la) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, trastomos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran neurotransmisión de cannabinoíde CB1. En particular en el tratamiento de trastornos neuroinflamatorios tales como, por ejempljo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, demencia del VIH tipo 1 , demencia de lóbulo frontotemporal, y diversas enfermedades por priones; trastornos cognitivos y de memoria tales como, por ejemplo, demencia y esquizofrenia; obesidad; psicosis; adicción tal como una ¡ayuda para dejar de fumar; y trastornos gastrointestinales tales como, por ejemplo, náusea y vómito, úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, diarrea secretora, íleo paralítico y reflujo gastroesofágico. Los compuestos de fórmula (I) en donde Het representa un heterociclo que comprende N parcialmente saturado o aromático monocíclico de 5 o 6 eslabones, se pueden preparar generalmente como se describe en EP 293 978, es decir, ?/-alquilando el heterociclo de fórmula (lll) o una sal de metal alcalino del mismo con un benzotriazol de fórmula (II).

W como se usó en la reacción de (II) con (lll) es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, un grupo sulfoniloxi! por ejemplo, 4-metilbencensulfoniloxi. La ?/-alquilación antes descrita se lleva a cabo de manera i convenienjte agitando los reactivos en presencia de un solvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo, metilbenceno; una acetona, por ejemplo, 4-metil-2-pentanona; un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano; un solvente aprótico polar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida; y mezclas de tales solventes. Temperaturas algo elevadas pueden sejr apropiadas para mejorar la velocidad de la reacción. La adición de una base apropiada tal como, por ejemplo, un carbonato ¡de metal alcalino o un carbonato de metal alcalinotérreo, carbonato de hidrógeno, hidróxido, amida o hidruro, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidruro dejsodio; o una base orgánica, tal como, por ejemplo, piridina o N,N-dietiletanamina se puede emplear. [ De manera alternativa, los compuestos de fórmula (I) en donde Het representa un heterociclo que comprende N parcialmente saturado o aromático monocíclico de 5 o 6 eslabones, se puede preparar mediante j i) ?/-alquilación del heterociclo de fórmula (lll) o una sal de metal alcalino del mismo con una arilamina de fórmula (IV); j ii) ?/-alquilación de una amina secundaria de fórmula (VI) con el il); seguido de reducción y ?/-nitrosación para obtener los compuest s de fórmula (I).

El uso de W en los pasos i) y ii) anteriores se refiere a un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo, cloro, un grupo sulfoniloxi por ejemplo, 4-metilbencensulfoniloxi. La ?/-alquilación en los pasos i) y ii) anteriores se lleva a cabo de manera conveniente como se describe antes. La reducción del nitrocompuesto aromático (Vil) se lleva a cabo de mane conveniente usando agentes reductores conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, se describen en Advanced Organic Chemistry - Jerry March - tercera edición - sección 9-48. Se han usado muchos agentes reductores para reducir nitrocompuestos aromáticos, entre ellos Zn, Sn o Fe y ácido; hidrogenación catalítica tal como Pt/C 5%; AIH3-AICI3; hidrazina y un catalizador; dodecacarboniltrihierro[Fe3(CO)12]-metanol; TiCI3; parafina líquida ¡ caliente; ¿jicido fórmico y Pd/C; y sulfuros tales como NaHS, (NH4)2S o polisulfuros. Como se describe en los ejemplos más adelante, la reacción de reducción preferida es una hidrogenación catalítica usando Pt/C 5%. La reacción de ?/-nitrosación se realiza usando procedimientos conocidos ¡en la técnica tales como, por ejemplo, se describen en Advanced Organic Cljiemistry - Jerry March - tercera edición - sección 2-50. La reacción se realiza típicamente con ácido nitroso generado en el sitio a partir de nitrito de sodio eiji una solución acuosa de ácido clorhídrico o en ácido acético. Los compuestos de fórmula (I) en donde el heterociclo que comprende N parcialmente saturado o aromático monocíclico de 5 o 6 eslabones ¡(Het) no está unido vía el ?/-átomo al resto, llamados en adelante los compuestos de fórmula (Ib), se pueden preparar generalmente alquilando el benzotpiazol de fórmula (VIII) con el heterociclo de fórmula (lll) como un reactivo oifganometálico a temperaturas bajas; , La alquilación antes descrita se lleva a cabo de manera conveniente convirtiendo el heterociclo en un primer paso en el reactivo de arilo-litio agregando butilo-litio al heterociclo a una temperatura baja, típicamente -70°C, en presencia de un solvente orgánico adecuado tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano. En el paso subsiguiente el reactivo organometálico así obtenido es agitado con el benzotriazol de fórmula (VIII) a una temperatura baja, típicamente -70°C en el mismo solvente orgánico adecuado durante 1 -6 horas, típicamente 2 horas.

El triarilcarbonol así obtenido puede ser reducido fácilmente con un agente de hidrogenación tal como LiAIH -AICI3; NaBH en F3CCOOH; ¡ diyodometiísilano (Me2Sil2), Fe(CO)5, P2I4; o estaño y ácido clorhídrico. Como se provee jen los ejemplos más adelante, el triarilcarbonol es típicamente reducido ufando SnCI2 y HCl (12N).

EP 293 978 provee además la preparación, formulación y propiedades farmacéuticas de inhibidores de aromatasa útiles para tratar enfermedad dependiente de estrógenos, de fórmula (le). Los compuestos de l fórmula (le están representados por las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables o una forma esteieoquímicamente isomérica de los mismos, en donde A =A2-A3=A4 es un radical bivalente que tiene la fórmula -CH=N-CH=CH- (a-1 ), -CH=N-CH=N- (a2), o -CH=N-N=CH- (a3); R es hidrógeno o alquilo de d-6; R1 es hidrógeno, alquilo de d-10, cicloalquilo de C3.7, Ar1, Ar2-alquilo de C¡1.6, alquenilo de C2.6 o alquinilo de C2.6; R2 es hidrógeno; alquilo de d.10 opcionalmente sustituido con Ar1, cicloalquilo de C3.7, hidroxilo o alquiloxi de C1-6; Ar1; alquenilo de C2-6; alquinilo de? C2.6; cicloalquilo de C3.7; biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H- indenilo; ¡1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; hidroxilo; alquenoxi de C2-6 opcionalmente sustituido con Ar2; alquiniloxi de C2-6, pirimidiniloxi; di(Ar2)met? |i; (1 -alquilo de C1-4-4-piperidinilo)oxi; o R2 es alquiloxi de d-10 4-ilo o con 2,3-dihidro-2-oxo-1 H- bencimidazolilo; I R3 es hidrógeno, nitro, amino, mono- y di(alquilo de C?.6)amino, halo, alquilo de C?-6, hidroxilo o alquiloxi de d.6; , Ar1 es fenilo, fenilo sustituido, naftalenilo, piridinilo, aminopiridjinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo, alquilfuranilo de d.6l hálofuranilo o tiazolilo; y Ar2 es fenilo, piridinilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hidroxilo, jhidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de d.6, alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de C1-6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, nitro o moriio- y di-(alquilo de d^amino.

