MX2007010973A - Compuestos para inhibir la actividad de cinesina de ksp. - Google Patents

Abstract

La presente invencion provee compuestos de Formula I (ver formula (I)) donde R1, R3, X, W, Z y el anillo Y son como se los definio aqui); la presente invencion tambien provee composiciones que comprenden estos compuestos que son utiles para tratar enfermedades proliferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de cinesina de KSP y para inhibir la actividad de cinesina de KSP.

Description

COMPUESTOS PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE CINESINA DE KSP CAMPO TÉCNICO La presente ¡nvención se refiere a compuestos y composiciones que son útiles para tratar enfermedades proliferativas celulares o trastornos asociados con la actividad de la cinesina Proteína de Cinesina del Huso Acromático ("KSP") y para inhibir la actividad de cinesina de KSP.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es una de las causas principales de muerte en los Estados Unidos y en todo el mundo. Las células cancerosas se caracterizan, con frecuencia, por señales proliferativas constitutivas, defectos en los puntos de control del ciclo celular, como también defectos en las vías apoptóticas. Existe una gran necesidad de desarrollar nuevos fármacos quimioterapéuticos que puedan bloquear la proliferación celular y potenciar la apoptosis de las células tumorales. Los agentes terapéuticos convencionales usados para tratar el cáncer incluyen taxanos y alcaloides vinca, que se dirigen específicamente a los microtúbulos. Los microtúbulos son un elemento estructural integral del núcleo mitótico, que es responsable de la distribución de las cromátidas hermanas duplicadas para cada una de las células hijas que se producen por la división celular. La separación de los microtúbulos o la interferencia con la dinámica de los microtúbulos puede inhibir la división celular e inducir la apoptosis. Sin embargo, los microtúbulos son además elementos estructurales importantes en las células no proliferativas. Por ejemplo, se los requiere para el transporte de organelas y vesículas dentro de la célula o a lo largo de los axones. Dado que los fármacos dirigidos a los microtúbulos no discriminan entre estas estructuras diferentes, pueden presentar efectos colaterales indeseables que limitan la utilidad y la dosificación. Existe la necesidad de lograr agentes quimioterapéuticos con especificidad mejorada para evitar los efectos colaterales y mejorar la eficacia. Los microtúbulos dependen de dos clases de proteínas motoras, las cinesinas y las dineínas, para su función. Las cinesinas son proteínas motoras que generan movimiento a lo largo de los microtúbulos. Se caracterizan por un dominio motor conservado, que tiene aproximadamente 320 aminoácidos de longitud. El dominio motor se une e hidroliza al ATP como fuente de energía para conducir el movimiento direccional de la carga celular a lo largo de los microtúbulos y además contiene la interfaz de unión a los microtúbulos (Mandelkow y Mandelkow, Trends Cell Biol. 2002, 12:585-591). Las cinesinas exhiben un alto grado de diversidad funcional y se requieren específicamente varias cinesinas durante la mitosis y la división celular. Diferentes cinesinas mitóticas están involucradas en todos los aspectos de la mitosis, incluyendo la formación de un huso acromático bipolar, la dinámica del huso acromático y el movimiento de los cromosomas. Por consiguiente, la interferencia con la función de las cinesinas mitóticas puede desbaratar la mitosis normal y bloquear la división celular. Específicamente, la cinesina mitótica KSP (denominada también EG5), que se requiere para la separación del centrosoma, demostró tener una función esencial durante la mitosis. Las células en las cuales la función de KSP está inhibida se detienen en la mitosis con los centrosomas no separados (Blangy et al., Cell 1995, 83:1 159-1 169). Esto conduce a la formación de un ordenamiento monoastral de microtúbulos, al final de los cuales las cromátidas duplicadas están adheridas en una configuración tipo roseta. Además, esta detención mitótica conduce a la inhibición del crecimiento de células tumorales (Kaiser et al., J. Biol. Chem. 1999, 274: 18925-18931 ). Los inhibidores de KSP podrían ser convenientes para el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer. Los inhibidores de cinesina son conocidos, y recientemente se han descrito en la bibliografía varias moléculas. Por ejemplo, el adociasulfato-2 inhibe la actividad de ATPasa estimulada por los microtúbulos de varias cinesinas, incluyendo CENP-E (Sakowicz et al., Science 1998, 280:292-295). La lactona Rosa de Bengala, otro inhibidor no selectivo, interfiere con la función de la cinesina bloqueando el sitio de unión a los microtúbulos (Hopkins et al., Biochemistry 2000, 39:2805-2814). El Monastrol, un compuesto que se ha aislado usando una selección fenotípica, es un inhibidor selectivo del dominio motor de KSP (Mayer et al., Science 1999, 286:971 -974). El tratamiento de las células con monastrol detiene las células en la mitosis con husos acromáticos monopolares. La KSP, como también otras cinesinas mitóticas, son objetivos atractivos para el descubrimiento de nuevos agentes quimioterapéuticos con actividad anti-proliferativa. Existe la necesidad de obtener compuestos útiles en la inhibición de la KSP, y en el tratamiento de enfermedades proliferativas, tales como el cáncer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente ¡nvención provee un compuesto representado por la Fórmula estructural I: o una de sus sales, sus solvatos o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que: el anillo Y es un arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionados como se muestra en la Fórmula I, en el cual en dicho arilo y heteroanlo cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R2 y cada nitrógeno del anillo sustituible está sustituido en forma independiente con R6; W es N o C(R12); X es N o N-?xido; Z es S, S(=O) o S(=0)2; R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, -CN, -S(O)m-alquilo, -C(O)NR9R10 , -(CR eOH, o -NR4(CR9R10)1.2OR9; cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR 0R11)o-6- OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR R5, -OC(S)NR4R5, -NR C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)?.2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)?-2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, - C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)?-?oOR7, -C(S)NR7(CH2)1.10NR4R5, -CíSJNR^CH^^oOR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 porciones R9; cada R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1.2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1.2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, -C(S)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1.10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 porciones R9; cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR7, -C(O)R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 porciones R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R6 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CH2)?-6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7; cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1 -4 porciones R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO , -OR10, -(alquilo C C6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11 , -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11 , y -NR10C(O)OR11 , donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroaciclilo, arilo, y heteroarilo está sustituido, en forma opcional en forma independiente con 1 -3 porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquilo CrC6)-OR10, -CN, -NR 0R11, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, - NR10C(O)OR11 , y -NR10C(O)R40; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo C=O o a C=S; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R11)0- NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR R5, -NR4C(O)R5, y -NR4C(O)NR4R5; cada R10 es en forma independiente H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R11 es en forma independiente H o alquilo; o R10 y R11, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R1 )o-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -S(O)1-2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -SÍO^NR^R7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, -CÍOJNR^CH^ oOR7, -C(S)NR7(CH2)?-?oNR4R5, -C(S)NR7(CH2)?-10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 porciones R9; y R40 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos cicloa?quilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está en forma opcional en forma independiente sustituido con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -NR10R11; con la salvedad de que el compuesto de Fórmula I no incluye ninguno de los siguientes: NH? (1 ) f Y ¡[ , donde R20 es H, -CH3 o -OCH3 y R21 es -C(O)CH3, -C(O)CH=CH-fenilo o -C(O)CH=CH-(4-metoxifenilo); ry -<CONH. > donde R22 y R23 son en forma independiente H o metoxi; (3) donde R24 es metilo, meto?i o -Cl y R25 es -CONH2 o -CO2Et; (4) . donde R26 es -CO2Me, -CCteEt, -C02H, C(O)-fenilo, -C(O)-p-metilfenilo, -C(O)-p-bromofenilo, -C(O)CH3, -CN, C(0)NH-fenilo, -C(O)NH-p-meto?ifenilo, -C(O)NHNH2) -C(O)NH-p-clorofenilo, R28 es -OH, -OCH2CN o -OC(O)NH(CH2)5CN, y R29 es -C(O)OCH(CH3)2 o -C(O)O-ciclohe?ilo; R30 es N -N ^CH3 -CO2CH3, -CO2C2H5, -C(O)NH2) -C(0)NHNH2) o -C(0)NHCH3 y R31 es CeHs, p-OHCeH» o p-CH3C6H4; , donde: R32 es H o NO2) R33 y R34 son en forma independiente H, -OCH3 o -OC2H5, R35 es H o -OCHs, y R36 es H, CH3 o CeHs; R37 es -CO2Me, -CO2Et, -CO2H, , -CN, C(O)NH-p- meto?ifenilo, -C(O)NH-(2-piridilo) o (15) es SMe, SOMe, SO2Me, Cl, NH(CH2)NEt2, o N-(N'-metil)piperazinilo. En otra modalidad, la presente invención provee un compuesto representado por la Fórmula estructural I, o una de sus sales, solvatos o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que, en la Fórmula I, el anillo Y es un arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionados como se muestra en la Fórmula I, en el cual en dicho arilo y heteroaplo cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R2 y cada nitrógeno del anillo sustituible está sustituido en forma independiente con R6; W es N o C(R12); X es N o N-óxido; Z es S, S(=O) o S(=O)2; R1 es H, alquilo, alco?i, hidro?i, halo, -CN, -S(O)m-alquilo, -C(O)NR9R10 , -(CR9R10)?.6OH, o -NR4(CR9R1V2OR9; cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0.6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR OR7, -(CR10R11)0.6SR7, SO2R7, -S(O)1.2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1.2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, - C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, -C(S)NR7(CH2)1.10NR R5, -C(S)NR7(CH2)1.10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 porciones R9; cada R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0.6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R1 )0-6SR7, SO2R7, -S(O) 2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1.2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)?-?0OR7, -C(S)NR7(CH2)1.10NR4R5, -CíSJNR^CH^^oOR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 porciones R9; cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -OR7, -C(O)R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 porciones R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R6 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CH2)?_6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7; cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1-4 porciones R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, -OR10, -(alquilo C C6)-OR10, -CN, -NR10R11, -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11, -C(=NR10)NR10R11, y -NR10C(O)OR11; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo C=O o a C=S; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R11)0-4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, y -NR4C(O)NR4R5; cada R10 es en forma independiente H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R 1 es, en forma independiente, H o alquilo; o R10 y R11, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; y cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0.6- OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR R5, - NR C(S)NR4R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R1 )0-6SR7, SO2R7, -S(O)1.2NR4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1.2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, - C(=NR7)NR4, -CíOJNR^CH^^oNR'R5, -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, -C(S)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)1.10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 porciones R9; con la salvedad de que el compuesto de Fórmula I no incluye ninguno de los (1 , donde R20 es H, -CH3 o -OCH3 y R21 es -C(O)CH3, -C(O)CH=CH-fenilo o -C(O)CH=CH-(4-metoxifenilo); (2) t donde R22 y R23 son en forma independiente H o metoxi; (3) donde R24 es metilo, metoxi o -Cl y R es -CONH2 o -CO2Et; (4) , donde R26 es -C02Me, -COzEt, -COaH, C(O)-fenilo, -C(0)-p-met¡lfenilo, -C(O)-p-bromofenilo, -C(O)CH3, -CN, C(Ó)NH-fenilo, -C(O)NH-p-metoxifenilo, -C(O)NHNH2, -C(O)NH-p-clorofenilo, R28 es -OH, -OCH2CN o -OC(O)NH(CH2)5CN, y R29 es -C(O)OCH(CH3)2 o -C(O)O-ciclohexilo; o .N^CH3 -CO2CH3, -CO2C2H5, -C(O)NH2, -C(O)NHNH2, o -C(0)NHCH3 y R31 es CeHs, p-OHCeH4 o p-CHsCeH^ (1 1 ) , donde: R32 es H o NO2, R33 y R34 son en forma independiente H, -OCH3 o -OC2H5, R35 es H o -OCHs, y R36 es H, CHs o C6H5; -CN, - p3 y R39 es SMe, SOMe, SO2Me, Cl, NH(CH2)NEt2, o N-(N'-metil)piperazinilo. También se proveen formulaciones farmacéuticas o composiciones para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, trastornos asociados con la actividad de la cinesina de KSP y/o para inhibir la actividad de la cinesina de KSP en un sujeto que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la invención o un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico al sujeto. También se proveen métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, trastornos asociados con la actividad de la cinesina de KSP y/o para inhibir la actividad de la cinesina de KSP en un sujeto que comprenden administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de por lo menos uno de los compuestos de la invención. Además de en los ejemplos operativos, o donde se indique de otro modo, todos los números que expresan cantidades de componentes, condiciones de reacción, y demás, usados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, deben comprenderse como que están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente." DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad, la presente invención describe compuestos representados por la Fórmula estructural I o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solvato o éster de éstos, donde las varias porciones son como se describieron con anterioridad. En una modalidad, la presente invención describe compuestos representados por la Fórmula II: en el cual el anillo Y, X, Z, R1, R3 y R12 son como se les definió con anterioridad. En una modalidad, la presente invención describe compuestos representado por la en el cual el anillo Y, X, R1, y R3 son como se les definió con anterioridad.

En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, X es N. En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, X es N-óxido. En otra modalidad, en la fórmula I o II, Z es S. En otra modalidad, en la fórmula I o II, Z es S(=O). En otra modalidad, en la fórmula I o II, Z es S(=O)2. En otra modalidad, el anillo Y en la fórmula I, II o lll es benzo donde cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R2. En otra modalidad, en el cual el anillo Y en la fórmula I, II o lll es benzo donde cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R2, R2 es H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5. En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, R6 es H, alquilo, aralquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o -C(O)OR7 donde R7 es alquilo. En otra modalidad, en la fórmula I o II, R12 es H, halo, -NR4R5 o -OR7. En otra modalidad, en la fórmula I, II o lll, R3 es H, alquilo, heterociclilo, heteroarilo, -(CR10R11)1.6-OR7, -C(O)R4, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -NR4R5, -NR C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -(CR10R11)o-6SR7, S(O2)R7, -S(O2)NR R5, -CN, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, o -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, donde dicho alquilo, heterociclilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones R9.

En otra modalidad, en la fórmula I, II, o lll, R1 es H, halo, -S-alquilo, alcoxi o hidroxi. En otra modalidad, en la fórmula I, II, o lll, R1 es H, Cl, OH o -SCH3. En otra modalidad, la presente invención describe compuestos representado donde R2, R3, y R12 son como se indica para la fórmula I o II. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, o -NR4R5; R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)OR7, -C(0)R4, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)N(R4)OR7, -NR4R5, -NR4C(0)R5, -NR C(O)NR4R5, -SO2R7, -SO2NR4R5, -CN, -(CR10R11)?-6SR7, o -C(=NR7)NR4R5; y R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que: R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de C-?-C6 y dicho alquilsililo es alquilsililo de C-i-Cß; R3 es -CN, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterociclilo, -C(O)OR7, -C(O)N(R4)OR7, -SO2R7, -SO2NR4R5, -N(R4)C(O)R5, o -N(R4)C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)NR R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(O)R4 es -C(O)R62, dicho -C(S)NR4R5 es -C(S)N(R60)2, dicho -C(=NR7)NR4R5 es -C(=NR60)N(R60)2, dicho heterociclilo es tetrazolilo, dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, dicho -C(O)N(R4)OR7 es -C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es -SO2R60, dicho -SO2NR4R5 es -SO2N(R60)2, dicho -N(R4)C(O)R5 es -N(R60)C(O)R60, y dicho -N(R4)C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2; R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7; donde dicho -NR4R5 es -N(R60)2, y dicho -OR7 es -OR60; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C1-C6; cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C1-C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-?-C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, - N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, y R62 es N-pirro dinilo, N-pipepdinilo, N-piperazinilo, N,N'-metilpiperazmilo, donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o -N(R60)2, y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho aplo o heteroarllo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C-?-C6, haloalqu?lo(CrC6), alcoxi, y -NR10R11 En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que R2 es alquilo o alquilsililo, donde dicho alquilo es alquilo de C?-C6 y dicho alquilsililo es alquilsililo de C-i-Cß, R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR R5 es -C(O)N(R61)2, y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C C6, fenilo, bencilo, morfo nilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrC6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, - N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60) , un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=0), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de haloalquilo(C?-C6), alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que: R2 es alquilsililo de CrC6; R3 es -C(O)NR4R5 donde dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C-i-Cß, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C Ce está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, - N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2> -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1 -2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C-?-C6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C-i-Ce, haloalquilo(C C6), alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que: R2 es alquilo de CrC6; y R3 es -CN, -C(O)N(R61)2 o -C(O)OR61; donde dicho -C(O)N(R61)2 es -C(O)N(R63)2, y dicho -C(O)OR61 es -C(O)OR60; y R63 es H, alquilo de C-?-C6 o fenilo, donde dicho alquilo de C C6 está sustituido en forma opcional con -N(R60)C(O)R60 o -N(R60)2, y dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1 -2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70. En otra modalidad, para cada una de las modalidades anteriores, en las cuales el compuesto está representado por la Fórmula lia, R12 es H.

En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que: R2 es alquilo; R3 es -C(O)NR4R5; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H y el alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 porciones R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por -NR10R11 y arilo; donde dicho arilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por alquilo, -NR10R11 y -NR 0C(O)R40; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; cada R11 es, en forma independiente, H o alquilo; R1 es H; y R40 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, en el cual dicho arilo y heteroarilo son en forma opcional en forma independiente sustituido con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que: R2 es alquilo; R3 es -C(O)NR4R5; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 porciones R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por -NR10R11 y arilo; donde dicho arilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por alquilo, -NR10R11 y -NR10C(O)R40; donde dicho arilo de R8 es fenilo; cada R 0 es en forma independiente H o alquilo; cada R11 es en forma independiente H o alquilo; R12 es H; y R40 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, en el cual dicho arilo y heteroarilo están en forma opcional en forma independiente sustituidos con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula ll-a, en los que: R2 es alquilo; R3 es -C(O)NR4R5; R4 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 porciones R8; cada R se selecciona en forma independiente del grupo formado por -NR10R11 y arilo; donde dicho arilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por alquilo, -NR10R11 y -NR10C(O)R40; cada R10 es, en forma independiente, H o alquilo; cada R11 es, en forma independiente, H o alquilo; R12 es H; y R40 se selecciona del grupo formado por arilo y heteroarilo, en el cual dicho arilo y heteroarilo están en forma opcional en forma independiente sustituidos con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alco?i, y -NR10R11; donde dicho R40 heteroarilo se selecciona del grupo formado por furanilo, pirazolilo, pirazinilo, o?azolilo, e isoxazolilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional. En otra modalidad, los presentes compuestos de Fórmula I o II están representados por la Fórmula ll-b: donde R2 se selecciona de los miembros de R2, donde R2 y R2 pueden ser ¡guales o diferentes; y R3 y R12 son como se indica para fórmula I o lí.

