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MX2007012082A - Derivados de ciclopentapiridina y tetrahidroquinolina. - Google Patents

Derivados de ciclopentapiridina y tetrahidroquinolina.

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Publication number
MX2007012082A
MX2007012082A MX2007012082A MX2007012082A MX2007012082A MX 2007012082 A MX2007012082 A MX 2007012082A MX 2007012082 A MX2007012082 A MX 2007012082A MX 2007012082 A MX2007012082 A MX 2007012082A MX 2007012082 A MX2007012082 A MX 2007012082A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
disorder
alkyl
dihydro
piperazin
Prior art date
Application number
MX2007012082A
Other languages
English (en)
Inventor
Hou Chen
Steven Blair Coffey
Bruce Allen Lefker
Kevin K-C Liu
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MX2007012082A publication Critical patent/MX2007012082A/es

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Abstract

En este documento se describen compuestos 6,7-dihidro-5H- ciclopent a[b]piridina y 5,6,7,8-tetrahidroquinolina de formula incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, que actuan (I0), como ligandos del receptor 5-HT2 y sus usos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con al activacion de los receptores 5-HT2c. (ver formula I).

Description

DERIVADOS DE CICLOPENTAPIRIDINA Y TETRAHIDROQUINOLBNA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿»]piridina y 5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Se ha descubierto que los compuestos actúan como ligandos del receptor 5-HT, en particular agonistas del receptor 5-HT2c; por lo tanto, la presente invención también se refiere a sus usos en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación del receptor 5-HT2c en animales.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores para serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son una clase importante de receptores acoplados a la proteína G. Se cree que la serotonina desempeña un papel en procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria, el sueño, termorregulación, estado emocional, actividad motora, dolor, comportamientos sexuales y agresivos, apetito, regulación neurodegenerativa y ritmos biológicos. Como se espera, la serotonina está ligada a afecciones patofisiológicas tales como la ansiedad, depresión, trastornos obsesivo compulsivos, esquizofrenia, suicidio, autismo, migrañas, emesis, alcoholismo y trastornos neurodegenerativos. Los receptores de serotonina se clasifican actualmente en siete subfamilias de (5-HT-? a 5-HT7). Véase Hoyer, D., y col., "Vil Internacional Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine'J Pharmacol. Rev., 56, 157-203 (1994). Las subfamilias se han dividido adicionalmente en subtipos. Por ejemplo, el receptor 5-HT2 se divide actualmente en tres subtipos: 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c- Estos subtipos del receptor 5-HT2 se unen a la fosfolipasa C con la generación de dos segundos mensajeros, diacilglicerol (que activa la proteína quinasa C) y trifosfato de inositol (que libera los depósitos intracelulares de Ca2+). El plexo coroideo, un tejido epitelial que es el sitio principal de la producción del líquido cefalorraquídeo, contiene receptores 5-HT2c de muy alta densidad. Véase, Sanders-Bush, E. y S.E. Mayer, "5-Hydroxytryptamine (Serotonin) Receptor agonists and Antagonists", Goodman & Gilman's The Pharmacoloqical Basis of Therapeutics, Capítulo 11 , 9a Ed., McGraw-Hill, Nueva York, NY (1996). Bishop, M. J y Nilsson, B. M., "New 5-HT2c Receptor Agonists" Expert Opin. Ther. Patents, 2003, 13(11 ): 1691-1705, analizan las solicitudes de patente que describen compuestos que tienen actividad agonista en el receptor 5-HT2c- El análisis también se refiere a indicaciones para las que existen evidencias que avalan el uso de agonistas de 5-HT2c en su tratamiento, tal como obesidad, esquizofrenia, ansiedad, depresión, trastorno obsesivo-compulsivo, disfunción sexual, epilepsia, e incontinencia urinaria, entre otros. Julius, y col., aisló y caracterizó el receptor 5-HT2c y posteriormente informó de que los ratones transgénicos que carecen del receptor 5-HT2c muestran convulsiones y un trastorno de la alimentación que dan lugar a un aumento del consumo de alimentos (véanse, patentes de Estados Unidos N° 4.985.352 y 5.698.766 respectivamente). Como consecuencia, los compuestos selectivos por el receptor 5-HT2c pueden proporcionar terapias útiles para el tratamiento de convulsiones y de trastornos de la alimentación sin los efectos secundarios típicamente asociados con la no selectividad del ligando. Se han propuesto vahos compuestos como agonistas o antagonistas del receptor 5-HT2c para el tratamiento de la obesidad y de otras enfermedades relacionadas asociadas con la disminución de la neurotransmisión de serotonina en mamíferos. Véanse, por ejemplo los documentos EP 863136 (derivados de azetidina y pirrolidina); EP 657426 (derivados de pirrol tricíclicos); EP 655440 (1-aminoetilindoles sustituidos); EP 572863 (derivados de pirazinoindol); WO98/030548 (compuestos aminoalquilindazol); WO 98/56768 (derivados de pirrol y pirazol tricíclicos); WO 99/43647 (derivados de azetidina y pirrolidina); WO 99/58490 (derivados de aril-hidronaftalenalcanamina); WO 00/12475 (derivados de indolina); WO 00/12482 (derivados de indazol); WO 00/12502 (derivados de pirroloquinolina); WO 00/12510 (derivados de pirroloindol, piridoindol y azepinoindol); WO 00/28993 (derivados de naftilacetilpiperazina); WO 00/44737 (derivados de aminoalquilbenzofurano); WO 00/76984 (pirazinas 2,3-disustituidas); publicación de Estados Unidos N° 2002/0147200 A1 o WO 02/40456 (derivados de pirazina, piridina, y pirimidina); WO 03/000666 (derivados de pirazina); y publicación de Estados Unidos N° 2003/0105106 A1 o el documento WO 03/000663 (derivados de pirimidina). Para un análisis de medicaciones para la obesidad, véase A. Halpem y M.C. Mancini, "Treatment of obesity: an update on anti-obesity medications," Obesitv Reviews, 4, 25-42 (2003). La esquizofrenia es una enfermedad multifactorial compleja provocada por factores de riesgo genéticos y no genéticos y que producen una amplia variedad de síntomas. Históricamente, la enfermedad se ha caractepzado por síntomas positivos y negativos. Los síntomas positivos incluyen delirios y alucinaciones y los síntomas negativos incluyen apatía, síndrome de abstinencia, falta de motivación y de alegría. Más recientemente, se han reconocido como patologías clave en este trastorno complejo la falta de afecto, atención, cognición y procesamiento de la información. No ha aparecido ningún elemento biológico como factor patogénico dominante en esta enfermedad. Es probable que la esquizofrenia sea un síndrome que se produzca por la combinación de muchos factores de riesgo de baja penetrancia. Sin embargo, los síntomas de la esquizofrenia están correlacionados con el aumento de la neurotransmisión de dopamina en el sistema mesolímbico. Se demostró que un agonista de 5-HT2c tiene actividad en modelos preclínicos de depresión (ensayo de natación forzada en ratas, impotencia aprendida, modelo de bulbectomía olfativa, modelo residente- intruso). Antidepressant-like Effects of the 5-HT2c Selective Agonist Way- 163909 in Rodents. Rosenzweig-Lipson S., y col., Poster at the Society for Neuroscience 34,h Annual Meeting, San Diego, 2004; Society for Neuroscience Abstracts 2004, 34:San Diego (Abs 394.6). Los agonistas de 5-HT2c pueden mejorar los síntomas negativos y la apatía asociada con la esquizofrenia. También se ha informado de que el agonista selectivo de 5-HT2c de Rosenzweig-Lipson S., y col muestra un perfil de tipo antipsicótico atípico en modelos de comportamiento en roedores. WAY-163909, A 5-HT2c Agonist, Exhibits an Atypical Antipsychotic-Like Profile in a Battery of Rodent Behavioral Models. Grauer, S., y col., Poster at the Society for Neuroscience 34th Annual Meeting, San Diego, 2004; Society for Neuroscience Abstracts, 2004, San Diego (Abs 394.7). Un fundamento para el tratamiento de la esquizofrenia reconoce que los agonistas de 5-HT2c disminuyen selectivamente la emisión y liberación de dopamina en la vía dopaminérgica mesolímbica. Grauer, S., y col., supra. Es de notar que se informa de que el agonista de 5-HT2c estudiado por Rosenzweig-Lipson S., y col. y Grauer, S., y col., supra, produce una reducción dependiente de la dosis de la ingesta de alimentos en ratas. Pharmacological Characterization of WAY-163909, a Novel 5-HT2c Receptor Selective Agonist. Dunlop, J., y col., Poster at the Society for Neuroscience 34th Annual Meeting, San Diego, 2004, Society for Neuroscience Abstracts 2004, San Diego (Abs 394.10). La toxicidad y no selectividad de ligandos para los diversos receptores 5-HT siguen siendo un reto. Se sospecha que la no selectividad de algunos ligandos contribuye a diversos efectos secundarios adversos tales como alucinaciones y complicaciones cardiovasculares. Por lo tanto, se siguen necesitando ligandos selectivos de receptor 5-HT2c.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula: (I) en donde; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; L es -CHR 30a -, donde R 50uaa es hidrógeno o alquilo (C C4); R2 es hidrógeno o metilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por H, Cl, Br, F, CH3 y CN; R1 es (a) un grupo de fórmula (1A) 1 A) donde (i) cada uno de p, r y s es independientemente 0 ó 1 , y cada uno de R1a, R1b y R1c se selecciona independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, ciano, -CH2-CN, -NH2, -OH, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), alquil (C C )-tio, alquilo (C C ) fluoro-sustituido, alcoxi (C C ) fluoro-sustituido, alquil(C C )-tio fluoro-sustituido, -NH-C(0)-alquilo (C C4), -C(O)-alquilo (d-C4), -C(O)-0-alquilo (d-C4), -C(O)-NH2, -C(0)-NH-alquilo (C?-C ), un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y fenilo sustituido con F, Cl, Br o l; (ii) cada uno de p y r es 0 ó 1 , s es 1 , cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, ciano, -NH2, -C(0)-alquilo (C C4), alquilo (CrC6), alcoxi (C?-C6), alquil (C C4)-tio, alquilo (C1 -C4) fluoro-sustituido, alcoxi (C1-C4) fluoro-sustituido, o alquil(C1-C4)-tio fluoro-sustituido, y (R1c)s se une a un átomo de carbono adyacente del anillo distinto del carbono mediante el cual el grupo de fórmula 1A se une al resto de la molécula, y (R1c)s tomado junto con los dos carbonos a los que está unido forma un anillo seleccionado entre el grupo constituido por: un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo ceto, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y que contiene opcionalmente un grupo ceto, un anillo aromático de 6 miembros, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde dicho anillo carbocíclico, dicho anillo heterocíclico, dicho anillo aromático y dicho anillo heteroaromático están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C-?-C ), ciano, acetilo, F, Cl, Br, I, fenilamino, alquilo (C C4)-amino, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C?-C ), y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (CrC4); o (iii) cada uno de p y r es 0, s es 1 , y R1c se selecciona independientemente entre el grupo constituido por fenilo, fenoxi opcionalmente sustituido con F, Cl, Br o I; bencilo, benciloxi, -NH-alquilo (C C4), -N[alquilo (d-C4)]2, -CH2-NH-alquilo (C C4), -CH2- Nfalquilo (C?-C4)]2, -NH(fenilo), -NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo), -N(CH3)-S02alquilo (C C4), -NH-S02alquilo (C C4), -NHC(0)NH2, -C(0)-N[alquilo (C C )]2, -C(0)-(heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S), -C(O)-NH(heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S), -C(0)-(carbociclo de 5 a 6 miembros), -CH2-C(0)-0-alquilo (C C4), un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y -CF3; (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde dicho heteroarilo está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por ciano, F, Cl, Br, I, alquilo (C C4), alcoxi (C C4) y -C(0)-0-alquilo (C C4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
Una realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. La composición también puede contener al menos un agente farmacéutico más. Otra realización de la presente invención incluye un procedimiento para tratar enfermedades, afecciones o trastornos mediados por el receptor de 5-HT2c (como se describe en este documento) en animales que comprende la etapa de administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (o una composición farmacéutica del mismo). Un aspecto de la presente invención es un procedimiento para tratar la obesidad o controlar la ganancia de peso (incluyendo reducir o mantener el peso) que comprende la etapa de administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento o control una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para tratar la psicosis (por ejemplo, esquizofrenia), ansiedad y trastornos relacionados que comprende la etapa de administrar a un animal en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Otro aspecto más de la presente invención es un procedimiento para tratar la disfunción sexual femenina (FSD) que comprende la etapa de administrar a una hembra en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En otro aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar la disfunción eréctil masculina (MED) que comprende la etapa de administrar a un macho en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En un aspecto más de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar la disfunción del tracto urinario inferior, incluyendo incontinencia urinaria. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse junto con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, agentes anti-obesidad, agentes anti-psicóticos, agentes para tratar deficiencias cognitivas, ansiolíticos, agentes usados para tratar la disfunción sexual, agentes para tratar la disfunción del tracto urinario ¡nferior, etc.), descritos en este documento. La terapia de combinación puede administrarse en forma de (a) una composición farmacéutica unitaria que comprende un compuesto de la presente invención, al menos un agente farmacéutico más y un vehículo farmacéuticamente aceptable; o (b) dos composiciones farmacéuticas separadas que comprenden (i) una ppmera composición que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (ii) una segunda composición que comprende al menos un agente farmacéutico adicional y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse simultánea o secuencialmente y en cualquier orden.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de fórmula general CnH2n+?- El radical alcano puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo, el término "alquilo (C C6)" se refiere a un grupo alifático, monovalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /'-propilo, n-butilo, /-butilo, s-butilo, f-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, neopentilo, 3,3-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo y similares). De igual forma, la porción alquilo (es decir, resto alquilo) de un grupo alcoxi, acilo (por ejemplo, alcanoílo), alquilamino, dialquilamino y alquiltio tiene la misma definición que se ha mostrado anteriormente. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el radical alcano o el resto alquilo puede estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (en general, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituyentes halógeno tales como percloro o perfluoroalquilos) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes que se indica a continuación en la definición de "sustituido." La expresión "alquilo halo-sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, perfluoroetilo y similares). La expresión "anillo carbocíclico parcial o totalmente saturado" (denominada también "cicloalquilo parcial o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están total o parcialmente hidrogenados y pueden existir en forma de un anillo unitario, anillo bicíclico o anillo espiral. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbocíclico es en general un anillo de 3 a 8 miembros (preferiblemente, un anillo de 3 a 6 miembros). Por ejemplo, los anillos carbocíclicos (o cicloalquilo) parcial o totalmente saturados incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclohexadienilo, norbornilo (b¡ciclo[2.2.1]heptilo), norbornenilo, biciclo[2.2.2]octilo y similares. Cuando se designa como "opcionalmente sustituido", el grupo cicloalquilo parcial o totalmente saturado puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes que se indica a continuación en la definición de "sustituido". Un anillo carbocíclico sustituido también incluye grupos en los que el anillo carbocíclico está condensado a un anillo fenilo (por ejemplo, indanilo). El grupo carbocíclico puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono del sistema de anillo carbocíclico. De igual forma, cualquier porción cicloalquilo de un grupo (por ejemplo, cicloalquilalquilo, cicloalquilamino, etc.) tiene la misma definición que se ha indicado antepormente. La expresión "anillo heterocíclico parcialmente saturado o totalmente saturado" (también denominado "heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado") se refiere a anillos no aromáticos que están parcial o totalmente hidrogenados y que pueden existir en forma de un anillo unitario, anillo bicíclico o anillo espiral. A menos que se especifique otra cosa, el anillo heterocíclico es en general un anillo de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos (preferiblemente 1 ó 2 heteroátomos) seleccionados independientemente entre azufre, oxígeno o nitrógeno. Los anillos heterocíclicos parcialmente saturados o totalmente saturados incluyen grupos tales como epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dihidropiridinilo, pirrolidinilo, ?/-metilpirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazolidinilo, 2/-/-piranilo, 4H-piranilo, 2/-/-cromenilo, oxazinilo, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrotienilo, 1 ,1 -dióxido de tetrahidrotienilo y similares. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el grupo heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado puede estar no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes indicado posteriormente en la definición de "sustituido". Un anillo heterocíclico sustituido incluye grupos en los que el anillo heterocíclico está condensado a un anillo arilo o heteroarilo (por ejemplo, 2,3- dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidrobenzotiofenilo, 2,3-dihidrobenzotiazolilo, etc.). El grupo heterocíclico puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos del anillo dentro del sistema de anillo heterocíclico. De igual forma, cualquier porción heterociclo de un grupo (por ejemplo, alquilo heterociclo-sustituido, heterociclocarbonilo, etc.) tiene la misma definición que se ha indicado anteriormente. El término "arilo" o "anillo aromático" se refiere a restos aromáticos que tienen un anillo unitario (por ejemplo, fenilo) o un sistema de anillos condensados (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etc.). Un grupo arilo típico es un anillo carbocíclico aromático de 6 a 10 miembros. Cuando se indican como "opcionalmente sustituidos", los grupos arilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes que se indica a continuación en la definición de "sustituido" (a menos que se especifique otra cosa). Los grupos arilo sustituidos incluyen una cadena de restos aromáticos (por ejemplo, bifenilo, terfenilo, fenilnaftalilo, etc.). El grupo arilo puede estar unido al resto químico mediante uno cualquiera de los átomos de carbono del sistema de anillos aromático. La porción arilo (es decir, resto aromático) de un aroílo o aroiloxi (es decir, (aril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que se ha indicado anteriormente.
