MX2007012711A - Roflumilast para el tratamiento de hipertension pulmonar. - Google Patents
Roflumilast para el tratamiento de hipertension pulmonar.Info
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Abstract
La invencion se refiere al uso de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido o una sal farmaceuticamente aceptable de ambos para el tratamiento de hipertension pulmonar. La invencion se refiere adicionalmente al uso de Roflumilast, Roflumilast-N-oxido o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquier de ambos en combinacion con un inhibidor de PDE5 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de hipertension pulmonar.
Description
RQFLU ILAST PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN PULMONAR
CAMPO TÉCNICO
La invención se refiere al uso de Roflumilast, sus sales farmacéuticamente aceptables, su N-Óxido y las sales farmacéuticamente aceptables del último para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar La invención se refiere además a combinaciones de
Roflumilast, sus sales farmacéuticamente aceptables, su N-Óxido y las sales farmacéuticamente aceptables del ultimo con inhibidores de PDE5, así como a composiciones farmacéuticas, productos de combinación y equipos que contienen estas combinaciones y el uso de tales combinaciones en el tratamiento de hipertensión pulmonar
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
En la solicitud de patente internacional WO9837894 la combinación de inhibidores de fosfodiesterasa con agonistas de adenilato ciclasa o agonistas de guanilato ciclasa se describe para el tratamiento entre otras cosas de hipertensión pulmonar En la solicitud internacional WO9509636 se describe un método para tratar hipertensión pulmonar el cual comprende administrar endotraqueal o endobronquialmente a un sujeto una cantidad efectiva de un fármaco
seleccionado del grupo que consiste de nucleotidos cíclicos, inhibidores de fosfodiesterasa, precursores de acido nítrico, donadores de oxido nítrico y análogos de óxido nítrico, por lo que se disminuye la resistencia vascular pulmonar En Cardiovasc Rev & Rep 2002, 23, pp 274-279 Martin R Wilkins et al reexamina el uso de inhibidores de fosfodiesterasa en el tratamiento de hipertensión pulmonar En Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 288 L103-L115, 2005 se describe que inhibidores de cAMP fosfodiesterasa potenciahza los efectos de análogos de prostacichna en la remodelacion vascular pulmonar hipoxica En Current Opinión in Investigational Drugs 2005 6(3), pp 283-288 Wang D et al describe métodos novedosos para utilizar inhibidores de PDE4 para terapia antihipertensiva En Current Opinión in I n vestigational Drugs 2002 3(8) Reíd P describe que Roflumilast se metabohza in vivo a Roflumilast-N-oxido y que ambos compuestos se comportan de una forma similar en la mayoría de las condiciones de prueba En la solicitud de patente internacional WO03070279 se describen formas de dosis orales que contienen un inhibidor de PDE4 - ejemplificadas exclusivamente por composiciones que comprenden Roflumilast -para el tratamiento y la prevención de todas las enfermedades consideradas como tratables o prevenibles mediante el uso de inhibidores de PDE4, incluyendo COPD La hipertensión pulmonar (PH) se define por una presión arterial pulmonar promedio (PAP) >25 mm de Hg en descanso o >30 mg de Hg con ejercicio De acuerdo con hneamientos actuales en
diagnóstico y tratamiento de hipertensión pulmonar publicados por the European Society of Cardiology en 2004 (Eur Heart J 25 2243-2278, 2004) se clasifican formas clínicas de PH como (1) hipertensión arterial pulmonar (PAH), (2) PH asociada con enfermedades cardiacas izquierdas, (3) PH asociada con enfermedades respiratorias pulmonares y/o hipoxia, (4) PH debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica, (5) pH de otro original (por ejemplo sarcoidosis) El grupo (1) está comprendiendo por ejemplo, PAH idiopatica y familiar así como PAH en el contexto de la enfermedad del tejido conjuntivo (por ejemplo, escleroderma, CREST), derivación sistémica congenita a pulmonar, hipertensión portal, VIH, consumo de fármacos y toxinas (por ejemplo, anorexígenos) La PH que se origina en la COPD se asignó al grupo (3) La musculapzacion de pequeñas artepolas pulmonares se aceptan ampliamente como un denominador patológico común de PAH (Grupo 1), sin embargo, puede también originarse en otras formas de PH tales como las basadas en COPD o enfermedad trombótica y/o tromboembohca Otras características patoanatómicas en PH son el engrosamiento de la membrana interna basada en migración y proliferación de (m?o)f?broblastos o células de músculo liso y generación excesiva de matriz extracelular, daño endotehal y/o proliferación e infiltrados celulares inflamatorios pepvasculares Conjuntamente, la remodelación de vasculatura arterial pulmonar distal resulta en aumento de resistencia vascular pulmonar, insuficiencia cardiaca derecha consecutiva y muerte Aunque la
terapia de fondo y medidas más generales tales como anticoagulantes orales, diuréticos, digoxina o suministro de oxígeno se listan aún por lineamientos actuales no se espera que estos remedios interfieran con causas o mecanismos de remodelación arterial pulmonar Algunos pacientes con PAH pueden beneficiarse también de antagonistas de Ca + + en particular aquellos con respuesta aguda a vasodilatadores Métodos terapéuticos novedosos desarrollados en la decada pasada consideran anormalidades moleculares en particular la formación mejorada de endotel?na-1 , generación reducida de prostaciclina (PGI2) y actividad deteriorada de eNOS en vasculatura de PAH La endotel?na-1 que actúa mediante receptores de ETA es mitogénica para células lisas arteriales pulmonares y acciona vasoconstricción aguda El antagonista oral Bosentan de ETA/ETB se ha aprobado recientemente en la UE y los Estados Unidos para el tratamiento de PAH después que el compuesto demostró mejoradas en térmicos clínicos tales como PAP, PVR o prueba de andar 6 minutos Sin embargo, enzimas hepáticas aumentadas y pruebas regulares de higado son obligatorias. Antagonistas ETA actualmente selectivas tales como sitaxsentan o ambpsentan están bajo escrutinio Como otra estrategia en el manejo de reemplazo de PAH de prostaciclina deficiente por análogos de PGI2 tales como epoprostenol, treprostmil , beraprost oral o iloprost emergido La prostacichna sirve como un freno para mitogénesis excesiva de células de músculo liso vascular que actúan para aumentar
generación de cAMP La prostaciclina intravenosa (epoprostenol) mejora notablemente índices de supervivencia en hipertensión pulmonar idiomático asi como capacidad de ejercicio y se aprobó en Norteamérica y algunos países europeos a mediados de los 90s Sin embargo, debido a su corto periodo de vida el epoprostenol tiene que administrarse mediante infusión intravenosa continua que - aunque es factible - es incomoda complicada y cara Ademas, reacciones adversas debido a efectos sistemicos de prostaciclina son frecuentes Análogos alternativos de prostacichna son trep rostí n ilo , recientemente aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de PAH y el suministro a través de infusión subcutánea continua y beraprost, el primer análogo de PGI2 biológicamente estable y oralmente activo, el cual ha sido aprobado para el tratamiento de PAH en Japón Su perfil terapéutico parece mas favorable en pacientes con PAH id 10 pa 11 ca comparada a otras formas de hipertensión pulmonar y son frecuentes efectos secundarios unidos a vaso dilatación sistemica después de la administración de beraprost y dolor local en el sitio de infusión bajo tratamiento con treprostmilo La administración del análogo de prostaciclina liprost a través de la ruta por vía respiratoria se aprobó recientemente en Europa Sus efectos benéficos en la capacidad de ejercicio y parámetros de hemodinamica deben equilibrarse a una frecuencia de dosificación más bien alta que comprende 6-12 series de inhalación por día a partir de dispositivos apropiados Consecuencias funcionales de formación deteriorada de oxido
