EA026074B1

EA026074B1 - Способы, включающие применение композиции амбризентана и тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии

Info

Publication number: EA026074B1
Application number: EA201390428A
Authority: EA
Inventors: Луис Белардинелли; Хантер Кэмпбелл Джиллис; Фацюань Лянг; Джон Шриок; Суя Янг
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2011-10-14
Publication date: 2017-02-28
Also published as: JP2014506870A; CY1119007T1; AU2016204638A1; SI2637664T1; JP2015178528A; CA2814518C; WO2012051559A2; ES2627944T3; US9549926B2; EP3106163A1; MX2013004190A; JP5806320B2; PT2637664T; NZ707213A; PL2637664T3; CA2814518A1; AU2011315891B2; AU2011315891A1; ZA201302746B; EA201390428A1

Abstract

В изобретении предложены способы лечения и/или предотвращения легочной гипертензии путем введения составов, содержащих терапевтически эффективное количество амбризентана и терапевтически эффективное количество тадалафила, причем массовое отношение амбризентана к тадалафилу составляет от примерно 1:2 до примерно 1:5.

Description

Изобретение относится к способам лечения и/или предотвращения легочной гипертензии путем введения терапевтически эффективных количеств селективного антагониста эндотелинового рецептора типа А и ингибитора фосфодиэстеразы типа 5. Изобретение также относится к фармацевтическим составам, которые подходят для такого введения.

Уровень техники

Легочную гипертензию (ЛГ) ранее подразделяли на первичную (идиопатическую) и вторичную. Недавно Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделила пять групп легочной гипертензии.

Группа 1: легочная артериальная гипертензия (ЛАГ); группа 2: ЛГ с заболеванием левых отделов сердца; группа 3: ЛГ с заболеванием легких и/или гипоксемией;

группа 4: ЛГ вследствие хронического тромботического и/или эмболического заболевания; группа 5: прочие состояния (например, саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиоматоз и компрессия легочных сосудов). См., например, РиЫп (2004) СНек! 126:7-10.

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) представляет собой один из конкретных типов ЛГ и является серьезным прогрессирующим и опасным для жизни заболеванием сосудистой сети легких, которое характеризуется сильной вазоконстрикцией и аномальной пролиферацией клеток гладкой мускулатуры в стенках легочных артерий. Сильное сужение кровеносных сосудов в легких приводит к очень высокому легочному артериальному давлению. Указанное высокое давление приводит к тому, что сердцу трудно перекачивать кровь через легкие для насыщения кислородом. Пациенты с ЛАГ страдают от чрезвычайно сильной одышки, когда сердце с усилием перекачивает кровь при таком высоком давлении. У пациентов с ЛАГ обычно развиваются значительно повышенное легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) и длительное повышение давления в легочной артерии (ДЛА), которые в конечном итоге приводят к правожелудочковой недостаточности и смерти. Пациенты, которым поставлен диагноз ЛАГ, имеют неблагоприятный прогноз и в равной степени сниженное качество жизни со средней продолжительностью жизни при отсутствии лечения от 2 до 5 лет со времени постановки диагноза.

Эндотелин-1 (ЕТ-1) является одним из наиболее важных представителей семейства высокоактивных сосудосуживающих пептидов, которые, как известно, играют важную роль в физиологии сердечнососудистой системы у млекопитающих. ЕТ-1 синтезируется бе ηονο и высвобождается из эндотелиальных клеток в ответ на ряд факторов, включающих ангиотензин II, катехоламины, цитокины, гипоксию и напряжение сдвига (кйеаг 51гекк). Эффекты ЕТ-1 опосредуются двумя подтипами рецепторов - эндотелиновым рецептором типа А (ЕТ_А) и эндотелиновым рецептором типа В (ЕТ_В). У человека рецептор ЕТ_Аэкспрессируется преимущественно в клетках гладкой мускулатуры сосудов и главным образом отвечает за сосудосужающее действие ЕТ-1. Напротив, рецепторы ЕТ_В обнаруживаются главным образом в эндотелии сосудов, и их активация приводит к вазодилатации посредством выработки окиси азота и простациклина. Рецептор ЕТ_В также задействован в регулировании концентраций ЕТ-1 в кровотоке через воздействие на экспрессию эндотелин-превращающего фермента (ЭПФ-1) и синтез и обратный захват ЕТ-1 эндотелиальными клетками.

Амбризентан представляет собой несульфонамидный антагонист эндотелинового рецептора (ЕРА) класса пропионовой кислоты с высоким сродством (~12 пМ) к рецептору ЕТ_А. Амбризентан одобрен для продажи Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (РИА) для лечения ЛАГ при приеме один раз в день и продается под торговым наименованием Ье1ашк®. Другие селективные антагонисты рецептора типа А включают ситаксентан, атразентан и ВЦ-123.

Дополнительные лекарственные средства, такие как ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ингибитор ФДЭ 5), также одобрены для применения для лечения ЛАГ. Ингибиторы ФДЭ 5 представляют собой лекарственные средства, применяемые для блокирования разрушительного действия фосфодиэстеразы типа 5 на циклический гуанозинмонофосфат (ГМФ) в гладкой мускулатуре артериальной стенки в легких и в клетках гладкой мускулатуры, покрывающих кровеносные сосуды, обеспечивающие кровоснабжение пещеристого тела полового члена.

Тадалафил представляет собой ингибитор ФДЭ 5, в настоящее время представленный на рынке под торговым наименованием Абеиеа®® для лечения легочной артериальной гипертензии. Одобренная доза для легочной артериальной гипертензии составляет 40 мг (две таблетки по 20 мг) один раз в сутки. Побочные эффекты тадалафила включают гипотензию, снижение зрения, снижение слуха и приапизм. Таким образом, существует большая потребность в способах повышения эффективности селективного ЕРА типа А и ингибиторов ФДЭ 5 против ЛГ, а также уменьшения возможных побочных эффектов. Другие ингибиторы ФДЭ 5, имеющиеся на рынке или находящиеся в процессе разработки, включают аванафил,

- 1 026074 лоденафил, мироденафил, цитрат силденафила, варденафил и уденафил.

В публикации заявки на патент США 2008/0139593 описан способ лечения легочной гипертензии, включающий введение терапевтически эффективного количества амбризентана пациенту, причем на начало лечения время, прошедшее с момента, когда у пациента впервые диагностировано состояние, составляет не более примерно двух лет. Также описан амбризентан в комбинации с одним или более подходящими лекарственными средствами, выбранными из простаноидов, ингибиторов ФДЭ 5, таких как силденафил, тадалафил и варденафил, ΕΚΆ, блокаторов кальциевых каналов, арилалкиламинов, производных дигидропиридина, производных пиперазина и других подходящих соединений для применения в комбинированной терапии.

В настоящем изобретении было обнаружено, что комбинация селективного ΕΚΆ типа А и ингибитора ФДЭ 5 обладает положительным совместным действием, обеспечивающим в результате эффективное ослабление сокращений легких. Например, совместное действие амбризентана и тадалафила обеспечивает повышенную эффективность в отношении уменьшения вызванного эндотелином сокращения легочных артерий и аорт у крыс.

Краткое описание изобретения

В изобретении предложено введение селективного антагониста эндотелинового рецептора типа А (селективного ΕΚΆ типа А) в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы типа 5 (ингибитор ФДЭ 5), которые оказывают совместное действие по ослаблению сокращений легких и/или снижению вызванного гипоксией давления в легочной артерии (ДЛА). Способность ослаблять сокращение легких или снижать ДЛА может находить применение для лечения и предотвращения легочной гипертензии у пациентов, а также ряда других заболеваний, приведенных в настоящем описании. Указанная комбинированная терапия обеспечивает улучшенный терапевтический эффект при введении селективного ΕΚΆ типа А в терапевтически эффективной дозе и ингибитора ФДЭ 5 в терапевтически эффективной дозе. Один из селективного ΕΚΑ типа А и ингибитора ФДЭ 5, либо оба из них, можно вводить в количестве меньшем, чем соответствующие стандартные терапевтические дозы указанных агентов, благодаря их совместному действию.

Определенные соотношения двух агентов даже повышают эффективность совместного действия таким образом, она значительно выше, чем сумма эффективностей при моновведении каждого агента (т.е. введении отдельных агентов). Согласно одному из аспектов отношение количества селективного ΕΚΆ типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 для получения такой повышенной эффективности может быть от примерно 2:1 до примерно 1:3. В качестве альтернативы, отношение количества селективного ΕΚΆ типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 может находиться в диапазоне от 1:1, 1:1,5, 1:2, 1:2,5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 или 1:10 до примерно 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:15 или 1:20. Согласно другому аспекту такие комбинации могут достигать эффективности, которая по меньшей мере примерно на 5 или, в качестве альтернативы, на 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 90 или 100% выше, чем сумма эффективностей при моновведении каждого агента.

Неограничивающие примеры селективного ΕΚΆ типа А включают амбризентан и ситаксентан и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно одному из аспектов селективный ΕΚΆ типа А представляет собой амбризентан. Примеры ингибиторов ФДЭ 5 включают, без ограничения, тадалафил, аванафил, лоденафил, мироденафил, цитрат силденафила, варденафил и уденафил и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно одному из аспектов ингибитор ФДЭ 5 представляет собой тадалафил.

Таким образом, согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения легочной гипертензии у пациента, нуждающегося в этом. Способ включает введение терапевтического количества амбризентана или его соли в комбинации с тадалафилом или его солью, причем отношение количества амбризентана или его соли к количеству тадалафила или его соли находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 1:10, или, в качестве альтернативы, от примерно 1:2 до примерно 1:5, или, в качестве альтернативы, примерно 1:3.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения легочной гипертензиии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтических количеств амбризентана или его соли в комбинации с тадалафилом или его солью, причем эффективность введения амбризентана и тадалафила по меньшей мере примерно на 25 или, в качестве альтернативы, 40 или 50%, выше, чем сумма эффективностей при моновведении амбризентана и тадалафила.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящее изобретение относится к способу лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у пациента, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества амбризентана и терапевтически эффективного количества тадалафила, причем массовое отношение амбризентана к тадалафилу находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 1:5. Также согласно одному из аспектов предложен способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту один раз в сутки терапевтических количеств амбризентана или его соли в комбинации с тадалафилом или его солью, причем отношение количества амбризентана или его соли к количеству тадалафила или его соли составляет примерно 1:3.

Согласно любому из вариантов реализации, приведенных в настоящем описании, легочная гипер- 2 026074 тензия представляет собой легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), включая, но не ограничиваясь идиопатической ЛАГ, наследственной ЛАГ или ЛАГ, связанной с другим заболеванием или состоянием. Согласно одному из аспектов ЛАГ на исходном уровне относится к классам II, III или IV по классификации ВОЗ.

Также предложены фармацевтические составы. Согласно одному из аспектов предложен фармацевтический состав, содержащий терапевтические количества тадалафила или его соли и амбризентана или его соли и фармацевтически приемлемый носитель, причем (а) отношение количества амбризентана или его соли к количеству тадалафила или его соли находится в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 1:10 и/или (Ь) эффективность комбинации амбризентана и тадалафила по меньшей мере примерно на 25% выше, чем сумма эффективностей при моновведении амбризентана и тадалафила.

Краткое описание чертежей

Для всех чертежей термин АМВ относится к амбризентану, ΤΑΌ относится к тадалафилу, ВО8 относится к бозентану, а МАС относится к мацитентану.