De manera inesperada, se ha encontrado ahora que los inhibidores de aromatasa definidos anteriormente, los cuales pueden ser llamados én adelante compuestos de acuerdo con la presente invención, son moduladores de cannabinoide CB1 potentes (conocidos como antagonistas o agonistas 'inversos), útiles en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran neurotransmisión de cannabinoide CB1. En particular en el tratamiento de I trastornos neuroinflamatorios tales como, por ejemplo, enfermedad de náusea y vómito, úlceras gástricas, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, diarrea secretora, íleo paralítico y reflujo gastroesofagico.

Para uno de los compuestos descritos en EP 293 978, es decir, el racemato 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil]-1-ciciohexilo- ahora se ha encontrado de manera sorprendente que solamente uno de lo? enantiómeros, es decir, 1 H-Benzotriazol, (-)-6-[(4-clorofenil)-1 H- 1 ,2,4-triazol-1-ilmetil]-1 -ciciohexilo es activo como un modulador de CB1. Por consiguiente, un objeto de esta invención es proveer un compuesto de acuerdo cojn la fórmula (le) en donde el compuesto consiste del enantiómero 1 H-Benzotriazol, (-)-6-[(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-1 -ilmetil]-1 -ciciohexilo-; en particular dicho compuesto para usar como un fármaco, aún más en particular para usar ¡en la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran heurotransmisión de cannabinoide CB1. Por lo tanto, la presente invención se refiere al uso de compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (le) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, i trastornos bsiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran' neurotransmisión de cannabinoide CB1 como se identifica con anterioridad. i La invención incluye además un método para el tratamiento de la ¡ obesidad, I trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de cannabinoide CB1 en un mamífero, ! incluyendo un humano, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención, j i Esta invención incluye también un método para prevenir la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de cannabinoide CB1 en un mamífero, ' incluyendo un humano, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En particular, la presente invención se refiere al uso de un inhibidor dé aromatasa para la preparación de una composición farmacéutica para tratar ¡la enfermedad inflamatoria del intestino, en donde el inhibidor de I aromatasa ¡es un derivado de benzotriazol (1 H-azol-1-ilmetil)sustituído de fórmula (I). ¡ ; Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermediarios en esta invención pueden tener un átomo de carbono asimétrico en su estructura. Este centro quiral puede estar presente en una configuración R- y una configuración S-.

Formas estereoquímicamente isoméricas puras de los compuestos de esta invención se pueden obtener por medio de la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se pueden separar por medio de métodos de separación física tales como cristalización selectiva ! y técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución a contracorrijsnte, y los enantiómeros pueden ser separados entre sí por medio de la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Asimismo se pueden derivar de las formas estereoquíhnicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de Los compuestos de fórmula (I), las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímícamente isoméricas posibles dé los mismos tienen propiedades farmacológicas muy interesantes.

Modulan la acción del receptor de cannabinoide CB1. Los receptores de cannabinoíde pertenecen a la clase receptores acoplados á proteína G y la estimulación funcional de CB1 desencadena, vía j la activación de proteínas G¡/0, aquellos eventos de señalización ¡ntracelular que están normalmente acoplados a estos receptores acoplados a proteína G (GPCRs), ésto es: (i) inhibición de adenilato ciclasa inducida por estímulo y daño postejrior de efectos a corto y largo plazo mediados por AMPc/proteína cinasa A; : I (ii) estimulación de señalización de proteína cinasa activado por mitógejno; (iii) inhibición de canales de Ca2+ tipo P, Q y N activados por voltaje de canales de K+ acoplados a proteína G de rectificación hacia adentro y (iv) estimulación de fosfatidilinositol 3-cinasa y de movilización de Ca2+ intjracelular, aparentemente a través de la activación de PLC-?, por las unidades 0y de proteínas G¡/0. I Se basa en estos efectos de señalización intracelular que la j modulaciórji del receptor CB1 puede ser afirmado in vitro, por ejemplo, midiendo lá producción de AMPc en células que expresan el receptor CB1 , tal como, por ejemplo, usando un ensayo de fluorescencia con resolución de tiempo en j el cual AMPc libre contenido en las muestras compite con un sistema eje conjugado criptado anti-AMPc/AMPc-XL665. De manera alternativa,! posibles moduladores del receptor CB1 pueden ser identificados usando en?ayos de unión a receptor ya sea en preparación de membrana o en el sitio n secciones de cerebro de animales de laboratorio, tal como, por ejemplo, provistos en los ejemplos que aparecen más adelante. El efecto in vivo de los moduladores del receptor CB1 , por ejemplo, puede ser demostrado midiendo ejl efecto de los compuestos en una respuesta a dosis aguda del consumo de alimento en ratas Sprague Dawley macho. El ensayo de AMPc in vitro y ensayos de unión a CB1 y el experimento de alimentación in vivo provistos en los ejemplos que aparecen más adelante, ilustran la capacidad de los compuestos de fórmula (I) para modular la actividad del receptor CB1. j En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los presentes compuestos pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para i propósitos de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, ¡ una cantidad efectiva del compuesto particular, en forma de sal acida de adición, como el ingrediente activo es combinada en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptables, el cual puede tomar una ¡ amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada i para administración. Estas composiciones farmacéuticas están de manera deseable ¡en forma de dosis unitaria adecuada, de preferencia, para administración en forma oral, rectal, percutánea, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificaciór oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y ¿oluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos,! pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más favorable, en cuyo caso vehículos farmacéuticos sólidos son empleados! obviamente. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden in'cluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Soluciones inyectables, por ejemplo, se pueden preparar en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución sjalina y de glucosa. Suspensiones inyectables se pueden preparar también ejn cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados. ' Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y no limitar el alcance I de la invención. A menos que se mencione otra cosa todas las partes en los mismos están en peso. ! ' Parte experimental En adelante, el término 'MP' significa punto de fusión, THF' i significa tetrahidrofurano, ?tOAc' significa acetato de etilo, 'DIPE' significa éter diisopifopílico, 'MgS0 ' significa sulfato de magnesio, 'CH2CI2' significa diclorometano, 'DMA' significa dimetilacetamida, 'NaBH4' significa ; A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermediario 1 ! 5-Cloro-?/-ciclohexil-2-nitrobencenamina (0.244 moles) se agitó en THF (400 ml). Luego se agregaron 4-clorobencenacetonitrilo (0.244 moles), una solución de hidróxido de sodio 10N (78.8 ml) y cloruro de N,N,N-trietilbencenmetanaminio (6.4 g). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a 5? C. La mezcla de reacción se vertió en agua, luego se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada fue secada (MgS?4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel |de sílice (eluyente: CH2CI2). Las fracciones deseadas fueron recolectadas y el solvente fue evaporado, produciendo 45 g (49.9%) del i intermediario 1. b) Preparación del intermediario 2 El intermediario 1 (0.07 moles) fue agitado en DMA (250 ml). Se agregó c oruro de ?/,?/,?/-trietilbencenmetanaminio (1.3 g), seguido de carbonato de potasio (13 g). Se dejó que aire comprimido burbujeara durante 48 horas á temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua. La goma i resultante fue filtrada por completo, lavada con agua, luego recristalizada a partir de metanol. El precipitado fue filtrado por completo y i secado, produciendo 20.5 g (81.3%) del intermediario 2. c) Preparación del intermediario 3 , Una mezcla del intermediario 2 (0.07 moles) en metanol (250 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente con níquel Raney (25 g) como un catalizador.] Después de la absorción de H2 (3 equiv, presión: 3 bar), el catalizador j fue filtrado por completo sobre Celite y el material filtrado fue evaporado, ¡produciendo 23 g del intermediario 3. d) Preparación del intermediario 4 l El intermediario 3 (0.07 moles) fue agitado en una solución de I HCl 6N (2|50 ml) y enfriado a 0°C. Una solución de nitrito de sodio (0.104 moles) enj agua (20 ml) fue agregada gota a gota (a 0°C) y la mezcla de reacción resultante fue agitada durante 2 horas a 0°C. La mezcla fue alcalizada bon amoniaco concentrado, luego fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica separada fue lavada con agua, secada (MgSO4), filtrada y el solvente fue evaporado, produciendo 20 g (84%, aceite) del intermediario 4. e) Preparación del intermediario 5 ' Una solución del intermediario 4 (0.059 moles) en metanol (200 ml) fue agitada a 0°C. Se agregó una solución de NaBH4 (0.06 moles) en agua (20 ml) y la mezcla de reacción resultante fue agitada durante una hora a 10°C. La mezcla fue vertida en agua y extraída con CH2CI2. La capa orgánica separada jfue secada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (13 g de aceite) fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/metanol 98/2). Las fracciones de producto fueron recolectadas y el solvente fue evaporado, produciendo 8 g (40%) del intermediario 5. f) Preparación del intermediario 6 1 Se agregó cloruro de tionilo (8 ml) al intermediario 5 (0.023 moles) en [CH2CH2 (100 ml), se agitó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente fue evaporado, i produciendo 8.5 g del intermediario 6.

