CN106967086B

CN106967086B - 一种具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物及其合成方法和应用

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Publication number: CN106967086B
Application number: CN201710164995.9A
Authority: CN
Inventors: 谢建武; 唐婷; 王梦雪
Original assignee: Zhejiang Normal University CJNU
Current assignee: Zhejiang Normal University CJNU
Priority date: 2017-03-20
Filing date: 2017-03-20
Publication date: 2018-08-07
Anticipated expiration: 2037-03-20
Also published as: CN106967086A

Abstract

本发明公开了一种具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物及其合成方法和应用，该喹啉并硫吡喃衍生物的结构如式(I)所示，其中R选自氢、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。该喹啉并硫吡喃衍生物具有较好的抗菌效果，可以作为一种潜在的抗菌剂使用。

Description

一种具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物及其合成方法和应用

技术领域

本发明涉及杂环化合物的合成及其应用领域，具体涉及一种喹啉并硫吡喃衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

喹啉并硫吡喃化合物，是一类重要含氮杂螺环化合物。喹啉并硫吡喃葡化合物具有很强的药理、生理及生物活性，如具有抗癌、消炎、抗菌、抗精神病、镇痛和抗肿瘤等重要的生理活性。该类化合物在催化、材料等领域有着广泛的应用。因此，合成和研究喹啉并硫吡喃化合物具有重要的意义。

最近有几种合成喹啉并硫吡喃衍生物的方法：

(1)2013年，化学家Zhenghong Zhou报道了以金鸡纳碱衍生物为催化剂，乙酸乙酯为溶剂，2-巯基-喹啉-3-甲醛和硝基烯烃发生串联反应，获得了手性的喹啉并硫吡喃衍生物(Adv.Synth.Catal.2013,355,1053–1057)。

(2)2014年，Manish P.Patel则报道了2-巯基-喹啉-3-甲醛在脯氨酸的催化下，与丙二腈、苯硫酚进行一锅串联反应，获得了喹啉并硫吡喃衍生物(RSC Adv.,2014,4,28798–28801)。

(3)2012年，Radhey M.Singh报道了2-巯基-喹啉-3-甲醛和丙烯腈在三乙胺催化下，在DMF溶剂下发生串联反应，获得了喹啉并硫吡喃衍生物(Tetrahedron Letters 53(2012)3242–3244)。

此外还有一些其他方法，但是步骤比以上三种更繁琐，在此不一一列举。尽管这些方法合成了一系列喹啉并硫吡喃衍生物，但是并没有研究该类化合物的抗菌性。继续开发出一种新的喹啉并硫吡喃衍生物及其新的合成方法并研究其生物活性具有重要的意义。

发明内容

本发明提供了一种具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物及其应用，该喹啉并硫吡喃衍生物具有较好的抗菌活性。

本发明还提供了一种原料易得，同时操作简便和对环境友好的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法。

一种具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物，结构如式(I)所示：

式(I)中，R选自氢、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。

具体而言，所述的喹啉并硫吡喃衍生物为式(II)～式(V)中的一种：

其中，R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。

作为优选，所述的喹啉并硫吡喃衍生物为化合物2a～2f中的一种：

本发明还提供了一种所述的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，包括以下步骤：

在DBU的催化下，2-巯基-喹啉-3-甲醛与1-氯丙烯腈在溶剂中反应5小时，经后处理得到所述的喹啉并硫吡喃衍生物；

所述的2-巯基-喹啉-3-甲醛的结构式如下：

优选为A～F中的一种：

所述的1-氯丙烯腈的结构如下：

所述的DBU的结构式如下：

该合成方法的作用机制如下：在DBU的催化下，先发生麦克加成反应，然后进行羟醛缩合并关环，从而得到喹啉并硫吡喃衍生物。

以溶剂存在条件为例，本发明各种原料间的反应方程式如下：

其中，，R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。

本发明中反应原料2-巯基-喹啉-3-甲醛与1-氯丙烯腈的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可以是其中一种化合物过量进行反应。

作为优选，所述的溶剂为丙酮。本发明中反应溶剂用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的用量。

作为优选，所述的反应温度为25℃。

所述的后处理可采用合成领域常用的后处理方法，如采用重结晶或柱层析进行提纯，后处理可包括：除去溶剂后用有机溶剂重结晶。

所述的有机溶剂可选用乙酸乙酯、石油醚中的一种或者两种。

或者，所述的后处理包括：减压除去溶剂，再经柱层析。所述的柱层析的淋洗液选用石油醚和乙酸乙酯的混合液。

所述的喹啉并硫吡喃衍生物可作为抗菌剂使用，通过对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌进行了测试，该类化合物具有一定的抗菌活性。

