MX2007011360A

MX2007011360A - Proceso para la produccion de derivados de glucopiranosiloxipirazol.

Info

Publication number: MX2007011360A
Application number: MX2007011360A
Authority: MX
Inventors: Nobuhiko Fushimi; Ken Kikuchi; Kiyoshi Kasai; Tetsuji Ozawa; Hidetoshi Isawa; Masahiro Kobayashi; Junichi Sonehara; Minoru Kubota
Original assignee: Kissei Pharmaceutical
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2007-11-15
Also published as: US20110201793A1; US8022192B2; JP5122943B2; KR101196454B1; TWI401260B; WO2006098413A1; CA2600372C; ES2385398T3; US20090062518A1; JPWO2006098413A1; EP1864993B1; CA2600372A1; TW200700429A; EP1864993A1; KR20070112280A; EP1864993A4; CN101180306A

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para preparar los derivados de glucopiranosiloxipirazol que son utiles como agentes para la prevencion o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglicemia tal como diabetes, complicaciones diabeticas, obesidad o lo similar. Un derivado de glucopiranosiloxipirazol puede prepararse facil y eficientemente al permitir a un derivado de bencilpirazol representado por la formula general: en donde R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, por ejemplo, cada uno de ellos es un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno o un grupo alquilo, alcoxi, arilmetiloxi o lo similar; R6 es un grupo alquilo, por ejemplo, R7 representa es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo, alcoxi, arilmetiloxi o lo similar, para reaccionar con un compuesto representado por la formula general: en donde como un ejemplo, PG1 es un grupo pivaloilo o lo similar, como un ejemplo, X1 es un atomo de bromo o lo similar, por lo tanto, la presente invencion es extremadamente util como un metodo para preparar los compuestos farmaceuticos.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE DERIVADOS DE GLUCOPIRANOSILOXIPIRAZOL Campo del Invento La presente invención se refiere a un método para la preparación de derivados de glucopiranosiloxipirazol útiles como intermediarios para la elaboración de medicamentos. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para la preparación de derivados de glucopiranosiloxipirazol los cuales son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia tal como diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares. Por ejemplo, la presente invención se refiere a un método para la preparación de un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general: [Química 1 ] en donde R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloC?_6 alquilo, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi C1-6), un grupo alcoxi C?-6, un grupo alquiltio C?-6, un grupo haloC1-6 alcoxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo aril (alquilo C1-6), un grupo aril (alcoxi C1-6), un grupo alquenilo C2-6> un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6, un grupo cicloalquiloxi heteroC3-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6 (alquilo C?-6), un grupo alcoxi C?-6 substituido mediante un grupo amino el cual es mono-substituido mediante un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi d-6 substituido mediante un grupo amino el cual es di-substituido mediante un grupo alquilo C1-6, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo haloC?-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, R 0 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquilo C3- 6 - alquilo C?-6 substituido, un grupo aril (alquilo C?-6), un grupo cicloalquilo heteroC3-6, un grupo cicloalquilo hetero C3-6 (alquilo C1-6) o un grupo formador de un profármaco, y Q2 es un grupo representado por la fórmula general: [Química 2] en donde P es un átomos de hidrógeno o un grupo formador de un profármaco. Como el derivado de glucopiranosiloxipirazol, además, por ejemplo, pueden ser ilustradas las Referencias de la 1 a la 13 de la Patente como se describen a continuación. Antecedentes del Invento Se ha reportado que los derivados de glucopiranosiloxipirazol representados por la fórmula general (A) anterior son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia tal como diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares (por ejemplo, ver las Referencias de la 1 a la 13 de la Patente). Previamente, tal como el método para la preparación de derivados de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (A) anterior, glicosilación utilizando un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general: [Química 3] en donde R66 es un grupo alquilo C?.6, y R1 y R2 tienen el mismo significado ya antes definido, y un derivado de a-D-glucopiranosilhalógeno hidroxi protegido en la presencia de un carbonato de plata o un óxido de plata conteniendo como ha sido reportado plata que es un metal pesado (por ejemplo, ver las Referencias de Patente de la 1 a la 6).

Sin embargo, cuando la glucosilación es transportada fuera por un a-D-glucopiranosilbromuro de hidroxi-protegido utilizando el derivado de pirazol representado por la fórmula general (II) antes mencionada en donde R66 bajo una condición reportada es un grupo alquilo inferior, las reacciones laterales del derivado de pirazol representado mediante la fórmula general (II) antes mencionada se utilizó en la reacción de reactivos con cada uno o como un átomo de nitrógeno ocurre el glucosilado sobre el anillo de pirazol, y los problemas no podrían ser evitados. Y existió un problema de un proceso de purificación especial para eliminar aquellos productos que se necesitaron. Además, las condiciones para utilizar una base o reactivo fuerte que contiene plata que es un metal pesado fue examinado para eliminar la reacción lateral. Sin embargo, cuando el metal pesado es utilizado para el proceso de elaboración de una medicina, es necesario un proceso de purificación especial para que el metal pesado utilizado no permanezca en la medicina, y tienen que ser conducidas varias características que se analizan para ser inspeccionadas para confirmar si el metal pesado permanece en la medicina, por lo tanto existió un problema que incrementó un número de trabajo complejo. Hasta ahora es reportado que la reacción a veces llega si no se ha utilizado la plata, y por ejemplo, se requieren varios días para el glucosilado, aunque son examinadas otras glucosilaciones sin el uso de los reactivos que contienen plata para resolver estos problemas (Ver la Referencia 6 de Patente). Por otra parte, aunque también es examinado un método mediante la adición de un catalizador de transferencia de fase para acortar el tiempo de glucosilación, a la vez, varios problemas tal como el problema grande de exceso de un azúcar que no ha sido necesario, un problema que en el rendimiento del reactivo no es constante, y un problema que conduce en una escala industrial ha ocasionado ser difícil. Por otra parte, en la Referencia 14 de la Patente, un método para la obtención de un derivado de 5-tio-D-glucopiranosida representado mediante la fórmula general: [Química. 6] Etilo = Metoxi mediante el dominio de un derivado de pirazol representado por la fórmula general: [Química 4] R'=H,R"= Etilo o R' = F, R" = Metoxi y 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glucosa representado por una fórmula: [Química 5] se describió para la reacción Mitsunobu que usa trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato. Sin embargo, esta reacción es diferente de la presente invención debido a que es un producto diferente (un derivado de 5-tio-D-glucopiranosida) mediante un método diferente para la preparación (reacción Mitsunobu) mediante el uso de un substrato diferente 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-5-tio-D-glucosa. Además, en la Referencia 14 de la Patente anterior, no se ha descrito que esta reacción sea aplicable a la elaboración de un derivado de a-D-glucopiranosilhalógeno. Y debido que la selectividad a/ß del producto no es excelente, la reacción Mitsunobu describió en la Referencia 14 de la Patente anterior que tiene un problema que necesitó de otro proceso para eliminar el producto de configuración innecesaria, y un producto innecesario podría ser dispuesto con respecto a la economía. Y la reacción Mitsunobu tiene un problema de generación de óxido de trifenilfosfina, difícil para eliminarlo mediante un producto. Tal como