MX2007011198A

MX2007011198A - Derivados de los 2-(4-sulfonilamino)-3-3hidroxi-3,4-dihidro-2h- croman -6- ilo sustituidos con aminoalquil-amidometilo y medicamentos que contienen estos compuestos.

Info

Publication number: MX2007011198A
Application number: MX2007011198A
Authority: MX
Inventors: Yvan Fischer; Dieter Ziegler; Michael Weske; Brian Moloney; Lester Marrison; Michael Mlinaric; Christiane Boecker; Reinhard Brueckner; Klaus Witte
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2005-04-12
Filing date: 2006-04-11
Publication date: 2007-10-17
Also published as: CA2604356A1; ATE478855T1; UA96734C2; CN101160301A; IL186513A0; WO2006108837A1; JP4971304B2; NO20075766L; IL186513A; AU2006234295A1; AU2006234295B2; CN101160301B; HK1116167A1; KR20070121024A; RU2413725C2; DE602006016420D1; JP2008536842A; BRPI0610559A2; EP1871758A1; ZA200707473B

Abstract

Se describen compuestos activos cardiovascularmente de la formula general I, (ver formula I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, y n tienen los significados dados en la parte descriptiva, y tambien un procedimiento para la preparacion de estos compuestos y productos intermedios de este procedimiento. Ademas, se especifican composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la formula I.

Description

DERIVADOS DE LOS 2- (4-SULFO ILAMINO) -3-HIDROXI-3 , 4-DIHIDRO- 2H-CROMAN -6-ILO SUSTITUIDOS CON jftMINOALQUIL-AMIDOMETILO Y MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS La presente invención se refiere a nuevos derivados del 2- (4-sulfonilamino) -3-hidroxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-ilo sustituidos con aminoalquil-amidometilo con un efecto bloqueador del canal de potasio, en particular con un efecto que influye en el sistema cardiovascular, y también a medicamentos que contienen estos compuestos. Además, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos y a productos intermedios de este procedimiento . Los indanos, benzopiranos y los análogos de estos compuestos que tienen efectos bloqueadores del canal de potasio y, en particular, efectos que influyen beneficiosamente en el sistema cardiovascular, son conocidos de la memoria descriptiva del documento WO 00/12077 Al. El documento WO 00/58300 describe derivados del cromano que son adecuados como medicamentos, en particular medicamentos eficaces como antiarrítmicos . La solicitud de patente internacional publicada WO 2005/037780 se refiere a nuevos derivados del 2- (4-sulfonilamino) -3-hidroxi-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-ilo sustituidos con amidometilo con un efecto bloqueador del canal de potasio, en particular con un efecto que influye en el sistema cardiovascular y también a medicamentos que contienen estos compuestos. Un objetivo de la presente invención fue hacer disponibles nuevas sustancias activas para el tratamiento en particular de enfermedades cardiovasculares, preferiblemente arritmias cardiacas, que se distinguen por una alta eficacia con buena compatibilidad y, en el caso de la acción antiarrítmica, por un perfil de acción selectivo marcadamente auricular. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que un grupo según la invención de nuevos derivados del 2- (4-sulfonilamino) -3-hidroxi-3, 4-dihidro-2fí-cromen-6-ilo sustituidos con aminoalquil-amidometilo presentan propiedades bloqueadoras del canal de potasio y son adecuados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, preferiblemente arritmias cardiacas. Los compuestos según la invención se distinguen por su alta eficacia con buena compatibilidad y, en el caso de la acción antiarrítmica, también por un perfil de acción selectivo marcadamente auricular. Además, los compuestos según la invención se caracterizan comparativamente por una buena biodisponibilidad. Además, los compuestos según la invención tienen propiedades que hacen esperar un efecto adicional que afecta al sistema inmune.

El objetivo de la invención son nuevos derivados del 2-(4-sulfonilamino) -3-hidroxi-3, 4-dihidro-2i?-cromen-6-sustituidos con aminoalquil-amidometilo de la fórmula general I: en la que : R1 es alquilo C?- ; R2es alquilo C?_4; R3 es fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con cualquier átomo de halógeno, alquilo C?_6 o alcoxi C?- ; R4es hidrógeno, alquilo C?-6 o cicloalquil C3_7-alquilo C?_ ; R5es hidrógeno; y R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno; y R8es hidrógeno; y R9 es alquilo C?_4; y R10es alquilo Ci-e; fenilalquilo C0- o piridinil-alquilo Co- ; con la condición de que R10 no es fenilo cuando R5 y R9 forman juntos un alquileno C2; o R5 y R9 forman juntos un alquileno C?-3; o R6 y R9 forman juntos un alquileno C?-3; o R7 y R9 forman juntos un alquileno C2- o alquilenoxi C?_3; o R8 y R9 forman juntos un alquileno C3-5,- o R9 y R10 forman juntos un alquileno C4_6; y nes 0 ó 1, o cualquiera de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles . Además, un objetivo de la invención son las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I. Además, un objetivo de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I y los productos intermedios de este procedimiento. Cuando en los compuestos de la fórmula I o en otros compuestos descritos en el contexto de la presente invención, los sustituyentes son o contienen alquilo C?-4 o alquilo C?-6,- estos pueden ser cada uno de ellos de cadena lineal o ramificados. R1 y R2 tienen preferiblemente, cada uno de ellos, el significado de metilo. R3 tiene preferiblemente el significado de fenilo, que está opcionalmente sustituido 1 ó 2 veces con un átomo de halógeno, alquilo C?- o alcoxi C?_4. En particular, R3 tiene el significado de fenilo sustituido una vez con alquilo C?_4. Cuando R3 es un fenilo sustituido con un átomo de halógeno, el flúor, cloro o bromo y yodo se consideran como halógenos. Como un significado particularmente preferido, R3 significa 4-etilfenilo . R4 es preferiblemente hidrógeno, alquilo C?_6 o ciclopropil-alquilo C?-4, en particular ciclopropilmetilo. Cuando R4 significa alquilo C?_6, este es en particular ramificado y preferiblemente representa neopentilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 3-metilbutilo o 2-metilpropilo. Preferiblemente, R5 y R9 forman juntos un alquileno C?- .

R10 es preferiblemente alquilo C?-4, bencilo o fenilo. Más preferiblemente R10 es fenil-alquilo C?- o piridinil-alquilo C?- , por ejemplo piridinilmetilo, en particular 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo o 4-piridinilmetilo; o R9 y R10 forman juntos un alquileno C-6. Los compuestos de la fórmula I preferidos particularmente se eligen entre el grupo que consiste en N-{ 6- [2- (4-bencil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il } -4-etil-bencenosulfonamida; 4-etil-N-{3-hidroxi-2 , 2-dimetil-6- [2-oxo-2- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il ) -etil] -croman-4-il } -bencenosulfonamida; 4-etil-N- { 3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- [2-oxo-2- ( 4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il) -etil] -croman-4-il } -bencenosulfonamida y 4-etil-N- { 3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- [2-oxo-2- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-il) -etil] -croman-4-il }-bencenosulfonamida. La 4-etil-N-{ 3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- [2-oxo-2- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-il) -etil] -croman-4-il } -bencenosulfonamida es un compuesto de la fórmula I particularmente preferido. Según la invención, los nuevos compuestos de la fórmula I se obtienen: a) Haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general II, En la que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y n tienen los significados anteriores, con un compuesto de la fórmula general III, X—S02-R3 III En la que R tiene el significado anterior y X es un grupo saliente que puede escindirse o, b) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general IV, En la que R >11, r R,2¿ , pR3J y R4 tienen los significados anteriores, con un compuesto de la fórmula general V, R8 R6 En la que R ,53, DR6&, tR-,7', R8, R9, R10 y n tienen los significados anteriores.

La reacción según el procedimiento de la variante a) se puede obtener usando un procedimiento de química húmeda convencional en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de la reacción, en particular un disolvente bipolar aprótico, tal como diclorometano, o en una mezcla de dichos disolventes y en presencia de una base. Las bases adecuadas son bases nitrogenadas orgánicas no nucleófilas, tal como las alquil inferior-aminas terciarias, por ejemplo trietilamina. Las bases orgánicas líquidas usadas en exceso también se pueden usar como disolventes. Si se desea, la reacción puede ser catalizada mediante un adyuvante de acoplamiento conocido, tal como la 4-N,N-dimetilaminopiridina (= DMAP) . Las temperaturas de reacción adecuadas están entre la temperatura ambiente y 80 °C, por ejemplo 65°C. Las presiones de reacción adecuadas están entre la presión normal y aproximadamente 200 bares, por ejemplo 180 bares. Si el compuesto de la fórmula III que se usa es líquido se puede eliminar ventajosamente el disolvente de la mezcla de reacción después de la adición del compuesto de la fórmula III al compuesto de la fórmula II disuelto en el disolvente de una forma conocida, por ejemplo a presión reducida. Cuando en los compuestos iniciales de la fórmula II, R4 significa hidrógeno, es conveniente usar cantidades equimoleculares del compuesto de la fórmula III. Generalmente, se usa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro, bromo o yodo, como grupo saliente X en los compuestos de la fórmula III. Además, la reacción de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III también se puede realizar en fase sólida de forma conocida, en particular sobre una resina reactiva, tal como aminometilpoliestireno (AMPS) . Esta variante de reacción se puede usar preferiblemente para la preparación de cantidades pequeñas de sustancia, por ejemplo en una escala de 1 a 10 mmoles. Cuando la síntesis es en fase sólida, como base se puede usar una base que se pueda filtrar fácilmente, tal como las conocidas metilpiperidina soportada sobre polímero (denominada en la presente memoria metilpiperidina PS por sus iniciales en inglés: polymer supported) o piperidina soportada sobre polímero (denominada en la presente memoria piperidina PS) . Las temperaturas de reacción adecuadas para la síntesis en fase sólida están entre 10°C y 40°C, preferiblemente a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar de forma conocida a partir de la mezcla de reacción y, si es necesario, purificar de forma conocida. Cuando en el compuesto de la fórmula I, R9 y/o R10 no forman parte de un sistema de anillo aromático o heteroaromático, es posible la formación de sales. Los compuestos de la fórmula I libres resultantes adecuados pueden convertirse de esta forma en sus sales fisiológicamente compatibles, o las sales de los compuestos de la fórmula I se pueden convertir en los compuestos de la fórmula I libres. La reacción según la variante de procedimiento b) se puede realizar por aminoacilación de forma conocida. Como agentes de acilación se pueden usar los ácidos carboxilicos de la fórmula IV o sus derivados reactivos, tales como los halogenuros de ácido, en particular cloruros de ácido o bromuros de ácido. Si se usan los ácidos de la fórmula IV ellos mismos como agentes de acilación, su reacción con los compuestos amino de la fórmula V también puede realizarse convenientemente en presencia de uno o más reactivos de acoplamiento conocidos para las reacciones de aminoacilación, por ejemplo 1, 1-carbonildiimidazol; cloroformato de etilo, N-hidroxibenzotriazol (= HOBT) ; una alquil-carbodiimida, por ejemplo N ' - (3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (= EDC) o N, N ' -diisopropilcarbodiimida (= DIC) , o una cicloalquil-carbodiimida, tal como diciclohexilcarbodiimida . La acilación puede tener lugar en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de la reacción, a temperaturas de -30°C a +50°C, preferiblemente a temperatura ambiente. Disolventes halogenados adecuados son los hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, o éteres cíclicos, tal como tetrahidrofurano o dioxano, o mezclas de estos disolventes.

Las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos de la fórmula I son sus sales convencionales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un ácido hidrácido, preferiblemente ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos alifáticos inferiores, tales como ácido maléico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido cítrico; o con ácidos sulfónicos, por ejemplo ácidos alcano inferior-sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, o ácidos bencenosulfónicos opcionalmente sustituidos en el anillo bencénico con un átomo de halógeno o un alquilo inferior, tal como ácido p-toluenosulfónico. Se prefieren las sales de los compuestos de la fórmula I con ácido clorhídrico. Los compuestos de la fórmula II son compuestos nuevos que son adecuados ventajosamente como productos intermedios para la preparación de nuevas sustancias farmacológicamente activas, por ejemplo para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula II en los que R4 significa hidrógeno, se pueden preparar de una forma conocida por escisión en un medio ácido de cualquier grupo protector PG1 presente de un compuesto de la fórmula general VI, En la que R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y n tienen los significados anteriores, PG1 significa un grupo protector amino que puede ser escindido en medio ácido, preferiblemente ter-butoxicarbonil (= boc), y m es 0 ó 1. La escisión del grupo protector se puede realizar por ejemplo añadiendo un ácido, como un ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico, por ejemplo ácido clorhídrico 4M, al compuesto de la fórmula VI. El ácido se puede disolver en un disolvente prótico polar, como dioxano. Cuando en los compuestos de la fórmula VI, o en cualquier compuesto que contiene grupos protectores PG1 mencionado en la parte precedente de la presente memoria, m es 0, entonces el sustitúyente en la posición 3 del anillo pirano significa hidroxi en cada caso. Los grupos protectores PG1 adecuados u otros grupos protectores mencionados en la presente memoria son conocidos en la técnica y pueden ser elegidos rutinariamente por un experto, por ejemplo en T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi c Syn thesis, John Wiley & Sons, en su última edición.