El término "heteroarilo" o "anillo heteroaromático" se refiere a restos aromáticos que contienen al menos un heteroátomo (por ejemplo, oxígeno, azufre, nitrógeno o combinaciones de los mismos) dentro de un sistema de anillos aromático de 5 a 10 miembros (por ejemplo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, tienilo, furanilo, benzofuranilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, purinilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, etc.). El resto heteroaromático puede constar de un sistema de anillo unitario o de anillos condensados. Un anillo heteroarilo unitario típico es un anillo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y un sistema de anillos heteroarilo condensados típicos es un sistema de anillos de 9 a 10 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno. Cuando se indican como "opcionalmente sustituidos", los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente no más de tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes que se indica a continuación en la definición de "sustituido" (a menos que se especifique otra cosa). El grupo heteroarilo puede estar unido a la entidad o resto químico mediante uno cualquiera de los átomos del sistema de anillos aromático (por ejemplo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirid-5-ilo o pirid-6-ilo). De igual forma, la porción heteroarilo (es decir, resto heteroaromático) de un heteroaroiloxi (es decir, (heteroaril)-C(O)-O-) tiene la misma definición que se ha indicado anteriormente. El término "acilo" se refiere a grupos alquilo, cicloalquilo parcialmente saturado o totalmente saturado, heterociclo parcialmente saturado o totalmente saturado, arilo y carbonilo sustituido con heteroarilo. Por ejemplo, el término acilo incluye grupos tales como alcanoílo (C C6) (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproílo, r-butilacetilo, etc.), cicloalquilcarbonilo (C3-C6) (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterocíclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroílo (por ejemplo, benzoílo) y heteroaroílo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2-carbonilo, furanil-3-carbonilo, 1 H-pirroil-2-carbonilo, 1 /-/-pirroil-3-carbonilo, benzo[b]tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, las porciones alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo pueden ser uno cualquiera de los grupos descritos en las definiciones respectivas anteriores. Cuando se indica como "opcionalmente sustituido", el grupo acilo puede estar sin sustituir o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes que se indica a continuación en la definición de "sustituido" o la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede estar sustituida como se ha descrito anteriormente en la lista de sustituyentes preferidos y más preferidos, respectivamente. El término "sustituido" se refiere y toma en consideración específicamente una o más sustituciones que son comunes en la técnica. Sin embargo, en general, los especialistas en la técnica entienden que los sustituyentes deberían seleccionarse para que no afecten de forma adversa a las características farmacológicas del compuesto o para que no interfieran de forma adversa con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo (C-i-Cß), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquilidenilo (C C6), arilo, heteroarilo, heterociclo de 3 a 6 miembros, halo (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y fluoro), ciano, hidroxi, alcoxi (C Ce), ariloxi, sulfhidrilo (mercapto), alquil (CrC6)-tio, ariltio, amino, mono- o di-alquil (C?-C6)-amino, sales amónicas cuaternarias, amino-alcoxi (C C6), aminocarboxilato (es decir, alquil (C C6)-0-C(O)-NH-), hidroxi-alquil (C2-C6)-amino, amino-alquil (CrC6)-tio, cianoamino, nitro, carbamilo (C C6), ceto (oxo), acilo, alquil (C?-C6)-C02-, glicolilo, glicilo, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tio-alquil (C-?-C6)-C(0)-, tío-alquil (CrC6)-C02-, y combinaciones de los mismos. En el caso de combinaciones sustituidas, tales como "aril-alquilo (CrC6) sustituido", el grupo arilo o alquilo puede estar sustituido, o ambos grupos arilo y alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes (típicamente, de uno a tres sustituyentes excepto en el caso de sustituciones perhalo). Un grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido con arilo o heteroarilo puede ser un anillo condensado (por ejemplo, indanilo, dihidrobenzofuranilo, dihidroindolilo, etc.). El término "halo" se refiere a un grupo cloro, bromo, fluoro o yodo. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto representado por la fórmula (I) (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables del mismo) con una o más moléculas de disolvente. Dichas moléculas disolventes son aquellas que se usan habitualmente en la técnica farmacéutica, que se conocen por ser inocuas para el receptor, por ejemplo, agua, etanol y otros disolventes de Clase 3 (véase, US Federal Drug Administration Guidelines para una lista de disolventes de Clase 3). El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua. El término "grupo protector" o "Pg" se refiere a un sustituyente que se emplea habitualmente para bloquear o proteger una funcionalidad particular mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales del compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino del compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, f-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. El término "ligando" se refiere a un compuesto que se une a un receptor. Como se usa en este documento, el ligando puede tener actividad agonista o antagonista parcial o total. El término "agonista", a menos que se indique otra cosa, incluye agonistas parciales y totales. Se prefieren los agonistas totales. El término "modulador" se refiere a un ligando que aumenta o disminuye la acción de un agonista combinándose con un sitio distinto de la macromolécula receptora. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el comienzo de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular descrito en este documento. El término "animal" se refiere a seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales que son fuente alimenticia, animales de zoológico, animales marinos, pájaros y otras especies de animales similares. La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con el resto de ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que se trate con ella.
Los términos "que trata", "trata", o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento" preventivo, es decir, profiláctico como el tratamiento paliativo. La expresión "compuesto(s) de la presente invención" (a menos que se indique específicamente otra cosa) se refiere a compuestos de fórmula (I) o (II), sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o hidratos o solvatos de los compuestos, y/o de las sales, así como a todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos marcados isotópicamente. Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Los isómeros individuales pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva o separación cromatográfica en la preparación del producto final o de su intermedio. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de los compuestos de fórmula I, tanto en forma de mezclas racémicas como en forma de enantiómeros y diastereoisómeros individuales de dichos compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento indicados en este documento que contienen o emplean a los mismos, respectivamente. Una estereoquímica preferida para el compuesto de fórmula (I) se muestra en la fórmula (IA).
(IA) en donde m, n, L, R1 y R2 son como se han definido anteriormente para el compuesto de fórmula (I). Cuando R2 es metilo, una estereoquímica preferida para el compuesto de fórmula (I) se muestra en la fórmula (IB).
(IB) R 52¿ de fórmula (IB) es (R)-metilo. En otra realización en donde R2 es metilo, una estereoquímica preferida para el compuesto de fórmula (I) se muestra en la fórmula (IC).
(IC) R2 de fórmula (IC) es (R)-metilo. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente en vista de la descppción contenida en este documento. Los materiales de partida están disponibles en general de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) o se preparan fácilmente usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica (por ejemplo, preparados mediante procedimientos descritos en general en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Svnthesis, v. 1-19, Wiley, Nueva York (1967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der orqanischen Chemie. 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles en la base de datos en línea Beilstein)). Para fines ilustrativos, el esquema de reacción que se muestra a continuación proporciona una ruta potencial para sintetizar los compuestos de la presente invención así como intermedios clave. Los especialistas en la técnica apreciarán que pueden usarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque en el esquema se representan materiales de partida y reactivos específicos que se analizan a continuación, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales de partida y reactivos para proporcionar una diversidad de intermedios y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por el procedimiento descrito a continuación pueden modificarse en vista de esta descripción usando la química convencional bien conocida por los especialistas en la técnica.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina secundaria) de los intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los procedimientos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, f-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenílmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica. Para una descripción general sobre grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley y Sons, Nueva York, 1991. El Esquema I ilustra los procedimientos generales para preparar un compuesto de fórmula (I) o (II) donde m es 0 ó 1 y n es 1 (denominado compuesto de fórmula (I-A)).
ESQUEMA (1 e (1d X = saliente El ?/-óxido intermedio (1 b) se produce por oxidación de la 2-cloro-6,7-dihidro-5/-y-ciclopenta[b]piridina correspondiente (es decir, m = 1 ) o 2-cloro-5.6,7,8-tetrahidroquinolina (es decir, m = 2) con un agente oxidante apropiado bien conocido por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, el material de partida (1 a) puede tratarse con ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente no prótico (por ejemplo, cloruro de metileno). El intermedio acetato (1 c) puede formarse después por tratamiento del ?/-óxido (1 b) con anhídrido acético a temperaturas elevadas (por ejemplo, 110°C). Para una referencia general a las transposiciones de anhídrido acético/acetato, véase J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113 (1 ), 183-196. El intermedio acetato racémico (1c) puede separarse en los dos enantiómeros puros en esta etapa usando una columna Chiralpak AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm) con un disolvente apropiado. Por ejemplo, la fase móvil puede contener aproximadamente un 85% de heptano y aproximadamente un 15% de EtOH sin un modificador. El caudal se establece en general a aproximadamente 1 ml/min. El grupo de protección acetato puede retirarse después por tratamiento con una base acuosa (por ejemplo, carbonato potásico en agua) en un disolvente prótico (por ejemplo, metanol). Después, la piperazina mono-protegida deseada se acopla con el intermedio cloro (1d) usando una aminación con catalizador de paladio. Por ejemplo, la piperazina deseada puede acoplarse con el intermedio cloro (1d) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd2(OAc)2 o Pd2(dba)3), 2,2'-b/s(difenilfosfino)-1 ,r-binaftilo (BINAP), y una base fuerte (por ejemplo, f-butóxido sódico) en un disolvente aprótico (por ejemplo, tolueno o THF) para producir el intermedio (1 e). El engarce éter deseado puede incorporarse en el intermedio (1e) usando condiciones de formación de éter convencionales. Por ejemplo, el intermedio (1e) puede hacerse reaccionar con el R1-C(R0a)-X deseado (donde X es un grupo saliente) en presencia de una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico) y yoduro de tetrabutilamonio en un disolvente polar (por ejemplo, dimetilformamida (DMF)) para dar el intermedio (1f). Finalmente, el grupo protector de amino se retira, produciendo el compuesto de fórmula (l-A). Por ejemplo, cuando el grupo protector de amino es BOC, el intermedio (1 f) se trata típicamente con un ácido trifluoroacético en solución de cloruro de metileno para escindir el grupo protector BOC. El Esquema II ilustra una ruta alternativa para los compuestos de fórmula (I) o (II) donde m es 0 ó 1 y n es 1.
ESQUEMA II (2b Como alternativa, el compuesto de fórmula (l-A) puede sintetizarse partiendo con el intermedio (1d) del Esquema I anterior, donde primero se introduce el engarce éter seguido de la adición del grupo piperazina. De forma similar a las reacciones descritas anteriormente en el Esquema I, primero puede hacerse reaccionar el intermedio (1d) con el R1-C(R0a)-X deseado (donde X es un grupo saliente), una base fuerte (por ejemplo, hidruro sódico) y yoduro de tetrabutilamonio en un disolvente polar (por ejemplo, dimetilformamida (DMF)) para dar el intermedio (2a). Después, puede introducirse el grupo piperazina usando una aminación catalizada con paladio. Finalmente, el grupo protector de amino se retira, produciendo el compuesto de fórmula (l-A). El Esquema lll ilustra los procedimientos generales para preparar un compuesto de fórmula (I) o (II) donde m es 0 ó 1 y n es 0.
ESQUEMA lll ( l e) (3a) (l-B) De nuevo, de manera similar a los procedimientos descritos anteriormente en los Esquemas I y II. El grupo R1 puede introducirse usando condiciones modificadas de Mitsonobu. Por ejemplo, el intermedio (1 e) se acopla con el compuesto hidroxi deseado (R1-OH) usando trifenilfosfina de fase sólida (es decir, trifenilfosfina unida a polímero) y dietilazodicarboxilato (DEAD). El grupo protector de amino puede retirarse después usando condiciones de reacción convencionales apropiadas para el grupo protector particular usado. Por ejemplo, puede usarse ácido trifluoroacético para retirar un grupo protector BOC. El Esquema IV ilustra una ruta alternativa para los compuestos de fórmula (I) o (II) donde m es 0 ó 1 y n es 0.
ESQUEMA IV ( i d) (4 a) I H~M M— Pa (l-B) <4b¡ Como alternativa, el compuesto de fórmula (l-B) puede sintetizarse introduciendo primero el engarce éter seguido de la adición del grupo piperazina. De manera similar a las condiciones de reacción descritas en el Esquema lll. El engarce éter puede introducirse usando una reacción de acoplamiento de Mitsonabu modificada. Por ejemplo, el intermedio (1 d) se acopla con el compuesto hidroxi deseado (R1-OH) usando trifenilfosfina de fase sólida (es decir, trifenilfosfina unida a polímero) y dietilazodicarboxilato (DEAD), produciendo el intermedio (4a). El grupo piperazina puede introducirse después usando una aminación catalizada con paladio como se ha descrito anteriormente en los Esquemas I y II. Finalmente, el grupo protector de amino se retira usando condiciones convencionales que son apropiadas para el grupo protector particular usado. Los procedimientos y/o técnicas convencionales de separación y purificación conocidas por los especialistas en la técnica pueden usarse para aislar los compuestos de la presente invención, así como los diversos intermedios relacionados con los mismos. Dichas técnicas se conocerán por un especialista en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, todos los tipos de cromatografía (cromatografía líquida de alta presión (HPLC), cromatografía en columna usando adsorbentes comunes tales como gel de sílice, y cromatografía de capa fina), recristalización y técnicas de extracción diferencial (es decir, líquido-líquido). Las mezclas enantioméricas pueden separarse en los enantiómeros puros usando técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica, tales como columnas de cromatografía líquida quiral o cromatografía de capa fina. Por ejemplo, el compuesto racémico o el compuesto enantioenriquecido pueden separarse sobre una columna Chiralpak™ AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm) usando una fase móvil apropiada con o sin un modificador (por ejemplo, TFA) a un caudal de aproximadamente 1 ml/minuto. La separación enantiomérica puede realizarse con uno de los intermedios (preferiblemente, el intermedio acetato (1c)) o el producto final.
Como alternativa, los enantiómeros pueden resolverse y separarse por cristalización con una molécula quiral. El enantiómero puro podría recuperarse de un derivado diastereomérico. Si se desea obtener un grado elevado de pureza óptica, los compuestos pueden purificarse además por HPLC quiral como se conoce bien en la técnica, por ejemplo, usando una columna Chiralcel OJ o Chiralpak AD en heptano/IPA con o sin un modificador de base o ácido. Se realiza una separación quiral, por ejemplo, usando Chiralpak AD con heptano/IPA 95/5. El término "sales" se refiere a sales inorgánicas y orgánicas de un compuesto de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de un compuesto, o haciendo reaccionar de forma separada el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal formada de esta manera. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, benceno sulfonato, tosilato, formiato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Véase, por ejemplo, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Los compuestos de la presente ¡nvención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se desea que la invención abarque ambas formas solvatada y no solvatada. Los disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen disolventes de Clase 3 indicados en United States Federal Drug Administration Guidelines. La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los indicados en este documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F y 36CI. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución en tejidos de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semi-vida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos) y por tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse en general siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación en este documento, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. Los compuestos de la presente invención son agonistas selectivos de 5-HT2c. Los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades o afecciones que se tratan de forma eficaz mediante el agonismo del receptor 5-HT2c- Los compuestos pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por el receptor 5-HT2c. Una realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por el receptor 5-HT2c. Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, y opcionalmente, un diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos para los especialistas en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y del propósito para el que se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente en función de los disolventes reconocidos por los especialistas en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes de lubricación, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, adyuvantes de procesado, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos, para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento). Las formulaciones pueden prepararse usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido)) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente ¡nvención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para dar al paciente un producto elegante y fácilmente manejable.
Una composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse a un paciente en cualquier forma de dosificación convencional oral, rectal, transdérmica, parenteral, (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo, en polvo, pomada o gotas), o bucal, o nasal. La presente invención también proporciona procedimientos para tratar enfermedades, afecciones, o trastornos mediados por el receptor 5-HT2 en un animal en necesidad de tal tratamiento que incluye administrar al animal (preferiblemente, un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, los compuestos de la presente invención actúan como agonistas totales potentes en el receptor 5-HT2c , y como antagonistas o agonistas parciales débiles en los receptores 5-HT2a y 5-HT2b Los compuestos de la presente invención son funcionalmente selectivos para 5-HT2c contra 5-HT2a y 5-HT2b, en virtud de su potencia agonista mucho mayor (CE50 inferior) para 5-HT2c que la observada para 5-HT2a y/o 5-HT2b o su falta de actividad agonista en 5-HT a y/o 5-HT2b- Los datos de unión o los datos de selectividad de unión al receptor puede que no siempre se correlacionen con o reflejen datos funcionales o datos de selectividad funcional. Por ejemplo, un compuesto puede ser selectivo para el receptor 5-HT2c cuando se analizan los ensayos funcionales, pero en los ensayos de unión el compuesto puede tener la misma potencia en otros receptores 5-HT. De esta forma, el término "selectivo" como se usa en este documento con relación a la presente invención con respecto a los procedimientos de tratamientos significa "funcionalmente selectivo". Con respecto al alivio de los efectos secundarios, se prefieren compuestos de la presente invención que muestren antagonismo de 5-HT2a y/o antagonismo de 5-HT2b /n vivo. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención descritos en este documento son útiles en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos mediados por el receptor 5-HT2. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento para las aplicaciones terapéuticas descritas en este documento. Las enfermedades, afecciones y/o trastornos modulados por ligandos del receptor 5-HT2 incluyen trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno de la alimentación por atracones, anorexia, y bulimia), pérdida o control del peso (por ejemplo, reducción en la ingesta de calorías o comida, y/o supresión del apetito), obesidad, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones conductuales, supresión de comportamientos relacionados con una gratificación (por ejemplo, evitar lugares condicionados, tales como supresión de preferencia de lugares condicionados inducidos por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adictivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo tratamiento para la abstinencia, reducción de las, ansias y prevención de la recaída de ingesta de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción, suspensión y/o dependencia de fumar incluyendo tratamiento para la reducción de las ansias y prevención de la recaída de fumar tabaco), síndrome premenstrual o síndrome de fase luteal tardía, migrañas, trastorno de pánico, ansiedad, síndrome post traumático, demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia por la edad, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad y trastorno neurocognitivo leve), trastornos de convulsiones, epilepsia, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la movilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastornos de déficit de atención o trastornos por déficit de atención con hiperactividad (ADD/ADHD), trastornos del comportamiento perjudiciales, trastornos del control de impulsos, trastorno de la personalidad límite, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de fatiga crónica, anorexia nerviosa, trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño), autismo, epilepsia, mutismo, lesión en la médula espinal, lesión del sistema nervioso central (por ejemplo, traumatismo, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas (por ejemplo, encefalitis o meningitis)), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, trombosis), enfermedad de Parkinson, diabetes insípida, y diabetes de tipo II. En otra realización, esta invención se refiere a un procedimiento para tratar trastornos y afecciones psicóticas tales como esquizofrenia, trastornos de delirio y psicosis inducida por drogas; trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo; y trastornos del movimiento incluyendo enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. Los ejemplos de trastornos psicóticos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo de delirio o del tipo depresivo; trastorno de delirio; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de la personalidad del tipo paranoide; trastorno de la personalidad del tipo esquizoide. En el uso para tratar trastornos psicóticos de los tipos esquizofrénicos los compuestos se usarán en particular para eliminar o mejorar síntomas tales como ansiedad, agitación, agresión excesiva, tensión y síndrome de abstinencia social o emocional en pacientes psicóticos. Además, los compuestos pueden ser útiles en el bloqueo de las contracciones inducidas por serotonina de tejidos bronquiales y de vasos sanguíneos, arterias así como venas. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como agentes sedantes, ansiolíticos, antiagresivos, antiestrés, protectores musculares y protectores cardiovasculares y, por consiguiente, serán útiles para proteger animales de sangre caliente, por ejemplo, en situaciones de estrés, por ejemplo durante periodos de transporte y en situaciones similares. Los ejemplos de trastorno del movimiento que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen pero sin limitación los seleccionados entre enfermedad de Huntington y disquinesia asociada con terapia agonista de dopamina, enfermedad de parkinson, síndrome de piernas inquietas y temblor esencial. Otros trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención son trastornos obsesivos/compulsivos, síndrome de Tourette y otros trastornos con tic. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección de ansiedad en un mamífero comprendiendo el procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. Los ejemplos de trastorno de ansiedad que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, trastorno de pánico; agorafobia; una fobia especifica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; trastorno de ansiedad generalizada. La invención también proporciona un procedimiento para tratar una adicción a drogas, por ejemplo una adicción a alcohol, anfetaminas, cocaína u opiáceos, en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de la adicción a drogas.