nítrico endote al como se reporta en hipertensión arterial pulmonar puede superarse por inhibidores selectivos de fosfod?esterasa-5 (PDE5) que se expresa en células musculares lisas de arteria pulmonar Consecuentemente, el inhibidor de PDE5 selectivo si Id e n afi I o demostró que mejora la hemodinámica pulmonar y capacidad de ejercicio en PAH La mayoría de estos tratamientos novedosos dirigen principalmente la función de las células de músculo liso, sin embargo, además de fibroblastos vasculares pulmonares, células endoteliales sino también macrófagos perivasculares y linfocítos T se consideran para contribuir al desarrollo de hipertensión pulmonar.
A pesar de los diferentes métodos terapéuticos mencionados anteriormente, la necesidad médica para aliviar el grado de afección en hipertensión pulmonar es elevada Es por lo tanto un objeto de la presente invención poner a suposición composiciones farmacéuticas para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar, las cuales superan algunas o todas las desventajas antes mencionadas
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El tratamiento de hipertensión pulmonar puede lograrse sorprendentemente por el uso de un compuesto de la fórmula 1 1
(1.1)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un compuesto de la fórmula 1 2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo El compuesto de la fórmula 1 1 tiene la denominación común internacional (INN) Roflumilast [3-c?cloprop?l-metox?-4-difluorometox?-N-(3,5-d?clorop?r?d-4-il)benzamida] El compuesto de la fórmula 1 2 es Roflumilast-N-Óxido [3-c?cloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?-N-(3,5-d?cloro-1-óx?do-p?r?d?n-4-?l) benzamida] La preparación de Roflumilast, sus sales farmacéuticamente aceptables y su N-Óxido así como el uso de estos compuestos como inhibidores de PDE4 se describe en la solicitud de patente internacional WO9501338 Las sales abarcadas dentro del término "sales
farmacéuticamente aceptables' de compuestos de las fórmulas 1.1 y 1 2 se refieren a sales no toxicas de estos compuestos los cuales se preparan en general haciendo reaccionar una base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar un ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada Mención particular puede hacerse de los ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables utilizados usualmente en farmacia Aquellos adecuados son en particular sales de adición de ácidos solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, acido bromhidpco, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, acido 2-(4-h?drox?benzo?l)-benzo?co, ácido butírico, ácido su If osa I ic í 11 co , ácido maleico, ácido láupco, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido 1 -h?drox?-2-nafto?co Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables con bases pueden mencionarse las sales de litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio Se entiende que los compuestos de las fórmulas 1 1 y 1 2 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden presentarse también en la forma de sus solvatos farmacéuticamente aceptables y en particular en la forma de sus hidratos La expresión 'hipertensión pulmonar" como se utiliza en la presente comprende diferentes formas de hipertensión pulmonar.
Ejemplos no limitantes, los cuales pueden mencionarse en este sentido son hipertensión arterial pulmonar idiopática, hipertensión arterial pulmonar familiar, hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad colágeno-vascular, derivaciones sistémicas a pulmonares congenitas, hipertensión portal, infección por VIH, fármacos o toxinas, hipertensión pulmonar asociada con trastornos de la tiroides, glucogenosis hereditaria, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorragica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenotomía, hipertensión arterial pulmonar asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de hipoventilación alveolar accionados por hipoxia , respiración por problemas de sueño accionados por hipoxia o exposición crónica a gran altura, hipertensión pulmonar asociada con anormalidades en progreso; e hipertensión pulmonar debido a obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales El termino "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula 1 1 o el compuesto de la formula 1.2 para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar En caso de una terapia de combinación el término "cantidad efectiva se refiere a la suma de las cantidades de los socios de combinación, la cual es terapéuticamente efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar
'Paciente" incluye tanto humanos como otros mamíferos Se ha encontrado ahora que Roflumilast reduce la presión arterial pulmonar (PAP), la hipertrofia de ventrículo derecho y la musculapzacion distal en hipertensión pulmonar crónica inducida por hipoxia o monocrotalma en ratas, aunque la presión arterial sistémica y la frecuencia cardiaca no se afectan De este modo, un primer aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar En un segundo aspecto, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar en un paciente que comprende administrar al paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido Como se mencionó anteriormente, la expresión "hipertensión pulmonar' como se utiliza en la presente comprende diferentes formas de hipertensión pulmonar Otro aspecto de la presente invención por lo tanto es el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente
aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento preventivo o curativo de una forma de hipertensión pulmonar seleccionada del grupo de hipertensión arterial pulmonar id 10 pática , hipertensión arterial pulmonar familiar, hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad colágeno-vascular, derivaciones sistémicas a pulmonares congenitas, hipertensión portal, infección por VIH, fármacos o toxinas, hipertensión pulmonar asociada con trastornos de la tiroides, glucogenosis hereditaria, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorragica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenotom la, hipertensión arterial pulmonar asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar; hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de hipoventilación alveolar accionados por hipoxia, respiración por problemas de sueño accionados por hipoxia o exposición crónica a gran altura, hipertensión pulmonar asociada con anormalidades en progreso, e hipertensión pulmonar debido a obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales En aun otro aspecto, la presente invención se relaciona a un método para el tratamiento preventivo o curativo de una forma de hipertensión pulmonar en un paciente que comprende administrar al paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un
compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido, en donde la manifestación de hipertensión pulmonar se selecciona del grupo que consiste de hipertensión arterial pulmonar idiopática; hipertensión arterial pulmonar familiar; hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad colágeno-vascular, derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas, hipertensión portal, infección por VIH; fármacos o toxinas; hipertensión pulmonar asociada con trastornos de la tiroides, glucogenosis hereditaria, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos míeloproliferativos o esplenotomía; hipertensión arterial pulmonar asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar; hipertensión pulmonar persistente del recién nacido; hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de hipoventilación alveolar accionados por hipoxia , respiración por problemas de sueño accionados por hipoxia o exposición crónica a gran altura; hipertensión pulmonar asociada con anormalidades en progreso; e hipertensión pulmonar debido a obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales. Roflumilast, Rof lu i last-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos puede administrarse a un paciente con necesidad de tratamiento en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados disponibles en la técnica.
Ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración incluyen suministro oral, intravenoso, nasal, parenteral, transdérmico y rectal así como administración por inhalación El modo más preferido de administración de Roflumilast, Roflumilast-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos que es oral En otra modalidad preferida Roflumilast, Roflumilast-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos se administra por infusión o inyección intravenosa En una modalidad adicional Roflumilast, Roflumilast-N-oxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos se administra por inhalación Normalmente, el Roflumilast, Roflumilast-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos se administrará en la forma de una composición farmacéutica que comprende Roflumilast, Roflumilast-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos junto con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable Las composiciones farmacéuticas se preparan por procesos los cuales se conocen per se y son familiares por la persona experimentada en la técnica. Como composiciones farmacéuticas, el Roflumilast, Roflumilast-N-oxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos se emplea ya sea como tal, o de preferencia en combinación con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, obleas, supositorios, emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, el contenido del compuesto activo está ventajosamente entre 0 1 a 99 9% en peso, de preferencia de 5 a 95% en peso, más
preferiblemente 20 a 80% en peso y en caso en donde por la elección apropiada de los auxiliares, puede conseguirse una forma de administración farmacéutica (por ejemplo, una forma de liberación sostenida o una forma entérica) adaptada exactamente al compuesto activo y/o al inicio deseado de acción La persona experimentada en la técnica está familiarizada en las bases de su conocimiento experto con auxiliares, los cuales son adecuados para formulaciones farmacéuticas deseadas Como auxiliares farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse cualesquiera auxiliares conocidos que son adecuados para preparar composiciones farmacéuticas Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, solventes, excipientes, dispersantes, emulsionantes, solubilizadores, formadores de gel, bases de ungüento, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, portadores, rellenos, aglutinantes, espesantes, agentes de complexión, agentes desintegrantes, tampones, promotores de permeación, polímeros, lubricantes, agentes de recubrimiento, propulsores, agentes de ajuste de tonicidad, agentes tensioactivos, colorantes, sabopzantes, edulcorantes y tintes En particular, se utilizan auxiliares de un tipo apropiado a la formulación deseada y el modo deseado de administración Formas de dosis orales adecuadas de Roflumilast y Roflumilast-N-Óxido se describen en la solicitud de patente internacional WO03070279 Pueden administrarse también Roflumilast o Roflumilast-N-
Óxido en la forma de un aerosol, las partículas de aerosol de una composición sólida, líquida o mezclada tienen de preferencia un diámetro de 0 5 a 10 µm, ventajosamente de 2 a 6 µm La generación de aerosol puede llevarse a cabo por ejemplo, por atomizadores de chorro conducidos por presión o atomizadores ultrasónicos, por aerosoles dosificados conducidos por propulsor o administración libre de propulsor de compuestos activos micronizados a partir de cápsulas por inhalación Dependiendo del sistema inhalador utilizado, además de los compuestos activos las formas de administración contienen adicionalmente los auxiliares requeridos, tales como por ejemplo, propulsores (por ejemplo, Fpgen en el caso de aerosoles dosificados) sustancias de superficie activa, emulsionantes, estabilizadores, conservadores, saborizantes, rellenos (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores en polvo), o si es apropiado, compuestos activos adicionales Para los propósitos de inhalación, un gran número de dispositivos están disponibles con los cuales los aerosoles de tamaño de partícula óptima pueden generarse y administrarse, utilizando una técnica de inhalación la cual es tan apropiada como sea posible para el paciente Además del uso de adaptadores (espaciadores, extensores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic® y dispositivos automáticos que emiten un rocío esponjoso (Autohaler® para aerosoles dosificados, en particular en el caso de inhaladores en polvo, un número de
soluciones técnicas están disponibles (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP0505321) que pueden lograrse utilizando una administración óptima del compuesto activo Se sabe por la persona experimentada en la técnica que la dosis óptima de un compuesto activo puede variar como una función del peso corporal la edad y la condición general del paciente, y su comportamiento de respuesta al compuesto activo En el caso de administración oral de 3-c?cloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?-N-(3,5-d?clorop?r?d-4-?l)benzam?da (Roflumilast), la dosis diaria (para un paciente adulto) esta en el intervalo de 50 -1000 µg, de preferencia en el intervalo de 50 - 500 µg, mas preferiblemente en el intervalo de 250 - 500 µg, de preferencia por administración una vez al día En el caso de administración intravenosa de 3-c?cloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?-N-(3,5-d?clorop?pd-4-?l)benzam?da (Roflumilast), la dosis diaria (para un paciente adulto) esta en el intervalo de 50 - 500 µg se preferencia en el intervalo de 150 - 300 µg Para el tratamiento de hipertensión pulmonar Roflumilast, sales farmacéuticamente aceptables de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido o sales farmacéuticamente aceptables de Roflumilast-N-Oxido pueden administrarse en combinación con inhibidores de PDE5 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Ejemplos no limitantes de inhibidores de PDE5 los cuales
pueden utilizarse de acuerdo con la invención en combinación con Roflumilast sales farmacéuticamente aceptables de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido o sales farmacéuticamente aceptables de Roflumilast-N-Oxido se proporcionan en la siguiente Tabla 1
Cuadro 1
Aspectos adicionales de la presente invención son por tanto Composiciones que comprenden una cantidad de un
compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y una cantidad de inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de las composiciones mencionadas anteriormente en el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar En aún otro aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast; una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido en combinación con un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de una composición farmacéutica, un producto o equipo de combinación para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar. Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y el inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden administrarse simultánea, secuencial o de forma separada. A este efecto, los compuestos activos de la combinación pueden formularse en una formulación sencilla (composición farmacéutica) o en formulaciones