Una mezcla del intermediario 6 (0.023 moles), 1 H-1 ,2,4-triazol (0.117 moles) y carbonato de potasio (0.117 moles) en acetonitrilo (200 ml) se agitó y se puso en reflujo durante 12 horas. El solvente fue evaporado hasta secar. El residuo fue absorbido en agua, luego extraído con CH2CI2. La capa orgánica separada fue lavada con agua, secada (MgS?4), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo (10 g, aceite) fue purificado mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/metanol 98/2). Vacias fracciones de producto fueron recolectadas y el solvente fue evaporado. Una fracción produjo 2.4 g y fue recristalizada a partir de éter dietílico, filtrada por completo y secada, produciendo 1.8 g (20%; MP: 154°C) del intermediario 7.

EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 8 Hidróxido de potasio (300 g) se agitó en metanol (1500 ml) (elevación de temperatura exotérmica a 70°C). La mezcla se dejó enfriar a 55°C. Se agregó 4-Clorobencenacetonitrilo (1.38 moles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó una solución de 1-cloro-2-nitrobenceno (1.25 moles) en metanol (250 ml) (elevación de temperatura exotérmica a 50°C). Se agregó agua (2000 ml) y la mezcla se agitó hasta volverse una suspensión homogénea. La suspensión fue vertida en una mezcla de hielo (1250 g) y ácido acético glacial (545 ml). La mezcla se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante fue filtrado por completo y cristalizado a partir de 2-propanol. El precipitado fue filtrado por completo y luego agitado en DIPE, filtrado por completo y secado, produciendo 80.5 g (22.0%, MP: 181.6°C; (E+Z)) del intermediario 8. b) Preparación del intermediario 9 Una mezcla del intermediario 8 (0.172 moles), hidróxido de potasio (120 g) y metanol (400 ml) en agua (1200 ml) se agitó hasta que se formó una ¡suspensión roja homogénea. Se agregó una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (240 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 30-35°C. El precipitado amarillo fue filtrado por completo, lavado con agua, luego cristalizado a partir de etanol. El precipitado fue filtrado por completo y secado, produciendo 22 g (43.2%; MP: 120°C) del intermediario 9. c) Preparación del intermediario 10 j Una mezcla del intermediario 9 (0.1 moles) en metanol (250 ml) se agitó a 10°C. Se agregó NaBH4 (0.05 moles) por porciones. La mezcla se agitó durante 1 hora a 10°C, se llevó a temperatura ambiente y se agregó gota a gota ácijdo acético (3 ml) en agua (20 ml). La mezcla fue evaporada, se agregó agua (50 ml) y el producto se extrajo con DIPE. La capa orgánica se secó (MgS04) y evaporó, produciendo: 27 g (90%) del intermediario 10. d) Preparación del intermediario 11 : Una solución acuosa de HBr al 48% (250 ml) se agitó y el intermediario 10 (0.1 moles) se agregó por porciones. La mezcla se puso en reflujo durante 2 horas y se enfrió. El producto se extrajo con tolueno y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (MgS04) y evaporó, produciendo 24 g (70%) del intermediario 11. e) Preparación del intermediario 12 Una mezcla del intermediario 11 (0.0735 moles) y 1 H-imidazol (0.397 moles) en acetonitrilo (250 ml) se agitó y se puso en reflujo durante 8 horas. La mezcla fue evaporada, se agregó agua (200 ml) y se extrajo con CH2CI2. Laj capa orgánica fue extraída dos veces con HCl 1 N. La capa acuosa fue alcalizada con hidróxido de amonio mientras se enfriaba. El producto fue extraído co;n CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgSO4) y evaporó. El residuo de base libre fue convertido en la sal de ácido etanodioico (1 :1 ) en 2-propanona.i El precipitado fue filtrado por completo y secado, produciendo 15 g (58%; .C¿H2O4 (1 :1)) del intermediario 12. f) Preparación del intermediario 13 Una mezcla de la base libre (0.047 moles) del intermediario 12 y ciciohexanamina (0.25 moles) en DMSO (62.5 ml) se agitó a 80°C durante 24 horas. Se agregó agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS0 ) y evaporó. El residuo (28.8 g) fue purificado en un filtro de vidrio sobre gel de sílice y mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ¡ metanol/triclorometano 2/98). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo fue evaporado de nuevo con tolueno. El residuo obtenido (2.0 g) fue convertido en la sal de ácido etanodioico (1 :1 ) en 2-propano I. El producto fue precipitado con DIPE y decantado por completo.

El residuojfue cristalizado a partir de 2-propanona. El precipitado fue filtrado por compleito, lavado con 2-propanona y secado in vacuo a 50°C, produciendo 0.2 g (MP: ¡114.4°C; C2H20 (1 :1 )) del intermediario 13. g) Preparación del intermediario 14 1 Una mezcla de la base libre (0.026 moles) del intermediario 13 en una solijición de tiofeno al 4% (2 ml) y metanol (250 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente con Pt/C (5%) (2 g) como un catalizador. Después de la absorción q"e H2 (3 equivalentes) el catalizador fue filtrado por completo y el material filtrado fue evaporado. El residuo fue evaporado de nuevo con tolueno, produciendo 7.9 g (77%) del intermediario 14.

EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 15 j Una mezcla de la base libre (0.047 moles) del intermediario 12 y 3-metil- 1 -butanamina (0.24 moles) en DMSO (62.5 ml) se agitó a 80°C durante 24 horas. Se agregó agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica i se secó (MgS04) y evaporó. El residuo (25.5 g) fue purificado en un filtro de vidrio sob?e gel de sílice (eluyente: triclorometano). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo (15.9 g) fue purificado mediante i cromatogr fía en columna sobre gel de sílice (eluyente: metanol/triclorometano 2/98). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo obtenido (2.8 g) fue convertido en la sal de ácido nítrico (1 :l') en EtOAc (10 ml). El producto fue precipitado con DIPE y decantado jx>r completo. El residuo fue cristalizado a partir de EtOAc (15 ml).

El precipitado fue filtrado por completo, lavado con EtOAc, DIPE y secado in vacuo a 6Ó°C, produciendo 2.1 g (69%; MP: 150.5°C; .HNO3 (1 :1 )) del intermediarijo 15. b) Preparación del intermediario 16 Una mezcla de la base libre (0.015 moles) del intermediario 15 en una solución de tiofeno al 4% (1 ml), metanol (200 ml) y NH3/metanol (50 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente con Pt C (5%) (1 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (3 equivalentes) el catalizador fue filtrado por completo y el material filtrado fue evaporado. El residuo fue evaporado de nuevo con tolueno, produciendo 9.6 g (100%) del intermediario 16. ! EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 17 Una mezcla de la base libre (0.047 moles) del intermediario 12 y 4-clorobencenmetanamina (0.21 moles) en DMSO (62.5 ml) se agitó a 80°C durante 24 ¡horas. Se añadió agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS04) y evaporó. El residuo fue purificado en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente 1 : triclorometano) (eluyente 2: (metanol/NH3)/triclorometano 2.5/97.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: (metanol/NH3)/triclorometano 1/99). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas, produciendo 16.5 g (78%) del intermediario 17. b) Preparación del intermediario 18 : Agua (250 ml) en hidrosulfito sódico (0.18 moles) se agregó a una mezcla con agitación del intermediario 17 (0.036 moles) en etanol (600 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas y se evaporó. El residuo ¡ fue agitado en agua y alcalizado con carbonato de sodio. El producto fue extraído con CH2CI2. La capa orgánica fue secada (MgS0 ) y evaporada 'produciendo 7.8 g (50%) del intermediario 18.

EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 19 4-Clorobencenacetonitrilo (0.562 moles) se agregó a 5-cloro-?/-metil-2-nitrobencenamina (0.536 moles) en THF (620 ml). Se añadió cloruro de ?/,A/,?/-trietilbencenmetanaminio (14 g). Se agregó hidróxido de sodio 10N (173.2 ml) ¡y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 48 horas a 50 °C. La mezcla se vertió en agua, se acidificó con ácido clorhídrico concentradb, luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó (MgS0 ), filtró y el solvente se evaporó. El residuo se agitó en DIPE, filtró por completo, lavó con DIPE, luego se secó, produciendo 108 g (66.8%) deí intermediario 19. b) Preparación del intermediario 20 El intermediario 19 (0.358 moles) se agitó en DMA (800 ml). Se agregaron i carbonato de potasio (54 g) y cloruro de N,N,N- trietilbencénmetanaminio (5.4 g). Se dejó burbujear aire comprimido (02) a través de jla mezcla durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua. El total fue filtrado y el residuo del filtro fue lavado con agua, luego absorbido en DIPE (3 x), filtrado por completo y secado, produciendo 100 g (97%) del intermediario 20. c) Preparación del intermediario 21 Una mezcla del intermediario 20 (0.206 moles) en metanol (500 ml) fue hidrogenada durante 2 horas con níquel Raney (50 g) como un catalizador^ Después de la absorción de H2 (3 equivalentes), el catalizador fue filtrado por completo y el material filtrado fue evaporado, produciendo 38 g (70.6%) del intermediario 21. d) Preparación del intermediario 22 El intermediario 21 (0.146 moles) se agitó en HCl 6N (400 ml) y se enfrió a 5°C. Se agregó una solución de nitrito de sodio (0.218 moles) en agua (c.s.),? mientras la temperatura se mantuvo a 5°C. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró por completo y se secó, produciendo 32 g (80.8%; MP: 169.9°C) del intermediario 22. e) Preparación del intermediario 23 , n-Butilo-litio (29.3 ml) se agregó gota a gota a una solución de tiazol (0.0375 moles) en THF a — 70°C bajo N2 y la mezcla se agitó a — 70°C durante 1 hora. Una solución del intermediario 22 (0.0312 moles) en THF se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a — 70°C durante 2 horas. La mezcla se extingu ó con agua y se extrajo con éster dietílico. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró por completo y evaporó. El residuo (11.3 g) fue cristalizado a partir de CH2CI2, produciendo 10.88 g (98%; MP: 162.1 °C) del intermediaifio 23.

B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 Preparación de los compuestos 1 y 2 compuesto El intermediario 7 (0.350 g, 0.00089 moles) fue separado y purificado ¡mediante cromatografía en columna quiral sobre ChiralPak AD (500 g, eluyenté: 100 % etanol; flujo: 110 ml/mm). Dos grupos de fracciones de producto fueron recolectados y su solvente fue evaporado, produciendo I 0.120 g ( [aCc = + 15 (c: 1 mg/ml, metanol)) del compuesto 1 y 0.120 g ( [al°5C = -17 (c: 1 mg/ml, metanol)) del compuesto 2. j Los siguientes compuestos se hicieron como corresponde, Co. No. 7; .C2H;Q4 f l : l) Co. No. 8; .C2H204 (1 :1 ); MP: 122.6°C EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 3 El intermediario 14 (0.021 moles) en HCl 5N (100 ml) se agitó a I 0-5°C. Nitrito de sodio (0.105 moles) en agua (20 ml) se agregó gota a gota y la mezcla ¡se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se i vertió en hielo y se alcalizó con carbonato de sodio. El producto se extrajo con CH2CI2. L capa orgánica se secó (MgS04) y evaporó. El residuo (8.9 g) fue i i purificado idos veces en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente 1 : metanol/tri orometano 2/98) (eluyente 2: (metanol-NH3)/triclorometano 1/99). Las fracciojnes puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo (7.2 g) fue cristalizado a partir de EtOAc (40 ml). El precipitado fue filtrado por completo, lavado con1 EtOAc, DIPE y secado in vacuo a 50°C, produciendo 4.8 g (59%; MP:162.0°C) del compuesto 3.