作为优选，所述的喹啉并硫吡喃衍生物为化合物2a、2d或2f，所述的抗菌剂用于防治水稻纹枯病菌；

所述的喹啉并硫吡喃衍生物为化合物2a、2e或2f，所述的抗菌剂用于防治苹果腐烂病菌。此时，防治效果更好，IC₅₀在10以下。

本发明的最后一个目的在于提供喹啉并硫吡喃衍生物作为抗菌剂的应用。

同现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，其技术关键是2-巯基-喹啉-3-甲醛与1-氯丙烯腈为原料，DBU为催化剂，并且选用廉价的反应溶剂，一锅法直接合成喹啉并硫吡喃衍生物；具有反应时间灵活，收率较高，溶剂廉价易得，操作简便，适用范围广等众多优点，适宜于工业化生产。

(2)本发明的喹啉并硫吡喃衍生物可作为抗菌剂使用，尤其是对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌等有一定的抑制作用。

具体实施方式

实施例1

25℃下，将2-巯基-喹啉-3-甲醛1a(38mg,0.2mmol,)、DBU(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反应试管，接着注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，搅拌反应10分钟。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为12:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到喹啉并硫吡喃衍生物2a(48mg,产率88％)。反应方程式如下：

将上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2a的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.43(s,1H),8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.64(d,J＝6.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),5.25(d,J＝6.4Hz,1H),4.15(d,J＝13.2Hz,1H),4.05(d,J＝13.2Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ155.1,147.4,137.5,131.4,128.7,128.6,127.2,126.5,125.8,117.2,73.3,59.7,33.3.ESI-HRMS:calcd.for C₁₃H₉ClN₂OS+H,277.0197,found 277.0197.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物2a具有结构式所示的结构。

实施例2

25℃下，将2-巯基-喹啉-3-甲醛1b(41mg,0.2mmol,)、DBU(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反应试管，接着注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，搅拌反应10分钟。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为12:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到结构式如2b的喹啉并硫吡喃衍生物2b(52mg,产率90％)。反应方程式如下：

将上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2b的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.30(d,J＝30.4Hz,1H),7.74(t,J＝6.6Hz,2H),7.55(ddd,J＝113.8,63.8,6.7Hz,2H),5.32(dd,J＝97.8,6.6Hz,1H),4.16(dd,J＝45.5,13.2Hz,1H),3.99(dd,J＝57.8,13.1Hz,1H),2.47(s,3H).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ153.8,146.0,136.9,136.0,133.5,128.5,127.3,127.0,125.8,117.3,73.3,55.3,33.3,21.5.ESI-HRMS:calcd.forC₁₄H₁₂ClN₂OS+H,291.0353,found 291.0356.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有结构式2b所示的结构。

实施例3

25℃下，将2-巯基-喹啉-3-甲醛1c(41mg,0.2mmol,)、DBU(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反应试管，接着注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，搅拌反应10分钟。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为12:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到喹啉并硫吡喃衍生物2c(51mg,产率88％)。反应方程式如下：

将上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2c的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，Yellow soild(51mg,88％yield),m.p.203-205℃.¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝30.1Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.68–7.37(m,2H),5.35(d,J＝98.6Hz,1H),4.19(dd,J＝46.6,13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝57.9,13.1Hz,1H),2.50(s,3H).¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ158.8,158.5,150.9,150.8,141.6,141.3,140.7,140.7,138.2,133.3,133.2,132.1,132.0,131.8,130.6,130.5,122.6,122.0,78.1,76.5,64.5,64.4,38.0,37.7,26.2,26.2.ESI-HRMS:calcd.for C₁₄H₁₂ClN₂OS+H,291.0353,found 291.0357.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有结构式2c所示的结构。

实施例4

25℃下，将2-巯基-喹啉-3-甲醛1d(53mg,0.2mmol,)、DBU(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反应试管，接着注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，搅拌反应10分钟。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为12:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到喹啉并硫吡喃衍生物(47mg,产率66％)。反应方程式如下：

将上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2d的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，Yellow soild(47mg,66％yield),m.p.199-201℃.¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.46(d,J＝33.5Hz,1H),8.36(dd,J＝11.9,2.1Hz,1H),7.90(ddd,J＝6.9,4.7,2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),7.79–7.53(m,1H),5.40(d,J＝113.5Hz,1H),4.28(dd,J＝72.3,13.2Hz,1H),4.06(dd,J＝65.7,13.2Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ156.1,145.9,136.5,134.3,130.6,129.7,129.4,127.1,119.1,117.0,73.3,59.6,33.4.ESI-HRMS:calcd.forC₁₃H₈BrClN₂OS+H,354.9302,found 354.9303.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有结构式2d所示的结构。

实施例5

25℃下，将2-巯基-喹啉-3-甲醛1e(47mg,0.2mmol,)、DBU(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反应试管，接着注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，搅拌反应10分钟。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为12:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到喹啉并硫吡喃衍生物2e(57mg,产率89％)。反应方程式如下：