Cuando se desean compuestos de la fórmula I en los que R4 significa alquilo CX-6 o cicloalquil C3-7-alquilo C?-4, se puede alquilar de una forma conocida un compuesto de la fórmula I en el que R4 es hidrógeno, o un compuesto precursor de un compuesto de la fórmula I en el que R4 es hidrógeno, principalmente un compuesto precursor de la fórmula II o IV. La alquilación se puede realizar en particular como una aminoalquilación en primer lugar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula I, II o IV, en las que R4 significa hidrógeno en cada caso, con un aldehido de la fórmula general VII, R401-CHO VII En la que R401 es hidrógeno, alquilo C2-5 o cicloalquil C3-7-alquilo C0-3, y reduciendo luego el producto resultante imina intermedia por adición de un agente reductor al compuesto de alquilamina de la fórmula I, II o IV. Agentes reductores adecuados son los complejos de borohidruro, tales como NaBH3CN o un borohidruro soportado sobre polímero (= BH4 PS) conocido. En una primera variante, la reacción se puede realizar en un disolvente orgánico polar prótico que sea inerte en las condiciones de reacción, en particular metanol, realizándose la reducción de la imina in si tu sin aislarla en el mismo disolvente. Las temperaturas de reacción adecuadas para esta variante están entre la temperatura ambiente y 60°C, por ejemplo 50°C. En una segunda variante, la reacción del compuesto de la fórmula I, II o IV, en la que R4 significa hidrógeno, con un aldehido de la fórmula V para formar el producto intermedio imina se puede realizar en un disolvente bipolar aprótico, en particular tetrahidrofurano (= THF) . En este caso, es ventajoso añadir cantidades catalíticas de un agente hidrofílico, por ejemplo un ortoéster, en particular ortoformato de trimetilo (= TMOF) , para acelerar la reacción. Luego el producto intermedio imina se puede aislar y recoger en el disolvente polar prótico indicado anteriormente para la primera variante, con el fin de realizar la reducción en este disolvente. Esta segunda variante se puede realizar preferiblemente a temperatura ambiente . Los compuestos de la fórmula VI se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado ácido carboxílico de la fórmula general VIII, En la que R1, R2, PG1 y m tienen los significados anteriores, con un derivado amino de la fórmula V en una forma conocida para la aminoacilación y descrita con más detalle anteriormente. Como agentes de acilación se pueden usar los ácidos carboxílicos de la fórmula VIII o sus derivados reactivos, tales como los halogenuros de ácido, en particular los cloruros de ácido o bromuros de ácido. Si se usan los ácidos de la fórmula VIII ellos mismos como agentes de acilación, su reacción con los compuestos amino de la fórmula V puede realizarse convenientemente también en presencia de uno o más reactivos de acoplamiento conocidos para las reacciones de aminoacilación, por ejemplo 1,1-carbonildiimidazol; cloroformato de etilo; N-hidroxibenzotriazol (= HOBT) ; una alquilcarbodiimida, por ejemplo N ' - ( 3-dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (= EDC) o N,N ' -diisopropilcarbodiimida (= DIC) , o una cicloalquilcarbodiimida, tal como la diciclohexilcarbodiimida . La acilación puede tener lugar en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción a temperaturas de -30°C a +50°C, preferiblemente a temperatura ambiente. Disolventes adecuados son los hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, o éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano o dioxano, o mezclas de estos disolventes. Los compuestos de la fórmula V y los compuestos de la fórmula VII son conocidos per se o se pueden preparar de una forma conocida a partir de compuestos conocidos. Los compuestos de la fórmula VIII se pueden preparar de una forma conocida escindiendo en un medio básico cualquier grupo protector PG presente en un compuesto de la fórmula general IX, En la que R1, R2, PG1 y m tienen los significados anteriores, y PG2 significa un grupo protector del ácido carbónico que puede ser escindido en un medio básico. En general, PG2 puede significar un grupo protector del ácido carbónico que pueda ser escindido en un medio básico o en un medio ácido. Si PG2 significa un grupo protector del ácido carbónico que puede ser escindido en medio básico, son adecuados los radicales alquilo C?_4 de cadena lineal o ramificados, preferiblemente isopropilo o metilo. La escisión del grupo protector PG2 que puede ser escindido en un medio básico se puede realizar generalmente por adición de una base, tal como una sal de hidróxido alcalino, por ejemplo hidróxido de sodio. Los disolventes adecuados en este caso son agua o disolventes orgánicos polares próticos, como THF, o preferiblemente mezclas de dichos disolventes con agua. Si PG2 significa un grupo protector del ácido carbónico que puede ser escindido en un medio ácido, son adecuados los radicales alquilo C?_4 ramificados, preferiblemente ter-butilo. La escisión del grupo protector PG2 que puede ser escindido en medio ácido puede ser realizada generalmente por adición de un ácido, tal como el ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados son en este caso los disolventes orgánicos polares no próticos, como tolueno o xileno, o mezclas de dichos disolventes orgánicos .

Los compuestos de la fórmula IX se pueden preparar de forma en la que R1, R2 y PG2 tienen los significados anteriores como se ha indicado para los compuestos de la fórmula X, de una forma conocida, con un compuesto orgánico con nitrógeno nucleofilico, preferiblemente amoniaco en disolución acuosa como hidróxido de amonio, en un disolvente bipolar prótico, tal como un alcohol de alquilo inferior, preferiblemente etanol. Las temperaturas de reacción adecuadas están entre la temperatura ambiente y 70 °C. Los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general XII, en la que R1, R2 y PG2 tienen los significados anteriores como se ha indicado para los compuestos de la fórmula XI, en una forma conocida, con un compuesto peróxido capaz de formar epóxidos, preferiblemente con ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) , en un disolvente polar aprótico que sea inerte en las condiciones de reacción, preferiblemente diclorometano, y en presencia de una base.