En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la fórmula llb, en los que: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, o -NR4R5; R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, o -NR4R5; R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)R4, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)N(R4)OR7, -NR4R5, -N(R4)C(O)R5, -N(R4)C(O)NR4R5, -SO2R7, -SO2NR4R5, -CN, -(CR^R^ eSR7, o -C(=NR7)NR4R5; y R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la fórmula llb, en los que: R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de C Ce, y dicho alquilsililo es alquilsililo de C-i-Cß; R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de C C6, y dicho alquilsililo es alquilsililo de C C6; R3 es -CN, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterociclilo, -C(O)OR7, -C(O)N(R4)OR7, -SO2R7, -SO2NR4R5, -N(R )C(O)R5, o -N(R4)C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(O)R4 es -C(O)R62, dicho -C(S)NR R5 es -C(S)N(R60)2l dicho -C(=NR7)NR4R5 es -C(=NR60)N(R60)2, dicho heterociclilo es tetrazolilo, dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, dicho -C(O)N(R4)OR7 es -C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es -SO2R60, dicho -SO2NR R5 es -SO2N(R60)2, dicho -N(R )C(O)R5 es -N(R60)C(O)R60, y dicho -N(R4)C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2; R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7; donde dicho -NR4R5 es -N(R60)2, y dicho -OR7 es -OR60; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrCß; cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C Ce, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimeto?ibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C Cß está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; R62 es N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, N,N'-metilpiperazinilo; donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o -N(R60)2; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalquilo(C?-C6), alco?i, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la fórmula llb como se indica en cada una de las modalidades anteriores de Fórmula llb que se indican en los párrafos anteriores, y donde el grupo alquilsililo en dicho R2 y R3 es (alquil CrC6)3sililo. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la fórmula llb como se indica en cada una de las modalidades anteriores de Fórmula llb que se indican en los párrafos anteriores, y donde R12 es H. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la fórmula llb, en el cual el heterociclilo de 5 a 6 miembros en R61 es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la fórmula llb, en los que: R2 y R2 son en forma independiente alquilo; donde dicho alquilo es alquilo de d-Ce; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-i-Cß está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2 > -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C-i-Cß; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C-i-Cß, haloalquilo(C?-C6), alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la fórmula llb, en los que: R2 y R2 son en forma independiente alquilsililo de C-i-Cß; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C Cß está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, - N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); ); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C-i-Cß; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C-?-C6, haloalquilo(C C6), alcoxi, y -NR10R11.

En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por cualquiera de las Fórmulas I, II, o Ha, en los que: R2 es alquilo, dicho alquilo es t-butilo; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C-?-C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-?-C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=0), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C?-C6, haloalquilo(C?-C6), alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por cualquiera de las Fórmulas I, II, o lia, incluyendo cualquiera de las modalidades antes mencionadas de dichas fórmulas I, II, o lia, donde R12 es H. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lia, en los que: R2 es alquilo, dicho alquilo es t-butilo o i-propilo; R2 es alquilo, dicho alquilo es metilo o etilo; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C1-C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimeto?ibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-?-C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, - N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3- bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C-?-C6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C Cß, haloalqu¡lo(CrC6), alco?i, y -NR 0R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lia, en los que: R3 es -CN, -C(O)OR61 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR61 es -C(O)OR60, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R63)2; y cada R63 en forma independiente es H o alquilo de C C6 donde dicho alquilo de C-i-Cß de dicho R63 está sustituido en forma opcional con -N(R60)C(O)R60 o -N(R60)2; donde cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C?-C6. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lia o llb, donde R12 es H. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-a: -a, donde: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5; y R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR R5, -N(R4)C(O)R5, -N(R4)C(O)NR4R5, -SO2R7, -SO2NR R5, -CN, -(CR10R11)0-6SR7, o -C(=NR7)NR4R5. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-a, donde R3 es -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR R5, -(CR10R11)0.6SR7, o -CN. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-a, en los que: R2 es alquilo; donde dicho alquilo es alquilo de C-i-Cß; R3 es -CN, -C(O)OR7, -(CR10R11)0-6SR7, -C(O)NR4R5, -N(R4)C(O)NR4R5, -NR R5, y -N(R4)C(O)R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR60, dicho -(CR10R11)0.6SR7 es -SR60, dicho -C(O)NR R5 es C(O)N(R60)2, dicho -N(R )C(O)NR4R5 es -NR60C(O)N(R60)2, dicho -NR R5 es -N(R60)2, y dicho -N(R4)C(O)R5 es -NR60C(O)R60; y cada R60 es H o alquilo de Ci-Cd. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-a, en los que: R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de C C6, y dicho alquilsililo es alquilsililo de C-i-Cß; R3 es -CN, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterociclilo, -C(O)N(R4)OR7, -SO2R7, S(O)1.2NR4R5, -NR C(O)R5 o -NR4C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, dicho -C(O)R7 es -C(O)R62, dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(S)NR4R5 es -C(S)N(R60)2, dicho -C(=NR7)NR4R5 es -C(=NR60)N(R60)2, dicho heterocíclico es tetrazolilo, dicho -C(O)N(R4)OR7 es -C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es -SO2R60, dicho S(O)1.2NR4R5 es -SO N(R60)2, dicho -NR4C(O)R5 es -N(R60)C(O)R60, y dicho -NR4C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6; cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrC6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-i-Cß está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3- bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; R62 es N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, N,N'-metilpiperazinilo; donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o -N(R60)2; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalquilo(C?-C6), alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-a, en los que: R2 es alquilo; donde dicho alquilo es alquilo de CrC6; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrC6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-i-Cß está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de CrC6, haloalquilo(C C6), alcoxi, y -NR10R1 1. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-a, en los que: R2 es alquilsililo de C C6; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-?-C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3- bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de CrC6, haloalquilo(C C6), alco?i, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-b: donde: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5; R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5; y R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -S02R7, -SO2NR4R5, -CN, -(CR10R 1)o.6SR7, o -C(=NR7)NR4R5.

En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-b, donde R3 es -C(O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -(CR10R11)0-6SR7, o -CN. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-b, en los que: R2 y R2 son en forma independiente alquilo; donde dicho alquilo es CrC6-alquilo; R3 es -CN, -(CR10R11)0-6SR7, -C(O)NR R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4R5, o -NR4C(O)R5; donde dicho -(CR10R11)0.6SR7 es -SR60, dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R60)2, dicho -NR4C(O)NR4R5 es -NR60C(O)N(R60)2, dicho -NR4R5 es -N(R60)2, y dicho -NR4C(O)R5 es -NR60C(O)R60; y cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C C6. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-b, en los que: R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de d-Cß y dicho alquilsililo es alquilsililo de C C6; R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de C-i-Cß y dicho alquilsililo es alquilsililo de C?-C6; R3 es -CN, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterociclilo, -C(O)N(R4)OR7, -SO2R7, S(O)1.2NR4R5, -NR4C(O)R5 o -NR C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, dicho - C(O)R7 es -C(O)R62, dicho -C(O)NR R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(S)NR4R5 es -C(S)N(R60)2, dicho -C(=NR7)NR4R5 es -C(=NR60)N(R60)2, dicho heterocíclico es tetrazolilo, dicho -C(O)N(R4)OR7 es -C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es -SO2R60, dicho S(O)1.2NR4R5 es -SO2N(R60)2, dicho -NR4C(O)R5 es -N(R60)C(O)R60, y dicho -NR4C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C C6; cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C-?-C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C?-C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclópropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1 -2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; R62 es N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, N,N'- metilpiperazinilo; donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o -N(R60)2; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalquilo(C?-C6), alcoxi, y -NR10R11. En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-b, en los que: R2 y R2 son en forma independiente alquilo; donde dicho alquilo es alquilo de C-i-Cß; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrC6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3- bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1 -2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C-i-Cß; y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho aplo o heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C-?-C6, haloalqu?lo(C C6), alcoxi, y -NR10R11 En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-b, en el cual el heterocic lo de 5 a 6 miembros en R61 es morfo nilo, pipepdinilo, pirro dinilo, o piperazinilo En otra modalidad, los presentes compuestos están representados por la Fórmula lll-b, en los que R2 y R2 son en forma independiente alquilsililo de C C6, R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C-i-Cß, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros, o ciclopentilo, en el cual dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C?-C6 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-c?cloprop?lo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterocic lo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n?lo), donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1 -2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C C6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de CrC6, haloalquilo(C C6), alcoxi, y -NR10R11. Los compuestos representativos de la presente invención incluyen: 10 13 14 15 16 , 17 18 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato de éstos. En otra modalidad, los compuestos se seleccionan del grupo formado por 12 13 14 15 16 17 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato de éstos.

En otras modalidades, la presente invención provee procedimientos para producir dichos compuestos, formulaciones farmacéuticas o composiciones que comprenden uno o más de dichos compuestos, y métodos de tratamiento o prevención de una o más afecciones o enfermedades asociadas con la actividad de la cinesina de KSP tales como los que se discuten en detalle a continuación. Como se usó con anterioridad, y en la totalidad de la memoria descriptiva, los siguientes términos, salvo que se indique de otro modo, se entenderán con los siguientes significados: "Sujeto" incluye tanto animales mamíferos como no mamíferos. "Mamífero" incluye humanos y otros animales mamíferos. El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado bajo las circunstancias existentes, y que la sustitución produzca un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables solo se permiten si dichas combinaciones generan compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es lo suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz. El término "sustituido en forma opcional" significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. Debe observarse que se supone que cualquier átomo con las valencias insatisfechas en el texto, los esquemas, los ejemplos y los cuadros de la invención tienen el(los) átomo(s) de nitrógeno para satisfacer las valencias. Las siguientes definiciones se aplican sin importar si el término se usa solo o en combinación con otros términos, salvo que se indique de otro modo. Por consiguiente, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo" como también las porciones "alquílicas" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. Como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. El grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadas en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquil)2, carboxi, -C(O)O-alquilo y - S(alquilo), donde dicho alquilo, cicloalquilo y arilo no están sustituidos. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo apropiados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. Salvo que se indique de otro modo, el término "alquilo" incluye "alquenilo" y "alquinilo" como se define a continuación "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 hasta apro?imadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen apro?imadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. El grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadas en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo), donde dicho alquilo, cicloalquilo y arilo no están sustituidos. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo apropiados ¡ncluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-met¡lbut-2-en¡lo, n-pentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 hasta aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con mayor preferencia aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo ¡nferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" se refiere a aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo apropiados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo, y decinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionadas en forma independiente del grupo formado por alquilo, arilo y cicloalquilo, donde dicho alquilo, cicloalquilo y arilo no están sustituidos. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se describió con anterioridad. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, con preferencia 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi apropiados incluyen metoxi, etoxi e ¡sopropoxi. El grupo alquilo del alco?i está ligado a una porción adyacente a través del o?ígeno del éter. "Arilo" se refiere a un sistema anular monocíclico o multiciclico aromático que comprende apro?imadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aqui. Ejemplos no limitativos de grupos arilo apropiados incluyen fenilo y naftilo. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", como se usa aquí, un grupo en el cual un anillo hidrocarbonado aromático está fusionado a uno o más anillos no aromáticos que contienen heteroátomos o carbocíclicos, tales como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo hidrocarbonado aromático. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo en el cual el arilo y el alquilo son como se les definió con anterioridad. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo apropiados incluyen bencilo, fenetilo y naftlenilmetilo. El aralquilo está ligado a una porción adyacente a través del grupo alquileno. "Cicloalquilo" se refiere a un sistema anular hidrocarbonado no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Un cicloalquilo puede ser totalmente saturado o puede contener una o más unidades de insaturación aunque no ser aromático. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 átomos en el anillo, el cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se define a continuación Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monociclicos apropiados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclopentenilo, ciclohe?enilo, ciclohepta-1 ,3-dienilo, y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos apropiados incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, adamantilo, norbornilenilo y similares. El término "cicloalquilo" incluye, además anillos hidrocarbonados que están fusionaos a uno o más anillos aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo no aromático. "Halo" se refiere a radicales flúor, cloro, bromo o yodo. "Heteroarilo" se refiere a un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es/son átomos distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aqui. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raiz del heteroarilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente, está presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse para formar el correspondiente N- óxido. Todos los regioisómeros se contemplan, por ej., 2-piridilo, 3-piridilo y 4- piridilo. Ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares y los N-óxidos de éstos.

Ejemplos de anillos heteroarilo de 5 miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los grupos biciclicos útiles son sistemas anulares benzo-fusionados a partir de los grupos heteroarilo nombrados anteriormente, por ej., quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo. También se incluye dentro del alcance del término "heteroarilo" un grupo en el cual un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. "Heteroarilalquilo" o "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se los definió con anterioridad. Los heteroalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquilo apropiados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con la porción de origen es a través del alquilo. "Heteroariloalcoxi" se refiere a un grupo heteroarilo-alquil-O- en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se los definió con anterioridad. "Heterociclilo" se refiere a un sistema anular no aromático monocíclico o multicíclico que comprende apro?imadamente 3 hasta apro?imadamente 12 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo, en los cuales uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, o las combinaciones de éstos. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 hasta aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heterociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo del anillo. El heterociclilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o más "sustituyentes del sistema anular" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se los definió aquí. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse en forma opcional al correspondiente N-óxido, S-óxido o S-dió?ido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos apropiados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares. Un anillo heterocíclico puede ser totalmente saturado o puede contener una o más unidades de insaturación aunque no ser aromáticos. Los ejemplos apropiados incluyen 1 ,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 1 ,2-dihidropiridinilo, 1 ,4-dihidropiridinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, dihidroimidazolilo, dihidrooxazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptenilo, dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclilo" también puede significar una porción simple (por ej., carbonilo) que reemplaza en forma simultánea dos hidrógenos disponibles en el mismo átomo de carbono en un sistema anular. Algunos ejemplos de dicho porciones son pirrolidona: y pirrolidinona: "Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo en el cual el heterociclilo y los grupos alquilo son como se los definió con anterioridad. Los heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. El enlace con la porción de origen es a través del alquilo. "Sustituyente del sistema anular" se refiere a un sustituyente adjunto a un sistema anular aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el anillo. Sustituyentes del sistema anular pueden ser iguales o diferentes, cada uno seleccionado en forma independiente del grupo formado por arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidro?i, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilosulfonilo, heteroarilosulfonilo, alquilsulfinilo, arilosulfinilo, heteroarilosulfinilo, alquiltio, arilotio, heteroarilotio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y1Y2N-, Y?Y2N-alquilo-, Y?Y2NC(O)- y Y1Y2NSO2-, donde Y^ y Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, aplo, y aralquilo "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquilo- en el cual el alquilo es como se definió con anterioridad Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo apropiados incluyen hidroximetilo y 2-h?drox?et?lo "Alquilamino" se refiere a un grupo -NH2 o -NH3+ en los cuales uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno está reemplazado por un grupo alquilo como se definió con anterioridad "Haloalquilo" se refiere a un grupo halo-alquilo en el cual el alquilo es como se definió con anterioridad Los haloalquilos preferidos contienen alquilo inferior "Alcoxialquilo" se refiere a un grupo alcoxi-alquilo en el cual el alquilo es como se definió con anterioridad Los alco?ialquilos preferidos contienen alquilo inferior "Alquilsi lo" se refiere a un grupo alquil-Si- en el cual el alquilo es como se definió con anterioridad y el punto de unión a la porción de origen está en Si Los alquilsi los preferidos contienen alquilo inferior. También se incluye en el alcance de esta invención las formas oxidadas de los heteroátomos (por ej , nitrógeno y azufre) que están presentes en los compuestos de esta invención Dichas formas oxidadas incluyen N(O) [N+-O ], S(O) y S(O)2 El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado fisico de dicho compuesto luego de aislarse de un procedimiento sintético o fuente natural o una combinación de los anteriores. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado fisico de dicho compuesto luego de ser obtenido a partir de un procedimiento o los procedimientos de purificación descritos aqui o conocidos por los e?pertos en la técnica, en una pureza suficiente para ser caracterizables por técnicas analíticas estándar descritas aquí o conocidas por los expertos en la técnica. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra en forma modificada para evitar reacciones colaterales indeseadas en el sitio protegido cuando se somete al compuesto a una reacción. Los grupos protectores apropiados serán reconocidos por aquellos con e?periencia en la técnica como también por referencia a libros de te?to estándares tales como, por ejemplo, T. W.

Greene ef al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los componentes específicos en las cantidades especificas, como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los componentes específicos en las cantidades específicas. Los isómeros de los compuestos de Fórmula I (donde existen), incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, diasterómeros, tautómeros y racematos también se contemplan como parte de esta invención. La invención incluye isómeros d y I tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando los isómeros de un compuesto de la Fórmula I. Los isómeros pueden incluir, además, isómeros geométricos, por ej., cuando un enlace doble está presente. Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula I, ya sean cristalinas o amorfas, también se contemplan como parte de esta invención. Salvo que se indique de otro modo, las estructuras presentadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes excepto el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Resultará obvio para una persona con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas alternativas. Todas dichas formas tautoméricas de los presentes compuestos se encuentran dentro del alcance de la invención. Salvo que se indique de otro modo, se entiende que la representación de cualquier tautómero incluye la otra. Por ejemplo, se contemplan ambos isómeros (1 ) y (2): donde R' es H o alquilo de C?-6 no sustituido.