Una "adicción a drogas", como se usa en este documento, significa un deseo anormal de una droga y se caracteriza generalmente por trastornos de motivación tales como compulsión a consumir la droga deseada y episodios de ansias intensas de drogas. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. La frase "deficiencia en la atención y/o cognición" como se usa en este documento en "trastorno que comprende como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición" se refiere a un funcionamiento por debajo de lo normal en uno o mas aspectos cognitivos tales como la memoria, intelecto o aprendizaje y capacidad de lógica, en un individuo particular con respecto a otros individuos dentro de una población con la misma edad general. "Deficiencia en atención y/o cognición" también se refiere a una reducción en cualquier funcionamiento del individuo particular en uno o más aspectos cognitivos, por ejemplo como ocurre en el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Son ejemplos de trastornos que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno de las matemáticas, o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; deterioro cognitivo relacionado con la edad; déficits cognitivos asociados con psicosis, y déficits cognitivos asociados con esquizofrenia. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno emocional o episodio emocional en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o episodio. Los ejemplos de trastornos emocionales y episodios emocionales que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o grave, un episodio emocional maniaco o mixto, un episodio emocional hipomaniaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio emocional que comienza después del parto; depresión después de apoplejía; trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; trastorno depresivo mayor superpuesto sobre un trastorno psicótico tal como trastorno de delirio o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico. Esta invención también proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de formula I eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección. Como se usa en este documento, y a menos que se indique otra cosa, un "trastorno o afección neurodegenerativo" se refiere a un trastorno o afección que es provocado por la disfunción y/o muerte de neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos o afecciones puede facilitarse por la administración de un agente que previene la disfunción o muerte de neuronas en riesgo de esos trastornos o afecciones y/o mejora la función de las neuronas dañadas o sanas de tal forma que compensa la pérdida de función provocada por la disfunción o muerte de neuronas en riesgo. La expresión "agente neurotrófico" como se usa en este documento se refiere a una sustancia o agente que tiene alguna o todas esas propiedades. Los ejemplos de trastornos y afecciones neurodegenerativos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia relacionada con el SIDA, y demencia fronto-temporal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con intoxicación por neurotoxina y; atrofia multi-sistema. En una realización de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo comprende neurodegeneración de las neuronas medulares medias estriatales en un mamífero incluyendo un ser humano. En una realización adicional de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington. En otra realización de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden usarse en la profilaxis y/o tratamiento de la disfunción sexual. La disfunción sexual (SD) es un problema clínico significativo, que puede afectar tanto a hombres como a mujeres. Las causas de la SD pueden ser tanto orgánicas como psicológicas. Los aspectos orgánicos de la SD están típicamente provocados por enfermedades vasculares subyacentes, tales como las asociadas con hipertensión o diabetes mellitus, por prescripción de un medicamento y/o por enfermedad psiquiátrica tal como depresión. Los factores fisiológicos incluyen temor, estado de ansiedad y conflicto interpersonal. La SD afecta a la actuación sexual, disminuye la autoestima y altera las relaciones personales induciendo por lo tanto un sufrimiento personal. En el consultorio médico, los trastornos por SD se han dividido en trastornos de disfunción sexual femenina (FSD) y trastornos de disfunción sexual masculina (MSD) (Melman y col 1999). FSD incluye trastorno de excitación sexual femenina (FSAD), trastornos del deseo tales como trastorno sexual hipoactivo (falta de interés en el sexo) y trastornos orgásmicos tales como anorgasmia (incapaz de llegar al orgasmo). La disfunción sexual masculina (MSD) incluye disfunción eréctil masculina (MED) y trastornos eyaculadores tales como anorgasmia (incapaz de llegar al orgasmo) o trastornos del deseo tales como trastorno del deseo sexual hipoactivo (falta de interés en el sexo). Los compuestos de la invención son particularmente beneficiosos para la profilaxis y/o tratamiento de la disfunción sexual en hombres (por ejemplo, disfunción eréctil masculina - MED) y en mujeres -disfunción sexual femenina (FSD), por ejemplo trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD). En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar disfunción del tracto urinario inferior administrando a un mamífero un compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz para tratar el trastorno. Las afecciones de la disfunción del tracto urinario inferior incluyen vejiga sobreactiva, aumento de la frecuencia de día, nocturia, urgencia, incontinencia urinaria (cualquier afección en donde hay una fuga involuntaria de orina), incluyendo incontinencia urinaria por estrés, incontinencia urinaria de urgencia e incontinencia urinaria mixta, vejiga sobreactiva con incontinencia urinaria asociada, enuresis, enuresis nocturna, incontinencia urinaria continua, incontinencia urinaria situacional tal como incontinencia durante el acto sexual y síntomas del tracto urinario inferior (LUTS) asociados con hiperplasia prostática benigna (BPH). Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a un paciente a niveles de dosificación en el intervalo de aproximadamente de OJ mg a aproximadamente 1.000 mg al día (preferiblemente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg al día, más preferiblemente, de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 250 mg al día, aún más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg al día, y más preferiblemente, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg al día). Para un adulto normal humano con un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosificación en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 2 mg por kg de peso corporal es típicamente suficiente. Sin embargo, puede requerirse alguna variabilidad en el intervalo de dosificación general dependiendo de la edad y peso del sujeto a tratar, la vía de administración deseada, el compuesto particular a administrar, y similares. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular está dentro de la capacidad de un especialista habitual en la técnica que tiene el beneficio de la presente descripción. También se observa que los compuestos de la presente invención pueden usarse en formulaciones de liberación sostenida, liberación controlada y liberación retrasada, formas que también son bien conocidas para un especialista en la técnica. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse junto con otros agentes farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades/afecciones descritas en este documento. Por lo tanto, también se proporcionan procedimientos para el tratamiento que incluyen administrar compuestos de la presente invención en combinación con otros agentes farmacéuticos. Los agentes farmacéuticos adecuados que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad tales como inhibidores de la secreción de apolipoproteína-B/ proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), inhibidores de la 11 ß-hidroxi esteroide deshidrogenasa-1 (11 ß-HSD tipo 1 ), PYY3.36 y análogos de los mismos, agonistas de MCR-4, agonistas de colecistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de monoaminas (tales como sibutramina), agentes simpaticomiméticos, agonistas de receptor ß3 adrenérgico, agonistas de dopamina (tales como bromocriptina), análogos del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, antagonistas del receptor cannabinoide 1 (por ejemplo rimonabant), antagonistas de la hormona de concentración de melanina, leptina (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agentes anorécticos (tales como agonistas de bombesina), antagonistas del receptor del Neuropéptido-Y (por ejemplo, antagonistas del receptor NPY Y5 tales como los compuestos espiro descritos en las Patentes de Estados Unidos N° 6.566.367; 6.649.624; 6.638.942; 6.605.720; 6.495.559; 6.462.053; 6.388.077; 6.335.345; y 6.326.375; Publicaciones de Estados Unidos N° 2002/0151456 y 2003/036652; y Publicaciones PCT N° WO 03/010175, WO 03/082190 y WO 02/048152), agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 tipo glucagón, factores neurotróficos ciliares (tales como Axokine™ disponible en Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY y Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas humanas relacionadas con el agutí (AGRP), antagonistas del receptor de grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina 3, y agonistas del receptor de neuromedina U. Otros agentes anti-obesidad, que incluyen los agentes preferidos expuestos en este documento más adelante, son bien conocidos, o serán fácilmente evidentes en vista de la presente descripción, para un especialista en la técnica. Se prefieren agentes anti-obesidad seleccionados entre el grupo compuesto por orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, rimonabant, pseudoefedrina, PYY3-36 o un análogo de los mismos, y 2-o?o-/V-(5-fenilpirazinil)espiro-[isobenzofuran-1(3/-/),4'-piperidin]-1 '-carboxamida. Otros agentes farmacéuticos adecuados que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes diseñados para tratar el abuso del tabaco (por ejemplo agonistas parciales de receptor de nicotina, clorhidrato de bupropión (también conocido con el nombre comercial Zyban™) y terapias de reemplazo de nicotina), agentes para el tratamiento de ADD/ADHD (por ejemplo Ritalin™, Strattera™, Concerta™ y Adderall™), y agentes para tratar el alcoholismo, tales como antagonistas opioides (por ejemplo naltrexona (también conocido con el nombre comercial ReVia™) y nalmefeno), disulfiram (también conocido con el nombre comercial Antabuse™) y acamprosato (también conocido con el nombre comercial Campral™)). Además, también pueden co-administrarse agentes para reducir los síntomas de abstinencia del alcohol, tales como benzodiazepinas, beta-bloqueantes, clonidina, carbamazepina, pregabalina, y gabapentina (Neurontin™). El tratamiento para el alcoholismo se administra prefepblemente en combinación con terapia de comportamiento incluyendo componentes tales como terapia de potenciación de la motivación, terapia de comportamiento cognitivo, y con referencia a los grupos de autoayuda, incluyendo alcohólicos anónimos (AA). Además de Zyban, se describen otros agonistas parciales de receptor de nicotina útiles en las patentes de Estados Unidos N°. 6.235.734; 6.410.550; y 6.462.035; todas las cuales se incorporan en este documento como referencia. Otros agentes farmacéuticos que pueden usarse en combinación incluyen antidepresivos (por ejemplo clorhidrato de fluoxetina (Prozac™)); y agentes neuroprotectores (por ejemplo, memantina). En otra realización, los compuestos de la presente invención se usan en combinación con agentes de mejora cognitiva tales como clorhidrato de donepezil (Aricept™) y otros inhibidores de acetilcolinesterasa; antagonistas del receptor de cannabinoides 1 (CB1 ); y agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina alfa 7. Los compuestos agonistas de alfa 7 representativos se indican en las patentes de Estados Unidos Nos. 6.911 .543; 6.809.094; y 6.881.734, todos los cuales se incorporan este documento como referencia. De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención proporciona adicionalmente un procedimiento para el tratamiento y/o prevención de la disfunción sexual masculina mediante tratamiento con combinación de un compuesto de la presente invención y al menos un agente farmacéutico adicional. Los agentes farmacéuticos adicionales preferidos usados en el tratamiento de la disfunción sexual masculina (por ejemplo, disfunción eréctil masculina) incluyen: (1 ) uno o más agentes dopaminérgicos (por ejemplo agonistas de D2, D3 o D4 y apomorfina); (2) uno o más de un NPY (neuropéptido Y) (preferiblemente un inhibidor de NPY-1 y/o NPY-5); (3) uno o más de un agonista o modulador del receptor de melanocortina o potenciador de melanocortina; (4) uno o más de un inhibidor de NEP; (5) uno o más de un inhibidor de PDE (preferiblemente, un inhibidor de GMPc PDE-5); y (6) uno o más de un antagonista o modulador del receptor de bombesina. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención y uno o más agentes adicionales activos para el tratamiento de la disfunción sexual femenina (FSD). Preferiblemente, uno o más agentes activos adicionales se selecciona(n) entre el grupo constituido por: moduladores del receptor de estrógenos (por ejemplo agonistas de estrógenos y/o antagonistas de estrógenos); agentes de reemplazo de testosterona y/o testosterona (Tostrelle) y/o dihidrotestosterona y/o deshidroepiandrosterona (DHEA) y/o un implante de testosterona; estrógeno, estrógeno y medroxiprogesterona o acetato de medroxiprogesterona (MPA) (como combinación), o una combinación de estrógeno y un agente de terapia de reemplazo de hormonas metil testosterona; uno o más agentes dopaminérgicos; uno o más inhibidores de NPY (neuropéptido Y);uno o más moduladores del receptor de melanocortina o potenciadotes de la melanocortina; uno o más inhibidores de NEP (endopeptidasa neutra); uno o más inhibidores de PDE (fosfodiesterasa); y uno o más moduladores del receptor de bombesina. En otro aspecto, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros agentes para el tratamiento de la disfunción del tracto urinario inferior. Tales agentes incluyen: antagonistas del receptor de acetilcolina muscarínico tales como tolterodina; antagonistas del receptor alfa adrenérgico, en particular un antagonista del receptor alfal adrenérgico o un antagonista del receptor alfa2 adrenérgico; agonistas o agonistas parciales del receptor alfa adrenérgico, en particular un agonista o agonista parcial del receptor alfal adrenérgico, o un agonista o agonista parcial de receptor alfa2 adrenérgico; inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI); inhibidor de la recaptación de noradrenalina (NRl) tal como reboxetlna, en su forma racémica o (S,S)-enantiomérica; antagonistas del receptor vainilloide (VR), tales como capsaicina; ligando alfa2delta, tal como gabapentina o pregabalina; agonistas de receptor beta3 adrenérgico; antagonistas del receptor 5HT1a o agonistas inversos del receptor 5HT1a; antagonistas del receptor de prostanoides, por ejemplo antagonista del receptor EP1. La dosificación del agente farmacéutico adicional dependerá generalmente de numerosos factores incluyendo la salud del sujeto a tratar, el alcance del tratamiento deseado, la naturaleza y tipo de la terapia concurrente, si la hubiera, y la frecuencia del tratamiento y la naturaleza del efecto deseado. La determinación de los intervalos de dosificación y dosificaciones óptimas para un paciente particular también está dentro de la capacidad de un especialista habitual en la técnica que tiene el beneficio de la presente descripción. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un mamífero que padece esquizofrenia o psicosis, que comprende administrar un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis, y un fármaco antipsicótico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto de fórmula I y el fármaco antipsicótico pueden administrarse conjuntamente o de forma separada, simultánea o en intervalos separados. Una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un fármaco antipsicótico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El fármaco antipsicótico puede ser, por ejemplo, Clorpromazina, Flufenazina, Haloperidol, Loxapina, Mesoridazina, Molindona, Perfenazina, Pimozida, Tioridazina, Tiotixeno, o Trifluoperazina. Todos estos fármacos tienen una afinidad por el receptor de dopamina 2. El fármaco antipsicótico también puede ser, por ejemplo, Asenapina, Ziprasidona, Olanzapina, Clozapina, Risperidona, Sertindol, Quetiapina, Aripiprazol o Amisulprida. Las combinaciones pueden dar lugar a una acción sinérgica permitiendo administrar una dosis inferior del antipsicótico atípico al tiempo que se consigue al menos el mismo efecto psicotrópico que se consigue con una dosis convencional del antipsicótico atípico. La dosificación del antipsicótico atípico puede reducirse en aproximadamente el 25-90%, por ejemplo, en aproximadamente el 40-80% y típicamente en aproximadamente el 50-70%. La reducción de la cantidad de antipsicótico requerida dependerá de la cantidad del compuesto de fórmula I dada. La selección de la dosificación de cada agente terapéutico es aquella que puede proporcionar un alivio al paciente medido por una reducción o mejora de los síntomas asociados con el trastorno o afección del paciente. Como bien se sabe, la dosificación de cada componente depende de varios factores tales como la potencia del compuesto específico seleccionado, el modo de administración, la edad y peso del paciente, la gravedad de la afección a tratar y similares. La determinación de una dosis está dentro de la capacidad del especialista habitual. Al grado necesario para la finalización, la síntesis de los componentes de las composiciones y dosificaciones son como se describen en las patentes enumeradas anteriormente o en Physicians' Desk Reference, 57a ed., Thompson, 2003 que se incorporan expresamente en este documento como referencia. Es deseable, cuando la ziprasidona se selecciona como el agente activo, que la dosis diaria contenga de entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 460 mg. Más preferiblemente, cada dosis del primer componente contiene aproximadamente de 20 mg a aproximadamente 320 mg de la ziprasidona, e incluso más preferiblemente, cada dosis contiene de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 160 mg de ziprasidona. Las dosificaciones pediátricas pueden ser inferiores tales como por ejemplo en el intervalo de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg al día. Esta forma de dosificación permite que la dosificación diaria completa se administre, por ejemplo, en una o dos dosis orales. En este documento se proporcionan resúmenes generales de las dosificaciones para los antipsicóticos atípicos, y algunas dosificaciones preferidas. Esta lista no pretende estar completa sino que simplemente es una directriz para cualquiera de las combinaciones deseadas de la presente invención. Olanzapina: de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg, una vez al día; preferiblemente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg, una vez al día; y más preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg una vez al día; Clozapina: de aproximadamente 12.5 a aproximadamente 900 mg al día; preferiblemente, de aproximadamente 150 a aproximadamente 450 mg al día; Risperidona: de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 16 mg al día; preferiblemente, de aproximadamente 2-8 mg al dia; Sertindol: de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1.0 mg/kg al día; Quetiapina: de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 40 mg/kg administrados una vez al día o en dosis divididas; Asenapina: de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 60 mg total al día, administrados en una dosis única o en dosis divididas; Paliperidona: de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0.04 a aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal; Bifeprunox. Un antipsicótico atípico preferido usado de acuerdo con la invención es ziprasidona. La ziprasidona (5-[2-[4-(1 ,2-benzisotiazol-3-il)piperazin-1 -il]etil]-6-cloroindolin-2-ona) es un antipsicótico atípico de benzisotiazolil piperazina con una actividad in vitro como un agonista del receptor 5-HT1A y un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (Patente de Estados Unidos N° 4.831.031 ). El receptor 5-HT-|A postsináptico ha estado implicado en trastornos tanto depresivos como de ansiedad (NM Barnes, T Sharp, 38 Neuropharmacology 1083-152, 1999). La biodisponibilidad oral de ziprasidona tomada con comida es de aproximadamente el 60%, la semivida es de aproximadamente 6-7 horas y la unión a proteína es amplia. La ziprasidona es eficaz para el tratamiento de pacientes con esquizofrenia y trastornos esquizoconductuales, esquizofrenia refractaria, deterioro cognitivo en la esquizofrenia, síntomas afectivos y de ansiedad asociados con trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar. El fármaco se considera un antipsicótico atípico seguro y eficaz (Charles Caley & Chandra Cooper, 36 Ann. Pharmacother., 839-51 ; (2002). La presente invención es útil en el tratamiento de trastornos y afecciones mentales, cuyo tratamiento se facilita por la administración de ziprasidona. De esta forma, la presente invención tiene aplicación cuando el uso de ziprasidona esta indicado como, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos N° 6.245.766; 6.245.765; 6.387.904; 5.312.925; 4.831.031 ; y el documento Europeo EP 0901789 publicado el 17 de marzo de 1999, todos los cuales se incorporan en este documento como referencia Otros antipsicóticos atípicos que pueden usars incluyen, pero sin limitación: Olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10/- -tieno[2,3-b][1 ,5]-benzodiazepina. La olanzapina es un compuesto conocido y se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.229.382 como que es útil para el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad leves y psicosis. La patente de Estados Unidos N° 5.229.382 se incorpora en este documento como referencia a su totalidad. Clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5/-/-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepina. La clozapina se describe en la Patente de Estados Unidos N° 3.539.573 que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. Se describe la eficacia clínica en tratamiento de la esquizofrenia (Hanes y col., Psychopharmacol. Bull., 24. 62 (1988)); Risperidona, 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3- il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4/-/-pirido-[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. La risperidona y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4.804.663, que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad; Sertindol, 1 -[2-[4-[5-cloro-1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]-1 -piperidinil]etil]-imidazolidin-2-ona. Sertindol se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.710.500. Su uso en el tratamiento de la esquizofrenia se describe en las Patentes de Estados Unidos N° 5.112.838 y 5.238.945. Las Patentes de Estados Unidos N° 4.710.500; 5.112.838; y 5.238.945 se incorporan en este documento como referencia en su totalidad; Quetiapina, 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiazepin-11 -il-1 -piperazinil)etoxi]etanol. La quetiapina y su actividad en ensayos que muestran utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia se describen en la Patente de Estados Unidos N° 4.879.288, que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. La quetiapina se administra típicamente como su sal (E)-2-butenodioato (2:1 ). Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro carboestirilo o 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1 H)-quinolinona. Aripiprazol es un agente antipsicótico atípico usado para el tratamiento de la esquizofrenia y se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.734.416 y en la Patente de Estados Unidos N° 5.006.528, que se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Amisulprida, que se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.401.822, Patente de Estados Unidos N° 4.401.822 se incorpora en este documento en su totalidad. Asenapina, íraps-5-cloro-2-metil-2,3.3a,12b-tetrahidro-1H-dibenz[2,3:6,7]-oxepino[4,5-c]pirrol. La preparación y uso de asenapina se describen en las Patentes de Estados Unidos N° ?? 45.434 y 5.763.476, cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia. Paliperidona, 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1 -piperidinil]et¡l]-6,7,8,9-tetrahidro-9-hidroxi-2-metil-4/-/-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. La preparación y uso de la paliperidona se describen, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos N° 6.320.048; 5.158.952; y 5.254.556, cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia. Bifeprunox, 2-[4-[4-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-1 (2H)-piridinil]butil]-1 H-isoindol-1 ,3(2 - )-diona. La preparación y uso de bifeprunox se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.225.312, que se incorpora en este documento en su totalidad. Una combinación preferida es ziprasidona con un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la presente invención. La presente invención incluye cada uno de los siguientes compuestos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y solvatos o hidratos de los compuestos o sales: (7S)-7-[(2,5-difluorobencil)oxi]-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/- -ciclopenta[ó]piridina; (7S)-7-[(3-fluorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-[(2-clorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-cíclopenta[£)]piridina; 3-[({(7S)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1 -il]-6,7-dihidro-5H-c¡clopenta[t)]piridin-7-il}oxi)metil]benzonitrilo; (7S)-7-[(2,5-difluorobencil)oxi]-2-[(2f?)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[¿>]piridina; (7S)-7-[(2,5-diclorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-[(2-cloro-5-fluorobencil)oxi]-2-[(2f?)-2-metilpiperazin-1 -il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-[(2-metil-5-clorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-[(5-fluoro-2-metil-bencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1 -il]- 6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[¿)]piridina; 4-metil-3-[({(7S)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿)]piridin-7-il}oxi)metil]benzonitrilo; (7S)-7-(2-clorofenoxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[£>]piridina; (7S)-7-(3-clorofenoxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopentaf jpiridina; 3-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}benzonitrilo; 3-{[(7R)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}benzonitrilo; (7 )-7-(3,5-difluorofenoxi)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-(2,3-dihidro-1 /-/-inden-4-iloxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-[(6-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-(1 -naftiloxi)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; 5-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]piridin-7-il]oxi}isoquinolina; 8-{[(7S)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[¿>]piridin-7-il]oxi}quinolina; 8-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]pipdin-7-il]oxi}quinolina-2-carbonitrilo; 4-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿»]piridin-7-il]oxi}-1 ,3-benzoxazol; 7-(2-clorofenoxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1 -il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿]piridina; (7S)-7-(6-fluoro-2,3-dihidro-1 7-inden-4-iloxi)-2-[(2f?)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; 4-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[6]piridin-7-il]oxi}isoquinolina; 8-(2-fluorofenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(3-fluorofenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 3-{[(8R)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il]oxi}benzonitrilo; 3-{[(8S)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-8-il]oxi}benzonitrilo; (8S)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(2-cloro-5-metilfenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(3, 5-d ifluorofenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina; y (8S)-8-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 3-Cloro-7(S)-(2,5-difluoro-benciloxi)-2-(2-(R)-metil-piperazin-1 -il)- 6,7-dihidro-5/-/-[1]-piridina; 3-Cloro-7-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-2-(2-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-[1 jpiridina; 3-[3-Cloro-2-(2-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-iloximetil]-4-metil-benzonitrilo; 3-Cloro-8-(2,3-dicloro-fenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(2-fluoro-fenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(5-fluoro-2-metil-fenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(3,5-difluoro-fenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(3-fluoro-fenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7, 8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(3-cloro-2-fluoro-fenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-7-(2-cloro-fenoxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-[1]piridina; y 3-Cloro-7-{3-cloro-fenoxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-[1]piridina. Las realizaciones de la presente invención se ilustran mediante los siguientes Ejemplos. Sin embargo, debe entenderse que las realizaciones de la invención no se limitan a los detalles específicos de estos Ejemplos, ya que otras variaciones de los mismos serán conocidas, o evidentes a la vista de la presente descripción, para un especialista en la técnica.
