MX2007011849A

MX2007011849A - Compuestos novedosos derivados de 5-tioxilosa, y su uso en terapeutica.

Info

Publication number: MX2007011849A
Application number: MX2007011849A
Authority: MX
Inventors: Veronique Barberousse; Michel Bondoux; Didier Thomas; Vincent Peyrou
Original assignee: Fournier Lab Sa
Priority date: 2005-03-25
Filing date: 2006-03-24
Publication date: 2007-10-03
Also published as: CN101146817B; ZA200707947B; FR2883561A1; AU2006226251A1; KR101336547B1; IL185691A; JP2008535813A; JP5036698B2; FR2883561B1; WO2006100413A9; WO2006100413A3; AU2006226251B2; RU2412195C2; IL185691A0; MA29372B1; EP1861411A2; UA92908C2; BRPI0609211A2; TNSN07362A1; KR20070114357A

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de 5-tioxilosa novedosos, de preferencia derivados del tipo de 5-tioxilopiranosa, al procedimiento para su preparacion, y a su uso como principios activos de farmacos destinados especialmente para el tratamiento o prevencion de trombosis o insuficiencia cardiaca.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS DERIVADOS DE 5-TIOXILQSA, Y SU USO EN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a compuestos de 5-tioxilosa novedosos, de preferencia derivados tipo 5-tioxilopiranosa, al procedimiento para su preparación, y a su uso como sustancias activas de fármacos destinados especialmente para el tratamiento o prevención de trombosis.

TÉCNICA ANTERIOR Se han descrito derivados de D-xilosa, por ejemplo, en los documentos EP 051 023 B1 , US 4 877 808, EP 421 829 B1 o en la publicación J. Med. Chem., vol. 36 no. 7, pp 898-903. Los compuestos descritos en estos documentos, son útiles para reducir los riesgos de trombosis venosa en humanos. El mecanismo de acción de estos compuestos, parece ser un efecto sobre los glucosaminoglucanos en plasma (J. Biol. Chem., vol. 270 no. 6, pp 2662-68; Thromb. Haemost., 1999, 81, pp 945-950).

MATERIA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora una familia novedosa de compuestos derivados de tioxilosa que exhiben una buena actividad antitrombótica y pueden sintetizarse eficientemente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos novedosos de conformidad con la invención, se seleccionan de: a) los compuestos de la fórmula: en la cual: el grupo pentapiranosilo es un grupo de 5-tio-ß-D-xilopiranosilo libre o acilado, R es en átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-Cß, Ri es un grupo alquilsulfonilo de CrC4, un grupo acilo de C2-Cß, un grupo CONR'R" o un grupo: en el cual: X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo sulfoxi, un grupo -CO- o un grupo -CHOH-, Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C C , un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo de C-?-C4, un grupo acilo de C2-C4, un grupo alcoxi de CrC4 o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo ciano o un grupo alcoxi de C-?-C4, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ct-C.1 o un átomo de halógeno, y R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; b) sus sales de adición; y c) sus metabolitos activos. La invención se refiere además a los compuestos de fórmula I, para su uso como sustancias farmacológicamente activas. En particular, la invención se refiere al uso de por lo menos una sustancia seleccionada de los compuestos de fórmula I y sus sales no tóxicas, en la preparación de un fármaco que es útil en terapéutica en humanos o animales y está destinado para la prevención o el tratamiento de trombosis, especialmente trombosis venosa. Puesto que los compuestos de conformidad con la invención son activos mediante un modo de acción que implica glucosaminoglucanos, pueden ser útiles como sustancias activas de un fármaco destinado para el tratamiento o prevención de cualquier otra enfermedad en la cual los glucosaminoglucanos están implicados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la fórmula I, se entiende que el grupo alquilo de C1-C significa una cadena de hidrocarburo lineal, ramificada o cíclica que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos particulares de grupos alquilo de C-?-C4, son grupos metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo o ciclopropilmetilo. Se entiende que el grupo alquilo opcionalmente sustituido por un anillo aromático significa, por ejemplo, un grupo fenilmetilo (bencilo) o feniletilo. Se entiende que halógeno significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, de preferencia un átomo de flúor o cloro. El grupo acilo de C2-C6 denota un grupo acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo o hexanoilo, o sus homólogos en los cuales la cadena puede ser ramificada. Se entiende que el grupo alcoxi de C-?-C significa una cadena de hidrocarburo lineal, ramificada o cíclica que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y unida por medio de un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi de C-r C4 que pueden mencionarse son grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1- metiletoxi, 1 ,1-dimetiletoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o ciclopropilmetoxi. Se entiende que las sales de adición significan las sales de adición obtenidas haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, con un ácido orgánico o mineral. Se prefieren las sales de adición farmacéuticamente aceptables. Los hidratos o solvatos de los compuestos de fórmula I o de las sales de los compuestos de fórmula I, forman también una parte integral de la invención. Se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico entre los ácidos minerales adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I. Se prefieren los ácidos metansulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tartárico, láctico y trifluoroacético entre los ácidos orgánicos adecuados para salificar un compuesto básico de fórmula I. Se entiende que metabolitos activos significan los compuestos que se producen en el medio biológico a partir de los compuestos de fórmula I, y los cuales poseen una actividad farmacológica de la misma naturaleza que la de los compuestos de fórmula I descritos en la presente solicitud de patente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en la cual Ri es un grupo acilo pueden metabolizarse mediante reducción del grupo cetona hasta un grupo alcohol (-CHOH-), para dar un compuesto novedoso (metabolito) que retiene una actividad farmacológica de la misma naturaleza que la de los compuestos de fórmula I. Compuestos muy particularmente preferidos de conformidad con la presente invención, son aquellos en los cuales R-i es un grupo fenilo opcionalmente sustituido por los grupos Ra, Rb y Rc como se definió anteriormente. Otros compuestos preferidos de conformidad con la presente invención, son aquellos en los cuales R es el átomo de hidrógeno o el grupo -COCH3. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la invención, pueden prepararse usando los métodos de glucosilación conocidos por los expertos en la técnica, especialmente: a) el método de HELFERICH descrito en el libro "The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry", 2a. edición, Academic Press, New York, Londres 1972, volumen IA, págs. 292-294, condensando un azúcar peracetilado con un heterociclo aromático hidroxilado en presencia de un ácido de Lewis; b) el método de KOENIGS-KNORR (ídem, págs. 295-299), condensando una acilosa halogenada con un grupo hidroxilo de carácter fenólico en presencia de un aceptor de protones tales como cianuro mercúrico, imidazolato de plata o trifluorometilsulfonato de plata; c) el método de SCHMIDT, condensando un tricloroacetimidato de osilo con un heterociclo aromático hidroxilado en presencia de un ácido de Lewis, tal como trifluorometansulfonato de trimetilsililo o eterato de trifluoruro de boro. Los compuestos de fórmula I se preparan de preferencia, mediante métodos derivados de los procedimientos referidos anteriormente. Un primer procedimiento general, comprende llevar a cabo los pasos que consisten en: a) hacer reaccionar un piridinol de la fórmula: en la cual: RT es un grupo alquilsulfonilo de C C4, un grupo acilo de C2-C6, un grupo CONR'R" o un grupo: en el cual: X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo sulfoxi, un grupo -CO- o un grupo -CHOH-, Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C?-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo de CrC4, un grupo acilo de C2-C , un grupo alcoxi de d-C4 o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-?-C4, un grupo ciano o un grupo alcoxi de CrC4, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C o un átomo de halógeno, y R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, con un derivado de 5-tioxilopiranosa de la fórmula: en la cual Hal es un halógeno, de preferencia bromo, y R es un grupo acilo de C2-C6, de preferencia el grupo acetilo, en un solvente aprótico tal como acetonitrilo o tolueno, en presencia de una sal de plata, especialmente óxido o imidazolato de plata, o una sal de zinc (especialmente el óxido o cloruro), en un medio anhidro, a una temperatura entre 25 y 110°C, por 1 a 10 horas, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual R, Ri y R2 son como se definen en los compuestos de partida; b) si es necesario, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I obtenido anteriormente con una solución de amoníaco en metanol para efectuar desacilación y de esta manera reemplazar el grupo acilo con átomos de hidrógeno, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual Ri y R2 son como se definieron anteriormente; y c) si es necesario, hacer reaccionar uno de los compuestos de fórmula I ó la obtenidos anteriormente con un ácido, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, para dar la sal de adición correspondiente. Como una variante del paso b) descrito anteriormente, el reemplazo del grupo acilo con un átomo de hidrógeno puede efectuarse mediante reacción con un alcoholato de metal, de preferencia una cantidad catalítica de metilato de sodio en metanol, a una temperatura entre 0 y 30°C, por 0.5 a 2 horas, para dar el compuesto de fórmula la a partir del compuesto de fórmula I en la cual R es un grupo acilo de C2-C6. En un segundo procedimiento, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse haciendo reaccionar la tetra-O-acetil-5-tioxilopiranosa de la fórmula: en la cual Ac es el grupo acetilo, con un compuesto de la fórmula: en la cual: Ri es un grupo alquilsulfonilo de C?-C4, un grupo acilo de C2-C6, un grupo CONR'R" o un grupo: en el cual: X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo sulfoxi, un grupo -CO- o un grupo -CHOH-, Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C?-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo de CrC , un grupo acilo de C2-C4, un grupo alcoxi de C-p C4 o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-?-C4, un grupo ciano o un grupo alcoxi de C C , R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-?-C o un átomo de halógeno, y R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de un catalizador del tipo de ácido de Lewis, por ejemplo, tetracloruro de estaño, a una temperatura entre 20 y 60°C, por 1 a 2 horas, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual Ri y R2 son como se definen en los compuestos de partida. El compuesto de fórmula Ib puede hacerse reaccionar entonces de acuerdo al protocolo descrito en el procedimiento anterior, para dar el compuesto de piranosilo no sustituido y/o una sal con un ácido. En un tercer procedimiento, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse haciendo reaccionar un derivado de tioxilosa de la fórmula: en la cual Ac es el grupo acetilo, con un compuesto de la fórmula: en la cual: Ri es un grupo alquilsulfonilo de C?-C , un grupo acilo de C2-C6, un grupo CONR'R" o un grupo: en el cual: X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo sulfoxi, un grupo -CO- o un grupo -CHOH-, Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de CrC , un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxí, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo de C-?-C , un grupo acilo de C2-C , un grupo alcoxi de C C o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-?-C4, un grupo ciano o un grupo alcoxi de C C , R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-?-C4 o un átomo de halógeno, y R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, en un solvente aprótico tal como diclorometano, en presencia de un catalizador tal como trifluorometansulfonato de trimetilsililo, a una temperatura entre -25°C y temperatura ambiente, por 1 a 5 horas, para dar el tioxilopiranósido de la fórmula: en la cual Ri y R2 son como se definen en los compuestos de partida. El compuesto de fórmula Ib resultante puede hacerse reaccionar entonces como se indicó anteriormente, para dar los compuestos de piranosilo no sustituidos y/o las sales de ácido. Los compuestos de fórmula I de conformidad con la invención, en la cual Ri es un grupo: en el cual X es un enlace sencillo, pueden prepararse también a partir de productos glucosilados halogenados por medio de una reacción de acoplamiento de Suzuki entre dos anillos aromáticos.