Los profármacos y los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan aquí. El término "profármaco", como se emplea aquí, denota un compuesto que es un precursor farmacológico que, luego de la administración a un sujeto, sufre conversión química por procedimientos químicos o metabólicos para producir un compuesto de Fórmula I o una sal, éster y/o solvato de éstos (por ej., un profármaco llevado hasta el pH fisiológico a través de la acción enzimática se convierte en la forma farmacológica deseada). Se provee una discusión sobre profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, ambas incorporadas aquí a modo de referencia. "Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con uno o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión con hidrógeno. En determinados casos el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en el retículo de cristal del solido cristalino "Solvato" abarca tanto solvatos aislables como de fase en solución Ejemplos no limitativos de solvatos apropiados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares "Hidrato" es un solvato en el cual la molécula de disolvente es H2O Uno o más compuestos de la invención pueden existir como, o en forma opcional convertirse en, un solvato La preparación de solvatos generalmente es conocida Por consiguiente por ejemplo, M Caira et al, J Pharmaceutical Sci , 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del fluconazol antifúngico en acetato de etilo como también a partir de agua Preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares se describen por E C van Tonder et al, AAPS PharmSciTech , 5(1), article 12 (2004), y A L Bingham et al, Chem Commun , 603-604 (2001 ) Un procedimiento típico, no limitativo, implica disolver un compuesto en cantidades deseadas del disolvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura superior a la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aislan por métodos estándar Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo espectroscopia por I R , muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato) Se entiende que "cantidad efectiva" o "cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico" describe una cantidad de un compuesto o una composición de la presente invención efectiva en la inhibición de cinesinas mitóticas, en particular la actividad de la cinesina de KSP, y así producir el efecto terapéutico, atenuante, inhibidor o preventivo deseado en un sujeto apropiado. Los compuestos de Fórmula I forman sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula I aquí incluye referencia a sales, esteres y solvatos de los mismos, salvo que se indique de otro modo. El término "sal(es)", como se emplea aqui, denota sales acidas formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, como también sales alcalinas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene tanto una porción alcalina, tales como, sin carácter limitativo una piridina o imidazol, y una porción acida, tales como, sin carácter limitativo un ácido carboxilico, pueden formarse iones anfotéricos ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aquí. Se prefieren las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, no tóxicas, aceptables desde el punto de vista fisiológico), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de the fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, tales como una cantidad equivalente, en un medio tal como aquel en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y bases) que en general se consideran apropiados para la formación de sales útiles desde el punto de vista farmacéutico a partir de compuestos farmacéuticos alcalinos (o ácidos) se discuten, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201 -217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331 . Estas descripciones se incorporan aquí a modo de referencia. Las sales de adición acida ejemplificativas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, metilo sulfatos, 2-naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como aquellos mencionados aquí), tartaratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos, y similares. Las sales alcalinas ejemplificativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietilo) etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos alcalinos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (por ej. Cloruros, bromuros y ioduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), dialquil sulfatos (por ej. sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ej. decilo, laurilo, miristilo y cloruros de estearilo, bromuros y yoduros), haluros de aralquilo (por ej. bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Todas dichas sales acidas y sales alcalinas pretenden ser sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico dentro del alcance de la invención. Todas las sales acidas y alcalinas, como también esteres y solvatos, se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los fines de la invención. Los esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1 ) esteres de ácidos carboxilicos obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los cuales la porción no carbonilo de la porción ácido carboxilico de la agrupación de éster se selecciona de alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo, o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido en forma opcional con, por ejemplo, halógeno, alquilo de o alcoxi o amino de C-?_4); (2) esteres de sulfonato, tales como alquil- o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo); (3) esteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) esteres de fosfonato y (5) esteres de mono-, di- o trifosfato. Los esteres de fosfato pueden eterificarse además por, por ejemplo, un alcohol C?.20 o su derivado reactivo, o por un 2,3-di acil(C6.24) glicerol. En dichos esteres, salvo que se especifique lo contrario, cualquier parte de la porción alquilo presente con preferencia contiene de 1 hasta 18 átomos de carbono, particularmente de 1 hasta 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 hasta 4 átomos de carbono. Cualquier porción cicloalquilo presente en dichos esteres con preferencia contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción arilo presente en dichos esteres con preferencia comprende un grupo fenilo. En general, los compuestos de Fórmula I pueden prepararse a través de una variedad de métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, a través de los métodos como se define en el Esquema 1 a continuación y en los ejemplos descritos aquí: ESQUEMA 1 donde R2 es como se definió con anterioridad. Los compuestos de la invención pueden ser útiles en una variedad de aplicaciones que implican la alteración de la mitosis. Como lo apreciarán los expertos en la técnica, puede alterarse la mitosis en una variedad de modos; es decir, es posible afectar la mitosis ya sea aumentando o reduciendo la actividad de un componente en la vía mitótica. La mitosis puede afectarse (por ej., interrumpirse) interrumpiendo el equilibrio, ya sea por inhibición o activación de determinados componentes. Pueden usarse metodologías similares para alterar la meiosis. En una modalidad particular, los compuestos de la invención pueden usarse para inhibir la formación del huso acromático mitótico, provocando así una interrupción prolongada en el ciclo celular en la mitosis. Por "inhibir" en este contexto se entiende reducir o interferir con la formación del huso acromático mitótico o la ocurrencia de disfunción del huso acromático mitótico. Por "la formación del huso acromático mitótico" aquí se entiende la organización de microtúbulos en estructuras bipolares a través de cinesinas mitóticas. Por "disfunción del huso acromático mitótico" aquí se entiende detención mitótica y formación del huso acromático monopolar. Los compuestos de la invención pueden ser útiles para unirse a, y/o inhibir la actividad de, una cinesina mitótica, KSP. En una modalidad, la KSP es KSP humana, aunque los compuestos pueden usarse para unirse a o inhibir la actividad de las cinesinas KSP de otros organismos. En este contexto, "inhibir" se refiere a tanto reducir o aumentar la separación polar del huso acromático, produciendo malformación, es decir, redondeando los polos del huso acromático mitótico, o provocando de otro modo la perturbación morfológica del huso acromático mitótico. También se incluyen dentro la definición de KSP para estos fines las variantes y/o fragmentos de KSP (ver la patente de los E.U.A. 6,437,115). Además, los presentes compuestos también son útiles para unirse a o modular otras cinesinas mitóticas. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades de proliferación celular. Dichos estados patológicos que pueden tratarse a través de los compuestos, las composiciones y los métodos provistos aquí incluyen, sin carácter limitativo, cáncer (discutido a continuación en mayor detalle), hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fúngicos, artritis, rechazo a los injertos, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos autoinmunes, inflamación, restenosis, proliferación celular inducida luego de procedimientos médicos, incluyendo, sin carácter limitativo, cirugía, angioplastía, y similares El tratamiento incluye inhibir la proliferación celular Se aprecia que en algunos casos las células pueden o no encontrarse en estado de híper- o hipoprohferación (estado anormal) y aun requerir tratamiento Por ejemplo, durante la curación de heridas, las células pueden prohferarse "normalmente", aunque puede desearse potenciar la proliferación Por consiguiente en una modalidad, la invención aquí incluye la aplicación a células o sujetos perjudicados o sujetos con problemas pendientes con cualquiera de estos estados o trastornos Los compuestos, las composiciones y los métodos provistos aquí son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas de piel, mama, cerebro, colon, vesícula biliar, tiroides y cervicales, carcinomas testiculares, etc Más particularmente, los cánceres que pueden tratarse con el uso de los compuestos, las composiciones y los métodos de la invención incluyen, sin carácter limitativo Cardiacos sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma, Pulmón carcinoma broncogénico (células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesote oma, Gastrointestinal: esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estómago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores caricinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores caricinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto qenito-urinario: riñon (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionales, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Hígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Huesos: sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células de retículo), mieloma múltiple, cordoma maligno de tumores de células gigantes, osteocronfroma (e?ostosis osteocartilaginosas), condroma benigna, condroblastoma, condromi?ofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; Sistema nervioso: cráneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformans), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos), neurofibroma de la médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma de endometrio), cervix (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma de ovario (quistadenocarcinoma seroso, quistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado), tumores de las células granulosa-tecales, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células libres, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdiomiosarcoma embrionario), trompas de falopio (carcinoma); Hematolóqico: sangre (leucemia mieloide (agudo y crónico), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica aguda y crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásica), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno), linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, leucemia promielocítica; Piel: melanoma maligno, carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, mola nevi displástica, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; Glándulas adrenales: neuroblastoma; y Otros tumores: incluyendo xenoderoma pigmentoso, queratoctantoma y cáncer folicular tiroide. Como se usa aqui, el tratamiento de cáncer incluye tratamiento de células cancerosas, incluyendo células enfermas por cualquiera de las afecciones mencionadas con anterioridad. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en the quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo ya sea bloqueando el inicio de un evento mutagénico o bloqueando la progresión de células pre-malignas que ya han sufrido una provocación o inhibir la recaída del tumor. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis tumoral. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles como agentes antifúngicos, mediante la modulación de la actividad de los miembros fúngicos del sub-grupo de cinesina bimC, como se describe en la Patente de E.U.A. 6,284,480. Los presentes compuestos también son útiles en combinación con uno o más compuestos terapéuticos y agentes anticáncerígenos conocidos adicionales. Las combinaciones de los presentes compuestos con otros agentes anticáncerígenos o quimioterapéuticos se encuentran dentro del alcance de la invención. Ejemplos de dichos agentes pueden encontrarse en Cáncer Principies and Practice of Oncology por V.T. Devita y S. Hellman (editors), 6,h edition (February 15, 2001 ), Lippincott Williams & Wiikins Publishers. Una persona con experiencia normal en la técnica sería capaz de discernir cuál de las combinaciones de agentes seria útil en base a las características particulares de los fármacos y el cáncer involucrado. Dichos agentes anticáncerigenos incluyen, sin carácter limitativo, los siguientes: moduladores del receptor estrogénico, moduladores del receptor de andrógenos, moduladores del receptor retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inhibidores de transferasa de proteína-prenil, inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros inhibidores de angiogénesis, inhibidores de la proliferación celular y la señalización de sobrevida, agentes que inducen la apoptosis y agentes que interfieran con los puntos de control del ciclo celular. Los presentes compuestos también son útiles cuando se co-administran con terapia radiante. La frase "moduladores del receptor estrogénico" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los estrógenos al receptor, sin importar el mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor estrogénico incluyen, sin carácter limitativo, tamoxifen, raloxifeno, idoxifeno, LY353381 , LY1 17081 , toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1 -oxopropoxi-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)eto?i]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]-fenil-2,2- dimetilpropanoato, 4,4'-dihidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-idrazona, aid SH646. La frase "moduladores del receptor de andrógenos" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los andrógenos al receptor, sin importar el mecanismo. Ejemplos de moduladores del receptor de andrógenos incluyen finasterida y otros inhibidores de 5a-reductasa, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, y acetato de abiraterona. La frase "moduladores del receptor retinoide" se refiere a compuestos que interfieren con o inhiben la unión de los retinoides al receptor, sin importar el mecanismo. Ejemplos de dichos moduladores del receptor retinoide incluyen be?aroteno, tretinoina, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, una difluorometilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'-hidroxifenil) retinamida, y N-4-carbo?ifenil retinamida. La frase "agentes citotóxicos/citostáticos" se refiere a compuestos que provocan la muerte celular o inhiben la proliferación celular principalmente al interferir directamente sobre el funcionamiento de la célula o inhibir con la micosis celular, incluyendo agentes de alquilación, factores de necrosis tumoral, ¡ntercaladores, compuestos que se activan por hipoxia, agentes estabilizadores de microtúbulos/inhibidores de microtúbulos, inhibidores de cinesinas mitóticas, inhibidores de cinasas involucradas en la progresión mitótica, antimetabolitos; modificadores de la respuesta biológica; agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores del crecimiento hematopoyéticos, agentes terapéuticos dirigidos a los anticuerpos monoclonales, agentes terapéuticos de anticuerpos monoclonales, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de proteasoma e inhibidores de ligasa ubiquitina Ejemplos de agentes citotóxicos incluyen, sin carácter limitativo, sertenef, cachectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatino, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustma, nedaplatino, oxahplatino, temozolomida (TEMODAR™ de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida, heptaplatino, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, nimustina, cloruro de dibrospidio, pumitepa, lobaplatino, satraplatino, profiromicina, cisplatina, do?orubicina, irofulven, de?ifosfamida, c?s-am?nad?cloro(2-met?l-p?pd?na)plat?no, bencilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-b?s-mu-(he?an-1 ,6-d?am?na)-mu-[d?am?na-plat?no(ll)]b?s[d?am?na(cloro)plat?no(ll)], tetraclorhidrato, diapzidinilespermina, trióxido de arsénico, 1 -(1 1 -dodec?lam?no-10-h?drox?undec?l)-3,7-d?met?lxant?na, zorubicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubicina, pinafida, valrubicina, amrubicina, antineoplaston, 3'-deans?no-3'-morfol?no-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755, 4-demeto??-3-deam?no-3-az?pd?n?l-4-met?lsulfon?l-daunomb?c?na (ver la WO 00/50032), metotrexato, gemcitabina Un ejemplo de un compuesto susceptible de activarse por hipoxia es tirapazamina Ejemplos de inhibidores de proteasoma incluyen, sin carácter limitativo, lactacistina y bortezomib Ejemplos de agentes inhibidores de microtúbulos/estabi zadores de microtubulos incluyen paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-d?deh?dro-4'-desox?-8'-norv?ncaleucoblast?na, docetaxel, pzoxina, dolastatina, mivobulm isetionato, aupstatina, cemadotina, RPR109881 , BMS184476, vinflunina, cryptophycm, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metox?fen?lo) bencensulfonamida, anhidrovinblastina, N,N-d?met?l-L-val?l-L-val?l-N-met?l-L-vahl-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, TDX258, las epotilonas (ver por ejemplo Patentes de los E U A 6,284,781 y 6,288,237) y BMS188797 Algunos ejemplos de inhibidores de topoisómeroasa son topotecan, hicaptamina, ipnotecan, rubitecan, 6-etox?prop?on?l-3',4'-0-exo-benciliden-cartreusina, 9-metox?-N,N-d?met?l-5-n?trop?razolo[3,4,5-kl]acr?d?n-2-(6H) propanamina, 1-am?no-9-et?l-5-fluoro-2,3-d?h?dro-9-h?drox?-4-met?l-1 H,12H-benzo[de]p?rano[3',4' b,7]-?ndol?z?no[1 ,2b]qu?nol?n- 10,13(9H,15H)d?ona, lurtotecan, 7-[2-(N-?soprop?lam?no) etil]- (20S)camptotec?na, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposida, teniposida, sobuzoxano, 2'-d?met?lam?no-2'-desox?-etopos?da, GL331 , N-[2-(d?met?lam?no)et?l]-9-h?drox?-5,6-d?met?l-6H-p?r?do[4,3-b]carbazol-1 -carboxam?da, asulacpna, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(d?met?lam?no)et?l]-N-met?lam?no]et?l]-5-[4-h?drox?-3,5-d?metox?fen?l]-5,5a,6,8,8a,9-hexoh?drofuro(3',4' 6,7)nafto(2,3-d)-1 ,3-d?oxol-6-ona, 2,3-(met?lend?ox?)-5-met?l-7-h?drox?-8-metox?benzo[c]-fenantpd?n?o, 6,9-b?s[(2-am?noet?l)am?no] benzo[g]isoguinolin-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)-7, 10-dihidroxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-p¡razolo[4,5, 1-de]acridin-6-ona, N-[1 - [2- (dietilamino)etilamino]-7-metoxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridin-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidroxi-7H-indeno[2,1 -c]quinolin-7-ona, dimesna, y camptostar. Otros agentes anticáncerigenos útiles que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen inhibidores de timidilato sintasa, tales como 5-fluorouracilo. En una modalidad, inhibidores de cinesinas mitóticas incluyen, sin carácter limitativo, inhibidores de KSP, inhibidores de MKLP1 , inhibidores de CENP-E, inhibidores de MCAK, inhibidores de Kif14, inhibidores de Mfosfl e inhibidores de Rab6-KIFL. La frase "inhibidores de cinasas involucradas en la progresión mitótica" incluye, sin carácter limitativo, inhibidores de aurora cinasa, inhibidores de cinasas símil Polo (PLK) (en particular inhibidores de PLK-1 ), inhibidores de bub-1 e inhibidores de bub-R1. La frase "agentes antiproliferativos" incluye oligonucleótidos de ARN y ADN antisentido tales como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 , y en X3001 , y antimetabolitos tales como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, octofosfato de citarabina, hidrato de fosteabina de sodio, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurin, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-desoxi-2'-metilidenecitidina, 2'-fluorometileno-2'-desoxicitidina, N-[5-(2,3-dihidro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)urea, N6-[4-desox¡-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-1-glicero-B-1-mano-heptopiranosiljadenina, aplidina, ecteinascidin, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo- 4,6,7,8-tetrahidro-3H-p¡rimidino[5,4-b][1 ,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5-tienoil-1-glutámico, aminopterina, 5-flurouracil, alanosina, éster del ácido 11-acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metoxi-14-oxa-1 ,11-diazatetraciclo(7.4.1 0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il acético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxano, metioninasa, 2'-ciano-2'-desoxi-N4-palmitoil-1 -B-D-arabino furanosil citosina y 3-aminopiridin-2-carbo?aldehído tiosemicarbazona. Ejemplos de agentes terapéuticos dirigidos a los anticuerpos monoclonales incluyen aquellos agentes terapéuticos que tienen agentes citotó?icos o radioisótopos adjuntos a un anticuerpo monoclonal específico de la célula cancerígena o específico de la célula objetivo. Ejemplos incluyen Be??ar. Ejemplos de agentes terapéuticos de anticuerpos monoclonales útiles para tratar el cáncer incluyen Erbitux (Cetuximab). La frase "inhibidores de la HMG-CoA reductasa" se refiere a inhibidores de 3-hidroxi-3-metilglutarilo-CoA reductasa. Ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa que pueden usarse incluyen aunque sin carácter limitativo lovastatina (MEVACOR®; ver Patentes de los E.U.A. 4,231 ,938, 4,294,926 y 4,319,039), simvastatina(ZOCOR®; ver Patentes de los E.U.A. 4,444,784, 4,820,850 y 4,916,239), pravastatina (PRAVACHOL®; ver Patentes de los E.U.A. 4,346,227, 4,537,859, 4,410,629, 5,030,447 y 5,180,589), fluvastatina (LESCOL®; ver Patentes de los E.U.A. 5,354,772, 4,911 ,165, 4,929,437, 5,189,164, 5,118,853, 5,290,946 y 5,356,896) y atorvastatina (LIPITOR®; ver Patentes de los E.U.A. 5,273,995, 4,681 ,893, 5,489,691 y 5,342,952). Las fórmulas estructurales de estos y otros inhibidores adicionales de la HMG-CoA reductasa que pueden usarse en los métodos de la invención se describen en la página 87 de M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 Febrero 1996) y Patentes de los E.U.A. 4,782,084 y 4,885,314. El término inhibidor de la HMG-CoA reductasa como se usa aquí ¡ncluye todas las formas de lactona y ácido abierto aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, donde el anillo de lactona se abre para formar el ácido libre) como también formas de sal y éster de compuestos que tienen actividad como inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y por consiguiente el uso de dichas sales, esteres, formas de ácido abierto y lactona se incluye en el alcance de esta invención. La frase "inhibidor de la prenil-proteína transferasa" se refiere a un compuesto que inhibe cualquiera o cualquier combinación de las enzimas de prenil-proteína transferasa, incluyendo farnesil-proteína transferasa (FPTase), geranilgeranil-proteína transferasa tipo I (GGPTase-l), y geranilgeranil-proteina transferasa tipo-ll (GGPTase-ll, llamado también Rab GGPTase). Ejemplos de inhibidores de transferasa de proteína-prenil pueden encontrarse en las siguientes publicaciones y patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701 , WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patentes de los E.U.A. 5,420,245, 5,523,430, 5,532,359, 5,510,510, 5,589,485, 5,602,098, Publicación de Patente Europea 0 618 221 , Publicación de Patente Europea 0 675 112, Publicación de Patente Europea 0 604181 , Publicación de Patente Europea 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente de los E.U.A. No. 5,661 ,152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701 , WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611 , WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente de los E.U.A. 5,571 ,792, WO 96/17861 , WO 96/33159, W0 96/34850, WO 96/34851 , WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111 , WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501 , WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO, 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, y Patente de los E.U.A. 5,532,359. Para obtener un ejemplo de la función de un inhibidor de la prenil-proteína transferasa sobre angiogénesis ver European of Cáncer, Vol. 35, No. 9, pp,1394-1401 (1999). Ejemplos de inhibidores de la farnesil proteína transferasa ¡ncluyen SARASAR™(4-[2-[4-[(11 R)-3,10-d¡bromo-8-cloro-6,11-d¡hidro-5H-benzo[5,6]c¡clohepta[1 ,2-b]p¡r¡d¡n-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoet¡l]-1- piperidinacarboxamida de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceuticals), L778.123 (un inhibidor de la transferasa de la proteína farnesilo de Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de la transferasa de la proteína farnesilo de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Ppnceton, New Jersey) La frase "inhibidores de la angiogénesis" se refiere a compuestos que inhiben la formación de nuevos vasos sanguíneos, sin importar el mecanismo Ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin carácter limitativo, inhibidores de cinasa tirosina, tales como inhibidores de los receptores de la cinasa tirosina Flt-1 (VEGFR1) y Flk-1/KDR (VEGFR2), inhibidores de factores del crecimiento derivados de la epidermis, derivados de fibroblastos o derivados de las plaquetas, inhibidores de la MMP (metaloproteasa de matriz), bloqueadores de integpna, interferón-a (por ejemplo Intrón y Peg-lntrón), ?nterleuc?na-12, pohsulfato de pentosan, inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo antnnflamatopos no esferoides (NSAID) como la aspirina y el ibuprofeno como también inhibidores selectivos de c?cloox?genasa-2 como celecoxib y rofecoxib (PNAS, Vol 89, p 7384 (1992), JNCI, Vol 69, p 475 (1982), Arch Opthalmol , Vol 108, p 573 (1990), Anat Rec , Vol 238, p 68 (1994), FEBS Letters, Vol 372, p 83 (1995), Clin Orthop Vol 313, p 76 (1995), J Mol Endocrmol , Vol 16, p 107 (1996), Jpn J Pharrnacol , Vol 75, p 105 (1997), Cáncer Res , Vol 57, p 1625 (1997), Cell, Vol 93, p 705 (1998), Intl J Mol Med , Vol 2, p 715 (1998), J Biol Chem , Vol 274, p 9116 (1999)), antnnflamatopos esteroideos (tales como corticoesteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxiamidotpazol, combretastatma A-4, squalamina, 6-O-cloroacetil-carbonil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponin-1 , antagonistas de angiotensina II (ver Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141 -145 (1985)), y anticuerpos para VEGF (ver, Nature Biotechnology, Vol. 17, pp. 963-968 (Octubre 1999); Kim et al., Nature, 362, 841 -844 (1993); WO 00/44777; y WO 00/61 186). Otros agentes terapéuticos que modulan o inhiben la angiogénesis y pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes que modulan o inhiben la coagulación y los sistemas de fibrinólisis (ver revisión en Clin. Chem. La. Med. 38:679-692 (2000)). Ejemplos de dichos agentes que modulan o inhiben las vías de coagulación y fibrinólisis incluyen, sin carácter limitativo, heparina (ver Thromb. Haemost. 80:10-23 (1998)), heparinas de bajo peso molecular e inhibidores de carboxipeptidasa U (también conocidos como inhibidores del inhibidor de fibrinólisis activable por trombina activa [TAFIa]) (ver Thrombosis Res. 101 :329-354 (2001 )). Ejemplos de inhibidores de TAFIa se han descrito en la publicación por PCT WO 03/013,526. La frase "agentes que interfieran con los puntos de control del ciclo celular" se refiere a compuestos que inhiben las cinasas de proteínas que transducen las señales de los puntos de control del ciclo celular, sensibilizando de este modo la célula cancerosa a los agentes que dañan el ADN. Dichos agentes incluyen inhibidores de ATR, ATM, las cinasas Chk1 y Chk2 y los inhibidores de la cinasa cdk y cdc y se ejemplifican específicamente por 7-h?drox?staurospopna, flavopipdol, CYC202 (Ciclacel) y BMS-387032 La frase "inhibidores de la via de proliferación celular y la señalización de sobrevida" se refiere a agentes que inhiben los receptores de superficie celular y cascadas de transducción de señal en forma reductiva de esos receptores de superficie Dichos agentes incluyen inhibidores de EGFR (por ejemplo gefitinib y erlotinib), anticuerpos para EGFR (por ejemplo C225), inhibidores de ERB-2 (por ejemplo trastuzumab), inhibidores de IGFR, inhibidores de receptores de citocina, inhibidores de MET, inhibidores de PI3K (por ejemplo LY294002), cinasas de sepna/treonina (incluyendo sin carácter limitativo inhibidores de Akt tales como se describe en WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 y WO 02/083138), inhibidores de cinasa Raf (por ejemplo BAY-43-9006), inhibidores de MEEK (por ejemplo CI-1040 y PD-098059), inhibidores de mTOR (por ejemplo Wyeth CCI-779), e inhibidores de cinasa C-abl (por ejemplo GLEEVEC™, Novartis Pharmaceuticals) Dichos agentes incluyen compuestos inhibidores de moléculas pequeñas y antagonistas de anticuerpos La frase "agentes que inducen la apoptosis" incluye activadores de miembros de la familia del receptor TNF (incluyendo los receptores de TRAIL) La invención abarca, además combinaciones con uno o más NSAID que son inhibidores selectivos de COX-2 Para los fines de esta memoria descriptiva Los NSAID que son inhibidores selectivos de COX-2 se definen como aquellos que poseen una especificidad para inhibir COX-2 por sobre COX-1 de por lo menos 100 veces medido por la relación de IC50 para COX-2 por sobre IC50 para COX-1 evaluado por los ensayos microsómicos y celulares. Los Inhibidores de COX-2 que son particularmente útiles en el método de tratamiento de la invención son: 3-fenil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona; y 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5 piridinil)p¡ridina; o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los mismos. Los compuestos que se han descrito como inhibidores específicos de COX-2 y son por consiguiente útiles en la presente ¡nvención ¡ncluyen, sin carácter limitativo, parecoxib, CELEBREX® y BEXTRA® o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los mismos. Otros ejemplos de inhibidores de la angiogénesis incluyen, sin carácter limitativo, endostatina, ukrain, ranpirnase, IM862, 5-metoxi-4-[2-metil-3-(3-metil-2-buten¡l)oxiranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-¡l(cloroacetil)carbamato, acetildinanalina, 5-amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzo¡l)fen¡l]metil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxamida, CM101 , squalamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaosa sulfatada, 7,7-(carbonil-bis[imino-N-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2-pirrol]-carbonilimino]-bis-(1 ,3-naftalen disulfonato), y 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metilen]-2-indolinona (SU5416). Como se usó con anterioridad, "bloqueadores de integrina" se refiere a compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la ¡ntegrina avß3, a compuestos que antagonizan selectivamente, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico a la integrina avßs, a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la unión de un ligando fisiológico tanto a la integrina avß3 como la integrina avß5, y a compuestos que antagonizan, inhiben o contrarrestan la actividad de la(s) ¡ntegrinas particulares expresadas en las células endoteliales capilares. El término se refiere además a antagonistas de las integrinas avß6, avß8, a^, a2ß?, a5ß?, 6ß? y a6ß . El término se refiere además a antagonistas de cualquier combinación de las ¡ntegrinas avß3, avß5, avße, avßs, aißi , a2ß? , a fi , a 6ß? y a 6ß4. Algunos ejemplos de inhibidores de cinasa tirosina ¡ncluyen N-(tr¡fluorometilfenil)-5-metilisoxazol-4-carboxamida, 3-[(2,4-dimetilpirrol-5- ¡l)metil¡den¡l)¡ndolin-2-ona,17-(al¡lam¡no)-17-demeto?¡geldanam¡c¡na, 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-metox¡-6-[3-(4-morfol¡nil)propoxil]qu¡nazol¡na, N-(3-ethynylfenil)-6,7-b¡s(2-metox¡etox¡)-4-quinazolinamina, BIBX1382, 2,3,9, 10,11 ,12-hexahidro-10-(hidroximetil)-10-hidroxi-9-metil-9, 12-epoxi-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1'- kl]pirrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-1-ona, SH268, genistein, STI571 , CEP2563, sulfonato de 4-(3- clorofenilamino)-5,6-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinametan, 4-(3-bromo-4-hidroxifenil)amino-6,7- dimeto?iquinazolina, 4-(4'-hidroxifenil)amino-6,7-dimetoxiquinazolina, SU6668, STI571A, N-4-clorofenil-4-(4-piridilmetil)-1- ftalazinamina, y EMD121974. Combinaciones con compuestos distintos de los compuestos anticáncerígenos también se abarcan en los métodos de la invención. Por ejemplo, las combinaciones de los presentes compuestos con Agonistas PPAR-? (es decir, PPAR-gamma) y agonistas PPAR-d (es decir, PPAR-delta) son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades. PPAR-? y PPAR-d son los receptores activados por el proliferador de peroxisoma nuclear ? y d. La expresión de PPAR-? sobre las células endoteliales y su compromiso en la angiogénesis se ha informado en la literatura (ver J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31 :909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274:91 16-9121 ; Invest. Oftalmol Vis. Sci. 2000; 41 :2309-2317). Más recientemente, los agonistas PPAR-? han demostrado inhibir la respuesta angiogénica a VEGF in vitro; tanto el maleato de rosiglitazona como troglitazona inhiben el desarrollo de neovascularización retiniana en ratones (Arch. Oftamol. 2001 ; 1 19:709-717). Ejemplos de los agonistas PPAR-y y agonistas de PPAR-?/a incluyen, sin carácter limitativo, tiazolidindionas (tales como DRF2725, CS-01 1 , troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501 , MCC-555, GW2331 , GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, ácido 2-[(5,7-dipropil-3-trifluorometil-1 ,2-bencisoxazol-6-il)oxi]-2-metilpropiónico, y ácido 2(R)-7-(3-(2-cloro-4-(4-fluorofenox¡) fenoxi)propoxi)-2-etilchromane-2-carboxílico. En una modalidad, los agentes anticáncerigenos (también conocidos como anti-neoplásicos) útiles que pueden usarse en combinación con los presentes compuestos incluyen, sin carácter limitativo, a mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN™ de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposido 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogésteroneacetato, Leuprolide, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotane, Mito?antrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Relo?afina, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicina (adriamicina), ciclofosfamida (citoxan), gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y mezclas de los mismos. Otra modalidad de la presente ¡nvención es el uso de los presentes compuestos en combinación con terapia génica para el tratamiento del cáncer. Para obtener una revisión sobre las estrategias genéticas para tratar el cáncer, ver Hall et al (Am J Hum Gene. 61 :785-789,1997) y Kufe et al (Cáncer Medicina, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). La terapia génica puede usarse para administrar cualquier gen supresor de tumores. Ejemplos de dichos genes ¡ncluyen, sin carácter limitativo, p53, que pueden administrarse a través de transferencia génica mediada por virus recombinante (ver la patente de los E U A 6,069,134, por ejemplo), un antagonista de uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination m Mice," Gene Therapy, August 1998,5(8) 1105-13), e interferón gamma (J Immunol 2000, 164 217-222) Los presentes compuestos también pueden administrarse en combinación con inhibidores de resistencia inherente a múltiples fármacos (MDR), en particular MDR asociados con altos niveles de expresión de proteínas transportadoras Dichos inhibidores de MDR incluyen inhibidores de p-g coproteina (P-gp), tales como LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853 y PSC833 (valspodar) Los presentes compuestos también pueden emplearse en conjunción con uno o más agentes antieméticos para tratar las náuseas o los vómitos, incluyendo vómito agudo, demorado, de la fase final y anticipatopo, que puede generarse a partir del uso de un compuesto de la presente invención, solo o con tratamiento con radiación Para la prevención o el tratamiento del vómito, un compuesto de la presente invención puede usarse en conjunción con uno o más otros agentes antieméticos, especialmente antagonistas del receptor de neurocinina, receptor de 5HT3, antagonistas, tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, y zatisetron, agonistas del receptor GABAB, tales como baclofen, un corticosteroide tal como Decadron (dexametasona), Kenalog, Apstocort, Nasalide, Preferid, Benecorten o aquellos que se describen en las Patentes de los E U A 2,789,118, 2,990,401 , 3,048,581 , 3, 126,375, 3,929,768, 3,996,359, 3,928,326 y 3,749,712, un antidopaminárgico, tal como las fenotiazinas (por ejemplo proclorperazina, flufenazina, tioridazina y mesoridazina), metoclopramida o dronabinol. En una modalidad, el agente anti-vómito seleccionado de un antagonista del receptor de neurocinina-1 , un antagonista del receptor de 5HT3 y un corticosteroide se administra como adyuvante para el tratamiento o la prevención del vómito que puede producirse luego de la administración de los presentes compuestos. Ejemplos de antagonistas del receptor de neurocinina que pueden usarse en conjunción con los presentes compuestos se describen en las Patentes de los E.U.A. 5,162,339, 5,232,929, 5,242,930, 5,373,003, 5,387,595, 5,459,270, 5,494,926, 5,496,833, 5,637,699, y 5,719,147, cuyo contenido se incorpora aquí a modo de referencia. En una modalidad, el antagonista del receptor de neurocinina-1 para usar en conjunción con los compuestos de la presente invención se selecciona de: 2-(R)-(1 -(R)-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazolo)metil)morfolina, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de los mismos, que se describe en la Patente de los E.U.A. 5,719,147. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse con uno o más fármacos potenciadores inmunológicoss, tales como levamisol, isoprinosina y Zadaxina. Por consiguiente la presente invención abarca el uso de los presentes compuestos (por ejemplo, para tratar o prevenir enfermedades proliferativas celulares) en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteina transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, un fármaco potenciador inmunológico, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un momento del ciclo de la célula, y un agente inductor de la apoptosis. En una modalidad, la presente invención abarca la composición y el uso de los presentes compuestos en combinación con un segundo compuesto seleccionado de: un agente citostático, un agente citotó?ico, ta?anos, un inhibidor de topoisómeroasa II, un inhibidor de topoisómeroasa I, un agente que interactúa con la tubulina, un agente hormonal, un inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabolitos, un agente de alquilación, un inhibidor de la transferasa de la proteina farnesilo, un inhibidor de transducción de señal, un inhibidor de EGFR cinasa, un anticuerpo para EGFR, un inhibidor de cinasa C-abl, combinaciones de terapia hormonal, y combinaciones de aromatasa. El término "tratar el cáncer" o "tratamiento del cáncer" se refiere a la administración a un mamifero que padece de una afección cancerosa y se refiere a un efecto que alivia la afección cancerosa al matar las células cancerosas, aunque también a un efecto que produce la inhibición del crecimiento y/o la metástasis del cáncer. En una modalidad, el inhibidor de angiogénesis que se usará como segundo compuesto se selecciona de un inhibidor de cinasa tirosina, un inhibidor del factor de crecimiento derivado de la epidermis, un inhibidor del crecimiento derivado de fibroblastos, un inhibidor del crecimiento derivado de las plaquetas, un inhibidor de MW (metaloproteasa de matriz), un bloqueador de integrina, interferón-a, interleucina-12, polisulfato de pentosan, un inhibidor de cicloo?igenasa, carboxiamidotriazol, combretastatina A-4, squalamina, 6-(O-cloroacetilcarbonil)-fumagillol, talidomida, angiostatina, troponin-1 , o un anticuerpo para VEGF. En una modalidad, el modulador del receptor de estrógenos es tamoxifeno o raloxifeno. Se incluye, además, en la presente invención un método de tratar el cáncer que comprende administrar a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmula l en combinación con terapia radiante y por lo menos un compuesto seleccionado de: un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, un fármaco potenciador inmunológico, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un momento del ciclo de la célula, y un agente inductor de la apoptosis Incluso otra modalidad de la invención es un método de tratar el cáncer que comprende administrar a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmula I en combinación con paclitaxel o trastuzumab La presente invención incluye, ademas una composición farmacéutica útil para tratar o prevenir enfermedades de proliferación celular (tales como cáncer, hiperplasia, hipertrofia cardiaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fungicos, artritis, rechazo a los injertos, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos autoinmunes, inflamación, restenosis y proliferación celular inducida luego de procedimientos médicos) que comprende a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmula I y por lo menos un compuesto seleccionado de un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, a modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil- proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un momento del ciclo de la célula, y un agente inductor de la apoptosis Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de inhibir en forma selectiva la actividad de la cinesina de KSP en un sujeto (tales como una célula, animal o humano) que lo necesita, que comprende el contacto de dicho sujeto con por lo menos un compuesto de Fórmula I o una de sus sales 0 sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los inhibidores de cinesina de KSP preferidos son aquellos que pueden inhibir específicamente la actividad de la cinesina de KSP a bajas concentraciones, por ejemplo, aquellos que provocan un nivel de inhibición de 50% o más a una concentración de 50µM o menos, con mayor preferencia 100 nM o menos, con la mayor preferencia 50 nM o menos. Otro aspecto de esta invención se refiere a un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección asociada con KSP en un sujeto (por ej. , humano) que lo necesita que comprenden administrar a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmula 1 o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico a dicho sujeto. Una dosificación preferida es de aproximadamente 0.001 hasta 500 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0.01 hasta 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula I o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las frases "cantidad efectiva" y "cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico" se refieren a aquella cantidad de un compuesto de Fórmula I, y otros agentes farmacológicos o terapéuticos descritos aquí, que generarán una respuesta médica o biológica de un tejido, un sistema o un sujeto (por ej., animal o humano) buscado por el administrador (tales como un investigador, doctor o veterinario) que incluye alivio de los síntomas de la afección o la enfermedad tratada y la prevención, reducción o interrupción de la progresión de uno o más enfermedades de proliferación celular. Las formulaciones o composiciones, combinaciones y tratamientos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio apropiado que produce el contacto de estos compuestos con el sitio de acción en el cuerpo de, por ejemplo, un mamífero o humano. Para la administración de las sales aceptables desde el punto de vista de vista farmacéutico de los compuestos anteriores, los pesos indicados anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o el equivalente alcalino del compuesto terapéutico derivado de la sal. Como se describió con anterioridad, esta invención incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula I o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos adicionales enumerados con anterioridad (administrados solos o en forma secuencial) donde las cantidades de los compuestos/ tratamientos producen el efecto terapéutico deseado. Si se formula como dosis fija, dichos productos combinados emplean los compuestos de esta ¡nvención dentro de las escalas de dosificación descritos aquí y los otros agentes farmacéuticamente activos o tratamiento dentro de esta escala de dosificación. Los compuestos de Fórmula I también pueden administrarse en forma secuencial con agentes terapéuticos conocidos cuando una formulación combinada es inapropiada. La invención no se limitará en la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula I pueden administrarse ya sea antes o después de la administración del agente terapéutico conocido. Dichas técnicas se encuentran dentro de la habilidad de las personas con experiencia en la técnica como también los médicos que realizan los tratamientos. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse por un número de ensayos farmacológicos. La actividad inhibidora de los presentes compuestos hacia KSP puede evaluarse a través de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, usando los métodos que se describen en los Ejemplos. Mientras que es posible que el componente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Las composiciones de la presente ¡nvención comprenden por lo menos un componente activo, como se definió con anterioridad, junto con uno o más vehículos aceptables, adyuvantes o vehículos de éstos y en forma opcional otros agentes terapéuticos. Cada portador, adyuvante o vehiculo debe ser aceptable en el sentido que debe ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para el mamifero que necesita tratamiento. En consecuencia, esta ¡nvención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico y por lo menos un portador, adyuvante o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los vehículos inertes, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, pueden ser tanto sólidos como líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, caches y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar formados por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de componente activo. Los vehículos sólidos apropiados se conocen en la técnica, por ej., carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, caches y cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas apropiadas para administración oral. Ejemplos de vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y los métodos de fabricación para varias composiciones pueden emplearse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. El término composición farmacéutica también pretende abarcar tanto la composición a granel como unidades de dosificación individuales formadas por más de un (por ej., dos) agentes farmacéuticamente activos tales como, por ejemplo, un compuesto de la presente invención y un agente adicional seleccionado de los listados de agentes adicionales descritos aqui, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente inactivo. La composición a granel y cada unidad de dosificación individual puede contener cantidades fijas de los "más de un agentes farmacéuticamente activos" mencionados con anterioridad. La composición a granel es material que aún no se ha formado en unidades de dosificación individuales. Una unidad de dosificación ilustrativa es una unidad de dosificación oral tal como comprimidos, pildoras y similares. En forma similar, el método descrito aquí de tratamiento de un sujeto mediante la administración de una composición farmacéutica de la presente invención también pretende abarcar la administración de la composición a granel y las unidades de dosificación individuales mencionadas anteriormente. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden formularse en forma de liberación prolongada para proveer la velocidad de liberación controlada de cualquiera, uno o más, de los componentes o de componentes activos para optimizar los efectos terapéuticos. Las formas de dosificación apropiadas para liberación prolongada incluyen comprimidos estratificados que contiene capas de velocidades variables de desintegración o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y con forma de comprimidos o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas. Las preparaciones de forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo puede mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o el agregado de edulcorantes u opacantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir además soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden combinarse con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tales como un gas comprimido inerte, por ej. nitrógeno. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de usar, en las preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por via transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este fin. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía subcutánea. Con preferencia el compuesto se administra por vía oral. Con preferencia, la preparación farmacéutica se encuentra en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño apropiado que contienen las cantidades apropiadas de componente activo, por ej., una cantidad efectiva para lograr el fin deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, con preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la afección tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular queda a discreción del experto en la técnica. Solo por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el dia según los requerimientos. La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o las sales aceptables desde el punto de vista de vista farmacéutico o esteres de éstos se regularán de acuerdo con el criterio del médico a cargo del tratamiento considerando factores tales como la edad, la afección y el tamaño del paciente, como también la severidad de los síntomas tratados. Un régimen de dosificación diaria recomendada típico para administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/dia hasta aproximadamente 500 mg/dia, con preferencia 1 mg/dia hasta 200 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.