EJEMPLOS A menos que se especifique otra cosa, los matepales de partida están disponibles en general de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, Wl), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, Inglaterra), Tyger Scientific (Princeton, NJ) y AstraZeneca Pharmaceuticals (Londres, Inglaterra).
Procedimientos experimentales generales Los espectros de RMN se registraron en un Varian Unity™ 400 (disponible en Varian Inc., Palo Alto, CA) a temperatura ambiente a 400 MHz para protones. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (d) en relación al disolvente residual como referencia interna. Las formas de pico se denotan como se indica a continuación: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; s a, singlete ancho; 2s, dos singletes. Se obtuvieron espectros de masas de ionización química a presión atmosférica (IQPA) en un Espectrómetro Fisons™ Platform II (gas soporte: acetonitrilo: disponible de Micromass Ltd, Manchester, UK). Se obtuvieron espectros de masas por ionización química (IQ) en un instrumento Hewlett-Packard™ 5989 (ionización con amoniaco, PBEM: disponible de Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA). Se obtuvieron espectros de masas por ionización por electronebulización (EN) en un instrumento Waters™ ZMD (gas soporte: acetonitrilo: disponible en Waters Corp., Milford, MA). Cuando se describe la intensidad de los iones que contienen cloro o bromo, se observó la relación de intensidad esperada (aproximadamente 3:1 para iones que contienen 35CI/37CI y 1 :1 para iones que contienen 79Br/81Br) y sólo se da la intensidad del ion de la masa inferior. En algunos casos, sólo se dan picos de 1H RMN ilustrativos. Los picos de EM se proporcionan para todos los ejemplos. Las rotaciones ópticas se determinaron en un polarímetro PerkinElmer™ 241 (disponible en PerkinElmer Inc., Wellesley, MA) usando la línea D de sodio (? = 589 nm) a la temperatura indicada y se proporcionan como se indica a continuación [a]otemp, concentración (c = g/100 ml) y disolvente. Se realizó la cromatografía en columna con gel de sílice Baker™ (40 µm; J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) o Silica Gel 50 (EM Sciences™, Gibbstown, NJ) en columnas de vidrio o en columnas Flash 40 Biotage™ (ISC, Inc., Shelton, CT) a baja presión de nitrógeno. Se realizó la cromatografía preparativa de capa fina usando placas de 20 cm x 20 cm x 1 mm de gel de sílice Analtech GF con indicador UV254 (Analtech Inc., Newark, DE). Cuando es necesario se usan múltiples placas. Después de eluir las placas con el disolvente indicado, la banda deseada se marca con luz UV y se retira por recorte. El producto deseado se extrae de la sílice usando el disolvente indicado. Los compuestos racémicos o compuestos enantioenriquecidos se separaron en una columna Chiralpak™ AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm). Las columnas Chiralpak™ AD están disponibles de Daicel™. Como se usa en este documento, los siguientes acrónimos tienen los significados correspondientes. TFA - ácido trifluoroacético THF - tetrahidrofurano CCF - cromatografía de capa fina DMF - dimetilformamida BOC - terc-butoxicarbonilo dba - dibenz[a,h]antraceno BINAP - 2,2'-b/s(difenilfosfino)-1 ,r-binaftilo DEAD - dietilazodicarboxilato Preparación de intermedios Preparación del intermedio N-óxido de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentafblpiridina (1-1 a) Ma Una solución al 70% de ácido m-cloroperbenzoico (520.9 mg, 2.113 mmol) en 5 ml de CH2CI2 se añadió gota a gota a una solución en agitación de 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[o]pirid¡na (295 mg, 1.921 mmol) en 3 ml de CH2CI2 y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con una solución saturada acuosa de NaHC03 y la fase de CH2CI2 se separó. Después, la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y después se secaron sobre Na S04 anhidro. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 70%/Hexano), proporcionando el compuesto del título (1-1 a). EM calculado = 169.91 , EM+1 observado = 170.0 Preparación del intermedio acetato de 2-cloro-6, 7-dihidro-5H-ciclopentafblpiridin- 7-ilo (I- 1 b): i- 1b En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador, se disolvió el intermedio (1-1 a: 249.7 mg, 1.472 mmol) en 6 ml de anhídrido acético y se calentó a 110°C durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en CH2CI2 y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x) y salmuera (1 x). Después de secar sobre Na2S0 anhidro, la solución se retiró a presión reducida y se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 20%/Hexano), proporcionando el compuesto del título (1-1 b). EM calculado = 211.65, EM+1 observado = 212.0 El acetato racémico se separó sobre una columna Chiralpak AS (dimensiones 4.6 mm x 25 cm). La fase móvil contenía heptano al 85% y EtOH al 15% sin modificador. El caudal se ajustó a 1 ml/minuto. acetato de 7(S)-2-cloro-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-ilo: EM calculado = 211.65, EM+1 observado = 212.0 acetato de 7(R)-2-cloro-6,7-dih¡dro-5H-ciclopenta[fc>]piridin-7-ilo: EM calculado = 211.65, EM+1 observado = 212.0 Preparación del intermedio 2-cloro-6,7-dihidro-5H-ciclopentaíblpiridin- 7-ol (I- 1 c): 1- 1 C A una solución del intermedio 1-1 b (233.6 mg, 1 J04 mmol) en 3.7 ml de metanol se le añadió una solución acuosa al 10% de K2C0 (366 mg, 2.649 mmol, 3.7 ml H20) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (5 x), se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 25%/Hexano), proporcionando el compuesto del título (l-1c). EM calculado = 169.91 , EM+1 observado = 170.0 Preparación del intermedio 2-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-HI-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[blpiridin-7-ol (1-1 d): l- 1 c El Intermedio 1-1 c (163.0 mg, 0.961 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazina-1 -carboxílico (232.6 mg, 1.249 mmol), Pd2(dba)3 (17.6 mg, 0.0192 mmol), BINAP (23.9 mg, 0.0384 mmol) y í-butóxido sódico (129.3 mg, 1.346 mmol) se añadieron a un vial de reacción pre-secado en una atmósfera de nitrógeno. Después de disolver en 3 ml de tolueno anhidro, la mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80°C durante una noche. Después de enfriar, la reacción se filtró a través de celite, se lavó con EtOAc y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 40%/Hexano), proporcionando 100 mg (rendimiento del 14.8% en la síntesis de 4 etapas) del compuesto del título (1-1 d). EM calculado = 319.41 , EM+1 observado = 320.2 Preparación del intermedio (7S)-2-cloro-7-[(3-fluorobencil)oxil-6, 7-dihidro-5H-ciclopentafb]piridina (l-2a): l-2a El enantiómero (S) del Intermedio 1-1 c (30.0 mg, 0J 77 mmol), 1-bromometil-3-fluoro-benceno (57 mg, 0.301 mol), hidruro sódico al 60% (28 mg, 0.707 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.7 mg, 1.77 x 10"3 mmol) se añadió a un vial presecado en una atmósfera de N2. Después, los reactivos se disolvieron en 2 ml de DMF anhidra y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua y después se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con H20 (2 x) y salmuera (1 x) y después se secaron sobre MgSO anhidro. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 20%/Hexano), proporcionando el compuesto del título (l-2a). El enantiómero (S) del Intermedio 1-1c usado para sintetizar este compuesto se obtuvo como se ha descrito en la preparación de 1-1c, aunque el material de partida fue el enantiómero (S) del Intermedio 1-1 b que se obtuvo como se ha descrito en la preparación de 1 -1 b.
Preparación del intermedio (lS)-2-cloro-7-(2,3-diclorofenoxi)-6.7-dihidro-5H-ciclopentafb]piridina (l-3a): l- 3a El enantiómero (R) del Intermedio l-1c (30.0 mg, 0J 77 mmol) y 2,3-dicloro-fenol (57.7 mg, 0.354 mmol) se disolvieron en 2 ml de THF anhidro en un vial de reacción presecado en una atmósfera de N2. Se añadió trifenilfosfina unida a polímero (154 mg, cargados 2.3 mmol/g, 0.354 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se introdujo DEAD (al 40% en tolueno, 161 µl, 0.354 mmol) y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante una noche. La resina se retiró por filtración lavando con THF, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 30%/Hexano), proporcionando el compuesto del título (l-3a). EM calculado = 314.60. EM+1 observado = 314.1 El ejemplo 1 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde m es 1 , n es 1 y R2 es hidrógeno.
EJEMPLO 1 Preparación de (7S)-7-f(2-etilbencil)oxi1-2-piperazin-1-il-6 -dihidro-5H° ciclopentafblpiridina (1A-1): 1 ?- 1 El Intermedio (S)-l-1d (25.0 mg, 0.0783 mmol), 1 -bromometil-2-etil-benceno (26.5 mg, 0.133 mol), hidruro sódico al 60% (12.5 mg, 0.313 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0.29 mg, 7.83 x 10"4 mmol) se añadieron a un vial presecado en una atmósfera de N2. Los reactivos se disolvieron en 0.6 ml de DMF anhidra y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se añadió agua a la mezcla y después se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con H20 (2 x) y salmuera (1 x). Después de secar sobre MgSO4 anhidro, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 20%/Hexano), proporcionando (7S)-7-[(2-etilbencil)oxi]-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina BOC-protegida. Se añadió ácido trifluoroacético (52.3 µl, 0.679 mmol) a una solución del compuesto BOC-protegido anterior (29.7 mg, 0.0679 mmol) en 1.5 ml de CH2CI2 y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con MeOH al 10%, NH4OH al 1%/CH2CI2), produciendo 19.3 mg (73.0% para la síntesis en 2 etapas) del compuesto del título (1A-1 ). EM calculado = 337.47, EM+1 observado = 338.2 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.44 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21-7.09 (m, 3H), 6.70 (d, 1 H), 4.98 (d, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 4.71 (d, 1 H), 3.45 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 2.70-2.61 (m, 4H), 2.38-2.29 (m, 1 H), 2.09-2.02 (m, 1 H), 1.14 (t, 3H). Los compuestos indicados en los cuadros 1A, 1 B y 1 C mostradas a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 1A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, preparados usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o preparados de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Para aquellos compuestos que se prepararon a partir de un intermedio racémico, el compuesto racémico o el compuesto enantioenriquecido se separó sobre una columna Chiralpak AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm). La fase móvil contenía heptano y EtOH con TFA como modificador. El caudal se ajustó a 1 ml/min.
CUADRO 1A CUADRO 1B CUADRO 1C El ejemplo 2 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) onde m es 1 , n es 1 y R es metilo.
EJEMPLO 2 Preparación de (7S)-7-[(3-fluorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-met5lpiperazi?p?°1 -iiy 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[blpirid8na (2A-1 ): Se añadieron el Intermedio l-2a (47.1 mg, 0.169 mmol), éster terc-but ílico del ácido (R)-3-metil-piperazina-1 -carboxílico (43.9 mg, 0.220 mmol), Pd2(dba)3 (3.1 mg, 3.38 x 10-3 mmol), BINAP (4.2 mg, 6.76 x 10"3 mmol) y f-butóxido sódico (21.1 mg, 0.220 mmol) a un vial de reacción presecado en atmósfera de N2. Después, los reactivos se disolvieron en 2 ml de tolueno anhidro y se dejaron en agitación a temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se filtró a través de celite lavando con EtOAc. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 33%/Hexano), proporcionando (7S)-7-[(3-fluorobencil)oxi]-2-[(2f?)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina BOC-protegida. Se añadió ácido trifluoroacético (150 µl) a una solución del compuesto BOC-protegido anterior (36.8 mg, 0.0833 mmol) en 2 ml de CH2CI2 y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con MeOH al 10%/CH CI2). Después de retirar la banda deseada de la placa, ésta se agitó en una solución de MeOH al 10%, NH OH al 1 %/CH2CI2 para neutralizar cualquier producto en estado de sal TFA. El compuesto del titulo (2A-1 ) se aisló, dando 22.8 mg (37.7% en la síntesis de 3 etapas). EM calculado = 341.43, EM+1 observado = 342.0 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.47 (d, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.16 (m, 2H), 6.95 (dt, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 4.78 (m, 2H), 3.96 (M, 1 H), 3.20-3.04 (m, 5H), 2.94-2.88 (m, 3H), 2.70-2.72 (m, 1 H), 2.34-2.38 (m, 1 H), 2.12-2.07 (m, 1 H), 1.17 (d, 3H). Los compuestos indicados en los cuadros 2A y 2B mostradas a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 2A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, preparados usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o preparados de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Para aquellos compuestos que se prepararon a partir de un intermedio racémico, el compuesto racémico o el compuesto enantioenriquecido se separó sobre una columna Chiralpak AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm). La fase móvil contenía heptano y EtOH con TFA como modificador. El caudal se ajustó a 1 ml/min.
CUADRO 2A El ejemplo 3 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I) en donde m es 1 , n es 0 y R2 es hidrógeno.
EJEMPLO 3 Preparación de 3-fluoro-5-(r(7S)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5H° ciclopenta[blpiridin-7-il]oxi}benzonitrilo (3A-1 ): 3A-1 Se disolvieron el Intermedio (R)-l-1d (20.0 mg, 0.0626 mmol) y 3-fluoro-5-hidroxi-benzonitrilo (17.1 mg, 0.125) en 1 ml de THF anhidro en un vial de reacción presecado en atmósfera de N . Después, se añadió trifenilfosfina unida a polímero (57.1 mg, se cargaron 2.19 mmol/g, 0.125 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se enfrió a 0°C, se añadió DEAD (al 40% en tolueno, 56.8 µl, 0.125 mmol) y a la mezcla de reacción se le dejó alcanzar la temperatura ambiente durante una noche. La resina se retiró por filtración lavando con THF, el disolvente se retiró al vacío y después el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 20%/Hexano), proporcionando el 3-fluoro-5-{[(7S)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}benzonitrilo BOC-protegido. Se añadió ácido trifluoroacético (24.6 µl, 0.319 mmol) a una solución del compuesto BOC-protegido anterior (14.0 mg, 0.0319 mmol) en 0.5 ml de CH2CI2 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente de reacción se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por CCF preparativa (eluyendo con MeOH al 10%, NH OH al 1 %/CH2CI2), produciendo 11.4 mg del compuesto del título 3A-1 (53.8% para la síntesis de 2 etapas). EM calculado = 338.39, EM+1 observado = 339.2 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.59 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.87 (mJ H), 6.77 (d, 1 H), 5.65 (m, 1 H), 3.48 (m, 4H), 2.99 (m, 1 H), 2.93 (m, 4H), 2.80 (m, 1 H), 2.56 (mJ H), 2.22 (mJ H). Los compuestos indicados en los cuadros 3A, 3B y 3C mostradas a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 3A-1 usando los matepales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, preparados usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o preparados de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Para aquellos compuestos que se prepararon a partir de un intermedio racémico, el compuesto racémico o el compuesto enantioenriquecido se separó sobre una columna Chiralpak AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm). La fase móvil contenía heptano y EtOH con TFA como modificador. El caudal se ajustó a 1 ml/min. CUADRO 3A CUADRO 3B CUADRO 3C EJEMPLO 4 Preparación de (7S)-7-(2,3-diclorofenoxi)-2-f(R)-2-metilpiperazin-1-im-617- dihidro-5H-ciclopentafb1piridina (4A-1): El Intermedio l-3a (30.0 mg, 0.0954 mmol), éster terc-butílico del ácido (R)-3-metil-piperazina-1 -carboxílico (24.8 mg, 0.124 mmol), Pd2(dba)3 (1.7 mg, 1.907 x 10"3 mmol), Amphos (1.5 mg, 3.814 x 10"3 mmol) y í-butóxido sódico (12.8 mg, 0.134 mmol) se añadieron a un vial de reacción presecado en una atmósfera de N2. Los reactivos se disolvieron en 1 ml de tolueno anhidro y se agitaron con calentamiento a 90°C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite lavando con EtOAc, el disolvente se retiró al vacío y después el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 25%/Hexano), proporcionando el producto BOC-protegido.
Se añadió ácido trifluoroacético (59.3 µl, 0.520 mmol) a una solución del compuesto BOC-protegido anterior (24.9 mg, 0.0520 mmol) en 1.0 ml de CH2CI2 y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con MeOH al 10%, NH OH al 1 %/CH2CI2) dando mg, (rendimiento del 31.1 % en 3 etapas) del compuesto del título (4A-1 ). EM calculado = 378.30, EM+1 observado = 378.2 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.79 (d, 1 H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.88 (d, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 4.64 (s a, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 3.62 (t, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 3.38 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.90 (m, 1 H), 2.56 (m, 1 H), 2.36(m, 1 H), 1.32 (d, 3H). Los compuestos indicados en los cuadros 4A, 4B y 4C mostradas a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la síntesis del Compuesto 4A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, preparados usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o preparados de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Para aquellos compuestos que se prepararon a partir de un intermedio racémico, el compuesto racémico o el compuesto enantioenriquecido se separó sobre una columna Chiralpak AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm). La se móvil contenía heptano y EtOH con TFA como modificador. El caudal se ajustó a 1 ml/min.