Фиг. 1 показывает, что амбризентан (10 нМ) и тадалафил (30 нМ) в комбинации ослабляли вызванное эндотелином сокращение легочных артерий и аорт крыс значительно более эффективно, чем моновведение любого из лекарств. Данные представлены как средняя величина ±СОС, п=3. *р<0,01 в сравнении с монотерапией с помощью 10 нМ амбризентана или 30 нМ тадалафила;

фиг. 2 показывает, что комбинация амбризентана и тадалафила показала больше, чем аддитивный эффект по сравнению с монотерапией каждым из лекарств, и, таким образом, существует благоприятное совместное действие межлу амбризентаном и тадалафилом. Такое совместное действие тем не менее не наблюдалось для неселективного ΕΚΑ, такого как бозентан и мацитентан, при введении с тадалафилом. *р<0,01 в сравнении с амбризентаном (АМВ) или тадалафилом (ΤΑΌ). #р<0,05 в сравнении с моновведением бозентана (ВО8), мацитентана (МАС) и ΤΑΌ или комбинации АВМ с ΤΑΌ. —: представляет рассчитанный аддитивный эффект АМВ с ΤΑΌ;

фиг. 3 показывает действие ΤΑΌ с АМВ или ВО8 по ослаблению вызванного ЭТ-1 сокращения аортальных колец крыс. Данные представлены как средняя величина ± СОС. *р<0,01 против 10 нМ АМВ или 30 нМ ΤΑΌ. #р<0,05 в сравнении с 100 нМ ВО8 или 30 нМ ΤΑΌ. —: представляет аддитивный эффект АМВ и ΤΑΌ. Данные показывают, что эффект комбинации АМВ и ΤΑΌ выше, чем аддитивные эффекты каждого лекарства (показаны пунктирной линией), в то время как комбинаторный эффект ВО8 и ΤΑΌ не больше;

фиг. 4 представляет графики сокращений, показывающие воздействие ΤΑΌ в комбинации с АМВ или ВО8 на вызванное ЕТ-1 сокращение аортальных колец крыс (верхний: нет лечения; средний: ЛМВ+ΤΑΌ; нижний: ВО8+ΤΑ^). Показано, что комбинация АМВ и ΤΑΌ (в центре) ослабляла сокращения более значительно, чем комбинация ВО8 и ΤΑΌ (внизу);

фиг. 5 показывает, что эндотелий участвует в совместном действии или аддитивном эффекте антагонистов рецептора ЕТ и ΤΑΌ;

фиг. 6 показывает, что в присутствии ВЦ-788, селективного антагониста эндотелинового рецептора типа В, комбинированный эффект АМВ и ΤΑΌ был значительно снижен. Это указывает на то, что рецептор ЕТ типа В участвует в совместном действии АМВ и ΤΑΌ;

фиг. 7 иллюстрирует сигналы ЕТ-1 и ФДЭ 5 в эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры; фиг. 8 иллюстрирует механизм, лежащий в основе совместного действия селективного ΕΚΑ типа А и ингибитора ФДЭ 5, которые направлены на вазорелаксацию различными путями;

фиг. 9 иллюстрирует недостаток полезного совместного действия неселективного ΕΚΑ или селективного ΕΚΑ типа В и ингибитора ФДЭ 5, которые нацелены на один и тот же путь;

фиг. 10 представляет совместное действие ΤΑΌ и АМВ в исследовании на животных ίη νίνο легочной артериальной гипертензии (ЛАГ).

Подробное описание изобретения

1. Определения и общие параметры.

Предполагается, что в контексте настоящего описания следующие слова и фразы в общем случае имеют такие значения, как изложено ниже, кроме тех случаев, когда из контекста, в котором они использованы, следует иное.

Следует отметить, что в контексте настоящего описания и в формуле изобретения формы единственного числа включают множественные референты, если контекст явно не указывает на иное. Так, например, ссылка на фармацевтически приемлемый носитель в композиции включает два или более фармацевтически приемлемых носителя и так далее.

Включающий должно означать, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают другие. Состоящий, по существу, из, в тех случаях, когда используется для определения композиций и способов, означает исключение других элементов, имеющих любое существенное значение для комбинации для предполагаемого применения. Таким образом, композиция, состоящая существенно из элементов, как определено в настоящем описании, не исключает микропримесей, что обусловлено способом изоляции и очистки, и фармацевтически приемлемых носителей, таких как физиоло- 3 026074 гический раствор с фосфатным буфером, консерванты и тому подобное. Состоящий из должно означать исключающий более чем микропримеси других ингредиентов и существенные этапы способа для введения композиций согласно настоящему изобретению. Варианты реализации, определяемые каждым из указанных переходных терминов, находятся в рамках настоящего изобретения.

Антагонист эндотелинового рецептора (ЕКА) представляет собой агент, который блокирует эндотелиновые рецепторы. Существует по меньшей мере два основных известных эндотелиновых рецептора, ЕТ_а и ЕТ_В, оба из которых представляют собой рецепторы, связанные с О-белком, активация которых обусловливает повышение уровня внутриклеточного свободного кальция. Существует три основных вида ЕКА: селективные антагонисты рецептора типа А, например ситаксентан, амбризентан, атразентан, ВС-123, которые действуют на эндотелиновые рецепторы типа А; двойные антагонисты, например безентан, мацитентан, тезозентан, которые действуют на эндотелиновые рецепторы как типа А, так и типа В; и селективные антагонисты рецептора типа В, например ВС-788, которые действуют на эндотелиновые рецепторы типа В.

Селективный антагонист эндотелинового рецептора типа А, или селективный ЕКА типа А селективно направлен на эндотелиновый рецептор типа А.

Амбризентан, или АМВ, описан в патентах США № 5703017; 5932730 и 7109205. Он относится к химическому соединению (2§)-2-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)окси]-3-метокси-3,3-дифенилпропионовая кислота и имеет следующую химическую формулу:

Амбризентан одобрен для продажи Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (ΡΌΑ) для лечения ЛАГ с приемом один раз в сутки и продается под торговым наименованием Ье1ат8®. В Европе амбризентан одобрен под торговым наименованием УоПЬШ®.

Предполагается, что амбризентан в контексте настоящего описания включает метаболиты амбризентана, описанные в публикации заявки на патент США 2010/0204163. Метаболиты амбризентана включают соединения, имеющие следующую химическую формулу:

в которой К¹ представляет собой -ОН или -ОСН₃;

К² представляет собой -Н, низший алкил или гликозид; а

К³ и К⁴ представляют собой независимо -СН₃, -С(О)Н или -СН₂ОК⁶, причем К⁶ представляет собой -Н или гидрокарбильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода.

Ситаксентан относится к химическому соединению Ы-(4-хлор-3-метил-1,2-оксазол-5-ил)-2-[2-(6метил-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил)ацетил]тиофен-3-сульфонамид и его фармацевтически приемлемым солям. Ситаксентан описан в ВагЧ К.1. и др., (2004) Атепсап 1оитиа1 οί КекртаЮту СтШса1 Саге Мебюше 169 (4): 441-7. Ситаксентан имеет следующую химическую формулу:

Ситаксентан был выпущен на рынок как ТНеПп® для лечения ЛАГ в 2008 году, но позднее был изъят с рынка в 2010 году.

Ингибитор фосфодиэстразы типа 5, или ингибитор ФДЭ 5 относится к агенту, который блокирует разрушительное действие фосфодиэстразы типа 5 на циклический гуанозинмонофосфат (ГМФ) в гладкой мышце артериальной стенки в легких и в гладкомышечных клетках, покрывающих кровеносные сосуды, снабжающие пещеристое тело полового члена. Ингибиторы ФДЭ 5 применяют для лечения ле- 4 026074 гочной гипертензии и в лечении эректильной дисфункции. Примеры ингибиторов ФДЭ 5 включают без ограничения тадалафил, аванафил, лоденафил, мироденафил, цитрат силденафила, варденафил и уденафил и их фармацевтически приемлемые соли. Согласно одному из аспектов ингибитор ФДЭ 5 представляет собой тадалафил.

Тадалафил, или ΤΆΌ, описан в патентах США № 5859006 и 6821975. Он относится к химическому соединению (6К-транс)-6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-пиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион и имеет следующую химическую формулу:

Тадалафил в настоящее время реализуется на рынке в форме таблеток для лечения эректильной дисфункции (ЭД) под торговым наименованием С1аЙ8® и под торговым наименованием Айсиса® для лечения ЛАГ.

Аванафил относится к химическому соединению 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[2(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-Ы-(2-пиримидинилметил)-5-пиримидинкарбоксамид и его фармацевтически приемлемым солям. Аванафил описан в Етш М. и др. (2010), Ехрей Θρίη йкехОд Эгидх, 19(11):1427-37. Аванафил имеет следующую химическую формулу:

Аванафил разрабатывают для лечения эректильной дисфункции. С аванафилом в настоящее время не связано никакое торговое наименование, но оно разрабатывается νίνιιχ 1ис.

Лоденафил относится к химическому соединению бис-(2-{4-[4-этокси-3-(1-метил-7-оксо-3пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил)бензолсульфонил]пиперазин-1-ил}этил)карбонат и имеет следующую химическую формулу:

Дополнительная информация о лоденафиле доступна в Тосще Н.А. и др. (2008), Еигореап 1оигиа1 о£ РЬагтасо1оду, 591(1-3): 189-95. Лоденафил производится СпхППа Ргойи1о8 Ошписох е Рагтасёийсох в Бразилии и продается там под торговым наименованием Не11еуа®. Он прошел третью стадию клинических исследований, но пока не одобрен для применения в Соединенных Штатах Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (ΡΌΆ) США.

Мироденафил относится к химическому соединению 5-этил-3,5-дигидро-2-[5-([4-(2гидроксиэтил)-1 -пиперазинил]сульфонил)-2-пропоксифенил] -7-пропил-4Н-пирроло [3,2-й]пиримидин-4он и имеет следующую химическую формулу:

Дополнительную информацию о мироденафиле можно найти в Раюк к§. и др. (2008), Тке 1оита1 о£

- 5 026074

8ехиа1 Мебюше, 5 (11): 2672-80. Мироденафил в настоящее время не одобрен для применения в Соединенных Штатах, но клинические исследования ведутся.

Цитрат силденафила, реализуемый на рынке под торговым наименованием У1адта®, описан в патенте США № 5250534. Он относится к 1-[4-этокси-3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил)фенилсульфонил]-4-метилпиперазин и имеет следующую химическую формулу:

Цитрат силденафила, продаваемый как У1адта®, Кеуабо® и под различными другими торговыми наименованиями, показан для лечения эректильной дисфункции и ЛАГ.

Варденафил относится к химическому соединению 4-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1ил)сульфонил-фенил]-9-метил-7-пропил-3,5,6,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-3,7,9-триен-2-он и имеет следующую химическую формулу:

Варденафил описан в патентах США № 6362178 и 7696206. Варденафил реализуется на рынке под торговым наименованием БеуНга® для лечения эректильной дисфункции.

Уденафил относится к химическому соединению 3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-4,7-дигидро-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил)-Ы-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид и имеет следующую химическую формулу:

Дополнительную информацию об уденафиле можно найти в Коцуе1а8 Ό. и др., (2009) Сигг. Рйагт. Оез., 15(30):3464-75. Уденафил реализуется на рынке под торговым наименованием 2убепа®, но не одобрен для применения в Соединенных Штатах.

Предполагается, что каждое из соединений, описанных выше, согласно настоящему описанию включает свободную кислоту, свободное основание или их фармацевтически приемлемую соль.