Otro aspecto de esta invención es un conjunto que comprende a cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de Fórmula I o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico y por lo menos un portador, adyuvante o vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Incluso otro aspecto de esta invención es un conjunto que comprende una cantidad de por lo menos un compuesto de Fórmula I o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad de por lo menos un agente terapéutico adicional mencionado con anterioridad, donde las cantidades de los dos o más componentes producen el efecto terapéutico deseado. La invención descrita aquí se ejemplifica a través de las siguientes preparaciones y ejemplos que no deben construirse como límite del alcance de la memoria descriptiva. Las vías mecánicas alternativas y estructuras análogas resultarán obvias para aquellos expertos en la técnica. Los siguientes disolventes y reactivos pueden mencionarse por sus abreviaturas entre paréntesis: Cromatografía en capa delgada: TLC diclorometano: CH2CI2 acetato de etilo: AcOEt o EtOAc metanol: MeOH trifluoroacetato: TFA trietilamina: Et3N o TEA butoxicarbonilo: n-Boc o Boc espectroscopia de resonancia magnética nuclear: NMR cromatografia líquida acoplada a espectrometría de masa: LCMS espectrometría de masa de alta resolución: HRMS mililitros: ml milimoles: mmoles microlitros: µl gramos: g miligramos: mg temperatura ambiente o ta (ambiente): aproximadamente 25°C. dimetoxietano: DME N, N-Dimetilformamida: DMF 4-Metilmorfolina: NMM O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio PF6: HATU.