Un procedimiento general, comprende llevar a cabo los pasos que consisten en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en la cual Hal es un átomo de halógeno, de preferencia bromo o yodo, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno (diferente de bromo o yodo) o un grupo alquilo de C?-C4, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6, con un derivado de ácido fenilborónico o un fenilboronato de alquilo de la fórmula: OR Rc Rb en la cual: Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C C4, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo de C C4, un grupo acilo de C2-C4, un grupo alcoxi de C C o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-?-C , un grupo ciano o un grupo alcoxi de C?-C4, R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, y R'" es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C , en presencia de un catalizador de paladio tal como [1 ,1-bisdifenilfosfinoferrocenoj-dicloropaladio diclorometano, un catalizador de paladío inmovilizado sobre resina, o catalizador de Herrmann, en presencia de un solvente prótico polar tal como metanol, y en presencia de fluoruro de cesío o carbonato de sodio u otras bases minerales a las cuales se ha añadido opcionalmente cloruro de litio, a una temperatura entre 70°C y 150°C, por 5 minutos a 72 horas, con la ayuda de microondas o un modo de calentamiento convencional, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual: Ra, Rb, Rc, R y R2 son como se definen en los materiales de partida. Para los compuestos de este tipo, otro procedimiento similar consiste en hacer reaccionar un piridinilboronato glucosilado de la fórmula: con un halogenuro de arilo de la fórmula: bajo las mismas condiciones como se indicó anteriormente, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual: Ra, Rb, Rc, R y R2 son como se definen en los materiales de partida. En términos generales, se prefiere usar bromuro de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranosilo o tetra-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranosa cuando se prepara un derivado de ß-D-5-tioxilopiranosa. Las reacciones de glucosilación descritas anteriormente dan lugar con más frecuencia a una mezcla de los isómeros de configuración a y ß, y es generalmente necesario optimizar las condiciones de operación para obtener proporciones que favorezcan el isómero de configuración ß. Por esta misma razón, puede ser también necesario llevar a cabo purificaciones, ya sea mediante recristalización o mediante cromatografía, para obtener el isómero ß puro. Se pretende que los ejemplos siguientes ilustren la invención, y que no puedan en ningún caso limitar su alcance. Los puntos de fusión se midieron en un banco de Koffier o en un capilar, y los valores espectrales de resonancia magnética nuclear se caracterizan por el cambio químico calculado respecto a TMS, por el número de protones asociados con la señal, y por la forma de la señal (s para singulete, d para doblete, t para triplete, q para cuadriplete, m para banda múltiple). Se indican para cada compuesto, la frecuencia de operación y el solvente usado. Se han usado las siguientes abreviaturas: mM denota milimoles (10 3 moles) DMSO denota sulfóxido de dimetilo THF denota tetrahidrofurano CHCI3 denota cloroformo DME denota dimetoxietano.

PREPARACIÓN 1 (4-Bromofenil)(3-hidroxi-2-piridinil)metanona Se añaden gota a gota 48.5 g (205.5 mM) de 1 ,4-dibromobenceno a una mezcla que contiene un cristal de yodo y 5 g (205.5 mM) de metal magnesio cubierto con 150 ml de THF. La mezcla se agita a la temperatura de reflujo del solvente por 2 horas y entonces se enfría a 10°C. Se añaden entonces gota a gota 12.34 g (102J mM) de 2-cíano-3-piridinol. El medio de reacción se calienta a la temperatura de reflujo del solvente por 3 horas, se agita entonces por 18 horas a temperatura ambiente y se trata entonces con 300 ml de ácido sulfúrico a 0.5 N. Los solventes se extraen bajo presión reducida, y la fase acuosa residual se lleva a pH 4 añadiendo una cantidad necesaria y suficiente de solución de hidróxído de sodio a 2 N. La mezcla neutralizada se extrae con diclorometano, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del solvente, el producto esperado se obtiene en la forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 35%. Punto de fusión = 94-95°C.

PREPARACIÓN 2 4-r(3-Hidrox¡-2-piridinil)carbon¡pbenzon5írilo Se mezclan 10 g (35.96 mM) de (4-bromofenil)(3-hidrox¡-2-piridinil)metanona con 6.44 g (71.92 mM) de cianuro cuproso en 90 ml de dimetilformamida. La mezcla se pone a reflujo por 21 horas. Una solución de 19.25 g de cloruro férrico en 42.5 ml de agua y 6J ml de ácido clorhídrico concentrado se prepara y se añade al medio de reacción enfriado, y la mezcla resultante se calienta entonces a 90°C por 30 minutos. Después de enfriamiento, se añaden acetato de etilo y agua, y la mezcla se filtra sobre Celite. El producto se extrae entonces con acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con solución de cloruro de sodio saturado. El solvente se evapora bajo presión reducida, para dar el producto deseado en la forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 45%. Punto de fusión = 145-146°C.

PREPARACIÓN 3 (5-H¡droxi-2-p¡r¡dinil)[4-(trifluorometil)fen¡nmetanona Una solución de 23.4 g (104 mM) de 1-bromo-4-trifluorometilbenceno en 100 ml de THF se añade gota a gota a 2.53 g (104 mM) de metal magnesio y un cristal de yodo cubierto con 100 ml de THF. La mezcla se agita a la temperatura de reflujo del solvente por 2 horas y se enfría entonces a 10°C. Se añade entonces gota a gota una solución de 5 g (42 mM) de 2-ciano-5-piridinol en 80 ml de THF. La mezcla se pone a reflujo por 2 horas y se agita entonces por 18 horas a temperatura ambiente. Se trata con 120 ml de ácido sulfúrico a 0.5 N, y los solventes se evaporan bajo presión reducida. El medio se lleva a pH neutro lavando con solución de bicarbonato de sodio saturado, se lleva a cabo extracción con acetato de etilo, y el extracto se seca sobre sulfato de magnesio. Después de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo 8/2, entonces acetato de etilo puro y finalmente acetato de etilo/amoníaco acuoso 95/5; v/v), el producto esperado se obtiene en la forma de un sólido rosa pálido con un rendimiento de 66%.

PREPARACIÓN 4 4-(5-Metoxi-2-pirid¡nil)benzonitr¡8o Se prepara una mezcla de 3.1 g (13.2 mM) de 2-yodo-5- metoxipiridina, 2.9 g (19.8 mM) de ácido 4-cianofenilborónico, 1.7 g (40 mM) de cloruro de litio, 0.6 g (0.52 mM) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio, 30 ml de metanol y 30 ml de tolueno, y se añaden 20 ml (40 mM) de carbonato de sodio a 2 M. La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reflujo del solvente por 72 horas. Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de hidróxido de sodio, con agua y con solución de cloruro de sodio saturado, y se secan entonces sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación de los solventes, el producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 66%. Punto de fusión = 93-95°C.

PREPARACIÓN 5 4-(5-Hidroxi-2-piridinil)benzonitrilo Una mezcla de 1.82 g (8.65 mM) del compuesto obtenido de acuerdo a la preparación 4 y 6 g (52 mM) de clorhidrato de piridinio, se calienta a 60°C por 3 horas 30 minutos. Se enfría entonces a temperatura ambiente, se recoge con 100 ml de agua, se ajusta a pH 7 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y entonces con solución de cloruro de sodio saturado y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de evaporación de los solventes, el producto se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 99/1 ; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 53%. Punto de fusión = 210°C.

PREPARACIÓN 6 4-(3-Metoxi-2-piridinil)benzonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación 4, partiendo de 2-bromo-3-metoxipiridina, se obtiene 4-(3-metox¡-2-piridinil)benzonitrilo en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 85%. 1H RMN (300 MHz; DMSO) d = 8.34 (dd, 1 H); 8.07 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.30 (m, 2H); 3.90 (s, 3H).

PREPARACIÓN 7 4-(3-Hidroxi-2-piridinil)benzonitrilo Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación 5, partiendo de 4-(3-metoxi-2-piridinil)benzonitrilo, se obtiene 4-(3-hidroxi-2-piridinil)benzonitrilo en la forma de un sólido de color beige claro con un rendimiento de 65%. Punto de fusión = 245-246X.

PREPARACIÓN 8 4-(5-Metoxi-3-piridinil)benzonitrilo Se mezclan 1.93 g (10.3 mM) de 3-bromo-5-metoxipíridina y 1.85 g (12.36 mM) de ácido 4-cianofenilborónico con 40 ml de tolueno y 40 ml de metanol. Se añaden 0.6 g (0.5 mM) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio y 1.3 g (30.9 mM) de cloruro de litio. Se añaden entonces 26 ml de solución de carbonato de sodio a 1 M. La mezcla se pone a reflujo por 5 horas y, después de enfriamiento, se añaden agua y acetato de etilo al medio de reacción. La fase acuosa se separa y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran entonces bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo (94/6; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un sólido de color beige con un rendimiento de 89%. 1H RMN (300 MHz; DMSO) d = 8.56 (m, 1 H); 8.36 (m, 1 H); 7.98 (m, 4H); 7.73 (m, 1 H); 3.92 (s, 3H).

PREPARACIÓN 9 4-(5-Hidroxi-3-piridinil)benzonitrilo Una mezcla de 1.9 g (9.02 mM) de 4-(5-metox¡-3-piridinil)benzonitrilo y 6.39 g (54.2 mM) de clorhidrato de piridinio, se calienta a 160°C por 5 horas. Después de enfriamiento y la adición de agua, el pH se ajusta a 5 con solución de hidróxido de sodio concentrado. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y el extracto se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 92/8; v/v, entonces diclorometano/metanol 9/1 ; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un sólido de color beige con un rendimiento de 76%. Punto de fusión = 241-243°C.

PREPARACIÓN 10 4-í(5-Hidroxi-2-piridiníl)tio]benzonitriBo 0.25 g (1.31 mM) de yoduro de cobre (I), 7.26 g (52.5 mM) de carbonato de potasio y 5.8 g (26.25 mM) de 6-yodo-3-piridinol, se introducen en un tubo bajo una atmósfera de argón. Se añaden entonces 30 ml de isopropanol, 5 g de 1 ,2-dimetoxietano y 3.55 g (26.25 mM) de 4-mercaptobenzonitrilo. El tubo se sella y se calienta a 80°C por 24 horas. Cuando la mezcla ha regresado a temperatura ambiente, se diluye con 120 ml de acetato de etilo y se filtra, el sólido sobre el filtro se lava con acetato de etilo, y las fases orgánicas se concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 55/45; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un polvo de color beige con un rendimiento de 53%. Punto de fusión = 180-181 °C.

PREPARACIÓN 11 4-[(5-Hidrox¡-2-piridinil)sulfonipbenzonitr5lo 3.15 g (13.80 mM) del producto obtenido de acuerdo a la preparación 10, se disuelven en 45 ml de ácido acético. Se añaden J ml de peróxido de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita por seis días a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra, se lava con agua y con éter de petróleo, y se seca para dar un primer cultivo del producto esperado. El filtrado se lleva a pH 5 con solución de hidróxido de sodio diluido, y se extrae entonces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: tolueno/acetato de etilo 6/4; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un polvo blanco con un rendimiento general de 91 %. Punto de fusión = 225-226°C.

PREPARACIÓN 12 2-(Metilsulfonil)-3-piridino¡ Se prepara una solución de 0.423 g (3 mM) de 2-metiltio-3- piridinol en 11 ml de etanol, y se añade gota a gota una solución de 1.855 g (4.8 mM) de la sal de magnesio de ácido monoperoxiftálico en 30 ml de agua. La mezcla de reacción se agita por 8 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de ciciohexano/acetona (80/20; v/v) como el eluyente, para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 83%. Punto de fusión = 115°C.

PREPARACIÓN 13 6-(Metiltio)-3-piridinol Una solución de 5.5 ml de ácido sulfúrico concentrado y 8 ml de agua se añade a 1.9 g (13.55 mM) de 6-( metiltio )-3-piridinamina. El medio de reacción se lleva a -6°C, y se añade gota a gota una solución de 1.59 g (23.03 mM) de nitrito de sodio en 3 ml de agua, sin que exceda 0°C. La mezcla se agita por 1 hora 30 minutos entre 0°C y -4°C y entonces se pone a reflujo por 1 hora. El medio de reacción enfriado se vierte en presencia de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrae entonces con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra bajo presión reducida, y el residuo se cromatografía entonces sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 90/10; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 60%.

Punto de fusión = 133°C.