Los siguientes compuestos se hicieron como corresponde, EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 4 El intermediario 16 (0.026 moles) en HCl 5N (100 ml) se agitó a 0-5°C. Nitrito de sodio (0.13 moles) en agua (20 ml) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en hielo y se alcalizó con carbonato de sodio. El producto se extrajo con CH2CI2. La lcapa orgánica se secó (MgS04) y evaporó. El residuo (8.4 g) fue purificado | en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: metanol/trielorometano 2/98). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo (7.4 g) fue convertido en la sal de ácido clorhídrico (1 :1 ) en n EtOAc (20 ml). El producto fue precipitado con DIPE y decantado.

El residuo Ifue cristalizado a partir de 2-propanona, DIPE y secado in vacuo a 50°C, para1 dar 4.5 g (41.5%; MP: 163.8°C; .HCl (1 :1 )) del compuesto 4. I EJEMPLO B4 ' Preparación del compuesto 5 El intermediario 18 (0.0185 moles) en HCl 5N (100 ml) y ácido acético (35 ml) se agitó a 0-5°C. Nitrito de sodio (0.0204 moles) en agua (20 ml) se agregó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 (¡loras. La mezcla se vertió en hielo y se alcalizó con carbonato de sodio. El producto se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó (MgS04) y evaporó. El residuo (7.2 g) fue purificado dos veces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 1 : metanol/CH2CI2 5/95) (eluyente 2: (metanol/NH3)/EtOAc 2.5/97.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadajs. El residuo (4.5 g) fue purificado en un filtro de vidrio sobre gel de sílice (eluyente: (metanol/NH3)/EtOAc 2.5/97.5). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo (4 g) fue convertido en la sal de ácido nítrico (1 :1 ) en EtOAc (20 ml). El producto fue precipitado con DIPE y decantado por completo. El residuo fue cristalizado a partir de 2-propanona (25 ml). El precipitado fue filtrado por completo, lavado con DIPE y secado in vacuo a 60°C, produciendo 3.5 g (38%; MP: 185.9°C; .HNO3 (1 :1 )) del compuesto 5.

EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 6 , Una mezcla del intermediario 23 (0.0248 moles) y cloruro de estaño (28.25 g) en ácido acético (40 ml) y HCl 12N (40 ml) se agitó y puso en reflujo dura¡nte toda la noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua con hielo y se basificó con hidróxido de amonio. La mezcla se filtro a través de celite y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato c e potasio al 10% y agua, se secó (MgS0 ), se filtró por completo y se evaporó. El residuo (6.45 g) fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/metanol/hidróxido de amonio 99.25/0.75/Ó.1 ) (15-40 µm). Las fracciones puras fueron recolectadas y evaporadas. El residuo (4.21 g) fue convertido en la sal de ácido nítrico (1 :1 ) y recristalizado a partir de metanol/éter dietílico, produciendo: 2.54 g (50%; MP: 113.3°C; (1 :1 )) del compuesto 6.

C. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS La capacidad de los compuestos de la presente invención para modular la actividad del receptor CB1 puede ser demostrada en los siguientes procedimientos de prueba.

Reactivos CP-55,940 [cadena lateral 2,3,4(N)-3H]-(168 Ci/mmoles) y [3H]-microescalas se compraron de PerkinElmer Life Sciences, Inc. (Boston, MA, i USA) y Amprsham Biosciences Europe GmbH (Benelux, Roosendaal, Los Países Bajos) respectivamente. CP55,940,JWH133, Anandamida se compraron i de Tocris Cookson (Bristol, Reino Unido). Compuestos Rimonabantj y JNJ de Sanofi se obtuvieron internamente de la farmacia central. Todos los demás reactivos fueron de alta pureza y se obtuvieron ya sea de Melrck (Darmstadt, Alemania) o Sigma-Aldrich NV/SA (Bornem, Bélgica).

Células Células CH0-K1 transfectadas con Cb-1 de humano (Euroscreén; Cat # ES-110-C; hCB1-D1 ; acceso n° Swissprot X54937) fueron mantenidajs como se describe anteriormente (Felder et al., 1995 & 1998). Para la preparación de membranas, las células fueron cultivadas en DMEM/medio F12 de Ham que contenía 10% (v/v) FCS inactivado con calor, 100 U/ml penicilina y 100 µg/ml estreptomicina, 100 µg/ml piruvato y 292 µg/ml L-glutamina bajo 5% C02 a 37°C en botellas giratorias, con el medio cambiado 3 veces a la semana. Cuando estuvieron 90% confluentes, las células fueron recolectadas mediante tripsinización y resembradas a 1 :10 o 1 :20 diluciones a botellas giratorias frescas. Para la medición de la formación de AMPc, las células fueron cultivadas a 90% de confluencia en matraces Falcon T175.

Preparación de membranas ; Antes de la preparación de membranas, las células confluentes fueron tratadas con 5 mM butirato durante 24 horas. El medio fue aspirado y las células ¡fueron raspadas de las botellas en 50 ml de regulador de pH de homogenizgción que consistía de 15 mM Tris-HCl, pH 7.4 que contenía 2 mM MgCI2, 0.3 mM EDTA y 1 mM EGTA. Las células fueron luego centrifugadas durante 10 íminutos a 1700 x g a 4 °C y homogenizadas en 20 ml del mismo regulador de pH con un Ultra Turrax. La pella de membrana cruda fue recolectada! mediante dos pasos de centrifugación consecutivos a 20,000 x g durante 10 minutos y durante 20 minutos a 25,000 x g respectivamente, t separada por un paso de lavado/homogenización en 10 ml de regulador de pH i de homogenización. Las pellas de células finales fueron resuspendidas en un volumen de 6 ml/botella giratoria en regulador de pH de reserva que consistía de 7.5 m Tris-HCl, pH 7.4, que contenía 12.5 mM MgCI2l 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTÁ y 250 mM sacarosa. El contenido de proteína fue sometido a ensayo mediante el método BioRad (Bradford, 1976).

Animales 'i Ratas Sprague Dawley macho (que pesaban 250-300 g en el momento del experimento) se obtuvieron de Charles River (Sulzfeld, Kissiegg, Alemania). Ratones C57B1/6J Rj macho (que pesaban 25-30 g en el momento de los experimentos) se obtuvieron de Janvier (Le Genest-St-lsle, Francia). Todos los animales tuvieron acceso libre al agua y fueron alojados individualmente bajo un ciclo de luz: oscuridad de 12 horas (las luces encendidas a las 22:00 h) y a una temperatura de 19-22 °C y 35-40 % de humedad én jaulas Techniplast IVC adaptadas para colocar comederos externos. Las ratas y los ratones fueron alimentados con una dieta pupficada estándar qjue contenía 10% kcal grasa (Díets, Inc. Bethlehem, USA; o Research ¿l¡ets, New Brunswick, NJ, USA). Todos los experimentos se realizaron de acuerdo con las Directivas del Consejo de Comunidades Europeas (Ó6/609/EEC) y fueron aprobados por el comité de ética local.