将上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2e的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.40(d,J＝7.7Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(t,J＝8.1Hz,1H),7.87(d,J＝6.3Hz,1H),5.38(d,J＝5.2Hz,1H),4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ157.8,147.1,145.6,134.4,132.5,131.8,130.1,124.4,118.2,116.9,73.2,59.3,33.3.ESI-HRMS:calcd.forC₁₃H₈ClN₃O₃S+H,322.0048,found 322.0048.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有结构式2e所示的结构。

实施例6

25℃下，将2-巯基-喹啉-3-甲醛1f(53mg,0.2mmol,)、DBU(7.0mg,0.04mmol)、2毫升的丙酮依次加入5毫升的反应试管，接着注入1-氯丙烯腈(26mg,0.3mmol)，搅拌反应10分钟。随后减压除去溶剂，以石油醚和乙酸乙酯(石油醚与乙酸乙酯体积比为12:1)的混合液为淋洗液进行柱层析得到喹啉并硫吡喃衍生物2f(43mg,产率60％)。反应方程式如下：

将上述得到的喹啉并硫吡喃衍生物2f的结构经过核磁共振及高分辨质谱进行鉴定，¹H NMR(600MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝24.6Hz,1H),7.89(t,J＝7.3Hz,2H),7.78(d,J＝6.4Hz,1H),7.71–7.66(m,1H),5.37(d,J＝6.1Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),4.10(d,J＝13.2Hz,1H).¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ156.8,148.0,136.0,132.1,130.4,130.3,127.6,124.9,121.6,117.0,73.1,55.3,33.4.ESI-HRMS:calcd.for C₁₃H₈BrClN₂OS+H,354.9302,found 354.9332.表明得到的喹啉并硫吡喃衍生物具有结构式2f所示的结构。

实施例7：部分样品的抗菌性能评价

1.抗真菌活性测定过程：含有不同化合物的培养基制备:将合成的不同化合物分别溶于丙酮，配成不同浓度的母液。分别吸取1mL母液与9mL MEA培养基(20g麦芽，20g蔗糖，1g蛋白胨，1L水，18g琼脂)于无菌试管中，充分振摇后倒入无菌培养皿中，使培养基中化合物的最终质量浓度分别为100，50,10和1μg/mL，以等量丙酮作为空白对照。将活化的植物致病真菌用无菌打孔器打成直径为5mm的菌块，置于上述培养基，每处理重复3次，在28℃恒温下，培养3～7天后，采用十字交叉法测量供试菌菌落直径。按如下公式计算抑制率:抑制率＝(对照菌落直径－处理菌落直径)/(对照菌落直径－5mm)×100％。

2.抗菌性能

由表1知道，所有化合物2a-2f对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌五种真菌都有一定的抑制活性，其中对水稻纹枯病菌、苹果腐烂病菌抑制率很好。

表1.同种浓度(浓度为50μg/mL)下不同化合物对5种植物致病真菌的

抑制作用

于是，以水稻纹枯病菌、苹果腐烂病菌两种菌为主，把所有化合物配制成不同浓度来做，并且得出了IC₅₀(最小抑制浓度)值。表2中两个IC₅₀值小于100，其中2a、2d、2f对水稻纹枯病菌有较好的抑制活性，而2a、2e、2f则对苹果腐烂病菌有较好的抑制活性。

表2.2种植物致病真菌的具体抑制效果

以上实验证明，喹啉并硫吡喃衍生物对水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌五种真菌有一定的抑制作用。

Claims

1.一种具有抗菌活性的喹啉并硫吡喃衍生物，其特征在于，结构如式(I)所示：

式(I)中，R选自氢、甲基、溴、氯、硝基或甲氧基。

2.根据权利要求1所述的喹啉并硫吡喃衍生物，其特征在于，为化合物2a～2f中的一种：

3.一种如权利要求1或2所述的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

所述的2-巯基-喹啉-3-甲醛的结构式如下：

所述的1-氯丙烯腈的结构如下：

所述的DBU的结构式如下：

4.根据权利要求3所述的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮。

5.根据权利要求3所述的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，其特征在于，反应温度为25℃。

6.根据权利要求3所述的喹啉并硫吡喃衍生物的合成方法，其特征在于，所述的后处理包括：减压除去溶剂，再经柱层析得到所述的喹啉并硫吡喃衍生物。

7.一种如权利要求1或2所述的喹啉并硫吡喃衍生物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述的抗菌剂用于防治水稻纹枯病菌、苦瓜枯萎病菌、番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、小麦赤霉病菌中的一种或者多种。

8.根据权利要求7所述的喹啉并硫吡喃衍生物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述的喹啉并硫吡喃衍生物为化合物2a、2d或2f，所述的抗菌剂用于防治水稻纹枯病菌；

所述的喹啉并硫吡喃衍生物为化合物2a、2e或2f，所述的抗菌剂用于防治苹果腐烂病菌。