PREPARACIÓN 14 6-(Metilsulfonil)-3-pirid¡nol Siguiendo un procedimiento análogo a la preparación 12, partiendo de 6-(metiltio)-3-piridinol, se obtiene 6-(metilsulfonil)-3-piridinol en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 91 %. Punto de fusión = 187°C.

PREPARACIÓN 15 3-Metoxi-5-fenoxipiridina Se prepara una solución de 0.9 g (3.6 mM) de 3-bromo-5-fenoxipiridina en 2 ml de metanol en un tubo de microondas. Se añaden 8 ml (8 mM) de una solución a 1 M de metilato de sodio en metanol y 0.252 g (4 mM) de cobre en polvo. El tubo se cierra, y la mezcla de reacción se calienta mediante microondas a 150°C por una hora, y se filtra entonces y se concentra bajo presión reducida. El residuo de concentración se recoge con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (95/5; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un aceite incoloro con un rendimiento cuantitativo. 1H RMN (DMSO, 250 MHz) d 8.12 (d, 1 H); 7.92 (d, 1 H); 7.43 (m, 2H); 7.19 (m, 1 H); 7.09 (m, 3H); 3.81 (s, 3H).

PREPARACIÓN 18 5-Fenoxi-3-píridinol Se prepara una mezcla de 0.6 g (3.37 mM) de 3-metox¡-5-fenoxipiridina y 1.15 g (10 mM) de clorhidrato de piridinio. Se calienta mediante microondas por 40 minutos a 150°C, y se enfría entonces, se recoge con metanol y se lleva a pH 7 con solución de hidróxido de sodio a 1 N.

Después de concentración bajo presión reducida, el residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5; v/v) como el eluyente, para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanquecino con un rendimiento de 54%. Punto de fusión = 107°C.

PREPARACIÓN 17 2-Cloro-3-fluoro-5-(fenilmetoxl)piridip?a Se mezclan 0.5 g (3.38 mM) de 6-cloro-5-fluoro-3-piridinol, 10 ml de dimetilformamida y 0.843 g (6.08 mM) de carbonato de potasio. Se añaden 0.8 ml (6J6 mM) de bromuro de bencílo, y la mezcla se calienta a 80°C por una hora. Después de hidrólisis en 100 ml de agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: tolueno puro), para dar el producto esperado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento cuantitativo. Punto de fusión = 48-52°C.

PREPARACIÓN 18 2-Fenil-3-fluoro-5-(fenilmetoxi)piridina Se mezclan 6.8 g (28.6 mM) de 2-cloro-3-fluoro-5-(fenilmetoxi)piridina, 110 ml de DME y 4.18 g (34 mM) de ácido fenilborónico. Se añaden 6.64 g (156 mM) de cloruro de litio y 1.65 g (1.4 mM) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Por último, se añaden 38 ml (76 mM) de solución de carbonato de potasio a 2 M, y la mezcla se pone a reflujo por 18 horas. Después de hidrólisis en 250 ml de agua, la mezcla se extrae con acetato de etilo, y las fases orgánicas se lavan con agua y entonces con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (95/5, entonces 90/10; v/v) como el eluyente, para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 84%.

Punto de fusión = 105-106°C.

PREPARACIÓN 19 5-Fluoro-6-fenil-3-piridinol Se añaden 6.55 g (29J mM) de 2-fenil-3-fluoro-5-(fenilmetoxi)piridina a 160 ml de metanol, 30 ml de acetato de etilo y 30 ml de ácido acético. Se añaden 0.33 g de paladio sobre carbono a 10%. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno por 3 horas. El catalizador se filtra, y los solventes se concentran para dar un sólido blanco, el cual se recoge con solución de hidróxido de sodio a 1 N. La fase acuosa obtenida se lava con diclorometano, y se acidifica entonces a pH 5 con solución de ácido clorhídrico a 1 N. El precipitado blanco obtenido se filtra y se lava con agua. Después de desecación, el producto deseado se obtiene en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 77%. Punto de fusión = 150-151 °C.

PREPARACIÓN 20 5-Bromo-2-fluoro-3-piridinol Se prepara una solución de 1.36 g (6.18 mM) de ácido 5-bromo-2-fluoro-3-pirídinborónico en una mezcla de 9.5 ml de etanol, 2.3 ml de ácido acético y 1.3 ml de acetato de etilo. Se añaden a la solución 2.2 ml de peróxido de hidrógeno a 30%. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de 35°C por 3 horas, y entonces se enfría y se extrae con éter etílico. Las fases orgánicas se lavan con una solución de sulfato de amonio ferroso, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo sólido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/acetato de etilo (9/1 ; v/v) como el eluyente, para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 62%. Punto de fusión = 146°C.

PREPARACIÓN 21 2,3.4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-vodo-3-piridin5lo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 4-yodo-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-yodo-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 31 %). [a] 2D4 = -63° (c = 0.20; DMSO). Punto de fusión = 176°C.

PREPARACIÓN 22 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-2-fluoro-3- Siguíendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 5-bromo-2-fluoro-3-piridínol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-2-fluoro-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 39%).

Punto de fusión = 120-122°C.

PREPARACIÓN 23 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-p¡ridip?ñC Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 5-bromo-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo en la forma de un polvo pardo claro (rendimiento = 61 %). Punto de fusión = 174°C. [a] ™ = -20° (c = 0.20; DMSO).

PREPARACIÓN 24 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-cloro-4-metil-3-piridoriiBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 2-cloro-4-metil-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-cloro-4-metil-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 30%). Punto de fusión = 144°C. [a] 3D° = +45° (c = 0.37; DMSO).

PREPARACIÓN 25 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-bronr?o-4-piridi?p?5Do Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 2-bromo-4-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-bromo-4-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 37%). Punto de fusión = 162°C. [a] £ = -11 ° (c = 0.48; DMSO).

PREPARACIÓN 26 2,3.4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-pirid5n58(Q> Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 6-bromo-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo en la forma de un polvo de color beige (rendimiento = 43%).

Punto de fusión = 145°C. [a] 2D9 = -20° (c = 0.52; DMSO).

PREPARACIÓN 27 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-bromo°3-piridñn50 Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 4-bromo-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-bromo-3-piridinilo en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 38%).

Punto de fusión = 153°C. [a]3D° = -69° (c = 0.31 ; DMSO).

PREPARACIÓN 28 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-bromo-3-pirid!8t?5Do Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 2-bromo-3-piridinol, se obtiene 2,3I4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopíranósido de 2-bromo-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 41 %). Punto de fusión = 156°C. [a] 2A = -78° (c = 0.40; CH3OH).

PREPARACIÓN 29 2,314-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-vodo-6-*p*?etil-3-p5íróg*]o* ilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 2-yodo-6-metil-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-yodo-6-metil-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 81 %). Punto de fusión = 187°C. [a]3D° = -88° (c = 0.28; DMSO).

PREPARACIÓN 30 5-Metiltio-3-piridino¡ Se calientan 1.284 g (8.2 mM) de 3-metoxi-5-metiltiopíridina y 2.87 g (24.8 mM) de clorhidrato de piridinio a 150°C por 2 horas en un reactor adaptado para microondas. Se añade una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al medio de reacción enfriado, y el pH se ajusta a pH neutro con solución de ácido clorhídrico a 1 N. El precipitado formado se filtra, el filtrado se extrae entonces con éter, y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra entonces bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol (99/1 , entonces 80/20; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado con un rendimiento de 47%.

Punto de fusión = 179°C.

PREPARACIÓN 31 5-Metilsulfonil-3-pirid¡noi Una solución de 4.018 g (10.39 mM) de la sal de magnesio de ácido peroxiftálico en 120 ml de agua, se añade gota a gota a una solución de 0.916 g (6.49 mM) del producto obtenido de acuerdo a la preparación 30 en 50 ml de etanol. La mezcla de reacción se agita a 40°C por 1 hora, y se concentra entonces bajo presión reducida. El residuo se recoge en una mezcla de diclorometano/metanol (10/1 ; v/v), y se filtra. El filtrado se concentra y se purifica entonces por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/acetona (90/10; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un sólido blanco mezclado con ácido itálico, y el producto se usa sin más purificación en la síntesis del ejemplo 114.

PREPARACIÓN 32 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranós¡do de 5-yodo-3-piridinBflo Se mezclan 1.34 g (3 mM) de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, 10 ml de dioxano, 0.057 g (0.3 mM) de yoduro de cobre (I), 0.899 g (6 mM) de yoduro de sodio y 0.085 g (0.6 mM) de (1 R,2R)-N,N'-dimetil-1 ,2-ciclohexanodiamina, bajo una atmósfera de argón en un reactor adaptado para microondas, y la mezcla se calienta por 3 horas 30 minutos a 130°C. Se añaden 100 ml de agua a la mezcla de reacción enfriada, y la extracción se lleva a cabo con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de tiosulfato de sodio a 1 N y con agua, se seca sobre sulfato de sodio, y se concentra entonces bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/acetona (1/1 ; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 85%. Punto de fusión = 148-150°C. [a] 2D9 = -7o (c = 0.33; DMSO).

PREPARACIÓN 33 2-Yodo-5-triisopropilsililoxipiridina 5 g (22.6 mM) de 5-hidroxi-2-yodopiridina y 6.42 ml (30.09 mM) de cloruro de triisopropilsilílo en 35 ml de acetonitrilo, se agitan a temperatura ambiente por 10 minutos. Después de la adición de 4.62 g (67.87 M) de imidazol, la agitación se mantiene por 4 horas 20 minutos a temperatura ambiente. El acetonitrilo se evapora, y la mezcla de reacción se recoge con tres porciones de 150 ml de pentano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de sodio saturado, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El residuo de evaporación se hace pasar a través de un tapón de sílice usando éter de petróleo como el eluyente, para dar el producto deseado en la forma de un aceite amarillo claro con un rendimiento de 98%. 1H RMN (250 MHz; DMSO) d = 8.04 (dd, 1 H); 7.69 (dd, 1 H); 7.08 (dd, 1 H); 1.25 (m, 3H); 1.00 (m, 18H).

PREPARACIÓN 34 5-H¡droxi-?/-(fen¡lmetil)-2-piridincarboxamida 3 g (7.95 mM) del producto obtenido de acuerdo a la preparación 33, 3 ml (27.44 mM) de bencilamina, 2.1 g (7.95 mM) de hexacarbonil molibdeno, 2.25 ml (14.93 mM) de 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) y 0.373 g (0.4 mM) de trans-di-µ-acetatobis[2-(di-O-tolilfosf?no)bencil]dipaladio (II) (catalizador de Herrmann), se mezclan bajo una atmósfera de argón en un reactor adaptado para microondas. La mezcla se calienta a 150°C por 15 minutos mediante microondas. Después de enfriamiento, el medio de reacción se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo de evaporación se recoge en cloruro de metileno y solución de hidróxido de sodio a 5 N. Las fases acuosas combinadas se neutralizan en frío con solución de ácido clorhídrico concentrado (10 N), y se extraen entonces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano puro y entonces una mezcla de diclorometano/metanol (9/1 ; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un sólido anaranjado con un rendimiento de 35%. 1H RMN (250 MHz; DMSO) d = 10.3 (ancha, 1 H); 9.00 (t, 1 H); 8.14 (dd, 1 H); 7.90 (dd, 1 H); 7.25 (m, 6H); 4.46 (d, 2H).

PREPARACIÓN 35 5-Acetil-3-piridino¡ Una solución de 1.8 g (14.98 mM) de 5-hidroxi-3-pirídincarbonitrilo en 120 ml de THF, se añade gota a gota a una solución a 1.6 M de metil litio en éter (18J ml, 29.92 mM) enfriada a 0°C. Después de agitación por 15 minutos, el medio de reacción se deja calentando a temperatura ambiente, y se continúa la agitación por 2 horas. Se añaden 50 ml de solución de ácido sulfúrico a 0.5 N al medio de reacción, y el pH del medio se lleva entonces a pH 6 añadiendo solución de ácido clorhídrico concentrado (10 N). La fase acuosa se satura con cloruro de sodio y se extrae entonces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto obtenido se lava entonces con éter y se filtra, para dar el producto deseado en la forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 75%. Punto de fusión = 186°C.