se mencionó anteriormente, los métodos reportados no son siempre los satisfactorios, y el desarrollo de un proceso de elaboración fácil y más eficiente ha sido considerado. Referencia 1 de Patente: Publicación Internacional WO02/053573; Referencia 2 de Patente: Publicación Internacional WO01/16147; Referencia 3 de Patente: Publicación Internacional WO02/068439; Referencia 4 de Patente: Publicación Internacional WO02/36602; Referencia 5 de Patente: Publicación Internacional WO02/020737; Referencia 6 de Patente: Publicación Internacional WO02/088157; Referencia 7 de Patente: Publicación de Patente Japonesa 2003-012686; Referencia 8 de Patente: Publicación Internacional WO2005/021566; Referencia 9 de Patente: Publicación de Patente Japonesa 2004-137245; Referencia 10 de Patente: Publicación Internacional WO02/098893; Referencia 11 de Patente: Publicación Internacional WO2004/014932; Referencia 12 de Patente: Publicación Internacional WO2004/018491; Referencia 13 de Patente: Publicación Internacional WO2004/019958; Referencia 14 de Patente: Publicación Internacional WO2004/089967; Descripción Detallada de la Invención Problema para ser resuelto por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para la preparación de derivados de glucopiranosiloxipirazol los cuales son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia tal como la diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares. Más particularmente, se proporciona un método novedoso para la preparación del derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula (A) general antes mencionada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Medios de resolver los Problemas Como resultado de la presente los inventores han estudiado seriamente para resolver el problema anterior, se encontró que el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula (A) general anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es capaz de ser preparado fácilmente permitiendo un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general: [Química 7] en donde R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?-6, un grupo haloC?-6 alquilo, un grupo cicloalquilo C3.6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi C1-6), un grupo alcoxi C?-6, un grupo alquiltio C?-6, un grupo haloC?-6 alcoxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo aril (alquilo C1-6), un grupo aril (alcoxi C-?-6), un grupo alquenilo C2-6> un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6, un grupo cicloalquiloxi heteroC3-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6 (alquilo C-?_6), un grupo alcoxi C?_6 substituido mediante un grupo amino el cual es mono-substituido mediante un grupo alquilo C-?-6 o un grupo alcoxi C?-6 substituido mediante un grupo amino el cual es di-substituido mediante un grupo alquilo C1-6, R6 es un grupo alquilo C?-6, un grupo alquilo haloC?-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, y R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-6, un grupo alcoxi C?-6 o un grupo arilmetiloxi, para reaccionar con un derivado de a-D-glucopiranosilhalógeno representado por la fórmula general: [Química 8] en donde PG1 es un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo arilmetilo, y X1 es un átomo de bromuro o un átomo de cloro, asimismo formando las bases de la presente invención. Esto es, la presente invención se refiere a un método y similares para la preparación de un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general: [Química 11 ] en donde Q1 es un grupo representado por la fórmula general: [Química 12] en el cual PG1 tiene el mismo significado tal como se definió anteriormente, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el mismo significado tal como se definió anteriormente permitiendo un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general: [Química 9] en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el mismo significado tal como se definió anteriormente para reaccionar con un derivado de a-D-glucopiranosilhalógeno representado por la fórmula general: [Química 10] (III) en donde PG1 es un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo arilmetilo, y X1 es un átomo de bromuro o un átomo de cloro. En la presente invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados sí no de otro modo especialmente especificado. El término "átomo de halógeno" significa un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromuro o un átomo de yodo. El término "grupo alquilo Ci-ß" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo seg-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ter-pentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo hexilo o similares. El término "grupo alquilo haloC1-6" significa el grupo alquilo C1-6 anterior substituido mediante el mismo o diferente átomo de halógeno tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, puede ser ilustrado un grupo trifluorometilo, un grupo 1 , 1 , 1 -trif luoroetilo , un grupo 1 , 1 ,2,2-pentafluoroetilo o similares. El término "grupo cicloalquilo C3-6" significa un grupo alquilo cíclico tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o similares. El término "grupo alcoxi C?-6" significa un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo seg-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo ter-butoxi, un grupo ter-pentiloxi, un grupo 1 -metilbutoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo hexiloxi, o similares. El término "grupo alcoxi haloC?-6" significa el grupo alcoxi C-?-6 anterior substituido mediante el mismo o diferente átomo de halógeno tal como se definió anteriormente. Por ejemplo, puede ser ilustrado un grupo trifluorometoxi, un grupo 1,1,1-trifluoroetoxi, un grupo 1 , 1 ,2,2-pentafluoroetoxi o similares. El término "grupo alquiltio C?-6" significa un grupo alquiltio de cadena recta o ramificada teniendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo seg-butiltio, un grupo ter-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo ter-pentiltio, un grupo 1 -metil buti Itio , un grupo 2-meti Ibuti Itio , un grupo hexiltio o similares. El término "grupo acilo C2-7" significa un grupo acilo cíclico de cadena recta o ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono tal como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloilo, un grupo hexanoilo, un grupo ciciohexilcarbonilo o similares. El término "grupo alcoxicarbonilo C2-7" significa un grupo alcoxicarbonilo cíclico de cadena recta o ramificada teniendo de 2 a 7 átomos de carbono tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo isopropiloxicarbonilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo ciclohexiloxicarbonilo o similares. El término "grupo alcoxi C1-6 (acilo C2-7)" significa el grupo acilo C2-7 anterior substituido mediante el grupo alcoxi C1-6 anterior. El término "grupo arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático teniendo de 1 a 3 anillos tal como un grupo fenilo, un grupo naftilo o similares, substituido o no substituido mediante un grupo descrito más adelante independientemente seleccionado del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo Ci-ß, un grupo alquilo haloC1-6, y un grupo alcoxi C?-6. El término "grupo arilcarbonilo" significa un grupo carbonilo substituido mediante el grupo arilo anterior, tal como un grupo benzoilo o similares. El término "grupo aril (alquilo C1-6)" significa un grupo alquilo C1-6 substituido mediante el grupo arilo anterior. Puede ser ilustrado por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo 4- metoxibencilo, un grupo 4-metilbencilo, un grupo 4-nitrobencilo, un grupo 4-clorobencilo, un grupo feniletilo o similares. El término "grupo arilmetilo" significa un grupo metilo substituido mediante el grupo arilo anterior entre el grupo aril (alquilo C?-6), tal como un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 4-metilbencilo, un grupo 4-nitrobencilo, un grupo 4-clorobencilo o similares. El término "grupo arilmetiloxi" significa un grupo substituido mediante el grupo arilmetilo anterior el cual es representado por arilmetil-O-. Puede ser ilustrado por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo 4-metoxibenciloxi, un grupo 4-metilbenciloxi, un grupo 4-nitrobenciloxi, un grupo 4-clorobenciloxi o similares. El término "grupo aril (alcoxi C?.6)" significa un grupo alcoxi C-?