EJEMPLOS Como ilustración de la invención se presentan los siguientes ejemplos que, sin embargo, no se consideran como límite de la invención a sus detalles. Salvo que se indique de otro modo, todas las partes y porcentajes en los siguientes ejemplos, como también en la totalidad de la memoria descriptiva, son en peso.

EJEMPLO 1 Etapa A: 6-ter-Butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-blquinol¡n-2-carbonitrilo: A una solución de nitrito de t-butilo al 90% (526 mg, 4.60 mmoles) en 6 ml de DMF se agitó a 65°C, se agregó una solución de 3-amino-6-fer-butil-5, 6,7,8-tetrahidrotien[2,3^]quinolin-2-carbonitrilo (820 mg, 2.87 mmoles) en 6 ml de DMF gota a gota. La reacción se agitó a 65°C durante 30 min. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó en 100 ml de H2O. Esta se extrajo por 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 15% EtOAc/hexanos para dar 500 mg (64%) de 6-ter-butil-d.ej.d-tetrahidrotien^.S^blquinolin^-carbonitrilo. LCMS: MH+= 271 ; pf (°C) = 133-135.

Etapa B: 6-ter-Butil-tien[2,3-b1quinol¡n-2-carbonitrilo (1 ): A una solución de 6-.er-butil-5,6,7,8-tetrahidrotien[2,3-o]quinolin-2-carbonitrilo (2.0 g, 7.4 mmoles) en 50 ml de tolueno, se agregó 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4- benzoquinona (4.20 g, 18.5 mmoles). La mezcla de reacción se reflujo bajo Nitrógeno durante 17 h. Luego de enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 50 ml de CH2CI2. Se filtró la mezcla resultante a través de Celita. La solución madre se concentró al vacío. A todo el residuo se agregó 100 ml de CH CI . La mezcla resultante se lavó con 50 ml de NaOH acuoso 1 N, y 50 ml de H2O. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con CH2CI2 para dar 950 mg (48%) de 6-rer-butil-tien[2,3-D]quinolin-2-carbonitrilo. LCMS: MH+= 267; pf (°C) = 150-152.

EJEMPLO 2 Amida del ácido 6-ter-Butil-tienr2,3-plquinolin-2-carbo?ílico (2): Una mezcla de 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonitrilo (46 mg, 0.172 mmoles) en 3 g de ácido polifosfórico se agitó a 120°C durante 5 h. Luego de que se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregó 30 ml de H2O helada. Se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se neutralizó con NaOH acuoso 2 N. Se recolectó el sólido por filtración. Luego se disolvió en 20 ml de 5% MeOH/CH2CI2, se lavó con 15 ml de Na2CO3 2 N acuoso y luego se concentró. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 10% MeOH / CH2CI2 para dar 46 mg (94%) de amida del ácido 6-ter-but¡l-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico. LCMS: MH+= 285; pf (°C) = 239-264 (desc.).

EJEMPLO 3 6-.er-Butil-tien[2,3-blquinolin-2-carbo?ílico ácido (3): Una mezcla de 6-fer-butil-tien[2,3-b]quinol¡n-2-carbonitrilo (250 mg, 0.94 mmoles) en 5 ml de 85% ácido fosfórico se agitó a 160°C durante 4.5 h. Luego de que se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregaron 100 ml de H2O helada. El pH de que se ajustó a 5 con NaOH acuoso 2 N. Se recolectó el sólido por filtración. Se lavó con H2O, luego con CH2CI2 / he?anos (1 :1 ) y se secó al vacío para dar 242 mg (90%) de ácido 6-.er-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico. LCMS: MH+= 286; pf (°C) = 289-292 (desc.).

EJEMPLO 4 NHBoc Ter-butil éster del ácido (2-r(6-ter-Butil-tienr2,3-blauinolin-2-carbonil)amino1etil}carbámico (4): A una solución de ácido 6-ter-butil-tien[2,3- b]quinolin-2-carboxílico (56 mg, 0.20 mmoles) en 2 ml de cloruro de tionilo/CH2CI2 (1 :1 ), se agregó una gota de DMF. La reacción se agitó a 40°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. A todo el residuo se agregó 2 ml de tolueno. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar el cualquier residuo de cloruro de tionilo. A todo el residuo se agregó 2 ml de CH2CI2 seguido de una solución de ter-butil éster del ácido (2-aminoetil)carbámico, (38 mg, 0.24 mmoles) y trietilamina (95 mg, 0.94 mmoles) en 2 ml de CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, y se lavó con HCl acuoso 1 N (10 ml) y 2 N acuoso NaHCO3 (10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO anhidro y luego se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de CH2CI2/hexanos para dar 65 mg (78%) de ter-butil éster del ácido {2-[(6-fer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etil}carbámico. LCMS: MH+= 428; pf (°C) = 212-217 (desc.).

EJEMPLO 5 (2-Aminoetil)amida del ácido 6-fer-butil-tien[2,3-blauinol¡n-2-carboxílico (5): A una solución de ter-butil éster del ácido {2-[(6-fer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etil}carbámico, (47 mg, 0.11 mmol) en 3 ml de CH2CI2, se agregó 1.5 ml de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con 20 ml de CH2CI2, se lavó con 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se eliminó al vacío para dar 35 mg (97%) de (2-aminoetil)amida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. LCMS: MH+= 328; pf (°C) = 94-210 (desc.).

EJEMPLO 6 Etapa A: Ter-butil éster del ácido (2-r(6-ter-butil-tien[2,3-blquinolin-2-carboniDaminoletiljmetil carbámico: A una solución de ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico (35 mg, 0.12 mmol) en 3 ml de cloruro de tionilo/CH2CI2 (1 :1 ), se agregó una cantidad catalítica de DMF. La reacción se agitó a 40°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. A todo el residuo se agregó 2 ml de tolueno. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar cualquier residuo de cloruro de tionilo. A todo el residuo se agregó 2 ml de CH2CI2 seguido de una solución de ter-butil éster del ácido (2-aminoetil)metilcarbámico, (28 mg, 0.16 mmol), diisopropiletilamina (63.5 mg, 0.49 mmol) en 1 ml de CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, y se lavó con HCl acuoso 1 N (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 5% MeOH / CH2CI2 para dar 53 mg (98%) de ter-butil éster del ácido {2-[(6-íer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)amino]etil}metilcarbámico.

Etapa B: (2-metilaminoetil) amida del ácido 6-ter-But¡l-tienf2,3-b1quinolin-2-carboxílico (6): A una solución de ter-butil éster del ácido {2-[(6-íer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-etil}-metilcarbámico, (52 mg, 0.12 mmol) en 1.5 ml de CH2CI2, se agregó 1.0 ml de ácido trifluoroacético. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con 15 ml de CH2CI2, se lavó con 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se recristalizó de CH2CI2/hexanos para dar 26 mg de (2-metilaminoetil)amida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. LCMS: MH+= 342; pf (°C) = 153-155.

EJEMPLO 7 (2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 6-ter-Butil-tien[2,3-b1quinolin-2-carboxílico (7): A una solución de ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico (25 mg, 0.088 mmol) en 2 ml de cloruro de tionilo / CH2CI2 (1 :1 ), se agregó una cantidad catalítica de DMF. La reacción se agitó a 40°C durante 1.5 h. El disolvente se eliminó al vacío. A todo el residuo se agregó 2 ml de tolueno. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar cualquier residuo de cloruro de tionilo. A todo el residuo se agregó 2 ml de CH2CI2 seguido de una solución de ?/,?/-dimetiletilendiamina (11.5 mg, 0.13 mmol), diisopropiletilamina (46 mg, 0.36 mmol) en 0.5 ml de CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, y se lavó con HCl acuoso 1 N (10 ml), NaOH acuoso 1 N (10 ml). La fase orgánica luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 25% MeOH/CH2Cl2 para dar 29 mg (93%) de (2-dimetilaminoetil)-amida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. LCMS: MH+= 356; pf (°C) = 113-118.

EJEMPLO 8 (2-cianoetil)amida del ácido 6-fer-Butil-tiení2,3-b]quinolin-2-carboxílico (8): A una solución de ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]qu¡nolin-2-carboxílico (50 mg, 0.18 mmoles) en 3 ml de cloruro de tionilo / CH2CI2 (1 :1 ), se agregó una cantidad catalítica de DMF. La reacción se agitó a 40°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. A todo el residuo se agregó 2 ml de tolueno. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar cualquier residuo de cloruro de tionilo. A todo el residuo se agregó 2 ml de CH2CI2 seguido de una solución de 3-aminopropionitrilo (18.4 mg, 0.26 mmoles), diisopropiletilamina (90 mg, 0.70 mmoles) en 0.5 ml de CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se agregó 1 ml de hexanos. Se recolectó el sólido por filtración para dar 42 mg (71 %) de (2-cianoetil)amida del ácido 6-ter-butil-t¡en[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. LCMS: MH+= 338; pf (°C) = 258-260 (desc.).

EJEMPLO 9 Cianometilamida del ácido 6-ter-but¡l-t¡enf2,3-b1qu¡nolin-2-carboxílico (9): A una mezcla de ácido 6-fer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (62 mg, 0.22 mmoles) y bisulfato de aminoacetonitrilo (470 mg, 3.05 mmoles), se agregó una solución de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (525 mg, 1.38 mmoles) en 4.5 ml de DMF. A esto le siguió el agregado de ?/-metilmorfolina (442 mg, 4.37 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Se diluyó con 30 ml de agua, se extrajo con 30 ml de 90% AcOEt/he?anos. La fase orgánica se secó sobre Na2SO anhidro y luego se concentró. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 5% MeOH/CH2CI2 para dar 65 mg (92%) de cianometilamida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]qu¡nol¡n-2-carbo?ílico. LCMS: MH+= 324; pf (°C) = 224-225.