EJEMPLO 1 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilop¡ranósido de 6-acet§l-3-piridinñll 1.29 g (9.47 mM) de cloruro de zinc se funden y se dejan enfriando a temperatura ambiente. Se añaden 4 g de tamiz molecular 13X, 50 ml de acetonitrilo, 3.1 g (8.7 mM) de bromuro de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranosilo, 1.4 g (8 mM) de imidazolato de plata y 1 g (7.3 mM) de 6-acetíl-3-piridinol. La mezcla se agita por 3 horas a 65°C. Después de filtración, el material sobre el filtro se enjuaga con acetato de etilo, y los solventes volátiles se evaporan bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/isopropanol (98/2; v/v) como el eluyente. El producto purificado se cristaliza a partir de alcohol isopropílico, para dar el producto esperado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 15%. Punto de fusión = 149°C. [a] = -24° (c = 0.1 ; DMSO).

EJEMPLO 2 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-acetil-3-piridinilo Se mezclan 0.1 g (0.24 mM) del producto obtenido de acuerdo al ejemplo 1 , 5 ml de metanol y unas cuantas gotas de una solución a 8% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se agita por 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtra y se seca bajo presión reducida, para dar el producto esperado en la forma de hojuelas blancas con un rendimiento de 48%. Punto de fusión = 178-179°C. [a] 24 = -76° (c = 0.09; DMSO).

EJEMPLO 3 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-x¡lopiranósido de 2-acet5l-3-piridinñn(O> Una mezcla de 2.34 g (17.5 mM) de 2-acetil-3-piridinol, 8.4 g (19.2 mM) de tricloroacetimidato de 5-tio-a-D-xilopiranosilo y 80 ml de diclorometano se enfría a -20°C, y se añaden 316 µl (1.75 mM) de trifluorometansulfonato de trimetílsililo. La mezcla se agita por 30 minutos a 0°C y por 4 horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se lava con solución de hidróxido de sodio y entonces con agua, hasta que el pH sea neutro. Se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se remueve bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice usando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (6/4; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un sólido amarillo con un rendimiento de 40%. Punto de fusión = 168°C. [a] 2D3 = -90° (c = 0.25; CH2CI2).

EJEMPLO 4 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-acetil-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 3, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-acetil-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%). Punto de fusión = 123°C. [a] 2D3 = -101 ° (c = 0.44; CH3OH).

EJEMPLO S 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de [(4-cianobenzoil)-3-pi?r¡ iniloT Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo del piridinol obtenido de acuerdo a la preparación 2, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 5%). [a] ^,6 = -35.7° (c = 0.11 ; DMSO).

EJEMPLO 6 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de r2-(4-cianobenzoil)-3-piridiniloT1 0.23 g (0.46 mM) del producto obtenido de acuerdo al ejemplo 5 se agitan a temperatura ambiente por 2 h 30 min con 15 ml de una solución de amoníaco a 7 M en metanol. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y el producto crudo obtenido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando a mezcla de diclorometano/metanol (99/1 ; v/v) como el eluyente. El aceite obtenido se recoge en solución en 8 ml de agua caliente y se liofiliza entonces, para dar el producto deseado en la forma de un polvo amarillo con un rendimiento de 64%. Punto de fusión = 112°C. [a] 3D2 = -89.5° (c = 0.12; DMSO).

EJEMPLO 7 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de [6-[4-(trifluorometil)betr¡zoin° 3-piridinilo] Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido de acuerdo a la preparación 3, se obtiene el compuesto esperado en la forma de cristales blancos (rendimiento = 22%). [a] ^6 = -10.1° (c = 0.25; DMSO). Punto de fusión = 158-160°C.

EJEMPLO 8 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de [6-r4-(trifluoromet¡l)benzoi¡1-3-pirídi[rao8o1 Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 7, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 29%). Punto de fusión = 129-132°C. [a] 2D6 = -293.2° (c = 0.12; DMSO).

EJEMPLO 9 2,3.4-Tri-O-acet¡l-5-tio-ß-D-xilopiranósido de r6-(4-cianofenil)-3-p5ridñni¡o1 Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido de acuerdo a la preparación 5, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 26%). [a] 2D3 = +26° (c = 0.42; DMSO). Punto de fusión = 197-198°C.

EJEMPLO 10 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de f6-(4rCianofenil)-3-p8ridinilol Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo al ejemplo 9, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 81%). [a] 2¿ = -32° (c = 0.42; DMSO). Punto de fusión = 213-214°C.

EJEMPLO 11 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilop¡ranós¡do de [2-(4-cianofenil)-3-pi Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido de acuerdo a la preparación 7, se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido amorfo (rendimiento = 10%). [a] ^6 = -91.2° (c = 0.28; DMSO). Punto de fusión = 120°C.

EJEMPL0 12 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de í2-(4-cianofenil)-3°piridinilol Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo al ejemplo 11 , se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 100%). [a] 3D2 = -26° (c = 0.50; DMSO). Punto de fusión = 180°C.

EJEMPLO 13 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiran6sido de 5-feni8-3-piridinSto Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo de 5-fenil-3-piridinol, se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). [a] 205 = -9° (c = 0.20; DMSO). Punto de fusión = 181 °C.

EJEMPL0 14 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-fenil-3-piridipilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 13, se obtiene el producto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 54%). Punto de fusión = 169°C. [cc] ^,6 = -66° (c = 0.22; DMSO).

EJEMPLO 15 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de [5-(4-ciapofenil)-3-piri 5nilo1 Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo de 5-(4-cianofenil)-3-piridinol, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 27%). [a] 2D3 = +10° (c = 0.39; DMSO). Punto de fusión = 116-117°C.

EJEMPLO 16 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de [2-(4-cianofenil)-3°piridinilol Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido de acuerdo al ejemplo 15, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 72%). [a] ^3 = -40° (c = 0.36; DMSO). Punto de fusión = 202-203°C.

EJEMPL0 17 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[(4-cianofenil)suBf@?p)iill-3- piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo de 6-[(4-c¡anofenil)sulfonil]-3-pirid¡nol, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 20%). [a]2D9 = -19.8° (c = 0.24; DMSO). Punto de fusión = 179-180°C.

EJEMPL0 18 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-f(4-cianofenil)sulfonil1-3-piridipñS Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 17, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco escamoso (rendimiento = 65%). [a]^6 = -27° (c = 0.16; DMSO). Punto de fusión = 179°C.

EJEMPLO 19 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(metilsulfonJI)-3-p8?i ¡ni8o Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido de acuerdo a la preparación 12, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 53%). Punto de fusión = 172-173°C.

EJEMPLO 20 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-fmetilsulfonil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 19, se obtiene el producto esperado en la forma de hojuelas blancas (rendimiento = 84%). [a] ^8 = -70° (c = 0.45; H2O). Punto de fusión = 81-105°C.

EJEMPLO 21 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(metilsulfonil)-3- Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo del compuesto obtenido de acuerdo a la preparación 14, se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 51 %). [a] 2D3 = -1 16° (c = 0.46; CHCI3). Punto de fusión = 178°C.

EJEMPLO 22 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(metilsulfonil)-3°piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(metilsulfonil)-3-piridinilo obtenido en el ejemplo 21 , se obtiene el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 98%). [a] ^4 = -61 ° (c = 0.43; DMSO). Punto de fusión = 95-114°C.

EJEMPLO 23 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilop¡ranósido de 2-fen¡l-3-pirídip5to Se mezclan 0.1 g (0.24 mM) de 2,3,4-tri-O-acetil-5-t?o-ß-D- xilopiranósido de 2-cloro-3-piridinilo, 30 ml de DME, 0.037 g (0.29 mM) de ácido fenilborónico, 0.102 g (0.66 mM) de fluoruro de cesio y 0.021 g (0.024 mM) de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano. La mezcla se calienta por 2 horas a 120°C bajo una atmósfera inerte en un horno de microondas. El medio de reacción se filtra entonces sobre un filtro Whatman, el material sobre el filtro se enjuaga con acetato de etilo, y se extrae el filtrado. El pH se neutraliza con solución de cloruro de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el producto se concentra bajo presión reducida. Se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 99/1 ; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 90%. Punto de fusión = 69-101 °C. [a] 2¿ = -44° (c = 0.12; CHCI3).

EJEMPLO 24 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-fenil-3-piridiniio Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 23, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-fenil-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). Punto de fusión = 89-108°C. [a] 2D5 = -28° (c = 0.2; CH3OH).

EJEMPLO 25 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-fenoxi°3-piridñncto Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo de 5-fenoxi-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-fenoxi-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 25%). [a] 205 = -18° (c = 0.26; DMSO). Punto de fusión = 178°C.

EJEMPLO 26 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-fenoxi-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 25, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-fenoxi-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 78%). Punto de fusión = 226°C. [a] 2D6 = -83° (c = 0.27; DMSO).

EJEMPLO 27 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-cianofenil)-3-p5¡i inilo Se prepara una solución de 0.55 g (1.11 mM) de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-yodo-3-piridinilo en 3 ml de DME, y se añade una solución de 0.176 g (1.66 mM) de carbonato de sodio en 2.5 ml de agua, 0.091 g (0.11 mM) de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalad¡o(ll) diclorometano y 0.326 g (2.2 mM) de ácido 4-cianofenilborónico. La mezcla de reacción se calienta mediante microondas a 90°C por 8 minutos y se enfría, se añade agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de carbonato de sodio a 1 M y entonces con agua hasta que el pH sea neutro, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/acetona 80/20; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un sólido de color crudo con un rendimiento de 63%. Punto de fusión = 212°C. [a] D' = -113° (c = 0.30; DMSO).

EJEMPLO 28 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-cianofenil)-3-p?ridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 27, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-cianofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%). Punto de fusión = 238X. [a] 2D° = -97° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 29 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[[(fenilmetil)amino]carbonill-3-pirid5niio 0.5 g (1.115 mM) de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, 0.37 ml (3.346 mM) de bencilamina, 0.294 g (1.115 mM) de hexacarbonilmolibdeno, 0.042 g (0.056 mM) de catalizador de Herrmann y 0.5 ml (3.346 mM) de DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), se mezclan en 3 ml de THF. La mezcla se calienta a 150°C por 15 minutos mediante microondas. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se recoge en 20 ml de acetato de etilo, y la fase orgánica se lava con solución de hidróxido de sodio a 1 N, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida, para dar el producto esperado en la forma de un sólido amarillo pálido con un rendimiento de 0.7%. 1H RMN (300 MHz; DMSO) d = 9.21 (t, 1 H); 8.71 (d, 1 H); 8.52 (d, 1H); 7.96 (t, 1 H); 7.34 (m, 5H); 5.57 (d, 1 H); 5.32 (d, 1 H); 5.15 (d, 1H); 5.05 (d, 1 H); 4.50 (d, 2H); 3.61 (m, 1 H); 3.49 (m, 1 H); 3.14 (m, 1 H); 2.64 (m, 2H).

EJEMPLO 30 2.3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-fluoro-6-fenil-3-pir5d8nilo 2.76 g (19.75 mM) de cloruro de zinc se funden y se enfrían bajo una atmósfera inerte, y se añaden 18 ml de tolueno, 18 ml de acetonitrilo, 3.16 g de un tamiz molecular de 4 A y 1.5 g (7.9 mM) de 5-fluoro-6-fenil-3-pdridinol.