В настоящем описании термин соль относится к фармацевтически приемлемой соли соединения, которая образуется из ряда физиологически приемлемых органических и неорганических противоположно заряженных ионов. Такие противоположно заряженные ионы хорошо известны специалисту в данной области техники и включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, алюминиевые, литиевые и аммониевые, например тетраалкиламмониевые, и тому подобное в том случае, когда молекула содержит кислотную функциональность; а в том случае, когда молекула содержит основную функциональность, соли органических или неорганических кислот, таких как гидрохлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, нитрат, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малат, малеат, безилат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, лактат, памоат, салицилат, стеарат, метансульфонат, птолуолсульфонат и оксалат и тому подобное. Подходящие фармацевтически приемлемые соли также включают те, которые перечислены в Кеттд1оп'8 РЬаттасеиПса1 8с1епсе5, 17ΐΠ Εάίίίοη, рд. 1418 (1985) и Р. НешпсЬ 81аЬ1, СатШе С. ХУегтшЬ (Ебз.), НапбЬоок οί РЬагтасеийса1 8а115 Рторегбез, 8е1ес1юп, апб

- 6 026074

Ике; 2002. Примеры кислотно-аддитивных солей включают те, которые образованы от кислот, таких как йодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и органическими кислотами, такими как альгиновая, аскорбиновая, антраниловая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, эмбоновая (памоевая), этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, фуранкарбоновая, галактуроновая, гентизиновая, глюконовая, глюкуроновая, глутаминовая, гликолевая, изоникотиновая, изотионовая, молочная, яблочная, миндальная, метансульфоновая, слизевая, пантотеновая, фенилуксусная, пропионовая, сахарная, салициловая, стеариновая, янтарная, сульфаниловая, трифторуксусная и арилсульфоновая, например бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты. Примеры основно-аддитивных солей, образованных щелочными металлами и щелочно-земельными металлами, включают хлорпрокаин, холин, Ν,Νдибензилэтилендиамин, диэтаноламин, этилендиамин, лизин, меглумин (Ν-метилглюкамин) и прокаин, а также внутренне образуемые соли. Соли, содержащие физиологически неприемлемый анион или катион, включены в объем настоящего изобретения в качестве полезных промежуточных веществ для получения физиологически приемлемых солей и/или для применения в нетерапевтических ситуациях, например, ίη νίίτο.

Настоящее изобретение, в частности, относится к применению солей как амбризентана, так и тадалафила и дополнительно относится к смесям солей тадалафила и/или амбризентана.

Согласно некоторым вариантам реализации амбризентан и/или тадалафил, как употребляется в настоящем контексте, не был достаточно ионизирован и может быть в форме сокристалла. Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложена композиция в виде сокристаллов, содержащая сокристалл амбризентана и/или тадалафила, причем указанный сокристалл содержит амбризентан и/или тадалафил и вещество, образующее сокристаллы. Термин сокристалл относится к кристаллическому веществу, которое содержит амбризентан и/или тадалафил и одно или более веществ, образующих сокристаллы, таких как фармацевтически приемлемая соль. Согласно некоторым вариантам реализации сокристалл может обладать усовершенствованным свойством по сравнению со свободной формой (т.е. свободной молекулой, цвиттер-ионом, гидратом, сольватом, и т.д.) или солью (которая содержит гидраты и сольваты соли). Согласно дополнительным вариантам реализации усовершенствованное свойство выбрано из группы, состоящей из: повышенной растворимости, повышенного растворения, повышенной биодоступности, повышенной зависимости доза - ответ, пониженной гигроскопичности, кристаллической формы обычно аморфного соединения, кристаллической формы соединения, с трудом образующего соль или не образующего соль, уменьшенного разнообразия форм, более предпочтительной морфологии и тому подобного. Способы получения и описания сокристаллов хорошо известны специалистам в данной области техники.

Фраза комбинированная терапия в определении применения селективного антагониста эндотелинового рецептора типа А и ингибитора ФДЭ 5 должна обозначать введение каждого агента последовательно в режиме, который обеспечит благотворное действие комбинации лекарственных средств, и также должна обозначать комбинированное введение указанных агентов в значительной степени одновременным способом, таким как путем перорального приема внутрь единичной капсулы, характеризующуюся постоянным отношением указанных активных агентов, или приема внутрь множественных отдельных капсул для каждого из агентов. Комбинированная терапия также будет включать одновременное или последовательное введение в организм внутривенным, внутримышечным или другими парентеральными способами, включая прямое всасывание через ткани мембраны слизистой оболочки, находящиеся в носовых ходах. Последовательное введение также включает комбинацию лекарственных средств, в которой отдельные элементы могут быть введены в разное время и/или различными путями, но они действуют в комбинации для того, чтобы обеспечить благотворный эффект, такой как повышенная эффективность.

Согласно конкретному варианту реализации комбинированная терапия состоит существенно из двух активных агентов, а именно селективного антагониста эндотелинового рецептора типа А и ингибитора ФДЭ 5.

Согласно другому варианту реализации комбинированная терапия представляет собой тройную, содержащую селективный антагонист эндотелинового рецептора типа А, ингибитор ФДЭ 5 и третий активный агент, эффективный для лечения состояния легочной гипертензии или состояния, связанного с ним. В качестве иллюстрации и без ограничения комбинация может содержать третий активный агент, выбранный из группы, состоящей из простаноидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, отличных от тадалафила, антагонистов эндотелинового рецептора, отличных от амбризентана, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, антикоагулянтов, кислорода и их комбинаций.

Предполагается, что фраза терапевтический эффективный обозначает количество каждого агента для применения в комбинированной терапии, которое решит задачу улучшения легочной функции, при этом предупреждая или снижая вредное побочное действие, обычно связанное с каждым агентом. Терапевтически эффективное количество будет различным в зависимости от конкретного действия применяемого терапевтического агента, тяжести состояния заболевания и возраста, физического состояния, наличия других заболеваний и нутритивного статуса пациента. Кроме того, другие лекарственные средства, которые пациент, возможно, получает, окажут влияние на определение терапевтически эффективного количества терапевтического агента, которое будет введено.

- 7 026074

Совместное действие означает, что терапевтический эффект ингибитора ФДЭ 5, такого как тадалафил, в том случае, когда его вводят в комбинации с селективным антагонистом эндотелинового рецептора типа А, таким как амбризентан (или наоборот), выше, чем сумма терапевтического эффекта агентов при раздельном введении. Термин терапевтическое количество в настоящем контексте включает менее чем стандартное терапевтическое количество одного или обоих лекарственных средств, подразумевая, что количество, требуемое для желаемого эффекта, меньше, чем в том случае, когда лекарственное средство применяется изолированно. Терапевтическое количество также включает те случаи, когда одно лекарственное средство дают в стандартной терапевтической дозе, а другое лекарственное средство вводят в менее чем стандартной терапевтической дозе. Например, амбризентан можно давать в терапевтической дозе, а тадалафил можно давать в менее, чем стандартной терапевтической дозе для обеспечения улучшенного результата. Согласно некоторым вариантам реализации оба лекарственных средства могут вводиться в стандартной терапевтической дозе для намного более высокой эффективности.

Термин лечение обозначает любое лечение заболевания или состояния у пациента, такого как млекопитающее, включающее: 1) предупреждение или защиту от указанного заболевания или состояния, то есть обусловливание неразвития клинических симптомов; 2) подавление заболевания или состояния, то есть прекращение или подавление развития клинических симптомов; и/или 3) облегчение заболевания или состояния, то есть обусловливание регрессии клинических симптомов.

В настоящем контексте термин предотвращение относится к профилактическому лечению пациента, нуждающегося в этом. Профилактическое лечение может осуществляться путем обеспечения подходящей дозы терапевтического агента пациенту, которому угрожает развитие заболевания, таким образом фактически предотвращая начало заболевания.

Специалистам в данной области техники понятно, что в медицине человека не всегда возможно провести различие между предотвращением и подавлением, поскольку первичное индуцирующее событие или события могут быть неизвестными, латентными, или пациент выявляется лишь значительно позже возникновения события или событий. Таким образом, в настоящем контексте предполагается употребление термина профилактика в качестве элемента лечения с включением как предотвращения, так и подавления, как определено в настоящем контексте. Термин защита в настоящем контексте, как предполагается, включает профилактику.

Термин восприимчивый относится к пациенту, у которого был хотя бы один случай указанного состояния.

Термин пациент в общем случае относится к млекопитающему, что включает без ограничений человека, обезьян, кроликов, мышей, домашних животных, таких как собаки и кошки, сельскохозяйственных животных, таких как коровы, лошади, свиньи, и лабораторных животных.

В настоящем контексте фармацевтически приемлемый носитель включает любой или все растворители, диспергенты, оболочки, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и тому подобное. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда любые стандартные среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусмотрено их применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции.

Внутривенное введение представляет собой введение веществ непосредственно в вену, или внутривенно. По сравнению с другими путями введения внутривенный (в/в) путь представляет собой самый быстрый путь доставки жидкостей и лекарственных средств по всему организму. Инфузионный насос может обеспечить точный контроль за скоростью потока и общим доставленным количеством, но в тех случаях, где изменение скорости потока не будет иметь серьезных последствий или если насосы недоступны, капельницу оставляют течь, просто помещая пакет выше пациента и применяя зажим для регулирования скорости потока. В другом случае может применяться быстрый инфузор, если пациенту требуется высокая скорость потока и устройство в/в доступа имеет достаточно большой диаметр, чтобы ей соответствовать. Это либо надувная манжета, надетая на пакет для жидкостей для того, чтобы искусственно ускорить введение жидкости пациенту, или сходное электрическое устройство, которое может также нагревать жидкость, которую вливают. В случае если пациенту требуются лекарственные средства лишь в определенное время, применяют интермиттирующее вливание, которое не требует дополнительной жидкости. В нем могут применяться те же способы, что и во внутривенном капельном вливании (насосная система или система для вливания самотеком), но после того как введена полная доза лекарственного средства, систему отсоединяют от устройства в/в доступа. Некоторые лекарственные средства также вводят в/в струйно или болюсно, что означает, что шприц соединен с устройством в/в доступа и лекарственное средство вводят напрямую (медленно, если это может раздражать вену или вызвать эффект слишком быстрого введения). Когда лекарственное средство введено в поток жидкости системы для внутривенного введения, должны быть средства, позволяющие убедиться, что оно попадет из системы к пациенту. Обычно это осуществляется путем обеспечения возможности потоку жидкости течь нормально и таким образом нести лекарственное средство в кровоток; тем не менее иногда применяют введение второй жидкости, струю, следующую за введением, для того, чтобы продвинуть лекарственное средст- 8 026074 во в кровоток быстрее.

Пероральное введение представляет собой путь введения, при котором вещество принимают через рот, и включает трансбуккальное, сублабиальное и сублингвальное введение, а также энтеральное введение и введение через дыхательные пути, если не осуществляется через, например, систему так, что лекарственное средство не вступает в прямой контакт с любым участком слизистой оболочки полости рта. Типичная форма перорального введения терапевтических агентов включает применение таблеток или капсул.

2. Способы.

В общем случае настоящее изобретение относится к способам лечения или предотвращения легочной гипертензии. Способ включает введение терапевтических количеств селективного антагониста эндотелинового рецептора типа А (селективного ЕКА типа А) и ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 (ингибитора ФДЭ 5). Согласно конкретному аспекту способ включает введение терапевтического количества тадалафила или его соли и терапевтического количества амбризентана или его соли. Согласно одному из вариантов реализации либо один из либо оба амбризентан или тадалафил вводят в эффективном количестве. Два указанных агента могут вводиться по отдельности или вместе в раздельные или комбинированные лекарственные формы. В случае отдельного введения амбризентан может быть введен до или после введения тадалафила.

Как дополнительно обсуждается в примерах, в настоящем описании представлены доказательства совместного действия комбинации амбризентана (АМВ) и тадалафила (ТАБ) по ослаблению вызванных эндотелином сокращений и снижению давления в легочной артерии (ДЛА), вызванного гипоксией, в экспериментальной модели легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у животного. Такая повышенная эффективность совместного действия очевидна, так как комбинированный эффект выше, чем аддитивный эффект при моновведении каждого лекарственного средства. Согласно одному из аспектов такая повышенная эффективность составляет эффективность, повышенную по меньшей мере на примерно 5% в сравнении с аддитивной эффективностью при моновведении каждого лекарственного средства. В других случаях такое повышение составляет по меньшей мере примерно 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 90 или 100%. Иными словами, комбинации могут достигать эффективности, которая по меньшей мере примерно на 5% или в других случаях на 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 90 или 100% выше, чем сумма эффективностей при моновведении любого из агентов.