EJEMPLO 10 f1-(2,4-dimeto?ibencil)-2-o?o-azetidin-3-ir|amida del ácido 6-ter-Butil-tien[2,3-blquinolin-2-carboxílico (10): A una solución de ácido 6-fer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico (40 mg, 0.14 mmol) en 2 ml de cloruro de tionilo / CH2CI2 (1 :1 ), se agregó una cantidad catalítica de DMF. La reacción se agitó a 40°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. A todo el residuo se agregó 2 ml de tolueno. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar cualquier residuo de cloruro de tionilo. A todo el residuo se agregó 2 ml de CH2CI2 seguido de una solución de 3-amino-1-(2,4-dimetoxibencil)-azetidin-2-ona (42 mg, 0.18 mmol; para la preparación de este compuesto, ver: Overman, L. E.; Osawa, T. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1698-701 ), diisopropiletilamina (72 mg, 0.56 mmoles) en 0.5 ml de CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, y se lavó con HCl acuoso 1 N (20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía intantánea eluyendo con 4% MeOH / CH2CI2 para dar 65 mg (92%) de [1-(2,4-dimetoxibencil)-2-o?o-azetidin-3-il]amida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico. LCMS: MH+= 504; pf (°C) = 119-130 (desc.).

EJEMPLO 11 (2-O?o-azetidin-3-il)amida del ácido 6-ter-Butil-tien[2,3-b1qu¡nolin-2-carbo?ílico: A una solución de [1-(2,4-dimeto?ibencil)-2-o?o-azetidin-3-iljamida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (46 mg, 0.091 mmoles) en 5 ml de acetonitrilo / agua (9:1 ), se agregó nitrato cérico de amonio (300 mg, 0.55 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se diluyó con 30 ml de CH2CI2, y se lavó con agua (15 ml). La fase acuosa se extrajo nuevamente por 20 ml de CH2CI2. La fase orgánica combinada luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 6% MeOH / CH2CI2 para dar 21 mg (65%) de (2-oxo-azetidin-3-il)amida del ácido 6-ter-butil-tiení2,3-blquinolin-2-carbo?ílico. LCMS: MH+= 354; pf (°C) = 169-185 (desc.).

EJEMPLO 12 6-(tr¡metilsilil)tien[2,3-b1quinolin-2-carboxamida (12): Etapa A: A una solución de 5, 6, 7, 8-tetra hid ro-6-(trimetilsilil)tien[2,3-b]quinolin-2-carboxilato de etilo (330 mg, 0.99 mmoles) en tolueno (15 ml) a t. amb., se agregó DDQ (898 mg, 3.96 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se calentó a 100°C hasta la mañana siguiente. Luego de enfriarse hasta t. amb., el sólido se filtró a través de Celita. Los disolventes se retiraron al vacío para dar un aceite rojo. La purificación en columna [Hexanos-acetato de etilo, 9:1 (v/v)] dio 6-(trimetilsilil)tien[2,3-b]quinolin-2-carboxamida de etilo (160 mg, 49%) como un sólido blanco. LCMS por electroaspersión [M+1]+=330.

Etapa B: A una solución de 6-(trimetilsil¡l)tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?amida de etilo (160 mg, 0.49 mmoles) en metanol (20 ml) a 0°C, se burbujeó amoníaco a través de la solución durante 30 min. La mezcla se agitó en un tubo sellado hasta la mañana siguiente. La eliminación de los disolventes al vacío dio un sólido blanco. La purificación en columna [Hexanos-acetato de etilo, 1 :1 (v/v)] dio 6-(trimetils¡lil)tien[2,3-b]quinolin-2- carboxamida pura (60 mg, 41 %) como un sólido blanco. LCMS por electroaspersión [M+1]+=301.

EJEMPLO 13 P?C Etapa A: (2-azido-1-(S)-fenil-etil)-amida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico: A una solución de ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico (250 mg, 0.86 mmoles) en 6 ml de cloruro de tionilo/CH2CI2 (1 :1.5), se agregó una cantidad catalítica de DMF (3 gotas). La reacción se agitó a 40°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. A todo el residuo se agregó 2 ml de tolueno. La mezcla resultante se concentró al vacío para eliminar cualquier residuo de cloruro de tionilo. A todo el residuo se agregó 4 ml de CH2CI2 seguido de una solución de 2-azido-1-fenil-etilamina (140 mg, 0.86 mmoles), diisopropiletilamina (223 mg, 1.74 mmoles) en 4 ml de CH2CI2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con 20 ml de CH2CI2, y se lavó con HCl acuoso 1 N (20 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). La fase orgánica luego se concentró al vacío. El residuo se purificó en forma adicional por cromatografía instantánea eluyendo con 10% EtOAc / CH2Cl2 para dar 315 mg (84%) de (2-azido-1-(S)-fenil-etil)-amida del ácido 6-íer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico.

Etapa B: (2-Amino-1-(S)-fenil-etil)-amida del ácido 6-fer-butil-tienf2.3-blquinolin-2-carboxílico (13): A una solución de (2-azido-1-(S)-fenil-etil)-amida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (315 mg, 0.73 mmoles) en 7 ml de MeOH se agregó Pd/C al 10% (280 mg). La mezcla se agitó bajo 1 atm de H2 (gas) durante 1.5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celita y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó vía TLC preparativa eluyendo con 10% MeOH/CH2CI2 para dar 113 mg (38%) de la sal de clorhidrato de (2-amino-1 -(S)-fenil-etil)-amida del ácido 6- er-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. LCMS: MH+= 404; pf (°C) = 203-208.

EJEMPLO 14 Etapa A: [2(S)-azido-1-(3-nitro-fen¡l)-etil]-amida del ácido 6-ter-Butil-tien[2,3-b]qu¡nolin-2-carbo?ílico: Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 12, etapa A, sólo que sustituyendo la amina por (1 S)-2-azido-1-(3-nitrofenil)-etilamina dio [2(S)-azido-1-(3-nitro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-ter-butil-t¡en[2,3-b]quinolin-2-carbo?íl¡co. LCMS: MH+ = 475; pf (°C) = 79-87.

Etapa B: [2(S)-amino-1-(3-amino-fenil)-etil1-amida del ácido 6-ter-Butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (14): Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 12, etapa B, solo que sustituyendo el con [2(S)-azido-1-(3-nitro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílíco dio [2(S)-amino-1-(3-amino-fenil)-etil]- del ácido amida 6-fer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico. LCMS: MH+ = 419; pf (°C) = 185-201 (desc.).

EJEMPLO 15 Etapa A: Ter-butil éster del ácido {2(S)-(3-Amino-fenil)-2-[(6-.er-butil-tiení2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino1-etil)-carbámico: A una solución de [2(S)-amino-1 -(3-amino-fenil)-etil]-amida del ácido 6-.er-butil-tien[2,3-b]qu¡nolin-2-carboxílico en diclorometano (7.6 ml) se agregó Et3N (154 mg, 1.53 mmoles). La reacción se enfrió hasta 0°C, y se agregó (Boc)2O (158 mg, 0.72 mmoles) luego en una porción. La reacción se agitó a partir de 0°C hasta t.a. hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con CH2CI2 (10 ml), se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre Na2SO4. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografia con gel de silice con 66% EtOAc/hexanos para dar 347 mg de ter-butil éster del ácido {2(S)-(3-amino-fenil)-2-[(6-rer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-etil}-carbámico (87% de rendimiento).

Etapa B: Ter-butil éster del ácido (2-í(6-fer-Butil-tienr2.3-b]qu¡nol¡n-2-carbonil)-amino]-2(S)-(3-[(pirazin-2-carbonil)-amino1-fenil)-etil)-carbámico. A una solución de ter-butil éster del ácido (2(S)-(3-amino-fenil)-2-[(6-.er-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-etil)-carbámico, (19.7 mg, 0.04 mmoles) en DMF (0.5 ml) se agregó ácido ¡soxazol-5-carboxílico (12.8 mg, 0.1 1 mmol), NMM (21 µl, 0.19 mmol), seguido de HATU (43 mg, 0.1 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta la mañana siguiente. Se agregó H2O (10 ml) a la reacción, el precipitado blanco se recolectó por filtración (lavando con H2O), y se secó al vacío para dar 23 mg del producto que se usó directamente en la Etapa C.

Etapa C: (2-amino-1(SH3-[(pirazin-2-carbonil)-amino1-fenil}-etil)-amida del ácido 6-ter-Butil-tienf2,3-b]quinolin-2-carboxílico. A una solución ter-butil éster del ácido (2-[(6-ter-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-2(S)-{3-[(pirazin- 2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-carbámico, (23 mg, 0.04 mmol) en 0.2 ml/0.6 ml (TFA/CH2CI2) se agitó a TA durante 1.5 hr. La reacción se concentró al vacío, MeOH (1 ml) se agregó todo el residuo, seguido del agregado de solución saturada de Na2CO3 (20 gotas). Un sólido blanco se precipitó a partir de la solución y se recolectó por filtración. El producto en bruto se purificó por TLC prep. (10% MeOH/CH2CI2) para proveer 10.8 mg (55%, 2 etapas) de (2-amino- 1 (S)-{3-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-am¡da del ácido 6-ter-butil- tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico. LCMS: MH+ = 525; pf (°C) = 156-158.

EJEMPLO 16 Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 15, Etapa B-C, sólo que sustituyendo el ácido por 3-aminoácido pirazin-2- carbo?ílico dio (2-amino-1 (S)-{3-[(pirazin-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6-ter-butil-t¡en[2,3-b]quinol¡n-2-carbo?ílico. LCMS: MH+ = 540; pf (°C) = 164-167.

EJEMPLO 17 Etapa A: Ter-butil éster del ácido (2-r(6-.er-Butil-tienr2.3-b]quinol¡n-2-carbonil)-am¡no1-2(S)-{3-[(5-metil-iso?azol-3-carbonil)-amino1-fenil}-etil)-carbámico. A una solución de ter-butil éster del ácido {2(S)-(3-amino-fenil)-2-[(6-fer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil)-amino]-etil}-carbám¡co, (52.1 mg, 0.10 mmoles) en CH2CI2 (1.0 ml), a 0°C se agregó Et N (21 µl, 0.15 mmoles), seguido de una solución de cloruro de 5-metil-isoxazol-3-carbonilo en CH2CI2 (0.2 ml). La mezcla de reacción se dejó entibiar lentamente hasta t.a. y se agitó bajo una atmósfera de N2 durante 2.5 hr. La reacción se diluyó con MeOH (1.5 ml) y se continuó agitando durante 30 min. Se agregó diclorometano (10 ml) y la solución se lavó con 0.5 N HCl (ac). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón que se usó directamente en la Etapa B.

Etapa B: (2-Amino-1 (S)-{3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-fenil)-etil)-amida del ácido 6-.er-Butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxilico. Una solución de ter-butil éster del ácido (2-[(6-ter-butil-tien[2,3-b]quinol¡n-2-carbon¡l)-amino]-2(S)-{3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-carbámico, en TFA/CH2CI2 (0.5 ml/1.0 ml) se agitó a TA durante 2 hr. La solución de reacción se concentró y el residuo se trató con MeOH (2 ml) y solución saturada de Na2CO3 hasta un pH = 8. Se precipitó un sólido a partir de la solución y se recolectó por filtración. El producto se purificó por TLC prep (10% MeOH/CH2CI2 que contiene 1 % NH4OH) para producir 42.2 mg (80% de rendimiento, dos etapas) de (2-amino-1 (S)-{3-[(5-metil-isoxazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6-ter-but¡l-tien[2,3-b]qu¡nolin-2-carboxílico. La sal de HCl de la amina se preparó: El producto (42.2 mg) se disolvió en CH2CI2 minimo, y se agregó 1 equivalente de HCl 1 N/Et2O (80.0 µl) mientras se agitaba rápidamente. Et2O se agregó y el sólido resultante se recolectó por filtración para dar 45.3 mg de, sal de HCl. LCMS: 528; pf (°C) = 186-193 (desc.).

EJEMPLO 18 Etapa A: 4-(1 -Metil-ciclopentiD-fenol: Una solución de fenol (1.0 g, 10.62 mmoles) en TFA (6.6 ml) a 25°C se trató con 1-metilciclopentanol (1.4 ml, 1.1 equiv.) seguido de H2SO4 conc. (0.14 ml). Se continuó con la agitación a 25°C durante 18 h. Se concentró la solución y se diluyó el residuo con CH2CI2 (25 ml). Se lavó la fase orgánica con H2O (50 ml), NaHCO3 saturado (50 ml) y NaCI saturado (50 ml) Se secó la fase orgánica combinada (Na2SO4), se filtró y se concentro a presión reducida para producir 4-(1-met?l-c?clopent?l)-fenol Etapa B 4-(1-Met?l-c?clopent?l)-c?clohexanona 4-(1-Met?l-c?clopent?l)-fenol (1 0 g, 5 21 mmoles) en hexanos (10 ml) y amortiguadora de fosfato pH 7 4 (10 ml) a 25°C se trató con cloruro de rodio hidratado (38% Rh p/p, 0 068g, 0 323 mmoles) y sulfato de tefra-r>-but?lamon?o (0 19g, 0 55 mmoles) La solución se hidrogenó 20 h a 413 68 kPa (60 psi) La solución se filtró a través de una almohadilla de Cehta Las dos fases se separaron La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 4-(1-met?l-c?clopent?l)-c?clohexanol Una solución de penodinano de Dess-Martin (1 10 equiv ) en CH2CI2 a 25°C se trató con 4-(1-met?lc?clopent?l)-c?clohexanol en CH2CI2 Se agregó acido tpfluoroacetico (1 0 equiv ) y la solución se agitó 25°C durante 2 h La solución se diluyó con CH2CI2 (18 ml) y Et2O (60 ml) Se agregó NaOH 1 N (acuoso) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h y la fase orgánica se separó Se lavo la fase orgánica con NaOH 1 N (acuoso) y H2O La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4-(1-met?l-c?clopent?l)-c?clohe?anona Etapa C: 2-Formil-4-(1 -metil-ciclopentil)-c¡clohexanona: Se suspendió hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (1.5 equiv.) en éter anhidro y se enfrió hasta 0°C. Se disolvieron 4-(1-Metil-ciclopentil)-ciciohexanona (1.0 equiv.) y formiato de etilo (1 .5 equiv.) en éter anhidro y se agregó a la suspensión de NaH. Se agregó etanol (0.7 equiv.) y la reacción se agitó a 0°C durante 5 h y se entibió gradualmente hasta 25°C. La suspensión se extrajo con H2O, y los extractos acuosos combinados se acidificaron hasta un pH 3 con HCl acuoso 4N. La suspensión resultante se extrajo con éter, y los extractos de éter combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir 2-formil-4-(1 -metil-ciclopentil)-ciclohexanona.

Etapa D: 2-Mercapto-6-(1 -metil-ciclopentil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinol¡n-3-carbonitrilo: Se suspendió 2-formil-4-(1 -metilciclopentil)-ciclohexanona en H2O, y se agregó una solución de acetato de piperidina [preparado a partir de piperidina (3 equiv.), ácido acético (3 equiv.) y H2O], seguido de 2-cianotioacetamida (1.03 equiv.). La mezcla se calentó hasta 100°C durante 15 min., y luego se agitó durante 40 min. a 100°C. Se agregó ácido acético, y la mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta la temperatura ambiente. La reacción se filtró y el sólido resultante se secó al vacío para dar 2-mercapto-6- (1-metil-ciclopentil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-carbonitrilo.

Etapa E 3-Am?no-6-(1 -met?l-c?clopent?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-blqu?nol?n-2-carbon?tplo El mercapto-nitnlo en bruto se disolvió en dimetilformamida y 2-cloroaceton?tr?lo se agregó La solución se enfrió hasta 0°C, e hidróxido de potasio acuoso al 20% se agregó Se agitó la reacción durante 3 h a 0°C a 4°C, luego se diluyó con hielo-agua Luego de que el hielo se había fundido, la suspensión resultante se filtró, y el residuo del filtro se absorbió en acetona y se concentró a presión reducida El residuo se purificó por cromatografia instantánea para producir 3-am?no-6-(1-met?l-c?clopent?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tplo Etapa F 6-(1-Met?l-c?clopent?l)-5,6,7,8-tetrah?dro-t?enr2.3-b1qu?nol?n-2-carbonitplo Se agregó 3-am?no-6-(1 -met?l-c?clopent?l)-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tr?lo gota a gota a una solución de 90% nitrito de t-butilo (1 5 equiv ) en DMF a 65°C La reacción se agitó a 65°C hasta que estuvo completa Luego de enfriar hasta t a , la solución de reacción se agregó a H2O y se extrajo con EtOAc La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró El residuo se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con 15% EtOAc/hexanos para dar 6-(1 -met?l-c?clopent?l)-5, 6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tplo Etapa G 6-(1 -Met?l-c?clopent?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en|2,3-b1qu?nol?n-2-carbonitplo Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 12, etapa A, solo que sustituyendo el ácido carboxí co tpcic co con 6-(1 -met?l-c?clopent?l)-5,6,7,8-tetrah?drot?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tr?lo dio 6-(1 -met?l-c?clopent?l)-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tr?lo Etapa H Ácido 6-(1-Met?l-c?clopent?l)-t?enf2,3-blqu?nol?n-2-carboxil?co Una mezcla de 6-(1-met?l-c?clopent?l)-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbon?tplo en 85% ácido fosfórico se agitó a 160°C durante 4 h Luego de que se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregó H2O helada Se recolectó el sólido por filtración, se lavó con H2O y luego se secó al vacío La solución madre se extrajo con CH2CI2 La fase orgánica se secó sobre Na2SO anhidro y luego se concentró al vacío El residuo sólido se combinó con el sólido de la filtración anterior para dar ácido 6-(1 -met?l-c?clopent?l)-t?en[2,3-b]qu?nolin-2-carboxíl?co Etapa I [2-Az?do-1 (S)-(3-n?tro-fen?l)-et?n-am?da del ácido 6-(1-Met?l-c?clopent?l)-t?en[2,3-blqu?nol?n-2-carbox?l?co Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 14, etapa A, solo que sustituyendo el ácido carboxí co por ácido 6-(1-met?l-c?clopent?l)-t?en[2,3-b]qu?nol?n-2-carbo?íl?co (etapa H) dio [2-azido-1 (S)-(3-nitro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-(1 -metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]qu¡nolin-2-carboxílico.