-6 substituido mediante el grupo arilo anterior, y por ejemplo, un grupo representado por aril-CH2-O-, aril-(CH2)2-O-, aril-(CH2)3-O- o similares. Puede ser ilustrado un grupo benciloxi, un grupo 4-metoxibenciloxi, un grupo 4-metilbenciloxi, un grupo 4-nitrobenciloxi, un grupo 4-clorobenciloxi o similares. El término "grupo alquilsulfoniloxi C?-6" significa un grupo sulfoniloxi substituido mediante el grupo alquilo C1-6 anterior tal como un grupo metanosulfoniloxi, un grupo etanosulfoniloxi o similares. El término "grupo arilsulf oniloxi" significa un grupo representado por aril-SO2-O- el cual es substituido mediante el grupo arilo anterior, por ejemplo, tal como un grupo bencensulfoniloxi, un grupo 4-metilbencensulfoniloxi, un grupo 4-nitrobencensulfoniloxi o similares. El término "grupo aciloxi C1-6" significa un grupo representado por (acilo C1-6) -O-, el cual es substituido mediante el grupo acilo C?-6 anterior. El término "grupo ariloxi" significa un grupo representado por aril-O-, el cual es substituido mediante el grupo arilo anterior. El término "grupo alquilo C?-6 mono(alquilo C?-6) amino" significa un grupo alquilo C?-6 anterior substituido mediante un grupo amino el cual es mono-substituido por el grupo alquilo C?. 6 anterior. El término "grupo alquilo C1-6 d i (alq u i I o d-ß) amino" significa el grupo alquilo C?-6 anterior substituido por un grupo amino el cual es di-substituido por el mismo o diferente grupo alquilo C1-6 anterior. El término "grupo cicloalquiloxi C3-6" significa un grupo representado mediante (cicloalquilo C3-6) -O-, el cual es substituido por el grupo cicloalquilo C3-6 anterior. El término "grupo (alcoxi C1-6) cicloalquilo C3-6" significa un grupo alcoxi C1-6 substituido mediante el grupo cicloalquilo C3-6 anterior. El término "grupo heteroC3-6cicloalquilo" significa un grupo alquilo cíclico teniendo de 3 a 6 átomos de carbono el cual contiene cualesquiera de 1 a 4 hetero átomos seleccionados del grupo consistente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno en el anillo u otro que la posición de ramificación. Por ejemplo, puede ser ilustrado un grupo tetrahidrofuran-3-ilo, un grupo tetrahidropiran-3-il, un grupo tetrahidropiran-4-ilo o similares. El término "grupo heteroC3-6Cicloalquiloxi" significa un grupo representado por heteroC3.6cicloalquil-O- el cual es substituido mediante el grupo heteroC3-6cicloalquilo. Puede ser ilustrado por ejemplo, un grupo tetrahidrofuran-3-iloxi, un grupo tetrahidropiran-3-iloxi, un grupo tetrahidropiran-4-ilox¡ o similares. El término "grupo (alquilo C?-6) heteroC3-6Cicloalquilo" significa el grupo alquilo C?-6 anterior substituido mediante el grupo heteroC3.6cicloalquilo anterior. Puede ser ilustrado por ejemplo, un grupo tetrahidrofuran-3-ilmetilo, un grupo tetrahidropiran-3-ilmetilo, un grupo tetrahidropiran-4-ilmetilo o similares. El término "grupo alquenilo C2-6" significa un hidrocarburo no saturado de cadena recta o ramificada teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, el cual tiene al menos un enlace doble, puede ser ilustrado por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo alilo o similares. El término "grupo alquiniloC -6" significa un hidrocarburo no saturado de cadena recta o ramificada teniendo de 2 a 6 átomos de carbono, el cual tiene al menos un enlace triple. Puede ser ilustrado por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo propargilo, un grupo 2-butin- 1 -ilo o similares. El término "grupo heteroarilo" significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros conteniendo cualesquiera de 1 a 4 hetero átomos seleccionados del grupo consistente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno en el anillo u otro posición de ramificación o un grupo heterocíclico aromático que consiste de un anillo de 6 miembros fusionado con un anillo de 5 ó 6 miembros conteniendo cualesquiera de 1 a 4 hetero átomos seleccionados del grupo consistente de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y un átomo de nitrógeno en el anillo u otra posición de ramificación. Estos grupos heterocíclicos aromáticos son substituido o no substituidos por un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste de los grupos a continuación: un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo C?-6, un grupo alquilo haloC?-6 y un grupo alcoxi d-ß- Tal como un grupo de formación de un profármaco, puede ser ilustrado por ejemplo, introducido en un grupo protector dentro de un grupo hidroxi o un átomo de nitrógeno el cual puede ser utilizado normalmente en un profármaco, tal como un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2- ó un grupo (acilo C -7) alcoxi d-6.

La presente invención es explicada con detalle a continuación. Los inventores de la presente encontraron que tal como se muestra en el esquema 1 descrito a continuación, una glucosilación con un hidroxi protegido a-D-glucopiranosilbromuro puede ser dirigida utilizando la fórmula general (I) anterior como un intermediario en la elaboración, sin la utilización del reactivo conteniendo plata que es el metal pesado el cual ha sido reportado hasta ahora. Además, a diferencia que con el método utilizando un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general (II) anterior, un método para la preparación de la presente invención es un método excelente que ha mejorado la reacción lateral en el cual un derivado de pirazol utilizado en la reacción reacciona con cada uno u otro y un átomo de nitrógeno en el anillo de pirazol es glucosilado siempre si es utilizado un derivado de a-D-glucopiranosilhalógeno hidroxi-protegido. Además, mediante el método para la elaboración de la presente invención un compuesto representado por la fórmula general (IV) puede ser estereoselectivamente preparado en una selectividad a/ß extremadamente alta, y la generación de un producto innecesario puede ser eliminado. Y por lo tanto, es un método excelente con respecto al costo de elaboración. [Química 19] Esquema 1 Proceso 1 (111) En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, PG1, Q1, y X1 tienen los mismos significados tal como se definió anteriormente. Proceso 1 El compuesto de glucosilado representado por la fórmula general (IV) anterior puede ser preparado permitiendo un derivado de bencilpirazol (I) para reaccionar con o sin un azúcar representado mediante la fórmula general (III) anterior en un solvente inerte, en la presencia de una base, normalmente a una temperatura de entre aproximadamente 20°C a 60°C. Puede ser ilustrado como la base utilizada en la reacción, un metal alcóxido tal como un ter-butóxido de potasio o un reactivo tal como un carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, o similares. Como el solvente utilizado en la reacción, por ejemplo, un solvente de éter tal como acetatos de tetrahidrofurano, dimetilimidazolinona, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, un solvente de cetona tal como acetona, acetonitrilo, cloruro de metileno 1 ,2-dicloroetano, o una mezcla de solventes seleccionados del mismo o una mezcla de la mezcla y agua pueden ser ilustrados. Esto es preferible para usar de 1 a 1.5 cantidades de un azúcar representado por la fórmula general anterior (III) utilizada en la presente reacción contra un derivado de bencilpirazol (I). La reacción a la vez es normalmente de 1 a 16 horas, variando basada en un uso del material de partida, el solvente y la temperatura de reacción. Entre el compuesto obtenido (IV) en el esquema 1 anterior, un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Aa) ó (Ab) el cual es útil como un agente para la prevención o tratamiento de diabetes puede ser preparado mediante un método descrito en le esquema 2 tal como sigue a continuación con un compuesto representado por la fórmula (IVa) anterior. [Química 20] Esquema 2 En la fórmula, R8 es un grupo alquilo d-6, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo (alquilo C1-6) cicloalquilo C3-6, un grupo (alquilo C1-6) arilo, un grupo cicloalquilo heteroC3-6, o un grupo (alquilo C1-6) cicloalquilo heteroC3-6, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X2 y Q11 tienen los mismos significados tal como se mencionó anteriormente. Proceso 2-1 Puede ser preparado el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (V) anterior