EJEMPLO C1 Unión al receptor por competición de Cb-1 en membranas celuBares Se realizaron ensayos de unión por competición en triplicado en un volumen final de 0.5 ml que contenía regulador de pH de incubación (50 mM Tris-Hbl, pH 7.4 que contenía 2.5 mM EDTA y 0.5 % (p/v) BSA), 50 µl 3H-CP55,940 ¡ (0.5 nM final), 0.4 ml de proteínas de membrana CHO-K1 transfectadas (60 µg/ml) en presencia o ausencia del compuesto de prueba. La unión rio específica se determinó usando 1 µM CP55.940. Las muestras fueron incubadas durante 1 a 25°C, siendo terminadas por medio de filtración rápida en filtros GF/C remojados previamente en 0.1 % polietilenimina, usando un cosechador Unifilter-96 (PerkinElmer N.V./S.A. Bélgica). Los filtros fueron lavados 6 veces con regulador de pH de lavado frío (50 mM Tris-HC1 , pH 7.4 que contenía 0.1 % BSA), las placas fueron secadas al aire durante toda la noche antes de que se midiera el [3H]CP55,940 unido mediante conteo de centelleo en líquidos usando un contador de centelleo de microplaca TopCount X (Packard BioScience/ PerkinElmer N.V./S.A. Bélgica). Valores 1C50 fueron determinados mediante una ecuación de unión de un solo sitio (GraphPad Prism, San Diego, CA, U.S.A.).

EJEMPLO C2 Acumulación de AMP cíclico Usando el ensayo de AMPc de fluorescencia con resolución de tiempo homogéneo dinámico comercialmente disponible, se realizaron las i medicione de AMPc en células CHO-K1 que expresan en forma estable el receptor C b-1. Las células fueron separadas de los matraces usando 3 ml EDTA (0.04% (p/v) en PBS) y resuspendidas en PBS (sin Ca2+ y Mg2+) y centrifugadas a 500 x g durante 5 minutos. La pella de células fue resuspend da en regulador de pH de estimulación (medio HBSS que contenía 1 mM IBMX, 5 mM Hepes, 10 mM MgCI2 y 0.1 % (p/v) BSA) y colocada en una placa de 96 cavidades negra a una densidad de células de 20000 células por cavidad. Después de 30 minutos a 25°C, un volumen igual de regulador de pH de estimulación que contenía forscolina y CP55940 (agonista) y/o un antagonista de Cb-1 se agregó a las células. Después de incubación durante 30 minutos a 25 °C, se llevó a cabo la detección de AMPc mediante adición de un volumen igual de AMPc-XL665 y conjugados anti-AMPc-criptado. La placa fue incuba|da durante otros 60 minutos a 25°C y luego fue medida con Discovery (jPerkinElmer N.V./S.A. Bélgica).

! EJEMPLO C3 Experimentos de alimentación i I Se realizó un análisis de dosis aguda-respuesta para cada compuesto. A todas las ratas y ratones se les asignó en forma aleatoria y se les dio una dosis oral ya sea del vehículo (10% ciclodextran que contenía 0.9% (p/v) de solución salina) o con el vehículo que contenía una sola concentración de compuesto (0.16, 0.63, 2.50, 10.0, 40.0 mg/kg a 10 ml/kg) de maneraj que la latencia promedio desde el momento de la administración del fármaco y las luces apagadas fuera 45 minutos, con 6 animales por grupo.

Se midió el consumo de alimento 1 , 2, 4, 6 y 24 horas después de apagar las luces. i EJEMPLO C4 Experimentos de ocupación de receptoir En experimentos complementarios, para determinar la ocupación de los receptores Cb-1 por medio de diversos compuestos en diferentes regiones del cerebro, las ratas y ratones fueron tratados con cinco dosis que variaban dé 0.6 a 40 mg/kg bajo las mismas condiciones que se describen anteriormente. Los animales fueron sacrificados por decapitación 1 o 2 horas después de apagar las luces. Los cerebros fueron retirados rápidamente y congelados en 2-metilbutano enfriado en hielo seco (entre -30 y -40 °C). Las secciones coronales se cortaron (10 µm de grosor) usando un crióstato-micrótomo Reichert Jung 2800R (Cambridge Instruments, Cambridge, Reino Unido) a nivel del estriado/núcleo accumbens, hipotálamo anterior e hipotálamo medio (0.70, -1.80, 3.30 mm rostral a Bregma, respectivamente) usando eli atlas estereotáxico (Paxinos & Watson, 1998) para referencia anatómica y fueron montadas por descongelamiento en portaobjetos de microscopio revestidos con polilisina (StarFrost, Knittel Gláser, Alemania). Las secciones fueron almacenadas a -80 °C hasta su uso.

Unión a receptor in vitro Este método ha sido descrito previamente (Glass et al, 1997; Adams et i al., 1998; Harrold et al., 2002). Experimentos de saturación y asociación se llevaron a cabo primero para determinar el ¡ de [3H]CP55,940. Las secciones coronales que contenían el núcleo accumbens y putamen caudado (Q.70 de Bregma) se usaron para análisis Scatchard de animales sin tratar. Brevemente, se dejó que los portaobjetos alcanzaran la temperatura ambiente yjse incubaron con 200 µl de regulador de pH de unión (50 mM TrisHCl, 5% (p v) BSA, pH 7.4 que contenía 50 µM PMSF) que contenía diversas concentracjones de [3H]CP55,940 (0.01 , 0.1 , 1 , 10, 100 nM) en ausencia (unión totalí) o 10 µM CP55,940 (unión no específica) a temperatura ambiente durante 12¡0 minutos. Después de la incubación, el ligando no unido fue retirado enjuagando dos veces en regulador de pH de lavado (50 mM TrisHCl, 1 % (pjv) BSA, pH 7.4) a 4°C durante 10 minutos por lavado, seguido de : una rápida inmersión en agua desionizada fría (4°C) para retirar las sales. Después de las secciones fueron ya sea raspadas de los portaobjetos con filtros Whatman GF/C, colocadas en viales de centelleo con 3 ml de mezcla de centelleo (Ultra Gold, PerkinElmer N.V./S.A. Bélgica) y contadas mediante i centelleo líquido (analizador de centelleo líquido Tri-Carb 1900CA, Packard/PerkinElmer N.V./S.A. Bélgica). De manera alternativa, las secciones fueron procesadas en cuanto a autorradiografía [3H]CP55,940 (ver más adelante). : La transformación de los datos y cálculo de los valores Kd se determinaron mediante una ecuación de unión de un solo sitio (GraphPad Prism, Sari Diego, CA, U.S.A.).

EJEMPLO C5 unión a receptor por competición Cb-1 en secciones del cerebro i Para experimentos de unión por competición, los reguladores de pH de reacción junto con los tiempos/temperaturas de incubación y lavado fueron idénticos al ensayo de unión en el sitio antes descrito. Las secciones coronales (j)ue contenían el núcleo accumbens y putamen caudado (0.70 de Bregma) sé usaron de animales sin tratar. Siete concentraciones de cada compuesto ¡que variaban de 10 pM a 10 µM fueron sometidas a ensayo, y la unión no específica se determinó usando 10 µM CP55.940 y la unión total se determinó usando 10 nM [3H]CP55,940. Cada experimento se repitió tres veces. Se¡ determinaron los valores IC50 usando GrapgPad Prism software (San Diego, CA, U.S.A.).