Esta mezcla se calienta por 5 min a 90°C y se enfría entonces a temperatura ambiente. Se añaden entonces 2.81 ml (19.75 mM) de trietilamina y 3.16 g (8.69 mM) de bromuro de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranosilo. La mezcla se agita a 90°C por 20 minutos, y la reacción se detiene entonces mediante enfriamiento y añadiendo 90 ml de solución de hidróxido de sodio a 0.5 N. El medio de reacción se filtra para remover las sales minerales, las cuales se lavan con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de cloruro de amonio para ajustar el pH a 7-8, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. El producto se cristaliza a partir de éter etílico, para dar el producto deseado en la forma de un sólido beíge con un rendimiento de 47%. Punto de fusión = 160-162°C. [a] 2D3 = -58° (c = 0.58; CHCI3).

EJEMPLO 31 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-fluoro-6-fenil-3-p?ridinilo 1.72 g (3.71 mM) del producto obtenido en el ejemplo 30 se mezclan con 35 ml de metanol. Se añaden 0.05 ml de una solución de metilato de sodio a 7 M en metanol. La mezcla se agita por 30 minutos a 30°C. La reaction se detiene añadiendo aproximadamente 1 g de resina IR 120. El medio de reacción se filtra, el material sobre el filtro se enjuaga con metanol, y las fases orgánicas se concentran. El producto se recristaliza a partir de etanol, para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 61 %. Punto de fusión = 174-176°C. [ ] ^3 = -53° (c = 0.57; CH3OH).

EJEMPLO 32 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-cianofenil)-2-flluoro-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-2-fluoro-3-piridinilo, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-cianofenil)-2-fluoro-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 69%). Punto de fusión = 132-133 . [a] = -1.3° (c = 0.60; CH3OH).

EJEMPLO 33 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-cianofenil)-2-fluorQ-3-piridi*p)gD@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 32, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-cianofenil)-2-fluoro-3-piridinilo en la forma de un sólido beige (rendimiento = 73%).

Punto de fusión = 220°C. [a] 'D9 = -62° (c = 0.50; CH3OH).

EJEMPLO 34 2,3,4-Tri-O-acet¡l-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-r4-(trifluorometil1>f®*pñn-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-bromo-3-píridinilo y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 31 %). Punto de fusión = 168°C. [a] ^2 = -63° (c = 0.36; DMSO).

EJEMPLO 35 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-trifluorometilfenil)-3-piridinillo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 34, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-trifluorometilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 86%). Punto de fusión = 204°C. [a] 2 = -70° (c = 0.32; DMSO).

EJEMPLO 36 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-trifluorometoxifeniB)°3-pirid5ri)i0o 0.5 g (1.11 mM) de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-píridinilo, 0.275 g (1.33 mM) de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico, 0.373 g (2.45 mM) de fluoruro de cesio y 0.24 g de catalizador de tetrakis(trifenilfosfina)paladio injertado sobre resina de poliestireno, se mezclan en 3.5 ml de DME y 5 ml de metanol. La mezcla de reacción se calienta a 110°C por 20 minutos mediante microondas. Se filtra y se concentra entonces bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 90/10; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 68%. Punto de fusión = 199-202°C. [a] 2D5 = -67.6° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 37 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3racetilfenil)-3-p?ridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 36, partiendo de ácido 3-acetilfenilborónico, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3- acetilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 63%). Punto de fusión = 159-163°C. [ ] 2¿ = -96.7° (c = 0.12; DMSO).

EJEMPLO 38 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluorofenil)-3°piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 36, partiendo de ácido 4-fluorofenilborónico, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 41 %). Punto de fusión = 208-209°C. [a] 2D5 = -83.6° (c = 0.13; DMSO).

EJEMPLO 39 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(1-piperidinilcarbo?roBli])°3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo de 2-(1-piperidinilcarbonil)-3-piridinol, se obtiene el compuesto esperado en la forma de cristales blancos (rendimiento = 35%). Punto de fusión = 89-92°C. [a] ^5 = -105.6° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 40 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(1-piperidinilcarbonii)-3-piridi Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 39, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 38%). Punto de fusión = 81-92°C. [a] = -101.6° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 41 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(dimet¡8aminocarbo¡p??l)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 1 , partiendo de 2-(dimetilaminocarbonil)-3-piridinol, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 5%). Punto de fusión = 85-89°C. [a] 'D9 = -69.3° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 42 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(dimetilaminocarbonii)-3-piridlin5pQ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 41 , se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(dimetilaminocarbonil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 18%). Punto de fusión = 80-85°C. [a] ^1 = -31 ° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 43 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metoxifenil)-3-p5?ro ini8o 1 g (2.23 mM) de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, 0.4 g (2.67 mM) de ácido 4-metoxifenilborónico, 1.6 g (4.46 mM) de resina de carbonato y 0.02 g (0.004 mM) de [1 ,1 '-bis(dífenilfosfino)ferroceno]dicloropalad¡o(ll) diclorometano, se mezclan en 7 ml de DME y 5 ml de metanol. La mezcla de reacción se calienta por 20 minutos a 110°C mediante microondas. Se filtra, el material sobre el filtro se enjuaga con metanol, y las fases orgánicas se concentran. El producto se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 98/2, entonces 70/30; v/v), para dar el producto esperado en la forma de un polvo de color crema con un rendimiento de 80%.

Punto de fusión = 156°C. [a] ^,5 = -11.1 ° (c = 0.42; DMSO).

EJEMPLO 44 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metoxifenil)-3-piridinile> Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 43, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopíranósido de 5-(4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo gris (rendimiento = 85%). Punto de fusión = 216°C. [a] 2D° = -90.9° (c = 0.11 ; DMSO).

EJEMPLO 45 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-h¡droximetilfe?piDB)°3" piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-hidroximetilfenil)-3-piridinilo en la forma de cristales pardos (rendimiento = 59%). Punto de fusión = 132-133X. [a] ^,5 = -5.3° (c = 0.24; DMSO).

EJEMPLO 46 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-h?droximetilfeni8)-3-piridiniE@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 45, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósído de 5-(4-hidroximetilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo rosa pálido (rendimiento = 65%). Punto de fusión = 153°C. [a] 2D5 = -67.5° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 47 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósidó de 5-[4-(1-piperidinil)fenoB]°3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-(1-piperidinil)fenilborónico, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 15%). Punto de fusión = 196°C. [a]2D° = 0° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 48 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(1-piperidinil)fenil]-3-piridin5i@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 47, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(1-p¡peridinil)fenil]-3-p¡ridinilo en la forma de un polvo grisáceo (rendimiento = 74%). Punto de fusión = 196°C. [a] 2D6 = -52.5° (c = 0.11 ; DMSO).

EJEMPLO 49 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-r4-(dimetilamino)f©rañn-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-(dimetilamino)fenilborónico, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un polvo beige (rendimiento = 25%). [a] ^2 = +16° (c = 0.33; DMSO). Punto de fusión = 198-199°C.

EJEMPLO 50 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(dimetilamino)fenHl-3-pirid?it?i0o Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 49, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(dimetilamino)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 74%. Punto de fusión = 240°C. [a] ^3 = -40° (c = 0.40; DMSO).

EJEMPLO 51 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metilfenil)-3-p8ridonilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-metilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de cristales beige (rendimiento = 80%). Punto de fusión = 160-162°C. [a] 2D2 = -5° (c = 0.44; DMSO).

EJEMPLO 52 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metilfenil)-3°piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 51 , se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo beige con un rendimiento de 80%. Punto de fusión = 228°C. [a] 22 = -73° (c = 0.41 ; DMSO).

EJEMPLO 53 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-r4-(trifluorometil)f®c?ñp-3° piridinilo y 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-r4-ftrifluorometil)fepiB1°8° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 36, partiendo de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-t¡o-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 19%, punto de fusión = 163-164°C, [a] 22 = -14° (c = +0.44; DMSO)) y se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 17%, punto de fusión = 218-219°C, [a]^2 = -62° (c = 0.43; DMSO)).

EJEMPLO 54 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cianofenil)-3-p6tri liniio Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo del 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 23 y ácido 3-cianofenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cianofenil)-3-piridinílo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). Punto de fusión = 130-131 °C. [ ]3D° = -21 ° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 55 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cianofenil)-3°piridinHo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 54, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cianofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%). Punto de fusión = 172°C. [a] 2D8 = -87° (c = 0.1 1 ; DMSO).

EJEMPLO 56 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-fluorofenil)-3- Siguíendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo del 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-yodo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 21 y ácido 4-fluorofenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 47%). Punto de fusión = 111°C. [a] 3D° = -49° (c = 0.30; DMSO).

EJEMPLO 57 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-fluorofenil)-3°piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 56, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 62%. Punto de fusión = 219°C. [a] 3D° = -70° (c = 0.32; DMSO).

EJEMPLO 58 213,4-Tri-O-acet¡l-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-3-metiBf®íp?il)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 48%). Punto de fusión = 161 °C. [a]^3 = -16° (c = 0.27; DMSO).

EJEMPLO 59 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-3-metilfeni¡l-3-piridin5B( Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 58, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%). Punto de fusión = 197°C. [a]3D4 = -75° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 60 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro°2-metilffect)i¡)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acet¡l-5-t¡o-ß-D-x¡lopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 72%). Punto de fusión = 120°C. [a) i4 = -20° (c = 0.25; DMSO).

EJEMPLO 61 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-2-metilfeniíü-3-piridin5Bo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 60, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopíranósido de 5-(4-fluoro-2-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 71 %). Punto de fusión = 217°C. [a] 3D4 = -75° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 62 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-c¡ano-4-fluorof®o §t)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 3-ciano-4-fluorofenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 66%). Punto de fusión = 178°C. [a] 3fl2 = -13° (c = 0.13; DMSO).

EJEMPLO 63 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-ciano-4-fluorofenil)°3-pirid Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 62, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-pir¡dinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 59%). Punto de fusión = 197°C. [a] ^9 = -118° (c = 0.11 ; DMSO).

EJEMPLO 64 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro- -metoxife?r6il)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 3-cloro-4-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 66%). Punto de fusión = 155°C. [ )}2 = -7° (c = 0.30; DMSO).

EJEMPLO 65 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3- Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 64, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido de color crudo (rendimiento = 60%). Punto de fusión = 165°C. [a] 3D2 = -40° (c = 0.34; DMSO).

EJEMPLO 66 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-metoxafenil)-3- Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 3-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5- (3-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 77%). Punto de fusión = 112-115°C. [a] D2 = +1° (c = 0.12; DMSO).

EJEMPLO 67 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-metoxifenil)-3-poridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 66, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 95%). Punto de fusión = 200°C (recristalizado a partir de metanol). [a] ^8 = -72° (c = 0.32; DMSO).

EJEMPLO 68 213,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-f4-(1-me1tiletoxi)tFerD8?°3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 4-metiletoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 55%). Punto de fusión = 135°C. [a]£ = -3° (c = 0.35; DMSO).

EJEMPLO 69 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-r4-í1-metiletoxi)fenin-3-piridinóBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 68, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[4-(1-metiletoxi)fenil]-3-pirid¡nilo en la forma de un sólido blanco algodonoso (rendimiento = 20%). Punto de fusión = 158°C. [a]2D9 = -65° (c = 0.42; DMSO).

EJEMPLO 70 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dirtpetoxife*p)5BD°3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 3,4-di etoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 73%). Punto de fusión = 145°C. [a]3D2 = -8° (c = 0.27; DMSO).

EJEMPLO 71 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3.4-dimetoxifenil)-3°piridin¡B© Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 70, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dimetoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%). Punto de fusión = 211 °C. [a] ^9 = -41 ° (c = 0.35; DMSO).

EJEMPLO 72 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-fluorofenil)-3-pi?rñc8inilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-bromo-3-pirídin¡lo y ácido 4-fluorofenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2- (4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 64%). Punto de fusión = 149°C. [a] 2D7 = -91 ° (c = 0.30; DMSO).

EJEMPLO 73 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4¿fluorofenil)-3°pir¡dinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 72, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopíranósido de 2-(4-fluorofenil)-3-p¡ridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). Punto de fusión = 110°C. [a] ^8 = -56° (c = 0.14; DMSO).