CUADRO 4A CUADRO 4B CUADRO 4C Los siguientes compuestos fabricaron de manera similar a los Ejemplos 2 y 3, con la excepción de que se añadió una etapa de cloración en la síntesis antes de la desprotección con N-Boc. La cloración puede realizarse con NCS u otros reactivos que se conocen en la técnica.
EJEMPLO 5 Preparación de 3-cloro-7(SM2,5-difluoro-benciloxi)-2-(2-(R)-metiD)- piperazin-l-iP-e -dihidro-SH-tlI-piridina (5A-1>: 5?-1 El éster terc-butílico del ácido 4-[7-(S)-(2,5-difluoro-benciloxi-6,7-dihidro-5/-/-[1]piridina-2-il]-3-(R)-metil-piperazina-1 -carboxílico correspondiente (preparado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 2, 20 mg, 0.044 mmol) se trató con NCS (6.1 mg, 0.046 mmol) en 1 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite lavando con EtOAc, el disolvente se retiró al vacío y después el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con EtOAc al 20%/Hexano), dando el intermedio 3-cloro-piridina. Posteriormente, se añadió ácido trifluoroacético (10.7 µl, 0.14 mmol) a una solución del compuesto 3-cloro-piridina anterior (7 mg, 0.014 mmol) en 0.5 ml de CH2CI2 y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por CCF preparativa (eluyendo con MeOH al 10%, NH OH al 1 %/CH2CI ) dando 4.3 mg, (rendimiento del 25% en 2 etapas) del compuesto del título (5A-1 ). EM calculado = 393.9, EM+1 observado = 394.2 1H RMN (400 MHz, CDCI3); d 7.67 (s, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 6.88-7.15 (m, 2H), 4.88 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 3.1-2.65 (m, 9H), 2.42 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H) 1.02 (d, 3H). Los compuestos indicados en los cuadros 5A y 5B mostradas a continuación se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos antepormente para la síntesis del Compuesto 5A-1 usando los materiales de partida apropiados que están disponibles en el mercado, preparados usando preparaciones bien conocidas por los especialistas en la técnica, o preparados de manera análoga a las rutas descritas anteriormente para otros intermedios. Para aquellos compuestos que se prepararon a partir de un intermedio racémico, el compuesto racémico o el compuesto enantioenriquecido se separó sobre una columna Chiralpak AD (dimensiones 4.6 mm x 25 cm). La fase móvil contenía heptano y EtOH con TFA como modificador. El caudal se ajustó a 1 ml/min.
CUADRO 5A CUADRO 5B Ensayos La utilidad de los compuestos de la presente invención en la práctica de la presente invención se demostró mediante actividad en uno o más de los protocolos descritos a continuación en este documento. A continuación, en este documento, se usan los siguientes acrónimos. DMEM - Medio de Eagle Modificado por Dulbecco HEPES - ?/-2-hidroxietil-piperazin-?/-2-etanosulfonato EDTA - Ácido etilendiaminatetraacético EGTA - Ácido et¡lenglicol-¿)/'s(ß-aminoetil é\er)-N,N,N',N'-tetraacético. PEÍ - Polietilenimina DMSO - Dimetiisulfóxido NCS-N-Clorosuccinimida Fluo 4-AM™ - Sonda fluorescente disponible en Molecular Probes, Inc., Eugene, OR PerkinElmer™ se refiere a PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Inc., Boston, MA Sigma™ se refiere a Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO Procedimientos de unión a 5HT? La afinidad de los compuestos en el sitio de unión a serotonina 5HT2c se determina mediante la unión de competición en células de ratón suizo 3T3 (disponible en American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA) transfectadas con el receptor 5HT2c humano contra 3H-5HT. Las células se cultivan en medio DMEM de alto contenido de glucosa (se cambia a medio que contiene suero bovino fetal dializado al 10% 18 horas antes de la recogida), se recogen, se centrifugan y se resuspenden en tampón de homogeneización (HEPES 10 mM, pH 7.5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM que contiene los siguientes inhibidores de proteasa: OJ mg/ml de benzamidina (Sigma™ B 6506), OJ mg/ml de bacitracina (Sigma™ B 0125), 0.005 mg/ml de leupeptina (Sigma™ L 8511 ), 0.5 mg/ml de aprotinina (Sigma™ A 1 153). Las células se incuban en un tubo de centrífuga sobre hielo durante 10 minutos, después se homogeneizan usando 4 golpes de 10 segundos de un homogeneizador Polytron™ (Brinkman™, Westbury, NY) y después se centrifugan a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se retiró cuidadosamente y se transfirió a tubos de centrífuga nuevos, después se centrifugó durante 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. El sobrenadante se retiró y se desechó, al tiempo que el sedimento se resuspendió en el tampón de homogeneización, después se centrifugó durante 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. El sobrenadante se desechó al tiempo que el sedimento (que contenía membranas) se resuspendió en tampón de homogeneización, y las membranas se separaron en alícuotas y se congelaron a -80°C. La actividad de unión de los compuestos de ensayo al receptor 5HT2c se determinó en placas de 96 pocilios que contenían 2 µl de compuesto de ensayo (en DMSO al 100%) después 100 µl de 3H-5HT (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ; concentración final 2 nM) que se diluyó en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7.7, MgCI2 10 mM, CaCI2 3 mM, EDTA 1 mM, pargilina 10 µM, ácido ascórbico al 0.1 %) seguido de 100 µl de membranas (aproximadamente 10 µg de proteína de membrana por pocilio) diluido en tampón de ensayo. Se usó mianserina 1 µM para calcular la unión no específica. Las placas de ensayo se incubaron durante 60 minutos a 37°C, después de lo cual el ensayo se terminó por filtración en placas UniFilter™ (con filtros GF/C - de PerkinElmer™) que se habían pre-humedecido en PEÍ al 0.3%. Las placas de filtro se lavaron 2X con tampón de lavado frío (Tris 50 mM, pH 7.4), después se secaron, se añadió fluido de escintilación y se determinó la radiactividad en un contador de escintilación de placas Wallac Microbeta™ (PerkinElmer™). Las curvas de concentración-respuesta del % de inhibición de la unión específica mediante los compuestos de ensayo frente a la concentración del compuesto de ensayo, se usó para determinar el valor de Cl50 para cada compuesto y el valor de Ki se calculó en función de la ecuación Cheng-Prusof (Ki = Cl50 / (1 +(L/Kd)), donde L es la concentración del radioligando usado en el ensayo de unión y Kd se basa en estudios de saturación previos con el radioligando.
Procedimiento de unión a 5H7?g La afinidad de los compuestos en el sitio de unión a serotonina 5HT2a se determina mediante la unión de competición en células de ratón NIH 3T3 transfectadas con el receptor 5HT2a de rata usando 1251-DOI. Las células se cultivan en medio DMEM de alto contenido de glucosa (se cambia a medio que contiene suero bovino fetal dializado al 10% 18 horas antes de la recogida), se recogen, se centrifugan y se resuspenden en tampón de homogeneización (HEPES 10 mM, pH 7.5, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM que contiene los siguientes inhibidores de proteasa: OJ mg/ml de benzamidina (Sigma™ B 6506), OJ mg/ml de bacitracina (Sigma™ B 0125), 0.005 mg/ml de leupeptina (Sigma™ L 8511 ), 0.5 mg/ml de aprotinina (Sigma™ A 1 153). Las células se incuban en un tubo de centrífuga sobre hielo durante 10 minutos, después se homogeneizan usando 4 golpes de 10 segundos de un homogeneizador Polytron™ (Brinkman™) y después se centrifugan a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se retiró cuidadosamente y se transfirió a tubos de centrífuga nuevos, después se centrifugó durante 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. El sobrenadante se retiró y se desechó, al tiempo que el sedimento se resuspendió en tampón de homogeneización, después se centrifugó durante 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. El sobrenadante se desechó al tiempo que el sedimento (que contenía membranas) se resuspendió en tampón de homogeneización, y las membranas se separaron en alícuotas y se congelaron a -80°C. La actividad de unión de los compuestos de ensayo se determinó en placas de 96 pocilios que contenían 2 µl de compuesto de ensayo (en DMSO al 100%) después 100 µl de [125l]-DOI (número de catálogo NEX255, PerkinElmer™ Life Sciences, concentración final 0J nM) que se había diluido en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.4, EDTA 0.5 mM, EGTA 0.5 mM, KCl 37.5 mM, MgCI2 2.5 mM) seguido de 100 µl de membranas que expresan 5HT2a que se habían diluido en tampón de ensayo. Se usó mianserina 1 µM para calcular la unión no específica. Las placas de ensayo se incubaron durante 60 minutos a 37°C, después de lo cual el ensayo se finalizó por filtración en placas UniFilter™ (con filtros GF/C de PerkinElmer™) que se habían pre-humedecido en PEÍ al 0.3%. Las placas de filtro se lavaron 2X con tampón de lavado frío (Tris 50 mM, pH 7.4), después se secaron, se añadió fluido de escintilación y se determinó la radiactividad en un contador de escintilación de placas Wallac Microbeta™ (Perkin Elmer™). Las curvas de concentración-respuesta del % de inhibición de la unión específica por los compuestos de ensayo frente a la concentración del compuesto de ensayo, se usó para determinar el valor de CI50 para cada compuesto y el valor de Ki se calculó en función de la ecuación Cheng-Prusof (Ki = CI50 / (1 +(L/Kd)), donde L es la concentración del radioligando usado en el ensayo de unión y Kd se basa en estudios de saturación previos con el radioligando.
Procedimiento de unión a 5HTtb La afinidad de los compuestos por el receptor 5HT2b humano se determina mediante la unión de competición usando membranas preparadas a partir de células de ovario de hámster chino (CHO) que contienen el operador tetraciclina (Flp-ln Trex system - Invitrogen) que se diseñaron por ingeniería genética para expresar el receptor 5HT2b humano. Las membranas se prepararon a partir de células que se habían incubado en suero de ternero bovino fetal dializado (FBS) durante 18 horas antes, en presencia de doxiciclina 1 µM, y las membranas se almacenaron a -80°C. Para preparar las membranas, las células se recogieron de matraces por centrifugación, después se resuspendieron en tampón de homogeneización (HEPES 10 mM, pH 7.5, sacarosa 0.25 M, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM que contenía los siguientes inhibidores de proteasa; OJ mg/ml de benzamidina (Sigma™ B 6506), OJ mg/ml de bacitracina (Sigma™ B 0125), 0.005 mg/ml de leupeptina (Sigma™ L 8511 ), 0.5 mg/ml de aprotinina (Sigma™ A1153) en hielo. Las células se incuban en un tubo de centrífuga sobre hielo durante 10 minutos, después se homogeneizan usando cuatro golpes de 10 segundos de un homogeneizador Polytron™ (Brinkman™), y después se centrifugan a 1000 x g durante 10 minutos a 4°C. El sobrenadante se retiró cuidadosamente y se transfirió a tubos de centrífuga nuevos, después se centrifugaron durante 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. El sobrenadante se retiró y se desechó, al tiempo que el sedimento se resuspendió en tampón de homogeneización, después se centrifugó durante 20 minutos a 25.000 x g a 4°C. El sobrenadante se desechó al tiempo que el sedimento (que contenía membranas) se resuspendió en tampón de homogeneización, y las membranas se separaron en alícuotas y se congelaron a -80°C. El ensayo de unión se realizó en placas de 96 pocilios, que contenían 2 µl de compuesto de ensayo (en DMSO al 100%) después 100 µl de 3H-LSD (concentración final = 3 nM) diluido en tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7.4, CaCI2 4 mM, ácido ascórbico al 0.1%), seguido de la adición de 100 µl de membranas (aproximadamente 15 µg de proteína de membrana, diluido en tampón de ensayo) a partir de células que expresan 5HT2b. Se usó mianserina 1 µM para calcular la unión no específica. Las placas de ensayo se incubaron a 37°C durante 60 minutos, después el ensayo se terminó por filtración en placas UniFilter™ de 96 pocilios (con filtros GF/C - de PerkinElmer™) que se pre-humedecieron en PEÍ al 0.3%. Las placas de filtro se lavaron 2X con tampón de lavado frío (Tris 50 mM, pH 7.4), después se secaron, se añadió fluido de escintilación y se determinó la radiactividad en un contador de escintilación de placas Wallac Microbeta™ (PerkinElmer™). Las curvas de concentración-respuesta del % de inhibición de la unión específica mediante los compuestos de ensayo frente a la concentración del compuesto de ensayo, se usó para determinar el valor de Cl50 para cada compuesto y el valor de Ki se calculó en función de la ecuación Cheng-Prusoff (Ki = CI50 / (1 +(L/Kd)), donde L es la concentración del radioligando usada en el ensayo de unión y Kd se basa en estudios de saturación previos con el radioligando. La determinación de las potencias en ensayos de unión indica la capacidad de un compuesto para desplazar otro compuesto del sitio activo del receptor. En otras palabras, los ensayos de unión proporcionan información sobre la capacidad de un compuesto de ensayo para interactuar con el receptor, pero no sobre la capacidad del compuesto para activar o bloquear la activación del receptor. Por otro lado, los ensayos funcionales pueden indicar que el compuesto activa un receptor o bloquea la activación del receptor como consecuencia de la unión anterior. La activación o bloqueo de la activación del receptor es lo que lleva a las actividades fisiológicas de los ligandos. La actividad agonista en un receptor y la actividad antagonista en un receptor son completamente diferentes entre sí y conducen a respuestas farmacológicas muy diferentes y a menudo opuestas. Por consiguiente, los siguientes ensayos proporcionan información útil con respecto al modo de activación.
Ensayos funcionales Ensayos funcionales in vitro Células suizas 3T3 que expresan r-5HT2c, r-5HT2a, h-5HT2c, h-5HT2a o células CHO que expresan receptores h-5HT2b inducibles por Tet (que se co-expresan con GD16) se siembran a densidades de 12.500 células/pocilio para las células 5HT2c y 5HT a y a densidades de 25.000 células/pocilio para células 5HT2b en placas recubiertas con colágeno negras/transparentes de 384 pocilios. Todas las células se cultivaron en medio de cultivo suplementado con suero bovino fetal al 10%. Veinticuatro (24) horas después, el medio de cultivo se reemplazó con medio suplementado con suero dializado al 10%. Las células 5HT b se indujeron en presencia de 1 µg/ml de doxiciclina en medio de cultivo con suero dializado. Veinticuatro (24) horas después, las células se cargan con el colorante sensible al calcio, Fluo 4-AM™ (4 µM disuelto en DMSO que contenia ácido plurónico) en DMEM sin suero en presencia de probenicid (2.6 mM) durante 75 minutos a 37°C en un incubador de CO2. Se retira el colorante no incorporado lavándolo tres veces con probenicid que contenía tampón HEPES (2.6 mM) usando un lavador de células EMBLA (volumen final 30 µl). Las placas se añaden a un lector de placas de formación de imágenes fluorométrico (FLIPR 384™ disponible en Molecular Devices Corporation) individualmente y se toman mediciones de la fluorescencia cada 2 segundos durante un periodo de 90 segundos. Las adiciones del compuesto de ensayo se realizan simultáneamente a los 384 pocilios después de 20 segundos del registro inicial. Las curvas de concentración-respuesta se generan usando XLDA y las eficacias agonistas se generan como % de la respuesta a 5-HT 10 µM (considerado como el 100%). La estimación de las potencias antagonistas (Ki funcional) se genera midiendo la inhibición de la respuesta del compuesto de ensayo a 5-HT (10 nM para 5-HT2c y 5HT2b, 50 nM para 5-HT a) y aplicando la ecuación de Cheng Prusoff. Los compuestos de la presente invención tienen una Ki de unión en receptores 5-HT2c humanos de menos de 1.000 nM y de más de 0.1 nM. Los compuestos de la presente invención tienen típicamente una Ki de unión por debajo de 500 nM y muestran actividad agonista del receptor 2c de serotonina. Los compuestos preferidos tienen una Ki de unión en receptores 5HT2c humanos de menos de 200nM. Los compuestos más preferidos tienen una Ki de unión por debajo de 100 nM. Los compuestos de la presente invención no son agonistas totales en los receptores 5HT2a y 5HT2b- Son antagonistas o agonistas parciales débiles en los receptores 5-HT2a y 5-HT2b- Además, los compuestos de la invención muestran una buena selectividad por el receptor 5-HT2c. Los compuestos de la presente invención son funcionalmente selectivos para 5-HT2c contra 5-HT a y 5-HT2b, en virtud de su potencia agonista mucho mayor (CE50 inferior) para 5-HT2c que la observada para 5-HT2a y/o 5-HT2b o su falta de actividad agonista en 5-HT2a y/o 5-HT2b- Se descubrió que algunos de los compuestos de la invención tenían datos de unión al receptor como se indica a continuación: Obesidad y trastornos relacionados Ingesta de alimentos espontánea La siguiente exploración se usó para evaluar la eficacia de compuestos de ensayo para inhibir la ingesta de alimentos espontánea en ratas Sprague-Dawley. Se obtuvieron ratas Sprague-Dawley macho de Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA). Las ratas se encerraron individualmente y se alimentaron con pienso en polvo. Se mantuvieron en un ciclo de luz oscuridad de 12 horas y recibieron alimentos y agua ad libitum. Los animales se aclimataron al animalario durante un periodo de una semana antes de realizar el ensayo. Las ratas se transfirieron a jaulas de ensayo individuales 30 horas antes del estudio. A las ratas se les administró compuesto de ensayo o vehículo solo (sin compuesto) 15-30 minutos antes del inicio del ciclo de oscuridad. Los compuestos de ensayo se administraron a intervalos entre OJ y 100 mg/kg dependiendo del compuesto. El vehículo convencional es metilcelulosa al 0.5% (p/v) o ß-ciclodextrina al 30% en agua y la vía de administración convencional es la oral. Sin embargo, se usan diferentes vehículos y vías de administración para acomodar diversos compuestos cuando se requiera. La ingesta de alimentos se controla usando un sistema de instrumentos Columbus automático (Columbus, Ohio). La ingesta de alimentos en ratas individuales se registra continuamente a intervalos de 10 minutos, comenzando en el momento de la dosificación, durante un periodo de al menos 12 horas. La eficacia del compuesto se determina comparando el patrón de la ingesta de alimentos de las ratas tratadas con compuesto con el vehículo.
Esquizofrenia y trastornos relacionados Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la esquizofrenia y trastornos relacionados. Esta actividad puede demostrarse en modelos usando procedimientos bien establecidos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden evaluarse en numerosos ensayos de comportamiento convencionales que predicen la actividad antipsicótica. Por ejemplo, la hipotermia y conducta de escalar inducida por apomorfina en ratones (véase, por ejemplo, Moore, N. A. y col., Psychopharmacoloqy 94(2), 263-266 (1988) y 96. 539 (1988)). La respuesta de evitación condicionada (inhibición de CAR) ha sido un ensayo clásico y eficaz usado para la detección de fármacos con actividad antipsicótica potencial, principalmente desarrollado para ensayar agentes neurolépticos que actúan a través del bloqueo de receptor de dopamina). Asimismo, los efectos en los ensayos locomotores de d-anfetamina (antagonismo de la mayor actividad producida por d-anfetamina para mostrar el bloqueo de receptor de dopamina) y locomotores de PCP (antagonismo de la mayor actividad producida por la activación de la función neuronal de dopamina mediante el antagonista del receptor ?/-metil-D-aspartato (NMDA) no competitivo; fenciclidina (PCP)) pueden usarse para predecir actividad antipsicótica. Se ha demostrado que al menos un compuesto de la presente invención es activo en los siguientes protocolos.