mediante el dominio de R7 CO- en un anillo de pirazol, el cual se logra para permitir el compuesto (IVa) para la reacción en la presencia de una base tal como un carbonato de hidrógeno potásico, carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno sódico, carbonato de sodio o similares, en un solvente, normalmente de 20°C a 80°C. Como el solvente utilizado en el sobrante de R7 CO- en un anillo de pirazol, un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o similares, en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilimidazolinona, N,N-dimetílformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida, acetona, metiletilcetona, agua, o puede ser ilustrada una mezcla de solventes seleccionados de los mismos. Como para cantidades utilizadas de la base, es preferible utilizar cantidades de 0.1 a 1 contra el compuesto representado por la fórmula general (IVa) anterior. La reacción es la vez normalmente de 2 a 24 horas, basada en la variación en un material de partida, solvente y temperatura de reacción utilizado. Proceso 2-2 Acerca del compuesto (IVa), en el caso que R7 es un grupo arilmetiloxi y PG11 en Q11 es un grupo arilmetilo, el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Aa) anterior puede ser preparado mediante el dominio del compuesto (IVa) para la reducción catalítica en un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o similares, acetatos, tetrahidrofurano o una mezcla de solventes seleccionados del mismo, en la presencia de un catalizador metálico tal como paladio, bajo una atmósfera de hidrógeno normalmente a una temperatura de 20°C a 60°C. La reacción es a la vez normalmente de 2 a 24 horas, con base en la variación de un material de partida, solvente, catalizador y temperatura de reacción utilizado. Proceso 2-3 (1) Entre un compuesto representado por la fórmula general (V) anterior, en el caso que el grupo protector PG11 es un grupo bencilo, la desbencilación puede ser dirigida en el método ordinario. Por ejemplo, un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Aa) anterior puede ser preparado mediante el dominio del derivado para la desprotección mediante la reducción catalítica en un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o similares, acetatos, tetrahidrofurano o una mezcla de solventes seleccionados del mismo, en la presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno normalmente a una temperatura de 20°C a 60°C. La reacción es a la vez normalmente de 2 a 24 horas, con base en la variación de un material de partida, solvente, catalizador y temperatura de reacción utilizado. (2) Entre el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (V) anterior, en el caso que el grupo protector PG11 es un grupo benzoilo o un grupo pivaloilo, el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Aa) anterior puede ser preparado mediante el dominio del derivado para desprotección mediante hidrólisis bajo una condición básica o mediante solvolisis en un solvente de alcohol utilizando un alcóxido de metal normalmente a una temperatura de 20°C a 60°C. La reacción es a la vez normalmente de 2 a 24 horas, con base en una variación de un material de partida, solvente, y buenas condiciones de reacción de un grupo protector utilizado. Proceso 2-4 El derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Vil) anterior puede ser preparado mediante el dominio del compuesto (V) utilizando un reactivo de alquilación (VI) para la N-alquilación representado por la fórmula general R8-X2 en la presencia de una base. Es preferible utilizar de 2 a 4 cantidades del reactivo de alquilación contra el compuesto representado por la fórmula general (V) anterior normalmente en una temperatura de 0 a 60°C, utilizando un metal alcóxido tal como ter-butóxido de potasio o similar, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, amida de sodio o similares, como la base, en N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimet¡lacetamida, o una mezcla de solventes seleccionados del mismo. A la vez la reacción es normalmente de 1 a 12 horas, con base en la variación de un material de partida, solvente y temperatura de reacción utilizado. Una cantidad catalítica de yoduro de sodio o yoduro de potasio puede ser opcionalmente utilizada en la N-alquilación presente. Proceso 2-5 (1) Entre el compuesto representado por la fórmula general (Vil) anterior, en el caso que PG11 es un grupo bencilo, la desbencilación puede ser dirigida en el método ordinario. Por ejemplo, el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Ab) anterior puede ser preparado mediante el dominio de PG11 para la eliminación mediante reducción catalítica en un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o similar, acetatos, tetrahidrofurano o una mezcla de solventes seleccionados del mismo, en la presencia de un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno normalmente de 25°C a 60°C. Normalmente a la vez la reacción es de 2 a 24 horas, en base a la variación de un material de partida, solvente, catalizador y temperatura de reacción utilizados. (2) Entre el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Vil) anterior, en el caso que PG11 en un grupo benzoilo o un grupo pivaloilo, el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Ab) anterior puede ser preparado mediante el dominio PG11 para la eliminación mediante hidrólisis bajo una condición básica, o mediante solvolisis en un solvente de alcohol utilizando un metal alcóxido normalmente a una temperatura de 20°C a 60°C. Normalmente a la vez la reacción es de 2 a 24 horas, con base en la variación de un material de partida, solvente, una condición de reacción y un buen grupo protector. Entre el compuesto obtenido (IV) en el esquema 1 anterior, el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Aa) anterior puede ser preparado mediante un método descrito en el esquema 3 a continuación con un compuesto representado por la fórmula (IVb) a continuación en donde PG11 en Q1 es un grupo acetilo. [Química 21 ] Esquema 3 En la fórmula, Q12 es la fórmula general: [Química 22] En donde PG12 es un grupo acetilo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 tienen los mismos significados tal como se mencionó anteriormente. Proceso 3 El derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (Aa) anterior puede ser preparado mediante el dominio del compuesto (IVb) para eliminación del grupo R7 CO-en un anillo de pirazol y un grupo PG12 en un grupo de alcohol de azúcar en el mismo a la vez, en la presencia de una base tal como un alcóxido de metal tal como un metóxido de sodio o similares, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio o similares, en un solvente de alcohol tal como metanol, etanol o similares, acetonitrilo, en un solvente de éter tal como tetrahidrofurano, agua o una mezcla de solventes seleccionados de los mismos a una temperatura de 20°C a 80°C. Se utilizó para cantidades de la base, si es preferible para uso de 0.2 a 7 cantidades contra el compuesto representado mediante la fórmula general (IVb) anterior. Normalmente a la vez la reacción es de 2 a 12 horas, en base a la variación de un material de partida, solvente, y temperatura de reacción utilizado. El derivado de glucopiranosiloxipirazol obtenido representado por la fórmula general (Aa) ó (Ab) en el esquema 2 ó 3 anterior puede dirigir al compuesto representado por la fórmula general (A) anterior, la cual tiene un grupo de formación de profármaco en R10 ó P, mediante la formación de un profármaco en el método descrito en la Referencia 1 de la Patente anterior o en los métodos similares. El derivado de 1 -acil-4-bencilpirazol representado por la fórmula general (I) anterior utilizado como materiales de partida en el esquema 1 mencionado anteriormente puede ser preparado en el método descrito en el esquema 4 a continuación, por ejemplo, utilizando un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general (VIII) a continuación el cual puede ser preparado en el método descrito en las Referencias de la 1 a la 6 de la Patente anterior o en los métodos similares. [Química 23] Esquema 4 En la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 tienen los mismos significados tal como se mencionó anteriormente. Proceso 4 Permitiendo un derivado de