MX2007011967A - Un proceso mejorado para la fabricacion de rabeprazol sodico. - Google Patents

Abstract

Un proceso para la fabricacion del Rabeprazol sodico amorfo con un diametro medio de la particula de entre 10 a 55 ??m, el proceso comprende la adicion del Rabeprazol a hidroxido de sodio acuoso; la adicion de alcohol etilico a la solucion; la destilacion de los solventes de la solucion asi obtenida hasta que se obtiene una masa espesa; la adicion de un solvente organico al residuo para obtener una solucion clara; la adicion de esta solucion clara a un antisolvente bajo agitacion y el aislamiento del producto.

Description

UN PROCESO MEJORADO PARA LA FABRICACIÓN DE RABEPRAZOL SÓDICO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso mejorado para la fabricación de Rabeprazol Sódico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Rabeprazol Sódico (I) (CAS No. 117976-90-6) , es conocido químicamente como el (±) sod?o-2 - . [ [4- (3 -metoxipropoxi) -3 -metil-piridmil] metil] sulfmil] -1H-bencimidazol .

(I) El Rabeprazol sódico pertenece a la clase de los inhibidores de H+ - K+ - ATPasa. Su efecto intenso de suprimir la secreción de ácido gástrico, y la duración de la acción apropiada lo hacen extremadamente útil como un agente antiúlceras. El Rabeprazol Sódico está comercialmente disponible en una composición farmacéutica bajo el nombre comercial ACIPHEX®, comercializado por Eisai y está cubierto bajo la patente US 5045552 (solicitud de prioridad JP No. JP19870021989 19870202; JP19870077784 19870331; JP19860270536 19861113) . La patente US 5045552 describe la preparación del Rabeprazol sódico medíante procedimientos tradicionales conocidos, tales como la disolución del producto en una mezcla de una cantidad estequiométrica de hidróxido de sodio acuoso y etanol, a continuación la eliminación del agua azeotrópicamente, posteriormente el secado del residuo a baja presión y a continuación la cristalización del residuo con un solvente menos polar, tal como éter dietílico, éter ter-butil metílico. Este procedimiento de preparación de la sal sódica tiene numerosas desventajas, tales como que se requiere un volumen grande de solventes para la eliminación azeotrópica del agua. El proceso también involucra la evaporación completa de los solventes y la agitación del residuo con los solventes de baja polaridad, tales como éter dietílico, éter ter-butil metílico. Durante esta operación, el residuo se vuelve muy espeso y duro, el cual se adhiere a las paredes del reactor y las paletas del agitador, creando así dificultades en la agitación. La agitación lenta e interrumpida conduce a la formación de grumos, que proporciona un producto más grueso (es decir, con el tamaño de la partícula mayor que aproximadamente 100 µm) con alto atrapamiento del solvente, necesitando un tiempo se secado más largo. No sólo incrementa el costo del vapor, sino que también incrementa el tiempo del ciclo del lote, debido a la ocupación más alta en la operación unitaria del secado, volviendo así al proceso económicamente no muy viable. La solicitud WO 03/101452 describe un método para la preparación del Rabeprazol sódico, que comprende disolver la base de Rabeprazol en hidróxido de sodio acuoso y a continuación someterlo a liofilización. El proceso sufre de dos desventajas principales, vi z . 1 ) Empleo de una operación de liofilización, que tiende a incrementar el costo de producción. 2) la liofilización involucra gastos de capital grandes. Sería evidente a partir de la literatura citada aquí posteriormente que el aislamiento del Rabeprazol sódico sufre de varias desventajas. Por lo tanto, existe una necesidad de desarrollar un proceso económica y tecnológicamente superior, que (a) llevaría a cabo la preparación de la sal sódica con un volumen comparativamente más pequeño del solvente; (b) sería fácil de operar en escalas comerciales; (c) alcanzaría un tamaño de partícula óptimo con el uso de un mínimo de solvente, reduciendo por lo tanto el tiempo de secado; (d) no emplearía un artículo con gastos de capital sustanciales, como un liofilizador. Los inventores han encontrado ahora un proceso para el aislamiento del Rabeprazol sódico mediante el uso justo de solventes, lo cual satisface el criterio anterior.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Así, un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso industrial mejorado para la preparación de Rabeprazol sódico amorfo con un diámetro de partícula medio inferior a 50 µm, para lograr una mejor biodisponibilidad. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para el aislamiento del Rabeprazol sódico amorfo, el cual utiliza un volumen de solvente comparativamente más bajo. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un proceso para el aislamiento del Rabeprazol sódico en forma amorfa, que es fácil de operar en escala comercial . Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso industrial mejorado para la preparación del Rabeprazol sódico amorfo con una mejor eficiencia de uso del material, es decir, rendimientos mejorados a aquéllos reportados en la literatura. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar un proceso industrial mejorado para la preparación del Rabeprazol sódico amorfo con una pureza farmacéuticamente aceptable.