Как показано в примерах, такого усиленного эффекта не существует у ТАБ и неселективного ЕКА, такого как бозентан (ВО8) или мацитентан (МАС). Указанные результаты, таким образом, дают основание предполагать, что эндотелиновый рецептор типа В в эндотелии способствует усилению эффекта амбризентана и тадалафила в отношении вазорелаксации. Как показано на фиг. 8 и 9, усиленный эффект обусловлен совместным действием амбризентана и тадалафила на путях рецетора эндотелина типа А и ФДЭ 5 соответственно. Таким образом, сходный усиленный эффект обнаруживают у любого селективного ЕКА типа А и любого ингибитора ФДЭ 5. Кроме того, комбинация селективного ЕКА типа А и ингибитора ФДЭ 5 также обусловливает усиленный эффект в лечении других заболевания и состояний, связанных с действием эндотелинового рецептора типа А.

Как свидетельствует описанный выше механизм, усиленный эффект совместного действия селективного ЕКА типа А и ингибитора ФДЭ 5 зависит от количеств каждого отдельного агента и/или отношений таких количеств. Согласно одному из аспектов отношение количества селективного ЕКА типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 для достижения такого усиленного эффекта может составлять от примерно 2:1 или в других случаях 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 или 1:10, до примерно 1:3 или, в других случаях, примерно 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:15 или 1:20.

Согласно одному из аспектов отношение количеств представляет собой отношение количеств каждого агента по молям. Согласно другому аспекту отношение количеств представляет собой массовое отношение количеств каждого агента.

Согласно некоторым вариантам реализации отношение количества селективного ЕКА типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 для достижения усиленного эффекта составляет примерно 1:3, что, например, может составлять от примерно 1:1,5 до примерно 1:5 или, в другом случае, от примерно 1:2 до примерно 1:4. Согласно одному из аспектов указанный селективный ЕКА типа А представляет собой амбризентан или его соль. Согласно одному из аспектов ингибитор ФДЭ 5 представляет собой тадалафил или его соль. Согласно другому аспекту отношение представляет собой массовое отношение количеств каждого агента. Согласно другому аспекту количество амбризентана или его соли составляет от примерно 5 до примерно 10 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека. Согласно другому аспекту количество тадалафила или его соли составляет от примерно 15 до примерно 30 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека.

Согласно некоторым вариантам реализации отношение количества селективного ЕКА типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 для достижения усиленного эффекта составляет примерно 1:1, что, например, может составлять от примерно 2:1 до примерно 1:2 или в другом случае от примерно 1:1 до примерно 1:2. Согласно одному из аспектов селективный ЕКА типа А представляет собой амбризентан или его соль. Согласно одному из аспектов указанный ингибитор ФДЭ 5 представляет собой тадалафил или его

- 9 026074 соль. Согласно другому аспекту отношение представляет собой массовое отношение количеств каждого агента. Согласно одному из аспектов количество амбризентана или его соли составляет от примерно 5 до примерно 10 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека. Согласно другому аспекту количество тадалафила или его соли составляет от примерно 5 до примерно 10 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека.

Согласно некоторым вариантам реализации отношение количества селективного ЕКА типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 для достижения усиленного эффекта составляет примерно 1:10, что, например, может составлять от примерно 1:5 до примерно 1:15 или, в другом случае, от примерно 1:8 до примерно 1:12. Согласно одному из аспектов селективный ЕКА типа А представляет собой амбризентан или его соль. Согласно одному из аспектов ингибитор ФДЭ 5 представляет собой тадалафил или его соль. Согласно другому аспекту отношение представляет собой массовое отношение количеств каждого агента. Согласно одному из аспектов количество амбризентана или его соли составляет от примерно 2 до примерно 5 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека. Согласно другому аспекту количество тадалафила или его соли составляет от примерно 20 до примерно 40 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека.

Согласно некоторым вариантам реализации отношение количества селективного ЕКА типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 для достижения усиленного эффекта составляет примерно 1:4, что, например, может составлять от примерно 1:2 до примерно 1:7 или, в другом случае, от примерно 1:3 до примерно 1:5. Согласно одному из аспектов селективный ЕКА типа А представляет собой амбризентан или его соль. Согласно одному из аспектов ингибитор ФДЭ представляет собой тадалафил или его соль. Согласно другому аспекту отношение представляет собой массовое отношение количеств каждого агента. Согласно одному из аспектов количество амбризентана или его соли составляет от примерно 5 до примерно 10 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека. Согласно другому аспекту количество тадалафила или его соли составляет от примерно 30 до примерно 40 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека.

Согласно некоторым вариантам реализации отношение количества селективного ЕКА типа А к количеству ингибитора ФДЭ 5 для достижения усиленного эффекта составляет примерно 1:8, что, например, может составлять от примерно 1:5 до примерно 1:10, или, в другом случае, от примерно 1:7 до примерно 1:9. Согласно одному из аспектов селективный ЕКА типа А представляет собой амбризентан или его соль. Согласно одному из аспектов ингибитор ФДЭ 5 представляет собой тадалафил или его соль. Согласно другому аспекту отношение представляет собой массовое отношение количеств каждого агента. Согласно одному из аспектов количество амбризентана или его соли составляет от примерно 2 до примерно 5 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека. Согласно другому аспекту количество тадалафила или его соли составляет от примерно 30 до примерно 40 мг в сутки для пациента, представляющего собой человека.

Неограничивающие примеры селективного ЕКА типа А включают амбризентан и ситаксентан и их соли. Согласно одному из аспектов селективный ЕКА типа А представляет собой амбризентан. Примеры ингибиторов ФДЭ 5 включают, без ограничения, тадалафил, аванафил, лоденафил, мироденафил, цитрат силденафила, варденафил и уденафил или их соли. Согласно одному из аспектов ингибитор ФДЭ 5 представляет собой тадалафил.

Неограничивающие примеры заболевания или состояния, связанного с действием эндотелинового рецептора типа А, включают гипертензию, легочную гипертензию, инфаркт миокарда, стенокардию, острую почечную недостаточность, почечную недостаточность, спазмы сосудов головного мозга, ишемию головного мозга, субарахноидальные кровоизлияния, бронхиальную астму, атеросклероз, внутрисосудистую коагуляцию, рестеноз после ангиопластики, гипертензию, вызванную ишемией или интоксикацией, почечную недостаточность, вызванную ишемией или интоксикацией, синдром Рейно и астматическое состояние дыхательных путей.

2.1. Легочная гипертензия (ЛГ).

Состояние легочной гипертензии, которое лечат способом согласно настоящему изобретению, может представлять собой любое одно или более состояний, признанных согласно Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) или Венецианской (2003) классификации (см., например, КиЫи (2004) СНеЧ 126:7-10) или последней на данный момент классификации симпозиума в г. Дана Пойнт (§1тоииеаи (2009) .1АСС 54;54:843-854).

Группа 1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ):

1.1. идиопатическая ЛАГ;

1.2. наследственная ЛАГ;

1.3. ЛАГ, связанная с:

1.3.1. коллагенозом сосудов;

1.3.2. врожденными системно-легочными шунтами (включая синдром Эйзенменгера);

1.3.3. портальной гипертензией;

1.3.4. инфекцией ВИЧ;

1.3.5. лекарственными средствами и токсинами;

- 10 026074

1.3.6. другим (нарушениями щитовидной железы, болезнью накопления гликогена, болезнью Гоше, наследственной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными нарушениями, спленэктомией);

1.4. ЛАГ, связанная со значительным венозным или капиллярным поражением:

1.4.1. венооклюзионная болезнь легких (ВБЛ);

1.4.2. легочный капиллярный гемангиоматоз (ЛКГ);

1.5. персистирующая легочная гипертензия новорожденных.

Группа 2. Лёгочная гипертензия, обусловленная поражением левых камер сердца:

2.1. левостороннее предсердное или желудочковое заболевание сердца;

2.2. левостороннее клапанное заболевание сердца.

Группа 3. Легочная гипертензия, связанная с заболеваниями легких и/или гипоксемией:

3.1. хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);

3.2. интерстициальное заболевание легких;

3.3. нарушения дыхания во время сна;

3.4. нарушения, связанные с альвеолярной гиповентиляцией;

3.5. хроническое воздействие больших высот;

3.6. пороки развития.

Группа 4. Легочная гипертензия, обусловленная хроническим тромботическим и/или эмболическим заболеванием:

4.1. тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий;

4.2. тромбоэмболическая обструкция дистальных легочных артерий;

4.3. нетромботическая легочная эмболия (опухоль, паразиты, чужеродный материал).

Группа 5. Другие (саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиоматоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, опухоль, фиброзирующий медиастинит).

Согласно одному из аспектов состояние легочной гипертензии представляет собой ЛАГ (группа 1 по классификации ВОЗ), например идиопатическую ЛАГ, наследственную ЛАГ или ЛАГ, связанную с другим заболеванием или состоянием.

Легочная гипертензия на исходном уровне может быть легкой, умеренной или тяжелой, как измеряется, например, по функциональному классу ВОЗ, который является мерой тяжести заболевания у пациентов, страдающих легочной гипертензией. Функциональная классификация ВОЗ представляет собой адаптированный вариант системы Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (ΝΥΗΑ) и обычно применяется для качественной оценки способности переносить физическую активность, например при контроле прогрессирования заболевания и ответа на лечение (КиЫи (2004) СБек! 126:7-10). В системе ВОЗ признают четыре функциональных класса.

Класс I: легочная гипертензия без обусловленного ею ограничения физической активности; обычная физическая нагрузка не вызывает повышенной одышки или утомления, боли в груди или близости к обмороку.

Класс II: легочная гипертензия, обусловливающая легкое ограничение физической активности; пациент чувствует себя хорошо в покое; обычная физическая активность вызывает повышенную одышку или утомление, боль в груди или близость к обмороку.

Класс III: легочная гипертензия обусловливает выраженное ограничение физической активности; пациент хорошо себя чувствует в покое; активность меньше, чем обычная, вызывает повышенную одышку или утомление, боль в груди или близость к обмороку.

Класс IV: легочная гипертензия обусловливает неспособность осуществлять любую физическую активность без симптомов; у пациента проявляются признаки недостаточности правых отделов сердца; одышка и/или утомление могут присутствовать даже в покое; дискомфорт усиливается при любой физической активности.

Согласно одному из аспектов пациент на исходном уровне обнаруживает легочную гипертензию (например, ЛАГ) по меньшей мере класса I ВОЗ, например классов I, II или класса III по классификации ВОЗ.

Согласно другому аспекту пациент на исходном уровне обнаруживает среднее ДЛА в покое по меньшей мере примерно в 30 мм рт.ст., например по меньшей мере примерно 35, по меньшей мере примерно 40, по меньшей мере примерно 45 или по меньшей мере примерно 50 мм рт.ст.

Способы согласно настоящему изобретению, когда применяются к пациенту, могут достигать одной или более из следующих целей:

(а) регулирование одного или более гемодинамических параметров для приближения к более нормальному уровню, например снижение среднего ДЛА или ЛСС, повышение минутного объема сердца или сердечного индекса или снижение ДКЛК (давления в концевых легочных капиллярах) или КДДЛЖ (конечного диастолического давления в левом желудочке) в сравнении с исходным уровнем;

(Б) улучшение легочной функции в сравнении с исходным уровнем, например повышение способности переносить нагрузку или активность, для иллюстрации которой служат измерения теста 6минутной ходьбы (тест 6МХ) или измерения активности, или снижение индекса одышки по Боргу

- 11 026074 (ИОБ);

(с) улучшение одного или более параметров качества жизни в сравнении с исходным уровнем, например повышение результата согласно по меньшей мере одной из функциональных шкал краткой оценки состояния здоровья по 36 пунктам (БР-36®);

(б) общее улучшение в сравнении с исходным уровнем в степени тяжести состояния, например с перемещением в более низкий функциональный класс ВОЗ;

(е) улучшение клинического исхода, следующего за периодом лечения, в сравнении с ожидаемым результатом при отсутствии лечения (например, в условиях клинического исследования, по измерениям в сравнении с плацебо), включая уточненный прогноз, в котором продлено время или снижена вероятность клинического ухудшения, повышение качества жизни (например, задержка продвижения в более высокий функциональный класс ВОЗ или замедление спада по одному или более параметрам качества жизни, таких как параметры краткой оценки состояния здоровья по 36 пунктам (БР-36®) и/или увеличение продолжительности жизни; и/или (ί) приближение к более нормальному уровню одного или более молекулярных маркеров, которые могут иметь прогностическое значение в отношении клинического исхода (например, концентрации в плазме эндотелина-1 (ЕТ-1), сердечного тропонина Т (сТпТ) или натрийуретического пептида типа В (ΒΝΡ)).