Una base adecuada es en particular una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. La reacción se puede realizar preferiblemente a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula XII se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula general XIII, en la que PG21 tiene el significado dado anteriormente para PG2 en los compuestos de la fórmula XII, mientras que las alternativas preferidas para PG21 son radicales de alquilo inferior no ramificado, como alquilo C?_ , preferiblemente metilo, con un compuesto de la fórmula general XIV, R2 En la que R1 y R2 tienen los significados anteriores, de una forma conocida, y subsiguientemente, si se desea, cambiar los grupos protectores PG 21 de una forma conocida, por cualquier grupo protector PG2 adecuado. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, tales como tolueno o xileno, y en presencia de un ácido con agua que están siendo separados por destilación azeotrópica. Un ácido adecuado es, por ejemplo, ácido acético o propiónico. Ventajosamente, la operación se realiza con adición de un catalizador, tal como un ácido de Lewis, por ejemplo ácido fenilborónico. Las temperaturas de reacción adecuadas están entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente o de la mezcla de disolventes, por ejemplo aproximadamente 120°C. Los compuestos de la fórmula XIII y de la fórmula XIV son conocidos per se o pueden prepararse de una forma conocida a partir de compuestos conocidos. Los compuestos de la fórmula IV son compuestos nuevos que son adecuados ventajosamente como productos intermedios para la preparación de sustancias farmacológicamente activas nuevas, por ejemplo para la preparación de los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula IV, en la que R4 significa hidrógeno, se pueden preparar de forma conocida, por ejemplo por escisión de un grupo protector PG3 a partir de un compuesto de la fórmula general XV, En la que R1, R2 y R3 tienen los significados anteriores y PG2 significa un grupo protector del ácido carbónico que puede ser escindido en un medio ácido, tal como un radical alquilo C?-4 ramificado o no, preferiblemente ter-butilo. Los compuestos de la fórmula XV se pueden preparar de una forma conocida, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula X, en la que PG2 tiene los significados anteriores como se ha indicado para los compuestos de la fórmula XV, con un compuesto de la fórmula III. La reacción se puede realizar como se ha descrito anteriormente en el procedimiento variante a) para la reacción de un compuesto de la fórmula I con un compuesto de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula I tienen al menos en el átomo de carbono vecinal en la posición 3 y en la posición 4 del anillo pirano un centro quiral en cada caso, y por lo tanto pueden presentarse en varias formas isoméricas. El objetivo de la invención es tanto los compuestos de la fórmula I isoméricamente puros como las mezclas de estos isómeros. Los compuestos de la fórmula I ópticamente activos pueden obtenerse por ejemplo a partir de mezclas de los isómeros de los compuestos de la fórmula l o a partir de mezclas de los isómeros de los compuestos de la fórmula II o IV en una forma conocida, por ejemplo por separación cromatográfica de materiales quirales separables. Las mezclas de los isómeros de los compuestos de la fórmula I en los que R9 y/o R10 no forman parte de un sistema de anillo aromático o heteroaromático, o las mezclas de los isómeros de los compuestos de la fórmula II, también pueden obtenerse por reacción con ácidos ópticamente activos adecuados, por ejemplo ácido camforsulfónico o ácido D- o L-tartárico, y subsiguiente fraccionamiento en los respectivos antípodas ópticos por cristalización fraccionada de las sales obtenidas. Las mezclas de los isómeros de los compuestos de la fórmula IV también pueden obtenerse por reacción con bases ópticamente activas adecuadas y subsiguiente fraccionamiento en los respectivos antípodas ópticos por cristalización fraccionada de las sales obtenidas. Los compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales adicionales en los átomos de carbono que soportan los sustituyentes R5, R6, R7 y/o R8. Estos centros quirales pueden cambiarse de una forma conocida eligiendo o sintetizando compuestos de la fórmula VIII adecuados, en los que los centros quirales apropiados están ya presentes. Los compuestos de la fórmula I ópticamente activos también pueden ser preparados parcialmente por síntesis quiral directa. Cuando se van a preparar compuestos de la fórmula I en los que el sustituyente hidroxi en la posición 3 del anillo pirano y el sustituyente RNS02R3 en la posición 4 del anillo pirano están en una posición trans estereoquímicamente definida el uno con respecto al otro, en cada caso el punto de partida pueden ser los epóxidos de la fórmula XI en los que la estereoquímica adecuada está ya predeterminada. Los epóxidos de la fórmula XI con estereoquímica predeterminada correspondientemente, pueden prepararse por ejemplo mediante alquenos epoxidizantes de la fórmula XII, de una forma conocida, con la ayuda de un catalizador quiral, por ejemplo cloruro de (S, S) - (+) -N, N' -bis (3, 5-di- ter-butilsalicilileno-1, 2-ciclohexanoilaminomanganeso (III) (= "catalizador de Jacobsen"; "(S,S) -salen manganeso (III)") según el método de Jacobsen (véase por ejemplo el documento WO 91/14694 Al). Cuando por ejemplo se va a preparar un compuesto de la fórmula I en el que el centro quiral en la posición 3 del anillo pirano está en la configuración S y en el que el centro quiral en la posición 4 del anillo pirano está en la configuración R, se puede hacer reaccionar un producto intermedio de la fórmula XII en presencia de un catalizador quiral, en particular (S, S)- salen manganeso (III) y en presencia de un dador de oxígeno, en particular hipoclorito de sodio en disolución acuosa, en un disolvente orgánico que sea inerte en las condiciones de reacción, en particular diclorometano. Convenientemente, la reacción se realiza a un valor de pH entre 9,5 y 11,5. Para obtener un valor de pH adecuado se puede añadir a la mezcla de reacción una disolución tampón consistente en Na2HP0 y piridina-N-óxido . Las temperaturas de reacción adecuadas están entre -10°C y la temperatura ambiente, preferiblemente 0°C. Cuando se va a preparar un compuesto de la fórmula I en el que el centro quiral en la posición 3 del anillo pirano está en la configuración R y en el que el centro quiral en la posición 4 del anillo pirano está en la configuración S, el procedimiento puede ser análogo a las indicaciones descritas anteriormente, pero usando "(R,R) -salen manganeso (III)" en lugar de "(S,S)- salen manganeso (III)". En la reacción de apertura del anillo nucleofílico de los epóxidos de la fórmula XI descrita anteriormente en dos variantes, como regla se obtienen compuestos de la fórmula X en los que los sustituyentes vecinos en la posición 3 y en la posición 4 del anillo pirano, principalmente el grupo hidroxilo y el grupo amino, están cada uno de ellos en posición trans con respecto al otro. Los efectos ventajosos de los compuestos de la fórmula I como sustancias farmacológicamente activas se harán evidentes a partir de los antecedentes siguientes: ya es conocido que las sustancias que bloquean los canales de potasio cardiaco endógeno pueden usarse como sustancias activas para hacer frente a las enfermedades cardiovasculares, en particular para hacer frente a las arritmias cardiacas. Bloqueando las corrientes de potasio dirigidas hacia el exterior en el corazón, se puede obtener una prolongación de la acción potencial sobre el corazón que tiene efectos beneficiosos sobre las condiciones antiarrítmicas en el corazón. Ejemplos de este tratamiento conocido son los fármacos antiarrítmicos de Clase III. Un problema de dichos bloqueadores no específicos del canal de potasio es su bajo grado de selectividad con respecto a su efecto sobre diferentes tejidos del corazón. Por lo tanto, durante un tiempo relativamente largo se ha supuesto que en particular los fármacos antiarrítmicos de Clase III pueden producir una prolongación no deseable del intervalo QT en el electrocardiograma (= ECG) y taquicardias ventriculares polimórficas (denominadas generalmente por la expresión francesa "torsades de pointes"), mediante las cuales pueden desencadenarse posteriormente complicaciones no deseables, tales como por ejemplo la fibrilación ventricular. Por esta razón, se han buscado bloqueadores del canal de potasio que sean capaces de influir selectivamente sobre las corrientes de potasio de la aurícula pero no en las del ventrículo. Desde que se descubrió hace cierto tiempo que los canales de potasio Kvl .5 en el corazón se localizan exclusivamente en la aurícula pero no en el ventrículo, se puede suponer que los compuestos bloqueadores del este canal de potasio Kvl .5 son adecuados como fármacos antiarrítmicos selectivos de la aurícula. Sin embargo, los canales de potasio Kvl .5 y otros canales de potasio no están localizados solo en el corazón, sino que por ejemplo también se localizan en los vasos del cuerpo. Por lo tanto, no se puede excluir siempre que los compuestos bloqueadores del canal de potasio Kvl .5 puedan producir aumentos en la presión sanguínea debidos al bloqueo de los canales de potasio en los vasos. Se prefieren por lo tanto compuestos bloqueadores del canal de potasio Kvl .5 que estén libres de efectos colaterales que aumenten la presión sanguínea. Efectos colaterales no deseables adicionales que pueden presentarse durante la administración de muchos de los compuestos bloqueadores del canal de potasio Kvl .5 son los efectos colaterales adicionales de los antiarrítmicos de Clase I y también efectos negativamente inotrópicos. Los compuestos de la fórmula I se distinguen por un efecto que bloquea de forma particularmente pronunciada y selectiva los canales de potasio Kvl • 5 cardiacos. Además de una particularmente buena eficacia y un perfil de acción antiarrítmica marcadamente selectivo auricular, los compuestos de la fórmula I tienen como máximo leves efectos colaterales no deseables, tales como un aumento en la presión sanguínea, los efectos colaterales de los antiarritmicos de Clase I y efectos negativamente inotrópicos. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I están indicados para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, en particular la fibrilación auricular, la titilación auricular y otras arritmias cardiacas, en mamíferos superiores y en humanos. Los compuestos de la fórmula I se caracterizan adicionalmente por su comparativamente elevada solubilidad en agua, en particular aquellos compuestos de la fórmula I en los que el sustituyente R10 tiene el significado de alquilo C?-6, fenil-alquilo C?-4 o piridinil-alquilo C?_ , no formando parte por lo tanto el átomo de nitrógeno enlazado directamente a R10 de un anillo aromático o heteroaromático. Se espera que la solubilidad mejorada en agua lleve a una biodisponíbilidad mejorada, facilitando de este modo las formulaciones farmacéuticas con una cantidad reducida de disolventes orgánicos y/o mejoradores de la solubilidad, o incluso sin la necesidad de utilizarlos. Además, los compuestos de la fórmula I presentan el efecto claro de bloquear los canales de potasio Kvl .3. Los canales de potasio Kvl .3 se localizan preferentemente en las células del sistema inmune. Se ha relacionado el bloqueo de los canales de potasio Kvl .3 y, entre otros, un efecto antiproliferativo y/o inmunosupresor (véase. C. Beeton et al . , The Journal of Immunology 166 (2001) 936-944). Por lo tanto, se puede suponer que los compuestos que son capaces de bloquear los canales de potasio Kv1.3, por ejemplo los compuestos de la fórmula I presentes, son también adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades proliferativas, crónicas, inflamatorias y autoinmunes. Desde este punto de vista, las enfermedades autoinmunes pueden comprender, por ejemplo, la enfermedad de Addison, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolipídico, autismo, aterosclerosis autoinmune, diabetes autoinmune, diabetes insípida, endometriosis autoinmune, enfermedades oculares autoinmunes, anemia hemolítica autoinmune, hemofilia autoinmune, hepatitis autoinmune, cistitis intersticial autoinmune, síndrome linfoproliferativo autoinmune, mielopatía autoinmune, miocarditis autoinmune, neuropatías autoinmunes, ooforitis autoinmune, orquitis autoínmune, trombocitopenia autoinmune, enfermedades autoinmunes del tiroides, urticaria autoinmune, uveitis autoinmune, vasculitis autoinmune; enfermedad de Behcet, parálisis de Bell, penfigoide bulloso; enfermedad celiaca, síndrome de fatiga crónica, enfermedad de Crohn; dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, lupus eritematoso discoide; síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, herpes gravídico, enfermedad de Huntington, neuropatía IgA, trombocitopenia inmune, cistitis intersticial púrpura; lupus enfermedad de Lyme; síndrome de Miller Fisher, enfermedad del tejido conectivo mixto; esclerosis múltiple, miastenia gravis; síndromes paraneoplásticos autoinmunes, pénfigo foliáceo, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, enfermedad de Peyronie, síndrome de deficiencia poliendocrina, cirrosis biliar primaria, glomerulonefritis primaria, colangitis esclerosante primaria, psoriasis, artritis psoriática; encefalitis de Rasmussen, policondritis recurrente, artritis reumatoide; sarcoidosis, escleroderma, síndrome de Sjogren, síndrome de Stiff-Person; corea de Sydenham, oftalmitis simpatética, arteritis temporal, diabetes de tipo 1, colitis ulcerativa; vitiligo y granulomatosis de Wegener. Además se ha relacionado el bloqueo de los canales de potasio Kvl .3 y las enfermedades metabólicas (véase J. Xu et al . , Human Molecular Geneti cs 2003 Vol. 12 N° 5, 551-559). Por lo tanto se puede suponer de los compuestos que son capaces de bloquear los canales de potasio Kvl .3 -por ejemplo los compuestos de la fórmula I presentes o los compuestos descritos y reivindicados en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/037780 (= US 2005/0148659)-que aquellos compuestos pueden ser también adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos o enfermedades metabólicas, tales como obesidad central, hipertensión, en particular hipertensión arterial; resistencia a la insulina, en particular diabetes mellitus de tipo II; intolerancia a la glucosa o tolerancia a la glucosa disminuida; dislipoproteinemia, en particular como hipertrigliceridemia, acompañada de dislipoproteinemia que se produce con HDL-colesterol disminuido; e hiperuricemia. También se pueden prever efectos beneficiosos si se administran los derivados del 2- ( 4-sulfonilamino) -3-hidroxi-fármacos antiarrítmicos, como los antiarrítmicos de Clase 3, 4-dihidro-2ií-cromen-ß-ilo sustituidos con aminoalquil-amidometilo de la presente invención o los derivados del 2-(4-sulfonilamino) -3-hidroxi-3, 4-dihidro-2fí-cromen-6-ilo sustituidos con amidometilo descritos en el documento WO 2005/037780, combinados (tanto en combinación fija como subsecuentemente en cualquier orden) con al menos otro compuesto de un fármaco cardiovascular activo elegido entre: antagonistas del receptor adrenérgico alfa (no selectivo) , por ejemplo tolazolina o fenoxibenzamina; antagonistas del receptor adrenérgico alfa (selectivo) , por ejemplo doxazosina (mesilato) , prazosina (hidrocloruro) (y politiazida) , terazosina (hidrocloruro) o urapidilo; agonistas del receptor adrenérgico alfa-2 (incluyendo agonistas del receptor adrenérgico alfa-2 que actúan de forma central), por ejemplo clonidina, guanfacina, guanabenz, metildopa y moxonidina; fármacos anti-anginales, por ejemplo bepridil, bloqueadores beta, diltiazem, nicardipina, nifedipina, nitratos; anticoagulantes, por ejemplo dalteparina, danaparoid, enoxaparina, heparina, tinzaparina y warfarina; fármacos antiplaquetas, por ejemplo abciximab, aspirina, aspirina y dipiridamol (Aggrenox) , cilostazol, clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida, ticlodipina y tirofiban;I, por ejemplo bloqueadores del canal de sodio, disopiramida, flecainida, lidocaína, mexiletina, moricizina, procainamida, propafenona, quinidina y tocainida; o antiarrítmicos de Clase II, por ejemplo bloqueadores beta, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carvedilol, esmolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotolol y timolol; o antiarrítmicos de Clase III, por ejemplo bloqueadores del canal de potasio, amiodarona, azimilida, bepridil, dofetilida, ibutalida, sotalol y tedisamil; o antiarrítmicos de Clase IV, por ejemplo bloqueadores del canal de calcio, diltiazem y verapamil; antagonistas del receptor adrenérgico beta (bloqueadores beta) por ejemplo acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol; agentes bloqueadores del canal de calcio (= antagonistas del calcio), por ejemplo amlodipina, bepridil, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina; galopamil, verapamil; diltiazem y fendilina; diuréticos, por ejemplo antagonistas de la adenosina Al, diuréticos de tiazida, análogos de la tiazida, diuréticos en infusión continua, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la anhidrasa carbónica y/o ácido etacrínico. Los antagonistas de la adenosina Al adecuados se pueden elegir entre el grupo que comprende 1, 3-dipropil-8-ciclopentil-xantina (DPCPX); 4- [ (2-fenil-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidin-4-il) amino] -trans-ciclohexanol; (4S) -4-hidroxi-l- (2-fenil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il) -L-prolinamida; 8-ciclopentil-3-N- [3- ( (3- (4-fluorosulfonil) benzoil) -oxi) -propil] -1-N-propil-xantina (FSCPX) ; BG-9928 (CAS No. 340021-17-2); CPX (CAS N° 102146-07-6); FK-352 (CAS N° 143881-08-7); FK-453 (CAS N° 121524-18-3); FK-838 (CAS N° 131185-37-0); FR-166124 (CAS N° 171050-45-6); KW-3902 (CAS N° 136199-02-5); N-0861 ( [+/-]N6-endo-norbornan-2-il-9-metiladenina, CAS N° 141696-90-4); WRC-0342 (CAS N° 175097-37-7); WRC-0571 (8-(N-metilisopropil) amino-N6- (5 ' -endohidroxi-endonorbornil) -9-metiladenina, CAS N° 175097-35-5) ; naxifilina (CAS N° 166374-48-7 y 166374-49-8) o cualquiera de sus tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles. Los diuréticos de tiazida adecuados se pueden elegir entre el grupo que comprende altiazida, bemetizida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benzotiazida, butiazida, clorotiazida, ciclotiazida, ciclopentiazida, etiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, metilclotiazida, paraflutizida, politiazida, teclotiazida, triclormetiazida o cualquiera de sus tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles. Los diuréticos análogos de la tiazida adecuados se pueden elegir entre el grupo que comprende clor-aminofenamida, clortalidona, clofenamida, clopamida, clorexolona, fenquizona, indapamida, mefrusida, metolazona, quinetazona, tripamida y xipamida . Los diuréticos para infusión continua adecuados se pueden elegir entre el grupo que comprende azosemida, bumetanida, furosemida, piretanida, torsemida o cualquiera de sus tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles. Los diuréticos ahorradores de potasio adecuados se pueden elegir entre el grupo que consiste en amilorida, canrenoato de potasio, espironolactona, triamtereno o cualquiera de sus tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles. Los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica se pueden elegir entre el grupo que consiste en acetazolamida, brinzolamida, diclorofenamida, dorzolamida, etoxzolamida, indisulam, metazolamida, zonisamida o cualquiera de sus tautómeros, sales, solvatos, profármacos o esteres fisiológicamente compatibles; o entre antagonistas mixtos de receptores adrenérgicos alfa y beta, por ejemplo carvedilol o labetolol, diversas adenosinas y digoxina.

DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS DE ENSAYO FARMACOLÓGICOS Los números de ejemplo citados se refieren a los ejemplos de preparación descritos a continuación. 1. INVESTIGACIÓN JN VITRO DEL EFECTO BLOQUEADOR DEL CANAL DE POTASIO KV1.5 DE LAS SUSTANCIAS El efecto bloqueador del canal de potasio Kvl .5 de las sustancias se demuestra mediante un modelo de ensayo conocido o de forma análoga a este modelo de ensayo (véase W. Hu et al . , J. Pharma col . Toxicol . Methods 34 (1995) 1-7). En este modelo de ensayo, se usa una línea celular de células huevo de hámster chino (= oocitos de hámster chino, denominados generalmente como "CHO" por sus iniciales en ingles: Chínese hámster oocyte) que se originan a partir de una única célula y expresan de forma estable el canal Kv1.5. Mediante incubación durante la noche en un medio nutriente que contiene RbCl o una "disolución tampón de carga" (todos los valores en mM: RbCl 5, NaCl 140, CaCl2 2, MgS04 1, disolución tampón de HEPES 10, glucosa 5) los oocitos mencionados anteriormente se cargan con Rb+ bajo la influencia de Na+/K+-ATPasa . A continuación, se incuba una porción de los oocitos como un patrón de referencia en ausencia de inhibidor, mientras que otra porción de los oocitos se incuba en presencia de la sustancia de ensayo de la fórmula I inhibidora respectiva. Luego se despolarizan los oocitos aumentando la concentración extracelular de ion potasio, lo que produce que se abran los canales de potasio Kvl .5 de los oocitos. En ausencia de inhibidor, los iones Rb+ fluyen a través de los canales de potasio Kvl .5 en el líquido que los rodea. Por otra parte, en presencia de una sustancia de ensayo inhibidora de la fórmula I, los iones Rb+ permanecen bloqueados dentro de los oocitos. El alcance del efecto bloqueador de los canales de potasio Kvl .5 de las sustancias de ensayo de la fórmula I se determina midiendo la concentración del ion Rb+ en el líquido que los rodea por medio de espectroscopia de absorción atómica frente a un patrón de referencia. Los oocitos de hámster chino (véase anteriormente) se cultivaron en un medio nutriente para las células CHO conocido que contiene RbCl y se colocaron en los pocilios de muestra de una placa de muestras con capacidad para 96 muestras ("placa de 96 pocilios"). Se dejó que los oocitos crecieran durante la noche con el fin de obtener monocapas de los oocitos. Luego se pipeteó en primer lugar el medio nutriente y cada pocilio de muestra se lavó tres veces con 100 µL cada vez de una disolución tampón de preincubación con baja concentración de ion potasio (todos los valores en mM: KCl 5, NaCl 140, CaCl2 2, MgS04 1, disolución tampón de HEPES 10, glucosa 5) . Luego se añadieron 50 µL de una disolución de la sustancia de ensayo respectiva (disolución madre en DMSO, dilución con disolución tampón de preincubación, concentración final en el lote de ensayo 10 µM) o del disolvente (como controles negativos) a cada pocilio de muestra y se incubaron durante 10 minutos en cada caso a temperatura ambiente. Luego se añadieron 50 µL de una disolución tampón de estimulación con una concentración elevada de potasio (KCl 145 mM, NaCl 0 mM, el resto como la disolución tampón de preincubación) a cada pocilio de muestra y las muestras se incubaron luego durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. En cada caso, 80 µL del liquido que rodea a los oocitos de cada pocilio de muestra se transfirieron entonces separadamente a los pocilios de muestra de una placa de muestras para análisis y se determinó la concentración de ion Rb+ en los líquidos por espectroscopia de absorción atómica. Cada sustancia de ensayo se ensayó por duplicado. La sección de la señal que representa el componente Kvl .5 del flujo de salida de Rb+ se definió usando como control positivo el bloqueador del canal de potasio conocido 4-AP en una concentración elevada (100 X IC50 para el canal Kv1.5). Esto hizo posible determinar qué porción del flujo de salida de Rb+ era dependiente de la influencia de la 4-AP y por lo tanto debía asignarse al canal Kvl .5. Para las sustancias que en la concentración de 10 µM utilizada produjeron una reducción en el flujo de salida de Rb+ de al menos 50%, se realizaron ensayos adicionales con concentraciones menores de las sustancias de ensayo con el fin de poder determinar la concentración de mitad del máximo efectiva. En cada caso, la concentración de inhibición de la mitad del máximo de las sustancias de ensayo de la fórmula I (IC50) se dio como una variable característica. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo de la fórmula I recogidas en la tabla I siguiente tuvieron los valores de IC50 dados a continuación: Tabla 1: Efecto bloqueador del canal de potasio Kvl .5 de las sustancias de ensayo in vi tro 2. INVESTIGACIÓN IN VITRQ DEL EFECTO BLOQUEADOR DEL CANAL DE POTASIO Kyl .3 DE LAS SUSTANCIAS El efecto bloqueador del canal de potasio Kvl .3 de las sustancias se demuestra mediante un modelo de ensayo conocido (por ejemplo, de Genion, Hamburgo) o de forma análoga a este modelo de ensayo (véase J. Plásek y K. Sigler, J. Photochem . Photobiol . 33 (1996) 101-124). En este modelo de ensayo, se usan oocitos de hámster chino (= CHO) conocidos se que se transfectan de forma estable con el canal de potasio Kvl.3. El bloqueo de la actividad del canal de potasio Kvl .3 inherente a la célula en las células transfectadas está acompañado de un corrimiento positivo en el potencial de membrana de aproximadamente -40 mV a -30 mV, mientras que en las células CHO de fenotipo salvaje investigadas en paralelo no se desencadena ningún corrimiento significativo en el potencial de membrana. Un cambio en el potencial de membrana está, por lo tanto, conectado con una reducción en la actividad del canal de potasio Kvl.3. Bloqueando los canales de potasio Kvl.3, por ejemplo con las sustancias de la fórmula I, y el cambio resultante en el potencial de membrana, se produce una acumulación de colorante fluorescente sensible al potencial de membrana en los compartimentos intracelulares de los oocitos y, por último, un aumento en la fluorescencia. El cambio en el potencial de membrana de los oocitos es, por lo tanto, medido indirectamente mediante el aumento de la fluorescencia en colorantes sensibles al potencial de membrana . Las células se transfectaron con el plásmido Kvl .3 de forma conocida con un reactivo de transfección obtenible comercialmente (DMRIE-C de Gibco BRL, Alemania) . La transfección con éxito se verificó mediante investigaciones de inmunofluorescencia y por técnicas de fijación de voltaje ( "pa tch-clamp ") de la corriente del ion potasio. Las medidas de fluorescencia se realizaron con un lector de fluorescencia Tecan Safire de Tecan, Alemania. En cada caso, el aumento en la intensidad de la fluorescencia en los oocitos producido por el bloqueo de los canales de potasio Kvl .3 con las sustancias de la fórmula I en una concentración de 10 µM se determinó como una variable característica. El aumento en la intensidad de la fluorescencia se dio en cada caso en porcentaje (%) en comparación con el aumento de la intensidad de la fluorescencia producido por la sustancia de referencia margatoxina. La margatoxina es conocida como bloqueador selectivo del canal de potasio Kvl.3 (véase por ejemplo M. García-Calvo et al . , J. Biol . Chem . 268 (1993) 18866-18874).

En este modelo de ensayo las sustancias de ensayo de la fórmula I recogidas en la tabla 2 siguiente presentaron los porcentajes dados a continuación: Tabla 2 : Efecto bloqueador del canal de potasio Kvl .3 de las sustancias de ensayo in vi tro Ejempl Aumento en la intensidad de la 3. INVESTIGACIÓN IN VITRO DE LA EFICACIA FUNCIONAL DE LAS SUSTANCIAS SOBRE LA AURÍCULA DE CORAZONES DE RATAS La eficacia antiarrítmica de las sustancias se demuestra mediante el modelo de ensayo descrito a continuación. En este modelo de ensayo se determina hasta qué punto las sustancias de la fórmula I bloqueadoras del Kvl .5 producen una prolongación del periodo refractario en la aurícula izquierda de ratas. El periodo refractario es el mínimo tiempo posible transcurrido entre el estímulo básico y el estímulo adicional en el que se puede desencadenar una contracción renovada. El alcance de la prolongación del periodo refractario funcional es una medida de la eficacia antiarrítmica de las sustancias según la invención. El periodo refractario funcional se determina analizando en la preparación estimulada eléctricamente cual es el tiempo transcurrido desde la contracción precedente al que se puede desencadenar mediante estímulos eléctricos adicionales una nueva contracción. Se retiraron los corazones de las ratas recién sacrificadas (Sprague-Dawley, Charles-River, Alemania). Las aurículas izquierdas se aislaron y se sujetaron para forzar los transductores en un baño de órganos con temperatura controlada (30°C), gasificado (02 95%, C02 5%) que se había llenado con disolución de Tyrode modificada (todos los valores en mM: NaCl 137; KCl 2.7; CaCl2 1,8; MgCl2 0,8; NaHC03 11,9; NaH2P04 0,6; glucosa 5). Con el fin de producir contracciones regulares, las preparaciones se estimularon eléctricamente (pulsos rectangulares, magnitud del pulso 3,5 x estímulo umbral, anchura del pulso 1,5 ms, frecuencia 1 Hz) . Inicialmente, el valor inicial del periodo refractario funcional se determina aplicando pulsos extra además del estímulo básico, el tiempo transcurrido desde que el estímulo básico precedente se acorta hasta que no se puede desencadenar ninguna contracción adicional. Entonces, la adición acumulativa de concentraciones crecientes (0,1-32 µM) de las sustancias de la fórmula I se produjo en intervalos de 20 minutos cada uno, determinándose el periodo refractario de nuevo 18 minutos en cada caso después de que se haya producido la adición. Antes de la medida, se prepararon las disoluciones madre de las sustancias de ensayo (3,2 y 0,32 mM en 100% DMSO). Con el fin de obtener las concentraciones finales de las sustancias (0,1-32 µM) en el baño de órganos (volumen 25 o 100 mL) , los volúmenes correspondientes de estas disoluciones madre se vertieron en el baño de órganos.

En cada caso, la prolongación del periodo refractario funcional (abreviado generalmente como FRP por sus iniciales en inglés: functional refractory period) en la aurícula izquierda del corazón de las ratas, en milisegundos, observado después de la adición de 10 ó 32 µM de la sustancia de la fórmula I respectiva a las preparaciones auriculares se dio como una variable característica. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo de la fórmula I recogidas en la tabla 3 siguiente presentaron la prolongación del periodo refractario dado a continuación, representando los valores mayores una eficacia antiarrítmica más fuerte.

Tabla 3: Efecto de prolongación del FRP de las sustancias de ensayo (10 µM o 32 µM) sobre la aurícula izquierda de corazones de rata in vi tro 4. INVESTIGACIÓN IN VIVO DE LA EFICACIA FUNCIONAL DE LAS SUSTANCIAS SOBRE CORAZONES DE COBAYAS En el modelo de ensayo mostrado a continuación, se muestra que las sustancias según la invención tienen como máximo efectos proarrítmicos indeseables débiles sobre la repolarización en el ventrículo. Con este fin, se investigó la influencia de los compuestos de la fórmula I sobre el periodo refractario efectivo (abreviado generalmente como ERP por sus iniciales en inglés: effective refractory p_eriod) y otras variables que influyen sobre los corazones de cobayas in vivo . En este modelo de ensayo, los bloqueadores del canal de potasio no selectivos que no corresponden a la invención, que también bloquean los canales HERG y/o KVLQT1, producen una prolongación no deseable del ERP y el tiempo QT en un electrocardiograma (= ECG) . El tiempo QT es igualmente una medida de la repolarización en el corazón. Las prolongaciones del ERP y el tiempo QT que se deben a las sustancias se interpretan, ambas de forma independiente, cada una como indicaciones de riesgo de que se produzcan arritmias del tipo torsade de poin tes . Además, también en cada caso, el intervalo QRS se determinó a partir del ECG como una medida de la velocidad de extensión del estímulo en el ventrículo. Incluso una prolongación del intervalo QRS producida por una sustancia de ensayo está relacionada con un riesgo aumentado de efectos colaterales proarrítmicos no deseables. Por lo tanto, en este modelo de ensayo, la ausencia de una prolongación del ERP y del tiempo QT significa un riesgo bajo pero, por otra parte, la existencia de una prolongación importante del ERP y del QT significa un riesgo elevado de efectos proarrítmicos no deseables. También la ausencia de una prolongación del intervalo QRS que es debida a las sustancias de la fórmula I investigadas indica un riesgo bajo de efectos colaterales proarrítmicos no deseables ya que la ausencia de una prolongación del QRS indica una extensión ininterrumpida del estímulo en el ventrículo. Inversamente, una prolongación del QRS, que típicamente es producida por fármacos antiarrítmicos de Clase I, indica una disminución de la velocidad de conducción y puede favorecer la existencia de taquicardias ventriculares hasta la fibrilación ventricular. Los cobayas (Dunkin-Hartley de Charles River) se anestesiaron (cetamina 50 mg/kg, xilazina 10 mg/kg) y a cada uno de ellos se le practicó un acceso venoso a través de una vena yugular para la administración de los compuestos de la fórmula I o un vehículo. Se introdujo un catéter de estimulación bipolar en el ventrículo derecho de los cobayas a través de otra vena yugular (frecuencia de estimulación 5 Hz) . La presión de la vena arterial se midió mediante un catéter localizado en la arteria carótida que se conectó a un transductor de presión Statham. El ECG se registró a través de electrodos de aguja. Los datos medidos se digitalizaron a través de un convertidor A/D y se grabaron en un ordenador con el programa adecuado (Ponemah Physiology Platform de Gould, Estados Unidos) . Después de un periodo de equilibrado de 45 minutos, se administraron intravenosamente (i. v.) dosis crecientes de los compuestos de la fórmula I o del vehículo a los cobayas en intervalos de 12 minutos. Antes de la primera administración y, en cada caso, un minuto después de la administración de las dosis crecientes (0,1-max. 30 µmol/kg) de las sustancias de la fórmula I, se midió el periodo refractario efectivo. Para ello, después de cinco estímulos normales se aplicó en cada caso un pulso adicional y se midió el tiempo transcurrido desde que se aumentó el pulso precedente hasta que se desencadenó una acción en el corazón. El intervalo de tiempo observado corresponde al ERP del miocardio ventricular. Con el fin de detectar posibles efectos de las sustancias de ensayo sobre la presión sanguínea, en el mismo modelo de ensayo después de cada administración de la sustancia se determinó la presión sanguínea sistólica y diastólica y se comparó con el nivel de presión sanguínea previo. Los parámetros se registraron automáticamente 1 y 8 minutos después de cada administración de sustancia. La tabla 4 muestra además los cambios en la presión sanguínea sistólica debidos a los compuestos de la fórmula I dados a continuación (menos los efectos debidos al vehículo) . Ninguno de los compuestos recogidos produjo un aumento importante en la presión sanguínea. En este modelo de ensayo, las sustancias de ensayo'' de la fórmula I recogidas en la tabla 4 siguiente presentaron los efectos dados a continuación. Solo se recogen los efectos estadísticamente significativos, usándose para el análisis estadístico un análisis de la t con un límite de significación de P < 0,05. En la tabla 4, la indicación "n. s." (= "no significativo estadísticamente") significa que la sustancia del ejemplo correspondiente no tiene ninguna influencia significativa estadísticamente sobre la variable medida referida.

Tabla : Efecto de las sustancias de ensayo (1 minuto después de la administración de 10 ó 30 µmol/kg i. v. ) sobre el ERP y los intervalos QT y QRS en el ventrículo de cobayas y los cambios medidos simultáneamente en la presión sanguínea sistólica in vivo (n. s. = no significativo estadísticamente", los valores negativos indican acortamiento o reducción) * 10 µmol/kg i. v.; ** 30 µmol/kg i. v.

La particularmente buena compatibilidad de los compuestos según la invención también se puede demostrar en modelos de ensayo farmacológicos adicionales. Así, por ejemplo, puede demostrarse en un ensayo in vi tro sobre preparaciones de músculo cardiaco de cobayas que los compuestos de la fórmula I tienen como mucho efectos colaterales antiarritmicos de Clase I débiles. Además, puede demostrarse en un modelo in vi tro sobre corazones de rata y en otro modelo in vi tro sobre corazones de cobaya que los compuestos de la fórmula I producen como mucho efectos inotrópicos negativamente pequeños. Los compuestos de la fórmula I se pueden administrar en composiciones farmacéuticas convencionales. En un caso individual, pueden ser indicadas formas de dosificación especiales. Las dosis utilizadas pueden variar individualmente y variarán naturalmente según el tipo de la condición que debe ser tratada y la sustancia utilizada. En general, sin embargo, las formas medicinales con un contenido en sustancia activa de 0,2 a 500 mg, en particular 10 a 200 mg, de sustancia activa por dosis individual son adecuadas para la administración a humanos y mamíferos mayores .