• Unión a receptor ex-vivo en secciones de cerebro Tres secciones de cerebro adyacentes del mismo animal tratado (ver Feeding and receptor occupancy experiments) fueron recolectadas por portaobjetos a través de tres planos diferentes (0.70, -1.80, 3.30 mm rostral a Bregma). Los reguladores de pH de reacción y la temperatura/tiempos de lavado fueron idénticos al ensayo de unión en el sitio antes descrito. La incubación estuvo restringida a 20 minutos a temperatura ambiente para reducir al mínimo la disociación de fármaco del receptor. El marcado de receptor e?-v¡vo fue expresado como el porcentaje del marcado de receptor ! en regionejs del cerebro correspondientes de animales tratados con solución salina. Puesto que solamente los receptores no ocupados permanecen disponibles para el radioligando, el marcado de receptor ex-vivo es inversamerjite proporcional a la ocupación de receptor por el fármaco administrado in-vivo. Los porcentajes de ocupación de receptor por el fármaco administrado a los animales corresponde a 100 % menos el porcentaje del i marcado d^ receptor en el animal tratado. El porcentaje de ocupación de receptor fué graficado contra la dosificación, y la curva dosis-efecto de log sigmoideo de mejor ajuste fue calculada usando análisis de regresión no lineal usando el spftware GraphPad Prism (San Diego, CA, U.S.A.).

Autorradiografía í3H1CP55, 940 ! Después de lavar, las secciones fueron ya sea rápidamente secadas bajo una corriente de aire caliente antes de ser colocadas en cassettes de rayos X con estándares de microescala de tritio montada en portaobjetos (RPA 501 y RPA 505; Amersham) y expuestas a tritio-hiperpelícula (RPN 535B) durante 10 semanas. Luego las películas fueron reveladas en Kodak D19 durante 3 minutos a temperatura ambiente, lavadas y fijadas. Todos los autorradiogramas fueron analizados por medio de densitometría por computadora (sistema AIS, Imaging Research Inc., Brock University, St. Catherines, Ontario, Canadá). Las densidades ópticas en las regiones anatómicas de interés fueron transformadas en niveles de radioactividad unida (fmol/mg tejido equivalente) generados por las microescal'as 3H. Los valores plC50 tanto para los experimentos de unión a receptor competitivos CB1 como para el ensayo de AMPc se proveen en el cuadro I. Los resultados en este cuadro no se dan para el propósito de limitar la invención a los mismos, sino únicamente para ejemplificar las propiedades farmacológ iicas útiles de todos los compuestos dentro del alcance de la fórmula (I). i