bencilpirazol (VIII) para reaccionar con (R7CO)2O, R7COO-COR77 en donde R77 es un grupo alquilo d-6, o un derivado funcional de reactivo representado por la fórmula general R7COX3 en donde X3 es un átomo de halógeno, un grupo aciloxi C2-7, un grupo arilcarboniloxi, un grupo alquilsulfoniloxi d-6, un grupo representado por la fórmula: [Química 24] o un grupo ari Isulf on iloxi el cual tiene substituyentes seleccionados de un grupo consistente de un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo alquilo C1-6, en o sin solvente, normalmente a una temperatura de 0 a 100°C, Puede ser preparado el derivado de 1 -acil-4-bencilpirazol representado por la fórmula general (I) anterior de la presente invención. Puede ser ilustrado tal como el solvente utilizado en la reacción, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, cloruro de metileno, 1 ,2-dicloroetano o una mezcla de solventes seleccionados del mismo. Utilizado tal como para cantidades de ácido de anhídrido o el derivado funcional reactivo utilizado en la reacción presente, es preferible para usar de 1 a 3 cantidades contra el compuesto (VIII). La reacción a la vez es normalmente de 1 a 12 horas, en base a la variación de un material de partida, solvente y temperatura de reacción. La reacción presente puede ser llevada fuera sin una base o un ácido. En el caso de que R6 no es un grupo grueso tal como un grupo metilo, un grupo etilo y similares, esto es más preferible para ser llevada fuera en la presencia de una base o un ácido. Tal como una base, 1 ó 2 cantidades de piridina, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-, carbonato de hidrógeno de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de sodio, carbonato de cesio o similares pueden ser ilustrados, tal como un ácido, 0.1 a 1.5 cantidades de ácido acético o ácido p-tósico pueden ser ilustrados. Por otro lado, en el caso de que R6 sea un grupo grueso tal como un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo seg-butilo, o simulares, es más preferible para ser llevada bajo una condición de ácido, tal como ácido, cantidades de 0.1 a 1.5 de ácido acético o ácido p-tósico pueden ser ilustrados. Los derivados de glucopiranosiloxipirazol (A) pueden ser convertidos en sus sales farmacéuticamente aceptables opcionalmente en la forma usual. Los ejemplos de estas sales incluyen sales de adición de ácido con ácidos de minerales tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yohídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fosfórico, y similares, sales de adición de ácido con ácido orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oleico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido propiónico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tosilsulfónico y similares, sales con aminas orgánicas tales como 2-aminoetanol, piperidina, morfolina, pirrolidina y similares, sales inorgánicas tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio y similares pueden ser ilustradas. El compuesto representado por la fórmula general (III) anterior utilizada en la glucosilación tal como se describió en el esquema 1 anterior es comercialmente disponible o puede ser respectivamente preparada en el método descrito en la Publicación "Journal of Chemical Society, páginas 636 a 649 (1959)" o en el método similar cuando PG1 es un grupo acetilo, un grupo benzoilo o un grupo pivaloilo y X1 es un átomo de cloro, en el método descrito en la Publicación "Tetrahedron Letters, vol. 30, páginas 3081 a 3084 (1989)" o el método similar cuando PG1 es un grupo bencilo, o en el método descrito en la Publicación "Liebigs Annalen der chemie, vol. 1, páginas 41 a 48 (1982)" o el método similar cuando PG1 es un grupo pivaloilo y X1 es un átomo de bromo. Puede ser preparado el otro compuesto (III) en el método similar tal como se describió anteriormente. Entre los derivados de 1 -acil-4-bencilpirazol representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, pueden ser algunos tautómeros (I') descritos en el esquema 5 a continuación. El cambio de estados mediante la diferencia de la condición de reacción. Los derivados 1 -aci I-4-bencilpirazol (I) de la presente invención también incluyen sus tautómeros (I'). [Química 25] Esquema 5 (I) d') En la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 tienen los mismos significados tal como se definió anteriormente. Efecto de la Invención De acuerdo al método para la preparación de la presente invención, por ejemplo, el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (A) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo el cual es útil como un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia tal como diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares puede ser preparado fácil y eficientemente. Además a través de la selectividad a/ß es muy excelente en la glucosilación, es esto un método para la preparación estereoselectiva, y el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (A) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser preparado de una manera eficiente y efectiva. Modo mejorado para la práctica de la Invención La presente invención se ilustra además con más detalle a manera de los Ejemplos a continuación, sin embargo la invención no está limitada a la misma. Ejemplos Ejemplo Referencia 1 1-Acetil-4-bencil-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona Se disolvió 4-Bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (1.50g) en tetrahidrofurano (6.0 g) a temperatura ambiente. Se agregó a la solución anhídrido acético (0.708g) y ácido acético (0.0208 g) sucesivamente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (primero el producto fue eluido con diclorometano, y después n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para producir 1 -acetil-4-bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (1.38g).

RMN-1H (CDC ) d (ppm) 1.13-1.19 (6H, m), 2.63-2.66(3H, m), 2.75-2.80 (0.4H, m), 2.99-3.04 (0.6H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 7.13-7.30 (5H, m), 8.26 (0.4H, br-s) Ejemplo Referencia 2 1-Acetil-4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona Se preparó 1 -Acetil-4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona de una manera similar descrita en la (Ejemplo Referencia 1) utilizando 4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.1-1.2 (6H, m), 2.30 (1.2H, s), 2.32 (1.8H, s), 2.64 (1.2H, s), 2.65-2.8 (2.2H, m), 2.85-2.95 (0.6H, m), 3.53 (1.2H, s), 3.56 (0.8H, s), 5.02 (2H, s), 6.65-6.75 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.92 (0.4H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (0.6H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.45 (5H, m), 8.12 (0.6H, s), 9.94 (0.4H, s) Ejemplo Referencia 3 4-Bencil-1,2-dihidro-5-isopropil-1-propionil-3H-pirazol-3-ona Se disolvió 4-Bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (2.00 g) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. Se agregó anhídrido propiónico (1.26 g) y ácido propiónico (0.012 g) a la solución sucesivamente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: diclorometano/acetato de etilo = 1/1) para producir 4-bencil-1,2-dihidro-5-isorpropil-1-propionil-1H-pirazol-3-ona (1.98 g). RMN-1H (CDCI3) (ppm): 1.11-1.32 (9H, m), 2.70-2.80 (0.4H, m), 2.91-3.16 (2.6H, m), 3.63-3.72 (2H, m) 7.14-7.28 (5H, m) 8.3 (0.4H, br-s) Ejemplo Referencia 4 1-Acetil-4-bencil-1 ,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona Se suspendió 4-bencil-1 ,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (1.00 g) en N,N-dimetilformamida (5 mL) a temperatura ambiente. Además, se agregó carbonato de potasio (0.441 g) a la suspensión, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó anhídrido acético (0.570 g) a la mezcla en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a 50°C durante 2 horas. Además, se agregó la mezcla de solución de ácido acético glacial (0.191 g) y agua (5.0 g) a la mezcla de reacción bajo agitación a temperatura ambiente. Después de la confirmación de la precipitación de los cristales se agregó agua (25 g) a la mezcla bajo agitación. Los cristales fueron recolectados mediante filtración, lavados con agua y secados bajo presión reducida para producir un sólido blanco de 1-acetil-4-bencil-1 ,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0.92 g).