separadas (producto o equipo de combinación) Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica incluyendo una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido, una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable Las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente establecen la administración de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilst-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido en mezcla con un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y se presenta asi como una formulación sencilla Alternativamente, Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y el inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden presentarse como formulaciones separadas, en donde al menos una de aquellas formulaciones comprende Roflumilast, una sal
farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y al menos uno comprende un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo De este modo, se proporciona además Un producto de combinación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido, (B) una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento de hipertensión pulmonar y en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable Un equipo que comprende los componentes (A) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, (B) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, en donde la primera y la segunda cantidad comprenden juntas una
cantidad efectiva para el tratamiento de hipertensión pulmonar La administración simultanea de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden conseguirse, al administrar al paciente con necesidad de terapia de hipertensión pulmonar la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en una forma de dosis, tal como por ejemplo, en una capsula sencilla, tableta o inyección Los componentes (A) y (B) del producto de combinación asi como el equipo pueden administrarse secuencialmente o de forma separada durante el curso del tratamiento de hipertensión pulmonar La administración secuencial o separada de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden conseguirse, al administrar al paciente con necesidad de componentes (A) y (B) de terapia de hipertensión pulmonar del producto de combinación o el equipo de acuerdo con la invención en (múltiples) formas de dosis separadas, tales como por ejemplo, en cápsulas separadas, tabletas o inyecciones En una opción uno de los componentes (A) y (B) pueden formularse como tableta o cápsula y el otro componente puede formularse para administración, por ejemplo, por inyección o inhalación
La administración secuencial abarca un periodo corto entre la administración de componentes (A) y (B) y el producto de combinación o el equipo de acuerdo con la invención (por ejemplo, el tiempo que se necesita para tragar una tableta después de la otra) La administración separada abarca periodos relativamente cortos y relativamente largos entre la administración de los componentes (A) y (B) del producto de combinación o el equipo de acuerdo con la invención Sin embargo, para los propósitos de la presente invención, al menos uno de los componentes se administra, mientras el otro componente esta aun teniendo un efecto en el paciente que se trata En una modalidad preferida de la invención, el efecto en el paciente que se trata es un efecto sinergistico La administración combinada de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea en forma de la composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con la invención, conduce a un tratamiento efectivo de hipertensión pulmonar, y en una modalidad preferida es superior al uso de cualquier agente solo Además, en una modalidad particularmente preferida, la administración combinada de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido y un inhibidor de PDE5 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo muestra una eficacia sinergistica para tratar hipertensión pulmonar Como se utiliza en la presente, el término "sinergístico" se refiere a la combinación de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido con un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo ya sea en la forma de la composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con la invención que tiene una eficacia para el tratamiento de hipertensión pulmonar que es mayor que la esperada a partir de la suma de sus efectos individuales Los efectos sinerg isticos de las modalidades de la presente invención abarcan ventajas inesperadas adicionales para el tratamiento de hipertensión pulmonar Tales ventajas adicionales pueden incluir, pero no se limitan a disminuir la dosis requerida de uno o más de los compuestos activos de la combinación, reduciendo los efectos secundarios de uno o mas de los compuestos activos de la combinación o haciendo mas tolerables uno o más de los compuestos activos al paciente con necesidad de terapia por hipertensión pulmonar La administración combinada de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido y un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser también util para disminuir el número requerido de dosis
separadas, de este modo, mejorando potencialmente la obediencia del paciente con necesidad de terapia por hipertensión pulmonar Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de una composición farmacéutica, una combinación farmacéutica o un equipo de acuerdo con la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar Aún un aspecto adicional de la presente invención es un método para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica incluyendo una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido, una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo y curativo de hipertensión pulmonar, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable Otro aspecto de la presente invención es un método para el tratamiento preventivo y curativo de hipertensión pulmonar que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo un producto de combinación que comprende los componentes: (A) una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que
consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido, (B) una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la primera y segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, y en donde los componentes (A) y (B) se administran secuencialmente o de forma separada Como ya se menciono anteriormente, ejemplos no limitantes de inhibidores de PDE5 los cuales pueden ser útiles empleados en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación y equipos de acuerdo con la invención se listan en el Cuadro 1 En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención se selecciona del grupo que consiste de SILDENAFIL (CAS-No 139755-83-2), TADALAFIL (CAS-No 171596-29-5), VARDENAFIL (CAS-No 224785-90-4), UK-343664 (CAS-No 215297-27-1), UK-357903 (CAS-No 247580-98-9), UK371800 (CAS-No 247582-13-4), AVANAFIL (CAS-No 330784-47-9), BEMINAFIL (CAS-No 566906-50-1), DASANTAFIL (CAS-No 405214-79-1) UDENAFIL (CAS-No 268203-
93-6), BMS-341400 (Cas-No 296250-53-8) y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos En una modalidad de la presente invención, el inhibidor de PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es SILDENAFIL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables de SILDENAFIL son el hemi-citrato, el citrato o la sal de mesilato de SILDENAFIL En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de
PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es TADALAFIL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es VARDENAFIL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables de VARDENAFIL son la sal mono-clorhidrato o la sal di-clorohidrato de VARDENAFIL En otra modalidad de la presente invención el inhibidor de
PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es
UK-343664 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de
PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es UK-357903 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es UK-371800 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es AVANAFIL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable de AVANAFIL es la sal besilato de AVANFIL En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de
PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es BEMINAFIL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables de BEMINAFIL son el sodio o la sal etanolamina de BEMINAFIL En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es DASANTAFIL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es UDENAFIL o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo En otra modalidad de la presente invención, el inhibidor de
PDE5 el cual se emplea en las composiciones farmacéuticas, productos de combinación o equipos de acuerdo con la invención es BMS-341400 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo Información adicional con respecto a la preparación, formas de dosis adecuadas e intervalos de dosis de los inhibidores de PDE5 listados en el Cuadro 1 puede encontrarse en las siguientes patentes/solicitudes de patentes EP0463756, WO2004072079, EP1097711, EP0967214, EP1049695, WO03011262, EP0740668, WO9849166, EP1073658 WO9954333, EP1219609, WO9955708, WO0224698, WO0027848 y EP1165521 "Sales farmacéuticamente aceptables' de inhibidores de PDE5 no se limitan a los ejemplos datos anteriormente El término se refiere a sales no toxicas de estos compuestos Estas sales farmacéuticamente aceptables se preparan en general haciendo reaccionar una base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado o haciendo reaccionar un acido con una base orgánica o inorgánica adecuada Mención particular puede hacerse de los ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables utilizados usualmente en farmacia Aquellos adecuados son en particular sales de adición de acido solubles en agua e insolubles en agua con
ácidos tales como por ejemplo, acido clorhídrico ácido bromhidpco, ácido fosfórico, acido nítrico, acido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, acido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-h?drox?benzo?l)-benzo?co, acido butírico, ácido sulfosalicíclico, ácido maleico, acido laupco, acido mahco, acido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluensulfónico, acido metansulfonico o ácido 1 -h?drox?-2-nafto?co Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables con bases pueden mencionarse las sales de litio, sodio, potasio calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidmio Se comprende que los inhibidores de PDE5 y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden presentarse también en la forma de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, y en particular en la forma de sus hidratos Modo de administración, formas de dosis y dosis de las combinaciones Las combinaciones de acuerdo con la invención pueden administrarse a un paciente con necesidad de tratamiento en cualquiera de los modos de administración generalmente aceptados disponibles en la técnica Ejemplos ilustrativos de modos de administración adecuados incluyen suministro oral, intravenosa, nasal, parenteral, transdermica y rectal, asi como administración por inhalación Las tabletas, tabletas recubiertas (grageas), pildoras, pastillas, capsulas (obleas), granulos, soluciones, emulsiones y
suspensiones son por ejemplo, adecuados para administración oral En particular, tales formulaciones pueden adaptarse de manera que representen por ejemplo, una forma entérica, una forma de liberación inmediata, una forma de liberación retardada, una forma de dosis repetida, una forma de liberación prolongada o una formación de liberación sostenida Tales formas pueden obtenerse por ejemplo, recubriendo tabletas, dividiendo tabletas en varios compartimientos separados por capas que se desintegran bajo diferentes condiciones (por ejemplo, condiciones de pH) o acoplando el compuesto activo a un polímero biodegradable La administración por inhalación se hace de preferencia al utilizar un aerosol, las partículas de aerosol de la composición sólida, líquida o mezclada tienen de preferencia un diámetro de 0 5 a 10 µm, ventajosamente de 2 a 6 µm La generación de aerosol puede llevarse a cabo por ejemplo, por atomizadores de chorro conducidos a presión o atomizadores ultrasónicos, por aerosoles dosificados conducidos por propulsor o administración libre de propulsor de compuestos activos micronizados a partir de cápsulas por inhalación
Dependiendo del sistema inhalador utilizado, ademas de los compuestos activos, las formas de administración contienen adicionalmente los excipientes requeridos, tales como por ejemplo, propulsores (por ejemplo, Fpgen en el caso de aerosoles dosificados), sustancias de superficie activa, emulsionantes, estabilizadores, conservadores, sabopzantes, rellenos (por ejemplo, lactosa en el caso de inhaladores en polvo), o si es apropiado,
compuestos activos adicionales Para los propósitos de inhalación, un gran número de dispositivos están disponibles con los cual aerosoles de tamaño de partícula óptima pueden generarse y administrarse, utilizando una técnica de inhalación la cual es tan apropiada como es posible para el paciente Además del uso de adaptadores (espaciadores, extensores) y recipientes en forma de pera (por ejemplo, Nebulator®, Volumatic® y dispositivos automáticos que emiten un rocío esponjoso (Autohaler®), para aerosoles dosificados, en particular en el caso de inhaladores en polvo, un numero de soluciones técnicas están disponibles (por ejemplo, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® o el inhalador descrito en la Solicitud de Patente Europea EP0505321), que pueden lograrse utilizando una administración óptima del compuesto activo Las composiciones farmacéuticas (formulaciones) que comprenden Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos y/o un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable pueden fabricarse en una manera conocida por una persona experimentada en la técnica, por ejemplo, por procesos de disolución, mezclado, granulación, elaboración de grageas, pulverización, emulsificación, encapsulamiento, atrapamiento o hofihzación Como auxiliares farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse cualesquiera auxiliares conocidos para ser adecuados para