То, что представляет собой терапевтически эффективное количество для лечения ЛГ или, в частности, ЛАГ, может различаться в зависимости от конкретного состояния легочной гипертензии, которое необходимо лечить, тяжести состояния, массы тела и других параметров отдельного пациента, и может быть легко установлено без излишнего проведения экспериментов врачом или клиницистом на основе настоящего изобретения.

Различные клинические параметры и стандарты для измерения эффективности терапии ЛГ описаны ниже и хорошо известны специалисту в данной области техники. Соответственно, эффективность терапии ЛГ, такая как эффективность любого комбинированного состава согласно настоящему изобретению, может быть измерена при помощи указанных параметров или стандартов. Кроме того, относительная эффективность терапии, такая как эффективность комбинации двух агентов, по сравнению с эффективностью при моновведении каждого агента, может быть определена посредством указанных клинических параметров или стандартов, а также в неклинических условиях. Примеры таких неклинических условий включают, без ограничения, анализ ίη νίΐτο или исследование на животных. Неограничивающие примеры анализов ίη νίΐτο представлены в примерах.

А. Улучшение клинических параметров.

Согласно одному из аспектов пациент, которого лечат, сталкивается во время или после периода лечения по меньшей мере с одним из следующего:

(a) приближение одного или более гемодинамических параметров, являющихся признаками состояния легочной гипертензии, к более нормальному уровню в сравнении с исходным уровнем;

(b) повышение способности переносить нагрузку в сравнении с исходным уровнем;

(c) снижение ИОБ в сравнении с исходным уровнем;

(б) улучшение по одному или более параметрам качества жизни в сравнении с исходным уровнем; и/или (е) перемещение в более низкий функциональный класс по классификации ВОЗ.

Может применяться любое подходящее измерение способности переносить нагрузку; особенно подходящее измерение получают при помощи теста 6-минутной ходьбы (тест 6МХ), который измеряет, сколько пациент может пройти за 6 мин, т.е. расстояние 6-минутной ходьбы (6МХР).

Индекс одышки по Боргу (ИОБ) представляет собой числовую шкалу для оценки установленной путем наблюдения одышки (затруднения дыхания). Она измеряет степень одышки после завершения теста 6-минутной ходьбы (тест 6МХ), причем ИОБ, равный 0, обозначает отсутствие одышки и 10 обозначает максимальную одышку.

Согласно различным аспектам эффективное количество терапии ЛГ приближает один или более гемодинамических параметров, являющихся признаками состояния легочной гипертензии, к более нормальному уровню. Согласно одному из таких аспектов среднее ДЛА снижается, например, по меньшей мере на примерно 3 мм рт.ст. или по меньшей мере примерно 5 мм рт.ст. по сравнению с исходным уровнем. Согласно другому такому аспекту понижается ЛСС. Согласно еще одному такому аспекту повышаются ДКЛК или КДДЛЖ.

Согласно различным аспектам эффективное количество терапии ЛГ улучшает легочную функцию в сравнении с исходным уровнем. Может применяться любое измерение легочной функции; для иллюстрации, увеличивается 6МХР или снижается ИОБ.

Согласно одному такому аспекту 6 МХР увеличивается от исходного уровня на по меньшей мере примерно 10 м, например по меньшей мере примерно 20 м или по меньшей мере примерно 30 м. Во многих случаях способ согласно настоящему изобретению окажется эффективным для увеличения 6 МХР на вплоть до 50 м или даже более.

- 12 026074

Согласно другому такому аспекту ИОБ, для иллюстрации измеренный после теста 6МХ, снижается от исходного уровня по меньшей мере на примерно 0,5 баллов индекса. Во многих случаях способ согласно настоящему изобретению окажется эффективными для снижения ИОБ на вплоть до 1 полного балла индекса или даже более.

Для краткой оценки состояния здоровья по 36 пунктам (8Р-36®) предложен опросник для самозаполнения с множеством пунктов, измеряющую восемь параметров здоровья: физическое функционирование, ролевые ограничения, обусловленные физическими проблемами со здоровьем, физическую боль, общее состояние здоровья, жизненную активность (энергичность и утомление), социальное функционирование, ролевые ограничения, обусловленные эмоциональными проблемами, и психическое здоровье (психологическое расстройство и психологическое благополучие). Опрос также обеспечивает получение обобщенных данных о физическом здоровье и обобщенных данных о психическом здоровье.

Согласно различным аспектам эффективное количество терапии ЛГ может улучшить качество жизни пациента, для иллюстрации, согласно измерениям по одному или более параметров здоровья, зафиксированным в краткой оценке состояния здоровья по 36 пунктам (8Р-36®). Например, улучшение по сравнению с исходным уровнем получено в по меньшей мере одном из связанных с физическим здоровьем параметров краткой оценки состояния здоровья по 36 пунктам (8Р-36) (физическое здоровье, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, физическая боль и/или общее состояние здоровья) и/или в по меньшей мере одном из связанных с психическим здоровьем параметров краткой оценки состояния здоровья по 36 пунктам (8Р-36) (жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, и/или психическое здоровье). Такое улучшение может принимать форму повышения по меньшей мере на 1, например по меньшей мере на 2 или по меньшей мере на 3 балла по шкале для любого одного или более параметров.

В. Улучшение прогноза.

Согласно другому варианту реализации способ лечения согласно настоящему изобретению может улучшить прогноз для пациента, страдающего состоянием гипертензии. Лечение согласно указанному варианту реализации может обеспечить (а) снижение вероятности случая клинического ухудшения во время периода лечения и/или (Ь) снижение от исходного уровня концентрации сывороточного мозгового натрийуретического пептида или Ν-терминального промозгового натрийуретического пептида или его Ν-терминального прогормона, Ν-терминального промозгового натрийуретического пептида, причем на исходном уровне время, прошедшее с момента, когда было впервые диагностировано указанное состояние у пациента, составляет не более примерно 2 лет.

Время, прошедшее с момента, когда был впервые поставлен диагноз, согласно различным аспектам может составлять, например, не более чем примерно 1,5 года, не более чем примерно 1 год, не более чем примерно 0,75 года или не более чем примерно 0,5 года. Согласно одному из аспектов введение амбризентана может начаться практически немедленно, например в течение примерно одного месяца или в течение примерно одной недели после постановки диагноза.

Согласно указанному варианту реализации период лечения достаточно длительный для получения указанного эффекта. Как правило, чем дольше продолжается лечение, тем больше и устойчивее будет благоприятное воздействие. В качестве иллюстрации, период лечения может составлять по меньшей мере один месяц, например по меньшей мере 3 месяца, по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 1 год. В некоторых случаях введение может продолжаться практически всю оставшуюся жизнь пациента.

Случаи клинического ухудшения (СКУ) включают смерть, трансплантацию легкого, госпитализацию по поводу состояния легочной гипертензии, предсердной септостомии, начало дополнительной терапии легочной гипертензии или их совокупность. Таким образом, лечения согласно настоящему изобретению могут быть эффективны для обеспечения снижения на по меньшей мере 25%, например по меньшей мере 50%, по меньшей мере 75% или по меньшей мере 80%, вероятности смерти, трансплантации легкого, госпитализации по поводу легочной артериальной гипертензии, предсердной септостомии и/или начала дополнительной терапии легочной гипертензии во время периода лечения.

Время до клинического ухудшения состояния легочной гипертензии определяют как время с момента начала режима лечения амбризентаном до возникновения первого СКУ.

Согласно другому частному аспекту способ эффективен для обеспечения снижения от исходного уровня на по меньшей мере примерно 15%, например по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 50% или по меньшей мере примерно 75%, концентрации мозгового натрийуретического пептида или Ν-терминального промозгового натрийуретического пептида.

Состояние легочной гипертензии согласно указанному варианту реализации может представлять собой любое одно или более состояний в классификациях ВОЗ, Венецианской (2003) и Дана Пойнт (2009), описанных выше. Согласно одному из аспектов состояние представляет собой ЛАГ (ВОЗ, группа 1), например идиопатическую ЛАГ, наследственную ЛАГ или ЛАГ, связанную с другим заболеванием.

Согласно различным аспектам указанного варианта реализации пациент на исходном уровне обнаруживает ЛГ (например, ЛАГ) классов Ι-ΐν ВОЗ, например класса I, класса II, класса III или класса IV, как описано выше.

- 13 026074

Согласно более конкретному варианту реализации пациент на исходном уровне имеет ДЛА в покое в по меньшей мере примерно 25 мм рт.ст., например по меньшей мере примерно 30 мм рт.ст., по меньшей мере примерно 35 мм рт.ст. или по меньшей мере примерно 40 мм рт.ст.

Согласно различным аспектам указанного варианта реализации пациент может сталкиваться во время или после периода лечения с по меньшей мере одним из следующего:

(a) приближение одного или более гемодинамических параметров, являющихся признаками улучшения при состоянии кардиопульмональной гипертензии, к более нормальному уровню в сравнении с исходным уровнем;

(b) улучшение кардиопульмональной функции; в качестве иллюстрации, увеличение способности переносить физическую нагрузку или ее косвенного показателя (например, измерений кардиопульмональных тестов с физической нагрузкой (СРЕТ), таких как пиковое потребление кислорода УО₂, эффективность легочной вентиляции (УЕ/УСО₂), парциальное давление СО₂ в выдыхаемом воздухе в покое (РЕТСО₂) и тому подобное) или снижение ИОБ в сравнении с исходным уровнем;

(c) улучшение одного или более параметров качества жизни в сравнении с исходным уровнем; и/или (й) поддержание или перемещение в более низкий функциональный класс ВОЗ.

Например, согласно одному из аспектов пациент может сталкиваться с улучшением кардиопульмональной функции в сравнении с исходным уровнем. Может применяться любое измерение кардиопульмональной функции; в качестве иллюстрации, увеличивается 6 МХР или снижается ИОБ.

Согласно одному из таких аспектов 6 МХР улучшается в сравнении с исходным уровнем на по меньшей мере примерно 10 м, например по меньшей мере примерно 20 м или по меньшей мере примерно 30 м. Во многих случаях способ согласно настоящему варианту реализации окажется эффективным для увеличения 6 МХР примерно на вплоть до 50 м или даже более.

Согласно другому такому аспекту ИОБ, в качестве иллюстрации, согласно измерениям после теста 6-МХ, снижается в сравнении с исходным уровнем на по меньшей мере примерно 0,5 балла. Во многих случаях способ согласно настоящему варианту реализации окажется эффективным для снижения ИОБ на вплоть до 1 полного балла индекса или даже более.

Согласно другому аспекту пациент может сталкиваться с улучшением качества жизни, в качестве иллюстрации, согласно измерениям по одному или более параметрам здоровья, зафиксированным в краткой оценке состояния здоровья по 36 пунктам (8Р-36®). Например, улучшение в сравнении с исходным уровнем может быть получено в по меньшей мере одном из параметров краткой оценке состояния здоровья по 36 пунктам (8Р-36®), связанных с физическим здоровьем (физическое здоровье, ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, физическая боль и/или общее состояние здоровья) и/или в по меньшей мере одном из связанных с психическим здоровьем параметров краткой оценки состояния здоровья по 36 пунктам (8Р-36®) (жизненная активность, социальное функционирование, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, и/или психическое здоровье). Такое улучшение может принимать форму повышения по меньшей мере на 1, например по меньшей мере на 2 или по меньшей мере на 3 балла по шкале для любого одного или более параметров.