RMN-1H (DMSO-de) d (ppm): 2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.61 (2H, s), 7.14-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 11.0 (1H, br) Ejemplo Referencia 5 1-Acetil-1,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona Se suspendió 1 ,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (1.00 g) en N, N-dimetil-formamida (5 mL) a temperatura ambiente. Además, se agregó carbonato de potasio (0.319 g) a la suspensión, y la mezcla se agitó durante minutos. Se agregó anhídrido acético (0.412 g) a la mezcla en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a 50°C durante 2 horas. Además, se agregó el mezclado de la solución de ácido acético glacial (0.139 g) y agua (5.0 g) a la mezcla de reacción bajo agitación a temperatura ambiente. Después se agregó la confirmación de la precipitación de los cristales, agua (25 g) a la mezcla. Se recolectó la obtención de cristales mediante filtración, lavados con agua y secados bajo presión reducida para producir un sólido blanco de 1 -acetil-1 ,2-dihidro-4- [(isopropoxi-fenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0.90 g). RMN-1H (DMSO-de) d (ppm): 1.22 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.52 (2H, s), 4.49-4.54 (1H, m), 6.78-6.81 (2H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 11.0 (1H, br) Ejemplo Referencia 6 1-Acetil-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-1 ,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona Se suspendió 4-[(3-Fluoro-4-metilfenil)metil]-1 ,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (1.00 g) en N, N-dimetil-formamida (5 mL) a temperatura ambiente. Se agregó carbonato de potasio (0.376g) a la suspensión, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó anhídrido acético (0.486 g) a la mezcla de reacción en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a 50°C durante 2 horas. La mezcla se enfrío a temperatura ambiente bajo agitación, se agregó la mezcla de solución de ácido acético glacial (0.164 g) y agua (5.0 g) a la mezcla. Después se agregó la confirmación de la precipitación de los cristales, agua (25 g) a la mezcla. Se recolectaron los cristales obtenidos mediante filtración y se lavaron con agua. Los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida para producir el sólido amarillento-blanco de 1 -acetil-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)-metil]-1 ,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0.502 g). RMN-1H (DMSO-de) d (ppm): 2.16 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.89-6.91 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 11.0 (1H, br-s) Ejemplo Referencia 7 1-Benciloxicarbonil-4-bencil-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona Se agregó 4-Bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (2.00 g) en N,N-dimetilformamida (5 ML) a temperatura ambiente. Se agregó N-(Benciloxicarboniloxi) succinimida (2.42 g) a la solución. La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 16 horas. Después de la adición de agua (20 mL) y acetato de etilo (20 mL) la mezcla de reacción, se separó la capa acuosa, y se lavó la capa orgánica con agua. Se concentró la capa orgánica obtenida bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: acetato de etilo/diclorometano = 1/3 a 1/1 para producir 1-benciloxicarbonil-4-bencil-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (1.15 g). RMN-1H (DMSO-de) d (ppm): 1.12 (6H, t, J = 8.3 Hz), 1.80-2.10 (1H, m), 3.31 (2H, br-s), 3.39-3.70 (2H, m), 5.18 (0.4H, br-s), 5.37 (0.6H, br-s), 7.06-7.26 (5H, m), 7.36-7.49 (5H, m), 11.1 (0.6H, br-s), 12.3 (0.4H, br-s) Ejemplo Referencia 8 4-Bencil-1-etoxicarbonil-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona Se disolvió N-Hidroxisuccinimida (1.06 g) en tetrahidrofurano (10 g) a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina (0.936 g) y cloroformato de etilo (1.00 g) a la solución sucesivamente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se agregó 4- bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (2.00 g) a la mezcla a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas, la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 6 horas. Se removieron los materiales insolubles, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1) para producir 4-bencil-1 -etoxicarbonil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.16-1.20 (6H, m), 1.39-1.49 (3H, m), 2.81-2.94 (1H, m), 3.71-3.72 (2H, m), 4.37-4.41 (0.9H, m), 4.52-4.57 (1.1H, m), 7.15-7.30 (5H, m), 9.38 (1H, br-s) Ejemplo de Referencia 9 4-Bencil-1,2-dihidro-1-formil-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona Se disolvió 4-Bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (1.00 g) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente. Se agregó una mezcla anhídrido de ácido fórmico y ácido acético (0.489 g) y ácido acético (0.0140 g) sucesivamente a la solución. Después se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, se removió el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: n-hexano:acetato de etilo = 4:1) para producir 4-bencil-1 ,2-dihidro-1 -formil-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (1.07 g).

RMN-1H (CDCI3) d ppm: 1.19 (6H, d, J = 7.5 Hz), 3.00-3.06 (1H, m), 3.63 (2H, s), 7.14-7.30 (5H, m), 9.04 (1H, s) Ejemplo 1 1-Acetil-4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol A una solución de 1 -acetil-4-bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (1.26 g) en acetonitrilo (20 mL) se agregó carbonato de potasio (1.01 g) y bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-pivaloilo-a-D-glucopiranosilo (2.96 g) bajo agitación a temperatura ambiente. Además, la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 3 horas. Después se eliminó la reacción completa, y el material insoluble mediante filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1 para producir 1 -acetil-4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1H-pirazol (2.68 g). RMN-1H (CDCI3) (ppm): 1.03-1.05 (6H, m), 1.06 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.19 (9H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 3.91-3.95 (1H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 5.12 (1H, t, J = 10 Hz), 5.27-5.30 (1H, m), 5.40 (1H, t, J = 9.5Hz), 5.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.24 (5H, m) Ejemplo 2 1-Acetil-4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1 H-pirazol Se preparó 1 -Acetil-4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1H-pirazol en una forma similar descrita en el (Ejemplo 1) utilizando 1-acetil-4-[(4-benciloxi-2-metilfenil)-metil]-1,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona. RMN-1H (CDCI3) (ppm): 1.02 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.05-1.15 (30H, m), 1.18 (9H, s), 2.29 (3H, s), 2.5-2.65 (4H, m), 3.5-3.65 (3H, m), 3.87 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 5.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 12.3 Hz, 1.5 Hz), 4.95-5.1 (3H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 5.3-5.4 (2H, m), 6.64 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.4 Hz), 6.8 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.4 (3H, m), 7.4-7.45 (2H, m) Ejemplo 3 4-Bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a la solución de 1 -acetil-4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (2.68 g) en metanol (27 mL) bicarbonato de sodio (0.596 g) bajo agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de la confirmación de la reacción completa, se agregó agua a la mezcla de reacción con el objeto para los cristales precipitados.

Los cristales se recolectaron mediante filtración, y se lavaron los cristales obtenidos con agua y se secaron bajo presión reducida para producir 4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (2.45 g). RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.06 (9H, s), 1.10-1.17 (33H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.84-3.87 (1H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 5.23 (1H, t, J = 9.5 Hz), 5.26-5.30 (1H, m), 5.38 (1H, t, J = 9.5 Hz), 5.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11-7.21 (5H, m), 8.74 (1H, br-s) Ejemplo 4 4-[(4-benciloxi-2-metil fe nil)metil]-5-isopropil-3-(2, 3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosilox¡)-1 H-pirazol Se preparó 4-[(4-Benciloxi-2-metilfenil)metil]-5-isorpropil-3-(2, 3, 4, 6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol en una forma similar descrita en el (Ejemplo 3) utilizando 1-acetil-4-[(4-benciloxi-2-metilf enil )metil]-5-isopropil-3-(2, 3,4, 6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1 H-pirazol. 1.04 (9H, s), 1.05-1.2 (33H, m), 2.27 (3H, s), 2.7-2.85 (1H, m), 3.45-3.6 (2H, m), 3.8-3.9 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 4.8 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 12.6 Hz, 1.8 Hz), 5.0 (2H, s), 5.15-5.3 (2H, m), 5.37 (1H, t, J = 9.5 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.45 (5H, m).