EJEMPLO 74 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-f4-metoxifenil)-4°m©1Lil-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo del 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-cloro-4-metil-3-pirídinilo obtenido de acuerdo a la preparación 24 y ácido 4-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-4-metil-3-piridinilo, y se usa directamente para el paso de desacetilación.

EJEMPLO 75 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-4-meti8-3-piridi?r?ñ8© Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 74, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-4-metil-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco algodonoso (rendimiento = 62%). Punto de fusión = 101 °C. [a] ^1 = +14° (c = 0.14; DMSO).

EJEMPLO 76 2.3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxiffenil)-4-p5ródini¡o Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo del 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-bromo-4-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 25 y ácido 4-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri- O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-4-piridinilo en la forma de un sólido beige (rendimiento = 53%). Punto de fusión = 113-114°C. [ ] 2¿ = -9° (c = 0.12; DMSO).

EJEMPLO 77 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-4-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 76, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-4-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 33%). Punto de fusión = 150-154°C. [a] 27 = -44° (c = 0.11 ; DMSO).

EJEMPLO 78 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5 3 1 uoro-4-f 11° metiletoxi)fenil]-3-!PÍridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 3-fluoro-4-(1-metiletoxi)fenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[3-fluoro-4-(1-metiletoxi)fenil]-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 82%). Punto de fusión = 65°C. [a] 2D9 = +3° (c = 0.22; DMSO).

EJEMPLO 79 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-í3-fluoro-4-(1-metiletoxpfenin-3-pír6 lgnilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 78, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[3-fluoro-4-(1-metiletoxifenil)]-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%). Punto de fusión = 181 °C. [a] D° = -62° (c = 0.38; DMSO).

EJEMPLO 80 213,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,6-difluor?"4" metoxifenil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 2,6-difluoro-4-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 30%). Punto de fusión = 62°C. [a] 3D° = -4° (c = 0.18; DMSO).

EJEMPLO 81 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-piri ]a?ra5Bo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 80, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 59%). Punto de fusión = 200°C. [a]3D° = -59° (c = 0.36; DMSO).

EJEMPLO 82 2.3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3.5-dimetifl-4-metox»tfe[rcgl))° 3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-x¡lopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 3,5-dimetil-4-metoxifenilborón¡co, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-t¡o-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 52%). Punto de fusión = 146°C. [a] 2D9 = 0° (c = 0.22; DMSO).

EJEMPLO 83 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3.5-dimetil-4-metoxifenil)-3-piricü??rañio Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 82, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,5-dimetil-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 72%). Punto de fusión = 173°C. [a] 2D6 = -63° (c = 0.23; DMSO).

EJEMPLO 84 2,3.4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranós?do de 5-(2,4-d¡fluorofepi: ) 3 piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 2,4-difluorofenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,4-difluorofenil)-3-pirid¡nilo en la forma de una espuma blanquecina (rendimiento = 87%). Punto de fusión = 121 °C. [a] " = -9° (c = 0.25; DMSO).

EJEMPLO 85 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,4-difluorofenil)-3-piridinil? Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 84, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,4-difluorofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 79%). Punto de fusión = 221 °C. [a] 27 = -62° (c = 0.66; DMSO).

EJEMPLO 86 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-2-metoxífeiii5B])-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y ácido 4-fluoro-2-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de una espuma blanquecina (rendimiento = 92%). Punto de fusión = 121 °C. [a] 2 = -11 ° (c = 0.23; DMSO).

EJEMPLO 87 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-2-metoxifenii)-3-piridi?tiDDo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 86, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-fluoro-2-metoxifenil)-3-pir¡dinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%). Punto de fusión = 218-228°C (recristalizado a partir de metanol). [a] ^7 = +64° (c = 0.54; DMSO).

EJEMPLO 88 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro°4-fluorof®?p?5i)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-pirídinilo y ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de una espuma blanquecina (rendimiento = 81 %). Punto de fusión = 115°C. [a] 2D7 = -1 1 ° (c = 0.38; DMSO).

EJEMPLO 89 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)°3-pirid5n5Bo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 88, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 78%). Punto de fusión = 208-211 °C. [a]27 = -58° (c = 0.49; DMSO).

EJEMPLO 90 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano°3-fluorof®rDñl)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 27, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-pirídinilo y ácido 3-fluoro-4-cianofenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido de color crema (rendimiento = 65%). Punto de fusión = 223°C. [a] 2D6 = -2° (c = 0.23; DMSO).

EJEMPLO 91 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-3-fluorofeni8)-3-piridinñBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 90, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-3-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 75%). Punto de fusión = 214°C. [a] ^,6 = -51 ° (c = 0.16; DMSO).

EJEMPLO 92 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-metoxiffenil)-3-p5r?dinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-metoxifenilborónico y el 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 26, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanquizco (rendimiento = 28%). Punto de fusión = 208°C (cristalizado a partir de acetato de etilo). [a 9 = +12° (c = 0.25; DMSO).

EJEMPLO 93 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-metoxifenil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 92, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopíranósido de 6-(4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 74%). Punto de fusión = 164°C. [a] o9 = -37° (c = 0.23; DMSO).

EJEMPLO 94 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(hidroximetil|fe?p?iBl-3'° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico y el 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 26, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-x¡lopiranósido de 6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 29%). Punto de fusión = 157°C. [a] 2D9 = +12° (c = 0.42; DMSO).

EJEMPLO 95 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-f4-(hidroximetil)fen¡p°3-piridin5B Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 94, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 68%). Punto de fusión = 215°C (cristalizado a partir de agua). [ ] 2D8 = -18° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 96 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-x¡lopiranósido de 6-í4-(trifluorometilWe?mip-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico y el 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 26, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4- (trifluorometil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 25%). Punto de fusión = 178-180°C. D = +7° (c = 0.34; DMSO).

EJEMPLO 97 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(trifluorometil)fenip-3-pirid5*p?50@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 96, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 90%). Punto de fusión = 194-195°C (cristalizado a partir de metanol). [a 8 = -41 ° (c = 0.34; DMSO).

EJEMPLO 98 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-metilfenil)-3-piridcnilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-metilfenilborónico y el 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 26, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 25%). Punto de fusión = 150-152°C. [a] D' = +10° (c = 0.32; DMSO).

EJEMPLO 99 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-metilfenil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 98, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 84%). Punto de fusión = 191 °C. [a]3D' = -48° (c = 0.33; DMSO).

EJEMPLO 100 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-metoxifenil)-3- Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-metoxifenilborónico y el 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 27, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 29%). Punto de fusión = 193°C (cristalizado a partir de 2-propanol). [a] 3D° = -93° (c = 0.26; DMSO).

EJEMPLO 101 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-¡metoxifenil)-3-p¡ridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 100, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-(4-metoxifenil)-3-pirid¡nilo en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 66%). Punto de fusión = 228°C (cristalizado a partir de metanol). [a] 3D2 = -80° (c = 0.54; DMSO).

EJEMPLO 102 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluoro°4-metoxSfep5B)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5 io-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo rosa pálido (rendimiento = 64%). Punto de fusión = 150-152°C. [a] 3o' = +5° (c = 0.16; DMSO).

EJEMPLO 103 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluoro-4-metoxifeniB)-3-piridip?iD© Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 102, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 80%). Punto de fusión = 200°C (cristalizado a partir de metanol). [a] 2D8 = -63° (c = 0.48; DMSO).

EJEMPLO 104 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metoxi-2-metiBf@ral)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 4-metoxi-2-metilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 32%). Punto de fusión = 283°C (cristalizado a partir de 2-propanol). [a] ^9 = -6° (c = 0.35; DMSO).

EJEMPLO 105 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metbxi-2-metilfeni8)-3-p¡rid»p5B(3> Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 104, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metoxi-2-metilfenil)-3-p¡ridinilo en la forma de un polvo gris (rendimiento = 68%). Punto de fusión = 231 °C (cristalizado a partir de agua). [a] 2D9 = -57° (c = 0.32; DMSO).

EJEMPLO 106 2,3,4-Tr¡-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósidó de 5-í3-fluoro-4-metilfe?piBllV3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 3-fluoro-4-metilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo rosa (rendimiento = 31 %). Punto de fusión = 159°C. [a]27 = -14° (c = 0.19; DMSO).

EJEMPLO 107 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluoro-4-metilfenil]-3-piridin5B Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 106, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-p¡ridin¡lo en la forma de cristales grises (rendimiento = 25%). Punto de fusión = 213°C (cristalizado a partir de 2-propanol). [a] 3D° = -22° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 108 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dimeti8fe?piBB)°3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 3,4-dimetilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dimetilfenil)-3-píridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%). Punto de fusión = 131 °C. [a] 2D7 = -5° (c = 0.15; DMSO).

EJEMPLO 109 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dimetilfenil)-3-piridiniBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 108, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dimetilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 31 %). Punto de fusión = 184°C. [a] 2D8 = -57° (c = 0.22; DMSO).

EJEMPLO 110 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-metilffe?p?ol'}°3- piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 2-cloro-4-metilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo beige (rendimiento = 50%). Punto de fusión = 162°C. [a] 30° = -8° (c = 0.27; DMSO).

EJEMPLO 111 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-metilfeniD-3-piridipBBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 110, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 58%). Punto de fusión = 207°C. [a]30° = -48° (c = 0.15; DMSO).

EJEMPLO 112 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-me piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido 2-cloro-4-metoxifenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 32%). Punto de fusión = 126°C. [a] 3D° = -11 ° (c = 0.41 ; DMSO).

EJEMPLO 113 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-pirid5?p?5B Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 112, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cloro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de agujas de color beige (rendimiento = 53%). Punto de fusión = 218°C (cristalizado a partir de una mezcla de etanol/agua). [a] 2D6 = -43° (c = 0.16; DMSO).

EJEMPLO 114 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-metilsulfonil-3-p>Srñ lpniio Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo del 5-metilsulfonil-3-p¡ridinol obtenido de acuerdo a la preparación 31 , se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-metilsulfoníl-3-piridinilo en la forma de un polvo de color crema (rendimiento = 18%). Punto de fusión = 193°C. [ ] 2D9 = +162° (c = 0.50; CHCI3).

EJEMPLO 115 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-metilsulfonil-3-piridini8o Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 114, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-metilsulfonil-3-piridinilo en la forma de hojuelas blancas (rendimiento = 90%). Punto de fusión = 183°C. [a] ^9 = +248° (c = 0.30; H2O).

EJEMPLO 116 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6- {[(fenilmetil)amino]carbonil>-3-piridini8o Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de bromuro de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranosilo y la 5-hidroxi-N-(fenilmetil)-2-piridincarboxamida obtenida de acuerdo a la preparación 34, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6- {[(fenilmetil)amino]carbonil}-3-piridinilo en la forma de un sólido de color beige (rendimiento = 31 %). Punto de fusión = 177-178°C. [a]3D° = -13° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 117 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-{f(fenilmetil)aminolcarbonil)-3-p5ni in?pilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 116, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-3-piridínilo en la forma de cristales amarillos (rendimiento = 86%). Punto de fusión = 89-91 °C. [a]3D° = -52° (c = 0.15; DMSO).

EJEMPLO 118 2,3,4-Tr¡-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-acetil-3- Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo del 5-acetil-3-piridinol obtenido de acuerdo a la preparación 35, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetíl-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-acetil-3-piridinilo en la forma de un polvo amarillo claro (rendimiento = 20%). Punto de fusión = 157°C. [a] ^7 = -7° (c = 0.21 ; DMSO).

EJEMPLO 119 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-acetil-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 118, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-acetil-3-piridin¡lo en la forma de agujas de color rosa (rendimiento = 50%). Punto de fusión = 209°C. [a] 2 = -93° (c = 0.19; DMSO).

EJEMPL0 120 2.3.4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranó5¡do de 4-aceti8-3-piridin5io Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 30, partiendo de 4-acetil-3-piridinol, se obtiene 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-acetil-3-piridinilo y se usa directamente en el paso de desacetilación sin purificación del intermediario.