preparar composiciones farmacéuticas (formulaciones) Ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, solventes, excipientes, dispersantes, emulsionantes, solubilizadores, formadores de gel, bases de ungüento, antioxidantes, conservadores, estabilizadores, portadores, rellenos, aglutinantes, espesantes, agentes de complexión, agentes desintegrantes, tampones, promotores de permeación, polímeros, lubricantes, agentes de recubrimiento, propulsores, agentes de ajuste de tonicidad, agentes tensioactivos, colorantes, sabopzantes, edulcorantes y tintes En particular, se utilizan los auxiliares de un tipo apropiado a la formulación deseada y el modo deseado de administración Para administración intravenosa, se utilizan de preferencia soluciones (por ejemplo, soluciones estériles, soluciones isotónicas) El modo de administración preferido de las combinaciones de acuerdo con la invención depende de los socios de combinación específicos Como se mencionó anteriormente, Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos pueden ad inistrarse en una variedad de formas Éstas incluyen por ejemplo, formas de dosis líquidas, semi-sólidas y sólidas, tales como soluciones liquidas (por ejemplo, soluciones inyectables e infundibles) dispersiones o suspensiones, tabletas, pildoras, polvos, hposomas o supositorios La forma preferida depende del modo pretendido de administración y el socio de combinación El modo mas preferido de administración de Roflumilast,
Roflumilast-N-Oxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos es oral En otra modalidad preferida Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos se administra por infusión o inyección intravenosa En una modalidad preferida el Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos se administra por inhalación Los inhibidores de PDE5 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos utilizadas en las combinaciones de acuerdo con la invención pueden administrarse también en cualquiera de los modos aceptados de administración disponibles en la técnica. El modo de administración preferido de los inhibidores de PDE5 o las sales farmacéuticamente aceptables es oral La sal citrato es SILDENAFIL es la sal preferida para administración oral de Sildenafil, sin embargo, otras sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse también. SILDENAFIL puede administrarse por inhalación Una formulación preferida de SILDENAFIL para administración por inhalación comprende una formulación acuosa de mesilato de SILDENAFIL para uso en un nebulizador o atomizador en aerosol Como parte de la terapia por combinación de acuerdo con la invención, Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos y el inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifican en un orden de magnitud acostumbrado para la mono-terapia, siendo más probablemente, por motivo de las acciones individuales, las cuales
se influencian y refuerzan positivamente de forma mutua, para reducir las dosis respectivas en la administración combinada de Roflumilast Roflumilast-N-Oxido o una sal farmacéuticamente aceptable de ambos y el inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con la norma Como se mencionó anteriormente en el caso de administración oral de 3-c?cloprop?lmetox?-4-d?fluorometox?-N-(3,5-d?clorop?r?d-4-?l)benzam?da (Roflumilast), la dosis diaria (para un paciente adulto) esta en el intervalo de 50 a 1000 µg, de preferencia en el intervalo de 50 a 500 µg mas preferiblemente en el intervalo de 250 a 500 µg, de preferencia una administración una vez al día En el caso de administración intravenosa de 3-c?cloprop?l-metox?-4-d?fluorometox?-N-(3,5-d?clorop?r?d-4-?l)benzam?da (Roflumilast) la dosis diaria (para un paciente adulto) esta en el intervalo de 50 a 500 µg por día, de preferencia en el intervalo de 150 a 300 µg por día Para administración oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosis diaria (para un paciente adulto) de los inhibidores de PDE5 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos usualmente estaran en un intervalo de 1 a 500 mg, de preferencia en el intervalo de 1 a 200 mg más preferiblemente en el intervalo de 1 a 100 mg (en dosis sencillas o divididas) En caso de los inhibidores de PDE5 TADALAFIL, VARDENAFIL y SILDENAFIL el nivel de dosis diaria (para un paciente adulto) serán de preferencia hasta 100 mg, mas preferiblemente hasta 50 mg, mas preferiblemente hasta 20 mg (en dosis sencillas o
divididas) En caso de Sildenafil la dosis actualmente aprobada para el tratamiento de hipertensión pulmonar es 20 mg de Sildenafil (en forma de una tableta oral que contiene citrato de Sildenafil) tres veces al día
Cuadro 2 Combinaciones Preferidas
Farmacología Reducción de presión arterial pulmonar (PAP), hipertrofia de ventrículo derecho y muscularización d?stal por el inhibidor de PDE4 selectivo Roflumilast en hipertensión pulmonar crónica inducida por hipoxia o monocrofalina en ratas
Objetivo El objetivo de la investigación farmacológica fue caracterizar
el efecto de Roflumilast oralmente administrado a 0.5 mg kg 1 d 1 y 1 5 mg kg"1 d"1 en el incremento en PAP promedio y relación de RV/LV + S así como musculapzación artepolar distal distal accionada por hipoxia crónica o monocrotahna (MCT) en ratas La hipertensión pulmonar inducida por hipoxia o MCT en ratas representa modelos animales ampliamente aceptados para estudiar el potencial de fármacos investigados que revierten hipertensión pulmonar crónica basada en remodelacion vascular pulmonar. En la determinación de MCT Roflumilast se administró tanto en paradigmas preventivos como curativos
Animales Se realizaron experimentos con ratas Wistar macho, adultos (200-250 mg) de acuerdo con directrices institucionales permanentes para regulaciones nacionales e internacionales
Hipertensión pulmonar hipóxica crónica Se expusieron a las ratas a hipoxia crónica (10% de O2) en una cámara ventilada (500 volumen por litro, Flufrance, Cachan, Francia) Para establecer el ambiente hipóxico, la cámara se enjuagó con una mezcla de aire ambiental y nitrógeno, y el gas se recirculó. El ambiente dentro de la cámara se monitoreo utilizando un analizador de oxígeno (Oxiquant M, EnviTeC - Wismar, Alemania). Se removió dióxido de carbono auto-indicando granulos de cal sodada. Se evitó el exceso de humedad al enfriar el circuito de
recirculacion La temperatura de la cámara se mantuvo a 22-24°C La cámara se abpo cada tercer día durante 1 hora para limpiar las jaulas y volver a poner suministros de alimento y agua Las ratas control normoxicas se mantuvieron en el mismo cuarto con ciclo de luz-oscuridad idéntico Las ratas expuestas a hipoxia crónica se asignaron aleatoriamente a tres grupos (8-10 animales por grupo) el primer grupo recibió Roflumilast a 0 5 mg kg d 1, el segundo grupo recibió Roflumilast a 1 5 mg kg 1 d ' , el tercer grupo recibió vehículo (methocel) Un grupo no expuesto a hipoxia sirvió como control Se administraron Roflumilast o vehículo una vez al día por cebadura durante 15 días de exposición a hipoxia
Hipertensión pulmonar inducida por Monocrotalina (MCT) Se asignaron aleatoriamente las ratas a tres grupos 88-10 animales en cada grupo) dos grupos recibieron Roflumilast 05 y 1 5 mg kg 1 d 1, respectivamente, y un grupo recibió vehículo En el paradigma de tratamiento preventivo se les dio Roflumilast o vehículo una vez al día por cebadura durante 21 días iniciando inmediatamente después de una inyección subcutánea sencilla de MCT (60 mg kg ) Un grupo que recibió MCT sirvió como control En un procedimiento curativo, las ratas fueron dejadas sin tratar durante 21 días siguiendo MCT (60 mg/kg s c ) y entonces se dividieron aleatoriamente en dos grupos, uno recibió roflumilast (1 5 mg/kd/d) p o y el otro vehículo, a partir del día 21 al día 42