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Así, en la presente invención se proporciona un proceso para la fabricación del Rabeprazol sódico amorfo con un diámetro de partícula medio de entre 10 a 55 µm, el proceso comprende a) la adición del Rabeprazol a hidróxido de sodio acuoso; b) la adición de alcohol etílico a la solución obtenida en el paso "a"; c) la destilación de los solventes de la solución obtenida en el paso "b" hasta que se obtiene una masa espesa; d) la adición de un solvente orgánico seleccionado a partir de un éster alifático de C3 a C8 de cadena lineal o ramificada, un hidrocarbono alifático clorado, éteres cíclicos y mezclas de los mismos con el residuo, para obtener una solución clara; e ) la adición de esta solución clara a un antisolvente baj o agitación y f ) el aislamiento del producto .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La solución de Rabeprazol en hidróxido de sodio se trató con carbón activado, y a continuación se filtró. Se agregó alcohol etílico a esta solución y se destiló. La destilación se continúo hasta que se obtuvo una masa espesa, la cual se disolvió a continuación en un solvente orgánico . El solvente orgánico utilizado se seleccionó a partir de acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, acetato de butilo, etanol, alcohol isopropílico, metanol, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos. El solvente se utilizó en una cantidad de 2 a 5 ml por gramo de rabeprazol . El antisolvente utilizado se selecciona de varios solventes orgánicos en los cuales el Rabeprazol sódico es poco soluble. El antisolvente incluye éter diisopropílico, éter dietílico, éter ter-butil metílico y mezclas de los mismos. El antisolvente se utiliza en una cantidad de 10 a 15 ml por gramo de rabeprazol. Finalmente, el rabeprazol sódico amorfo se aisla mediante filtración. La filtración incluye el uso de todos los filtros convencionales tales como filtro a vacío, filtro a presión o centrifugación. El aislamiento del sólido amorfo a la vez, conduce a la aglomeración y resulta en una masa pegajosa que se adhiere fuertemente al recipiente de reacción, agitador, etc., si no se utiliza el solvente con polaridad apropiada para el aislamiento. Tal masa así formada se desintegra en grumos y da lugar a partículas más grandes con un alto atropamiento del solvente. Las partículas más grandes tienen un área superficial menor, por lo que requieren tiempos prolongados para el secado. El rabeprazol sódico amorfo así formado es de un tamaño de partícula más pequeño (diámetro medio de la partícula de 10 a 55 µm) y es así capaz de secarse más rápidamente y no requiere el uso de un liofilizador. El rendimiento del producto obtenido mediante el presente proceso es del 80 al 90% calculado con respecto al (w.r.t.) Rabeprazol y éste tiene un nivel de pureza no menor del 99%. Se encuentra que el producto así obtenido es estable bajo 75% de humedad relativa a una temperatura de 40°C. El producto tiene una mejor biodisponibilidad que aquélla del producto con un tamaño de partícula superior a 100 µm. La presente invención se ilustra con más detalle refiriéndose a los siguiente ejemplos, los cuales no se consideran como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplo 1: Aislamiento del Rabeprazol sódico utilizando acetato de etilo como solvente: El Rabeprazol (50 gm) se disolvió en una solución de hidroxido de sodio (5.39 gm) en agua desmineralizada (162.5 ml). La solución se extrajo con diclorometano (100 ml ) dos veces. La capa acuosa se trató a continuación con carbón activado neutro (1 gm) durante 30 minutos de 28 a °C. El carbón se eliminó mediante filtración, y el residuo se lavó con agua desmineralizada (12.5 ml) . Se agregó alcohol etílico (50 ml) al filtrado claro. La solución se concentró hasta una masa espesa bajo vacío a 40-45°C. La masa espesa se disolvió en alcohol etílico (100 ml ) y se concentró nuevamente hasta una masa espesa ba o vacio a 40-45°C. El residuo se disolvió a continuación en acetato de etilo (100 ml), y la solución se concentró hasta un aceite espeso bajo vacío. El residuo así obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y la solución se agrego lentamente durante un periodo de 20 a 30 minutos a éter dusopropílico (500 ml) . La suspensión así obtenida se agitó durante 60 minutos de 28 a 35°. El sólido se filtró y se lavó con éter dusopropílico . A continuación, el sólido se secó a 45-50°, para obtener el Rabeprazol sódico como un sólido blanco amorfo (la difracción con polvo de rayos X del producto no mostró ningún pico agudo, mostró únicamente la línea basal), con un diámetro medio de la partícula que varía entre 10 a 50 µm. Rendimiento: 45 gm (85 %), Ensayo: 99.5 % (mediante HPLC) . Espectro IR (KBr, cm"1) : 3382, 2927, 1583, 1462, 1384, 1298, 1269, 1190, 1157, 1093, 1018, 745. Espectro de H RMN [200 MHz, CD30D] d (ppm): 8.23-8.25 (ÍH, d, ArH); 7.57-7.62 (2H, m, ArH); 7.0-7.09 (2H, m, ArH); 6.87-6.90 (ÍH, d, ArH); 4.57-4.63 (2H, d, 0=S-CH2-Ar) ; 4.0-4.1 (2H, t, -0-CH2-CH2-) ; 3.49-3.55 (2H, t, -CH2-0-CH3); 3.31 (3H, s, -0CH3) ; 2.1 (3H, s, Ar-CH3) ; 1.96-2.0 (2H, t, -CH2-CH2-CH2-) .