EJEMPL0 121 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 4-acetil-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 120, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 4-acetil-3-piridinilo en la forma de un polvo amarillo (rendimiento = 23%). Punto de fusión = 163°C (cristalizado a partir de 2-propanol). [a] 209 = -83° (c = 0.23; DMSO).

EJEMPLO 122 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-3-piridinilo Una mezcla de 0.8 g (1.8 mM) del 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 28, 0.325 g (2.14 mM) de ácido 4-metoxifenilborónico, 0.8 g (0.08 mM) de catalizador de Suzuki sostenido sobre resina (Argonaut, resina de PSPPh3Pd), 1.16 g (3.56 mM) de carbonato de cesio, 5 ml de DME y 4 ml de metanol, se pone en un reactor adaptado para microondas. La mezcla se calienta a 120°C por 30 minutos mediante microondas. Después de filtración, enjuague con metanol y evaporación de los solventes, el residuo obtenido se cromatografía directamente sobre gel de sílice usando primeramente diclorometano puro y entonces una mezcla de diclorometano/metanol (9/1 ; v/v) como el eluyente. La espuma obtenida se cristaliza a partir de éter, para dar el producto esperado en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 65%). Punto de fusión = 137°C. [ ]3D3 = -79° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 123 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluorofenil)-3-poridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 3-fluorofenilborónico y 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xílopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%). Punto de fusión = 182-184°C. [a] 2D8 = -55° (c = 0.11 ; DMSO).

EJEMPLO 124 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(3-acetilfenil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 3-acetilfenilborónico y el 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 26, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(3-acetilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 44%). Punto de fusión = 159-163°C (cristalizado a partir de agua). [a] 0' = -38° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 125 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(trifluorometoxi)feniBl-3-pirid¡[p?§Bo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico y el 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 26, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 31 %). Punto de fusión = 184-186°C (cristalizado a partir de agua). [ ]'¿ = -34° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 126 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-fluorofenil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 2-fluorofenilborónico y 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5- bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 51%). Punto de fusión = 206-208°C. [a] i2 = -63° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 127 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-r4-(trifluorometoxi)fengl1-3-piridi*piDBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico y el 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 28, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 33%). Punto de fusión = 114-119°C (cristalizado a partir de agua). [a]3D° = -38° (c = 0.15; DMSO).

EJEMPLO 128 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(3-acetilfenil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 3-acetilfenilborónico y el 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xílopiranósido de 2-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 28, se obtiene 5-tio- ß-D-xilopiranósido de 2-(3-acetilfenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 44%). Punto de fusión = 128-133°C (cristalizado a partir de agua). [a] 3D° = -117° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 129 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-fluorofeniO-3-pBridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 4-fluorofenilborónico y el 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 26, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-(4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 46%). Punto de fusión = 180-183°C. [a]3D° = -50° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 130 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cianofenil)-3°piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 2-cianofenilborónico y 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-cianofenil)-3- piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%). Punto de fusión = 177-179°C. [a] ^8 = -74° (c = 0.15; DMSO).

EJEMPL0 131 5-T¡o-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-fluorofenil])-3-piridin5B@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico y 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5- (3-cloro-4-fluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 59%). Punto de fusión = 200-201 °C. [a] ^8 = -74° (c = 0.18; DMSO).

EJEMPLO 132 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-difluorofenil $-piridiniH@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 3,4-difluorofenilborónico y 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-píridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-difluorofenil)-3-piridin¡lo en la forma de un polvo de color beige (rendimiento = 44%). Punto de fusión = 198-203°C. [a] 30° = 0° (c = 0.18; DMSO).

EJEMPL0 133 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-metoxifenil)-3-piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 2-metoxifenilborónico y 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo de color beige (rendimiento = 69%). Punto de fusión = 209-211 °C. [a] D9 = -94° (c = 0.14; DMSO).

EJEMPLO 134 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-6-metíl°3-pirid8*p)5B(0> Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 4-metoxifenílborónico y el 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-yodo-6-metil-3-piridinilo obtenido de acuerdo a la preparación 29, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-metoxifenil)-6-metil-3-piridinilo en la forma de un polvo de color crudo (rendimiento = 70%).

Punto de fusión = 86-90°C. [a]2D8 = -25° (c = 0.12; DMSO).

EJEMPLO 135 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-clorofenil)-3-pir¡dinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 4-clorofenilborónico y 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósído de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-clorofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blanquecinos (rendimiento = 74%). Punto de fusión = 202-203°C. [a]2D9 = -47° (c = 0.48; DMSO).

EJEMPLO 136 5-Tio-ß-D-x?lopiranósido de 5-(4-metoxi-3-metilfenii)-3-pirid5n5fl(S> Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 4-metoxi-3-metilfenilborónico y 2,3,4-tri-0-acetil-5-íio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-metox¡-3-metilfenil)-3-piridin¡lo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 21%). Punto de fusión = 181°C. [a] = +55° (c = 0.13; DMSO).

EJEMPLO 137 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,4-dimetoxifenil)-3-pirid¡n5l© Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 2,4-dimetoxifenilborónico y 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-x¡lopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,4-dimetoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 71%). Punto de fusión = 184°C. [a] 2D9 = -66° (c = 0.18; DMSO).

EJEMPLO 138 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-piridi*nñBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 122, partiendo de ácido 2-fluoro-5-metilfenilborónico y 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-fluoro-5-metilfenil)-3-pir¡dinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 48%). Punto de fusión = 198°C (cristalizado a partir de una mezcla de etanol/agua). [a] ßü = -58° (c = 0.18; DMSO).

EJEMPLO 139 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(fenilsulfonil)-3-pioidinilo 0.495 g (1 mM) de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-yodo-3-piridinilo, 4 ml de DMSO, 0.025 g (0.05 mM) de complejo de benceno/trifluorometansulfonato de cobre, 0.196 g (1.2 mM) de sulfinato de fenilo y 0.0088 g (0.1 mM) de N,N'-dimetiletilendiamína, se mezclan bajo una atmósfera de argón en un reactor adaptado para microondas. La mezcla se calienta a 130°C por 3 horas mediante microondas. Se añade agua a la mezcla de reacción enfriada, y se lleva a cabo extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de tolueno/acetona (9/1 ; v/v) como el eluyente, para dar el producto esperado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 43%. Punto de fusión = 97-99°C. [a]3D° = -48° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 140 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(fenilsulfonil)-3°piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 139, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(fenilsulfonil)-3-pirid¡nilo en la forma de un sólido blanco algodonoso (rendimiento = 76%). Punto de fusión = 86°C. [a] 209 = -75° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 141 2.3.4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-r(4-fluorofenil)su8fO[p?ill-3- piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 139, partiendo de 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-yodo-3-piridinilo y sulfinato de 4-fluorofenilo, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 24%). Punto de fusión = 128°C. [a] 2D9 = -55° (c = 0.26; DMSO).

EJEMPLO 142 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-f(4-fluorofenil)sulfoniB]-3-piridi?t?il]@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 141 , se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco algodonoso (rendimiento = 90%). Punto de fusión = 93-96 . [a] 2D9 = -95° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 143 2.3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,4,6°trifluorof@rii5BD-3° piridinilo 0.5 g (1.11 mM) de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, 10 ml de DME, 0.027 g (0.033 mM) de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano, 0.564 g (2.23 mM) de bispinacoiborano y 0.379 g (3.86 mM) de acetato de potasio se mezclan bajo una atmósfera de argón en un reactor adaptado para microondas. La mezcla se calienta por 30 minutos a 110°C mediante microondas, se enfría y se filtra. 0.47 g (2.23 mM) de 2,4,6-trifluoro-1-bromobenceno, 0.091 g (0.11 mM) de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano y una solución de 0.177 g (1.67 mM) de carbonato de sodio en 1 ml de agua se añaden al filtrado. La mezcla de reacción se calienta por 30 minutos a 130°C en un horno de microondas. Se añade agua al medio enfriado y se lleva a cabo extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución de bicarbonato de sodio acuoso y entonces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de ciclohexano/acetato de etilo (8/2; v/v) como el eluyente, para dar el producto deseado en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 39%. Punto de fusión = 143°C. [a] 27 = -21 ° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 144 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2,4.6-trifluorofenil)-3-piridinin Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 143, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopíranósido de 5-(2,4,6-trifluorofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). Punto de fusión = 228°C. [a] 2D8 = -63° (c = 0.22; DMSO).

EJEMPLO 145 2,3,4-Tri-O-acetil-5-t¡o-ß-D-x?lopiranósido de 5-(3.5°difluoro°4° [metoxifenil)-3-piridinilo 0.334 g (1.5 mM) de 4-bromo-2,6-difluoroanisol, 12 ml de DME, 0.569 g (2.25 mM) de bíspinacolborano, 0.036 g (0.045 mM) de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano y 0.441 g (4.5 mM) de acetato de potasio se mezclan en un reactor adaptado para microondas. El reactor se calienta a 110°C por 30 minutos mediante microondas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se filtra y se añaden entonces al filtrado 0.672 g (1.8 mM) de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo, 1.122 g (0.12 mM) de [1 ,1 '-bis(difenilfosf?no)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano y una solución de 0.196 g (1.8 mM) de carbonato de sodio en 1.5 ml de agua. La mezcla se calienta a 130°C por 30 minutos mediante microondas. Se añade agua a la mezcla de reacción enfriada, y se lleva a cabo extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol (99/1 ; v/v) como el eluyente. El producto obtenido se recristaliza a partir de éter y se filtra para dar el producto deseado en la forma de un polvo blanco con un rendimiento de 64%. Punto de fusión = 203°C. [a] 2D9 = -18° (c = 0.30; DMSO).

EJEMPLO 146 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-pirgdi5o?i8o Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 145, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)-3-piridinilo en la forma de un polvo blanco (rendimiento = 74%). Punto de fusión = 203°C. [a] 2D9 = -64° (c = 0.35; DMSO).

EJEMPLO 147 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-ciano°4-fluorof@?p?¡¡)-3- piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 145, partiendo de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-ciano-4-fluorofenil)-3-píridinilo en la forma de un sólido de color crema (rendimiento = 29%). Punto de fusión = 170-172°C. [ ] 2D3 = -23° (c = 0.14; DMSO).

EJEMPLO 148 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-ciano-4-fluorofeni8)°3-pirid Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 147, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(2-ciano-4-fluorofen¡l)-3-p¡ridinilo en la forma de un sólido de color beige (rendimiento = 70%). Punto de fusión = 198-200°C (cristalizado a partir de éter dietílico). [a] 2D3 = -70° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 149 2,3.4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-3-metilfep?gH])-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 145, partiendo de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-3-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanquecino (rendimiento = 61 %). Punto de fusión = 74-80°C. [a] 2fl3 = -15° (c = 0.16; DMSO).

EJEMPLO 150 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-3-metilfenil)-3-piridino1@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 149, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopíranósido de 5-(4-ciano-3-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 79%). Punto de fusión = 198-200°C. [a] 203 = -72° (c = 0.25; DMSO).

EJEMPLO 151 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-cianofem?S0)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 145, partiendo de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-cianofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 39%). Punto de fusión = 148-150°C (cristalizado a partir de acetato de etilo). [ ] 24 = -6° (c = 0.16; DMSO).

EJEMPLO 152 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-cianofeni8)°3-piridi?ngBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 151 , se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3-cloro-4-cianofenil)-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco (rendimiento = 35%). Punto de fusión = 202-204°C. [a] 2D5 = -73° (c = 0.10; DMSO).

EJEMPLO 153 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-2-metilfe?p?§B)-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 145, partiendo de 4-bromo-3-metilbenzonitrilo, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-2-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blanquecinos (rendimiento = 54%). Punto de fusión = 136-138°C (cristalizado a partir de éter dietílico). [ ] 2D5 = -7° (c = 0.18; DMSO).