Los compuestos pueden estar contenidos según la invención, junto con sustancias auxiliares y/o vehículos farmacéuticos convencionales, en composiciones farmacéuticas sólidas o líquidas adecuadas para su administración. Dichas composiciones farmacéuticas pueden ser producidas por medio de procedimientos usuales usando sustancias auxiliares tales como un vehículo líquido o sólido. Los tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse son evidentes para un experto a partir de la memoria descriptiva y/o el conocimiento general en la técnica. Los ejemplos de composiciones sólidas son comprimidos, incluyendo comprimidos revestidos, microcomprimidos y comprimidos masticables, cápsulas, incluyendo microcápsulas; polvos o granulos; supositorios o ungüentos, incluyendo cremas y geles. Para la preparación de formas sólidas del medicamento, las sustancias activas pueden, por ejemplo, mezclarse con las sustancias auxiliares y/o vehículos de una forma convencional y pueden granularse en húmedo o en seco. Los granulos o polvos pueden cargarse directamente en cápsulas o comprimirse en núcleos de comprimidos de una forma convencional. Si se desea, estos pueden revestirse de una forma conocida. Las composiciones líquidas, tales como disoluciones, disoluciones parenterales, suspensiones o emulsiones de las sustancias activas pueden contener los diluyentes usuales, tales como agua, aceites y/o agentes de suspensión, tales como polietilenglicoles y similares. Adicionalmente se pueden añadir otras sustancias auxiliares, tales como conservantes, correctores del sabor y similares. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden por lo tanto administrarse tanto en forma sólida como líguida, por ejemplo enteral, oral, parenteral (intramuscular o intravenosa) , rectal o localmente (tópicamente) . Los excipientes adecuados para tales formulaciones son los vehículos líquidos o sólidos habituales farmacéuticamente, ingredientes de relleno y diluyentes, disolventes, emulsionantes, lubricantes, agentes de desintegración de comprimidos, saborizantes, colorantes y/o sustancias tampón. Sustancias auxiliares frecuentemente utilizadas que se pueden mencionar son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcares, talco, lactoproteinas, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, tales como aceite de hígado de pescado, girasol, cacahuetes o sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos, tal como el glicerol. Los compuestos de la presente invención se administran generalmente como composiciones farmacéuticas que son modos de realización nuevos e importantes de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos particularmente específicos descritos en la presente memoria. En los modos de realización de la invención se proporciona un envase o kit farmacéutico que comprende uno o más contenedores rellenos con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Asociados con tal (es) contenedor (es) puede haber varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso, o una nota en forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la elaboración, uso o venta de productos farmacéuticos, cuya nota refleja la aprobación por la agencia de la elaboración, uso o venta para la administración humana o veterinaria. Los siguientes ejemplos pretenden explicar la invención adicionalmente sin limitar su alcance. Ejemplo 1: (3S, 4R) -N-{6- [2- ( 4-Bencilpiperazin-1-il) -2-oxoetil] -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman4-il } -4-n-propilbencenosulfonamida A) Se cargó un matraz con cierre de 5 litros con 4-hidroxifenilacetato de metilo (175,6 g) , ácido fenilborónico (128,9 g) y m-xileno (3,5 litros). A esta mezcla se le añadió 3-metilbut-2-enal (88,9 g) y ácido acético glacial (130 mL) . La mezcla resultante se calentó a 140°C en atmósfera de nitrógeno usando un aparato de Dean-Stark. La reacción se siguió por HPLC-MS (cromatografía de líquidos de alta resolución-espectrometría de masas) y se detuvo cuando no pudo observarse ningún progreso adicional (aproximadamente 72 horas) . Después esta mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en THF/hidróxido de amonio 1:1 v/v (volumen por volumen) y se agitó durante 2 horas. El THF se eliminó a vacío y se añadió acetato de etilo. Se separó la fase orgánica y se lavó con hidróxido de sodio 1M (1 molar) y salmuera, se secó sobre Na2S04 y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto (155 g) se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando elución en gradiente 15:1 a 10:1 v/v (volumen por volumen) hexano/acetato de etilo para dar 106 g del éster metílico del ácido 2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) acético. ^-NMR (d ppm, CDC13) : 7,00 (dd, ÍH, J = 8,16, 2,32 Hz) , 6,89 (d, ÍH, J = 2,32 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,24 Hz) , 6,29 (d, ÍH, J = 9,80 Hz), 5,60 (d, ÍH, J = 9,80 Hz) , 3,69 (s, 3H) , 3,51 (s, 2H), 1,42 (s, 6H) . HPLC-MS ( ES + , l OeV) : 233 , 25 ( M+ , 10 % ) , 173 , 16 ( [M C2H302 ] + , 100 % ) .

B) Se cargó un matraz de 1 litro con el éster metílico del ácido (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) acético (para su preparación, véase anteriormente) (50 g) , 500 mL de isopropanol y Ti (OEt)4 (0,7 equivalentes; eq. ) . La disolución resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se siguió por cromatografía de líquidos/espectrometría de masas combinada (= LCMS) y se detuvo cuando se completó la reacción. Después de la conversión de todo el material inicial (formación de 5% de éster etílico) , la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 mL) gota a gota y el disolvente se eliminó a vacio. El sólido resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se filtró a través de sílice y se evaporó a vacío para dar 56 g del éster isopropílico del ácido (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il) acético que se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior. XH-NMR (d ppm, CDC13) : 7,00 (dd, ÍH, J = 8,08, 2,20 Hz) , 6,89 (d, ÍH, J = 1,96 Hz), 6,71 (d, ÍH, J = 8,08 Hz), 6,28 (d, ÍH, J = 9,76 Hz), 5,60 (d, ÍH, J = 9,80 Hz), 5,00 (septete, ÍH, J = 6,12 Hz), 3,46 (s, 2H) , 1,42 (s, 6H) , 1,22 (d, 6H, J = 6,12 Hz) . HPLC-MS(ESt) : 261,03 ([M+H]+, 11%), 218,91 ([M-C3H7]+, 100%), 172,84 ( [M-C4H702]+, 97%).

C) Se añadió el catalizador cloruro de ( S, S) - ( + ) -N, N' -bis (3, 5-di- er-butilsalicilideno) -1, 2-ciclohexilano-diaminomanganeso (III) ("catalizador de Jacobsens"; 5% en moles) y ?-óxido de piridina (0,5 eq) a una disolución de cromeno (1 eq.) en diclorometano a 0°C. Se añadió a la mezcla una disolución acuosa enfriada de ?aHP04 (0,05M) y ?aOCl (0,6M) recién preparado. Se dejó agitando la reacción a 0°C durante 6 horas. Se añadieron diclorometano y celita® a la mezcla de reacción y se filtró a través de vidrio sinterizado recubierto con celita®. La fase orgánica del filtrado se separó de la fase acuosa, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El aceite negro resultante se recristalizó en heptano/acetato de etilo (el heptano se añadió en primer lugar y luego se añadió el acetato de etilo hasta que la disolución del epóxido fue completa) . El éster isopropílico del ácido ( (3S, 4R) -2, 2-dimetil-la, 7b-dihidro-2H-l, 3-dioxa-ciclopropa [a] naftalen-6-il) acético se obtuvo como agujas blancas . HPLC-MS (ES+) : Rt = 1,26 minutos 235,26 ([M-C3H70]+, 100%), 277,40 (M+, 40%), 312,51 (13%), 317,49 (15%). D) El éster isopropilico del ácido ((3S, 4R)-2,2-dimetil-la, 7b-dihidro-2H-l, 3-dioxa-ciclopropa [a] naftalen-6-il) acético como se ha preparado anteriormente se trató con una disolución de EtOH: ?H40H (6:5, v/v) para preparar una disolución 0,2M del epóxido. La disolución se calentó a 50°C durante 16 horas. El disolvente se eliminó a vacío durante el enfriamiento. El producto bruto obtenido se pudo purificar por cromatografía en columna usando elución en gradiente de acetato de etilo: diclorometano: MeOH. Se obtuvieron 7,3 g del éster isopropílico del ácido ((3S, 4R) - -amino-3-hidroxi-2 , 2-dimeti1-croman-6-il) -acético . ^-NMR (d ppm, CDC13) : 7,28 (s, ÍH) , 7,05 (dd, ÍH, J = 1,72, 8,28 Hz), 6,74 (d, ÍH, J = 8,32 Hz) , 5,00 (septete, ÍH, J = 6,36 Hz), 3,70 (d, ÍH, J = 9,76 Hz) , 3,51 (s, 2H) , 3,30 (d, ÍH, J = 9,52 Hz), 2,90 (ancho, s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,23 (d, 6H, J = 6,36Hz), 1,18 (s, 3H) . HPLC-MS (ES+) : Rt = 1,09 minutos 235,29 ([M-C3H70]+, 100%), 263,36 (16%), 277,42 ([M-NH2]+, 22%), 294,48 (M+, 38%) ( [M+Na]+, 35%) . E) El éster isopropílico del ácido ((3S, 4R) -4-amino-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-6-il) -acético (54 g) como se ha obtenido anteriormente se disolvió en diclorometano (10 volúmenes) seguido por adición de boc-anhídrido (100 g) , trietilamina (78 mL) y DMAP (22,5 g) . La disolución resultante se agitó durante la noche. El disolvente se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando heptano: acetato de etilo 6:1 para dar 66,7 g del producto. Se aislaron el éster isopropílico del ácido (3S, 4R) - (4- ter-butoxicarbonilamino-3- hidroxi-2, 2-dimetil-croman-6-il) acético (producto monoprotegido) y el éster isopropílico del ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbonilamino-3-ter-butoxicarboniloxi-2, 2-di-metilcroman-6-il) acético (producto diprotegido) como una mezcla 2:1 a favor del producto monoprotegido. XH-NMR (d ppm, CDC13) : 7,1 (complejo, 3H) , 6,85 (d, ÍH, J = 9,04 Hz), 6,75 (d, 0,5H, J = 8,32 Hz), 5,0 (complejo, 2H), 4,90 (d, ÍH, 11,7 Hz), 4,78 (complejo, ÍH) , 3,92 (d, ÍH, J = 11,7 Hz), 3,50 (s, ), 3,49 (s, ), 1,63 (s, 9H) , 1,48 (complejo), 1,22 (complejo, 12H) . HPLC-MS (ES+) : mono-protegido Rt = 1,71 sin asignar; di-protegido Rt = 1,86 sin asignar. F) Una mezcla de (66,7 g) del éster isopropílico del ácido (3S, 4R) - ( 4- ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2, 2-di-metil-croman-6-il) acético y el éster isopropílico del ácido (3S, 4R) - (4- ter-butoxicarbonilamino-3-ter-butoxicarboniloxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) acético como se obtuvo anteriormente se agitó durante 1 hora en una disolución de THF:H20 (1:1, 1,4 litros) y LiOH (14,7 g) . La reacción se siguió por HPLC-MS. Luego se añadió una cantidad adicional de LiOH (0,26 g) y se agitó la mezcla de reacción durante 4 horas adicionales hasta que el análisis por IPC determinó que la reacción era completa. La disolución se acidificó con HCl 1M gota a gota y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio antes de concentrarlas a vacío para dar, en forma de un sólido blanco, una mezcla de (59 g) de ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbónilamino-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-croman-6-il) acético (producto monoprotegido) y ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbonilamino-3- ter-butoxicarboniloxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) acético (producto diprotegido). HPLC-MS (ES+) : mono-protegido Rt = 1,13 374,19 ([M+Na]+, 70%), 296,07 ([M-C4H8]+, 30%), 234,95 ( [M-C5H10NO2]+, 55%), 146,82 (100%); di-protegido Rt = 1,57 925,46 ([2M+Na+H]+, 20%), 474,28 ([M+Na+H]+, 40%), 320,10 (50%) , 232,93 (100%) . G) Una mezcla de (4,0 g) de ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-6-il) acético y ácido (3S, 4R) - ( 4- er-butoxicarbonilamino-3- ter-butoxicarboniloxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) acético, como se obtuvieron anteriormente, se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se añadieron DIC (1,68 mL) , HOBT (1,46 g) y N-bencilpiperazina (1,90 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacío y la mezcla obtenida del éster ter-butílico del ácido (3S, 4R) - { 6- [2- ( 4-bencilpiperazin-l-il) -2-oxo-etil] -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-4-i1 } carbámico (producto monoprotegido) y el 6- [2- ( 4-bencilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -4- er-butoxicarbonilamino-2, 2-dimetilcroman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico (producto diprotegido) se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de disolvente de diclorometano : acetato de etilo (4:1) a diclorometano: acetato de etilo (1:1) y luego se aumentó a acetato de etilo:MeOH (1:1). HPLC-MS (ES+) : mono-protegido Rt = 1,12 minutos 454,37 ([M-C4H9]+, 100%), 510,41 (M+, 26%), 532,39 ([M+Na]+, 31%); diprotegido Rt = 1,52 minutos 498,34 ( [M-C8H18] +, 54%), 554,38 ([M-C4H9]+, 100%), 610,43 (M+, 67%), 632,40 ([M+Na]+, 43%) . H) Una mezcla (6,0 g) del ter-butil éster del ácido (3S, R) -{6- [2- (4-bencilpiperazin-l-il)-2-oxo-etil]-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-4-il } carbámico y el 6— [2— (4— bencilpiperazin-1-il) -2-oxoetil] -4- ter-butoxicarbonilamino-2, 2-dimetilcroman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico como se han obtenido anteriormente se disolvió en HCl 4M en dioxano (12,6 mL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción fue seguida por HPLC-MS y se añadió más reactivo a medida que fue necesario para completar la reacción. Una vez finalizada la reacción, la disolución se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano: MeOH (1:1). Se añadió AMPS (2,5 eq) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución se filtró y se concentró a vacío para dar (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2 , 2-dimetilcroman-6-il) -1- (4-bencilpiperazina-l-il) etanona, que se usó sin posterior purificación . HPLC-MS (ES+) : Rt = 0,65 minutos, 819,43 ([2M+H]+, 20%), 410,28 ([M+H]+, 50%), 393,25 ([M-NH2]+, 100%). I) Se disolvió la (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -1- (4-bencilpiperazina-l-il) etanona como se ha obtenido anteriormente (15 mg) en diclorometano (0,6 mL) . Se añadió PS-piperidina (20 mg) , seguido por cloruro de 4-propilbencenosulfonilo (1 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se filtró y se añadió PS-AMPS (30 mg) , además de más diclorometano a medida que fue necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales antes de filtrarla y concentrarla a vacío para obtener el compuesto del título. HPLC-MS (ES+) : 592,27 ([M+H]+, 100%) EJEMPLO 2 : (3S , 4R) -2- { 4- [ (4-cloro-3-metilbencenosulfonil) - (2- etilbutilamino] -3-hidroxi-2 , 2-dimetil croman-6-il } -N- [2- (l-me ilpirrolidin-2-il) etil] acetamida A) Una mezcla (4,0 g) de ácido (3S, 4R) - (4- ter-butoxi-carbonilamino-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-6-il) acético y ácido (3S, 4R) - (4- ter-butoxicarbonilamino-3- ter-butoxi-carboniloxi-2 , 2-dimetilcroman-6-il) acético (véase el ejemplo 1F) anterior para su preparación), se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se añadieron DIC (1,68 mL) , HOBT (1,46 g) y 2- (2-aminoetil) -1-metilpirrolidina (1,37 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacío y la mezcla obtenida del ter-butil éster del ácido (3S, 4R) - (3-hidroxi-2, 2 -dimetil- 6- { [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etilcarbamoil] metil } croman-4-il) carbámico (producto monoprotegido) y el 4- ter-butoxicarbonilamino-2, 2-dimetil-6-{ [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilcarbamoil] metil } croman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico (producto diprotegido) se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de disolventes de diclorometano: acetato de etilo (4:1) a diclorometano: acetato de etilo (1:1) y luego aumentado a acetato de etilo:MeOH (1:1) . HPLC-MS (ES+) : mono-protegido Rt = 1,05 minutos 462,51 (M+, 100%); di-protegido Rt = 1,46 minutos 562,47 (M+, 100%) . B) Una mezcla (6,0 g) del ter-butil éster del ácido (3S, 4R) - (3-hidroxi-2,2-dimetil-6-{ [2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilcarbamoil]metil }croman-4-il) carbámico y el 4-ter- butoxi-carbonilamino-2, 2-dimetil-6-{ [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etilcarbamoil]metil }croman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico como se han obtenido anteriormente se disolvió en HCl 4M en dioxano (12,6 mL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se siguió por HPLC-MS y se añadió más reactivo a medida que fue necesario hasta que se completó la reacción. Al finalizar la reacción, la disolución se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano: MeOH (1:1). Se añadió AMPS (2,5 eq) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución se filtró y se concentró a vacío para dar (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N- [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etil] acetamida, que se usó sin purificación adicional. HPLC-MS (ES+) : Rt = 0,72 minutos 345,49 ([M-NH2]+, 84%), 362,53 (M+, 100%), 384,53 ([M+Na]+, 15%). C) Se disolvió la (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N- [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etil] acetamida, como se ha obtenido anteriormente, en metanol (20 pL) y se añadió TMOF (0,22 mL) seguido por tamices moleculares. Se añadió 2-etilbutiraldehído y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar la formación de la imina, confirmado por análisis por HPLC-MS y/o RM? de 1 , se añadió PS-BH4 (5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales.