Ejemplo 2: Aislamiento del Rabeprazol sódico utilizando diclorometano como el solvente: El Rabeprazol (50 gm) se disolvió en una solución de hidróxido de sodio (5.4 gm) en agua desmineralizada (150 ml ) . La solución se extrajo con diclorometano (100 ml) dos veces. La capa acuosa se trató a continuación con carbón activado neutro (1 gm) durante 30 minutos de 28 a 35°C. El carbón se eliminó mediante filtración, y el residuo se lavó con agua desmineralizada (12.5 ml) . Se agregó alcohol etílico (50 ml ) al filtrado claro. La solución se concentró hasta una masa espesa bajo vacío a 40-45°C. La masa espesa se disolvió en alcohol etílico (100 ml ) y se concentró nuevamente hasta una masa espesa bajo vacío a 40-45°C. El residuo se disolvió a continuación en diclorometano (150 ml ) , y la solución se filtró a través de una almohadilla de filtro de 0.5 mieras. La solución clara así obtenida se agregó lentamente durante un periodo de 20 a 30 minutos a éter diisopropílico (500 ml) . La suspensión así obtenida se agitó durante 30 minutos de 28 a 35° . El sólido se filtró y se lavó con éter diisopropílico. A continuación, el sólido se secó a 45-50° para obtener el Rabeprazol sódico como un sólido blanco amorfo (como es evidentes a partir de la difracción con polvo de rayos X del producto) , con un diámetro medio de la partícula que varía entre 15 a 55 µm. Rendimiento: 44 gm (83%), Ensayo: 99.5% (mediante HPLC) .

Ejemplo 3: La preparación de la sal sódica del Rabeprazol se llevó a cabo como para el procedimiento descrito en el ejemplo 6 de la patente US 5045552, y el tamaño de la partícula y el tiempo de secado para el producto terminado se compararon con aquéllos del producto obtenido a partir de los ejemplos 1 y 2 (Tabla 1) .

Tabla. 1 * Tamaño de la partí cula medido en un clasificador de tamaños maes tro MALVERN® 2000 (Dispersan te util izado : parafina lí quida l igera) .

Es evidente a partir de los datos como se muestran en la Tabla 1, que el proceso de los Ejemplos 1 y 2, el cual utiliza la combinación requerida de los solventes definidos y los antisolventes, es capaz de evitar la formación de grumos y por lo tanto conduce a partículas más pequeñas, las cuales hacen la operación de secado fácil y consumen menos tiempo. Además, el proceso de la presente invención utiliza una cantidad menor de solventes y aún así alcanza el resultado deseado.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la fabricación del Rabeprazol sódico amorfo con un diámetro medio de la partícula de entre 10 a 55 µm, el proceso comprende a) la adición del Rabeprazol a hidróxido de sodio acuoso; b) la adición de alcohol etílico a la solución obtenida en el paso "a"; c) la destilación de los solventes de la solución obtenida en el paso "b" hasta que se obtiene una masa espesa; d) la adición de un solvente orgánico seleccionado a partir de un éster alifático de C3 a C8 de cadena lineal o ramificada, un hidrocarbono alifático clorado, éteres cíclicos y mezclas de los mismos con el residuo, para obtener una solución clara; e) la adición de esta solución clara a un antisolvente bajo agitación y f) el aislamiento del producto.
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, en donde la solución acuosa del Rabeprazol sódico se trata con carbón .
3. 3. El proceso según la reivindicación 1, en donde el solvente orgánico utilizado se selecciona de acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, acetato de butilo, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos.
4. 4. El proceso según la reivindicación 1, en donde el antisolvente utilizado se selecciona a partir del grupo de éteres alifáticos de C4 a CIO de cadena lineal o ramificada y mezclas de los mismos.
5. 5. El proceso según la reivindicación 5, en donde el antisolvente utilizado se selecciona a partir de éter diisopropílico, éter dietílico, éter ter-butil metílico y mezclas de los mismos.
6. 6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el aislamiento del producto se lleva a cabo mediante filtración.