Etapa J: [2(S)-amino-1-(3-amino-fenil)-etil1-amida del ácido 6-(1-Metil-ciclopentil)-tien[2,3-b1quinolin-2-carboxilico: Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 14, etapa B, solo que sustituyendo [2-azido-1 (S)-(3-nitro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-íer-butil-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico con [2-azido-1 (S)-(3-nitro-fenil)-etil]-amida del ácido 6-(1 -metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (Etapa I) dio [2-amino-1 (S)-(3-amino-fenil)-etil]-amida del ácido 6-(1 -metil-ciclopentil)-tien[2,3- ]quinolin-2-carboxilico.

Etapa K: Ter-butil éster del ácido (2(S)-(3-Amino-fenil)-2-(f6-(1-metil-ciclopent¡l)-t¡en[2,3-b1quinolin-2-carbonil1-amino)-etil)-carbám¡co: Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 15, etapa A, sólo que sustituyendo 14 por [2-amino-1 (S)-(3-amino-fenil)-etil]-amida del ácido 6-(1-metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (Etapa J) dio ter-butil éster del ácido (2(S)-(3-amino-fenil)-2-{[6-(1-metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil]-amino}-etil)-carbámico. LC-MS: MH+ = 545.3.

Etapa L: (2-amino-1(S)-{3-[(furan-2-carbonil)-amino1-fenil)-etil)-amida del ácido 6-(1-Metil-ciclopentil)-tien[2,3-b1quinolin-2-carboxílico (18): Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 17, etapas A-B, sólo que sustituyendo 14A por ter-butil éster del ácido (2(S)-(3-amino-fenil)-2-{[6-(1-metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil]-amino}-etil)-carbámico, (Etapa K) y sustituyendo el ácido clorhídrico por cloruro de 2-furanil carbonilo dio (2-amino-1 (S)-{3-[(furan-2-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6-(1-metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]quinolin-2-carbo?ílico (18). LC-MS: MH+ = 539.3.

EJEMPLO 19 (2-amino-1(S)-{3-f(1 -metil-1 H-pirazol-3-carbonil)-am¡no1-fen¡l>-etil)-amida del ácido 6-(1-Metil-c¡clopent¡l)-t¡en[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (19): Siguiendo el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 15, Etapas B-C, sólo que sustituyendo 14A por ter-butil éster del ácido (2(S)-(3-amino-fenil)-2-{[6-(1-metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]quinolin-2-carbonil]-amino}-etil)-carbámico, y sustituyendo el ácido carbo?ílico por el ácido 1 -metil-1 H-pirazol-3-carbo?ílíco dio (2-amino-1(S)-{3-[(1 -metil-1 /-/-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-etil)-amida del ácido 6-(1-metil-ciclopentil)-tien[2,3-b]quinolin-2-carboxílico (19). LCMS: MH+ = 553.3.

Ensayos de KSP: Ensayo de Punto final: Se prepararon diluciones seriales de los compuestos en una placa de microtitulación de 96 pocilios de baja unión (Costar # 3600) usando 40% DMSO (Fisher BP231). Los compuestos diluidos se agregaron a una placa de microtitulación de 384 pocilios (Fisher 12-565-506). Lo siguiente se agregó luego a cada pocilio de la placa de microtitulación de 384 pocilios: 55 µg/ml microtúbulos purificados (Cytoskeleton TL238), dominio motor de KSP 2.5-10 nM (realizado de acuerdo con Hopkins et al, Biochemistry, (2000) 39, 2805-2814)), ACES 20 mM pH 7.0 (Sigma A-7949), EGTA 1 mM (Sigma E-3889), 1 mM MgCI2 (Sigma M-2670), KCl 25 mM (Sigma P-9333), 10 µM de paclitaxel (Cytoskeleton TXD01), y DTT 1 mM (Sigma D5545) (concentración final). Luego de la incubación de 10 minutos, ATP (Sigma A-3377) (concentración final de ATP: 100µM) se agregó para iniciar la reacción. El volumen de reacción final fue25 µl. La concentración final del compuesto de prueba osciló desde 50 µM a 5 nM, y 10 µM a 0.128 nM. La reacción se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió por el agregado de 50 µl de reactivo verde Biomol (Biomol AK111) por pocilio, y se dejó incubar durante 20 minutos a temperatura ambiente. La placa de microtitulación de 384 pocilios se transfirió luego a un lector de absorbancia (Molecular Devices SpectraMa? plus) y se tomó una medición individual a 620 nm.

Ensayo de cinética: Se prepararon diluciones de compuestos como se describió con anterioridad. El amortiguador 25A25 consistía en lo siguiente: ACES 25 mM pH 6.9, MgOAc 2 mM (Sigma M-9147), EGTA 2 mM, EDTA 0.1 mM (Gibco 144475-038), KCl 25 mM, 2-mercaptoetanol 1 mM (Biorad 161-0710), 10 µM de paclita?el, y DDT 0.5 mM. La solución 1 consistía en los siguientes: (concentración final) ácido fosfoenol pirúvico 3.75 mM (PEP, 2.5 X) (Sigma P-7127), MgATP 0.75 mM (2.5 X) (Sigma A-9187) en 1 X buffer 25A25. La solución 2 consistía en lo siguiente: dominio motor de KSP 100-500 nM (2 X), 6 U/ml de cinasa de piruvato/ lactato deshidrogenasa (2 X) (Sigma P-0294), 110 µg/ml microtúbulos purificados (2 X), di-nucleótido adenina ß-nicotinamida 1.6 µM, reducido de (NADH, 2 X) (Sigma N-8129) en 1 X amortiguador 25A25. Se agregaron diluciones de compuesto [8] a una placa de microtitulación de 96 pocilios (Costar 9018), y 40 µl de solución 1 se agregó a cada pocilio. La reacción se inició agregando 50 µl de solución 2 a cada pocilio. Las concentraciones finales respectivas del ensayo fueron: PEP 1.5 mM, MgATP 0.3 mM, dominio motor de KSP 50-250 nM, 3 U/ml de cinasa de piruvato/ lactato deshidrogenasa, 55 µg/ml microtúbulos purificados, 0.8 µM de NADH (concentrado final). La placa de microtitulación se transfirió luego a un lector de absorbancia y se tomaron múltiples lecturas para cada pocilio en un modo cinético a 340 nm (25 mediciones para cada pocilio aproximadamente cada 12 segundos, esparcidos aproximadamente durante aproximadamente un lapso de tiempo de 5 minutos). Para cada reacción, se determinó un índice de cambio.

Cálculos: Para ambos ensayos de punto final y cinética, se calculó la actividad porcentual para cada concentración usando la siguiente ecuación: Y = ((X- fondo)/(control positivo - fondo))* 100 Y es el % de actividad y X es la lectura medida (OD620 o índice) Para una determinación del IC50, el % de actividad se ajustó por la siguiente ecuación usando un programa de curva no lineal para respuestas-dosis sigmoidales (curvas variables) (GraphPad Prizm). Y=lnferior + (Superior-lnferior)/(1 + 10?((LogEC50-X)*lnclinación del pico)) X es el logaritmo de la concentración. Y es la respuesta. Y inicia en la parte inferior y asciende hacia la parte superior con una forma sigmoidal. Las actividades inhibidoras de KSP (Ensayos de Parámetros) para los compuestos representativos se muestran en el Cuadro 1 a continuación. Todos los valores de IC50 se obtienen a partir del ensayo de parámetros.

CUADRO 1 Referencias KSP / cinesina como objetivo 1) Blangy, A et al. (1995) Cell 83, 1159-1169 (cloning of human KSP, function in mitosis). 2) Sawin, K. and Mitchison, T.J. (1995) Proc. Nati. Acad. Sci. 92, 4289-4293 (Xenopus Egd5, conserved motor domain, function). 3) Huang, T.-G. and Hackney, D.D. (1994) J. Biol. Chem. 269, 16493-16501 (Drosphila kinesin minimal motor domain definition, expression and purification from E. coli). 4) Kaiser A. et al. (1999) J. Biol. Chem. 274, 18925-18931 (overexpression of KSP motor domain, function in mitosis, inhibition of growth by targeting KSP). 5) Kapoor T.M and Mitchison, T.J. (1999) Proc. Nati. Acad. Sci. 96, 9106-9111 (use of KSP motor domain, inhibitors thereof). 6) Mayer, T.U. (1999) Science 286, 971-974 (KSP inhibitors as anticancer drugs).