Se añadió PS-BH4 adicional a medida que fue necesario para alcanzar la finalización de la reacción. La amina secundaria bruta se disolvió en diclorometano y se añadieron secuencialmente PS-CHO (0,4 eq) y AMPS (0,6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Luego se filtró la resina, se lavó con THF y los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de diclorometano a diclorometano: MeOH (20:80) para dar (3S, 4R) -2- [ 4- (2-etilbutilamino) -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il] -N- [2- ( l-metilpirrolidin-2-il) etil] acetamida. D) La (3S, 4R)-2-[4-(2-etilbutilamino) -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il] -N- [2- (1-metil pirrolidin-2-il) etil] acetamida como se ha obtenido anteriormente (15 mg) se disolvió en diclorometano (0,6 mL) . Se añadió PS-piperidina (20 mg) seguido por una disolución de cloruro de 4-cloro- 2 , 5-dimetilbencenosulfonilo (3 eq) en diclorometano (0,4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se filtró y se añadió PS-AMPS (30 mg) , además de más diclorometano si era necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales antes de filtrarla y concentrarla a vacío para dar el compuesto del título. HPLC-MS (ES+) : 648,53/650,53 ([M+H]+, 100%).

EJEMPLO 3 : (3S, 4R) -2-{3-hidroxi-4- [ (4-yodobencenosulfonil) - (3- metilbutil) amino] -2 ,2-dimetilcroman-6-il}-N- (2-piperidin- 1-iletil) acetamida A) Una mezcla (4,0 g) de ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-6-il) acético y ácido (3S, 4R) - ( 4- ter-butoxicarbonilamino-3- ter-butoxicarboniloxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) acético (véase el ejemplo 1F) anterior para su preparación) se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se añadieron DIC (1,68 mL) , HOBT (1,46 g) y N- (2-aminoetil) piperidina (1,37 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacío y los productos en bruto se purificaron por cromatografía en columna usando un gradiente de disolventes de diclorometano : acetato de etilo (4:1) a diclorometano : acetato de etilo (1:1) para eliminar los reactivos y subproductos y luego se aumentó a acetato de etilo:MeOH (1:1) para eluir una mezcla del ter-butil éster del ácido (3S, 4R) - { 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-6- [ (2-piperidin-l-iletilcarbamoil) metil] croman-4-il) carbámico (producto monoprotegido) y el 4- ter-butoxi-carbonilamino-2, 2-dimetil-6- [ (2-piperidin-l-iletilcarbamoil)metil] croman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico (producto diprotegido) . HPLC-MS (ES+) : mono-protegido Rt = 1,03 minutos 406,40 ([M-C4H9]+, 30%), 462,49 (M+, 100%), 484,46 ([M+Na]+, 14%); di-protegido Rt = 1,44 minutos 506,46 ([M-C4H9]+, 14%), 562,50 (M+, 100%), 584,47 ([M+Na]+, 15%). B) Una mezcla (6.0 g) del ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -{3-hidroxi-2,2-dimetil-6-[ (2-piperidin-l-iletil-carbamoil) metil] croman-4-il) carbámico y el 4-ter-butoxicarbonilamino-2 , 2-dimetil-6- [ (2-piperidin-l-iletil-carbamoil) metil] croman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico, como se han obtenido anteriormente, se disolvió en HCl 4M en dioxano (12,6 mL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se siguió por HPLC-MS y se añadió más reactivo a medida que fue necesario para completar la reacción. Después de la finalización de la reacción, la disolución se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano: MeOH (1:1). Se añadió AMPS (2,5 eq) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución se filtró y se concentró a vacío para dar (3S, 4R) -2- ( 4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N- (2-piperidin-l-iletil) cetamida, qUe se usó sin purificación posterior.

HPLC-MS (ES+) : Rt = 0,75mins 361, 57 ( [M-NH2 ] +, 41%), 378,1 (M+, 100%) C) La (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N- (2-piperidin-l-iletil) acetamida (1 eq, 2 mmoles), como se obtuvo anteriormente, se disolvió en metanol (20 mL) y se añadió TMOF (0,22 mL) seguido por tamices moleculares. Se añadió isovaleraldehído y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de finalizar la formación de la imina, confirmada por análisis por HPLC-MS o RM? de 1H , se añadió PS-BH (5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales. Se añadió PS-BH4 adicional a medida que fue necesario para completar la reacción. La amina secundaria en bruto se disolvió en diclorometano y se añadieron secuencialmente PS-CHO (0,4 eq) y AMPS (0,6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se filtró, se lavó con THF y los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de diclorometano a diclorometano: MeOH (20:80) para dar (3S, 4R) -2- [3-hidroxi-2, 2 -dimeti1-4- ( 3-metilbutilamino) croman- 6-il] -?- (2-piperidin-l-iletil) acetamida . D) La (3S, 4R) -2- [3-hidroxi-2 , 2-dimetil-4- (3-metilbutilamino) croman-6-il] -N- (2-piperidin-l-iletil) acetamida (15 mg) , como se obtuvo anteriormente, se disolvió en diclorometano (0,6 mL) . Se añadió piperidina (20 mg) seguido por una disolución de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (3 eq) en diclorometano (0,4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se filtró y se añadió PS-AMPS (30 mg) , además de más diclorometano si fue necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales antes de filtrarla y concentrarla a vacío para dar el compuesto del titulo.

EJEMPLO 4 : (3S, 4R) -N- (l-bencilpirrolidin-3R-il) -2- {4- [ (2-etilbutil) - (3-metoxibencenosulfonil) amino] -3-hidroxi-2 ,2- dimetilcroman-6-il }acetamida A) Una mezcla (4,0 g) del ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbónilamino-3-hidroxi-2, 2-dimeti1-croman-6-il) acético y el ácido (3S, 4R) - (4- ter-butoxicarbonilamino-3-ter-butoxicarboniloxi-2 , 2-dimetilcroman-6-il) acético se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se añadieron DIC (1,68 mL) , HOBT (1,46 g) y ( 3R) - (-) -l-bencil-3-aminopirrolidina (1,89 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacío y los productos en bruto se purificaron por cromatografía en columna usando un gradiente de disolvente de diclorometano: acetato de etilo (4:1) a diclorometano: acetato de etilo (1:1) y luego aumentado a acetato de etilo:MeOH (1:1) para eluir una mezcla del ter-butil éster del ácido (3S, 4R) - { 6- [ ( l-bencilpirrolidin-3R-ilcarbamoil) metil] -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-4il } carbámico (producto monoprotegido) y el 6-[(l-benciIpirrolidin3Rilcarbamoil) metil] 4 terbutoxicarbonilamino-2, 2-dimetilcroman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico (producto diprotegido). HPLC-MS (ES+) : mono-protegido Rt = 1,13 minutos 454,45 ([M-C4H9]+, 63%), 510,51 (M+, 100%), 532,49 ([M+Na]+, 46%); di-protegido Rt = 1,52 minutos 554,49 ([M-C4H9]+, 32%), 610,54 (M+, 100%), 632,50 ([M+Na]+, 16%). B) Una mezcla (6,0 g) del ter-butil éster del ácido (3S, 4R)-{6-[ ( 1-benciIpirrolidin-3R-i1carbamoil) metil] -3-hidroxi-2 , 2-dimetilcroman-4-il }carbámico y el 6-[(l-benciIpirrolidin-3R-i1carbamoil) metil] -4- ter-butoxicarbonil-amino-2 , 2-dimetilcroman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico, como se obtuvieron anteriormente, se disolvió en HCl 4M en dioxano (12,6 mL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se siguió por HPLC-MS y se añadió más reactivo si fue necesario para completar la reacción. Después de finalizar la reacción, la disolución se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano: MeOH (1:1). Se añadió AMPS (2,5 eq) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución se filtró y se concentró a vacío para dar (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N-l-bencilpirrolidin-3R-il) acetamida, que se usó sin purificación adicional. HPLC-MS (ES+) : Rt = 0,67 minutos 361,56 ([M-OH]+, 100%), 378,59 (M+, 72%), 400,60 ([M+Na]+, 35%). C) Se disolvió la (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -?/-l-bencilpirrolidin-3R-il) acetamida en metanol (20 mL) y se añadió TMOF (0,22 mL) seguido por tamices moleculares. Se añadió 2-etilbutiraldehído y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la finalización de la formación de la imina, confirmada por análisis por HPLC-MS y RMN de 1H, se añadió PS-BH4 (5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales. Se añadió PS-BH adicional si fue necesario para completar la reacción. La amina secundaria en bruto se disolvió en diclorometano y se añadieron secuencialmente PS-CHO (0,4 eq) y AMPS (0,6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Luego se filtró la resina, se lavó con THF y los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de diclorometano a diclorometano: MeOH (20:80) para dar (3S, 4R) -N- ( l-bencilpirrolidin-3R-il) 2 [4 (2-etilbutilamino) -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il] acetamida. D) Se disolvió la (3S, 4R) -N- (l-bencilpirrolidin-3-il) -2- [4- (2-etilbutilamino) -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il] acetamida (15 mg) , como se obtuvo anteriormente, en diclorometano (0,6 mL) . Se añadió PS-piperidina (20 mg) seguido por una disolución de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (3 eq) en diclorometano (0,4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se filtró y se añadió PS-AMPS (30 mg) , además de más diclorometano si fue necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales antes de filtrarla y concentrarla a vacío para dar el compuesto del título. HPLC-MS(ES+) : 664,73 ([M+H]+, 100%) EJEMPLO 5 : (3S , 4R) -?- [2- (butiletilamino) etil] -2- { 4- [ (2-etilbutil) - (4-yodobencenosulf onil) amino] -3-hidroxi-2 , 2-dime ilcroman- 6-il) acetamida A) Se disolvió una mezcla (4,0 g) de ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-6-il) acético y ácido (3S, 4R) - (4- ter-butoxicarbonilamino-3- ter-butoxicarboniloxi-2 , 2-dimetilcroman-6-il) acético (véase el ejemplo 1F) anterior para su preparación) en diclorometano (50 mL) . Se añadieron DIC (1,68 mL) , HOBT (1,46 g) y 2-( etil-N-butilamino ) etilamina (1,55 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de disolvente de diclorometano : acetato de etilo (4:1) a diclorometano: acetato de etilo (1:1) y luego aumentado a acetato de etilo:MeOH (1:1) para eluir una mezcla del ter-butil éster (3S, 4R)-(6-{[2-(butiletilamino) etilcarbomil] metil } -3-hidroxi-2, 2-dimeti1-croman-4-il) carbámico (producto monoprotegido) y el 4-ter-butoxicarbonilamino-6- { [2- (butiletilamino) etilcarbamoil] -metil } -2, 2-dimetilcroman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico (producto diprotegido). HPLC-MS (ES+) : mono-protegido Rt = 1,12 minutos 478,58 (M+, 100%); di-protegido Rt = 1,53 minutos 578,56 (M+, 100%) . B) Una mezcla (6,0 g) del ter-butil éster del ácido (3S, 4R)-(6-{ [2- (butiletilamino)etilcarbomil]metil}-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-4-il) carbámico y el 4-ter- butoxicarbonilamino-6- { [2- (butiletilamino) etilcarbamoil] -metil } -2, 2-dimetilcroman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico, como se han obtenido anteriormente, se disolvió en HCl 4M en dioxano (12,6 mL) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se siguió por HPLC-MS y se añadió más reactivo a medida que fue necesario para completar la reacción. Tras la finalización de la reacción, la disolución se concentró a vacio y el residuo se volvió a disolver en diclorometano: MeOH (1:1). Se añadió AMPS (2,5 eq) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución se filtró y se concentró a vacío para dar (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N- [2- (butiletilamino) etil] acetamida que se usó sin purificación posterior. HPLC-MS (ES+) : Rt = 0,84 minutos 407,43 ([M-OH]+, 100%), 424,47 (M+, 44%) C) Se disolvió la (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N- [2- (butiletilamino) etil] acetamida, como se obtuvo anteriormente, en metanol (20 mL) y se añadió TMOF (0,22 mL) seguido por tamices moleculares. Se añadió 2-etilbutiraldehído y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la finalización de la formación de imina, confirmada por análisis por HPLC-MS y RM? de XH, se añadió PS-BH (5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales. Se añadió PS-BH4 adicional a medida que fue necesario para finalizar la reacción. La amina secundaria en bruto se disolvió en diclorometano y se añadieron secuencialmente PS-CHO (0,4 eq) y AMPS (0,6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Luego se filtró la resina, se lavó con THF y los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de diclorometano a diclorometano: MeOH (20:80) para dar (3S, 4R) -N- [2- (butiletilamino) -etil] -2- [4- (2-etilbutilamino) -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il] acetamida . D) La (3S, 4R) -N- [ 2 - (butiletilamino) -etil] -2- [4- (2-etílbutilamino) -3-hidroxi-2 , 2-dimetilcroman-6-il] acetamida (15 mg) , como se obtuvo anteriormente, se disolvió en diclorometano (0,6 mL) . Se añadió PS-piperidina (20 mg) seguido por una disolución de cloruro de 4-yodobencenosulfonilo (3 eq) en diclorometano (0,4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se filtró y se añadió PS-AMPS (30 mg) , además de más diclorometano a medida que fue necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales antes de filtrarla y concentrarla a vacío para dar el compuesto del título. HPLC-MS (ES+) : 728,68 ([M+H]+, 100%).