Actividad locomotora y locomotora inducida por estimulante Las cajas de actividad locomotora constan de 48 cámaras de comportamiento de plexiglass individuales (30 cm x 30 cm) dentro de cabinas que atenúan el sonido. Una única bombilla de 10 vatios en cada cabina se controla con un cronómetro de 24 horas, que permite que el comportamiento se mantenga en cualquier ciclo de luz oscuridad deseado. Las cámaras de plexiglass están equipadas con suelos de rejillas que se dividen en cuadrantes y una placa táctil de metal colocada a 7 cm desde el suelo en las cuatro paredes de la cámara. La actividad locomotora horizontal se mide como el número de veces que cruza un animal desde un cuadrante a otro dentro de su cámara. Cuando el animal está de pie (erguido) y entra en contacto con la placa táctil de metal esto se registra mediante un ordenador como la actividad locomotora vertical. Los sujetos son colocados en las cámaras durante una noche (aprox. 15 horas) antes del experimento. Al día siguiente cada animal se pesa y se trata con el compuesto de ensayo y después se devuelve inmediatamente a la cámara de ensayo. En un tiempo de pretratamiento establecido, los sujetos son retirados de la cámara de ensayo y se tratan con clorhidrato de fenciclidina (3.2 mg/kg, sc.) o, sulfato de d-anfetamina (1 mg/kg, sc) y después se devuelven inmediatamente a la cámara de ensayo. Los movimientos horizontales (veces que cruza) se registran en un ordenador durante un periodo de ensayo de tres horas. Para medir la actividad locomotora espontánea, cada animal se pesa y se trata con el compuesto de ensayo una hora antes de ser colocados en la caja de actividad. El ensayo siempre se inicia lo antes posible después del ciclo de oscuridad (4 pm) de forma que los efectos del compuesto puedan observarse durante el tiempo más activo de los animales. El aparato está programado para recoger datos durante la noche durante un periodo de 12 horas. El ordenador está programado para realizar análisis estadísticos a intervalos dados. Se usa ANOVA de una vía para determinar si existe una diferencia debida al tratamiento y se continua mediante el ensayo de intervalo múltiple de Dunnett para determinar las diferencias entre los grupos de control y experimentales. Se analizan los intervalos cronometrados de datos (veces que cruza) individualmente y de forma acumulada durante la duración del experimento.
Respuesta de evitación condicionada Se usan ratas CF macho (Charles River, cepa Fisher-344) en todos los experimentos. Los pesos son aproximadamente de 350-400 gramos en el momento del ensayo. Los animales se encierran a razón de dos por jaula en salas para animales de ambiente controlado (luz/oscuridad -4am/4pm). Las cámaras lanzaderas de evitación condicionada constan de 8 cámaras de comportamiento de Plexiglás individuales (Coulboum Instruments™) cada una divida por una puerta de guillotina en dos partes, encerradas en cabinas que atenúan el sonido. Las cámaras de Plexiglás están equipadas con suelos de rejilla de metal, que están equipados con un aparato para suministrar corriente con interferencia/constante. A las ratas se las entrena para que puedan evitar el comienzo de la descarga en la pata (1.5 miliamperios, precedido de 5 segundos mediante la activación de las luces de la jaula, luces traseras, y la abertura de la puerta de guillotina) por desplazamiento al lado opuesto de cámara. Se completan 30 ensayos por sesión diaria y se registra el número de veces de evitación (máximo 30), escapadas (máximo 30), fracasos en la escapada (máximo 30), tiempo de espera para la evitación (máximo 5 segundos), tiempo de espera para la escapada (máximo 10 segundos), y la adaptación de las veces que cruza (número de veces que cruza durante un periodo de cinco minutos antes del comienzo de los ensayos, cámara en oscuridad) mediante el programa de ordenador. Los intervalos entre ensayos son de 30 segundos con la puerta de guillotina cerrada. El tratamiento con fármaco comienza (30 minutos antes de la sesión, s.c.) cuando las ratas han alcanzado el criterio de 80% de evitaciones durante una sesión. El ensayo se realiza durante el periodo en el que la luz está encendida del ciclo de luz/oscuridad (típicamente entre las 8 am y 10 am). El tratamiento con vehículo se realiza un día cada semana y el análisis estadístico se realiza comparando cada tratamiento con fármaco en días separados frente al tratamiento con vehículo de esa semana. El ensayo se realiza durante el período en que las luces están encendidas del ciclo de luz oscuridad, típicamente entre las 8 am y 10 am. Los datos se analizan después de la importación en una hoja de cálculo usando un ensayo t.
Ansiedad y trastornos relacionados La actividad de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de la ansiedad y de trastornos relacionados puede demostrarse en modelos usando procedimientos bien establecidos. Por ejemplo, puede usarse el siguiente modelo.
Ensayo de GMPc cereberal relacionado con estrés agudo Procedimiento de Estrés Agudo Ratones CF-1 (Charles River Laboratories) que pesan 19-22 g se ordenan una semana antes del ensayo y se tratan durante dos días antes del experimento para reducir los cambios relacionados con el estrés en niveles de GMPc básales. Los animales se encierran en un programa de luz: oscuridad de 12 horas (6a-6p) en una sala con temperatura y humedad controladas con acceso libre a comida y agua. Después de la dosificación (típicamente 30-60 minutos dependiendo del fármaco), los animales a estresar se colocan en una cámara Coulboum con un suelo de rejilla de acero y se les aplica una intensidad a 1 mA durante 10 segundos. Inmediatamente después del agente de estrés, los ratones se colocan en un tubo de confinamiento de plástico y se sacrifican usando un haz de irradiación de microondas enfocado a la cabeza (2.0 kW durante 0.9 segundos) usando un Gerling-Moore Metabostat. Después se retira rápidamente el cerebelo, se congela instantáneamente en nitrógeno líquido, y se almacena a -80°C antes del ensayo con GMPc. Animales no estresados se cogen directamente de sus jaulas, se sacrifican por irradiación de microondas y se procesan de igual forma.
Ensayo con CMPC Se pesan los cerebelos enteros y después se homogeneizan en 1 ml de ácido perclórico al 1 % en agua DD usando Brinkman Polytron a 15.000 rpm durante aproximadamente 15 segundos cada uno y se colocan sobre hielo hasta que todas las muestras se homogeneizan. Después, las muestras se colocan en un baño de agua a 85°C durante 5 minutos, se centrifugan a 2500 X g durante 15 minutos a 4°C, y aproximadamente 0.5 ml del sobrenadante se recoge para el análisis. Los sobrenadantes se diluyen 1 :5 en tampón de acetato sódico 0.05 M (pH 5.8). Todas las demás etapas del ensayo se realizaron de acuerdo con las directrices del fabricante de los kits GMPc EIA (Amersham Biosciences). Las muestras diluidas se incuban durante una noche en placas de 96 pocilios tratadas y se procesan al día siguiente. Las muestras se leen a 450 nm de longitud de onda óptica y se convierten en tejido pool de CMPC/mg de tejido usando una curva convencional generada en el mismo experimento.
Disfuncion sexual Tratamiento de MED Los compuestos de la presente invención pueden seleccionarse para el efecto de la presión intracavemosa del pene (ICP) en ratas macho conscientes de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante en este documento.
Protocolo ICP La presión intracavemosa (ICP) puede medirse en ratas conscientes mediante registro telemétrico. Se implanta quirúrgicamente un catéter en el cuerpo cavernoso. El extremo del catéter se une a un dispositivo, que percibe, procesa y transmite la información digitalmente desde el animal. Un receptor convierte la señal de radiofrecuencia del implante en una corriente de pulsos digitales que puede leerse mediante un sistema de recogida de datos. El sistema basado en PC recoge datos del telémetro desde el animal. Intervención quirúrgica: inducir y mantener anestesia general usando isoflurano® al 5% en un gas vehículo de 0.5 litros/minuto de oxígeno y 1 litro/minuto de óxido nitroso para inducir la anestesia, reduciendo hasta isoflurano al 2% para mantener la anestesia. Administrar 5 mg/kg por vía subcutánea (s.c.) de Carprofeno (Rimadyl® Large Animal Injection, 50 mg/ml, Pfizer Animal Health) en la inducción de la anestesia, al final del día de la intervención quirúrgica y en la mañana del primer día después de la intervención quirúrgica minimizar el dolor y la incomodidad.
Implante de una sonda en el cuerpo cavernoso: Afeitar la piel del abdomen ventral y ampliar para incluir el área alrededor del pene y del escroto ventral. Limpiar y desinfectar el área afeitada.
Colocar la rata en posición acostada dorsal. Hacer un incisión en la línea media desde la base externa del pene, en dirección caudal aproximadamente 2 cm. Localizar y exponer la estructura interna del pene e identificar el cuerpo cavernoso. Hacer una laparotomía en la línea media, aproximadamente 4 cm de longitud para acceder a la cavidad abdominal. Perforar la pared abdominal mediante la incisión caudal con un trocar y cánula adecuados, teniendo cuidado de no lesionar ningún órgano interno. Colocar el cuerpo del implante en la cavidad abdominal con el catéter con orientación caudal y pasar la punta del catéter a través de la pared del cuerpo mediante la cánula precolocada. Puede usarse un implante de catéter de 8 mm modelo TA11 PAC40 con una punta modificada de 3 mm (Data Sciences International Inc.). Asegurar el cuerpo del implante a la pared abdominal usando suturas no absorbibles y cerrar parcialmente la incisión abdominal. Retirar la punta del pene cranealmente y retraer la incisión caudal para optimizar el campo quirúrgico. Aislar cuidadosamente aproximadamente 10 mm de la estructura interna del pene desde el tejido circundante. Retirar cuidadosamente el cuerpo esponjoso hacia un lado para dar acceso al cuerpo cavernoso. Acceder al cuerpo cavernoso usando un catéter modificado sobre la aguja para pinchar la túnica. Introducir la punta del catéter mediante el catéter precolocado y avanzar hasta que esté completamente insertado. Retirar cuidadosamente el catéter de acceso y aplicar un adhesivo tisular adecuado al sitio de inserción. Observar las fugas. Cerrar la capa de grasa subcutánea en la incisión caudal antes de cerrar con una sutura absorbible apropiada. Aplicar aproximadamente 5 ml de solución salina caliente a través de la incisión abdominal y completar el cierre de la incisión en la línea media. Cerrar la incisión de la piel con una sutura absorbible apropiada.
Cuidado post-operatoño Medir la ingesta la alimentos y de agua y controlar el peso corporal diariamente durante al menos sietes días después de la intervención quirúrgica, después 2-3 veces a la semana. Administrar Lectade® (Pfizer Animal Health) en el agua de bebida durante 3 días después de la intervención quirúrgica. Encerrar individualmente a las ratas, y transferirlas a condiciones inversas de luz/oscuridad cinco días después de la intervención quirúrgica. Llamar al cirujano veterinario (o suplente) para expedir un certificado de aptitud para continuar 2 días después de la intervención quirúrgica. Empezar usando ratas experimentalmente 7 días después de la intervención quirúrgica.
Procedimiento Experimental Realizar el experimento en una sala con condiciones de luz oscuridad inversas. El día de experimento, colocar a la rata en una jaula sobre la almohadilla receptora (PhysioTel® Model RPC-1 , Data Sciences International Inc.) y dejar que se aclimate durante aproximadamente una hora. Asegurarse de que la rata tiene comida y agua ad lib. Tomar la lectura inicial de la presión intracavemosa (ICP) durante aproximadamente 5 minutos. Transferir los datos mediante disquetes a una hoja de cálculo Excel. Inyectar a la rata el compuesto por vía subcutánea o mediante el catéter en la vena yugular (JVC). Si se usa JVC, limpiar abundantemente con solución salina estéril después de la dosificación y sellar con una solución de cierre de salina/glucosa. El intervalo entre la administración del compuesto y la medición ICP variará con el compuesto a ensayar. Un intervalo de 30-60 minutos después de una inyección s.c. es una buena guía. Los compuestos de ensayo se disuelven en ß-ciclodextrina al 50% en solución salina. Se administran a una dosis de 5-10 mg/kg por vía subcutánea (s.c.). Se usa clorhidrato de apomorfina hemihidrato (Sigma™ A-4393) a 60 µg/kg s.c. como control positivo ya que tiene propiedades pro-eréctiles. Registrar ICP durante un periodo de 15 minutos, empezar 30 minutos después de la inyección, es decir, desde 30 a 35 minutos y repetir durante dos períodos más de 15 minutos, comenzando 60 minutos después de la inyección y 120 minutos después de la inyección respectivamente. Registrar ICP durante 15 minutos. Se suministra una señal desde la almohadilla receptora a través de una matriz Data Exchange Matrix® y por tanto a través del software (Dataquest ART® acquisition system, Data Sciences International Inc.) Transferir los datos mediante un disquete a una hoja de cálculo de Excel para el análisis.
Combinación con el inhibidor de PDE5 para el tratamiento de MED Los efectos de la administración concomitante de un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor de PDE5 (PDE5i) en la presión intracaversona del pene (ICP) en un modelo de erección en conejo anestesiado pueden medirse de acuerdo con el siguiente protocolo.
Protocolo experimental Se premedican conejos de Nueva Zelanda macho (~ 2.5 kg) con una combinación de 0.5 ml/kg de medetomidina (Domitor®) por vía intramuscular (i.m.) y 0.25 ml/kg de ketamina (Vetalar®) i.m. al tiempo que se mantiene la ingesta de oxígeno mediante una máscara facial. A los conejos se les realiza una traqueotomía usando un tubo endotraqueal sin manguito Portex™ 3 ID (diámetro interno), conectado al ventilador y se mantiene a una velocidad de ventilación de 30-40 respiraciones por minuto, con un volumen corriente aproximado de 18-20 ml, y una presión máxima de las vías respiratorias de 10 cm de H20. Después, la anestesia se cambia a Isoflurano® y la ventilación se continúa con 02 a 2 litros/minuto. La vena de la oreja marginal derecha se cánula usando un catéter 23G o 24G, y la solución de Ringer Lactato se perfunde a 0.5 ml/min. El conejo se mantiene con Isofluorano al 3% durante la intervención quirúrgica invasiva, disminuyendo al 2% para mantener la anestesia. La vena yugular izquierda se expone, se aisla y después se cánula con un catéter de PVC (calibre 17/17 G) para la infusión de fármacos y de los compuestos de ensayo. Se afeita el área izquierda de la ingle del conejo y se realiza una incisión vertical de aproximadamente 5 cm de longitud a lo largo del muslo. La vena y arteria femorales se exponen, se aislan y después se canutan con un catéter de poli(cloruro de vinilo) (PVC) (17G) para la infusión de fármacos y compuestos. La canulación se repite para la arteria femoral, insertando el catéter a una profundidad de 10 cm para asegurarse de que el catéter alcanza la aorta abdominal. Este catéter arterial se une a un sistema Gould para registrar la presión sanguínea. Las muestras para el análisis de gas en sangre también se toman mediante el catéter arterial. Se miden las presiones sístólica y diastólica, y la presión arterial media se calcula usando la fórmula (diastólica x2 + sistólica) -H 3. Se mide el ritmo cardíaco mediante el oxímetro de pulso y un sistema de software de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instument Systems Inc.). Se realiza una incisión en la línea media ventral en la cavidad abdominal. La incisión es de aproximadamente 5 cm de longitud justo por encima del pubis. La grasa y el músculo se diseccionan directamente para mostrar el nervio hipogástrico que discurre hacia abajo en la cavidad del cuerpo. Es esencial mantenerse cerca de la curva lateral de la pared del pubis para evitar la lesión de la vena y arteria femorales que se encuentran por encima del pubis. Los nervios ciático y pélvico están más profundos y se encuentran después de otra disección en el lado dorsal del conejo. Una vez que se identifica el nervio ciático, el nervio pélvico se localiza fácilmente. El término nervio pélvico se aplica libremente; los libros de anatomía sobre el tema no identifican los nervios con suficiente detalle. Sin embargo, la estimulación del nervio provoca un aumento en la presión intracavernosa y en el flujo sanguíneo cavernoso, y la inervación de la región pélvica. El nervio pélvico se libera del tejido adyacente y se coloca un electrodo de estimulación bipolar Harvard alrededor del nervio. El nervio se levanta ligeramente para dar algo de tensión, después el electrodo se asegura en la posición. Se coloca aproximadamente 1 ml de aceite de parafina ligero alrededor del nervio y del electrodo. Esto actúa como lubricante protector para el nervio y previene la contaminación sanguínea del electrodo. El electrodo se conecta a un estimulador Grass S88. El nervio pélvico se estimula usando los siguientes parámetros: -5V, amplitud de pulso 0.5 ms, duración del estímulo 20 segundos con una frecuencia de 16 Hz. Se obtienen respuestas reproducibles cuando el nervio se estimula cada 15-20 minutos. Se realizan varias estimulaciones usando los parámetros anteriores para establecer una respuesta de control media. El compuesto o compuestos a ensayar se infunden, mediante la vena yugular, usando una bomba de infusión Harvard 22 permitiendo un ciclo de estimulación continuo de 15 minutos. Se retira la piel y el tejido conectivo de alrededor del pene para exponer el pene. El catéter (Insyte-W, Becton-Dickinson Calibre 20 1.1 x 48 mm) se inserta a través de la túnica albica en el espacio del cuerpo cavernoso izquierdo y se retira la aguja, dejando un catéter flexible. Este catéter se une mediante un transductor de presión (Ohmeda 5299-04) a un sistema Gould para registrar la presión intracavernosa (ICP). Una vez que se establece una presión intracavernosa, el catéter se cierra herméticamente en el lugar usando Vetbond (adhesivo tisular, 3M). El ritmo cardíaco se mide mediante el oxímetro de pulso y el sistema de software de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.).
El flujo sanguíneo intracavernoso se registra como números directamente desde el medidor de flujo usando el software de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc.) o indirectamente a partir de la señal del registrador gráfico Gould. La calibración se realiza al inicio del experimento (0-125 ml/min/100 g de tejido). Todos los datos se presentan como media ± e.t.m.. (error típico de la media). Los cambios significativos se identifican usando ensayos t de Student. Los compuestos de ensayo se disuelven en ß-ciclodextrina al 50% en solución salina. Se administran a una dosis de 5-10 mg/kg por vía subcutánea (s.c.). Usando el protocolo descrito anteriormente en este documento, pueden demostrarse efectos beneficiosos sobre ICP para la administración concomitante de un compuesto de la presente invención (5-10 mg/kg s.c.) y un inhibidor selectivo de PDE5 (3-etil-5-{5-[4-etilpiperazino)sulfonil-2-propoxifenil}-2-(2-piridilmetil)-6,7-dihidro-2H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona (como se describe en el documento WO98/491066) (1 mg/kg i.v. (por vía intravenosa)). Pueden lograrse varios beneficios clínicos de administración concomitante de un inhibidor de PDE5 y un compuesto de la presente invención. Tales beneficios incluyen el aumento de la eficacia y oportunidades para tratar subgrupos de MED que no responden a otras monoterapias de MED.