Evaluación de hipertensión pulmonar En el final del periodo de tratamiento, se anestesiaron a las ratas con pentobarbital sódico (60 mg/kg i p ) Se introdujo un catéter de pol i vi ni lo en la vena yugular derecha y se empujó a través del ventrículo derecho en la arteria pulmonar Se insertó otro catéter de pohetileno en la arteria carótida derecha Después de la medición de las presiones arteriales pulmonar (PAP) y sistémica (SAP), se abrió el tórax y el pulmón izquierdo se removió inmediatamente y se congeló en nitrógeno liquido Se diseccionó el corazón y se pesó para calculo de índice de hipertrofia ventpcular derecha (relación del peso de pared libre ventpcular derecha sobre la suma de septo más peso de pared libre ventpcular izquierda, RV/LV + S) El pulmón derecho se fijó en el estado distendido con tampón de formahna Después del procesamiento de rutina e inserción de parafina, múltiples secciones de cada lóbulo se tiñeron con hemotoxilina y eosina En cada rata, se analizaron 60 arterias intra acinar y se categopzaron como muscular (completa o parcialmente) o no muscular para evaluar el grado de musculapzación Además, se evaluaron arterias completamente musculapzadas intra-acmares para mediciones de espesor de pared central el cual se calculó y expresó como sigue índice (%) = (Diámetro externo - diámetro ?nterno)/D?ametro externo x 100%
Análisis Estadístico Se expresan datos como SEM ± promedio Se utilizó una
prueba Mann-Whitney no paramétpca para comparaciones entre dos grupos Las comparaciones de datos en varios tiempos después de la inyección de MCT o de varios grupos de tratamiento se realizaron utilizando prueba Kruskal-Wallis no parámetrica seguida por prueba de Duna cuando fue notable Para comparar el grado de musculapzación de vasos sanguíneos pulmonares entre grupos, se utilizaron una prueba de Mann-Whitney o de Kruskal-Wallis no paramétpca después de la clasificación ordinal de los vasos sanguíneos como no musculares, parcialmente musculares o completamente musculares
Resultados Efectos de Roflumilast en el desarrollo de hipertensión pulmonar hipóxica crónica Se expusieron ratas durante 15 días a hipertensión pulmonar desarrollada por hipoxia crónica asociada con hipertrofia de ventrículo derecho reflejada por un incremento en la presión de arteria pulmonar promedio (PAP promedio) y relación de RV/LV + S. El inhibidor de PDE4 selectivo Roflumilast redujo la PAP promedio aumentado por hipoxia crónica tanto 0.5 mg kg"1 d"1 como 1.5 mg kg'1 d"1 (p<0.05 contra vehículo) en una manera dependiente de dosis (Cuadro 3) La presión arterial sistémica y la frecuencia cardiaca no se vieron afectadas por el régimen de tratamiento. En paralelo, el incremento de relación de RV/LV+S siguiendo hipoxia persistente se revirtió parcialmente por Roflumilast, a un grado más elevado en 1.5
mg kg 1 d ' (p<0 01 contra vehículo) comparado a 0 5 mg kg 1 d 1 (Cuadro 3) La musculapzación incrementada de artepolas pulmonares distales puede provocar incremento de PAP e hipertrofia de ventrículo derecho El Roflumilast notablemente (p<0 001) redujo la musculapzación distal aumentada por hipoxia crónica durante 15 días con eficacia mas elevada a 1 5 mg kg 1 d 1 comparada a 0 5 mg kg 1 d (Cuadro 3)
Cuadro 3 Efectos de roflumilast en hemodinamica arterial pulmonar y musculapzacion de arterias pulmonares distales en hipertensión arterial pulmonar inducida por hipoxia crónica en ratas
Efectos de Roflumilast en el desarrollo de hipertensión pulmonar inducida por MCT La monocrotahna produjo severa hipertensión pulmonar en ratas caracterizada por un incremento sustancial en PAP promedio, RV/LV+S, y musculapzacion de artepolas pulmonares distales
después de 21 días Roflumilast redujo PAP promedio e hipertrofia de ventrículo derecho con potencia más elevada a 1 5 mg kg"1 d"1 (p<0 01 contra vehículo) contra 0 5 mg kg"1 d"1 (p<0 05 contra vehículo) (Cuadro 4) La mejora de estos parámetros de hemodinamica de circulación pulmonar se complementó por una disminución notable, dependiente de dosis (p<0 001) en musculapzación de artepolas pulmonares distales provocadas por el inhibidor de PDE4 selectivo (Cuadro 4).
Cuadro 4 Efectos de Roflumilast en hemodinámica arterial pulmonar y m usculapzación de arterias pulmonares distales en hipertensión arterial pulmonar inducida por monocrotahna (MCT) en ratas
En un procedimiento curativo Roflumilast (1 5 mg/kg/d) p o o vehículo se administraron iniciando en el día 21 siguiendo MCT, es decir, cuando se manifestaron la remodelación vascular pulmonar y consecuentemente PAP aumentada e hipertrofia de ventrículo
derecho Después de otras 3 semanas (es decir en el día 42) se midió la PAP y las ratas se sacrificaron para evaluaron la relación de RV/LV+S y la musculapzación de arterias pulmonares distales
Cuadro 5 Efectos de Roflumilast (1 5 mg/kg/d) p o iniciando el día 21 en hemodinámica de arteria pulmonar y musculapzación de arterias pulmonares distales en hipertensión arterial pulmonar inducida por monocrotahna (MCT) en ratas (procedimiento curativo)
Como se espera la relación de presión arterial pulmonar (PAP) y la hipertrofia de ventrículo derecho (RV/LV + S) se incrementó además desde el día 21 al día 42 en el grupo vehículo Sin embargo, el tratamiento con Roflumilast a partir del día 21 redujo la relación de PAP y RV/LV + S en el día 42 incluso más allá de los valores en el día 21 Estos hallazgos de hemodinámica pueden haber sido causados por una reducción distinta de musculapzación de las arterias pulmonares distales con Roflumilast Más específicamente, -70% de estas artepolas se musculapzaron completamente en el día 21 así como en el día 42 del grupo vehículo Roflumilast a partir del
día 21 redujo notablemente la proporción de artepolas musculapzadas completamente por >50% en el día 42 El índice de espesor de pared central de las artepolas pulmonares completamente musculapzadas [calculadas como (diámetro externo - diámetro ?nterno)/d?ametro externo x 100%] que se incremento a 51 ± 3 % en el día 21 después que la persistencia de MCT a 52±4% en el día 42 en el grupo vehículo fue notablemente reducida por Roflumilast (a partir del día 21) a 18 ± 2 % en el día 42 De forma importante, la relación de artepolas completamente aniquiladas en el día 42 fue notablemente inferior en ratas que recibieron Roflumilast a partir del día 21 (30±5%) comparada al día 21 (50 ±1%) o el día 42 en el grupo vehículo (66 + 3%) El etiquetado de Antigeno Nuclear de Célula Proliferante (PCNA) de células de músculo liso en las paredes de las arterias pulmonares distales se presentó siguiendo MCT sin embargo, abolido en los grupos de Roflumilast (1 5 mg/kg/d) que indican que el inhibidor de PDE4 efectivamente inhibió la proliferación de células m vivo de músculo liso de arteria pulmonar En el procedimiento curativo, la tasa de supervivencia se mejoró notablemente por Roflumilast (1 5 mg/kg/d) Mientras que 21 de 39 (54%) de las ratas en el grupo vehículo sobrevivió hasta el día 42, de las 24 ratas en animales del grupo 17 de Roflumilast (71%) continuaron vivas en el día 42 Tomadas juntas en el paradigma de remodelación vascular pulmonar inducido por MCT e hipertensión arterial pulmonar consecutiva en ratas, la administración de Roflumilast (1 5 mg/kg/d) siguiendo el protocolo curativo operó una
regresión parcial de la remodelación vascular pulmonar pre-existente y por lo tanto, hipertensión arterial pulmonar.