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. ' 1.- El uso de un compuesto de fórmula (I) a continuación en i la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran la ¡ neurotransmisión de cannabinoide CB1 una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable y forma estereoquírrlicamente isomérica del mismo, en donde R1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, hjdroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C-|.6, alquiloxi de C?.6> alquiloxicarbonilo de C-?.6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono- y di-|(alquito de C?.6)amino o nitro; R2 is hidrógeno; alquilo de CMO opcionalmente sustituido con Ar1, cicloalquilo de C3.7, hidroxilo o alquiloxi de C?.6; Ar1; alquenilo de C2.6; alquinilo de C2.6; cicloalquilo de C3.7; biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 2,3-dihidro-1 H-indenilo; 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; i hidroxílo; alquenoxi de C2-6 opcionalmente sustituido con Ar2; alquiniloxi de C2. 6; pirimidihiloxi; d^Ar^metoxi; (1 -alquilo de C?.4-4-piperídinil)oxi; o R2 es alquiloxi de CMO opcionalmente sustituido con halo; hidroxilo; alquiloxi de C-?-6; amino; mono- y di(alquilo de C?.6)amino; trifluorometilo; carboxilo; alquiloxicarbonilo de C-?.6; Ar1; Ar^-O-; Ar^-S-; cicloalquilo de C3.7; 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo; 1 H-bencimidazolilo; 1 H-bencimidazolílo sustituido con alquilo de C-?. ; (1 ,1-bifenil)-4-ilo o con 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo; R es hidrógeno, hidroxilo o alquilo de C?.6; Ar es fenilo, naftalenilo, piridinilo,
2. I aminopiridinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo, alquilfuranilo de Ct-6, ha ofuranilo, tiazolilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hidroxílo, hidroximetilo, trifluo carbo de C-?.6)arp¡no; Ar2 es fenilo, piridinilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo,
3. I hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C?_6, alquiloxi de C?-6, alquiloxicarjbonilo de C-|.6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, j mono- y dji-(alquilo de C?-6)amino o nitro; y Het representa un heterociclo parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 eslabones monocíclico i seleccionado de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolílo, tiadiazolilo, pirimidinilo, ¡ piridinilo, pirazinilo, triazinilo, piridazinilo, 2H-piranilo o 4H-piranilo ¡ en donde ejl heterociclo es opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independíente de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C?.6> alquiloxicarbonilo de C-?-6, cjarboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono- y di-(alquilo de!C?.6)amino o nitro. 2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde para el cottnpuesto de fórmula (I) R es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de C- , alquiloxi de d.4 o alquiloxicarbonilo de d.4; R2 es fenilo, cicloalquilo de C3.7 o ailquilo de C-|.6 opcionalmente sustituido con Ar1; Ar1 es fenilo o fenilo i sustituido con hasta tres sustituyentes de halo; Het representa un heterociclo parcialmente saturado o aromático de 5 o 6 eslabones monocíclico ¡ seleccionado de tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo o piridinilo en donde el heterociélo es opcionalmente sustituido con alquilo de C-|. . I 3.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 1 ó 2, en donde para el compuesto de fórmula (I) Het es imidazolilo o 1 ,2,4-triazolilo; R1 es halo, alquilo de C?_ , alquiloxi de C?.4 o trifluorometilo; y R2 es fenilo, cicloalquilo|de C3.7 o alquilo de C-?.6 sustituido opcionalmente con Ar1. 4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto! se selecciona del grupo que consiste de 1 H-Benzotriazol, (-)-6-[(4-clorofenil)-'! H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetilj-1 -ciciohexil-; 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-'j H-imidazol-1 -ilmetil]-1 -ciciohexil-; 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-tr¡Íazol-1-ilmetil]-1-(1-metiletil)-; 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazoÍ-1-ilmetil]-1 -ciciohexilo-; 1 H-Benzotriazol, 1-butil-6-[(4-clorofenil)-1 H-1 , 2, 4-triázol-1 -ilmetil]-; 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -ilmetil]- 1 -fenilo-; 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil]-1 - ((4-clorofe il)metilo)-; 1 H-Benzotriazol, 6-[fen¡l-1 H-ím¡dazol-1-ilmetil]-1- ciclohexilof ; 1 H-Bezotríazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-ímidazol-1 -ilmetil]-1 -(3-metilbutilo)-; 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofeni1 )-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil]-1 - (feniletilo); 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil]-1 - (fenilmetiloj)-; 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1-ilmetil)-1-(1 - metiletilo)-;? y 1 H-Benzotriazol, 6-[(4-clorofenil)-2-tiazolilmetil)-1 -metilo-; una forma este'reoisomérica de los mismos o una forma estereoisomérica o una sal acida de adición o sal de adición de base farmacéuticamente aceptable. 5.- El uso de un modulador de receptor CB1 como se reclama
4. I en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir enfermedades que involucran neurotransijnisión de cannabinoide CB1 en un mamífero j 6.- Un compuesto de fórmula (la) las sales ¡ cidas de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisorrjiéricas de los mismos, en donde R1 es hidrógeno, halo, hidroxilo, hidroximetilb, trifluorometilo, alquilo de C^, alquiloxi de C?.6l alquiloxicarbonilo de C-?-6, cajrboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono- y di-(alquilo de C-?.6)amino o nitro; R es hidrógeno; alquilo de C-MO opcionalmente sustituido ' con Ar1, cicloalquilo de C3. , hidroxilo o alquiloxi de C?_6; Ar1; alquenilo de C2.6; alquinilo de C2.6; cicloalquilo de C3.7; bicíclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 2,3-dihídro-1 H-indenilo; 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; hidroxilo; alquenoxi de C2.6 susti uido opcionalmente con Ar2; alquiníloxi de C2.6¡ pirimidiniloxi; di(Ar2)metpxi; (1 -alquilo de C .4-4-piperidinil)oxi; o R2 es alquiloxi de C1-10 opcionalménte sustituido con halo; hidroxilo; alquiloxi de d-6! amino; mono- y ! di(alquilo de d-6)amino; trifluorometilo; carboxilo; alquiloxicarbonilo de d^;
5. Ar1; Ar^-Q-; Ai^-S-; cicloalquilo de C3.7; 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo; 1 H-bencimidazolilo; 1 H-bencimidazolilo sustituido con alquilo de C?-4; (1 ,1 -bifenil)-4-ilo o con 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo; R3 es hidrógeno, hidroxilo o
6. I alquilo de 'd-ß! Ar1 es fenilo, naftalenilo, piridinilo, aminopiridínilo, imidazolilo, triazolilo, tijenilo, halotienilo, furanilo, alquílfuranilo de C?.6, halofuranilo, tiazolilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independi nte de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de d-6, alquiloxi i de C?.6, alquiloxicarbonilo de d-6, carboxilo, formilo, (hidroxiimirno)metilo, ciano, amino, nitro o mono- y di- (alquilo de d.6)amino;
7. Ar2 es fenijlo, piridinilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno ¡ seleccionado de manera independiente de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluoromejilo, alquilo de d-6, alquiloxi de d.6l alquiloxicarbonilo de d.6, carboxilo, fprmilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, mono- y di-(alquilo de d- 6)amino o nitro; y Het' representa un heterociclo parcialmente saturado o aromático ¡ de 5 o 6 eslabones monocíclico seleccionado de tiazolilo, pirimidinilo lo piridinilo en donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con alquilo de ,d.4, siempre que el compuesto de fórmula (la) no represente 6-[(4-Cloro-fenil -piridin-3-il-metil]-1 -metil-1 H-benzotriazol o 6-[(4-Cloro-fenil)-pirimidin-5 -il-metil]-1 -metil-1 H-benzotriazol. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R es hidrógeno, halo, trifluorometilo, alquilo de
8. I ? C?-4l alquilp ¡ xi de C?.4 o alquiloxicarbonilo de C-M, R es fenílo, cícloalquilo de
9. C3.7 o alquilo de d-6 sustituido opcionalmente con Ar1; Ar1 es fenilo o fenilo sustituido on hasta 3 sustituyentes de halo. , 8.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado además porque Het es tiazolilo; R1 es halo, alquilo de d-4, alquiloxi de d-4 o trifluorometilo; y R2 es fenilo, cicloalquílo de C3.7 o alquilo de C-?-6 opcionalmente sustituido con Ar1. 9.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento! de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de cannabinoide CB1.
10. 10.- El uso de de un modulador de receptor CB1 como se describe ep cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir enfermedades que involucran neurotransrjnisión de cannabinoide CB1 en un mamífero. ¡
11. 11.- El uso de un compuesto de fórmula (le) a continuación en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de cannabinoide CB1 las sales ¡acidas de adición farmacéuticamente aceptables o una forma estereoquíjnicamente isomérica del mismo, en donde A1=A2-A3=A4 es un i radical bivalente que tiene la fórmula -CH=N-CH=CH- (a-1 ), -CH=N-CH=N-(a2), o -CH=N-N=CH- (a3); R es hidrógeno o alquilo de d-6; R1 es hidrógeno, alquilo de ?-?-10, cicloalquilo de C3. , Ar1, Ar2- alquilo de d.6, alquenilo de C2.6 o alquinilo de C2-6¡ R2 es hidrógeno; alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido con Ar1, cicloalquilo de C3.7, hidroxilo o alquiloxi de C1-6; Ar1; alquenilo de C2.6; alquinilo de C2.6; cicloalquilo de C3- ; biciclo[2.2.1]heptan-2-ilo; 2,3-díhidro-1 H-indenilo; 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo; hidroxilo; alquenoxi de C2.6 opcionalmente sustituido con Ar2; alquiniloxi de C2.6, pírimidiniloxí; d Ar^metolxi; (1 -alquilo de d-4-4-piperidin¡l)oxi; o R2 es alquiloxi de d-10 opcionalmejnte sustituido con halo; hidroxilo; alquiloxi de d.6; amino; mono- y di(alquilo d¡e C1.6)amino; trifluorometilo; carboxilo; alquiloxicarbonilo de d-ß; Ar1 ; Ai^-O-j; Ai^-S-; cicloalquilo de C3.7; 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo; 1 H-bencimidazólilo; 1 H-bencimidazolilo sustituido con alquilo de C-M; (1 ,1 '-bifenil)-4-ilo o coh 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-bencimidazolilo; R3 es hidrógeno, nitro, amino, mono- y di(alquilo de d_6)amino, halo, alquilo de d-6, hidroxilo o alquiloxi de d.6; Ar1 es fenilo, fenilo sustituido, naftalenilo, piridinilo, aminopiridinilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, halotienilo, furanilo, alquilfuranilo de -6, halofuranilo o tiazolilo; y Ar2 es fenilo, piridinilo o fenilo sustituido con hasta 3 sustituyentes cada uno seleccionado de manera independiente de halo, hidroxilo, hidroximetilo, trifluorometilo, alquilo de d-6, alquiloxi de C1-6, alquiloxicarbonilo de d-6, carboxilo, formilo, (hidroxiimino)metilo, ciano, amino, nitro o mono- y di-(alquilo de C1.6)amino.
12. 12.- El uso de 1 H-Benzotriazol, (-)-6-[(4-clorofenil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil]-1 -ciciohexilo- en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiátricos y neurológicos, así como otras enfermedades que involucran la neurotransmisión de cannabinoíde CB1.