Согласно другому аспекту пациент может сталкиваться с поддержанием или перемещением в более низкий функциональный класс по классификации ВОЗ.

С. Продление жизни.

Согласно еще одному варианту реализации способы лечения согласно настоящему изобретению могут продлить жизнь пациенту, страдающему состоянием легочной гипертензии, со времени начала лечения на по меньшей мере примерно 30 дней. Варианты и иллюстративные примеры указанного способа изложены выше.

Ό. Продление времени до клинического ухудшения.

Согласно другому варианту реализации способы согласно настоящему изобретению могут продлить время до клинического ухудшения у пациента, страдающего состоянием легочной гипертензии, и снизить вероятность случая клинического ухудшения на по меньшей мере примерно 25%. Варианты и иллюстративные примеры указанного способа изложены выше.

Е. Другие цели лечения.

Согласно любому из способов, описанных выше, пациент может быть мужского или женского пола. Например, комбинированные лекарственные средства могут быть введены пациенту женского пола в соответствии с любым из вышеназванных способов, включая их указанные варианты и иллюстративные примеры. В другом случае амбризентан может вводиться пациенту мужского пола, например репродуктивно активному пациенту мужского пола, в соответствии с любым из вышеназванных способов, включая их указанные варианты и иллюстративные примеры.

Согласно другому варианту реализации способы, предложенные в настоящем изобретении, могут применяться для лечения состояния легочной гипертензии у репродуктивно активного пациента мужского пола, причем способность пациента к зачатию не подвергается значительному риску. Не подвергается значительному риску в настоящем контексте означает, что лечение не снижает сперматогенез значи- 14 026074 тельно и что не вызывается никаких гормональных изменений, которые являются признаками или связаны со сниженным сперматогенезом. Мужская фертильность может быть оценена непосредственно, например путем подсчета сперматозоидов в образцах спермы или опосредованно по изменениям в гормонах, таких как фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), ингибин В и тестостерон.

Согласно одному из вариантов реализации предложен способ лечения ЛАГ у пациента, где ЛАГ связана с одним или более из следующего:

(a) врожденный порок сердца, (b) портальная гипертензия, (c) применение лекарственного средства или токсина, отличного от анорексигена, (й) нарушение щитовидной железы, (е) болезнь накопления гликогена, (ί) болезнь Гоше, (д) наследственная геморрагическая телеангиэктазия, (И) гемоглобинопатия, (ί) миелопролиферативное нарушение, (ί) спленэктомия, (k) веноокклюзионная болезнь легких и/или (l) легочный капиллярный гемангиоматоз.

Варианты и иллюстративные примеры указанного способа изложены выше.

Дополнительно, согласно другому варианту реализации предложен способ лечения состояния легочной гипертензии, относящегося в классификации ВОЗ к группам 2-5, у пациента. Варианты и иллюстративные примеры указанного метода изложены выше. Согласно одному из аспектов состояние представляет собой левостороннее предсердное или желудочковое заболевание сердца и/или левостороннее клапанное заболевание сердца. Согласно другому аспекту состояние связано с одним или более из следующего: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), нарушение дыхания во сне, альвеолярная гипервентиляция, хроническое воздействие высоты, аномалия развития, тромбоэмболическая обструкция проксимальных и/или дистальных легочных артерий, нетромботический легочный эмболизм, саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиоматоз и/или компрессия легочных сосудов.

2.3 Другие применения комбинаций.

Повышенное или аномальное высвобождение эндотелина вызывает стойкую вазоконстрикцию в периферических кровеносных сосудах, кровеносных сосудах почек и головного мозга, что может привести к заболеваниям. В литературе сообщалось, что повышенные концентрации эндотелина в плазме были обнаружены у пациентов, страдающих гипертензией, острым инфарктом миокарда, легочной гипертензией, синдромом Рейно, атеросклерозом, и в дыхательных путях у астматиков (см., например, патент США № 7601730). Соответственно, вещества, которые специфически ингибируют связывание эндотелина с рецептором, должны также противодействовать различным вышеупомянутым физиологическим эффектам эндотелина и, следовательно, представлять собой ценные лекарственные средства, такие как амбризентан и тадалафил. Таким же образом, комбинация таких лекарственных средств может также быть эффективна в лечении таких заболеваний и состояний.

Таким образом, в одном из аспектов согласно настоящему изобретению предложен способ лечения или предотвращения заболевания у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтических количеств селективного ΕΚΆ типа А и ингибитора ФДЭ 5, причем заболевание выбрано из группы, состоящей из гипертензии, легочной гипертензии, инфаркта миокарда, стенокардии, острой почечной недостаточности, почечной недостаточности, спазмов сосудов головного мозга, ишемии головного мозга, субарахноидальных кровоизлияний, бронхиальной астмы, атеросклероза, внутрисосудистой коагуляции, рестеноза после ангиопластики, гипертензии, вызванной ишемией или интоксикацией, почечной недостаточности, вызванной ишемией или интоксикацией, синдрома Рейно и астматического состояния дыхательных путей.

Также предложен способ ингибирования вазоконстрикции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтических количеств амбризентана и тадалафила или их фармацевтически приемлемой соли. Согласно одному из аспектов вазоконстрикция вызвана эндотелином.

Также предусмотрено, что, комбинируя амбризентан и тадалафил, можно устранить любые нежелательные побочные эффекты. Например, введение амбризентана пациенту, уже получающему терапию тадалафилом, уменьшает побочные эффекты тадалафила. Эффект совместного действия комбинированного введения обусловливает уменьшение количества тадалафила, необходимого для достижения терапевтического эффекта, таким образом обусловливая пониженную частоту возникновения нежелательных побочных эффектов. Как таковое, согласно одному из вариантов реализации, настоящее изобретение направлено на способ снижения нежелательных побочных эффектов тадалафила или его соли, включающий введение терапевтического количества амбризентана или его соли.

Как отмечалось выше, путем введения амбризентана уменьшается терапевтически эффективное ко- 15 026074 личество тадалафила. В связи с этим настоящее изобретение согласно одному из вариантов реализации относится к способу уменьшения терапевтически эффективной дозы тадалафила или его соли, включающему введение пациенту терапевтического количества амбризентана или его соли.

2.3 Дозировка.

Для всех только что описанных способов по меньшей мере одно из амбризентана или его соли или тадалафила или его соли вводят в менее чем стандартной терапевтической дозе, которая становится терапевтически эффективной как следствие ее введения с другим лекарством. Тем не менее также предусмотрено, что тадалафил и амбризентан могут также оба быть введены в терапевтически эффективном количестве. Согласно некоторым вариантам реализации тадалафил вводят в эффективной дозе, а амбризентан вводят в стандартной терапевтически эффективной дозе. Согласно другому варианту реализации амбризентан вводят в менее, чем стандартной терапевтической дозе, а тадалафил вводят в стандартной терапевтически эффективной дозе. Согласно другим вариантам реализации как амбризентан, так и тадалафил вводят в менее чем стандартных терапевтических дозах. Предполагается, что выражение терапевтические количества тадалафила и амбризентана или их соли включает все возможные комбинации стандартных и менее чем стандартных терапевтических доз амбризентана и его терапевтически приемлемой соли и тадалафила или его терапевтически приемлемой соли.

Согласно некоторым вариантам реализации тадалафил или его соль и амбризентан или его соль вводят по отдельности или последовательно в течение периода времени, эффективного для обеспечения повышенной эффективности.

Амбризентан и тадалафил можно давать пациенту либо в единичной, либо во множественной дозе посредством любого из принятых способов введения агентов, обладающих сходными применениями, например, как описано в указанных патентах и заявках на патент, включенных в настоящее описание посредством ссылки, включая трансбуккальный, введение в артерию, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, перорально или посредством импрегнированного или имеющего покрытие устройства, такого как стент, например, или вводимый в артерию цилиндрический полимер. Согласно одному из вариантов реализации амбризентан или его соль и тадалафил или его соль вводят внутривенно.

Согласно одному из вариантов реализации амбризентан или его соль и тадалафил или его соль вводят перорально. Тадалафил или его соль и амбризентан или его соль могут также вводиться в качестве комбинированной единичной лекарственной формы, такой как, например, таблетка.

Как упоминалось выше, тадалафил или его соль и амбризентан или его соль могут вводиться в терапевтическом количестве или эффективном количестве. Таким образом, согласно некоторым вариантам реализации вводимое количество амбризентана или его соли составляет от примерно 0,5 до примерно 100 мг в сутки или от примерно 1 до примерно 100 мг в сутки или от примерно 2 до примерно 50 мг в сутки или от примерно 2 до примерно 20 мг в сутки. Далее, количество вводимого тадалафила или его соли составляет от примерно 1 до примерно 500 мг в сутки или от примерно 5 до примерно 500 мг в сутки или от примерно 5 до примерно 200 мг в сутки или от примерно 10 до примерно 200 мг в сутки или от примерно 10 до примерно 100 мг в сутки. Указанные совокупные суточные дозы могут вводиться пациенту либо один, либо два раза в сутки.

Согласно одному из вариантов реализации независимо от того, вводят амбризентан и тадалафил совместно или по отдельности, отношение количества амбризентана или его соли к количеству тадалафила или его соли может находиться в диапазоне от примерно 1:1 до примерно 1:10 или, в другом случае, от примерно 1:1 до примерно1:8 или, в другом случае, от примерно 1:2 до примерно 1:5 или, в другом случае, от примерно 1:2,5 до примерно 1:3,5 или, согласно конкретному аспекту, составляет примерно 1:3.

Кроме того, амбризентан или его соль вводят в виде состава с замедленным высвобождением и/или тадалафил или его соль вводят в виде состава с немедленным высвобождением или с замедленным высвобождением. Это более подробно описано в следующем разделе.

Таким образом, согласно одному из вариантов реализации пациент, получающий лечение, уже принимает поддерживающую дозу тадалафила, составляющую от 20 до 40 мг, со стандартной дозой один раз в сутки. К такому режиму дозировки затем добавляют амбризентан в количестве от примерно 5 до примерно 10 мг. Путем введения таких терапевтических доз амбризентана количество тадалафила может затем быть уменьшено до от примерно 20-40 до примерно 15-30 мг или примерно 10-20 мг в сутки, таким образом значительно сокращая частоту возникновения нежелательных явлений. Таким же образом путем введения таких терапевтических доз тадалафила количество амбризентана может затем быть уменьшено до от примерно 5-10 до примерно 3-8 мг или примерно 2-5 мг в сутки, таким образом значительно снижая частоту возникновения нежелательных явлений.

3. Активные ингредиенты и композиции.

3.1. Фармацевтические составы.

Как упоминалось выше, комбинация тадалафила и амбризентана может быть включена в состав лекарственных форм по отдельности. Отдельные лекарственные формы, содержащие каждый активный ингредиент, могут вводиться последовательно или в похожее время (т.е. либо совместно, либо одна за другой). Согласно другому варианту реализации тадалафил и амбризентан совместно включены в состав

- 16 026074 комбинированной лекарственной формы. Соответственно, согласно одному из вариантов реализации, настоящее изобретение направлено на фармацевтические составы, содержащие терапевтическое количество тадалафила или его соли, терапевтическое количество амбризентана или его соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Согласно другому варианту реализации состав содержит эффективное количество амбризентана или его соли и/или тадалафил или его соль. Согласно определенным вариантам реализации составы приготовлены в виде лекарственных форм для либо внутривенного, либо перорального введения. Согласно еще одному варианту реализации два указанных активных ингредиента совместно входить в состав комбинированной лекарственной формы. Согласно другим вариантам реализации два указанных активных ингредиента приготовлены в виде отдельных лекарственных форм для введения в качестве комбинированной терапии.