Conclusión La hipertensión pulmonar crónica dependientemente mejorada con dosis de Roflumilast se activó por hipoxia o monocrotalina en ratas, mientras la presión arterial sistémica y la frecuencia cardiaca no se afectaron,
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1 El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar 2 El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es para el tratamiento preventivo de hipertensión pulmonar 3 El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es para el tratamiento curativo de hipertensión pulmonar 4 El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast 5 El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido 6 El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en donde el compuesto es Roflumilast 7 El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, en donde el compuesto es Roflumilast-N-Oxido 8 Un método para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar en un paciente, que comprende administrar al paciente con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido 9 Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el tratamiento de hipertensión pulmonar es un tratamiento preventivo 10 Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el tratamiento de hipertensión pulmonar es un tratamiento curativo 11 Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 o 10, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast 12 Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 o 10, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido 13 Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 o 10, en donde el compuesto es Roflumilast 14 Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 o 10, en donde el compuesto es Roflumilast-N-Oxido 15 El uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido en combinación con un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de una composición farmacéutica, producto o equipo de combinación para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar 16 Una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Ó?ido, una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable 17 Un producto de combinación que comprende los componentes (A) una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido, y (B) una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar y en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable 18 Un equipo que comprende los componentes: (A) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable y (B) una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, en donde la primera y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo y curativo de hipertensión pulmonar 19 La composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde el tratamiento de hipertensión pulmonar es un tratamiento preventivo 20 La composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde el tratamiento de hipertensión pulmonar es un tratamiento curativo 21 La composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast 22 La composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Oxido 23 La composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el compuesto es Roflumilast 24 La composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el compuesto es Roflumilast-N-Óxido 25 La composición farmacéutica, producto o equipo de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 24, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo que consiste de SILDENAFIL, TADALAFIL, VARDENAFIL, UK-343664, UK-357903, UK-371800, AVANAFIL, BEMINAFIL, DASANTAFIL, UDENAFIL, BMS-341400 y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos 26 Un método para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una composición farmacéutica que comprende una formulación farmacéutica que incluye una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Oxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la primera cantidad y la segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo y curativo de hipertensión pulmonar, y al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable 27 Un método para el tratamiento preventivo y curativo de hipertensión pulmonar, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo un producto de combinación que comprende los componentes (A) una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de Roflumilast, una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast, Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido, y (B) una cantidad de un inhibidor de PDE5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la primera y segunda cantidad comprenden juntas una cantidad efectiva para el tratamiento preventivo o curativo de hipertensión pulmonar, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula en mezcla con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable, y en donde los componentes (A) y (B) se administran secuencialmente o de forma separada 28 Un método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 26 o 27, en donde el tratamiento de hipertensión pulmonar es un tratamiento preventivo 29 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 26 ó 27, en donde el tratamiento de hipertensión pulmonar es un tratamiento curativo 30 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 26, 27, 28 ó 29, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast 31 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 26, 27, 28 ó 29, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de Roflumilast-N-Óxido y una sal farmacéuticamente aceptable de Roflumilast-N-Óxido 32 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 26, 27, 28 ó 29, en donde el compuesto es Roflumilast 33 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15, 26, 27, 28 ó 29, en donde el compuesto es Roflumilast-N-Óxido 34 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 15 y 26 a 33, en donde el inhibidor de PDE5 se selecciona del grupo que consiste de SILDENAFIL, TADALAFIL, VARDENAFIL, UK-343664, UK-357903, UK-371800, AVANAFIL, BEMINAFIL, DASANTAFIL, UDENAFIL, BMS-341400 y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. 35 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó 26 a 34, en donde la hipertensión pulmonar representa una forma de hipertensión pulmonar la cual se selecciona del grupo de hipertensión arterial pulmonar idiopática; hipertensión arterial pulmonar familiar, hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad colágeno-vascular, derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas, hipertensión portal, infección por VIH; fármacos o toxinas, hipertensión pulmonar asociada con trastornos de la tiroides, glucogenosis hereditaria, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenotomía, hipertensión arterial pulmonar asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos de hipoventilación alveolar conducida por hipoxia, respiración por problemas de sueño conducida por hipoxia o exposición crónica a gran altura; hipertensión pulmonar asociada con anormalidades en progreso, e hipertensión pulmonar debido a obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales 36 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 ó 26 a 34, en donde la hipertensión pulmonar representa una forma de hipertensión pulmonar la cual se selecciona del grupo de hipertensión arterial pulmonar idiopática; hipertensión arterial pulmonar familiar, hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad colágeno-vascular, derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas, hipertensión portal, infección por VIH, fármacos o toxinas, hipertensión pulmonar asociada con trastornos de la tiroides, glucogenosis hereditaria, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos o esplenotomía, hipertensión arterial pulmonar asociada con hemangiomatosis capilar pulmonar, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido, hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, trastornos de hipoventilación alveolar accionados por hipoxia, respiración por problemas de sueño accionados por hipoxia o exposición crónica a gran altura, hipertensión pulmonar asociada con anormalidades en progreso, e hipertensión pulmonar debido a obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales 37 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 ó 36, en donde la hipertensión pulmonar representa hipertensión arterial pulmonar id IO pática 38 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 ó 36, en donde la hipertensión pulmonar representa hipertensión arterial pulmonar familiar 39 El método o uso de acuerdo con la reivindicación 35, en donde la hipertensión pulmonar representa hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica 40 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 ó 36, en donde la hipertensión pulmonar representa hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad colágeno-vascular, derivaciones sistemicas a pulmonares congenitas, hipertensión portal infección por VIH, fármacos o toxinas 41 El método o uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 35 o 36 en donde la hipertensión pulmonar representa hipertensión pulmonar asociada con trastornos de la tiroides, glucogenosis hereditaria, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorragica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloprohferativos o esplenotomia
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