EJEMPLO 6 : (3S , R) -N- (4-bencilmorfolin-2-ilmetil) -2- { 4- [ (3- metoxibencenosulfonil) -3-metilbutil) amino] -3-hidroxi-2 ,2- dimetilcroman-6-il}acetamida A) Una mezcla (4,0 g) de ácido (3S, 4R)-(4-ter-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-6-il) acético y ácido (3S, 4R) - (4- ter-butoxicarbonilamino-3- ter-butoxicarboniloxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) acético (véase el ejemplo 1F) anterior para su preparación) se disolvió en diclorometano (50 mL) . Se añadieron DIC (1,68 mL) , HOBT (1,46 g) y N-bencil-3-aminometilmorfolina (2,21 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de disolvente de diclorometano : acetato de etilo (4:1) a diclorometano : acetato de etilo (1:1) y luego aumentado a acetato de etilo:MeOH (1:1) para eluir una mezcla del ter-butil éster del ácido (3S, 4R) - ( 6- { [ (4-bencilmorfolin-2-ilmetil) carbamoil] metil } -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-4-il) carbámico (producto monoprotegido) y el 6-{[(4-bencilmorfolin-2-ilmetil) carbamoil] metil } terbutoxicarbonil- amino-2, 2-dimetilcroman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico (producto diprotegido). HPLC-MS (ES+) : mono-protegido = 1,15 minutos 484,38 ([M-C4H9]+, 17%), 540,37 (M+, 100%), 562,34 ([M+Na]+, 12%); 5 di-protegido Rt = 1,51 minutos 584,33 ([M-C4H9]+, 8%), 640,43 (M+, 100%), 662,40 ([M+Na]+, 10%). B) Una mezcla (6,0 g) del ter-butil éster del ácido (3S, 4R) - ( 6- { [ (4-bencilmorfolin-2-ilmetil) carbamoil] metil } - 3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-4-il) carbámico y el 6-{[(4- 20 bencil morfolin-2-ilmetil) carbamoil]metil } -4- ter- butoxicarbonilamino-2, 2-dimetil-croman-3-il éster ter-butil éster del ácido (3S, 4R) -carbónico, como se han obtenido anteriormente, se disolvió en HCl 4M en dioxano (12,6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a , r- temperatura ambiente. La reacción se siguió por HPLC-MS y se añadió más reactivo a medida que fue necesario para completar la reacción. Tras la finalización de la reacción, la disolución se concentró a vacío y el residuo se volvió a disolver en diclorometano: MeOH (1:1). Se añadió AMPS (2,5 20 ecí- Y ^a suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La disolución se filtró y se concentró a vacío para dar la (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6- il) -N- (4-bencilmorfolin-2-ilmetil) acetamida que se usó sin purificación adicional. 25 HPLC-MS (ES+) : Rt = 0,84 minutos 423,59 ([M-OH]+, 100%), 440,62 (M+, 18%), 462,61 ([M+Na]+, 16%). C) Se disolvió la (3S, 4R) -2- (4-amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -N- (4-bencilmorfolin-2-ilmetil) acetamida (1 eq, 2 mmoles), como se obtuvo anteriormente, en metanol (20 mL) y se añadió TMOF (0,22 mL) seguido por tamices moleculares. Se añadió isovaleraldehído (1,0 eq, 2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la finalización de la formación de la imina, confirmada por análisis por HPLC y/o RMN de 1H, se añadió PS-BH4 (5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales. Se puede añadir PS-BH4 adicional a medida que sea necesario si no se logra que la reacción alcance su finalización. La amina secundaria en bruto se disolvió en diclorometano y se añadieron secuencialmente PS-CHO (0,4 eq) y AMPS (0,6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Luego se filtró la resina, se lavó con THF y los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de disolvente de diclorometano a diclorometano: MeOH (20:80) para dar la (3S, 4R) -N- (4-bencilmorfolin-2-ilmetil) -2- [4- (3-metilbutilamino) -3hidroxi-2, 2-dimetil-croman-6-il] acetamida.

D) Se disolvió la (3S, 4R) -N- (4-bencilmorfolin-2-ilmetil) -2- [4- (3-metilbutilamino) -3-hidroxi2, 2dimetilcroman-6-il] acetamida (15 mg) , como se obtuvo anteriormente, en diclorometano (0,6 mL) . Se añadió PS-piperidina (20 mg) seguido por una disolución de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (3 eq) en diclorometano (0,4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se filtró y se añadió PS-AMPS (30 mg) , además de más diclorometano a medida que fue necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales antes de filtrarla y concentrarla a vacio para dar el compuesto del título. HPLC-MS (ES+) : 702,56 ([M+?a]+, 21%), 680,57 ([M+H]+, 100%), 256,27 ( [M-C25H31?204]+, 40%).

EJEMPLO 7 : (3S , 4R) -?- { 6- [2- (4-bencilpiperazin-l-il) -2-oxoetil] -3- hidroxi-2 , 2-dimetilcroman-4-il} -?-ciclopropilmetil-4- me ti lbencenosulf onamida A) Se disolvió (3S, 4R) -2- ( -amino-3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il) -1- (4-bencilpiperazina-l-il) etanona (véase el ejemplo ÍH) anterior para su preparación) en metanol (20 mL) y se añadió TMOF (0,22 mL) seguido por tamices moleculares. Se añadió ciclopropancarboxaldehído y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras la finalización de la formación de la imina, confirmada por análisis por HPLC y/o RMN de 1H, se añadió PS-BH4 (5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales. Se añadió PS-BH4 adicional a medida que fue necesario para finalizar la reacción. La amina secundaria en bruto se disolvió en diclorometano y se añadieron secuencialmente PS-CHO (0,4 eq) y AMPS (0,6 eq) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Luego se filtró la resina, se lavó con THF y los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de diclorometano a diclorometano: MeOH (20:80) para dar la (3S, 4R) -1- (4-bencilpiperazin-l-il) -2- [4- (ciclopropilmetilamino) -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il] etanona . B) Se disolvió la (3S, 4R) -1- (4-bencilpiperazin-l-il) -2- [4- (ciclopropilmetilamino) -3-hidroxi-2, 2-dimetilcroman-6-il] etanona, como se obtuvo anteriormente, (15 mg) en diclorometano (0,6 mL) . Se añadió PS-piperidina (20 mg) seguido por una disolución de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (3 eq) en diclorometano (0,4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La resina se filtró y se añadió PS-AMPS (30 mg) , además de más diclorometano a medida que fue necesario. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales antes de filtrarla y concentrarla a vacío para dar el compuesto del título. HPLC-MS (ES+) : 618,65 ([M+H]+, 100%).

EJEMPLO 8 : 4-Etil-N-( (3S,4R)-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-{2-oxo-2-[4- (piridin-3-ilme il) piperazin-1-il] etil } -3 , 4-dihidro-2H- cromen-4-il) bencenosulfonamida A) Se mantuvieron a reflujo 4-hidroxifenilacetato de metilo (25,0 g) , 3, 3-dimetilacroleína (14,5 mL) y ácido fenilborónico (18,3 g) durante 7 horas en 1,0 L de tolueno anhidro. Luego se añadió ácido acético glacial (60 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante otras 7 horas mientras que el progreso se siguió por cromatografía en capa fina (abreviado generalmente como TLC por sus iniciales en inglés: thin layer chromatography). Luego se enfrió la mezcla, se evaporó extensamente a vacío y el residuo se vertió en una mezcla 1:1 de 300 mL de acetato de etilo/agua.