EJEMPLO 154 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-2-meti8fenil)°3- Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 153, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4-ciano-2-metilfenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 73%). Punto de fusión = 202-206°C. [a] 2D5 = -62° (c = 0.17; DMSO).

EJEMPLO 155 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4°dicianofep?cB|>°3- piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 145, partiendo de 4-yodo-1 ,2-bencendicarbonitrilo, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dicianofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 45%). Punto de fusión = 114°C. [a] 208 = -11 ° (c = 0.39; DMSO).

EJEMPLO 156 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4tdicianofenil)-3-piridiniBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del compuesto obtenido en el ejemplo 155, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(3,4-dicianofenil)-3-piridinilo en la forma de cristales blancos (rendimiento = 19%). Punto de fusión = 192°C (cristalizado a partir de metanol). [a] 208 = -43° (c = 0.20; DMSO).

EJEMPLO 157 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-r4-f1-piperidinil)fep?am-3° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 43, partiendo de ácido [4-(1-piperidinil)fenil]borónico y 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-bromo-3-pirídinilo, se obtiene el compuesto esperado en la forma de un polvo gris (rendimiento = 14%). Punto de fusión = 212°C. [a] 2D8 = +14° (c = 0.12; DMSO).

EJEMPLO 158 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(1-piperidinil)fen?l1-3-piridinñBo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 157, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 6-[4-(1-piperid¡nil)fenil]-3-piridinilo en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 72%. Punto de fusión = 221 °C. [a] 2D6 = -15° (c = 0.13; DMSO).

EJEMPLO 159 2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-ß-D-x¡lopiranósido de 5-[(N,N-dietílamino)car[ oni8]- 3-piridinilo Se sigue un procedimiento análogo a la primera parte del ejemplo 143, partiendo de 2,3,4-tri-0-acétil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-bromo-3-piridinilo y bispinacoiborano. Después de filtración y evaporación de la mezcla de reacción, el residuo se extrae con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra entonces bajo presión reducida para dar un aceite pardo el cual, cuando se tritura en una mezcla de éter etílico/éter diisopropílico, da 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-íl)-3-piridinilo. El producto obtenido se usa directamente en el siguiente paso. 1 g (2.02 mM) de 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-pirid¡nilo, 0.5 ml (3.95 mM) de cloruro de dietilcarbamoilo, 50 mg (0.06 mM) de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) diclorometano y 15 ml de THF se ponen bajo una atmósfera de argón en un reactor adaptado para microondas. La mezcla se calienta a 110°C por 30 minutos mediante microondas. La mezcla de reacción enfriada se filtra y se concentra entonces bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano puro, y entonces una mezcla de diclorometano/metanol (9/1 ; v/v) como el eluyente. Después de lavado con una mezcla de éter/éter isopropílico, el sólido pardo obtenido se usa directamente en la reacción de desacetilación descrita en el ejemplo 160.

EJEMPLO 160 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 5-í(N.?/-dietilamino)carbonin-3-pirid5Biilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 159, se obtiene 5-tio-ß-D-xilopiranósido de 5-[(A/,?/-dietilamino)carbonil]-3-piridinilo en la forma de un sólido de color beige con un rendimiento de 59%. Punto de fusión = 143°C (cristalizado a partir de agua). [a] 2D5 = -53° (c = 0.11 ; DMSO).

EJEMPLO 161 2,3.4-Tr¡-O-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-fluoro°2-metilf®[p?gB )-4° piridinilo Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 76, partiendo de ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico, se obtiene 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piridinilo en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 72%. Punto de fusión = 137°C. [a] 2D9 = -14° (c = 0.28; DMSO).

EJEMPLO 162 5-Tio-ß-D-xilopiranósido de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piridinBB@ Siguiendo un procedimiento análogo al ejemplo 6, partiendo del producto obtenido en el ejemplo 161 , se obtiene 5-tio-ß-D-xílopiranósido de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piridinilo en la forma de un sólido blanco con un rendimiento de 70%. Punto de fusión = 147°C (cristalizado a partir de una mezcla de agua/DMSO). [a]3D2 = -52° (c = 0.20; DMSO). Las estructuras de los compuestos de fórmula I descritos anteriormente, se resumen en el cuadro siguiente: Ac = COCH3 sb = enlace sencillo de carbono-carbono La actividad antitrombótica de los compuestos de conformidad con la invención, se estudió in vivo en la rata por medio de una prueba que reproduce una trombosis venosa. La trombosis venosa se indujo de acuerdo al protocolo descrito en Thromb. Haemost., 1992, 67(1 ), 176-179. La actividad oral se estudió de acuerdo al siguiente protocolo de operación: Los experimentos se llevan a cabo en ratas machos Wistar no en ayuno y pesando de 250 a 280 g, divididas en grupos de 10 animales cada uno. Los productos de prueba se administran oralmente (mediante ¡ntubado) disueltos o suspendidos en una solución de metilcelulosa (0.5% en agua). La concentración de los compuestos se calcula, de modo que la cantidad de solución absorbida sea de 10 ml/kg mediante administración oral. Se induce una trombosis a un tiempo T (2 u 8 horas) después de la administración del producto, y el trombo formado se remueve y se pesa. Para inducir esta trombosis, se crea una estasis venosa bajo hipercoagulación de acuerdo a la técnica descrita por WESSLER (J. Applied Physiol., 1959, 943-946), el agente hipercoagulante usado siendo una solución de factor X activado (Xa) teniendo una concentración de 7.5 nKat/kg, provista por Biogenic (Montpellier). La estasis venosa se efectúa exactamente 10 segundos después de la inyección del agente hipercoagulante. La actividad de los compuestos de prueba se verificó a dosis diferentes después de que habían sido administrados. La trombosis se indujo 2 horas u 8 horas después de la administración del compuesto. A manera de ejemplo, los resultados de las pruebas anteriores se muestran en el cuadro siguiente para unos cuantos compuestos de conformidad con la invención (la actividad se expresa como el porcentaje de inhibición de la formación de trombos que se observa en presencia del compuesto de conformidad con la invención, respecto al peso del trombo formado en ausencia del compuesto).

CUADRO I Actividad oral Estos resultados muestran que los compuestos de conformidad con la invención, exhiben una actividad antitrombótica venosa. La presente invención se refiere por lo tanto a un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables con un ácido, solvatos e hidratos, para su uso como fármacos. El compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables, puede usarse en la preparación de un fármaco antítrombótico destinado en particular para el tratamiento o prevención de trastornos de la circulación venosa, y especialmente para corregir ciertos parámetros hematológicos perceptibles en el sistema venoso, o para compensar una insuficiencia cardiaca. La presente invención se refiere además por lo tanto a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones farmacéuticas contienen en general excipientes adecuados. Dichos excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica deseada y el modo de administración deseado, en particular administración oral o administración mediante inyección. Estas composiciones farmacéuticas se preparan medíante los métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de conformidad con la invención pueden formularse con excipientes fisiológicamente aceptables, para dar una forma inyectable para uso directo, una forma inyectable que se preparará inmediatamente antes de su uso, o una forma sólida para administración oral, por ejemplo, una cápsula o una tableta. A manera de ejemplo, puede prepararse de preferencia una forma inyectable mediante la liofilización de la solución filtrada esterilizada que contenga al compuesto de conformidad con la invención, y un excipiente soluble en una cantidad necesaria y suficiente para dar una solución isotónica después de la adición de agua inyectable inmediatamente antes del uso. La solución resultante puede administrarse en una inyección subcutánea o intramuscular individual, o en la forma de una perfusión lenta. Una forma para administración oral se presentará de preferencia en la forma de una cápsula que contiene al compuesto de la invención finamente molido o, de preferencia, micronizado, mezclado con excipientes conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, lactosa, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio. Para obtener el efecto terapéutico o profiláctico deseado, cada dosis unitaria puede contener de 10 a 500 mg de por lo menos un compuesto de conformidad con la invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENC8ON REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de tioxílosa novedoso seleccionado de: a) los compuestos de la fórmula: en la cual: el grupo pentapiranosilo es un grupo de 5-tio-ß-D-xilopiranosilo libre o acilado, R es en átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-C6, Ri es un grupo alquilsulfonilo de C C4, un grupo acilo de C2-C6, un grupo CONR'R" o un grupo: en el cual: X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo sulfoxi, un grupo -CO- o un grupo -CHOH-, Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-?-C4, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo hidroxíalquilo de C-?-C4, un grupo acilo de C2-C4, un grupo alcoxi de C C4 o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC4, un grupo ciano o un grupo alcoxi de C-?-C , R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C-?-C4 o un átomo de halógeno, y R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono; b) sus sales de adición; y c) sus metabolitos activos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo Ri es un grupo de la fórmula: en la cual Ra, Rb y Rc son como se definen en la reivindicación 1. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R es un átomo de hidrógeno. 4.- El compuesto de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R es un grupo COCH3. 5.- Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende los pasos que consisten en: a) hacer reaccionar un piridinol de la fórmula: en la cual: Ri es un grupo alquilsulfonilo de C C , un grupo acilo de C2-Cß, un grupo CONR'R" o un grupo: en el cual: X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo sulfoxi, un grupo -CO- o un grupo -CHOH-, Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de C C , un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxí, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo de C C , un grupo acilo de C2-C , un grupo alcoxi de C C4 o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC4, un grupo ciano o un grupo alcoxi de CT-OI, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C C4 o un átomo de halógeno, y R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, con un derivado de 5-tioxilopiranosa de la fórmula: RO "./ Yw?al R0 0R (IH-D) en la cual Hal es un halógeno, de preferencia bromo, y R es un grupo acilo de C2-C6, en un solvente aprótico, en presencia de una sal de plata o una sal de zinc, en un medio anhidro, a una temperatura entre 25 y 110°C, por 1 a 10 horas, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual R, Ri y R2 son como se definen en los compuestos de partida; b) sí es necesario, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I obtenido anteriormente con una solución de amoníaco en metanol para dar el compuesto de la fórmula: en la cual Ri y R2 son como se definieron anteriormente; y c) si es necesario, hacer reaccionar uno de los compuestos de fórmula I ó la obtenidos anteriormente con un ácido, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, para dar la sal de adición correspondiente. 6.- Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende los pasos que consisten en: a) hacer reaccionar la tetra-O-acetil-5-tíoxilopiranosa de la fórmula: IV-D) en la cual Ac es el grupo acetilo, con un compuesto de la fórmula: en la cual: Ri es un grupo alquilsulfonilo de C-?-C , un grupo acilo de C2-C6, un grupo CONR'R" o un grupo: en el cual: X es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un grupo sulfoxí, un grupo -CO- o un grupo -CHOH-, Ra es un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo de CrC4, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo ciano, un grupo hidroxialquilo de C?-C4, un grupo acilo de C2-C , un grupo alcoxi de C C4 o un grupo NR'R", Rb y Rc independientemente de algún otro, son cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC , un grupo ciano o un grupo alcoxi de C C4, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C4 o un átomo de halógeno, y R' y R" son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4 opcionalmente sustituido por un anillo aromático, o forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene 5 ó 6 átomos de carbono, en un solvente aprótico, en presencia de un catalizador del tipo de ácido de Lewis, a una temperatura entre 20 y 60°C, por 1 a 2 horas, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual Ri y R2 son como se definen en los compuestos de partida; b) si es necesario, hacer reaccionar el compuesto de fórmula I obtenido anteriormente con metilato de sodio en metanol, para dar el compuesto de la fórmula: en la cual R-i y R2 son como se definieron anteriormente; y c) si es necesario, hacer reaccionar uno de los compuestos de fórmula I ó la obtenidos anteriormente con un ácido, para dar la sal de adición correspondiente. 7.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un fármaco destinado para la prevención o el tratamiento de trombosis, especialmente trombosis venosa. 8.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un fármaco destinado para la prevención o el tratamiento de insuficiencia cardiaca.