Ensayos de KSP (punto final y cinética) 7) Wohlke, G. et al. (1997) Cell 90, 207-216 (expression and purification of kinesin motor domain, kinetics assay, endpoint assay). 8) Geladeopoulos, T.P. et al. (1991 ) Anal. Biochem. 192, 1 12-1 16 (basis for endpoint assay). 9) Sakowicz, R. et al. (1998) Science 280, 292-295 (kinetics assay). 10) Hopkins, S.C. et al. (2000) Biochemistry 39, 2805-2814 (endpoint and kinetics assay). 1 1 ) Maliga, Z. et al. (2002) Chem. & Biol. 9, 989-996 (kinetics assay). Aquellos con e?periencia en la técnica apreciarán que podrian realizarse cambios en las modalidades descritas con anterioridad sin alejarse del amplio concepto inventivo de éstas. Se entiende, por consiguiente, que esta invención no se limita a las modalidades particulares descritas, sino que pretende cubrir modificaciones que se encuentren dentro del alcance y el espíritu de la invención, según lo definen las reivindicaciones ane?as.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la Fórmula estructural I: o una de sus sales, sus solvatos o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en los que: el anillo Y es un arilo de 5 a 6 miembros o un heteroarilo de 5 a 6 miembros fusionados como se muestra en la Fórmula I, en el cual en dicho arilo y heteroarilo cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R2 y cada nitrógeno del anillo sustituible está sustituido en forma independiente con R6; W es N o C(R12); X es N o N-óxido; Z es S, S(=O) o S(=O)2; R1 es H, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo, -CN, -S(O)m-alquilo, -C(O)NR9R10 , -(CR9R1V6OH, o -NR4(CR9R10)1.2ORß; cada R2 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(0)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR4R5, NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0 6SR7, SO2R7, -S(O)1 2N R4R5, -N(R7)SO2R7, -S(O)1 2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1 ?0NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1 10OR7, -C(S)NR7(CH2)1 10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)? 10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocic lo, heterocic lalquilo, aplo, aralquilo, heteroarllo o heteroaralquilo esta sustituido en forma opcional e independiente con 1 -5 porciones R9, cada R3 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocichlo, heterocic lalquilo, aplo, aralquilo, heteroarllo, heteroaralquilo, -(CR10R1 )0 6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7 -OC(S)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR C(S)R5, -NR4C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR4C(O)NR R5, -NR C(S)NR R5, -NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0 6SR7, SO2R7, -S(O)1.2NR4R5, -N(R7)S02R7, -S(O)1 2NR5OR7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1 ?0NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1 10OR7, -C(S)NR7(CH2)1 10NR R5, -C(S)NR7(CH2)1 10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterocichlalquilo, aplo, aralquilo, heteroarllo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1 -5 porciones R9, cada R4 y R5 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocic lo, heterociclilalquilo, aplo, aralquilo, heteroarllo, heteroaralquilo, -OR7, -C(O)R7, y -C(O)OR7, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional con 1 -4 porciones R8; o R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R6 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CH2)?.6CF3, -C(O)R7, -C(O)OR7 y -SO2R7; cada R7 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroaralquilo, donde cada miembro de R7 excepto H está sustituido en forma opcional con 1-4 porciones R8; cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquilo d-C6)-OR10, -CN, -NR10R11 , -C(O)R10, -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -CF2CF3, -C(=NOH)R10, -N(R10)C(O)R11 , -C(=NR10)NR10R11 , y -NR10C(O)OR11, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, heteroaciclilo, arilo, y heteroarilo está sustituido, en forma opcional en forma independiente, con 1 -3 porciones seleccionadas del grupo formado por halo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -NO2, -OR10, -(alquilo C CeJ-OR10, -CN, -NR10R1 1 , -C(O)OR10, -C(O)NR10R11, -CF3, -OCF3, -NR10C(O)OR1 1 , y - NR10C(O)R40; o dos grupos R8, cuando están unidos al mismo átomo de carbono, se toman opcionalmente junto con el átomo de carbono al cual están unidos para formar un grupo C=O o a C=S; cada R9 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, alquilo, alcoxi, OH, CN, halo, -(CR10R11)o.4NR4R5, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)NR4R5, -C(O)OR7, -OC(O)NR4R5, -NR4C(O)R5, y -NR4C(O)NR R5; cada R10 es en forma independiente H o alquilo; o R9 y R10, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R1 1 es, en forma independiente, H o alquilo; o R 0 y R11 , cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3-6 miembros que tiene 0-2 heteroátomos adicionales seleccionadas de N, O, o S; cada R12 se selecciona en forma independiente del grupo formado por H, halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, -(CR10R11)0-6-OR7, -C(O)R4, -C(S)R4, -C(O)OR7, -C(S)OR7, -OC(O)R7, -OC(S)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(S)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -C(S)NR7NR4R5, -C(S)NR4OR7, -C(O)SR7, -NR4R5, -NR C(O)R5, -NR4C(S)R5, -NR C(O)OR7, -NR4C(S)OR7, -OC(O)NR4R5, -OC(S)NR4R5, -NR C(O)NR4R5, -NR4C(S)NR R5, NR4C(O)NR4OR7, -NR4C(S)NR4OR7, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -SíO^NR'R5, -N(R7)SO2R7, -CN, -OCF3, -SCF3, -C(=NR7)NR4, -C(O)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(O)NR7(CH2)1.10OR7, -C(S)NR7(CH2)1.10NR4R5, -C(S)NR7(CH2)?.10OR7, haloalquilo y alquilsililo, donde cada uno de dichos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo está sustituido en forma opcional e independiente con 1-5 porciones R9; y R40 se selecciona del grupo formado por cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, donde cada uno de dichos cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están en forma opcional en forma independiente sustituido con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -NR10R11; con la salvedad de que el compuesto de Fórmula I no incluye ninguno de los siguientes: donde R20 es H, -CH3 o -OCH3 y R21 es -C(0)CH. -C(O)CH=CH-fenilo o -C(O)CH=CH-(4-metoxifenilo); (2) -CO2H, C(O)-fenilo, -C(O)-p-metilfenilo, -C(O)-p-bromofenilo, -C(O)CH3, -CN, C(O)NH-fenilo, -C(O)NH-p-metoxifenilo, -C(O)NHNH2, -C(O)NH-p-clorofenilo, R27 es H, -OH, -OCH3 o -OCH(CH3)2, R28 es -OH, -OCH2CN o OC(O)NH(CH2)5CN, y R29 es -C(O)OCH(CH3)2 o -C(O)O-ciclohexilo; (10) donde: R-" es H o NO2, R >33 y R >34 son en forma independiente H, -OCH3 o OC2H5, R >3J50 es H o -OCH3, y R 3J60 es H, CH3 o C6H5; (12) en los que: R37 es -CO2Me, -CO2Et, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NHNH2, -CN, C(0)NH-p-metoxifenilo, -C(O)NH-(2-piridilo) o donde R38 es H, metilo o CF3 y R39 es SMe, SOMe, SO2Me, Cl, NH(CH2)NEt2, o N-(N'-metil)piperazinilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la Fórmula II: 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque representado por la Fórmula lll: 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizado además porque X es N. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizado además porque X es N-óxido. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es S. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es S(=O). 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es S(=O)2. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizado además porque el anillo Y es benzo donde cada carbono sustituible del anillo está sustituido en forma independiente con R2. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 es H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es H, alquilo, aralquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo o -C(O)OR7 donde R7 es alquilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R12 es H, halo, -NR4R5 u -OR7. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R3 es H, alquilo, heterociclilo, heteroarilo, -(CR^R^^-OR7, -C(O)R4, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -C(O)NR7NR4R5, -NR4R5, -N(R4)C(0)R5, -N(R4)C(O)NR4R5, -(CR10R11)0-6SR7, SO2R7, -SO2NR4R5, -CN, -C(=NR7)NR4R5, -CíOJNR^CH^^oNR'R5, O -CÍOJNR^CH^MOOR7, donde dicho alquilo, heterociclilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones R9. 14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R1 es H, halo, -S-alquilo, alcoxi o hidroxi. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R1 es H, Cl, OH o -SCH3. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está representado por la Fórmula ll-a: 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, o -NR4R5; R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(0)OR7, -C(O)R4, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)N(R4)OR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -SO2R7, -SO2NR4R5, -CN, -(CR10R1V6SR7, o -C(=NR7)NR4R5; y R12 es H, halo, -NR4R5, u -OR7. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque: R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de C C6 y dicho alquilsililo es alquilsililo de C Ce; R3 es -CN, -C(0)NR4R5, -C(O)R4, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterociclilo, -C(0)OR7, -C(0)N(R4)OR7, -SO2R7, -SO2NR4R5, -N(R4)C(O)R5, o -N(R4)C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)NR R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(O)R4 es -C(O)R62, dicho -C(S)NR4R5 es -C(S)N(R60)2, dicho -C(=NR7)NR4R5 es -C(=NR60)N(R60)2, dicho heterociclilo es tetrazolilo, dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, dicho -C(O)N(R4)OR7 es -C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es -SO2R60, dicho -SO2NR4R5 es -SO2N(R60)2, dicho -N(R4)C(O)R5 es -N(R60)C(O)R60, y dicho -N(R )C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2; R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7; donde dicho -NR4R5 es -N(R60)2, y dicho -OR7 es -OR60; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C C6; cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrC6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2l un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; y R62 es N-pirrolidinilo, N-piperidinilo, N-piperazinilo, N,N'-metilpiperazinilo; donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o -N(R60)2; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de CrC6, haloalquilo (C C6), alcoxi, y -NR10R11. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque: R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrC6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrC6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterocic lo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-bjqumolinilo), donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C C6, y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho arilo o heteroarllo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C Cß, haloalqu?lo(CrC6), alcoxi, y -NR10R11 20 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 es alquilsililo de C Ce, R3 es -C(O)NR4R5 donde dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, y cada R6 en forma independiente es H, alquilo de C-?-C6, fenilo, bencilo, morfohnilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C Cd está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C Cß; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C?-C6, haloalquilo(C?-C6), alcoxi, y -NR10R11. 21 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque: R2 es alquilo de C-i-Cß', R3 es -CN, -C(O)N(R61)2 o -C(O)OR61; donde dicho -C(O)N(R61)2 es -C(O)N(R63)2, y dicho -C(O)OR61 es -C(O)OR60; y R63 es H, alquilo de C C6 o fenilo, donde dicho alquilo de C?-C6 está sustituido en forma opcional con -N(R60)C(O)R60 o - N(R60)2, y dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y - N(R60)C(O)R70. 22 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16-21 , caracterizado además porque R12 es H 23 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R2 es alquilo, R3 es -C(O)NR4R5, R4 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por H y alquilo, donde dicho alquilo está sustituido en forma opcional con 1-4 porciones R8, cada R8 se selecciona en forma independiente del grupo formado por -NR10R11 y aplo, donde dicho aplo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por alquilo, -NR10R11 y -NR10C(O)R40, cada R10 es en forma independiente H o alquilo, cada R11 es en forma independiente H o alquilo, R12 es H, y R40 se selecciona del grupo formado por aplo y heteroarllo, en el cual dicho arito y heteroarllo son en forma opcional independiente sustituido con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, y -NR10R11 24 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho aplo de R8 es fenilo 25 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho R40 heteroarllo se selecciona del grupo formado por furanilo, pirazolilo, pirazinilo, oxazo lo, e isoxazolilo, cada uno de los cuales está sustituido en forma opcional 26 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2 caracterizado además porque está representado por la Fórmula ll-b donde R2 se selecciona de los miembros de R2, y donde R2 y R2 pueden ser iguales o diferentes. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, o -NR4R5; R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, o -NR4R5; R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)R4, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)N(R4)OR7, -NR4R5, -N(R4)C(O)R5, -N(R4)C(O)NR4R5, -SO2R7, -SO2NR4R5, -CN, -(CR^R^ eSR7, o -C(=NR7)NR4R5; y R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26 o 27, caracterizado además porque: R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de CrC6, y dicho alquilsililo es alquilsililo de C-pCß; R2 es alquilo o alquilsililo; donde dicho alquilo es alquilo de C C6, y dicho alquilsililo es alquilsililo de C C6; R3 es -CN, -C(O)NR4R5, -C(O)R4, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterociclilo, -C(O)OR7, -C(O)N(R4)OR7, -SO2R7, -SO2NR4R5, -N(R4)C(O)R5, o -N(R )C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(O)R4 es -C(O)R62, dicho -C(S)NR4R5 es -C(S)N(R60)2, dicho -C(=NR7)NR4R5 es -C(=NR60)N(R60)2, dicho heterociclilo es tetrazolilo, dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, dicho -C(O)N(R4)OR7 es -C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es -SO2R60, dicho -SO2NR4R5 es -SO2N(R60)2, dicho -N(R4)C(O)R5 es - N(R60)C(O)R60, y dicho -N(R )C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2, R12 es H, halo, -NR4R5, o -OR7, donde dicho -NR4R5 es -N(R60)2, y dicho -OR7 es -OR60, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C-i-Cß, cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C C6, fenilo, bencilo, morfolmilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimeto?ibencilo, dicho ciclopentilo esta sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-c?cloprop?lo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterocic lo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n?lo), donde dicho fenilo esta sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, R62 es N-pirro dinilo, N-pipepdinilo, N-piperazinilo, N,N'-met?lp?peraz?n?lo, donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o -N(R60)2, y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho aplo o heteroarllo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalqu?lo(C C6), alcoxi, y -NR10R11 29 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-28, caracterizado además porque dicho alquilsi lo de C Ce en dichos R2 y R3 es (alquil C?-C6)3Sil?lo 30 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25-29, caracterizado además porque R12 es H 31 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 28-29, caracterizado ademas porque dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros en R61 es morfo nilo, pipepdmilo, pirro dinilo, o piperazinilo 32 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-28, caracterizado además porque R2 y R2 son en forma independiente alquilo, donde dicho alquilo es alquilo de C Ce, R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR R5 es -C(O)N(R61)2, y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C-I-C6, fenilo, bencilo, morfo nilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C-?-C6 está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-c?cloprop?lo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5, 6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n?lo), donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C1-C6, y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho aplo o heteroarllo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalqu?lo(CrC6), alcoxi, y -NR10R11 33 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-31 , caracterizado además porque R2 y R2 son en forma independiente alquilsililo de C C6, R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrCe, fenilo, bencilo, morfo nilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrCe está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n?lo), donde dicho fenilo esta sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por - N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6, y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalquilo(C C6), alcoxi, y -NR10R11. 34.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, o 16-19 caracterizado además porque: R2 es alquilo, dicho alquilo es t-butilo; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrCß, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrCß está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=0), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrCe; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalqu?lo(CrC6), alcoxi, y -NR10R1 1 35 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque R12 es H 36 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-29, caracterizado además porque R2 es alquilo, dicho alquilo es t-butilo o i-propilo, R2 es alquilo, dicho alquilo es metilo o etilo, R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61 , y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrC6, fenilo, bencilo, morfo nilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrCe está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-c?cloprop?lo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5, 6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n?lo), donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1 -2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrCe, y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho aplo o heteroaplo está sustituido en forma opcional con 1 -3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de Cr C6, haloalquilo(CrC6), alcoxi, y -NR 0R11. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque: R3 es -CN, -C(O)OR61 o -C(0)NR4R5; donde dicho -C(O)OR61 es -C(O)OR60, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R63)2; y cada R63 en forma independiente es H o alquilo de CrCß donde dicho alquilo de C C6 de dicho R63 está sustituido en forma opcional con -N(R60)C(O)R60 o -N(R60)2; donde cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, donde R12 es H. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque está representado por la Fórmula lll-a: donde: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR R5; y R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(0)OR7, -C(0)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR R5, -N(R4)C(0)R5, -N(R4)C(O)NR4R5, -SO2R7, -SO2NR4R5, -CN, -(CR10R11)0-6SR7, o -C(=NR7)NR4R5. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque R3 es -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -(CR 0R1 )o-6SR7, o -CN. 41 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36 o 37, caracterizado además porque R2 es alquilo, donde dicho alquilo es alquilo de CrCe, R3 es -CN, -C(O)OR7, -(CR10R11)o 6SR7, -C(O)NR4R5, -N(R4)C(O)NR4R5, -NR R5, y -N(R4)C(O)R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(0)OR60, dicho -(CR10R11)0 6SR7 es -SR60, dicho -C(O)NR4R5 es C(O)N(R60)2, dicho -N(R4)C(O)NR4R5 es -NR60C(O)N(R60)2, dicho -NR R5 es -N(R60)2, y dicho -N(R4)C(O)R5 es -NR60C(O)R60, y cada R60 es H o alquilo de CrCe 42 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R2 es alquilo o alquilsililo, donde dicho alquilo es alquilo de CrCe, y dicho alquilsi lo es alquilsililo de CrCe, R3 es -CN, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterociclilo, -C(O)N(R4)OR7, -SO2R7, S(O)? 2NR R5, -NR4C(O)R5 o -NR C(O)NR R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61 , dicho -C(O)R7 es -C(O)R62, dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(S)NR4R5 es -C(S)N(R60)2, dicho -C(=NR7)NR4R5 es - C(=NR60)N(R60)2, dicho heterocíchco es tetrazolilo, dicho -C(O)N(R4)OR7 es - C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es -SO2R60, dicho S^ 2NR4R5 es - SO2N(R60)2, dicho -NR4C(O)R5 es -N(R60)C(O)R60, y dicho -NR4C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrC6, cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrCe, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo esta sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrCß esta sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-bjquino nilo), donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, R62 es N-pirrolidmilo, N-pipepdinilo, N-piperazmilo, N,N'-met?lp?peraz?n?lo, donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o -N(R60)2, y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho aplo o heteroarllo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalqu?lo(C C6), alcoxi, y -NR 0R11 43 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-42, caracterizado además porque R2 es alquilo, donde dicho alquilo es alquilo de CrC6, R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R6 )2, y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß- lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrCe está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=0), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-bjquinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1 -2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de d-Ce; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de CrCe, haloalquilo(CrCe), alcoxi, y -NR10R11. 44.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 39-42, caracterizado además porque: R2 es alquilsililo de C C6; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrCß, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C Ce está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5,6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolin¡lo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C C6; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de CrC6, haloalquilo(CrC6), alcoxi, y -NR10R11. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado además porque está representado por la Fórmula lll-b: donde: R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5; R2 es alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, -CF3, alquilsililo, alcoxi o -NR4R5; y R3 es H, heterociclilo, heteroarilo, -C(O)OR7, -C(O)NR4R5, -C(S)NR4R5, -C(O)NR4OR7, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -SO2R7, -SO2NR4R5, -CN, -(CR10R11)0.6SR7, o -C(=NR7)NR4R5. 46 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado ademas porque R3 es -C(O)NR4R5, -NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)NR4R5, -(CR10R11)0 6SR7, o -CN 47 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado ademas porque R2 y R2 son en forma independiente alquilo, donde dicho alquilo es d-Ce-alquilo, R3 es -CN, -(CR10R11)0-6SR7, -C(O)NR4R5, -NR4C(O)NR4R5, -NR4R5, o -NR C(O)R5, donde dicho -(CR10R11)0 6SR7 es -SR60, dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R60)2, dicho -NR4C(O)NR4R5 es -NR60C(O)N(R60)2, dicho -NR4R5 es -N(R60)2, y dicho -NR4C(O)R5 es -NR60C(O)R60, y cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrCß 48 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque R2 es alquilo o alquilsi lo, donde dicho alquilo es alquilo de CrCe y dicho alquilsihlo es alquilsi lo de C C6, R2 es alquilo o alquilsililo, donde dicho alquilo es alquilo de CrCe y dicho alquilsililo es alquilsi lo de C?-C6l R3 es -CN, -C(O)OR7, -C(O)R7, -C(O)NR R5, -C(S)NR4R5, -C(=NR7)NR4R5, heterocic lo, -C(O)N(R )OR7, -SO2R7, S(O)1 2NR4R5, -NR4C(O)R5 o -NR4C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, dicho -C(O)R7 es -C(O)R62, dicho -C(O)NR R5 es -C(O)N(R61)2, dicho -C(S)NR R5 es -C(S)N(R60)2, dicho -C(=NR7)NR4R5 es -C(=NR60)N(R60)2l dicho heterocíclico es tetrazo lo, dicho -C(O)N(R4)OR7 es -C(O)N(R60)OR60, dicho -SO2R7 es - SO2R60, dicho S(O)1 2NR4R5 es -SO2N(R60)2, dicho -NR4C(O)R5 es - N(R60)C(O)R60, y dicho -NR4C(O)NR4R5 es -N(R60)C(O)N(R60)2, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrCe, cada R61 en forma independiente es H, alquilo de CrC6, fenilo, bencilo, morfolmilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo, donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros esta sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-d?metox?benc?lo, dicho ciclopentilo esta sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C C6 esta sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, - CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-c?cloprop?lo, -N(R60)2, N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterocic lo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5,6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n?lo), donde dicho fenilo esta sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, R62 es N-pirrolidinilo, N-pipepdinilo, N-piperazinilo, N,N'-met?lp?peraz?n?lo, donde cada miembro de R62 está sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, o - N(R60)2, y R70 es aplo o heteroaplo, en el cual dicho aplo o heteroarllo esta sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de CrC6, haloalqu?lo(CrCe), alcoxi, y -NR10R11 49 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45, 47, o 48, caracterizado además porque R2 y R2 son en forma independiente alquilo, donde dicho alquilo es alquilo de CrCß, R3 es - CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5, donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho - C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2; y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de C C6, fenilo, bencilo, morfolinilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros o ciclopentilo; donde dicho anillo ß-lactama de 4-6 miembros está sustituido en un átomo de carbono o nitrógeno con 2,4-dimetoxibencilo; dicho ciclopentilo está sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de CrCe está sustituido en forma opcional con 1 hasta 3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por fenilo, -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-ciclopropilo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-butil-5, 6,7,8-tetrahidro-tien[2,3-b]quinolinilo); donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70; cada R60 en forma independiente es H o alquilo de CrCß; y R70 es arilo o heteroarilo, en el cual dicho arilo o heteroarilo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalquilo(CrCe), alcoxi, y -NR10R11. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48 o 49, caracterizado además porque dicho heterociclilo de 5 a 6 miembros en R61 es morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, o piperazinilo. 51.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45, 46 o 48, caracterizado además porque: R2 y R2 son en forma independiente alquilsililo de C C6; R3 es -CN, -C(O)OR7 o -C(O)NR4R5; donde dicho -C(O)OR7 es -C(O)OR61, y dicho -C(O)NR4R5 es -C(O)N(R61)2, y cada R61 en forma independiente es H, alquilo de d-Cß, fenilo, bencilo, morfo nilo, un anillo ß-lactama de 4-6 miembros, o ciclopentilo, en el cual dicho ciclopentilo esta sustituido en forma opcional con -OR60 y dicho alquilo de C C6 esta sustituido en forma opcional con -OR60, -CO2R60, -CON(R60)2, -N(R60)C(O)R60, -N(R60)C(O)-c?cloprop?lo, -N(R60)2, -N(R60)C(O)OR60, halo, -OC(O)N(R60)2, -CN, -N(R60)C(O)N(R60)2, un heterociclilo de 5 a 6 miembros sustituido en forma opcional con (=O), o -N(R60)-CH2-2-(6-ter-but?l-5, 6,7,8-tetrah?dro-t?en[2,3-b]qu?nol?n?lo), donde dicho fenilo está sustituido en forma opcional con 1-2 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -N(R60)2 y -N(R60)C(O)R70, cada R60 en forma independiente es H o alquilo de C C6, y R70 es aplo o heteroarllo, en el cual dicho aplo o heteroarllo está sustituido en forma opcional con 1-3 porciones seleccionadas en forma independiente del grupo formado por -CN, -OH, halo, alquilo de C C6, haloalqu?lo(CrC6), alcoxi, y -NR10R11 52 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado ademas porque se selecciona del grupo formado por 10 10 13 14 15 16 17 18 19 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato de los mismos. 53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: 13 14 15 16 17 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico o solvato de los mismos. 54 - Una forma aislada o purificada de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-53. 55.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-54, o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en combinación con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 56.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más compuestos seleccionadas del grupo formado por un agente antineoplásico, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, y un fármaco potenciador inmunológico. 57 - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque el agente antineoplásico se selecciona del grupo formado por un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de proliferación celular y de la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un punto de control del ciclo de la célula, y un agente inductor de la apoptosis. 58.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes antineoplásicos seleccionadas del grupo formado por agente citostático, agente citotóxico, taxano, inhibidor de topoisomerasa, II inhibidor de topoisomerasa I, agente que interactúa con la tubulina, agente hormonal, inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabolito, agente de alquilación, inhibidor de la transferasa de la proteina farnesilo, inhibidor de transducción de señal, inhibidor de cinasa EGFR, anticuerpos para EGFR, inhibidor de cinasa C-abl, combinación de terapias hormonales y combinación de aromatasas. 59.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes seleccionadas del grupo formado por mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposide 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximeterona, Propionato de dromotaolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogésteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y mezclas de los mismos. 60 - El uso de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -54 o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para la fabricación de un medicamenteo útil para inhibir actividad de KSP en un sujeto 61 - El uso de por lo menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -54 o una de sus sales o sus esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular en un sujeto 62 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 61 , en donde la enfermedad de proliferación celular se selecciona del grupo formado por cáncer, hiperplasia, hipertrofia cardíaca, enfermedades autoinmunes, trastornos fungicos, artritis, rechazo a los injertos, enfermedad intestinal inflamatoria, trastornos autoinmunes, inflamación y proliferación celular inducida luego de procedimientos médicos. 63 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el cáncer se selecciona del grupo formado por cáncer de cerebro, cáncer del tracto genito-upnapo, cáncer cardiaco, cáncer gastrointestinal, cáncer de higado, cáncer de huesos, cáncer del sistema nervioso, y cáncer de pulmón 64 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde el cáncer se selecciona de adenocarcinama de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, y carcinoma de mama 65.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con terapia radiante. 66 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicho médicamente está adaptado para ser administrable con por lo menos un compuesto seleccionado del grupo formado por un agente antineoplásico, un agonista de PPAR-?, un agonista de PPAR-d, un inhibidor de resistencia a múltiples fármacos inherentes, un agente antiemético, y un fármaco potenciador inmunológico. 67 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 66, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con terapia radiante. 68 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 66 o 67, en donde el agente antineoplásico se selecciona del grupo formado por un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, modulador del receptor retinoide, un agente citotóxico/citostático, un agente antiproliferativo, un inhibidor de la prenil-proteína transferasa, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de angiogénesis, un inhibidor de proliferación celular y la señalización de sobrevida, un agente que interfiere con un punto de control del ciclo celular, y un agente inductor de la apoptosis. 69.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con uno o más agentes antineoplásicos seleccionadas del grupo formado por agente citostático, agente citotóxico, taxano, inhibidor de topoisomerasa II, inhibidor de topoisomerasa I, agente que interactúa con la tubulina, agente hormonal, inhibidor de timidilato sintasa, anti-metabolito, agente de alquilación, inhibidor de la transferasa de la proteina farnesilo, inhibidor de la transducción de señales, inhibidor de cinasa EGFR, anticuerpo contra EGFR, inhibidor de cinasa C-abl, combinación de terapias hormonales, y combinación de aromatasas. 70 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable con uno o más agentes seleccionadas del grupo formado por mostaza de uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfan, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, oxaliplatino, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitramicina, Desoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposide 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximeterona, Propionato de dromotaolona, Testolactona, Megestrolacetato, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisene, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Medroxiprogésteroneacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotane, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, doxorubicina, ciclofosfamida, gemcitabina, interferones, interferones pegilados, Erbitux y mezclas de los mismos.