3.2. Комбинированные составы.

Согласно определенным вариантам реализации настоящего изобретения амбризентан и тадалафил совместно входят в состав комбинированной лекарственной формы или единой лекарственной формы, подходящей для перорального введения. Согласно некоторым вариантам реализации амбризентан включают в состав лекарственной формы в качестве состава с замедленным высвобождением. Согласно некоторым вариантам реализации тадалафил включают в состав лекарственной формы для немедленного высвобождения или замедленного высвобождения.

Согласно одному из вариантов реализации состав находится в форме таблетки или в форме капсулы. Согласно варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 1 до примерно 500 мг тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 5 до примерно 500 мг тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 5 до примерно 200 мг тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 10 до примерно 200 мг тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 10 до примерно 100 мг тадалафила или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному из вариантов реализации таблетка или капсула содержит от примерно 0,5 до примерно 100 мг амбризентана или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно другому варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 1 до примерно 100 мг амбризентана или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 2 до примерно 50 мг амбризентана или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному варианту реализации таблетка или капсула содержит от примерно 2 до примерно 20 мг амбризентана или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно одному из вариантов реализации отношение количества амбризентана или его соли к количеству тадалафила или его соли в составе может составлять от примерно 1:1 до примерно 1:10 или, в другом случае, от примерно 1:1 до примерно 1:8 или, в другом случае, от примерно 1:2 до примерно 1:5 или, в другом случае, от примерно 1:2,5 до примерно 1:3,5 или, согласно конкретному аспекту, составляет примерно 1:3.

Согласно одному такому варианту реализации композицию амбризентана помещают в часть таблетки, которая отделена, но приведена в контакт с частью таблетки, содержащей композицию тадалафила. Следует понимать, что единичная лекарственная форма может подразумевать простое спрессовывание композиции амбризентана и композиции тадалафила в многослойную таблетку или традиционную переработку в другую традиционную единичную лекарственную форму, такую как капсулы. Многослойные таблетки и капсулы, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, могут быть произведены с применением способов, известных специалисту в данной области техники, с применением стандартного машинного оборудования.

Таблетки могут содержать два слоя, т.е первый слой, который содержит тадалафил и включается в состав лекарственной формы для немедленного высвобождения или замедленного высвобождения, и второй слой, который содержит амбризентан и включается в состав лекарственной формы для замедленного высвобождения. В качестве альтернативы, многослойная таблетка может содержать внутренний слой и внешний слой, где внутренний слой содержит состав амбризентана с замедленным высвобождением и где внешний слой содержит слой тадалафила с немедленным высвобождением или замедленным высвобождением. Согласно другому варианту реализации амбризентан и тадалафил совместно включаются в состав лекарственной формы в виде капсулы, причем капсула допускает немедленное высвобождение или замедленное высвобождение тадалафила и замедленное высвобождение амбризентана. Например, капсула может содержать гранулы как тадалафила, так и амбризентана, причем гранулы изготовлены так, что тадалафил доступен для немедленного высвобождения или замедленного высвобождения, а амбризентан включен в состав лекарственной формы для замедленного высвобождения. В качестве альтернативы, капсула может содержать жидкий состав тадалафила с немедленным высвобождением или замедленным высвобождением и твердый состав амбризентана с замедленным высвобождением. Тем не менее, такие варианты реализации носят иллюстративный характер и не должны ограничивать

- 17 026074 составы согласно настоящему изобретению.

Многослойная таблетка может быть получена путем прессования или формовки, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно активным агентом или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формовки в подходящей машине смеси активного ингредиента в порошке, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут необязательно быть покрыты оболочкой, или на них может быть необязательно нанесена риска.

Таблетки могут содержать один или более агентов, включающих подсластители, вкусовые агенты, красители и консерванты для обеспечения приятного на вкус лекарственного средства. Таблетки, содержащие активные ингредиенты в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для производства таблеток, являются подходящими. Указанные вспомогательные вещества могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактозу, моногидрат лактозы, кроскармеллозу натрия, повидон, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты и разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, такие как целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, желатин или камедь; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть не покрыты оболочкой или могут быть покрыты оболочкой известными способами, включая микрокапсулирование, для замедления распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечивать пролонгированное действие на протяжении более длительного периода. Например, может применяться замедляющее вещество, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат изолированно или с воском.

3.3. Дополнительные составы.

Составы, также рассматриваемые в настоящем изобретении, могут также предназначаться для введения путем инъекции, включая водные и масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и похожие фармацевтические основы. Водные солевые растворы также традиционно применяются для инъекции, но менее предпочтительны в контексте настоящего изобретения. Этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и тому подобное (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла могут также применяться. Требуемая текучесть может поддерживаться, например, путем применения оболочки, такой как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае диспергирования и путем применения поверхностноактивных веществ. Предупреждение действия микроорганизмов можно осуществлять при помощи различных противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и тому подобного. Такие же составы рассматриваются для введения амбризентана и тадалафила по отдельности.

Стерильные инъекционные растворы получают, включая компонент в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, как перечислено выше, за чем следует стерилизация фильтрованием. В общем случае дисперсии получают, включая различные стерилизованные активные ингредиенты в стерильную основу, которая содержит основную дисперсионную среду и требуемые другие ингредиенты из тех, которые перечислены выше. В случае со стерильными порошками для получения стерильных инъекционных растворов предпочтительными способами получения являются способы вакуумной сушки и лиофильной сушки, которые дают порошок активного ингредиента плюс любого дополнительного желаемого ингредиента из их предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.

Оптимальные формы устройства для введения новых комбинаций для лечения легочной гипертензии и других способов согласно настоящему изобретению состоят, таким образом, из (1) либо шприца, содержащего 2 отделения, содержащих указанные 2 активных вещества, готовых к применению, либо (2) набор, включающий два шприца, готовых к применению.

При получении фармацевтической композиции, содержащей амбризентан и тадалафил, активные ингредиенты обычно разбавляют посредством вспомогательного вещества или носителя и/или заключают внутрь такого носителя, который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. В случае, когда вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, оно может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество (как выше), которое действует в качестве основы, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, таблеток для рассасывания, саше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активных соединений, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных инъекционных растворов и стерильных порошков в упаковке.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат

- 18 026074 кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния, минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и вкусовые агенты.

Композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены в состав лекарственной формы так, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту путем применения способов, известных в данной области техники. Как описано выше, учитывая пониженную биодоступность амбризентана, составы с замедленным вцысвобождением в общем случае предпочтительны. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают осмотические насосы и растворительные системы, содержащие резервуары с полимерным покрытием или матричные составы лекарственное средство - полимер. Примеры систем с контролируемым высвобождением даны в патентах США № 3845770; 4326525;4902514 и 5616345.

Композиции предпочтительно включают в состав лекарственной формы в единичной лекарственной форме. Термин единичная лекарственная форма или комбинированная единичная лекарственная форма относится к физически раздельным единицам, подходящим для применения в качестве единичной дозировки для человека и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит заданное количество активных веществ, рассчитанное для того, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетка, капсула, ампула). Активные агенты согласно настоящему изобретению эффективны в широком диапазоне доз и в общем случае вводятся в фармацевтически эффективном количестве. Тем не менее следует понимать, что количество каждого фактически вводимого активного агента будет определено врачом с учетом обстоятельств, имеющих отношение к делу, включая состояние, подлежащее лечению, избранный путь введения, фактически вводимые соединения и их относительную активность, возраст, массу тела и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и тому подобное.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основные активные ингредиенты смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой композиции - кандидата, содержащей однородную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Когда указанные композиции - кандидаты называются однородными, имеется в виду, что активные ингредиенты диспергированы равномерно в композиции, так что композицию можно легко разделить на равно эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены с покрытием или иным образом приготовлены с получением лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозировочный и внешний дозировочный элементы, причем последний находится в форме обертки поверх первого. Амбризентан и вводимый совместно с ним агент (агенты) могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для препятствования разложению в желудке и позволяет внутреннему элементу проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или задерживать высвобождение. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий можно применять различные вещества, такие вещества включают ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения включают наборы, содержащие терапевтическое количество амбризентана или его соли и терапевтическое количество тадалафила или его соли.

Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники следует понимать, что методики, описанные в нижеследующих примерах, представляют методики, которые, как обнаружил автор изобретения, хорошо функционируют для реализации настоящего изобретения на практике и, таким образом, можно считать, что они представляют собой предпочтительные пути для реализации настоящего изобретения на практике. Тем не менее специалистам в данной области техники следует в контексте настоящего изобретения понимать, что в предложенные конкретные варианты реализации можно внести множество изменений и тем не менее получить близкий или сходный результат, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения.

Примеры

Тадалафил, который применяется согласно настоящему изобретению, коммерчески доступен и может быть получен традиционными способами, такими как способы, описанные в патенте США № 5859006.

Амбризентан также коммерчески доступен или может быть получен традиционными способами, такими как те, которые описаны в патенте США № 5703017. Полное содержание обоих патентов включено в настоящее описание посредством ссылки. Кроме того, аббревиатуры, применяемые в настоящем описании, имеют следующие значения:

- 19 026074 мкМ = микромолярный мкм = микрометр см = сантиметр кг = килограмм мА = миллиампер мин = минута мм = миллиметр мМ = миллимолярный мг/кг = миллиграмм на килограмм (массы тела) мс = миллисекунда нМ = наномоль

АМВ = амбризентан ТАО = тадалафил ВО5 = бозентан МАС = мацитентан ЕТ-1 = эндотелии-1

Пример 1.

Амбризентан и тадалафил ослабляют вызванное эндотелином сокращение легочных артерий и аорт у крыс.

В настоящем примере оценивали фармакологическое действие комбинации амбризентана и тадалафила в сравнении с любым из них по отдельности с учетом их способности расслаблять изолированные препараты легочной артерии и грудной аорты крыс.

Селективный антагонист эндотелинового рецептора типа А амбризентан (Ье1аш5®) и ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 тадалафил (Абатса®) в настоящее время применяют для лечения легочной артериальной гипертензии. Изолированные интактные внутрилегочные артериальные кольца крыс, сократившиеся после применения 8 нМ эндотелина-1 (ЕТ-1), расслабляли с применением 10 нМ амбризентана (полученного от Сбеаб 8с1епсе5, 1пс.) и 30 нМ тадалафила (полученного от 8ецио1а КезеагсЬ Ртобис!з Ыб., РапдЬоигпе, ИК) на 30 ± 13% (средняя величина ±СОС, п=3) и 12 ± 5% (п=3) соответственно, в то время как оба лекарственных средства в комбинации расслабляли указанные интактные внутрилегочные артериальные кольца на 77 ± 5% (фиг. 1, п=3, Р<0,01 в сравнении с моновведением амбризентана или тадалафила).

Подобным образом моновведение 10 нМ амбризентана и 30 нМ тадалафила обеспечивало расслабление изолированных интактных грудных аортальных колец крыс в присутствии 8 нМ ЕТ-1 на 32 ± 3% (п=3) и 16 ± 4% (п=3) соответственно. Комбинация, содержащая 10 нМ амбризентана и 30 нМ тадалафила, расслабляла вызванное ЕТ-1 сокращение интактных грудных аортальных колец на 81 ± 7% (фиг. 1, п=3; Р<0,01 в сравнении с моновведением амбризентана или тадалафила). Значение 1С₅₀ для тадалафила для расслабления сократившихся после применения ЕТ-1 аортальных колец было уменьшено с 79 до 16 нМ в присутствии 10 нМ амбризентана.

В лишенных эндотелия аортальных кольцах тадалафил не мог ингибировать сокращение, вызванное ЕТ-1, в то время как 10 нМ амбризентана уменьшали сокращение на 26 ± 7% (п=4); комбинация лекарственных средств не была более эффективна, чем моновведение амбризентана.