Ejemplo 5 4-Bencil-5-isorpropil-1 -propio ni l-3-(2, 3,4, 6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una solución de 4-bencil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-1 -propionil-3H-pirazol-3-ona (1.25 g) en acetonitrilo (25 mL) carbonato de potasio (0.951 g) y 2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-a-D-glucopiranosil bromuro (2.79 g) bajo agitación a temperatura ambiente. Además, la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 3 horas. Después la terminación de la reacción, se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 20/1) para producir 4-bencil-5-isopropil-1-propionil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1 H-pirazol (3.00 g). RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.02-1.04 (6H, m), 1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.20 (9H, s), 1.20-1.21 (3H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 3.92-3.95 (1H, m), 4.08-4.11 (1H, m), 5.13 (1H, t, J = 9.5 Hz), 5.27-5.31 (1H, m), 5.42 (1H, t, J = 9.5 Hz), 5.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.33 (5H- m). Ejemplo 6 4-Bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosilox¡)-1 H-pirazol Se agregó a la solución de 4-bencil-5-isopropil-1 -propionil- 3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (3.00 g) en metanol (30 mL) bicarbonato de sodio (0.654 g) bajo agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Después se completó la confirmación de la reacción, se agregó agua a la mezcla para el precipitado de los cristales. Los cristales fueron recolectados mediante filtración. Los cristales obtenidos se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida para producir 4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1 H-pirazol (2.67 g). Ejemplo 7 1-Acetil-4-bencil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una suspensión de 1 -acetil-4-bencil-1 ,2-dihidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0.75 g) en acetonitrilo (5 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) carbonato de potasio (0.675 g) bajo agitación a temperatura ambiente. Después la mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora, se agregó bromuro de 1 -bromo-2, 3,4,6-tetra-O-pivaloilo-a-D-glucopiranosil (2.27 g) a la mezcla. La mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 6 horas. Después se completó la reacción, fueron eliminados los materiales insolubles mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: acetato de etilo/n-hexano = 1/10 a 1/15) para producir 1-acetil-4-bencil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D- glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (1.88 g). 1.00 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.60 (2H, s), 3.89-3.92 (1H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 5.23 (1H, t, J = 9.6 Hz), 5.29-5.32 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 9.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13-7.22 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m). Ejemplo 8 1-Acetil-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una suspensión de 1 -acetil-1 ,2-dihidro-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3H-pirazol-3-ona (1.00 g) en acetonitrilo (5 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) carbonato de potasio (0.719g) bajo agitación a temperatura ambiente. Después la mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 1 hora, se agregó bromuro (2.35g) de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-a-D-glucopiranosilo a la mezcla. La mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 12 horas. Después se completó la reacción, se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó 2-propanol al residuo, y la mezcla se re-concentró bajo presión reducida. El residuo se recristalizó en el mezclado de solvente de agua y metanol, los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida para producir 1 -acetil-4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D- glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (2.19 g). RMN-1H (CDCh) d (ppm): 1.01 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.18 (9H, s) 1.28- 1.30 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.53 (2H, s), 3.89-3.92 (1H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 4.46-4.49 (1H, m), 5.23 (1H, t, J = 9.7 Hz), 5.29-5.32 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 9.4 Hz), 5.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.75-6.77 (2H, m), 7.01-7.03 (2H, m). Ejemplo 9 1-Acetil-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metal]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una suspensión de 1 -acetil-4-[(3-fluoro-4-metil-fenil)metil]-1,2-díhidro-5-metil-3H-pirazol-3-ona (0.32 g) en acetonitrilo (3 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) carbonato de potasio (0.253 g) bajo una agitación a temperatura ambiente. Después la mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 1 hora, se agregó bromuro (0.849 g) de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-a-D-glucopiranosilo a la mezcla. La mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 2 horas. Después se completó la reacción, se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: acetato de etilo/n-hexano = 1/10 a 1/15) para producir 1 -acetil-4-[(3-fluoro-4-metil-fenil)metil]-5-metil-3- (2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0.884 g). 1.00 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.16 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.88-3.91 (1H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 5.22 (1H, t, J = 9.6 Hz), 5.27-5.30 (1H, m), 5.43 (1H, t, J = 9.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 11 Hz), 6.82 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.9 Hz) Ejemplo 10 4-Bencil-5-metíl-3-(2,3,4,6-tetra-o-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una solución de 1 -acetil-4-bencil-5-metil-3- (2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (1.00 g) en m etanol (10 mL) bicarbonato de potasio (0.058 g) bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después la precipitación de los cristales mediante la adición de una solución de ácido acético glacial (0.034 g) en agua (20 mL) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 2 horas. Después la suspensión se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora, los cristales se recolectaron mediante filtración. Los cristales obtenidos se lavaron con una solución mezclada de 2-propanol y n-heptano, y se secaron bajo presión reducida para producir 4-bencil-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (0.90 g). 1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.06 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 4.10-4.21 (2H, m), 5.22-5.31 (2H, m), 5.38 (1H, t, J =9.3 Hz), 5.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11-7.15 (3H, m), 7.21-7.23 (2H, m). Ejemplo 11 4-[(4-l sopropoxif enil )metal]-5-metil-3-(2, 3,4, 6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a la suspensión de 1 -acetil-4-[(4-isopropoxifenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-gluco-piranosiloxi)-1 H-pirazol (1.00 g) en metanol (10 mL) bicarbonato de potasio (0.038 g) bajo agitación a temperatura ambiente. La suspensión regresó a solución mediante calentamiento a reflujo, y la mezcla se agitó durante 2 horas adicionales. Después se completo la confirmación de la reacción, a una solución de ácido acético glacial (0.022 g) en agua (10 mL) se agregó a la mezcla a una temperatura de 60°C para los cristales precipitados. La suspensión se enfrío a temperatura ambiente, y se agitó bajo enfriamiento con hielo durante 1 hora. Los cristales fueron recolectados mediante filtración, y se lavaron los cristales obtenidos con una mezcla de solución de 2-propanol y n-heptano, y se secaron bajo presión reducida para producir 4-[(4-isopropoxifenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0.890 g). RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.28- 1.30 (6H, m), 2.06 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.83-3.87 (1H, m), 4.11-4.20 (2H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 5.22-5.31 (2H, m), 5.38 (1H, t, J = 9.4 Hz), 5.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73-6.76 (2H, m), 7.02-7.04 (2H, m), 8.69 (1H, br-s). Ejemplo 12 4-[(3-Fluoro-4-metilfenil)metal]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a un solución de 1 -acetil-4-[(3-fluoro-4-metilfenil)-metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (0.75 g) en metanol (5 mL) bicarbonato de potasio (0.030 g) bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 3 horas. Se agregó a la mezcla ácido acético glacial (0.022 g) a una temperatura de 60°C, y el resultado de la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: acetato de etilo/n-hexano = 1/5) para producir 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-5-metil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (0.610 g). RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.05 (9H, s), 1.12 (9H, s), 1.15 (9H, s), 1.18 (9H, s), 2.07 (3H, s), 2.20 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.85-3.88 (1H, m), 4.12-4.20 (2H, m), 5.23-5.30 (2H, m), 5.38 (1H, t, J = 9.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.74-6.77 (1H, m), 6.81-6.83 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz).

Ejemplo 13 1-Benciloxicarbonil-4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una solución de 1 -benciloxicarbonil-4-bencil-5-isopropil-1 ,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona (0.16 g) en acetonitrilo (5 mL) carbonato de potasio (0.0757 g) y bromuro (0.278 g) de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-a-D-glucopiranosilo sucesivamente bajo agitación a temperatura ambiente. Además, la mezcla se agitó a una temperatura de 50°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extractó con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó bajo sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el material insoluble mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: acetato de etilo/n-hexano = 1/6 para producir 1 -benciloxicarbonil-4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1H-pirazol (0.228 g). RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.05-1.20 (42H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.70 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.74 (1H, d, J = 16.7 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.3, 6.1 Hz), 3.97 (1H, dd, J = 12.3, 1.7 Hz), 4.85-4.95 (1H, m), 5.11-5.17 (2H, m), 5.22-5.25 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.45 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.35-7.55 (5H, ).