Se ajustó el pH a 5 con carbonato de sodio y se separó el acetato de etilo y se concentró a vacío. Por cromatografía en columna del residuo (fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) se obtuvieron 16 g de (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) acetato de metilo como un aceite de color amarillo pálido. B) El (2 , 2-dimetil-2H-cromen-6-il) acetato de metilo (18.3 g) se puso en suspensión en 125 mL de alcohol etílico. Se añadieron 150 mL de hidróxido de sodio al 15% y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Subsiguientemente, se añadieron 300 mL de agua y 150 mL de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y se desechó. La fase acuosa alcalina se lavó una vez con 100 mL de acetato de etilo. Se separaron las fases y la fase acuosa se acidificó a pH 2,0 con ácido clorhídrico acuoso. Luego se añadieron 200 mL de acetato de etilo y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a vacío. El residuo amarillo se enfrió y luego se cargó con éter de petróleo y se agitó durante 30 minutos. Los cristales resultantes se filtraron y se secaron a vacío a 50°C para dar 6,2 g del ácido (2, 2-dimetil-2fí-cromen-6-il) acético. La disolución madre se concentró a vacío y después de enfriamiento se cargó de nuevo con éter de petróleo. Los cristales obtenidos se secaron a vacío para dar otros 2,9 g del ácido (2, 2-dimetil-2fl-cromen-6-il) acético. C) El ácido (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) acético obtenido anteriormente (31 g, rendimientos combinados de varios lotes) se disolvió en diclorometano (450 mL) y se añadió H2S04 concentrado (1,5 mL) . A esta disolución receptora se le añadió 2-metilpropeno (21,0 g) a -10°C y la mezcla de reacción se agitó subsiguientemente durante 6 horas a temperatura ambiente. Después se añadió agua (500 mL) y se dejó agitando la mezcla durante 10 minutos. La fase orgánica se extrajo con una disolución acuosa de NaHC03, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. Secando el residuo a vacío se obtuvo el (2,2-dimetil-2H-cromen-6-il) acetato de ter-butilo (30 g) como un aceite marrón. D) El (2, 2-dimetil-2H-cromen-6-il) acetato de terbutilo obtenido anteriormente (30,0 g) se disolvió en diclorometano (600 mL) y se añadieron cloruro de (S,S)-(+)-N, N ' -bis- (3, 5-di- ter-butilsalicuiden) -1, 2-ciclohexan-diamino-manganeso (III) (4,25 g) y N-óxido de piridina (5,25 g) . Se añadieron enfriando con hielo una disolución acuosa de NaOCl disponible comercialmente (555 mL; adquirido en Fluka; ensayo a ~10% a temperatura ambiente) y una disolución acuosa de Na2HP04 al 9% (75 mL) durante un periodo de 45 minutos. Luego se agitó la mezcla resultante durante 4 horas a 0°C. La fase orgánica se filtró (Celita® tipo 503), se lavó con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. Por filtración y evaporación a vacío se obtuvo un aceite marrón que se disolvió en dietil éter. Se añadió ligroína hasta que se inició la cristalización. Se filtraron con succión los cristales y se secaron para dar [(laS, 7bS) -2 , 2-dimetil-la, 7b-dihidro-2H-oxireno [c] cromen-6-il] acetato de ter-butilo (18,4 g) . E) El [(laS, 7bS) -2, 2-dimetil-la, 7b-dihidro-2H-oxireno [c] cromen-6-il] acetato de ter-butilo obtenido anteriormente (18,4 g) se disolvió en etanol (300 mL) . Se añadió NH4OH concentrado (300 mL) a esta disolución receptora, y la mezcla resultante se agitó durante una hora y luego se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (400 mL) y la agitación se mantuvo durante otros 15 minutos. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó extensamente a vacío para dar un aceite en bruto. El aceite se disolvió en dietil éter, se extrajo con agua y la fase orgánica se secó sobre Na2S0 . Por filtración, evaporación y secado se obtuvo [(3S, 4R)-4-amino 3-hidroxi-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il] acetato de ter-butilo (16,3 g) como un aceite marrón. F) A una disolución del [(3S, 4R) -4-amino-3-hidroxi-2 , 2-dimetil-3, -dihidro-2H-cromen-6-il] acetato de ter-butilo como se ha obtenido anteriormente (12,0 g) en diclorometano (280 mL) se le añadió en primer lugar trietilamina (10,8 mL) y luego cloruro de 4-etilsulfonilo (80 g) . La suspensión resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente antes de extraerla con agua. La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de NaHC03, se secó sobre Na2S04, se filtró y finalmente se evaporó a vacío para dar ((3S, 4R) -4- {[ (4-etilfenil) sulfonil] amino}-3-hidroxi-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il) acetato de ter-butilo (19,6 g) como un aceite marrón. Para su purificación adicional, 1,8 g del producto aceitoso se cromatografiaron (cromatografía de líquidos a media presión, MPLC; fase estacionaria Sili Tech® (32-63, 60 A), fase móvil ciciohexano/acetato de etilo 3:1). G) A una disolución del ((3S, 4R) -4- {[ (4-etilfenil) sulfonil] amino } -3-hidroxi-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2fí-cromen-6-il) acetato de ter-butilo como se obtuvo anteriormente (17,2 g) en tolueno (170 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (17 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 5,5 horas a 40°C antes de extraerla con agua (200 mL) . La fase orgánica se extrajo con una disolución acuosa de Na2C03. La fase acuosa se ajustó a pH 6 (HCl) y subsiguientemente se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un aceite de color marrón en bruto. El aceite se disolvió en dietil éter y se añadió ligroína. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que finalizó la cristalización. Los cristales se filtraron con succión y se secaron para dar ácido ( (3S, 4R) -4-{ [ (4-etilfenil) sulfonil] amino } -3-hidroxi-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il) acético (9,3 g) . H) A una disolución de 1,3 g del ácido ((3S, 4R)-4-{[ (4-etilfenil) sulfonil] amino } -3-hidroxi-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il) acético en 45 mL de THF en un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadieron 550 mg de CDI. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadieron 600 mg de 3-piridilmetilpiperazina y se agitó durante 4 horas. Después se mantuvo la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió en acetato de etilo/H20 2:1. La disolución se extrajo con hidróxido de sodio acuoso a pH 10 y después con HCl acuoso a pH 1. El pH de la fase de HCl se ajustó a pH 8 con NaOH acuosa y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó a vacío para dar 0,85 g de una espuma amarilla. La espuma se disolvió en isopropanol y se añadieron tres gotas de MeOH. Se añadió HCl 6N disuelto en isopropanol y la cristalización del hidrocloruro comenzó inmediatamente. Los cristales se filtraron por succión, se lavaron con dietil éter y se secaron para dar 0,75 g de hidrocloruro de 4-etil-N- ( ( 3S, 4R) -3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- 11 {2-oxo-2- [4- (piridin-3-ilmetil) -piperazin-1-il] etil} -3, 4-dihidro-2H-cromen-4-il) bencenosulfonamida, p. f. 159°C. RMN de 13C: (101 MHz, MeOH) d ppm 15,7 (q, 1 C) 19,0 (q, 1 C) 27,0 (q, 1 C) 29,7 (t, 1 C) 39,7 (t, 1C) 40,0 (t, 1 C) 44,2 (t, 1 C) 52,6 (t, 1 C) 53,0 (t, 1 C) 56,0 (d, 1 C) 56,9 (t, 1 C) 74,8 (d, 1 C) 79,9 (s, 1 C) 118,6 (d, 1 C) 124,2 (s, 1 C) 127,8 (s, 1 C) 128,4 (d, 2 C) 128,9 (d, 1 C) 129,3 (d, 3 C) 130,7 (s, 1 C) 130,9 (d, 1 C) 140,6 (s, 1 C) 144,3 (d, 1 C) 145,9 (d, 1 C) 150,6 (s, 1 C) 151,0 (d, 1 C) 153,3 (s, 1 C) 172,3 (s, 1 C) . Los compuestos de la fórmula I listados en la tabla 5 siguiente también pueden prepararse según los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores o según procedimientos análogos a ellos.

Ej . = número del ejemplo; Me = metil; 4-et-fenil = 4-etilfenilo; -et-R9 = formación de puente de etileno junto con un sustituyente R9; R5-et- = formación de puente de etileno junto con un sustituyente R5; Be = bencil; 2-/3-/4-pi = 2-/3-/4-piridinil; S, R: estequiometría absoluta en el átomo de carbono designado según la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog . Los datos espectroscópicos siguientes se midieron por RMN de 13C: Ejemplo 10 (sal de HCl): RMN de 13C (101 MHz, DMSO-D6) d ppm 15,1 (q, 1 C) 18,7 (q, 1 C) 26,4 (q, 1 C) 27,9 (t, 1 C) 37,8 (t, 1 C) 38,3 (t, 1 C) 41,9 (t, 1 C) 50,1 (t, 1 C) 50,5 (d, 1 C) 54,1 (d, 1 C) 58,6 (t, 1 C) 72,3 (d, 1 C) 78,5 (s, 1 C) 116,4 (d, 1 C) 122,8 (s, 1 C) 126,7 (d, 2 C) 126,8 (s, 1 C) 127,9 (d, 2 C) 128,7 (d, 2 C) 129,1 (d, 1 C) 129,2 - 129,6 (2d,s, 3 C) 131,3 (d, 2 C) 140,0 (s, 1 C) 147,9 (s, 1 C) 151,1 (s, 1 C) 169,0 (s, 1 C) .

EJEMPLO I : Cápsulas que contienen 4-etil-N-{3-hidroxi-2 ,2-dimßtil-6- [2-OXO-2- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-il) -etil] - croman-4-il } -bencenosulfonamida : Se prepararon cápsulas con la siguiente composición por cápsula: 4-etil-N-{3-hidroxi-2,2-dimetil-6-[2-oxo-2-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il) -etil] -croman-4-il } -bencenosulfonamida 20 mg Almidón de maíz 60 mg Lactosa 300 mg EA c.s.

La sustancia activa, el almidón de maíz y la lactosa se procesaron en una mezcla pastosa homogénea usando EA. Se trituró la pasta y los granulos resultantes se colocaron en una bandeja adecuada y se secaron a 45°C con el fin de eliminar el disolvente. Los granulos secos se pasaron a través de una trituradora y se mezclaron en una mezcladora con siguientes ingredientes auxiliares: Talco 5 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 9 mg y luego se introdujeron en cápsulas de 400 mg (= tamaño de cápsula 0) .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de la fórmula general I: en la que: R1 es alquilo C?_4; R2 es alquilo C?-4; R3 es fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con cualquier átomo de halógeno, alquilo C?_6 o alcoxi C?- ;es hidrógeno; alquilo C?_6 o cicloalquil C3_7-alquilo C?_4;R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno; y R8 es hidrógeno; y R9es alquilo C?_4; y R10 es alquilo C?-6; fenil-alquilo C0- o piridinil-alquilo C0- ; con la condición de que R10 no es fenilo cuando R5 y R9 forman juntos un alquileno C2; oR5 y R9 forman juntos un alquileno C?_3; oR6 y R9 forman juntos un alquileno C?_3; oR7 y R9 forman juntos un alquileno C2-4 o alquilenoxi C?-3; oR8 y R9 forman juntos un alquileno C3_5; oR9 y R10 forman juntos un alquileno C4.6; y n es 0 ó l,o cualquiera de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 y R2 son cada uno de ellos metilo.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R3 es 4-etilfenilo .

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R4 es hidrógeno, alquilo C?_6 o ciclopropilmetilo.

5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R5 y R9 forman juntos un alquileno C?-3.

6. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R10 es alquilo C?_6, fenil-alquilo C?-4 o piridinil-alquilo C?_4.

7. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R10 es bencilo o piridinilmetilo.

8. Compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones precedentes, que se eligen entre el grupo que consiste en: N- { 6- [2- (4-bencil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] -3-hidroxi-2, 2-dimetil-croman-4-il }-4-etil-bencenosulfonamida; 4-etil-N-{ 3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- [2-oxo-2- ( 4-piridin-3-ilmeti1-piperazin-l-il) -etil] -croman-4-il} -bencenosulfonamida; 4-etil-N-{ 3-hidroxi-2, 2-dimeti1-6- [2-oxo-2- ( 4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il) -etil] -croman-4il } bencenosulfonamida; y 4-etil-N- { 3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- [2-oxo-2- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-il) -etil] -croman-4-il } -bencenosulfonamida .

9. Compuesto de la fórmula I según una de las reivindicaciones precedentes que es la 4-etil-N- { 3-hidroxi-2, 2-dimetil-6- [2-oxo-2- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-l-il) -etil] -croman-4-il } -bencenosulfonamida .

10. Composición farmacéutica, que contiene una cantidad farmacológicamente activa de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1 e ingredientes auxiliares y/o vehículos convencionales.

11. Uso de los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares en mamíferos y humanos .

12. Uso según la reivindicación 11, en la que la enfermedad cardiovascular es la arritmia.

13. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I: en la que : R1 es alquilo C?- ; R2 es alquilo C?_ ; R3 es fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con cualquier átomo de halógeno, alquilo C?_6 o alcoxi C?- ; R4es hidrógeno; alquilo C?_6 o cicloalquil C3- -alquilo C?-4,R5es hidrógeno; y R6es hidrógeno; y R7 es hidrógeno; y R8 es hidrógeno; yR9 es alquilo CX-4; yR10 es alquilo C?-6; fenilalquilo Co-4 o piridinil-alquilo Co-4; con la condición de que R10 no es fenilo cuando R5 y R9 forman juntos un alquileno C2; oR5 y R9 forman juntos un alquileno C?_3; oR6 y R9 forman juntos un alquileno C?-3; o R7 y R9 forman juntos un alquileno C2_4 o alquilenoxi C?-3; oR8 y R9 forman juntos un alquileno C3_ 17 5; oR y R ,10 forman juntos un alquileno C-6; y n es 0 ó 1, o cualquiera de sus sales y/o solvatos fisiológicamente compatibles, caracterizado porquea) un compuesto de la fórmula general II: En la que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y n tienen los significados anteriores, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general III: X—S02-R3 III En la que R3 tiene el significado anterior, y X es un grupo saliente que puede ser escindido, o b) un compuesto de la fórmula general IV: En la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados anteriores, con un compuesto de la fórmula general V: en la que R5, R6, R7, R8, R9, R10 y n tienen los significados anteriores y, si se desea, los compuestos libres de la fórmula general I se convierten en sus sales fisiológicamente compatibles, o las sales de los compuestos de la fórmula general I se convierten en los compuestos libres de la fórmula general I.

14. Compuestos de la fórmula general II en la que: R1 es alquilo C?_4; R2 es alquilo C?_4; R4 es hidrógeno; alquilo C?_6 o cicloalquil C3-7-alquilo C?-4,R es hidrógeno; yR6 es hidrógeno; yR7es hidrógeno; y R8es hidrógeno; yR9 es alquilo C?_4; yR10 es alquilo C?-6; fenilalquilo C0-4 o piridinil-alquilo C4; con la condición de que R10 no es fenilo cuando R5 y R9 forman juntos un alquileno C2; oR5 y R9 forman juntos un alquileno C?-3; oR6 y R9 forman juntos un alquileno C?_3; oR7 y R9 forman juntos un alquileno C2-4 o alquilenoxi C?-3; oR8 y R9forman juntos una alquileno C35,- oR9 y R10forma juntos un alquileno C4_6; y n es 0 ó lo sus sales o solvatos.

15. Compuestos de la fórmula general IV: en la que: R1 es alquilo C?_4; R2 es alquilo C?- ; R3 es fenilo que está opcionalmente sustituido 1 a 3 veces con cualquier átomo de halógeno, alquilo C?-6 o alcoxi C?_ y R4 es hidrógeno; alquilo C?-6 o cicloalquil C3_7-alquilo C1-4 o cualquiera de sus sales o solvatos.