Tratamiento de FSAD Se sabe que los agonistas de receptor 5HT2c de serotonina potencian aumentos estimulados por el nervio pélvico en el flujo sanguíneo genital femenino en el modelo de excitación sexual de conejo anestesiado. La respuesta de excitación sexual normal consiste en un número de respuestas fisiológicas que se observan durante la excitación sexual. Estos cambios tales como dilatación vaginal, labial y clitorial, resultan de aumentos en el flujo sanguíneo genital. La dilatación conduce al aumento de la lubricación vaginal mediante transudación en plasma, aumento de la conformidad vaginal (relajación del músculo liso vaginal) y aumento de la sensibilidad vaginal y clitorial. El trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD) es un trastorno sexual altamente prevalente que afecta hasta un 40% de mujeres pre-, peri- y postmenopáusicas (± HRT). La consecuencia principal de FSAD es una dilatación o hinchazón genital reducida que se automanifiesta como falta de lubricación vaginal y falta de sensación genital agradable. Las consecuencias secundarias incluyen deseo sexual reducido, dolor durante el acto sexual y dificultad para conseguir un orgasmo. La causa más común de FSAD es la disminución del flujo sanguíneo genital que da lugar a una reducción de la dilatación vaginal, labial y clitorial (Berman, J., Goldstein, I., Werbin, T. y col., (1999a). Double blind placebo controlled study with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response. J. Urol., 161 , 805; Goldstein, I. & Berman, J.R. (1998). Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes. Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90; Park, K., Goldstein, I., Andry, C, y col. (1997). Vasculogenic female sexual dysfunction: The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency. Int. J. Impotence Res., 9, 27-37; Werbin, T., Salimpour, P., Berman, L., y col. (1999). Effect of sexual stimulation and age on genital blood flow in women with sexual stimulation. J. Urol, 161 , 688). Como se ha explicado en este documento, la presente invención proporciona un medio para restaurar o potenciar la respuesta de la excitación sexual normal en mujeres que padecen FSAD, potenciando el flujo sanguíneo genital. A continuación se describe un procedimiento para ensayar tal respuesta.
Procedimiento para FSAD Se premedican conejos de Nueva Zelanda hembra (~ 2.5 kg) con una combinación de 0.5 ml/kg de Medetomidina (Domitor®) por vía intramuscular (i.m.), y 0.25 ml/kg de ketamina (Vetalar®) i.m. mientras se mantiene la ingesta de oxígeno mediante una máscara facial. A los conejos se realiza una traqueotomía usando un tubo endotraqueal sin manguito Portex™ 3 ID (diámetro interno), se conecta al ventilador y se mantiene a una velocidad de ventilación de 30-40 respiraciones por minuto, con un volumen corriente aproximado de 18-20 ml, y una presión de las vías respiratorias máxima de 10 cm de H20. Después la anestesia se cambia a Isoflurano® y se continúa la ventilación con 02 a 2 l/min. Se cánula la vena de la oreja marginal derecha usando un catéter 23G o 24G, y la solución de Ringer Lactato se perfunde a 0.5 ml/min. El conejo se mantiene con Isoflurano® al 3% durante la intervención quirúrgica invasiva, disminuyendo al 2% para mantener la anestesia. Se afeita el área izquierda de la ingle del conejo y se realiza una incisión vertical de aproximadamente 5 cm de longitud a lo largo de muslo. La vena y arteria femorales se exponen, se aislan y después se canulan con un catéter de PVC (17G) para la infusión de fármacos y compuestos. La canulación se repite para la arteria femoral, insertando el catéter a una profundidad de 10 cm para asegurar que el catéter ha alcanzado la aorta abdominal. Este catéter arterial se une a un sistema Gould para registrar la presión sanguínea. Las muestras para el análisis de gas en sangre también se toman mediante el catéter arterial. Se miden las presiones sistólica y diastólica, y la presión arterial media se calcula usando la fórmula (diastólica x2 + sistólica) 4-3. El ritmo cardíaco se mide mediante el oxímetro de pulso y el sistema de software de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc). Se realiza una incisión en la línea media ventral en la cavidad abdominal. La incisión es de aproximadamente 5 cm de longitud justo por encima del pubis. La grasa y el músculo se diseccionan directamente para mostrar el nervio hipogástrico que discurre hacia abajo de la cavidad corporal. Es esencial estar cerca de la curva lateral de la pared del pubis para evitar dañar la vena y arteria femorales, que están por encima del pubis. Los nervios ciático y pélvico están más profundos y se encuentran después de otra disección en el lado dorsal del conejo. Una vez que se identifica el nervio ciático, el nervio pélvico se localiza fácilmente. El término nervio pélvico se aplica libremente; los libros de anatomía sobre el tema no identifican los nervios con suficiente detalle. Sin embargo, la estimulación del nervio provoca un aumento en el flujo sanguíneo vaginal y clitorial, e inervación de la región pélvica. El nervio pélvico se libera del tejido adyacente y se coloca un electrodo de estimulación bipolar Harvard alrededor del nervio. El nervio se levanta ligeramente para dar algo de tensión, después el electrodo se asegura en la posición. Se coloca aproximadamente 1 ml de aceite de parafina ligero alrededor del nervio y del electrodo. Esto actúa como lubricante protector para el nervio y previene la contaminación sanguínea del electrodo. El electrodo se conecta a un estimulador Grass S88. El nervio pélvico se estimula usando los siguientes parámetros: 5V, amplitud de pulso 0.5 ms, duración del estímulo 10 segundos y un intervalo de frecuencia de 2 a 16 Hz. Se obtienen respuestas reproducibles cuando el nervio se estimula cada 15-20 minutos. Se determina una curva de respuesta de frecuencia al comienzo de cada experimento para determinar la frecuencia óptima para usar como respuesta submáxima, normalmente, 4 Hz. Se realiza una incisión en la línea media ventral, en el extremo caudal del pubis, para exponer el área púbica. El tejido conectivo se retira para exponer la túnica del clítoris, asegurándose de que la pared está libre de vasos sanguíneos pequeños. La pared vaginal externa también se expone retirando cualquier tejido conectivo. Se inserta una sonda de flujo de láser Doppler 3 cm en la vagina, de forma que siga siendo visible la mitad del asa de la sonda. Se coloca una segunda sonda de forma que quede justo por encima de la pared clitorial externa. Después, la posición de estas sondas se ajusta hasta que se obtiene una señal. Se coloca una segunda sonda justo por encima de la superficie de un vaso sanguíneo en la pared vaginal externa. Ambas sondas se aseguran en la posición. Se registra el flujo sanguíneo vaginal y clitorial como números directamente del medidor de flujo usando el software de adquisición de datos Po-ne-mah (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Ine) o indirectamente a partir de la señal del registrador gráfico Gould. La calibración se realiza al comienzo del experimento (0-125 ml/min/100 g de tejido). Todos los datos se registran como media ± error típico de la media (e.t.m.). Los cambios significativos se identifican usando ensayos t de Student.
Disfunción del tracto urinario ¡nferior (incluyendo incontinencia urinaria) La actividad de los compuestos de la presente ¡nvención en la función de tracto urinario inferior, y de esta forma su utilidad potencial en el tratamiento de afecciones que implican disfunción del tracto urinario inferior, puede investigarse y evaluarse utilizando diversos modelos in vivo convencionales conocidos por los especialistas en la técnica y que suelen describirse en la bibliografía. (Morrison, J., y col., Neurophysiology and Neuropharmacology. En: Incontinence, Ed. Abrams, P., Cardozo, C, Khoury, S. and Wein, A. Report of the World Health Organisation Consensus Conference. París, Francia: Health Publications Ltd., 2002: 83-163; Bruñe ME y col. Comparison of alpha 1 -adrenoceptor agonists in canine urethral pressure profilometry and abdominal leak point pressure models. J Urol. 2001 ,166:1555-9; Schroder y col. (2003) J. Urol. 170. 1017-1021 ). Como ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ensayarse con respecto a tales efectos en los modelos que se descpben a continuación en este documento.
Capacidad de la vejiga y función del esfínter uretral externo (EUS) en Cobayas Los experimentos se realizan en cobayas hembra adultas, que pesan aproximadamente 500 g. Todos los animales son anestesiados inicialmente con halotano (4%), transportado en oxígeno (3-4 I min"1) y se mantienen en un plano quirúrgico apropiado con uretano (25% p/v; 0.5 ml 100 g"1 de peso corporal). La tráquea, una vena yugular y una arteria carótida se canulan para la ventilación respiratoria, inyección del compuesto del ensayo y control de la presión sanguínea, respectivamente. Se realiza una laparotomía en la línea media para exponer la vejiga urinaria y se inserta un tubo de cistometría a través de una pequeña incisión en la cavidad de la vejiga y se asegura en el lugar. Después, la herida abdominal se cierra bien alrededor del tubo de cistometría externo que, a su vez, se conecta a una bomba de infusión y transductor de presión, para llenar la vejiga y registrar la presión intravesical, respectivamente. Se insertan cables de alambre electromiográficos (EMG) en la capa del músculo estriado del EUS opuesta a la superficie dorsal de la sínfisis del pubis. Los cables EMG se conectan a un sistema de filtro eléctrico y amplificación apropiado y los cambios en la actividad eléctrica del EUS se muestran en un osciloscopio y se registran a través de un software informático apropiado. Después de un periodo de estabilización de 30 minutos después de la intervención quirúrgica, la vejiga se llena a una velocidad de 150 µl min"1 con solución salina fisiológica (temperatura ambiente), hasta que se observa el inicio de un reflejo de micción. Después de la micción, la vejiga se drena mediante el tubo de cistometría externo. Después, el llenado de la vejiga se repite al menos 3 veces (o hasta que se consiguen ciclos de llenado repetibles) para establecer una capacidad umbral de vejiga media para el inicio de la micción. La actividad EMG del EUS y la presión intravesical (vejiga) se registran a lo largo del llenado de la vejiga. Posteriormente, el compuesto de ensayo o vehículo se inyecta por vía intravenosa utilizando una dosis en embolada o infusión constante y se reinicia el llenado de la vejiga (150 µl min"1) hasta que se produce la micción, después la vejiga se drena como anteriormente y el procedimiento se repite con la adición de mayores dosis de compuesto de ensayo (en cada concentración de compuesto se miden 2 respuestas de micción). Los cambios en la capacidad de vejiga umbral que inician la micción y/o en la actividad EMG del EUS indican la actividad del compuesto en la función del tracto urinario inferior.
Presión del Punto de Fuga Abdominal en Cobayas Los experimentos se realizan en cobayas hembra adultas, que pesan aproximadamente 500 g. Todos los animales son anestesiados inicialmente con halotano (4%), transportado en oxígeno (3-4 I min"1); y se mantienen en un plano quirúrgico apropiado con uretano (25% p/v; 0.5 ml 100 g"1 de peso corporal). La traquea, una vena yugular y una arteria carótida se canulan para la ventilación respiratoria, inyección del compuesto de ensayo y control de la presión sanguínea, respectivamente. Se realiza una laparotomía en la línea media para exponer la vejiga urinaria y se inserta un tubo de cistometría a través de una pequeña incisión en la cavidad de la vejiga y se asegura en el lugar. Después, la herida abdominal se cierra bien alrededor del tubo de cistometría externo que, a su vez, se conecta a una bomba de infusión y transductor de presión, para llenar la vejiga y registrar la presión intravesical, respectivamente. Se insertan cables de alambre electromiográficos (EMG) en la capa del músculo estriado del EUS opuesta a la superficie dorsal de la sínfisis del pubis. Los cables EMG se conectan a un sistema de filtro eléctrico y amplificación apropiado y los cambios en la actividad eléctrica del EUS se muestran en un osciloscopio y se registran a través de un software informático apropiado.
Después de un periodo de estabilización de 30 minutos después de la intervención quirúrgica, la vejiga se llena a una velocidad de 150 µl min"1 con solución salina fisiológica (temperatura ambiente), hasta que se observa el inicio de un reflejo de micción. Después de la micción, la vejiga se drena mediante el tubo de cistometría externo. Después, el llenado de la vejiga se repite al menos 3 veces (o hasta que se consiguen ciclos de llenado repetibles) para establecer una capacidad umbral de vejiga media para el inicio de la micción . La actividad EMG del EUS y la presión intravesical (vejiga) se registran a lo largo del llenado de la vejiga. Posteriormente, la vejiga se llena (150 µl min"1) al 75% de su volumen umbral con solución salina fisiológica y, a través del uso de una estructura especialmente construida, se aplica un peso creciente a la superficie ventral del abdomen del animal exactamente de forma rostral a la posición de la vejiga hasta que se observa una fuga de fluido en el meato uretral. Este procedimiento se repite al menos 3 veces para establecer respuestas de control; registrándose a lo largo de este procedimiento la actividad EMG del EUS y la presión intravesical. Posteriormente, se inyectan concentraciones en aumento de compuesto de ensayo o vehículo por vía intravenosa utilizando una dosis en embolada o infusión constante y las respuestas de fuga inducida por peso se vuelven a investigar en cada concentración. Los cambios en el peso abdominal requerido para inducir la fuga y/o la actividad EMG del EUS máxima registrada inmediatamente antes de la fuga indican actividad del compuesto en la función del tracto urinario inferior.
Profilometría de la presión uretral en Cobayas: Se realizan experimentos en cobayas hembra adultas, que pesan aproximadamente 500 g. Todos los animales son anestesiados inicialmente con halotano (4%), transportado en oxígeno (3-4 L min"1) y se mantienen en un plano quirúrgico apropiado con uretano (25% p/v; 0.5 ml 100 g"1 de peso corporal). La traquea, una vena yugular y una arteria carótida se canulan para la ventilación respiratopa, inyección del compuesto de ensayo y control de la presión sanguínea, respectivamente. Se realiza una laparotomía en la línea media para exponer la vejiga urinaria y se inserta un tubo de cistometría a través de una pequeña incisión en la cavidad de la vejiga y se asegura en el lugar. Después, la herida abdominal se cierra bien alrededor del tubo de cistometría externo, que, a su vez se conecta a una bomba de infusión y transductor de presión, para llenar la vejiga y registrar la presión intravesical, respectivamente. Se insertan cables de alambre electromiográficos (EMG) en la capa del músculo estriado del EUS opuesta a la superficie dorsal de la sínfisis del pubis. Los cables EMG se conectan a un sistema de filtro eléctrico y amplificación apropiado y los cambios en la actividad eléctrica del EUS se muestran en un osciloscopio y se registran a través de un software informático apropiado. Después de un periodo de estabilización de 30 minutos después de la intervención quirúrgica, la vejiga se llena a una velocidad de 150 µl min"1 con solución salina fisiológica (temperatura ambiente), hasta que se observa el inicio de un reflejo de micción. Después de la micción, la vejiga se drena mediante el tubo de cistometría externo. Después, el llenado de la vejiga se repite al menos 3 veces (o hasta que se consiguen ciclos de llenado repetibles) para establecer una capacidad umbral de vejiga media para el inicio de la micción. Posteriormente, la vejiga se llena (150 µl min"1) al 75% de su volumen umbral y se evalúa el tono uretral (presión uretral máxima) (PUP), longitud uretral funcional (FUL) y presión de cierre (CP)) con la ayuda de transductor de presión 3F Millar (Millar Instruments, Texas; Estados Unidos) insertado en la vejiga a través del meato externo. Después, el transductor de presión Millar uretral se retira a lo largo de la longitud de la uretra (técnica pulí through uretral) a una velocidad de 1 cm/min que permite la determinación de PUP, FUL y CP. Las técnicas pulí through uretrales (telescopaje íleo anal) se repiten cada dos minutos hasta que se observan 4 perfiles uretrales reproducibles. Posteriormente, se inyectan concentraciones crecientes de compuesto de ensayo o vehículo por vía intravenosa utilizando una dosis en embolada o infusión constante y se realizan 4 técnicas pulí through uretrales adicionales en cada concentración investigada. Los cambios en PUP, FUL, CP o en la actividad EMG del EUS indican la actividad del compuesto en la función del tracto urinario inferior.
Profilometría de presión uretral en perros: Se anestesian perros beagle hembra (10-15 kg) con pentobarbitona sódica (60 mg/ml de solución) administrada por vía intravenosa (IV) a 0.5 ml/kg mediante la vena cefálica derecha.
Inmediatamente después de la inducción de la anestesia, el perro se intuba y la respiración se mantiene mediante ventilación artificial con oxígeno. El C02 al final de una inspiración se controla continuamente, usando un monitor Datex de C02/02 y se mantiene entre el 4.5 y 4.8% y la temperatura corporal se mantiene entre 37°C y 38°C. Se realiza una incisión en el muslo medio derecho y se inserta un catéter de polietileno (6F) en la vena femoral derecha para la administración de compuestos y el mantenimiento del fluido; nada más conseguir el acceso a la vena, se administra una dosis IV en embolada de a-cloralosa (1 % p/v) a 35 mg/kg. Se inserta un catéter de polietileno (4F) en la arteria femoral derecha para las muestras de sangre. Se realiza una incisión en la pata delantera derecha y se aislan la vena y arteria braquiales, el mantenimiento de la anestesia se consigue con a-cloralosa/borax administrado IV a una velocidad de 10 mg/kg/h mediante un catéter de polietileno (6F) insertado en la vena braquial derecha. Se realiza una laparotomía desde el ombligo hasta la parte superior de la sínfisis pubiana mediante la línea media para exponer el peritoneo con el fin de exponer la vejiga. Ambos uréteres se canulan hacia los riñones con catéteres de polietileno (6F) y la orina se recoge externamente; la vejiga se cateteriza a través de la cavidad con un catéter de polietileno (6F) que a su vez se conecta a un transductor de presión. Para mantener la presión de la vejiga constante a 10-15 mmHg (1.33-2Kpa), la orina se retira y solución salina a temperatura ambiente se infunde en la vejiga. Inmediatamente después de la finalización de los procedimientos quirúrgicos, se administra una dosis adicional en embolada de solución a-cloralosa/borax por vía IV a 35 mg/kg y se deja que el animal se estabilice durante un periodo de aprox. 1 hora, tiempo durante el cual se controlan los parámetros hemodinámicos y urológicos. El tono uretral (presión uretral máxima (PUP), longitud uretral funcional (FUL) y presión de cierre (CP)) se evalúa con la ayuda de un transductor de presión 8F Millar (Millar Instruments, Texas, Estados Unidos) insertado en la vejiga a través del meato externo. Después, el transductor de presión Millar uretral se retira a lo largo de la longitud de la uretra (pulí through uretral) a una velocidad de 1 cm/min que permite la determinación de PUP, FUL y CP. Las técnicas pulí through uretrales se repiten cada 6 minutos hasta que se observan 4 perfiles uretrales reproducibles. Posteriormente, se inyectan concentraciones en aumento de compuesto de ensayo o vehículo por via intravenosa utilizando una dosis en embolada o infusión constante y se realizan 4 técnicas pulí through uretrales adicionales en cada concentración investigada. Los cambios en PUP, FUL, o CP indican la actividad del compuesto en la función del tracto urinario inferior.