Ejemplo 14 4-Bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a la solución de 1 -benciloxicarbonil-4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosil-oxi)-1H-pirazol (0.228 g) en metanol (5 mL) 10% de carbonato de potasio (50% en peso: 0.40 g). Además, la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 13 horas. Se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración a través de Celite®, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir 4-bencil-5-isopropil-3-(2, 3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (0.186 g). Ejemplo 15 4-Bencil-1-etoxicarbonil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una solución de 4-bencil-1 -etoxicarbonil-1 ,2-dihidro-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (0.100 g) en acetonitrilo (3mL) carbonato de potasio (0.0575 g) y bromuro (0.211 g) de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-a-D-glucopiranosilo sucesivamente bajo agitación a temperatura ambiente. Además, se agitó la mezcla a una temperatura de 50°C durante 2.5 horas. La mezcla se vertió en agua, y la mezcla resultante se extractó con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó bajo sulfato de magnesio anhidro. Se eliminaron los materiales insolubles mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: acetato de etilo/n-hexano = 1/8 a 1/5 a 1/4) para producir 4-bencil-1 -etoxicarbonil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0.15 g). RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.05-1.10 (15H, m), 1.12 (9H, s), 1.13 (9H, s), 1.18 (9H, s), 1.44 (1H, t, J = 7.1 Hz), 2.62-2.68 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.75 (2H, s), 3.97 (1H, dd, J = 12.4, 5.3 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 12.4, 1.8 Hz), 4.40-4.55 (1H, m), 5.11-5.15 (1H, m), 5.25-5.37 (3H, m), 7.12-7.26 (5H, m). Ejemplo 16 4-Bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una solución de 4-bencil-1 -etoxicarbonil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (0.15 g) en metanol (3 mL) bicarbonato de sodio (0.032 g) bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Además, se agregó a la mezcla carbonato de potasio (0.053 g), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua para el sólido precipitado. Los sólidos se recolectaron mediante filtración. Los sólidos obtenidos se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida para producir 4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pívaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H- pirazol (0.098 g). Ejemplo 17 4-Bencil-1-formil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiran o siloxi )-1 H-pirazol Se agregó a la solución de 4-bencil-1 , 2-dihidro- 1 -formil-5-isopropil-3H-pirazol-3-ona (1.07 g) en acetonitrilo (20 mL) carbonato de potasio (0.905 g) y bromuro (2.65 g) de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-a-D-glucopiranosilo bajo agitación a temperatura ambiente. Además, se calentó la mezcla a una temperatura de 50°C y se agitó durante 1 hora. Después se completó la reacción, fueron eliminados los materiales insolubles mediante filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1) para producir 4-bencil-1 -formil-5-isopropilo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (1.49 g). RMN-1H (CDCI3) d (ppm): 1.09-1.13 (33H, m), 1.16 (9H, s), 2.62-2.68 (1H, m), 3.59 (1H, br-s), 3.69-3.81 (2H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.05-4.07 (1H, m), 5.11-5.32 (4H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 9.03 (1H, s). Ejemplo 18 4-Bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol Se agregó a una solución de 4-bencil-1 -formil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-ß-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazol (1.49 g) en metanol (15 mL) bicarbonato de sodio (0.337 g) bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. Después de la confirmación se completó la reacción, se agregó agua a la mezcla para los cristales del precipitado. Se recolectaron los cristales mediante filtración, y los cristales obtenidos se lavaron con agua y salmuera bajo presión reducida para producir 4-bencil-5-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloilo-ß-D-glucopiranosiloxi)-1 H-pirazol (1.40 g). Aplicabilidad Industrial De acuerdo con el método para la preparación de la presente invención, los derivados de glucopiranosiloxipirazol, por ejemplo, el derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general (A) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, los cuales son útiles como agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia tal como diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad o similares pueden ser preparados de una manera eficiente y fácilmente, la presente invención es extremadamente útil como un método para la preparación de compuestos farmacéuticos representados por la fórmula general (A) anterior.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para la preparación de un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general: [Química 4] en donde Q1 es un grupo representado por la fórmula general: [Química 5] en donde PG1 es un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo arilcarbonilo o un grupo arilmetilo, y R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo d. 6, un grupo haloC1-6 alquilo, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi d-ß), un grupo alcoxi d-6, un grupo alquiltio d-6, un grupo haloC1-6 alcoxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo aril (alquilo d-6), un grupo aril (alcoxi C1-6), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6, un grupo cicloalquiloxi heteroC3-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6 (alquilo C1-6), un grupo alcoxi d-6 substituido mediante un grupo amino el cual es mono-substituido mediante un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxi d-6 substituido mediante un grupo amino el cual es di-substituido mediante un grupo alquilo d-6, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo haloC?_6 o un grupo cicloalquilo C3-6, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C?-6, un grupo alcoxi d-6 o un grupo arilmetiloxi, el cual permite un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general: [Química 1 ] en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el mismo significado tal como se definió anteriormente para reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general: [Química 2] en donde PG1 tiene el mismo significado tal como se mencionó anteriormente, y X1 es un átomo de bromuro o un átomo de cloro.
2. Un método para la preparación de un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general: [Química 8] en donde Q11 es un grupo representado por la fórmula general: [Química 9] en donde PG es un grupo arilcarbonilo, un grupo pivaloilo o un grupo arilmetilo, y R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C?-6, un grupo haloC1-6 alquilo, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi C1-6), un grupo alcoxi d-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloC?-6 alcoxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo aril (alquilo C?.6), un grupo aril (alcoxi d-ß), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6, un grupo cicloalquiloxi heteroC3-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6 (alquilo C1-6), un grupo alcoxi d-ß substituido mediante un grupo amino el cual es mono-substituido mediante un grupo alquilo C?-6 o un grupo alcoxi d-ß substituido mediante un grupo amino el cual es di-substituido mediante un grupo alquilo C?-6, R6 es un grupo alquilo C?-6, un grupo alquilo haloC1-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo arilmetiloxi, el cual permite un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general: [Química 6] en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el mismo significado tal como se definió anteriormente para reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general: [Química 7] en donde PG11 tiene el mismo significado tal como se mencionó anteriormente, y X1 es un átomo de bromuro o un átomo de cloro.
3. Un método para la preparación de un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general: [Química 14] en donde Q11 es un grupo representado por la fórmula general: [Química 13] en donde PG11 es un grupo arilcarbonilo, un grupo pivaloilo o un grupo arilmetilo, y R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes, cada uno de ellos es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo d-e, un grupo haloC?.6 alquilo, un grupo cicloalquilo C3-6, un grupo cicloalquiloxi C3-6, un grupo cicloalquilo C3-6 (alcoxi d-6), un grupo alcoxi d-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo haloC?-6 alcoxi, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo heteroarilo, un grupo aril (alquilo C1-6), un grupo aril (alcoxi d-6), un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6, un grupo cicloalquiloxi heteroC3-6, un grupo cicloalquilo heteroC3-6 (alquilo C1-6), un grupo alcoxi C1-6 substituido mediante un grupo amino el cual es mono-substituido mediante un grupo alquilo C?-6 o un grupo alcoxi C1-6 substituido mediante un grupo amino el cual es di-substituido mediante un grupo alquilo d-6, R6 es un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo haloC?-6 o un grupo cicloalquilo C3-6, el cual permite un derivado de bencilpirazol representado por la fórmula general: [Química 10] en donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6 tienen el mismo significado tal como se definió anteriormente, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-6, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo arilmetiloxi, para reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general: [Química 11 ] en donde PG11 tiene el mismo significado tal como se mencionó anteriormente, y X1 es un átomo de bromuro o un átomo de cloro para la producción de un derivado de glucopiranosiloxipirazol representado por la fórmula general: [Química 12] en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen el mismo significado tal como se definió anteriormente, y subsecuentemente dirigida R7 CO- en un anillo de pirazol.