Указанные данные позволяют предполагать, что комбинация амбризентана и тадалафила ингибирует вызванную эндотелином вазоконстрикцию, и от эндотелия требуется обеспечение их усиленного эффекта в отношении вазорелаксации.

Пример 2.

Селективный ЕКА типа А и ингибитор ФДЭ 5 обнаруживают совместное действие по релаксации сокращения легочных артерий, вызванного эндотелином, в то время как неселективный ЕКА и ингибитор ФДЭ 5 не характеризуются таким совместным действием.

Настоящий пример подтверждает благоприятное совместное действие амбризентана и тадалафила, как отмечено в примере 1, и дополнительно рассматривает механизм, лежащий в основе такого совместного действия.

Амбризентан (Ье!ашз®) представляет собой селективный антагонист эндотелинового рецептора типа А, одобренный для лечения ЛАГ. Бозентан (Тгас1еег®) представляет собой неселективный (типы А и В) антагонист эндотелинового рецептора для ЛАГ. Мацитентан (второе поколение бозентана) представляет собой неселективный антагонист эндотелинового рецептора в фазе III для ЛАГ. Тадалафил (Абс1гса® и ОаЬз®) представляет собой ингибитор ФДЭ 5 для ЛАГ и эректильной дисфункции (ЭД).

Способ. Оценка функции сосудов ех-Ито.

Внутрилегочные артерии (200-500 мкм) и аорты изолировали у крыс 8ргадие Оа\у1еу (300-320 г) и разрезали на кольца в 1-2 мм. Кольца помещали в миограф и сокращали посредством субмаксимальной концентрации (8 нМ) ЕТ-1. Амбризентан, бозентан, мацитентан и тадалафил по отдельности и в комбинации оценивали в сократившихся после применения ЕТ кольцах.

- 20 026074

Результаты.

Фиг. 2 показывает действие тадалафила с амбризентаном, бозентаном или мацитентаном по ослаблению вызванного ЕТ-1 сокращения легочных артериальных колец у крыс.

Изолированные интактные внутрилегочные артериальные кольца крыс, которые сокращали посредством 8 нМ эндотелина-1 (ЕТ-1), расслабляли посредством 10 нМ амбризентана и 30 нМ тадалафила на 29 ± 1% (среднее значение ±СОС, п=4) и 22 ± 2% (п=4) соответственно, в то время как оба лекарственных средства в комбинации расслабляли указанные интактные внутрилегочные артериальные кольца на 85 ± 3% (фиг. 2, п=4, Р<0,01 в сравнении с моновведением амбризентана или тадалафила).

Для сравнения, комбинация 30 нМ тадалафила с 100 нМ бозентана или 30 нМ мацитентана, двумя неселективными антагонистами эндотелинового рецептора типов А и В, расслабляла указанное ЕТ-1зависимое сокращение интактных внутрилегочных артериальных колец на 50 ± 4% (фиг. 2, п=4, Р<0,05 в сравнении с моновведением бозентана и тадалафила или комбинации амбризентана с тадалафилом) или 48 ± 8% (фиг. 2, п=7, Р<0,05 в сравнении с моновведением мацитентана и тадалафила или комбинации амбризентана с тадалафилом). Моновведение 100 нМ бозентана и 30 нМ мацитентана оказывало вазорелаксирующее действие, схожее с 10 нМ амбризентана, и расслабляло изолированые интактные внутрилегочные артериальные кольца, которые сокращали посредством 8 нМ ЕТ-1, на 25 ± 1% (п=4) и 31 ± 2% (п=4) соответственно.

Фиг. 3 показывает эффект ΤΛΌ с АМВ или ΒΟδ по ослаблению вызванного ЕТ-1 сокращения аортальных колец крыс. Вновь эффект комбинации АМВ и ΤΛΌ почти вдвое превысил сумму от моновведений каждого из лекарств. Для сравнения, такую повышенную эффективность не наблюдали для комбинации ΤΛΌ и ΒΘδ.

На фиг. 4 графики сокращений представляют воздействие ΤΛΌ в комбинации с АМВ или ΒΟδ на вызванное ЕТ-1 сокращение аортальных колец крыс (вверху: нет лечения; в середине: ΛΜΒ+ΤΛΌ; внизу: ΒΟδ+ΤΛΌ). Очевидно, комбинация АМВ и ΤΛΌ намного более эффективна, чем комбинация ΒΟδ и ΤΛΌ.

В легочных артериальных кольцах, лишенных эндотелия, 30 нМ тадалафила не смогли ингибировать сокращение, вызванное ЕТ-1, в то время как 10 нМ амбризентана уменьшали сокращение на 23 ± 4% (п=4); комбинация лекарственных средств не была более эффективной, чем моновведение амбризентана (фиг. 5). Фиг. 5, таким образом, показывает, что эндотелий задействован в аддитивном эффекте антагонистов рецептора ЕТ и ΤΛΌ.

В присутствии 1 мкм ΒΟ-788 селективного антагониста эндотелинового рецептора типа В, комбинированный эффект 10 нМ амбризентана с 30 нМ тадалафила был значительно снижен от 85 ± 3% (п=4) до 56 ± 7% (фиг. 6, п=4, Р<0,05, в сравнении с комбинацией амбризентана с тадалафилом), что близко к аддитивному эффекту 30 нМ тадалафила с 100 нМ бозентана или 30 нМ мацитентана. ΒΟ-788 не оказал действия на релаксацию посредством комбинации тадалафила с бозентаном (фиг. 6).

Указанные данные позволяют предполагать, что совместное действие амбризентана и тадалафила, ингибирующее вызванную эндотелином вазоконстрикцию, и эндотелинового рецептора типа В в эндотелии способствует их усиленному эффекту в отношении вазорелаксации. Механизм объяснен и проиллюстрирован на фиг. 7-9. Фиг. 7 иллюстрирует сигналы ЕТ-1 и ФДЭ 5 в эндотелиальных клетках и гладкомышечных клетках. Селективный ЕРА типа А, такой как АМВ, и ингибитор ФДЭ 5, такой как ΤΛΌ. направлены на вазорелаксацию двумя различными путями, что приводит к повышенной эффективности (фиг. 8), в то время как неселективный ЕРА или селективный ЕРА типа В и ингибитор ФДЭ 5 не имели бы такого благоприятного эффекта, поскольку они направлены на один и тот же путь. (фиг. 9).

На основании указанного механизма, таким образом, совместное действие, наблюдаемое в настоящем примере, основанное на комбинации амбризентана и тадалафила, может быть экстраполировано на другие селективные ЕРА типа А и ингибиторы ФДЭ 5.

Пример 3.

Селективный ЕРА типа А и ингибитор ФДЭ 5 ослабляли вызванную гипоксией легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).

Настоящий пример демонстрирует совместное действие амбризентана и тадалафила в модели легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) на животном.

Способ. Модель легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) на животном.

Самцов крыс δΌ (225-250 г) помещали в камеры в условия нормоксии (уровень моря) или гипоксии (10% кислорода) на 3 недели.

Крысам давали основу (0,5% гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), 0,2% Ъуссп 80 и 0,9% бензилового спирта в воде), АМВ или ΤΑΌ (ежедневно), начиная с того дня, когда их помещали в камеры. Плазму брали, когда животных умерщвляли. В таблице перечислены животные, использованные в настоящем исследовании, а также лечение, которое они получали.

- 21 026074

Группа	N	Манипуляция	Лечение	Продолжительность
1	8	Нормоксия	Основа	3 нед.
2	12	Гипоксия	Основа	3 нед.
3	12	Гипоксия	10 мг/кг ΤΑϋ	3 нед.
4	12	Г ипоксия	1 мг/кг АМВ	3 нед.
5	12	Г ипоксия	10 мг/кг АМВ	3 нед.
6	12	Г ипоксия	1 мг/кг АМВ+ 10 мг/кг ТАЭ	3 нед.
7	12	Гипоксия	10 мг/кг АМВ + 10 мг/кг Т АО	3 нед.

Для АМВ 1 мг на кг массы тела (мг/кг) обусловливал примерно 17 нМ свободной или несвязанной концентрации в плазме при отдельном введении или примерно 13 нМ свободной или несвязанной концентрации в плазме при введении совместно с ΤΆΌ. Свободная или несвязанная концентрация в плазме для дозировки 10 мг/кг составляла примерно 104 нМ в обоих случаях. Свободная или несвязанная концентрация в плазме ΤΛΌ составляла примерно 24 нМ при отдельном введении или примерно 26 нМ при введении с АМВ, как при 1 мг/кг, так и при 10 мг/кг.

Результаты.

По сравнению с животными, которых лечили основой, лечение моновведением ΤΆΌ или АМВ снижало вызванное гипоксией среднее давление в легочной артерии (сред. ДЛА) (фиг. 10). ΤΆΌ, 1 мг/кг АМВ и 10 мг/кг АМВ показывали снижение ДЛА на 23,2±1,3%, 28,4±1,1% и 42,1±2,4% (сред. ДЛА±СОС) соответственно.

Совместное введение ΤΛΌ и 1 мг/кг АМВ приводило к снижению ДЛА на 60,8±3,7%, что было статистически значительно больше, чем аддитивный эффект при моновведении каждого агента (51,6±1,8%, р < 0,05). Подобным же образом совместное введение ΤΛΌ и 10 мг/кг АМВ достигало снижения ДЛА на 71,7±2,3%, что было также статистически значительно больше, чем аддитивный эффект при моновведении каждого агента (65,3±1,9%, р < 0,05).

Следовательно, настоящий пример демонстрирует ίη νίνο совместное действие амбризентана и тадалафила по ингибированию ЛАГ.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества амбризентана и терапевтически эффективного количества тадалафила, причем массовое отношение амбризентана к тадалафилу находится в диапазоне от примерно 1:2 до примерно 1:5.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что массовое отношение амбризентана к тадалафилу представляет собой примерно 1:2, 1:3 или 1:4.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что амбризентан и тадалафил вводят последовательно.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что амбризентан и тадалафил вводят одновременно.
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что амбризентан и тадалафил вводят перорально или парентерально.
6. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что амбризентан и тадалафил вводят в виде комбинированной единичной лекарственной формы.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанная комбинированная единичная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу.
8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что вводимое количество амбризентана составляет от примерно 1 до примерно 100 мг в сутки.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что вводимое количество амбризентана составляет от примерно 2 до примерно 20 мг в сутки.
10. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что вводимое количество тадалафила составляет от примерно 5 до примерно 500 мг в сутки.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что вводимое количество тадалафила составляет от примерно 10 до примерно 100 мг в сутки.
12. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что амбризентан и тадалафил вводят один раз в сутки.
13. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что ЛАГ включает идиопатическую ЛАГ, наследственную ЛАГ или ЛАГ, связанную с другим заболеванием или состоянием.
14. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что ЛАГ на исходном уровне относится к классам II, III или IV по классификации Всемирной организации здравоохранения.

- 22 026074

Фиг. 1

1 I 10 нМ амбризентана I· 30 нМ тадалафила

10 нМ амбризентана + 30 нМ тадалафила

Фиг. 2

Аорта

100

Фиг. 3

- 23 026074

Фиг. 5

Легочная артерия

Фиг. 6

- 24 026074

Фиг. 8

- 25 026074

10 мг/кг 1 мг/кг 10 мг/кг +Тай +Тай

Группа η Измеренный % ингибирования Рассиитаиный % ингибир-я (Σ) ТА О 11 23.2 ± 1.3 - 1 мг/кг АМВ 12 28.4 ± 1.1 - 10 мг/кгАМВ 12 42.1 ± 2.4 - ΤΑϋ + 1 мг/кг АМВ 12 60.8 ± 3.7- 51.6 ±1.6 ΤΑϋ +10 мг/кг АМВ 11 71.7 ±2.3* 65.3 ±1.9

Данные представлены кан *РО.05 в сравнении с рассчитанной суммой <Е>

средняя величина + СОС отдельных % ингибирования ТЛП + АМВ

Фиг. 10