Capacidad de la vejiga y función del esfínter uretral externo (eus) en ratas espontáneamente hipertesas: Se realizan experimentos en ratas espontáneamente hipertensas hembra adultas (SHR), que pesan aproximadamente 250-300 g. Todos los animales son anestesiados inicialmente con isoflurano (4%), transportado en oxígeno (3-4 I min"1) y se mantienen en un plano quirúrgico apropiado con uretano (25% p/v, 0.5 ml 100 g"1 de peso corporal). La traquea, una vena yugular y una arteria carótida se canulan para la ventilación respiratoria, inyección del compuesto de ensayo y control de la presión sanguínea, respectivamente. La laparotomía en la línea media se realiza para exponer la vejiga urinaria y se inserta un tubo de cistometría a través de una pequeña incisión en la cavidad de la vejiga y se asegura en el lugar. Después, la herida abdominal se cierra bien alrededor del tubo de cistometria externo, que, a su vez, se conecta a una bomba de infusión y transductor de presión, para llenar la vejiga y registrar la presión intravesical, respectivamente. Se insertan cables de alambre electromiográficos (EMG) en la capa del músculo estriado del EUS opuesta a la superficie dorsal de la sínfisis del pubis. Los cables EMG se conectan a un sistema de filtro eléctrico y amplificación apropiado y los cambios en la actividad eléctrica del EUS se muestran en un osciloscopio y se registran a través de un software informático apropiado. Después de un periodo de estabilización de 30 minutos después de la intervención quirúrgica, la vejiga se llena a una velocidad de entre 45 y 100 µl min"1 con solución salina fisiológica (temperatura ambiente), hasta que se observa el inicio de un reflejo de micción. Después de la micción, la vejiga se drena mediante el tubo de cistometría externo. Después, el llenado de la vejiga se repite al menos tres veces (o hasta que se consiguen ciclos de llenado repetibles) para establecer una capacidad umbral de vejiga media para el inicio de la micción. La actividad EMG del EUS y presión intravesical (vejiga) se registran a lo largo del llenado de la vejiga. Posteriormente, el compuesto de ensayo o vehículo se inyecta por vía intravenosa utilizando una dosis en embolada o infusión constante y el llenado de la vejiga se vuelve a iniciar hasta que se produce la micción, después la vejiga se drena como anteriormente y el procedimiento se repite con la adición de dosis crecientes de compuesto de ensayo (se miden 2 respuestas de micción en cada concentración de compuesto). Los cambios en la capacidad de la vejiga umbral que inician la micción y/o en la actividad EMG del EUS indican la actividad del compuesto en la función del tracto urinario inferior.
Volumen evacuado en ratones ovariectomizados conscientes: A ratones hembra adultos ovariectomizados se les administra (por vía oral o subcutánea) el vehículo o concentraciones crecientes de compuesto y se colocan en jaulas metabólicas individuales con acceso libre a agua durante 3 horas. La orina evacuada para cada ratón se recoge en un esponja cónica dentro de un recipiente colocado debajo de cada jaula metabólica, esta esponja también desvía los sedimentos fecales. El volumen total de orina evacuada en un periodo de 3 horas y el volumen de orina por evacuación se miden mediante una balanza colocada directamente debajo del recipiente de recogida. El volumen medio de orina por evacuación y la frecuencia de evacuaciones se comparan entre los grupos tratados con vehículo y compuesto (hasta n = 16 por grupo), los cambios en estos parámetros en ausencia de cambios en la producción de orina total indican la actividad del compuesto en la función del tracto urinario inferior.
Volumen evacuado y actividad de la vejiga en animales conscientes sometidos a un telémetro espontáneamente: A ratas espontáneamente hipertensas hembra adultas se les administra (por vía oral o subcutánea) el vehículo o concentraciones crecientes de compuesto y se colocan en jaulas metabólicas individuales con acceso libre a agua durante 3 horas. La orina evacuada por cada rata se recoge en una esponja cónica en un recipiente colocado debajo de cada jaula metabólica, esta esponja también desvia los sedimentos fecales. El volumen total de orina evacuada en un periodo de 3 horas y el volumen de orina por evacuación se miden mediante una balanza colocada directamente debajo del recipiente de recogida. El volumen medio de orina por evacuación y la frecuencia de evacuaciones se comparan entre los grupos tratados con vehículo y compuesto (hasta n = 16 por grupo), los cambios en estos parámetros en ausencia de cambios en la producción de orina total indican la actividad del compuesto en la función del tracto urinario inferior.

Claims (36)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) (i) en donde; m es 1 ó 2; n es 0 ó 1 ; L es -CHR0a-, donde R0a es hidrógeno o alquilo (C C ); R2 es hidrógeno o metilo; R3 se selecciona entre el grupo constituido por H, Cl, Br, F, CH3 y CN; R1 es (a) un grupo de fórmula (1A) (1A) donde (i) cada uno de p, r y s es independientemente 0 ó 1 , y cada uno de R1a, R1b y R1c se selecciona independientemente entre el grupo constituido por F, Cl, Br, I, ciano, -CH2-CN, -NH2, -OH, alquilo (C C6), alcoxi (C C6), alquil (C C4)-tio, alquilo (C1-C4) fluoro-sustituido, alcoxi (C1-C4) fluoro-sustituido, alquil(C1-C4)-tio fluoro-sustituido, -NH-C(0)-alquilo (C C4), -C(0)-alquilo (C C4), -C(0)-0-alquilo (C C4), -C(0)-NH2, -C(0)-NH-alquilo (C C4), un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, y fenilo sustituido con F, Cl, Br o I; (ii) cada uno de p y r es 0 ó 1 , s es 1 , cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, ciano, -NH2, -C(0)-alquilo (C-?-C4), alquilo (C C6), alcoxi (C C6), alquil (C C4)-tio, alquilo (C1-C4) fluoro-sustituido, alcoxi (C1-C4) fluoro-sustituido, o alquil(C1-C4)-tio fluoro-sustituido, y (R1c)s está unido a un átomo de carbono adyacente del anillo distinto del carbono mediante el cual el grupo de fórmula 1A se une al resto de la molécula, y (R1c)s tomado junto con los dos carbonos a los que está unido forma un anillo seleccionado entre el grupo constituido por: un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo ceto, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y que contiene opcionalmente un grupo ceto, un anillo aromático de 6 miembros, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde dicho anillo carbocíclico, dicho anillo heterocíclico, dicho anillo aromático y dicho anillo heteroaromático están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquil (d-C ), ciano, acetilo, F, Cl, Br, I, fenilamino, alquilo (C-?-C4)-amino, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (CrC4), y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C C ); o (iii) cada uno de p y r es 0. s es 1 , y R1c se selecciona independientemente entre el grupo constituido por fenilo, fenoxi opcionalmente sustituido con F, Cl, Br o I; bencilo, benciloxi, -NH-alquilo (C C ), -N[alquilo (CrC4)]2, -CH2-NH-alquilo (C-,-C4), -CH -N[alquilo (C C )]2, -NH(fenilo), -NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo), -N(CH3)-SO2alquilo (d-C4), -NH-SO2alquilo (C?), -NHC(O)NH2, -C(O)-N[alquilo (C-,-C )]2, -C(0)-(heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S), -C(O)-NH(heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S), -C(0)-(carbociclo de 5 a 6 miembros), -CH2-C(0)-0-alquilo (C C4), un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y -CF3; (b) un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde dicho heteroarilo está opcionalmente condensado con un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo aromático de 6 miembros y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por ciano, F, Cl, Br, I, alquilo (C-?-C4), alcoxi (C C ) y -C(O)-O-alquilo (d-C ); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto de fórmula (I) es un compuesto que tiene la fórmula (II) (ll) en donde m, n, L, R1, R2, y R3 son como se han definido en la reivindicación 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es (f?)-metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 es (R)-metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R0a es H o CH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caractepzado además porque R3 es H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 y n es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por; (7S)-7-[(2,5-difluorobencil)oxi]-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[£>]piridina; (7S)-7-[(3-fluorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1 -il]- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[to]piridina; (7S)-7-[(2-clorobencil)oxi]-2-[(2ft)-2- metilpiperazin-1 -il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; 3-[({(7S)-2-[(2ft)-2- metilpiperazin-1 -il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il}oxi)metil]benzonitrilo; (7S)-7-[(2,5-difluorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[ ]piridina; (7S)-7-[(2,5-diclorobencil)oxi]-2-[(2f?)-2-metilpiperazin-1- il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-[(2-cloro-5-fluorobencil)oxi]-2-[(2f?)-2-metilpiperazin-1 -il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]pipdina; (7S)-7-[(2-metil-5-clorobencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-[(5-fluoro-2-metil-bencil)oxi]-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; y 4-metil-3-[({(7S)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1 -il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il}oxi)metil]benzonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 y n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por: (7S)-7-(2-clorofenoxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-(3-clorofenoxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[¿»]piridina; 3-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}benzonitrilo; 3-{[(7R)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5?t -ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}benzonitrilo; y (lR)-l-(3, 5-d ifluorofenoxi)-2-piperazin-1 -il-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[£>]piridina; (7S)-7-[(6-fluoro-2,3-dihidro-1 /-/-inden-4-il)oxi]-2- piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-(1 -naftiloxi)-2- piperazin-1 -il-6,7-d¡h¡dro-5H-ciclopenta[b]piridina; 5-{[(7S)-2-piperazin-1 -il-6, 7- d¡hidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}¡soquinolina; 8-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}quinolina; 8-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}quinolina-2-carbonitrilo; 4-{[(7S)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}-1 ,3-benzoxazol; 7-(2-clorofenoxi)-2-[(2f?)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[?b]piridina; (7S)-7-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; (7S)-7-(6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-[(2ft)-2-metilpiperazín-1-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina; 4-{[(7S)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}isoquinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque es 7-(2-clorofenoxi)-2-[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridina; o 4-{[(7S)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5/-/-ciclopenta[b]piridin-7-il]oxi}-isoquinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 2 y n es 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por: 8-(2-fluorofenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(3- fluorofenoxi)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; 3-{[(8f?)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il]oxi}benzonitrilo; 3-{[(8S)-2-piperazin-1-il- 5,6,7,8-tetrahidroquinolín-8-il]oxi}benzonitrilo; (8S)-8-(5-fluoro-2-metilfenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(2-cloro-5-metilfenoxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(3,5-difluorofenoxi)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; y (8S)-8-(3-cloro-2-fluorofenoxi)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-piperazin-1 -il-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolina; (8S)-8-(6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidroquinolina; y (8S)-8-(6-fluoro-2,3-dihidro-1 H-inden-4-iloxi)-2-[(2 ?)-2-metilpiperazin-1 -il)-5, 6,7,8-tetrahidroquinolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es Cl, Br, F, CH3 o CN.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por: 3-Cloro-7(S)-(2,5-difluoro-benciloxi)-2-(2-( ?)-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-[1]-piridina; 3-Cloro-7-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-2-(2-metil-piperazin-1-il)-6,7-dihidro-5H-[1 jpiridina; 3-[3-Cloro-2-(2-metil-piperazin-1 -il)-6,7-dihidro-5H-[1]piridin-7-ilox¡metil]-4-metil-benzonitrilo; 3-Cloro-8-(2,3-dicloro-fenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(2-fluoro-fenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(5-fluoro-2-metil-fenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(3,5-difluoro-fenoxi)-2- piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(3-fluoro-fenox¡)-2-piperazin-1 -il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-8-(3-cloro-2-fluoro-fenoxi)-2-piperazin-1-il-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina; 3-Cloro-7-(2-cloro-fenoxi)-2-piperazin-1 -il-6,7-dihidro-5H-[1 jpiridina; y 3-Cloro-7-(3-cloro-fenoxi)-2-piperazin-1-il-6,7-dihidro-5/-/-[1]piridina. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un grupo de fórmula (IA); (1A) en donde (i) cada uno de p, r y s es independientemente 0 ó 1 , y cada uno de R1a, R1b y R1c se selecciona independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, ciano, -CH2-CN, -NH2, -OH, alquilo (C-?-C4), alcoxi (C?-C ), alquil (C?-C4)-fio, (1-3)alquilo (C1 -C4) fluoro-sustituido, (1-3)alcoxi (C1 -C4) fluoro-sustituido, y (1-3)alquil(C1-C4)-tio fluoro-sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R2 es metilo; R0a es H o CH3; y R3 es H o Cl; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (ii) cada uno de p y r es 0 ó 1 , s es 1 , cada uno de R1a y R1b se selecciona independientemente entre F, Cl, Br, I, ciano, -NH2, -C(0)-alquilo (C C ), alquilo (C?-C6), alcoxi (C C6), alquil (C C )-tio, alquilo (C1-C4) fluoro-sustituido, alcoxi (C1-C4) fluoro-sustituido, o alquil(C1-C4)-tio fluoro-sustituido, y (R1c)s está unido a un átomo de carbono adyacente del anillo distinto del carbono mediante el cual el grupo de fórmula 1A se une al resto de la molécula, y (R1c)s tomado junto con los dos carbonos a los que está unido forma un anillo seleccionado entre el grupo constituido por: un anillo carbocíclico de 5 a 6 miembros que contiene opcionalmente un grupo ceto, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, y que contiene opcionalmente un grupo ceto, un anillo aromático de 6 miembros, y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, donde dicho anillo carbocíclico, dicho anillo heterocíclico, dicho anillo aromático y dicho anillo heteroaromático están opcionalmente sustituidos con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquilo (C C4), ciano, acetilo, F, Cl, Br, I, fenilamino, alquil (C-?-C4)-amino, un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C C4), y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S y que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo (d-C ); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (iii) cada uno de p y r es 0; s es 1 , y R1c se selecciona independientemente entre el grupo constituido por fenilo, fenoxi opcionalmente sustituido con F, Cl, Br o I; bencilo, benciloxi, -NH-alquilo (C C4), -N[alquilo (C C4)]2, -CH2-NH-alquilo (0,-04), -CH2-N[alquilo (C?-C )]2, -NH(fenilo), -NH(heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S, que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo), -N(CH3)-S?2alquilo (C?-C ), -NH-S02alquilo (C C4), -NHC(0)NH2, -C(0)-N[alquilo (C C4)]2, -C(O)-(heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S), -C(0)-NH(heteroc¡clo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N, y S), -C(0)-(carbociclo de 5 a 6 miembros), -CH2-C(0)-0-alquilo (C C ), un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N o S que está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I y -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un heteroarilo de 5 a 6 miembros que es piridilo o pirimidinilo, donde dicho piridilo y dicho pirimidinilo están opcionalmente sustituidos con ciano, F, Cl, Br, I, metilo, metoxi o -C(0)OCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por: compuestos de la fórmula en donde R0a y R1 para cada compuesto están en el cuadro 1A; compuestos de la fórmula en donde R ?0a . y, t R-> 1 para cada compuesto están en el cuadro 1 C; compuestos de la fórmula en donde R0a y R1 para cada compuesto están en el cuadro 1 B; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por: compuestos de fórmula en donde R0a y R1 para cada compuesto están en el cuadro 2A; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por: compuestos de fórmula en donde m y R1 para cada compuesto están en el cuadro 3A; compuestos de fórmula en donde m y R1 para cada compuesto están en el cuadro 3B; compuestos de fórmula en donde m y R1 para cada compuesto están en el cuadro 3C; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona entre el grupo constituido por: compuestos de fórmula en donde R para cada compuesto está en el cuadro 4A; compuestos de fórmula en donde R1 para cada compuesto está en el cuadro 4B; compuestos de fórmula en donde R1 para cada compuesto está en el cuadro 4C; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal.
25.- Una composición farmacéutica que comprende: (a) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal; y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad, afección o trastorno mediado por el receptor 5-HT2c en un mamífero.
27.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, afección o trastorno se selecciona entre el grupo constituido por trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno de la alimentación por atracones, anorexia, y bulimia), pérdida o control del peso (por ejemplo, reducción en la ingesta de calorías o comida, y/o supresión del apetito), obesidad, diabetes insípida, diabetes de tipo II, depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, psicosis, esquizofrenia, adicciones conductuales, supresión de comportamientos relacionados con una gratificación (por ejemplo, evitar lugares condicionados, tales como supresión de preferencia de lugares condicionados inducidos por cocaína y morfina), abuso de sustancias, trastornos adictivos, impulsividad, alcoholismo (por ejemplo, abuso, adicción y/o dependencia del alcohol incluyendo tratamiento para la abstinencia, reducción de las ansias y prevención de la recaída de ingesta de alcohol), abuso del tabaco (por ejemplo, adicción, suspensión y/o dependencia de fumar incluyendo tratamiento para la reducción de las ansias y prevención de la recaída de fumar tabaco), síndrome premenstrual o síndrome de fase luteal tardía, migrañas, trastorno de pánico, ansiedad (incluyendo agorafobia, una fobia específica, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de estrés agudo, y trastorno de ansiedad generalizada), síndrome post-traumático, demencia (incluyendo pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia por la edad, demencia vascular, deterioro cognitivo leve, deterioro cognitivo relacionado con la edad y trastorno neurocognitivo leve), trastornos de convulsiones, epilepsia, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, disfunción de la movilidad gastrointestinal o propulsión intestinal), trastornos de déficit de atención o trastornos por déficit de atención con hiperactividad (ADD/ADHD), trastornos del comportamiento perjudiciales, trastornos del control de impulsos, trastorno de la personalidad límite, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de fatiga crónica, anorexia nerviosa, trastornos del sueño (por ejemplo, apnea del sueño), autismo, epilepsia, mutismo, lesión en la médula espinal, lesión del sistema nervioso central (por ejemplo, traumatismo, apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o enfermedades del SNC tóxicas o infecciosas (por ejemplo, encefalitis o meningitis), trastornos cardiovasculares (por ejemplo, trombosis), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, disquinesia asociada con terapia agonista de dopamina, síndrome de piernas inquietas, temblor esencial, trastornos que comprenden como síntoma una deficiencia en la atención y/o cognición, un trastorno emocional o episodio emocional (incluyendo trastornos depresivos), un trastorno o afección neurodegenerativo, síndrome de Tourette, un trastorno con tic, disfunción sexual masculina (MSD), disfunción sexual femenina (FSD) y disfunción del tracto urinario inferior (incluyendo incontinencia urinaria).
28.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, afección o trastorno se selecciona entre el grupo constituido por psicosis; esquizofrenia (por ejemplo, del tipo paranoide, desorganizado, catatónico, indiferenciado o residual); trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo (por ejemplo, del tipo de delirio o del tipo depresivo); trastorno de delirio; trastorno psicótico inducido por sustancias (por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides o fenciclidina); trastorno de la personalidad del tipo paranoide; y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide.
29.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, afección o trastorno se selecciona entre el grupo constituido por ansiedad; trastorno de pánico; agorafobia; una fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo; y trastorno de ansiedad generalizado.
30.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, afección o trastorno se selecciona entre el grupo constituido por demencia; síntomas de déficit cognitivo de la enfermedad de Alzheimer; síntomas de déficit de atención de la enfermedad de Alzheimer; demencia por infarto cerebral múltiple, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, (por ejemplo trastorno de lectura, trastorno de las matemáticas, o un trastorno de la expresión escrita); trastorno de déficit de atención/hiperactividad; deterioro cognitivo relacionado con la edad; déficits cognitivos asociados con psicosis; y déficits cognitivos asociados con esquizofrenia.
31.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, afección o trastorno se selecciona entre el grupo constituido por un trastorno emocional, un episodio emocional, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o grave, un episodio emocional maniaco o mixto, un episodio emocional hipomaniaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio emocional que comienza después del parto; depresión después de apoplejía; trastorno depresivo mayor; trastomo distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto sobre un trastorno psicótico tal como trastorno de delirio o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico.
32.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, afección o trastorno se selecciona entre el grupo constituido por enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; neurodegeneración asociada con la enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto cerebral múltiple, demencia relacionada con el SIDA, y demencia fronto-temporal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneración asociada con apoplejía, neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con intoxicación por neurotoxina; y atrofia multi-sistema.
33.- El uso como se reclama en la reivindicación 28, en donde la enfermedad, afección o trastorno es esquizofrenia.
34.- El uso como se reclama en la reivindicación 26, en donde la enfermedad, afección o trastorno se selecciona entre el grupo constituido por trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno de la alimentación por atracones, anorexia, y bulimia), pérdida o control del peso (por ejemplo, reducción en la ingesta de calorías o comida, y/o supresión del apetito) u obesidad.
35.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato o hidrato de dicho compuesto o de dicha sal, y un agente farmacéuticamente activo, en la fabricación de un medicamento útil para tratar una enfermedad, afección o trastorno mediado por el receptor de 5-HT2c en un mamífero.
36.- El uso como se reclama en la reivindicación 34, en donde el agente farmacéuticamente activo es un agente antipsicótico.
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